Эндогенный фибринолиз при остром коронарном синдроме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Саввинова Полина Павловна

• Саввинова Полина Павловна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Саввинова Полина Павловна

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация результатов

Публикации по материалам исследования

Внедрение результатов исследования

Личное участие соискателя в разработке проблемы

Объем и структура работы

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Острый коронарный синдром

1.1.1. Социально-экономическая значимость. Место в структуре мировой летальности

1.1.2. Этиология, патогенез, классификация

1.1.3. Спонтанная реперфузия у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ

1.1.4. Современные подходы к лечению, нерешенные проблемы

1.2. Эндогенный фибринолиз и его роль в развитии острого коронарного синдрома

1.2.1. Физиология эндогенного фибринолиза

1.2.2. Взаимосвязь эндогенного фибринолиза и состояния эндотелия

1.2.3. Активаторы и ингибиторы эндогенного фибринолиза

1.2.4. Глобальные методы изучения эндогенного фибринолиза

1.3.Влияние состояния системы эндогенного фибринолиза на течение ишемической болезни сердца

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Общая характеристика пациентов

2.3. Оценка функционального состояния эндотелия

2.4. Методика проведения коронарной ангиографии и чрескожного коронарного вмешательства

2.5. Методика проведения трансторакального эхокардиографического исследования

2.6. Методика забора крови и определения уровня биомаркеров

2.7. Методика проведения ротационной тромбоэластометрии

2.8. Методика проведения теста тромбодинамики

2.9. Методика проведения иммуноферментного анализа ТАП, ТАИФ и ИАП-1

2.10. Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Влияние факторов риска ССЗ на параметры тромбообразования и активацию эндогенной фибринолитической системы

3.2. Влияние проводимой на амбулаторном этапе медикаментозной терапии и терапии по СМП на активацию эндогенной фибринолитической системы

3.3. Влияние воспаления на активацию эндогенной фибринолитической системы

3.4. . Влияние функционального состояния эндотелия на активацию эндогенной фибринолитической системы

3.5. Особенности тромбообразования и эндогенного фибринолиза у пациентов с ОИМпБТ с признаками спонтанной реперфузии

3.6. Различия параметров тромбообразования и эндогенного фибринолиза у пациентов с острым коронарным синдромом и контрольной группой

3.7. Параметры эндогенного фибринолиза у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ, без подъема сегмента БТ и с нестабильной стенокардией

3.8. Взаимосвязь эндогенного фибринолиза и поражения коронарных артерии

3.9. Оценка влияния активности тромбообразования и эндогенной фибринолитической системы на прогноз при ОКС

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндогенный фибринолиз при остром коронарном синдроме»

Актуальность темы исследования

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), в числе которых острый инфаркт миокарда (ОИМ), в настоящее время по-прежнему остаются неизменными лидерами среди причин смертности в индустриальных странах.

Ведущий патогенетический вариант развития ОИМ - разрыв капсулы нестабильной атеросклеротической бляшки с выходом в просвет артерии тромбогенных масс, которые стимулируют активацию тромбоцитов и их агрегацию. Параллельно включается система эндогенного фибринолиза, направленная на ограничение роста и растворения образовавшегося тромба. От преобладания того или иного процесса будет зависеть как течение, так и исход заболевания.

Самый яркий пример активности эндогенной фибринолитической системы -спонтанная реперфузия. В ходе исследования ASSENT 4 было показано, что спонтанное восстановление кровотока в инфаркт-связанной артерии ассоциируется со снижением летальности, более редким возникновением кардиогенного шока, уменьшением случаев сердечной недостаточности и повторных госпитализаций с острым коронарным синдромом (ОКС) у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда с подъемом ST (ОИМпST) [3]. Обращает внимание, что пациенты со спонтанной реперфузией в инфаркт-связанной коронарной артерии имеют более высокий результат теста эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД), что свидетельствует о лучшем состоянии эндотелия этих пациентов [101]. В то же время выявлена взаимосвязь отдельных факторов эндогенного фибринолиза с состоянием коронарного кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Генотип ингибитора активатора плазминогена-1 (ИАП-1) 5G/5G был ассоциирован с более частым возникновением спонтанной реперфузии в инфаркт-связанной коронарной артерии у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [10],

то есть, состояние эндогенной фибринолитической системы может оказать влияние на прогноз и течение ОКС.

Для оценки функционального состояния фибринолитической системы могут использоваться как методы анализа глобального состояния эндогенного фибринолиза, так и изучение отдельных участников процесса, таких как тканевой активатор плазминогена (ТАП), урокиназый активатор плазминогена (УАП), ингибитора активатора плазминогена-1, тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза (ТАИФ), липопротеин-а. В настоящее время наиболее разработанным направлением изучения эндогенного фибринолиза является определение отдельных маркеров процесса.

Таким образом, остается неясным совокупное влияние различных факторов эндогенного фибринолиза (активаторов и ингибиторов) на состояние коронарного кровотока и течение острого коронарного синдрома, а также их взаимосвязь с функциональным состоянием эндотелия.

Наиболее актуальным для целостной оценки фибринолиза у пациентов с ОКС представляется изучение генетического полиморфизма, уровней и активности различных активаторов и ингибиторов фибринолиза в совокупности с глобальным исследованием активности фибринолиза, изучение их корреляции с функциональным состоянием эндотелия.

Степень разработанности темы исследования

Наибольшая активность в научной среде ранее наблюдалась в области исследования отдельных активаторов и ингибиторов, а также непосредственных участников процесса фибринолиза. Длительное время ведущим фактором эндогенного фибринолиза считался ТАП. Большая часть ТАП, как и ИАП-1 вырабатывается эндотелиальными клетками. В литературе есть данные о взаимосвязи между секрецией ТАП и функциональным состоянием эндотелия [5]. По данным Фрамингемского исследования (пересмотр 2016г.) уровни антигена ТАП и антигена ИАП-1 прямо коррелировали с риском основных сердечно-

сосудистых событий (ССС) [80]. В исследовании MIRACL, в котором приняли участие 3086 пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (ОКСбпST), уровень антигена ТАП в группе умерших пациентов и пациентов, у которых случился повторный ОИМ был достоверно выше, чем в группе пациентов без повторных сердечно-сосудистых событий [94]. Уровень антигена ТАП парадоксально соответствует подавленному фибринолизу, поскольку большая часть ТАП находится в связанном с ИАП-1 инактивированном состоянии. При оценке генетического полиморфизма в исследовании 2015г. I аллель гена, кодирующего ТАП, была ассоциирована с повышенным риском ОИМ [1].

Результаты исследования активности ТАП противоречивы. Имеются данные, что активность ТАП снижена у пациентов с ОИМ в первые часы и недели заболевания, тогда как в других исследованиях достоверных различий в активности ТАП у пациентов ОИМ при сравнении с группой контроля нет. В исследовании Беспалько И.А. достоверных различий по уровню активности ТАП у пациентов с ИБС и в группе контроля получено не было, тогда как снижение активности ТАП у пациентов с нестабильной стенокардией (НС) являлось неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на повышенный риск развития ОИМ [95].

ИАП-1 - еще один участник процесса фибринолиза, его ингибитор. Еще в исследовании 1989г. у пациентов со значимыми стенозами в коронарных артериях по результатам коронарографии были выявлены достоверно более высокие уровни ИАП-1 в сравнении с группой контроля [57]. В исследовании Gori A.M. и соавторов повышенный уровень активности ИАП-1 у пациентов с острым коронарным синдромом был независимым предиктором ССС [30].

Действие УАП длительное время оставалось неизученным, поскольку УАП инактивируется тромбином, а большинство проводившихся исследований в области фибринолиза подразумевали добавление тромбина для образования фибринового сгустка. Кроме того, УАП сложно детектировать, поскольку в основном он содержится на поверхности тромбоцитов и моноцитов. В конечном счете, фибринолитические свойства УАП были доказаны, преимущественно в

исследованиях на лабораторных животных и in vitro. Что касается людей, в исследовании 2010г. у пациентов с ОИМ достоверно чаще встречалась рециссивная модель гена УАП, то есть Т-аллель гена rs4065, кодирующего УАП, ассоциирована с риском ОИМ [92]. Позднее молекулярный предшественник УАП (проУАП) использовали в комбинации с ТАП и получили значительное улучшение лизиса тромбов [33].

Тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза (ТАИФ), другое название -карбоксипептидаза В2 - белок, роль которого заключается в отщеплении карбоксильной группы фибрина, через которую действует плазминоген, вследствие чего происходит подавление фибринолиза. В исследовании Athero Gene, проведенном на 1668 пациентах с ангиографически-подтвержденной ИБС, было показано, что повышенный уровень активированного ТАИФ (ТАИФ-а), измеренного иммуноферментным анализом, но не общее количество ТАИФ, независимо коррелировало с риском сердечно-сосудистой смерти [81]. В исследовании ATTAC полиморфизм гена ТАИФ 325 Thr/Ile ассоциирован с более низким уровнем ТАИФ и с повышенным риском ССС в сравнении с генотипом 325Thr/Thr [17].

В 2015г. проводился анализ активности разных форм ТАИФ у пациентов с ОИМ в образцах крови, забранных из бедренной артерии непосредственно перед проведением коронарографии [45]. Уровень активности ТАИФ был ниже у пациентов с ОИМ в сравнении с группой контроля.

Липопротеин-а (Лп-а) может ингибировать ТАП-индуцированную активацию плазминогена, конкурируя с ним за связывание с лизиновым остатком, подавляя таким образом фибринолиз. Повышенный уровень Лп-а ассоциирован с ростом риска ССС и ОИМ [54]. В исследовании, проведенном на 144 пациентах с ОИМ, уровень Лп-а обратно коррелировал с кровотоком по инфаркт-связанной артерии, который оценивался по шкале TIMI [43].

Исследования глобальной оценки эндогенного фибринолиза у пациентов с ишемической болезнью сердца представлены в гораздо меньшем количестве ввиду недостаточной разработанности методик. Тем не менее в 2019г. были

опубликованы данные исследования RISK PPCI, где изучались различные предикторы прогноза у пациентов ОИМ [21]. Исследователи обнаружили, что угнетение эндогенного фибринолиза (по данным глобального теста тромбоза) наблюдается у 14% пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и вероятность возникновения повторного инфаркта у таких пациентов в 6 раз выше, чем у пациентов с нормальной активностью системы эндогенного фибринолиза. Однако, это не дает полной картины относительно всех пациентов с ИБС. Исследования в других областях однозначных результатов также не дали, например у пациентов с ишемическим инсультом и транзиторной ишемической атакой особенностей эндогенного фибринолиза получено не было [29].

В виду вышеизложенного, представляется актуальным глобальное исследование активности эндогенного фибринолиза в совокупности с измерением отдельных его участников у разных групп пациентов с ИБС.

Цель исследования

Целью работы является изучение влияния параметров формирования сгустка и эндогенного фибринолиза на течение ОКС и ангиографические характеристики поражения коронарных артерий.

Задачи исследования

1. Сравнить активность образования сгустков по данным тромбодинамики и тромбоэластометрии у пациентов с острым коронарным синдромом и контрольной группы.

2. Оценить взаимосвязь между различными факторами риска сердечнососудистых заболеваний, активностью формирования сгустка in vitro и активностью эндогенной фибринолитической системы у пациентов с острым коронарным синдромом.

3. Сравнить активность образования сгустков по данным тромбодинамики и тромбоэластометрии у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и с подъемом сегмента ST.

4. Сравнить активность системы эндогенного фибринолиза у пациентов с острым коронарным синдромом и контрольной группы.

5. Сравнить активность системы эндогенного фибринолиза у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

Научная новизна

Впервые выявлен более медленный рост фибриновой сети тромба, низкая плотность тромбов и фибриновых сгустков и более высокий уровень активатора плазминогена у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST по сравнению с пациентами с острым коронарным синдромом без подъема ST.

Впервые выявлена взаимосвязь между скоростью роста фибриновой сети и годовым прогнозом пациентов с острым коронарным синдромом.

Впервые выявлен более эффективный лизис сгустка у группы контроля по сравнению с пациентами с острым коронарным синдромом и взаимосвязь между данными коронарографии и параметрами лизиса сгустка т vitro.

Впервые выявлена взаимосвязь между возрастом, системным воспалением и эндотелий-зависимой вазодилатацией у пациентов с острым коронарным синдромом.

Теоретическая и практическая значимость работы

В данной работе показано, что эндогенный фибринолиз, как и процессы тромбообразования активнее протекают у пациентов с ОКС по сравнению с группой контроля. При субанализе группы пациентов с ОКС оказалось, что у пациентов c ОКСбпST более выражена дисфункция эндотелия, у них чаще

имеется длительный анамнез ИБС, чем у пациентов с ОКСпST, в конечном счете это приводит к неполноценному фибринолизу, ретракции сгустка и его уплотнению. Таким образом, плотность формирующегося тромба может стать точкой приложения для новых стратегий в лечении пациентов с острым коронарным синдромом.

Плотность образующихся тромбов стала ключевым связующим звеном в тромбообразовании и фибринолизе. Более плотные сгустки характерны для более возрастных пациентов, страдающих дисфункцией эндотелия, на фоне хронически протекающего воспаления. Чем плотнее сформировавшийся сгусток, тем хуже он поддается лизису.

Выявлена корреляция клинического течения острого коронарного синдрома и ангиографических характеристик поражения коронарных артерий у пациентов с острым коронарным синдромом.

Методология и методы исследования

В ходе данного исследования был использован клинико-инструментальный комплекс, включающий: сбор анамнеза, объективный осмотр, электрокардиограмма (ЭКГ), эхокардиографическое исследование (ЭХОКГ), определение функции эндотелия с помощью эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, лабораторные показатели (биохимический анализ крови, высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ), кардиоспецифические маркеры), коронарография и первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), тромбодинамика в двух режимах (нативная и в режиме фибринолиза), ротационная тромбоэластометрия, иммуноферментный анализ. Использованные методики позволили определить различия в тромбообразовании и процессе эндонгенного фибринолиза у пациентов с разными вариантами течения острого коронарного синдрома.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Процессы тромбообразования и эндогенного фибринолиза in vitro более активны у пациентов с ОКС по сравнению с группой контроля. Внутри группы, у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST процессы тромбообразования более активны, а эндогенный фибринолиз более подавлен in vitro по сравнению с пациентами с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

2. Дисфункция эндотелия, оцененная с помощью теста ЭЗВД плечевой артерии, а также воспаление оказывают угнетающее действие на эндогенный фибринолиз, в первую очередь за счет увеличения плотности образованных тромбов.

3. Высокая плотность сгустков, которая выявлялась в ходе исследования тромбодинамики и тромбоэластометрии, - один из маркеров неблагоприятного прогноза у пациентов с острым коронарным синдромом. Угнетение фибринолиза - один из факторов, который обуславливает повышение плотности сгустков.

Степень достоверности результатов

Степень достоверности работы основана на соответствии ее выполнения с поставленными целями и задачами. В основу полученных результатов легли материалы, полученные в результате обследования достаточного количества пациентов, использования современных методик и статистического анализа. В исследование включено достаточное количество человек (98).

Полученные результаты не противоречат современным представлениям по изучаемой проблеме и данным других авторов.

Апробация результатов

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры кардиологии лечебного факультета МГМСУ им А.И. Евдокимова и кафедры госпитальной терапии №1 ФГАОУ ВО РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздрава России 13.01.2020, протокол №1.

Материалы диссертации доложены на международных конгрессах общества атеротромбоза (Португалия, Лиссабон, 2018; Маастрихт, Голландия, 2019), международном конгрессе общества тромбоза и гемостаза (Ирландия, Дублин, 2018). Тезисы докладов были представлены и опубликованы в сборниках тезисов «Atherothrombosis», «Thrombosis and Haemostasis». Материалы диссертации также были доложены на итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ (2018 г.).

Публикации по материалам исследования

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, из них 3 статьи в рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ, тезисы докладов были опубликованы в сборниках тезисов журналов «Atherothrombosis» (2 публикации), «Thrombosis and Haemostasis» (1 публикация), которые относятся к международным кардиологическим изданиям, индексируемым в Web of Science.

Внедрение результатов исследования

Результаты внедрены в лечебный процесс блока кардиореанимации кардиологического отделения для больных инфарктом миокарда Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница имени И.В. Давыдовского Департамента здравоохранения города Москвы».

Результаты исследования используются в педагогическом процессе для работы со студентами, ординаторами и врачами, проходящими профессиональную переподготовку на кафедрах кардиологии лечебного факультета Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личное участие соискателя в разработке проблемы

Все пациенты, включенные в исследование, набирались автором самостоятельно. Осуществлялся забор крови для проведения тромбоэластометрии, анализа тромбодинамики и иммуноферментного анализа. Тест эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии (ЭЗВД ПА) проводился автором на ультразвуковой системе Toshiba Artida (Toshiba Medical Systems Corporation, Япония). Соискателем проводилось обследование пациентов, интерпретация ЭКГ, тест тромбодинамики в двух режимах (нативном и в режиме фибринолиза), ротационная тромбоэластометрия в нативном режиме (НТЭМ), иммуноферментный анализ при участии сотрудников лаборатории атеротромбоза ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России. Автором проводилась визуальная оценка коронарографии и результатов первичного чрескожного коронарного вмешательства совместно с рентгенэндоваскулярными специалистами, независимыми экспертами. Автор самостоятельно проводил статистическую обработку и анализ полученных данных.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 119 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных изложению материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов и

практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 101 источник (7 отечественных и 94 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 19 таблицами, 26 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Острый коронарный синдром

1.1.1. Социально-экономическая значимость. Место в структуре мировой летальности

По данным Европейского альянса по борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями 45% смертей приходятся на сердечно-сосудистые заболевания в Европе, при этом ежегодно ишемическая болезнь сердца уносит жизни 3,9 млн людей в данном регионе [91]. Следует отметить, что за последние 25 лет абсолютное количество зарегистрированных случаев ССЗ возросло. Лечение пациентов с ССЗ остается основной статьей расходов здравоохранения повсеместно, в Евросоюзе ежегодно тратится 210 млрд евро на лечение и уход за пациентами этой категории.

В Российской Федерации от болезней системы кровообращения в 2017г. Скончалось 862 тыс. человек (47% всех смертей), более половины из них от ишемической болезни сердца - 461 тыс., большая часть от хронических форм ИБС, от острого инфаркта миокарда 58 тыс. человек (по данным федеральной службы статистики Российской Федерации за 2017г.). В связи с высокой заболеваемостью, изучение патогенетических механизмов ИБС и разработка новых методик лечения и профилактики данной группы заболеваний остается неизменно важным направлением научных исследований вот уже несколько десятков лет.

1.1.2. Этиология, патогенез, классификация

По данным зарубежных исследований первый тип ОИМ диагностируется в 72-88% случаев всех инфарктов миокарда [15], таким образом, основной патогенетический механизм развития заболевания - атеротромботический.

Формирование тромба в просвете коронарных артерий обусловлено разрывом нестабильной атеросклеротической бляшки (55-65%), эрозией бляшки (30-35%), реже кальцинированными узлами в просвете коронарной артерии (2-7%) [65, 78]. Выделены признаки нестабильной атеросклеротической бляшки, к ним относятся: истонченная фиброзная покрышка (менее 65 мкм), некротическое ядро, занимающее более 30% бляшки, кровоизлияния, лимфоцитарная инфильтрация, а так же инфильтрация макрофагами и низкое содержание в покрышке бляшки гладкомышечных клеток [87]. Наиболее тромбогенным фактором атеросклеротической бляшки является богатое тканевым фактором атероматозное ядро [23]. В случае повреждения атеросклеротической бляшки, выходящий на поверхность тканевой фактор активирует тромбин, что приводит к формированию фибринового слоя, который покрывает поврежденную стенку сосуда. Далее в процесс вовлекаются тромбоциты, в просвете артерии начинает с большой скоростью формироваться тромб. В сосудистом русле тканевой фактор приводит к активации каскада коагуляции: образуется комплекс с Vila фактором, что приводит к активации X фактора и его кофактора Va, происходит формирование протромбиназного комплекса, который, в свою очередь, катализирует превращение протромбина в тромбин [58]. Тромбин потенцирует превращение фибриногена в фибрин, а так же под его действием происходит активация XIII фактора, который стабилизирует тромб [27]. Агрегация тромбоцитов и вовлечение других форменных элементов крови в процесс приводит к увеличению размера тромба вплоть до полной окклюзии артерии, развивается острый коронарный синдром, а в некоторых случаях внезапная сердечная смерть. Вопрос о том, что играет решающую роль в возникновении окклюзия коронарной артерии остается открытым, однако, ясно, что зависит это не только от свертывающей системы, но и от активности противосвертывающей и фибринолитической систем [76]. Классически считается, что в случае окклюзии коронарной артерии тромботическими массами развивается трансмуральная ишемия миокарда, а на ЭКГ в этот момент регистрируется подъем сегмента ST. Именно на этих данных в настоящее время строится лечебный подход к

пациентам с острым инфарктом миокарда, в случае развития ОИМпSТ показана экстренная реваскуляризация миокарда, тогда как при остром инфаркте миокарда без подъема ST (ОИМбпST) у врача есть время до принятия окончательного решения относительно проведения реваскуляризации.

1.1.3. Спонтанная реперфузия у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента 8Т

В 1983 г. было обнаружено, что через 4 часа от появления клинической симптоматики острого инфаркта миокарда у 13% пациентов сохранен кровоток по инфаркт-связанной артерии (по результатам коронарографии), а через 12-24 часа от начала болевого приступа кровоток восстанавливался в 35% случаев [16]. При более внимательном изучении было выявлено, что частота спонтанного восстановления кровотока у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST составляла 15,7% (кровоток Т1М1 III) и 12,6% (кровоток Т1М1 II) [73]. Сами исследователи связали полученные данные с активацией эндогенной фибринолиза.

При оценке прогноза данной категории пациентов удалось выявить, что спонтанная реперфузия ассоциируется со снижением летальности, более редким возникновением кардиогенного шока у пациентов, позднее - уменьшением случаев возникновения сердечной недостаточности и повторных госпитализаций с диагнозом «острый коронарный синдром» [22, 28].

1.1.4. Современные подходы к лечению, нерешенные проблемы

В 1910г. В.П. Образцов на первом съезде русских терапевтов доложил, как диагностировать инфаркт миокарда при жизни пациента. Немногим позднее на собрании Ассоциации американских врачей 1912 года Джеймс Б. Херрик прочитал доклад под названием «Клинические особенности внезапной

обструкции коронарных артерий», который в настоящее время считается классической работой [35]. Эти доклады по своей сути являются отправной точкой в истории диагностики и лечения острого коронарного синдрома.

В течение века эволюционировал подход к лечению пациента с острым инфарктом. В итоге, в настоящее время ангиопластика со стентированием инфаркт-связанной коронарной артерии является методом выбора у данной категории пациентов [72]. Осуществлялись попытки комбинировать два подхода: выполнять пациентам тромболизис вместе с чрескожным коронарным вмешательством. В исследовании ASSENT-4 сравнивали проведение первичного ЧКВ с введением тенектеплазы в сочетании с ЧКВ [28]. Исследование было прекращено преждевременно, в связи с тем, что в подгруппе пациентов, получавших комбинированное лечение, количество сердечно-сосудистых событий значимо превышало таковое в подгруппе первичной ЧКВ. Полученные данные могли быть обусловлены не совсем корректным подходом к рандомизации пациентов, а также несоблюдением временных рамок между тромболизисом и первичным ЧКВ. Позднее в небольших исследованиях удавалось получить более обнадеживающие результаты, однако отрицательный результат ASSENT-4 способствовал сокращению количества исследования в этой области. В исследовании EARLY-MYO на 344 пациентах, группа получившая сочетанную терапию половинной дозой альтеплазы и ЧКВ имела лучший профиль выживаемости, повторных инфарктов, сердечной недостаточности, негативно отличались только незначимые кровотечения [61]. Таким образом, учитывая неоднозначность имеющихся сейчас данных в отношении фармако-инвазивного подхода, изучение различных активаторов фибринолиза может открыть новые возможности терапии острого коронарного синдрома.

1.2. Эндогенный фибринолиз и его роль в развитии острого коронарного синдрома

1.2.1. Физиология эндогенного фибринолиза

Фибринолиз, может протекать по внешнему и внутреннему механизму, как и процесс свертывания крови (рис. 1). Внутренний механизм активации фибринолиза осуществляется плазменными активаторами, а также активаторами форменных элементов крови и разделяется на Хагеман-зависимый и Хагеман-независимый. Хагеман-зависимый фибринолиз протекает под влиянием факторов XПа, калликреина и высокомолекулярного кининогена. Исследования роли фактора XПa в развитии артериальных тромбозов и фибринолизе у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) показали неоднозначные результаты, что, вероятно, обусловлено двойной ролью фактора Хагемана - он является участником как каскада коагуляции, так и активатором фибринолиза. Кроме того, при сравнении оказалось, что XПa фактор, как инициатор фибринолиза, в 20 000 раз менее активен, чем урокиназа. У мышей с дефицитом XII фактора отмечается формирование нестабильных тромбов, эти животные более склонны к эмболиям, ингибирование XII фактора снижает плотность образующихся тромбов [48]. Хагеман-независимый фибринолиз происходит под действием протеинов C и S. Его основное назначение - удаление из сосудистого русла нестабилизированного фибрина, образующегося в процессе внутрисосудистого свертывания крови. В исследовании 2003г. при добавлении к терапии активного протеина С у пациентов с острым инфарктом миокарда, перенесших тромболизис, отмечались значительно более низкие уровни ингибитора активатора плазминогена (ИАП), однако, влияние на первичные конечные точки не оценивалось [66]. Очевидно, более значим внешний механизм активации фибринолиза, который осуществляется при участии тканевых активаторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саввинова Полина Павловна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abd T.A. Relation of PAI-1 and TPA Genes Polymorphisms to Acute Myocardial Infarction and its Outcomes in Egyptian Patients / T. A. Abd, E. N. A. Rezk // Cell Biochem Biophys. - 2015. - Т. 71 - № 1 - 227-234с.

2. Alley H. Ultrasound Assessment of Endothelial-Dependent Flow-Mediated Vasodilation of the Brachial Artery in Clinical Research / H. Alley, C. D. Owens, W. J. Gasper, S. M. Grenon // J. Vis. Exp. - 2014. - № 92 - 1-11с.

3. Bainey K.R. Spontaneous reperfusion in ST-elevation myocardial infarction: Comparison of angiographic and electrocardiographic assessments / K. R. Bainey, Y. Fu, G. S. Wagner, S. G. Goodman, A. Ross, C. B. Granger, F. Van de Werf, P. W. Armstrong // Am. Heart J. - 2008. - Т. 156 - № 2 - 248-255с.

4. Bannish B.E. Molecular and Physical Mechanisms of Fibrinolysis and Thrombolysis from Mathematical Modeling and Experiments / B. E. Bannish, I. N. Chernysh, J. P. Keener, A. L. Fogelson, J. W. Weisel // Sci. Rep. - 2017. - Т. 7 - № 1 - 6914с.

5. Barone Gibbs B. A randomized trial of exercise for blood pressure reduction in type 2 diabetes: Effect on flow-mediated dilation and circulating biomarkers of endothelial function / B. Barone Gibbs, D. A. Dobrosielski, S. Bonekamp, K. J. Stewart, J. M. Clark // Atherosclerosis - 2012. - Т. 224 - № 2 - 446-453с.

6. Bisoendial R.J. The prothrombotic state in rheumatoid arthritis: An additive risk factor for adverse cardiovascular events / R. J. Bisoendial, M. Levi, P. P. Tak, E. S. G. Stroes // Semin. Thromb. Hemost. - 2010. - Т. 36 - № 4 - 452-457с.

7. Booyse F.M. Rapid Release and Deactivation of Plasminogen Activators in Human Endothelial Cell Cultures in the Presence of Thrombin and lonophore A23187 / F. M. Booyse, D. Ph, R. Bruce, D. Dolenak, M. Grover, L. C. Casey, D. Ph // Semin. Thromb. Hemost. - 1986. - Т. 12 - № 3 - 10-12с.

8. Braunwald E.Braunwald Heart Disease / E. Braunwald - Amsterdam: Elsevier,

2017.- 1287-88c.

9. Byrnes J.R. Factor Xllla-dependent retention of red blood cells in clots is mediated by fibrin alpha-chain crosslinking / J. R. Byrnes, Y. Wang, C. E. Hansen, B. Ahn, M. J. Mooberry, M. A. Clark, J. M. Johnsen, S. T. Lord, W. A. Lam, J. C. M. Meijers, H. Ni, A. S. Wolberg // Blood - 2015. - T. 126 - № 16 - 1940-1949c.

10. Cagliyan C.E. Plasminogen activator inhibitor-1 5G / 5G genotype is associated with early spontaneous recanalization of the infarct-related artery in patients presenting with acute ST-elevation myocardial infarction / C. E. Cagliyan, O. O. Yuregir, M. Balli, K. Tekin, R. E. Akilli, S. T. Bozdogan, S. Turkmen, A. Deniz, O. A. Baykan, H. Aslan, M. Cayli // Coron Artery Dis. - 2013. - T. 24 - № 3 - 196-200c.

11. Carr M.J. Effect of fibrin structure on plasmin-mediated dissolution of plasma clots / M. J. Carr, B. Alving // Blood Coagul. Fibrinolysis - 1995. - T. 6 - № 6 - 567-573c.

12. Collet J.P. Altered fibrin architecture is associated with hypofibrinolysis and premature coronary atherothrombosis / J. P. Collet, Y. Allali, C. Lesty, M. L. Tanguy, J. Silvain, A. Ankri, B. Blanchet, R. Dumaine, J. Gianetti, L. Payot, J. W. Weisel, G. Montalescot // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006. - T. 26 - № 11 - 2567-2573c.

13. Crochemore T. A new era of thromboelastometry / T. Crochemore, F. Maia, D. T. Piza // Einstein - 2017. - T. 15 - № 3 - 1-6c.

14. Cushman M. Fibrinolytic activation markers predict myocardial infarction in the elderly. The Cardiovascular Health Study / M. Cushman, R. N. Lemaitre, L. . Kuller, et al. // Arter. Thromb Vasc Biol. - 1999. - T. 19 - № 3 - 493-498c.

15. DeFilippis A.P. Assessment and Treatment of Patients With Type 2 Myocardial Infarction and Acute Nonischemic Myocardial Injury / A. P. DeFilippis, A. R. Chapman, N. L. Mills, J. A. de Lemos, A. Arbab-Zadeh, L. K. Newby, D. A. Morrow // Circulation - 2019. - T. 140 - № 20 - 1661-1678c.

16. DeWood M. Coronary arteriographic findings in acute transmural myocardial

infarction / M. DeWood, J. Spores, G. Hensley // Circulation - 1983. - T. 68 - 139-149c.

17. Dippel D.W.J. The role of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in arterial thrombosis at a young age : the ATTAC study 1 / D. W. J. Dippel, E. L. Bruijne, A. Gils, A. Meiracker, D. Poldermans, D. C. Rijken, P. J. Declerck // J Thromb Haemost. - 2009. - T. 7 - № 6 - 919-927c.

18. Eeckhout E.Percutaneous interventional cardiovascular medicine. The PCR-EAPCI Textbook. / E. Eeckhout, P. W. Serruys - Toulouse: PCR Publ., 2012.- 453-462c.

19. Erqou S. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality / S. Erqou, S. Kaptoge, P. Perry // JAMA - 2009. - T. 302 -№ 4 - 412-423c.

20. Falco C. Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in young patients with myocardial infarction and its relationship with the fibrinolytic function and the protein C system / C. Falco, F. Espan, A. Osa, E. Zorio, R. Castello // Br J Haematol. - 2003. -T. 122 - № 6 - 958-965c.

21. Farag M. Impaired endogenous fibrinolysis in ST-segment elevation myocardial infarction patients undergoing primary percutaneous coronary intervention is a predictor of recurrent cardiovascular events: the RISK PPCI study / M. Farag, N. Spinthakis, Y. X. Gue, M. Srinivasan, K. Sullivan, D. Wellsted, D. A. Gorog // Eur. Heart J. - 2019. -T. 40 - № 3 - 295-305c.

22. Fefer P. Relation of Clinically Defined Spontaneous Reperfusion to Outcome in ST-Elevation Myocardial Infarction / P. Fefer, H. Hod, H. Hammerman, V. Boyko, S. Behar, S. Matetzky // Am. J. Cardiol. - 2009. - T. 103 - № 2 - 149-153c.

23. Fernandez-Ortiz A. Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components: Implications for consequences of plaque rupture / A. Fernandez-Ortiz, J. J. Badimon, E. Falk, V. Fuster, B. Meyer, A. Mailhac, D. Weng,

P. K. Shah, L. Badimon // J. Am. Coll. Cardiol. - 1994. - T. 23 - № 7 - 1562-1569c.

24. Flaherty K. Composition of Coronary Thrombus in Acute Myocardial Infarction / K. Flaherty, I. Puzanov, K. Kim, A. Ribas, G. McArthur, J. Sosman, P. O'Dwyer, R. Lee, J. Grippo, K. Nolop, P. Chapman // JACC - 2011. - T. 363 - № 9 - 809-19c.

25. Folsom A.R. Associations of factor VIIIc, D-dimer and plasmin-antiplasmin with incident cardiovascular disease and all-cause mortality / A. R. Folsom, J. A. C. Delaney, P. L. Lutsey, N. A. Zakai, N. S. Jenny, J. F. Polak, M. Cushman // Am. J. Hematol. -2010. - T. 84 - № 6 - 612-626c.

26. Franco R.F. The in vivo kinetics of tissue factor messenger RNA expression during human endotoxemia: relationship with activation of coagulation / R. F. Franco, E. De Jonge, P. E. P. Dekkers, J. J. Timmerman, C. A. Spek, S. J. H. Van Deventer, P. Van Deursen, L. Van Kerkhoff, B. Van Gemen, H. Cate, T. Van Der Poll, P. H. Reitsma // Blood - 2000. - T. 96 - № 2 - 554-559c.

27. Freynhofer M.K. The Role of Platelets in Athero-Thrombotic Events / M. K. Freynhofer, V. Bruno, J. Wojta, K. Huber // Curr Pharm Des. - 2012. - T. 18 - № 33 -5197-5214c.

28. Gersh B.J. Primary versus tenecteplase-facilitated percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction (ASSENT-4 PCI): randomised trial. / B. J. Gersh // Lancet - 2006. - T. 367 - № 9510 - 569-578c.

29. Gonc D. Platelet function , coagulation and fibrinolysis in patients with previous coronary and cerebrovascular ischemic events / D. Gonc, R. D. S. Barreiros, I. Andre, C. Jose // Clin. (Sao Paulo) - 2019. - T. 74 - 1-6c.

30. Gori A.M. PAI-1 and homocysteine, but not lipoprotein (a) and thrombophilic polymorphisms, are independently associated with the occurrence of major adverse cardiac events after successful coronary stenting / A. M. Gori, D. Prisco, R. Abbate, G.

F. Gensini // Heart - 2006. - T. 92 - № 3 - 377-381c.

31. Gorog D.A. Impaired Spontaneous/Endogenous Fibrinolytic Status as New Cardiovascular Risk Factor? / D. A. Gorog, G. Y. H. Lip // JACC - 2019. - T. 74 - № 10 - 1366-1375c.

32. Griemert E. Plasminogen Activator Inhibitor-1 Augments Damage by Impairing Fibrinolysis after Traumatic Brain Injury / E. Griemert, S. M. Schwarzmaier, R. Hummel, C. Gölz, D. Yang, W. Neuhaus, M. Burek, C. Y. Förster, I. Petkovic, R. Trabold, N. Plesnila, K. Engelhard, M. K. Schäfer, S. C. Thal // Ann Neurol. - 2019. -T. 85 - № 5 - 667-680c.

33. Gurewich R. Fibrin-specific and effective clot lysis requires both plasminogen activators and for them to be in a sequential rather than simultaneous combination / R. Gurewich, S. Pannell, V. Li // J. Thromb. Thrombolysis - 2017. - T. 44 - 210-215c.

34. Gurewich V. Synergism of tissuetype plasminogen activator (t-PA) and singlechain urokinase-type plasminogen activator (scu-PA) on clot lysis in vitro and a mechanism for this effect. / V. Gurewich, R. Pannell // Thromb Haemost - 1987. - T. 57 - 372-373c.

35. Herrick J.B. Certain clinical features of sudden obstruction of the coronary arteries. / J. B. Herrick // JAMA - 1912. - T. 59 - 2015-2020c.

36. Ho P. Significant age, race and gender differences in global coagulation assays parameters in the normal population / P. Ho, C. Ng, J. Rigano, M. Tacey, C. Smith, G. Donnan, H. Nandurkar // Thromb. Res. - 2017. - T. 154 - 80-83c.

37. Ibanez B. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Socie / B. Ibanez, S. James, S. Agewall, M. J. Antunes, C. Bucciarelli-Ducci, H. Bueno, A. L. P. Caforio, F. Crea, J. A. Goudevenos, S. Halvorsen, G. Hindricks, A.

Kastrati, M. J. Lenzen, E. Prescott, M. Roffi, M. Valgimigli, C. Varenhorst, P. Vranckx, P. Widimsky, ESC Scientific Document Group // Eur. Heart J. - 2018. - T. 39 - № 2 -119-177c.

38. Ignjatovic V. Differences in the mechanism of blood clot formation and nanostructure in infants and children compared with adults / V. Ignjatovic, L. Pelkmans, H. Kelchtermans, R. Al Dieri, C. Hemker, R. Kremers, S. Bloemen, V. Karlaftis, C. Attard, B. De Laat, P. Monagle // Thromb. Res. - 2015. - T. 136 - № 6 - 1303-1309c.

39. Ishihara T. Hemostatic function in hyperfibrinolytic disseminated intravascular coagulation / T. Ishihara, K. Nogami, T. Onishi, K. Ogiwara, S. Ochi, M. Yamazaki, M. Shima // Pediatr Int. - 2019. - T. 61 - № 9 - 872-881c.

40. Itakura H. Do plasma biomarkers of coagulation and fibrinolysis differ between patients who have experienced an acute myocardial infarction versus stable exertional angina ? / H. Itakura, B. E. Sobel, D. Boothroyd, L. L. Leung // AHJ - 2007. - T. 154 -№ 6 - 1059-1064c.

41. Kallel C. Association of soluble endothelial protein C receptor plasma levels and PROCR rs867186 with cardiovascular risk factors and cardiovascular events in coronary artery disease patients: The Athero Gene Study / C. Kallel, W. Cohen, N. Saut, S. Blankenberg, R. Schnabel, H. J. Rupprecht, C. Bickel, T. Munzel, D. A. Tregouet, P. E. Morange // BMC Med. Genet. - 2012. - T. 13 - 1-8c.

42. Kattula S. Fibrinogen and Fibrin in Hemostasis and Thrombosis / S. Kattula, J. R. Byrnes, A. S. Wolberg // ATVB - 2017. - T. 37 - 13-21c.

43. Kim J.W. Relationship Between Lipoprotein ( a ) and Spontaneous Recanalization of Infarct-related Arteries in the Early Phase of Acute Myocardial Infarction / J. W. Kim, H. S. Seo, S. Y. Suh, C. U. Choi, E. J. Kim, C. G. Park, D. J. Oh - 2008. - T. 216 - 211-216c.

44. Lang R.M. Recommendations for cardiac chamber quantification by

echocardiography in adults: An update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging / R. M. Lang, L. P. Badano, M. A. Victor, J. Afilalo, A. Armstrong, L. Ernande, F. A. Flachskampf, E. Foster, S. A. Goldstein, T. Kuznetsova, P. Lancellotti, D. Muraru, M. H. Picard, E. R. Retzschel, L. Rudski, K. T. Spencer, W. Tsang, J. U. Voigt // J. Am. Soc. Echocardiogr. - 2015. - T. 28 - № 1 - 1-39c.

45. Leenaerts D. Plasma levels of carboxypeptidase U (CPU, CPB2 or TAFIa) are elevated in patients with acute myocardial infarction / D. Leenaerts, J. M. Bosmans, P. van der Veken, Y. Sim, A. M. Lambeir, D. Hendriks // J. Thromb. Haemost. - 2015. -T. 13 - № 12 - 2227-2232c.

46. Levi M. Infection and inflammation as risk factors for thrombosis and atherosclerosis / M. Levi, T. Van Der Poll, M. Schultz // Semin. Thromb. Hemost. -2012. - T. 38 - № 5 - 506-514c.

47. May M. Associations of von Willebrand factor, fibrin D-dimer and tissue plasminogen activator with incident coronary heart disease: British Women's Heart and Health cohort study / M. May, D. Lawlor, R. Patel, A. Rumley, G. Lowe, S. Ebrahim // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2007. - T. 14 - № 5 - 638-45c.

48. Mcfadyen J.D. The Ultimate Promise to Prevent Clotting While Avoiding Bleeding / J. D. Mcfadyen, K. Peter // Circ. Res. - 2017. - T. 121 - 1133-1135c.

49. Meesters M.I. Instability of the non-activated rotational thromboelastometry assay (NATEM) in citrate stored blood / M. I. Meesters, A. Koch, G. Kuiper, K. Zacharowski, C. Boer // Thromb. Res. - 2015. - T. 136 - № 2 - 481-483c.

50. Mesters R. Increase of plasminogen activator inhibitor levels predicts outcome of leukocytopenic patients with sepsis / R. Mesters, N. Florke, H. Ostermann // Thromb. Haemost. - 1996. - T. 75 - № 6 - 902-907c.

51. Moftakhar P. Density of thrombus on admission CT predicts revascularization

efficacy in large vessel occlusion acute ischemic stroke / P. Moftakhar, J. D. English, D. L. Cooke, W. T. Kim, C. Stout, W. S. Smith, C. F. Dowd, R. T. Higashida, V. V. Halbach, S. W. Hetts // Stroke - 2013. - T. 44 - № 1 - 243-245c.

52. Mrozinska S. Prothrombotic fibrin clot properties associated with increased endogenous thrombin potential and soluble P-selectin predict occult cancer after unprovoked venous thromboembolism / S. Mrozinska, J. Cieslik, E. Broniatowska, K. P. Malinowski, A. Undas // J. Thromb. Haemost. - 2019. - T. 17 - № 11 - 1912-1922c.

53. Neergaard-Petersen S. The influence of type 2 diabetes on fibrin clot properties in patients with coronary artery disease / S. Neergaard-Petersen, A. M. Hvas, S. D. Kristensen, E. L. Grove, S. B. Larsen, F. Phoenix, Z. Kurdee, P. J. Grant, R. A. Ajjan // Thromb. Haemost. - 2014. - T. 112 - № 6 - 1142-1150c.

54. Nestel P.J. Plasma Lipoprotein ( a ) Concentration Predicts Future Stable Coronary Heart Disease / P. J. Nestel, E. H. Barnes, A. M. Tonkin, J. Simes, M. Fournier, D. White, D. M. Colquhoun, S. Blankenberg, D. R. Sullivan, P. J. Nestel, E. H. Barnes, A. M. Tonkin, J. Simes, M. Fournier, H. D. White, D. M. Colquhoun, S. Blankenberg, D. R. Sullivan // Arter. Thromb Vasc Biol. - 2013. - T. 33 - № 12 - 2902-2908c.

55. Newby D.E. Endothelial Dysfunction, Impaired Endogenous Fibrinolysis, and Cigarette Smoking / D. E. Newby, R. A. Wright, C. Labinjoh // Circulation - 1999. - T. 99 - 1411-1415c.

56. Okafor O.N. Endogenous fibrinolysis: An important mediator of thrombus formation and cardiovascular risk / O. N. Okafor, D. A. Gorog // J. Am. Coll. Cardiol. - 2015. -T. 65 - № 16 - 1683-1699c.

57. Olofsson B.O. Evidence for increased levels of plasminogen activator inhibitor and tissue plasminogen activator in plasma of patients with angiographically verified coronary artery disease / B. O. Olofsson, G. Dahlen, T. K. Nilsson // Eur. Hear. J. -1989. - T. 10 - № 1 - 77-82c.

58. Owens P.A. Tissue factor and thrombosis: The clot starts here / P. A. Owens, N. Mackman // Thromb Haemost. - 2011. - Т. 104 - № 3 - 432-439с.

59. Paridon P.C.S. van Thrombin generation in cardiovascular disease and mortality -results from the Gutenberg Health Study// Haematologica [Электронный ресурс]. URL:

http: //www.haematologica. org/content/early/2019/12/04/haematol .2019.221655.full.pd f+html.

60. Pineda J. Premature coronary artery disease in young ( age b 45 ) subjects: Interactions of lipid profile , thrombophilic and haemostatic markers / J. Pineda, F. Marin, P. Marco, V. Roldan, J. Valencia, J. M. Ruiz-nodar, F. Sogorb, G. Y. H. Lip // Int. J. Cardiol. - 2008. - Т. 136 - № 2 - 222-225с.

61. Pu J. Efficacy and Safety of a Pharmaco-Invasive Strategy with Half-Dose Alteplase Versus Primary Angioplasty in ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction / J. Pu, S. Ding, H. Ge, Y. Han, J. Guo, R. Lin, X. Su, H. Zhang, L. Chen, B. He // Circulation -2017. - Т. 136 - № 16 - 1462-1473с.

62. Rello P. Differential features in composition of coronary thrombus of women with ST-segment elevation myocardial infarction / P. Rello, B. G. Del Blanco, M. Ruiz-Meana // Thromb Res. - 2019. - Т. 186 - 64-70с.

63. Roffi M. 2015 ESC Guidelines for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting Without Persistent ST-segment Elevation / M. Roffi, C. Patrono, J.-P. Collet, E. Al // EHJ - 2016. - Т. 37 - 267-315с.

64. Sagastagoitia J. Lipoprotein (a), D-Dimer and apolipoprotein A1 as markers of presence and severity of coronary disease / J. Sagastagoitia, M. Vacas, Y. Saez, J. Saez de Lafuente, M. Santos, M. Lafita, E. Molinero, J. Iriarte // Med Clin (Barc). - 2009. -Т. 132 - № 18 - 689-94с.

65. Sakakura K. Pathophysiology of Atherosclerosis Plaque / K. Sakakura, M. Nakano,

F. Otsuka, E. Ladich, F. D. Kolodgie, R. Virmani // Hear. Lung Circ. - 2013. - T. 22 -№ 6 - 399-411c.

66. Sakamoto T. Effect of Activated Protein C on Plasma Plasminogen Activator Inhibitor Activity in Patients With Acute Myocardial Infarction Treated With Alteplase / T. Sakamoto, H. Ogawa, K. Takazoe, M. Yoshimura, H. Shimomura, Y. Moriyama, H. Arai, K. Okajima // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - T. 42 - № 8 - 1389-1394c.

67. Samson A.L. Endogenous fibrinolysis facilitates clot retraction in vivo / A. L. Samson, I. Alwis, J. A. A. Maclean, P. Priyananda, B. Hawkett, S. M. Schoenwaelder, S. P. Jackson // Blood - 2017. - T. 130 - № 23 - 2453-2462c.

68. Saraf S. Impaired Endogenous Thrombolysis in Acute Coronary Syndrome Patients Predicts Cardiovascular Death and Nonfatal Myocardial Infarction / S. Saraf, C. Christopoulos, I. B. Salha, D. J. Stott, D. A. Gorog // JACC - 2010. - T. 55 - № 19 -2107-2115c.

69. Schroeder V. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) levels in patients with coronary artery disease investigated by angiography / V. Schroeder, T. Chatterjee, H. Mehta // Thromb. Haemost. - 2004. - T. 88 - № 6 - 1020-1025c.

70. Segev A. Thr325Ile polymorphism of the TAFI gene is related to TAFI antigen plasma levels and angiographic restenosis after percutaneous coronary interventions / A. Segev, R. A. Hegele, H. K. Lau, J. D. Sparkes, J. M. Teitel, R. J. Chisholm, B. H. Strauss // Thromb. Res. - 2004. - T. 114 - 137-141c.

71. Singh I. Failure of Thrombus to Resolve in Urokinase-Type Plasminogen Activator Gene-Knockout Mice / I. Singh, K. G. Burnand, M. Collins // Circulation - 2003. - T. 107 - № 6 - 869-875c.

72. Sousa-Uva M. 2018 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization / M. Sousa-Uva, F. J. Neumann, A. Ahlsson, F. Alfonso, A. P. Banning, U. Benedetto, R. A. Byrne, J. P. Collet, V. Falk, S. J. Head, P. Juni, A. Kastrati, A. Koller, S. D. Kristensen,

J. Niebauer, D. J. Richter, P. M. Seferovic, D. Sibbing, G. G. Stefanini, S. Windecker, R. Yadav, M. O. Zembala // Eur. Heart J. - 2019. - T. 40 - 87-165c.

73. Stone G.W. Normal flow (TIMI-3) before mechanical reperfusion therapy is an independent determinant of survival in acute myocardial infarction: analysis from the primary angioplasty in myocardial infarction trials. / G. W. Stone, D. Cox, E. Garcia, B. R. Brodie, M. C. Morice, J. Griffin, L. Mattos, a J. Lansky, W. W. O'Neill, C. L. Grines // Circulation - 2001. - T. 104 - № 6 - 636-641 c.

74. Sumaya W. Fibrin clot properties independently predict adverse clinical outcome following acute coronary syndrome: A PLATO substudy / W. Sumaya, L. Wallentin, S. K. James, A. Siegbahn, K. Gabrysch, M. Bertilsson, A. Himmelmann, R. A. Ajjan, R. F. Storey // Eur. Heart J. - 2018. - T. 39 - № 13 - 1078-1085c.

75. Svensson J. Acetylation and glycation of fibrinogen in vitro occur at specific lysine residues in a concentration dependent manner: A mass spectrometric and isotope labeling study / J. Svensson, A. C. Bergman, U. Adamson, M. Blomback, H. Wallen, G. Jorneskog // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2012. - T. 421 - № 2 - 335-342c.

76. Taher T. Aborted myocardial infarction in patients with ST-segment elevation: Insights from the assessment of the safety and efficacy of a new thrombolytic regimen-3 trial electrocardiographic substudy / T. Taher, Y. Fu, G. S. Wagner, S. G. Goodman, C. Fresco, C. B. Granger, L. Wallentin, F. Van De Werf, F. Verheugt, P. W. Armstrong // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - T. 44 - № 1 - 38-43c.

77. Takazoe K. Increased plasminogen activator inhibitor activity and diabetes piedict suhequent coronary events in patients with angina pectoris / K. Takazoe, H. Ogawa, H. Yasue, T. Sakamoto, H. Soejima, Y. Miyao, H. Kawano, Y. Moriyama, K. Misumi, H. Suefuji, K. Kugiyama, M. Yoshimura // Ann. Med. - 2001. - T. 33 - 206-212c.

78. Thygesen K. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018) / K. Thygesen, J. S. Alpert, A. S. Jaffe // Eur. Heart J. - 2019. - T. 40 - 237-269c.

79. TIMI Study Group The Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Trial / TIMI Study Group // N. Engl. J. Med. - 1985. - T. 312 - № 14 - 932-936c.

80. Tofler G.H. Plasminogen activator inhibitor and the risk of cardiovascular disease: The Framingham Heart Study. / G. H. Tofler, J. Massaro, C. J. O. Donnell, P. W. F. Wilson, R. S. Vasan, P. A. Sutherland, J. B. Meigs, D. Levy // Thromb. Res. - 2016. -T. 143 - 30-35c.

81. Tregouet D. Activated thrombin activatable fibrinolysis inhibitor levels are associated with the risk of cardiovascular death in patients with coronary artery disease: the AtheroGene study / D. Tregouet, R. Schnabel, M. C. Alessi, T. Godefroy, P. J. Declerck, V. Nicaud, T. Munzel, C. Bickel, H. J. Rupprecht, E. Lubos, T. Zeller, I. Juhan-Vague, S. Blankenberg, L. Tiret, P. E. Morange // J. Thromb. Haemost. - 2009. - T. 7 - № 1 - 49-57c.

82. Undas A. Why does aspirin decrease the risk of venous thromboembolism? On old and novel antithrombotic effects of acetyl salicylic acid / A. Undas, K. Brummel-Ziedins, K. G. Mann // J. Thromb. Haemost. - 2014. - T. 12 - № 11 - 1776-1787c.

83. Undas A. Reduced clot permeability and susceptibility to lysis in patients with acute coronary syndrome: Effects of inflammation and oxidative stress / A. Undas, K. Szuldrzynski, E. Stepien, J. Zalewski, J. Godlewski, W. Tracz, M. Pasowicz, K. Zmudka // Atherosclerosis - 2008. - T. 196 - № 2 - 551-557c.

84. Undas A. Antithrombotic medications and their impact on fibrin clot structure and function / A. Undas, M. Zabczyk // J. Physiol. Pharmacol. - 2018. - T. 69 - № 4 - 1-8c.

85. Valgimigli M. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS / M. Valgimigli, H. Bueno, R. A. Byrne, M. Tendera // Eur. J. Cardio-thoracic Surg. - 2018. - T. 53 - № 1 - 34-78c.

86. Vaughan D.E. PAI-1 and atherothrombosis / D. E. Vaughan - 2005. - № Ang II -

1879-1883с.

87. Virmani R. Lessons From Sudden Coronary Death: A Comprehensive Morphological Classification Scheme / R. Virmani, F. D. Kolodgie, A. P. Burke // Arter. Thromb Vasc Biol - 2000. - Т. 20 - № 5 - 1262-1267с.

88. Wang J.J. Elevated concentrations of oxidized lipoprotein(a) are associated with the presence and severity of acute coronary syndromes / J. J. Wang, C. N. Zhang, Y. Meng, A. Z. Han, J. B. Gong, K. Li // Clin Chim Acta. - 2009. - Т. 408 - № 1-2 - 79-82с.

89. Wang Z. Plasminogen Activator Inhibitor-1 Regulates LPS Induced Inflammation in Rat Macrophages through Autophagy Activation / Z. Wang, W. Ren, L. Zhu, L. Hu // Sci. World J. - 2014. - Т. 2014 - 1-12с.

90. Weisel J. The Biochemical and Physical Process of Fibrinolysis and Effects of Clot Structure and Stability on the Lysis Rate / J. Weisel, R. Litvinov // Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem. - 2008. - Т. 6 - № 3 - 161-180с.

91. Wilkins E. European Cardiovascular Disease Statistics 2017// Brussels: European Heart Network [Электронный ресурс]. URL: http://www.ehnheart.org/cvd-statistics/cvd-statistics-2017.html.

92. Xu J. Association of putative functional variants in the PLAU gene and the PLAUR gene with myocardial infarction / J. Xu, W. Li, X. Bao, H. Ding, J. Chen, W. Zhang, K. Sun, J. Wang, X. Wang, H. Wang, H. Yu, W. Song, W. Ma, L. Zhang, C. Wang, D. Wang, R. Hui // Clin Sci (Lond). - 2010. - Т. 119 - № 8 - 353-359с.

93. Yamamoto J. Global Thrombosis Test ( GTT ) can detect major determinants of haemostasis including platelet reactivity , endogenous fi brinolytic and thrombin generating potential / J. Yamamoto, N. Inoue, K. Otsui, H. Ishii, D. A. Gorog // Thromb. Res. - 2014. - Т. 133 - № 5 - 919-926с.

94. Zamani P. Inflammatory biomarkers, death, and recurrent nonfatal coronary events after an acute coronary syndrome in the MIRACL study / P. Zamani, G. G. Schwartz,

A. G. Olsson, N. Rifai, W. Bao, P. Libby, P. Ganz, S. Kinlay, Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol // J. Am. Heart Assoc. - 2013. - Т. 2 - № 1 -1-8с.

95. Беспалько И.А. Клинико-патогенетическое значение изменений фибринолиза у больных ишемической болезнью сердца: дис. д-ра мед. наук: 14.00.06 / И. А. Беспалько - 1995.

96. Воробьев А. Анализ пространственной динамики свертывания. / А. Воробьев, Ф. Атауллаханов, В. Емельяненко // Современные медицинские технологии -2010. - Т. 4 - 32-37с.

97. Калинская А.И. Особенности тромбообразования и эндогенного фибринолиза у пациентов с острым коронарным синдромом / А. И. Калинская, П. П. Саввинова, Е. Ю. Васильева, А. В. Шпектор // РКЖ - 2018. - Т. 23 - № 9 - 12-16с.

98. Манчуров В.Н. Дистальный радиальный доступ для чрескожных коронарных вмешательств у пациентов с острым коронарным синдромом и хронической ишемической бо- лезнью сердца / В. Н. Манчуров, Е. Ю. Васильева, А. В. Шпектор // Эндоваскулярная хирургия - 2018. - Т. 5 - № 4 - 438-444с.

99. Саввинова П.П. Эндогенный фибринолиз и ишемическая болезнь сердца / П. П. Саввинова, А. И. Калинская // Креативная кардиология - 2018. - Т. 12 - № 4 -341-352с.

100. Саввинова П.П. Взаимосвязь данных коронарографии и лабораторных параметров образования и лизиса тромба у больных с острым коронарным синдромом / П. П. Саввинова, А. И. Калинская, В. Н. Манчуров, К. В. Анисимов, Е. Ю. Васильева, А. В. Шпектор // Эндоваскулярная хирургия - 2019. - Т. 6 - № 3 - 207-214с.

101. Уразовская И.Л. Влияние состояния эндотелия на возможность спонтанного тромболизиса у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

/ И. Л. Уразовская, Д. В. Скрыпник, Е. Ю. Васильева, А. В. Шпектор // Креативная кардиология - 2008. - Т. 2 - № 1 - 36-38с.