Клопидогрель в сочетании с тромболитической терапией у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Дыскин, Юрий Александрович

• Дыскин, Юрий Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дыскин, Юрий Александрович

I. ВВЕДЕНИЕ

1-1. Актуальность проблемы.

1-2. Цель исследования.

1-3. Задачи исследования.

1-4. Новизна исследования.

1-5. Практическая значимость.

1-6. Внедрение.

1-7. Публикации.

I-8. Апробация диссертации.

II. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

II-1. Коронаротромбоз и его роль в развитии инфаркта миокарда.

II-2. Преимущества тромболитической терапии.

И-З. Определение эффективности тромболизиса.

II-4. Зависимость эффективности тромболитической терапии от времени начала.

II-5. Зависимость эффективности тромболитической терапии от тромболитического агента.

II-6. Побочные эффекты при проведении тромболитической терапии

II-7. Современные стратегии тромболитической терапии.

II-8. Современное представление о механизмах активации тромбоцитов.

Роль тромбоцитов в тромбообразовании.

II-9. Дезагреганты.

II-10. Аспирин в лечении ОКС: современные позиции.

II-11. Клопидогрель, механизм действия.

II-12. Клиническая эффективность клопидогреля при остром коронарном синдроме.

III. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

III-1. Критерии диагностики острого инфаркта миокарда.

III-2. Критерии включения в исследование.

III-3. Критерии исключения из исследования для пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST.

III-4. Методика набора больных.

III-5. Медикаментозная терапия.

III-6. Сопоставимость групп.

III-7. Лечение пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, методика проведения тромболизиса.

III-8. Статистическая обработка данных.

IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

IV-1. Влияние клопидогреля на динамику сегмента ST при проведении тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда.

IV-2. Влияние клопидогреля на госпитальную смертность больных острым инфарктом миокарда, получивших тромболитическую терапию.

IV-3. Влияние клопидогреля на нефатальные осложнения инфаркта миокарда.JiViU.

IV-4. Влияние клопидогреля на частоту ранней постинфарктной стенокардии.

IV-5. Влияние клопидогреля на сократимость левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда, получивших тромболитическую терапию.

IV-6. Влияние клопидогреля на концентрацию Р-селектина в крови при проведении тромболитической терапии у больных с острым инфарктом миокарда.

IV-7. Влияние клопидогреля на частоту кровотечений.

V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

VI. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клопидогрель в сочетании с тромболитической терапией у больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST»

1-1. Актуальность проблемы.

Внутривенный тромболизис является стандартной терапией острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и ведет к снижению смертности (1). Тем не менее, при существующих стратегиях тромболитической терапии удается достичь реперфузии в 50 - 60% случаев, при этом более чем в 20 % случаев успешного тромболизиса в последующем происходит реокклюзия коронарной артерии. Показано, что под влиянием тромболитических препаратов повышается активация тромбоцитов, что значительно снижает эффективность реперфузии, а также повышает риск реокклюзии.

Поиск стратегии, которая позволила бы увеличить эффективность тромболитической терапии является одной из актуальных проблем кардиологии.

Ставшее уже классическим исследование ISIS 2 (1988г) (2) показало, что применение аспирина при тромболитической терапии стрептокиназой позволяет достоверно снизить летальность по сравнению с плацебо и только одной стрептокиназой.

По данным многоцентрового исследования CAPRIE (1996 год) (3), I клопидогрель эффективнее аспирина с точки зрения профилактики ч инфарктов, так как он в большей степени снижает частоту смерти от ч сердечно-сосудистых заболеваний. Также можно считать доказанным (исследование CLASSICS 1999 год (4)), что комбинация аспирина и клопидогреля более эффективна, чем прием одного аспирина, у больных перенесших стентирование коронарных артерий. В исследовании CURE (5) (2002 год) было показано, что совместное применение аспирина и клопидогреля при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST достоверно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта, рефрактерной стенокардии и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

В экспериментах на животных показана более высокая эффективность клопидогреля по сравнению с аспирином в комбинации с гепарином и тканевым активатором плазминогена при фибринолизе тромба, окклюзирующего коронарную артерию. Таким образом, можно предположить, что усилив антиагрегантный эффект аспирина клопидогределем при тромболитической терапии, можно повысить эффективность тромболизиса и улучшить прогноз больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Дыскин, Юрий Александрович

VI. ВЫВОДЫ:

1. При проведении тромболитической терапии стрептокиназой у больных острым инфарктом миокарда прием клопидогреля (300 мг перед началом тромболизиса с последующей поддерживающей дозой 75 мг в сутки) в добавлении к аспирину позволяет снизить летальность от острой сердечной недостаточности.

2. У пациентов с острым инфарктом миокарда, получавших тромболитическую терапию стрептокиназой на фоне приема клопидогреля, отмечается более высокая фракция выброса по сравнению с контрольной группой.

3. Прием клопидогреля в сочетании с аспирином не увеличивает частоту серьезных геморрагических осложнений при проведении тромболитической терапии стрептокиназой.

VII. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

На основании полученных данных, больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST можно рекомендовать прием клопидогреля в дозе 300 мг перед началом проведения системного тромболизиса с последующим назначением этого препарата в дозе 75 мг в сутки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дыскин, Юрий Александрович, 2006 год

1. Cohen М, Aijomand Н, Pollack CV The evolution of thrombolytic therapy and adjunctive antithrombotic regimens in acute ST-segment elevation myocardial infarction. Am J Emerg Med. 2004 Jan;22 (14-23).

2. Bourke JP, Young AA, Richards DAB, Uther JB. ISIS-2 Second International Study of Infarct Survival J Am Coll Cardiol 1990;16:1703-10.

3. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-39.

4. Wilhelmsen L., Svardsudd K., Korsan Bengstren K., et al. Fibrinogen as a risk factor for stroke and .myocardial infarction. N.Engl.J.Med.1984; 311:501-505.

5. Folsom A.P., Wu K.K., Rosamond W.D., Sharrett A.R., et al. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart diesease: the atherosclerosis risk in communites (ARIC) study. Circulation, 1997,96, 1102-8.

6. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M., et al Factor V Leiden (activated protein С resistance) increases the risk of myocardial infarction in young women. Blood, 1997; 89: 2817-21.

7. Davie E.W., Rantoff O.D. Waterfall sequencens for intrinsic blood clotting. Science, 1964, 145, 1310-1312.

8. Davies M.J., Thomas A. Thrombosis and acute coronary-artery lesions in sudden cardiac ischemic death.' N. Engl. J. Med., 1984, 310,1137-1140.

9. Falk E. Plaque rupture with sever pre existing stenosis precipitating coronary thrombosis. Br. Heart J. 1999; 11:808 - 912.

10. Lip GIN, Lydakis C, Nuttall SL et al. A pilot study of streptokinase-induced endothelial injury and platelet activation following myocardial infarction. J Int Med 2000; 248: 316-8.

11. Davies M.J., A macro and micro view of coronary vascular insult in ischemic heart diaseas. Circulation 1990; 82 (suppl II): II-38-II-46

12. Le May MR, Labinaz M, Davies kF, Marquis J-F at all., STAT Stenting versus Thrombolysis in Acute myocardial J Am Coll Cardiol 2001;37:985 911 '•••t w

13. Grines C.L., Browne K.F., Macrj J. et al. A comparison of immediate coronary angioplasty with thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1993; 328:673 679.

14. GISSI: Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 1986; 1:397 402.

15. GISSI: Long term effects of intravenous thrombolysis in acute myocardial infarction: final report of the GISSI study. Lancet 1987; 2:871.

16. Simes R.J., Topol E.J., Holmes D.R. et al. Link between the angiographic sub study and mortality outcomes in a large randomized trial of myocardial reperfusion. Importance of early and complete infarct artery reperfusion. Circulation 1995; 91:1923 28.

17. Zijlstra F., de Boer M.J., Hoorntje J.C.A., et al. A comparison of immediate coronary angioplasty with intravenous streptokinase in acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1993; 328:680 684.

18. Second International Study of Infarct Survival, ISIS-2 collaborative group, Bourke JP, Young AA, Richards DAB, Uther JBLancet 1988; 349-60, J Am Coll Cardiol 1990;16:1703-10.

19. Herbert JM, Bernat A, Sainte-Marie M, Dol F, Rinaldi M. Potentiating effect of clopidogrel and SR 46349, A novel 5-HT2 antagonist, on streptokinase-induced thrombolisis in the rabbit. Thromb Haemostl993 Marl, 69 (3): 268-71

20. The ISAM study group Schroder R, Neuhaus K-L, Leizorovicz A, Linderer T, Tebbe U Intravenous Streptokinase in Acute Myocardial infarction J Am Coll Cardiol 1991;18:1610-6.

21. White H.D., Braunwald E. Applying the open artery theory: use of predictive survival markers //Europ. Heart J. 1998. -Vol. 19. - P. 1132-1139.

22. Van't Hof A.W.J., Liem A., de Boer M.J. et al. Clinical value of 12-lead electrocardiogram after successful reperfusion therapy for acute myocardial infarction //Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 615-619.

23. Claeys MJ, Bosmans J, Veenstra L, et al. Determinants and prognostic implications of persistent S-T segment elevation after primary angioplasty for acute myocardial infarction. Circulation. 1999; 99: 19721977.

24. Bar F.W., Volders P.G., Hoppener P. et al. Development of ST-segment elevation and Q- and R-wave changes in acute myocardial infarction and the influence of thrombolytic therapy //Amer. J. Cardiology. 1996. -Vol. 77. - P. 337-343,

25. Van Domburg R.T., Klootwijk P., Deckers J.W. et al. The Cardiac Infarction Injury Score as a predictor for long-term mortality in survivors of a myocardial infarction //Europ. Heart J. 1998. - Vol. 19. - P. 10341041.

26. GISSI 2: A factorial randomized trial of alteplase versus streptokinase and heparin versus no heparin among 12,490 patients with acute myocardial infarction. Lancet 1990; 336:65 - 71.

27. GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1996;344:481-590. ",MV

28. The GUSTO Angiographic Investigators. The comparative effects of tissue plasminogen activator, streptokinase, or both on coronary artery potency, ventricular function and survival after acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med, J9$3; 329:1615 22.

29. The COBALT Investigators. A comparison of continuous infusion of alteplase with double bolus administration for acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1997; 337:1124 - 30.

30. International study group. In hospital mortality and clinical course of 20981 patients with suspected acute myocardial infarction randomized between alteplase and streptdrinase with or without heparin. Lancet 1990;336:65-74. . .

31. Gore J.M., Granger C.B., Sloan M.A., et al. Stroke after thrombolysis: mortality and functional outcomes in the GUSTO I trial. Circulation 1995;92:2811-2818.

32. Coukel A., Markham A. Clopidogrel. Drugs, 1997, 54 (5), 45-150

33. Harker L.A. Pathogenesis of .thrombosis. In Williams W.J. (ed), Hematology, 4-th ed., McGraw Hill, New York, 1990, P. 1559 -1569.

34. Fuster V., Steele P.M., Chesebro J.H. Role of platelets and thrombosis in coronary atherosclerotic disease and sudden death. J.Am. Co 11. Cardiol. 1985; 5; Suppl.: 175b- 184b.

35. Chesebro J.H., Zoldhelyi P., Fuster V. Pathogenesis of thrombosis inunstable angina. J.Am.Coll. Cardiol. 1991; 68; Suppl.: 26b 10b.

36. Maseri A., Chierchia S., Davies G. Pathophysiology of coronary occlusion in acute infarction. Circulation 1986; 73; 233 239.

37. Harrison D. Principles of internal medicine: New York: 11-th edition: 1991.

38. Lip GIN, Lydakis C, Nuttall SL et al. A pilot study of streptokinase-induced endothelial injury and platelet activation following myocardial infarction. J Int Med 2000; 248: 316-8.

39. Darius H., Ruuppecht H. -J., Kreb P. et al. Accelerated inhibition of platelet activity by clopidogrel loading dose in patients following cjrjnary stent implantation. Eur heart J ,1999; 20: abstr:, Suppl: 252

40. Second International Study of Infarct Survival, ISIS-2 collaborative group, Bourke JP, Young AA, Richards DAB, Uther JBLancet 1988;ii:349-60, J Am Coll Cardiol 1990;16:1703-10

41. Haerem J.W. Platelet aggregates in intramyocardial vessels of patients dying suddenly and unexpectedly of coronary artery disease. Atherosclerosis 1972;15:199-213.

42. ISIS-3 Third International Study of Infarct Survival ISIS-3 (Third International Study of Infarct Survival) collaborative group. Lancet 1992;339:753-70.. 11

43. GUSTO-I Global Utilization of Streptokinase and t-PA forOccluded coronary arteries -1. Califf RM, White HD, Van de Werf F, Sadowski Z,

44. Armstrong PW, Vahanian A, Simoons ML, Simes RJ, Lee KL, Topol EJ. N Engl J Med 1993;329:673-82

45. GUSTO-I Global Utilization of Streptokinase and t-PA forOccluded coronary arteries I. White HD, Barbash GI, Califf RM, Simes RJ, Granger CB, Weaver WD, Kleiman NS, Aylward PE, Gore JM, Vahanian A, Lee KL, Ross AM, Topol EJ. Circulation 1996;94:1233-8.

46. Leonard E.F., Turitto V.T., Vroman L., eds. Blood in contact with natural and artificial surfaces. Ann.N.Y.Acad.Sci. 1987; 516; 1 688.

47. Harcer L.A., Fuster V. Pharmacology of platelet inhibitors. .ACC 1986; 8; 21b 32b.

48. Davies M.J., Thomas A.S., Knapman P.A., Hangartner J.R. Intramyocardial platelet aggregation in patients with unstable angina suffering sudden ischemic cardiac death. Circulation 1986; 73; 418 -427.

49. George J.N., Nurden A.T:,Phillips D.R., eds. Platelet membrane glycoproteins. New York: Plenum. 1985.

50. Plow E.F., Ginsberg M.N. Cellular adhesion: GP 2b 3a as a prototypic adhesion receptor. Prog. Hemost. Tromb. 1989; 9; 117 — 156.

51. Peerschke E.I. The platelet fibrinogen receptor. Semin. Hematol. 1985:22:241-259.

52. Coller B.S. Activation specific platelet antigens. In: Kunicki T.J., ed. Platelet immunobiology: molecular and clinical aspects. Philadelphia: J.B. Lippincott. 1989; 166-189.

53. Coller В., Flier J., Underhill L. Platelets and thrombolytic therapy. N Engl. J. Med. 1990; 322, P.33 42.

54. Harker L.A. Pathogenesis of thrombosis. In Williams W.J. (ed), Hematology, 4-th ed., McGraw Hill, New York, 1990, P. 1559 -1569.

55. Oates J.A., FitzGerald G.A., Branch R.A., Jackson E.K. Knapp H.R., Roberts L.J. Clinical implications of prostaglandin and thromboxane A2 formation. N. Engl. Med. 1988; 319; 689 698, 761 - 767.

56. Nowak J., FitzGerald G.A. Redirection of prostaglandin endoperoxide metabolism at the platelet vascular interface in man. J. Clin. Invest. 1989; 83; 380-385.

57. Antithrombotic Trialists, Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.

58. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001;345:494-502.

59. Antithrombotic Trialists, Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324:71-86.

60. Bhatt DL, Topol EJ. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nature Reviews 2003;2:15-28.

61. HOPE study investigators. Heart Outcomes Prevention Evaluation study. N Engl J Med 2000;342:154-60.

62. Eikelboom JW, et al. Aspirin-resistant thromboxane biosynthesis and the risk of myocardial infarction, stroke, or cardiovascular death in patients at high risk for cardiovascular events. Circulation 2002;105:1650-5

63. Reilly, IAG & FitzGerald, GA: Inhibition of thromboxane formation in vivo and ex vivo Blood 1987, 69:180-6

64. Patrignani, P, Filabozi, P, & Patrono, C: Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects J Clin Invest 1982, 69:1366-72.

65. Kundu, SK, Heilmann, EJ, Sio, R, Garcia, C, Davidson, RM, & Ostgaard, RA: Description of an in vitro platelet function analyzer PFA-100 Semin Thromb Hemost 1995, 21(Suppl 2): 106-12.

66. Cohen M, Blaber R, Demers C, Gurfinkel EP Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events J Am Coll Cardiol 2000;36:693.

67. FitzGerald, GA: Parsing an enigma: the pharmacodynamics of aspirin resistance Lancet, 2003, 361:542-4.

68. Awtry, EH & Loscalzo, J: Aspirin Circulation 2000, 101:1206-18.

69. Vane, Ж, Bakhle, YS, & Botting, RM: Cyclooxygenases 1 and 2 Ann Rev Pharmacol Toxicol 1998, 38:97-120.

70. Preston, FE, Whipps, S, Jackson, CA, French, AJ, Wyld, PJ, & Stoddard, CJ: Inhibition of prostacyclin and platelet thromboxane A2 after low-dose aspirin N Engl J Med 1981, 304:76-9.

71. Oates J.A., FitzGerald G.A., Branch R.A., Jackson E.K. Knapp H.R., Roberts L.J. Clinical implications of prostaglandin and thromboxane A2 formation. N. Engl. Med. 1988; 319; 689 698, 761 - 767.

72. Kinlough Rathbone R.L., Packham M.A., Mustard J.F. The effects of prostaglandin El on platelet function in vitro and in vivo. Br. J. Haematol. 1970; 19; 559-571.

73. FitzGerald G.A., Friedman L.A., Miyamori I., O' Grady J., Lewis P.J. A double blinde placebo controlled crossover study of prostacyclin in man. Life Sci. 1979; 25; 665 672.

74. Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine/Braunwald E. Ed 8th ed Philadelphia: WP. Sanders Company 2000 (p 1214-1217).

75. FitzGerald, GA, Oates, JA, Ha\yiger, J, Maas, RL, Roberts, LJ, 2nd, Lawson, JA, & Brash, AR: Endogenous biosynthesis of prostacyclin and thromboxane and platelet function during chronic administration of aspirin in man J Clin Invest L983, 71:676-88.

76. Steinhubl SR, Berger PB, Tift Mann III J, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial. JAMA 2002;288:2411-20.

77. Schomig, A, Kastrati, A, Schuhlen, H, Elezi, S, Hausleiter, J, & Dirschiner, J: Risk factor anlysis for stent occlusion within the first month after successful coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 1998, 31(suppl A):99A.

78. Mishkel, GJ, Aguirre, FV, Ligon, RW, Rocha-Singh, KJ, & Lucore, CL: Clopidogrel as adjunctive antiplatelet therapy during coronary stenting. J Am Coll Cardiol 1999, 34:1884-1890.

79. TAM1-8 Thrombolysis and Angioplastyin Myocardial Infarction 8 Kleiman NS, Ohman EM, Califf RM, George BS, at.all. J Am Coll Cardiol 1993;22:381-9.

80. Integrilin to Minimise Platelet Aggregation andCoronary Thrombosis II Randomised placebo-controlled trial of effect of eptifibatide on complications of percutaneous coronary intervention: IMPACT-II Lancet 1997;349:1422-8.

81. TIMI 14 Thrombolysis In Myocardial Infarction (Phase 14) Antman EM, Giugliano RP, Gibson CM, McCabe CH, at all. Abciximab facilitates the rate and extent of thrombolysis. Circulation 1999; 2720-32.

82. Coukel A., Markham A. Clopidogrel. Drugs, 1997, 54 (5), 45-150.

83. Georg ThiemeVerlag Stutgart/ New York/ A Textbook of Physiology, pathophysiology, membrane receptor, antiplatelet principles, and therapy for atherothrombotic diseases. Meinrad Gawaz. Blood Platelets. 2001 (p 109-109).

84. Georg ThiemeVerlag Stutgart/ New York/ A. Textbook of Physiology, pathophysiology, membrane receptor, antiplatelet principles, and therapy for atherothrombotic diseases. Meinrad Gawaz. Blood Platelets. 2001 (p 122-127)

85. Chang L., Bruno J.J. Effect of orally administered ticlopidine on ADF -induced binding of fibrinogen to platelets. Quo Valid? Ticlopidine, Montpelier 20-21, October 183; 90 94.

86. Bennet J.S., Vilair G., Burch J.W. A role for prostaglandins and thromboxanes in the exposure of platelet fibrinogen receptors. J. Clin. Invest. 1981; 68; 981-987.

87. Hardisty R.M., Powling M.J., Nokes T.J.C. The action of ticlopidine on human platelets: studies on aggregation, secretion, calcium mobilization and membrane glycoproteins. Thromb. Haemost. 1990; 64; 105 155.

88. Hass W.K., Easton J.D. Ticlopidine, platelets and vascular disease. New York, 1993. P. 41-59.

89. Harker L.A. Antithrombotic therapy. In Williams W.J. (ed), Hematology, 4-th ed., McGraw Hill, New York, 1990, P. 1569 -1581.

90. Brass L.F., Shattil S.J. Ca 2+. Mobilization can occur independent of acceleration of Na+/H+ exchange in thrombin stimulated human platelets. J. Clin. Invest. 1984; 73; 620 - 632.

91. Puri R.N., Zhou F., Bradford H. et ai. Activation of GP 2b/3a receptor. Arch. Biochem. 1989; 271; 23,4,6-2358.

92. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329-39.

93. Hankey, GJ, Sudlow, CL, & Dunbabin, DW: Thienopyridines or aspirin to prevent stroke and other serious vascular events in patients at high risk of vascular disease? A systematic review of the evidence from randomized trials. Stroke 2000, 31:1779-1784.

94. Herbert JM, Bemat A, Sainte-Marie M, Dol F,.Rinaldi M. Potentiating effect of clopidogrel and SR 46349, A novel 5-HT2 antagonist, onstreptokinase-induced thrombolisis in the rabbit. Thromb Haemost. 1993 Marl, 69(3): 268-71.

95. Mehta S, Yusuf S, Peters R, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527-33.

96. Bachmann, F, Savcic, M, Hauert, J, Geudelin, B, Kieffer, G, & Cariou, R: Rapid onset of inhibition of ADP-induced platelet aggregation by a loading dose of clopidogrel abstract. Eur Heart J 1996, 17 (suppl):263A.

97. Yao SK, Ober JC, Ferguson JJ, Maffand JP, Anderson HV, Buja LM, Willerson JT. Clopidogrel is more effective than aspirin as adjutanttreamment to prevent reocclusion after trombolisis. Thromb Haemost 1994 Aug 1; 69(3); 267.

98. Herbert JM, Bemat A, Sainte-Marie M, Dol F, Rinaldi M. Potentiating effect of clopidogrel and SR 46349, A novel 5-HT2 antagonist, on streptokinase-induced thrombolisis in the rabbit. Thromb Haemost 1993 Marl, 69 (3): 268-71.

99. Bassand JP, Cariou R, Grollier G, Clopidogrel-rt-PA-heparin combination in the treatment of acute myocardial infarction. Am J Physiol. 1994 Aug; 267 (2 Pt 2) H488-93

100. Gum, PA, Kottke-Marchant, K, Welsh, PA, White, J, & Topol, EJ: A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease J Am Coll Cardiol 2003,41:961-5.

101. Shah P.K., Cercek В., Lew A.S., Ganz W. Angiographic validation of bedside markers of reperfusion //J. Amer. Coll. Cardiology. 1993. -Vol. 21.-P. 55-61.

102. Hohnloser S.H., Zabel M., Kasper W. et al. Assessment of coronary artery patency after thrombolytic therapy: accurate prediction utilizing the combined analysis of three noninvasive markers //J. Amer. Coll. Cardiology. 1991. - Vol. 18.,-P. 44-^9.

103. Schroder R., Dissmann R., Bruggemann T. et al. Extent of early ST segment elevation resolution: a simple but strong predictor of outcome inpatients with acute myocardial infarction //J. Amer. Coll. Cardiology. -1994.-Vol. 24.-P. 384-391.

104. Guijatt G., Schunemann H., Cook D., Jaeschke R., Pauker S., Bucher H. Grades of Recommendation for Attithrombotic Agents. In: Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 2001; 119 (suppl.): 3S-7S.

105. Cairns J.A., Theroux P., Lewis H.D., Ezekowitz M., Meade T.W. Antithrombotic Agents in Coronary Artery Disease. In: Sixth ACCP Consensus Conference on Antithrombotic Therapy. Chest 2001; 119 (suppl.): 228S-252S.

106. Bassand JP, Cariou R, Grollier G, Kragten J, Wolf JE, Heyndrickx GR.

107. Clopidogrel-rt-PA-heparin combination in the treatment of acute myocardial infarction. Semin Thromb Hemost. 1999;25 Suppl 2:69-75.

108. Algra, A & van Gijn, J: Cumulative meta-analysis of aspirin efficacy after cerebral ischaemia of arterial origin letter. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999, 66:255.

109. Bozza, PT, Payne, JL, Morham, SG, Langenbach, R, Smithies, O, & Weller, PF: Leukocyte lipid body formation and eicosanoid generation: cyclooxygenase-independent inhibition by aspirin Proc Natl Acad Sci U S A 1996, 93:11091-6.

110. Kharbanda, RK, Walton, B, Allen, M, Klein, N, Hingorani, AD, MacAllister, RJ, & Vallance, P: Prevention of inflammation-induced endothelial dysfunction. A novel vasculo-protective action of aspirin Circulation 2002, 105:2600-4.

111. Muller, I, Besta, F, Schulz, C, Massberg, S, Schonig, A, & Gawaz, M: Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement Thromb Haemost 2003, 89:783-7.

112. Lincoff, AM., Califf, RM., & Topol, EJ. Platelet glycoprotein IMIIa receptor blockade in coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2000; 35:1103-1115

113. Kong, DF., Califf, RM., Miller, DP., Moliterno, DJ., White, HD., Harrington, RA., et al. Clinical outcome of therapeutic agents that block the platelet glycoprotein Ilb/IIIa integrin in ischemic heart disease. Circulation 1998; 98: 2829-2835.

114. Ferguson, JJ., Kereiakes, DJ., Adgey, AAJ., Fox, KAA., Willegass, WB., Pfisterer, M., et al. Safe use of platelet GP Ilb/IIIa inhibitors. Eur Heart J 1998; 19: 40-51.

115. Collins, R. & MacMahon, S. Reliable assessment of the effects of treatment on mortality and major morbidity. I. Clinical trials. Lancet 2001; 357: 373-380.

116. Sandercock, PAG., van den Belt, AGM., Lindley, RL, & Slattery, J. Antithrombotic therapy in acute ischaemic stroke: an overview of the completed randomised trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 17-25.

117. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. Разработаны Комитетом экспертов Всеросс. научного общества кардиологов. М 2001;23.

118. Wilcox RG, von der LippeoG, Olsson CG, Jenssen G, Skene AM, Hampton JR. ASSET Anglo-Scandinavian Study of Early Thrombolysis. Lancet 1990;335:1175-8.

119. Collaborative Group. ISIS-1 First International Study of Infarct Survival. Lancet 1988;i:921-3.

120. Becker RC, Charlesworth A, Wilcox RG, Hampton J, Skene A, Gore JM, Topol EJ. LATE Late Assessment of Thrombolytic Efficacy study. J Am Coll Cardiol 1995;25:1063-8

121. International Stroke Trial Collaborative Group. The International Stroke Trial (1ST): a randomised trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among 19 435 patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349:1569-1581.

122. Neuhaus K-L, von Essen R, Tebbe U, Jessel A, Heinrichs H, МГиигсг W. HIT-III Hirudin for the Improvement of Thrombolysis phase III study. Circulation 1994;90:1638-42.

123. Габбасов 3.A., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю., Позин Е.Я., Маркосян Р.А. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro., БЭБОД„1994, N10, с.437-439.

124. Панченко Е. П., Добровольский А. Б. Возможности диагностики нарушений гемостаза и перспективные направления антитромботической терапии при ишемической болезни сердца. Кардиология 1996;5:4-9. ;и.

125. Грацианский Н. А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значении для лечения. Кардиология 1997;5:9-13. ,

126. Лечение острого коронарного, синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. Разработаны

127. Комитетом эксрпертов Всероссийского научного общества кардиологов. М 2001;23.

128. Химико-фармацевстический журнал. Москва, Медицина, 1994 г. С 258.

129. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у хирургических больных. Методические рекомендации/ Под ред. Проф. B.JL Эмануэля, проф. В.В. Гриценко, 2002.- СПбГМУ, 2002. 56 стр.

130. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. Приложение к журналу "Кардиология", 2001, №10.

131. Руксин В.В. Тромбозы в кардиологической практике. СПб: Невский Диалект, М.: Бином, 1998. - 126 стр.

132. Базисная и клиническая фармакология / Под. ред. Б.Г. Катцунга. Пер. с англ. под ред. Э.Э. Звартау: В 2-х томах. М.: Бином - СПб.: Невский Диалект,1998. - Т.2. - С.26-43.

133. Рекомендации ВНОК по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. 2003. - 42 с.

134. Е.П. Панченко. Механизмы развития острого коронарного синдрома. РМЖ, 2000 Том 8 № 8, 17-21.

135. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии, Москва, 1999, стр.262-263.1. L. I