Длительное применение бензодиазепиновых транквилизаторов пациентами с пограничными психическими расстройствами с явлениями злоупотребления тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, кандидат медицинских наук Михайлова, Оксана Игоревна

• Михайлова, Оксана Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Михайлова, Оксана Игоревна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА ПЕРВАЯ. Обзор литературы

ГЛАВА ВТОРАЯ. Материалы и методы исследования

ГЛАВА ТРЕТЬЯ. Сравнительная характеристика пациентов, злоупотребляющих и не злоупотребляющих БДТ

ГЛАВА ЧЕТВЕРТАЯ. Варианты злоупотребления БДТ пациентами с пограничными психическими расстройствами

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Длительное применение бензодиазепиновых транквилизаторов пациентами с пограничными психическими расстройствами с явлениями злоупотребления»

С момента появления на психофармакологическом рынке бензодиазепиновые транквилизаторы (БДТ) получили значительное распространение, что обусловлено их очевидными преимуществами: быстрым наступлением терапевтического эффекта, сравнительной безопасностью, простотой назначения и приема, высокой эффективностью в отношении психопатологических нарушений.

Вместе с тем использование БДТ затруднено из-за ряда побочных эффектов, наиболее серьезные из которых - возможность злоупотребления и развитие лекарственной зависимости [1, 3, 4, 18, 24].

С целью минимизации риска развития указанных осложнений терапии этими препаратами в большинстве руководств рекомендуется использовать БДТ с длительным периодом полувыведения, а препараты с коротким периодом полувыведения применять лишь в качестве снотворных. В целом, назначение БДТ допускается лишь на срок не более 1—2 мес. Несмотря на данные рекомендации до 60% пациентов, получающих БДТ, принимают их 2 мес. и более, а до 25% — более 12 мес. [2, 34, 89, 101].

Анализ литературы показывает, что данные о клинических особенностях расстройств, квалифицируемых как злоупотребление БДТ, зачастую несопоставимы [24]. По данным Ястребова Д. В. (2004) многие авторы, оперируя этим понятием, неотрывно связывают его с понятием зависимости БДТ, не учитывая при этом их клинических характеристик [68, 79, 82, 88]. Сложность дифференциальной диагностики нарушений, возникающих в структуре таких состояний, обусловлена отсутствием четких диагностических критериев и схожестью их клинических признаков, что приводит к большому разбросу данных об их распространенности [1].

Следует подчеркнуть, что в современных классификациях психических расстройств (как в МКБ-10, так и в DSM-1V) злоупотребление рассматривается как не связанное с явлениями зависимости расстройство определяется в DSM-IV отдельными диагностическими критериями [17, 30]. Несмотря на этот факт, работ, посвященных неправильному употреблению БДТ с эскалацией доз и развитием злоупотребления вне связи с явлениями зависимости, чрезвычайно мало. Более того, в большинстве публикаций, посвященных злоупотреблению БДТ, рассматриваются вопросы коморбидности данного расстройства с алкоголизмом/наркоманиями, то есть, случаи, когда первичный прием БДТ не был вызван медицинскими показаниями [33, 41, 89, 124] и такие больные преимущественно находятся в сфере внимания наркологов. При этом вне сферы внимания остается тот факт, что, в отличие от других ПВ, транквилизаторы чаще всего назначаются с медицинской целью [16].

Отсутствие четких дифференциально-диагностических критериев этих состояний, их клинических особенностей при применении БДТ по медицинским показаниям определяет актуальность целенаправленного исследования этой проблемы. Перспектива разработки клинической типологии злоупотребления БДТ и динамики его течения у пациентов с пограничными психическими расстройствами (ППР) определяется необходимостью совершенствованием тактики ведения таких больных.

Актуальность данной проблемы определила цель настоящего исследования: определить роль различных факторов (социо-демографических, клинико-психопатологических, поведенческих) в формировании явлений злоупотребления БДТ у больных с ППР для профилактики развития злоупотребления этими препаратами.

Для достижения этой цели в исследовании решались следующие задачи:

1. Сравнить социально-демографические и клинические характеристики больных с ППР, длительно принимающих БДТ с явлениями злоупотребления и без.

2. Выделить модели длительного применения БДТ, характерные для больных с ППР с явлениями злоупотребления и без.

3. Провести анализ скорости эскалации доз БДТ больными с ППР, злоупотребляющими БДТ.

4. Выделить социо-демографические, клинические и поведенческие факторы, влияющие на формирование явлений злоупотребления у больных с ППР, длительно принимающих БДТ.

5. Разработать клиническую типологию различных вариантов злоупотребления БДТ больными с ППР, отражающую степень нарастания социальной дезадаптации.

Научная новизна работы

Определена распространенность и особенности динамики злоупотребления БДТ у пациентов с ППР. Впервые проведен сравнительный анализ характеристик пациентов, злоупотребляющих и не злоупотребляющих БДТ. Выделены 4 модели применения БДТ больными с ППР, злоупотребляющими и не злоупотребляющими БДТ. Выделен ряд параметров, существенных для характеристики больных с ППР, злоупотребляющих БДТ, и отражающих различные стереотипы их применения. К их числу относятся: длительность приема БДТ, скорость эскалации суточных доз, модели применения БДТ, клинический диагноз и личностный профиль пациентов, корреляции между которыми позволяют выделить 3 варианта злоупотребления БДТ: обсессивный, модулирующий и компульсивный.

Практическая значимость работы

Основные направления практического внедрения результатов исследования связаны с разработкой типологии злоупотребления БДТ у пациентов с ППР и их дифференцированного назначения в целях профилактики злоупотребления этими препаратами, а также определения факторов, определяющих динамику и развитие злоупотребления БДТ. На этом основании разработаны пути проведения дифференцированной оценки показателей, характеризующих формирование злоупотребления БДТ, позволяющие индивидуализировать тактику ведения больных с длительным приемом БДТ и повысить результативность лечебной помощи таким больным в условиях амбулаторной и стационарной клинической практики.

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Михайлова, Оксана Игоревна

118 Выводы

1. Распространенность медицинского применения высокотерапевтических и субтоксических доз БДТ больными в амбулаторной психиатрической службе составляет в среднем 3% и 0,35% соответственно, что косвенно отражает распространенность злоупотребления этими препаратами больными в психиатрической амбулаторной сети.

2. Больные с ППР злоупотребляющие БДТ, по сравнению с пациентами, не злоупотребляющими этими препаратами, отличаются более старшим возрастом, преобладанием диагноза малопрогредиентная шизофрения (65,7%) и шизотипных расстройств личности, более длительным течением заболевания/более продолжительным приемом высокопотентных БДТ (клоназепам, альпразолам) с эскалацией их доз до высокотерапевтических/токсических и значительно превосходящей степенью социальной дезадаптации (неработающих — 62,85%, инвалидов — 34,3%, одиноких — 54,3%).

3. Для больных с ППР, злоупотребляющих БДТ, как и для пациентов, не злоупотребляющих этими препаратами, на первых этапах заболевания характерен рост числа принимаемых препаратов с дальнейшим сокращением их наименований за счет «вымывания» низкопотентных анксиолитиков и гипнотиков.

4. Выделены 4 модели длительного применения БДТ больными, злоупотребляющими и не злоупотребляющими этими препаратами: монотерапевтический прием (применение одного БДТ); политранквилизирующий прием (применение одновременно двух и более БДТ); комбинированный прием (применение БДТ в сочетании с психотропными препаратами активирующего действия других фармакологических классов — ноотропами, антидепрессантами, малыми дозами нейролептиков, психостимуляторами); полисубстантный прием (применение БДТ в сочетании с седативными психотропными препаратами — седативными нейролептиками или антидепрессантами, препаратами, содержащими барбитураты). У больных, злоупотребляющих БДТ, наблюдались все модели применения БДТ, тогда как у не злоупотребляющих БДТ, отсутствовали политранквилизирующая и полисубстантные модели.

5. Одним из основных параметров, характеризующих явления злоупотребления у больных с ППР, и имеющим тесные корреляции с клиническими особенностями состояния больных и длительности применение БДТ, является скорость эскалации дозировок препаратов. Она определяется отношением разницы текущей и начальной суточных дозировок к длительности приема БДТ в годах (мг в сутки за год).

5.1. У 42,85% больных, злоупотребляющих БДТ, наблюдается малая скорость эскалации их доз (0—5 мг в сутки за год), у трети пациентов (31,4%) — высокая (11 и выше мг в сутки за год), у остальных (25,7%) — средняя (6—10 мг в сутки за год).

5.2. Для больных, злоупотребляющих БДТ характерно наращивание до высокотерапевтических суточных дозировок препаратов других фармакологических классов (пирацетам до 3000 мг в сутки, сиднокарб до 50 мг в сутки, клозапин до 300 мг в сутки, имипрамин до 300 мг в сутки).

6. Выделен ряд параметров, существенных для характеристики больных, злоупотребляющих БДТ, и отражающих различные стереотипы их применения: длительность приема БДТ, скорость эскалации суточных доз, модели применения БДТ, клинический диагноз и личностный профиль пациентов. Корреляции между этими параметрами позволяют выделить 3 варианта злоупотребления БДТ:

- обсессивный прием (60% больных) — стереотипное моносубстантное применение БДТ с высокой скоростью эскалации доз. Состояние таких пациентов характеризуется преимущественно ипохондрической симптоматикой сверхценного уровня («ограниченная» циркумскриптная ипохондрия) в рамках шизофрении или развития личности. Более половины больных этой группы характеризуется высокой степенью социальной адаптации (57% состояли в браке и 52% работали). модулирующий прием (5,7%) — комбинированный прием БДТ с вариабельностью доз (малая скорость эскалации) и числа других психотропных препаратов с целью «модуляции» своего состояния. Заболевание характеризуется явлениями моральной ипохондрии сверхценно-бредового уровня в рамках психопатоподобной шизофрении с охваченностью идеями «рационализации» терапии: в зависимости от собственной оценки состояния (необходимости «успокоения» или «энергизации») прием БДТ сочетается с психотропными препаратами активирующего действия. Больные характеризуются низкой социальной адаптацией.

- компульсивный прием — (34,3%) — полисубстантный прием БДТ в сочетании с седативными веществами (гипнотики, нейролептики, антидепрессанты, алкоголь) с кратковременными внезапными резкими повышениями доз БДТ (в 3—4 раза) до субтоксических-токсических по типу «винтовой лестницы», сопровождающимися отсутствием «контроля над дозой» и явлениями рекуррентной интоксикации. Состояние больных характеризуется полиморфной симптоматикой в рамках шизофренического процесса с отчетливыми изменениями личности по типу псевдоорганического дефекта и явлениями дисфории. Пациенты характеризуются наиболее выраженной социальной дезадаптацией.

7. Выделенные варианты злоупотребления БДТ больными с ППР отражают нарастание явлений социальной дезадаптации и поведенческой нейротоксичности в ряду: обсессивный, модулирующий, компульсивный прием, что позволяет применять выделенные характеристики в целях профилактики развития злоупотребления этими препаратами.

121

Заключение

Уже в течение первого десятилетия широкого клинического использования бензодиазепиновых транквилизаторов (БДТ) сформировалось мнение об аддиктивном потенциале этих препаратов, проявляющемся как в их способности вызывать лекарственную зависимость при длительном применении, так и в свойственной ряду пациентов, принимающих БДТ, тенденции отклоняться от соблюдения врачебных рекомендаций, злоупотребляя ими [1, 3, 4, 24].

В современных международных классификациях психических расстройств МКБ-10 и DSM-IV злоупотребление рассматривается как самостоятельное расстройство, отграниченное от лекарственной зависимости. В большинстве существующих публикаций, посвященных неправильному употреблению БДТ с эскалацией их доз, анализируются случаи, когда первичный прием БДТ не вызван медицинскими показаниями и относится, таким образом, к наркологической практике. В таком контексте злоупотребление БДТ рассматривается как нарушение коморбидное алкоголизму/наркоманиям и осложняющее их течение (Клименко Т.В., 1996; Игонин А. Л., 1998; Laux G., 1989; Busto U. Е., 1996; Jiang Z., 1996; Ross J., 2000). При этом вне сферы внимания остается тот факт, что, в отличие от других психоактивных веществ, транквилизаторы чаще всего назначаются с медицинской целью.

Вопрос о развитии осложнений приема БДТ по медицинским показаниям в виде злоупотребления мало изучен, следствием чего является ограниченное число работ, посвященных описанию пациентов, у которых злоупотребление БДТ развивается в ходе проводимой терапии (Woods J. с соавт., 2000).

Несмотря на то, что многие авторы указывают на значительный риск развития злоупотребления БДТ при длительном их применении даже по медицинским показаниям, точные данные о частоте этого осложнения и особенностях его клиники и динамики отсутствуют. До настоящего времени не определен круг показателей, позволяющих выявлять пациентов с повышенным риском формирования лекарственного злоупотребления.

Таким образом, изучение основных характеристик больных с ППР, злоупотребляющих БДТ, и разработка клинической типологии различных вариантов злоупотребления этими препаратами является на сегодняшний день актуальной задачей.

Цель настоящего исследования: определить роль различных факторов (социо-демографических, клинико-психопатологических, поведенческих) в формировании явлений злоупотребления БДТ у больных с ППР для профилактики развития злоупотребления этими препаратами.

Для достижения этой цели в исследовании решались следующие задачи:

1. Сравнить социально-демографические и клинические характеристики больных с ППР, длительно принимающих БДТ с явлениями злоупотребления и без.

2. Выделить модели длительного применения БДТ, характерные для больных с ППР с явлениями злоупотребления и без.

3. Провести анализ скорости эскалации доз БДТ больными с ППР, злоупотребляющими БДТ.

4. Выделить социо-демографические, клинические и поведенческие факторы, влияющие на формирование явлений злоупотребления у больных с ППР, длительно принимающих БДТ.

5. Разработать клиническую типологию различных вариантов злоупотребления БДТ больными с ППР, отражающую степень нарастания социальной дезадаптации.

Для решения поставленных задач применялись следующие методы: клинико-психопатологический метод; психологический, для обработки материала применялся статистический метод.

Настоящая работа состояла из трех этапов исследования. На первом предварительном этапе были изучены распространенность и характеристики приема БДТ в амбулаторных учреждениях г. Москвы.

На первом предварительном этапе работы с целью определения частоты применения БДТ в высоких дозах проводилось фармако-эпидемиологическое исследование назначения БДТ в психиатрических амбулаторных учреждениях г. Москвы. Была изучена первичная медицинская документация трех психиатрических учреждений (1172 амбулаторных карт): районного ПНД №9; кабинета неврозов районной поликлиники №174; амбулатории ПКБ №12. В преобладающем большинстве случаев БДТ назначались в субтерапевтических (34,4%) и терапевтических (62,1%) дозировках. Только в 3,14% случаях использовались высокотерапевтические, а в 0,35% случаях — субтоксические дозировки. Эти цифры косвенно отражают распространённость злоупотребления этими препаратами больными с ППР в амбулаторной психиатрической практике.

На втором этапе работы с целью сравнительной оценки социо-демографических, клинических параметров, а также характеристик приёма БДТ больными, злоупотребляющими и не злоупотребляющими этими препаратами, среди амбулаторных и стационарных пациентов ПКБ N12 г. Москвы было отобрано 35 больных, длительно принимающих БДТ и отвечающим критериям злоупотребления (основная группа) и 35 больных без явлений злоупотребления (контрольная группа). На третьем этапе клинико-психопатологическим методом были изучены 35 пациентов, длительно принимающие БДТ, с явлениями злоупотребления.

Среди включенных в основную группу исследования больных преобладали женщины: 14 мужчин и 21 женщина - 40% и 60%, соответственно (соотношение 1:1,5). В контрольной группе лиц женского пола было несколько больше: 10 мужчин и 25 женщин - 28,55% и 71,4% соответственно (соотношение 1:2,5).

В основной группе, в отличие от контрольной, отмечалось смещение распределения больных к более старшему возрасту. Так, 42,8% пациентов контрольной группы были моложе 40 лет, тогда как в основной группе таких пациентов было лишь 28,55%.

Сравнение социо-демографических характеристик больных обеих групп показало, что среди больных, злоупотребляющих БДТ, в сравнении с больными, не злоупотребляющими этими препаратами, преобладали лица более старшего возраста с более низким уровнем социальной адаптации (неработающие - 62,8%, инвалиды - 34,3%, одинокие - 54,3%).

Выявлены существенные различия в спектре клинико-психопатологических расстройств, наблюдаемых у пациентов основной и контрольной групп. Так, у большинства пациентов основной группы было диагностировано шизотипическое расстройство (малопрогредиентная шизофрения) (65,7%) с преобладанием неврозоподобной формы над психопатоподобной. На втором месте по распространенности в основной группе было соматоформное ипохондрическое расстройство (22,8%), представленное в равной степени «ограниченной» ипохондрией и ипохондрическим растройством. На третьем месте находились тревожно-фобические расстройства, представленные паническим расстройством с агорафобией и генерализованным тревожным расстройством (2,85%). Аффективных расстройств у больных основной группы зарегистрировано не было.

В отличие от пациентов основной группы, в контрольной у большинства пациентов были диагностированы тревожно-фобические расстройства (45,7%) преимущественно в виде панического расстройства без агорафобии (25,7%), которое не выявлялось у пациентов основной группы, а также генерализованного тревожного расстройства (20%), распространенность которого в семь раз превышала показатели основной группы (2,85%). Аффективные расстройства были зарегистрированы у 31,4% пациентов и отсутствовали у пациентов основной группы. Соматоформное ипохондрическое расстройство в контрольной группе находилось на третьем месте по распространенности, и было представлено только ипохондрическим расстройством (14,3%): случаи «ограниченной» ипохондрии, наблюдающиеся у пациентов основной группы, не отмечались. Шизотипическое расстройство (малопрогредиентная шизофрения) у больных контрольной группы было диагностировано лишь в 8,55% случаев, в которых, в отличие от основной группы преобладала психопатоподобная форма (5,7%) над неврозоподобной (2,85%).

При анализе ЛР у изученных пациентов основной группы выявлено преобладание шизотипных и шизоидных J1P (эксцентричного кластера А), тогда как в контрольной группе преобладали JIP эмоционально-драматического (В) и тревожного (С) кластеров (DSM-IV).

При сравнительном анализе средней длительности заболевания выявлено, что в основной группе она составляла 7,1 лет, а в контрольной была меньше и составляла 5,2 года.

Длительность заболевания до 3 лет и от 4 до 6 лет в основной и контрольной группах совпадала и составляла 17,1% и 31,4% в каждой группе, соответственно. Длительность заболевания от 7 до 9 лет в основной группе была меньше, чем в контрольной (22,8%), и составляла 20%. В то же время длительность заболевания свыше 10 лет с большей частотой встречалась у пациентов основной группы (31,4%), чем у пациентов контрольной (28,55%).

У больных основной группы в большинстве случаев прием БДТ был многолетним. Так, более 10 лет принимали препараты 31,5% пациентов.

В отличие от больных основной группы, в контрольной длительность приема БДТ свыше 10 лет была зарегистрирована в два раза реже (14,3%). Подавляющее большинство (85,7%) больных контрольной группы принимали БДТ менее 10 лет.

Анализ числа и характера смены принимаемых БДТ на протяжении заболевания совпадал у больных основной и контрольной групп. В обоих случаях речь шла о росте числа принимаемых БДТ на протяжении заболевания и о сокращении их наименований к моменту обследования за счет «вымывания» низкопотентных БДТ и гипнотиков.

К моменту обследования соотношение принимаемых БДТ в основной и контрольной группах свидетельствовало о преобладании приема высокопотентных БДТ в основной группе над контрольной.

Большинство пациентов основной и контрольной групп принимали БДТ в сочетании с препаратами других психофармакологических классов, что позволило выделить следующие 4 модели приема психотропных препаратов:

1. Монотерапевтическая модель приема БДТ — применение только одного БДТ. Только 17,1% пациентов основной группы использовали один БДТ, тогда как в контрольной группе монотерапевтическая модель применения наблюдалась почти у половины больных (42,6%).

2. Политранквилизирующая модель приема БДТ — применение двух и более транквилизаторов одновременно. Эта модель применения не отмечена в контрольной группе, но выявлена у 25,8% больных основной группы. Использовались следующие варианты сочетаний препаратов: диазепам + феназепам — 14,3% (5 больных), по 1 больному — диазепам + клоназепам, клоназепам + альпразолам, клоназепам + феназепам и сочетание альпразолам + клоназепам + диазепам. При этом прием БДТ с длительным периодом действия (клоназепам, диазепам) сочетался с дополнительным приемом БДТ более короткого действия (альпразолам, феназепам).

3. Комбинированная модель приема БДТ — применение БДТ в сочетании с психотропными препаратами активирующего действия других фармакологических классов. Эта модель определена у большинства пациентов основной (40%) и контрольных (51,4%) групп. Однако спектр комбинируемых препаратов для основной и контрольной групп оказался разным, так в основной группе 17,1% пациентов комбинировали прием БДТ с антидепрессантами активирующего действия (имипрамин — 17,1%, флуоксетин — 11,4%), с малыми дозами нейролептиков — 31,5% (трифлуоперазин — 22,8%, сульпирид — 5,7%), с ноотропами — 5,7% (энцефабол, пирацетам) и психостимуляторами (сиднокарб). В отличие от основной группы, в контрольной — более половины пациентов (51,4%) сочетали использование БДТ с малыми дозами препаратов активирующего действия (трифлуоперазин — 22,85%, имипрамин — 14,3%, флуоксетин, пароксетин — по 14,3%).

4. Полисубстантная модель приема БДТ - применение БДТ в сочетании с психотропными препаратами седативного действия других фармакологических классов. Эта модель отмечена только у больных основной группы (17,1% обследованных). При этом прием БДТ чаще сочетался с применением барбитуратов — в составе гипнотических средств {препарат «Реладорм» — 5,7%), успокоительных {препарат «Валокордин»

5,7%) и обезболивающих препаратов {препарат «Пенталгин» — 5,7%). Кроме того, использовались нейролептики седативного действия {клозапин

17,1%) и антидепрессанты {амитриптилин — 5,7%).

У 17,1% больных основной группы зарегистрирован полисубстантный прием. При этом они использовали барбитураты, антидепрессанты и нейролептики седативного действия.

В контрольной группе полисубстантной модели приема зарегистрировано не было.

При сравнении начальных дозировок БДТ в основной и контрольной группах выявлено, что они находились в терапевтическом диапазоне дозирования, тогда как значения текущих дозировок БДТ существенно различались: текущие дозировки, принимаемые пациентами основной группы, превышали терапевтический уровень, а текущие дозировки, принимаемые пациентами контрольной группы, находились в пределах терапевтического диапазона.

В настоящей работе для анализа динамики суточных доз БДТ на всем протяжении их приема больными с ППР, было введено понятие «средняя скорость эскалации доз», которая определялась отношением разницы текущей и начальной суточных дозировок к длительности приема БДТ в годах (мг в год).

Для оценки скорости эскалации доз БДТ была применена следующая градация:

• малая скорость эскалации: от 0 до 5 мг в сутки за год;

• средняя скорость эскалации: от 6 до 10 мг в сутки за год;

• высокая скорость эскалации: от 11 мг в сутки за год и выше.

В отличие от пациентов контрольной группы, у которых не было выявлено феномена наращивания суточных дозировок БДТ, анализ эскалации суточных доз БДТ у пациентов основной группы в соответствии с предложенной градацией показал, что малая скорость эскалации была зарегистрирована у 42,85% пациентов, средняя скорость эскалации у 25,7%, высокая скорость эскалации у 31,4% больных.

Соотношение скорости эскалации доз БДТ и длительности их приема в изученной группе больных характеризуется обратной зависимостью: большей длительности приема соответствует меньшая скорость эскалации доз БДТ, основное наращивание происходит в начале приема, пациенты с высокой скоростью наращивания дозировок уходят из поля зрения психиатров; применение только БДТ (монотерапевтическая и политранквилизирующая модели) сопровождалось более быстрым наращиванием дозировок, чем сочетанное применение БДТ с препаратами других фармакологических классов (полисубстантная и комбинированная модели).

Изучение скорости эскалации доз БДТ в зависимости от ведущего диагноза показало, что у пациентов с тревожно-фобическими расстройствами скорость эскалации доз БДТ была наибольшей (преимущественно высокой -10 мг в сутки за год), у пациентов с соматоформными расстройствами -наименьшей (преимущественно средней - 6-7 мг в сутки за год), а у пациентов с шизофренией скорость эскалации доз БДТ занимала промежуточное положение (0,5-10 мг в сутки за год ).

Анализ скорости эскалации доз БДТ для различных ЛР указывает на большой разброс значений. Выявлены полярные значения для кластера С невысокая скорость эскалации дозировок) и кластера В (высокая скорость эскалации дозировок), и занимающего промежуточное значение кластера А (все значения средней скорости эскалации дозировок).

Анализ зависимости между скоростью эскалации доз БДТ и моделями их применения (монотерапевтическая, политранквилизирующая, комбинированная и полисубстантная) показал, что применение только БДТ сопровождалось более быстрым наращиванием дозировок, чем сочетанное применение БДТ с препаратами других фармакологических классов.

Таким образом, проведенный анализ различных показателей выборки позволил выявить ряд параметров, существенных для характеристики больных, злоупотребляющих БДТ и отражающих различные варианты применения этих препаратов. К этим параметрам необходимо отнести: длительность приема БДТ, скорость эскалации суточных доз, модели применения БДТ, ведущий диагноз и личностный профиль пациентов. Выявленные корреляции позволили выделить 3 варианта злоупотребления БДТ больными: обсессивный, модулирующий и компульсивный с нарастанием социальной дезадаптации и поведенческой нейротоксичности в этом ряду.

1 вариант злоупотребления БДТ больными с ППР — обсессивный приём (60% случаев) — характеризовался стереотипным моносубстантным применением БДТ с высокой скоростью эскалации их доз.

Применение БДТ носило в данных случаях стереотипный характер и соответствовало монотерапевтической модели приёма БДТ. Суточные дозировки БДТ находились на уровне терапевтических (в среднем 15 мг в сутки в диазепамовом эквиваленте). Средняя скорость эскалации доз составляла 9,5 мг в сутки за год (от 1,76 до 13,3 мг в сутки за год). При этом более чем в половине случаев (57%) скорость эскалации доз БДТ являлась высокой.

При обсессивном варианте злоупотребления БДТ первичным психопатологическим расстройством являлись ипохондрические нарушения, преимущественно в виде циркумскриптной («ограниченной») ипохондрии сверхценного уровня. В структуре психопатологических расстройств, выявляемых у этих больных, на первый план выступали сенестоалгические нарушения стереотипного характера. Динамика клинических проявлений ипохондрических нарушений заключалась в постепенной интенсификации сенесталгий, которые начинали носить мучительный, непереносимый характер и коррелировали с постепенной, но неуклонной эскалацией дозировок БДТ, предпринимаемой для купирования болезненных ощущений. Критическая оценка приёма БДТ была формальной, в то же время попыток самостоятельной отмены препаратов не предпринималось.

Длительность заболевания при обсессивном варианте злоупотребления БДТ составляла в среднем 6 лет (от 2 до 14 лет). Социо-демографическая характеристика больных с обсессивным вариантом злоупотребления БДТ показала, что более двух третей пациентов составляли женщины (71,4%) и более половины пациентов характеризовались относительно высокой степенью социальной адаптации (57% состоят в браке и 52% работают).

2 вариант злоупотребления БДТ больными с ПОР — модулирующий приём (5,7% случаев) - характеризовался приёмом БДТ в комбинации с другими психотропными препаратами активирующего или седативного действия с целью «модуляции» своего состояния.

Данный вариант злоупотребления был представлен всего двумя клиническими наблюдениями, что позволяет определить его как казуистику лекарственного злоупотребления. Пациенты самостоятельно «совершенствовали» схему приёма препаратов седативного и стимулирующего действия для «модулирования» своего состояния таким образом, чтобы с помощью лекарственных средств «управлять» и «изменять» своё психическое и физическое состояние. Как правило, утром больные принимали стимулирующие препараты (сиднокарб, кофеин, ноотропы) для того, чтобы «ускорить мыслительные процессы», а в конце дня использовали препараты седативного действия — БДТ в сочетании с седативными антидепрессантами, чтобы успокоиться, расслабиться, заснуть. При предложении врача сменить схему, разработанную пациентом, демонстрировалась невозможность этого или осуществлялись попытки сменить лечащего врача.

Клиническая картина состояний при данном варианте злоупотребления характеризовалась ипохондрическими нарушениями, протекающими по типу моральной ипохондрии сверхценно-бредового уровня в сочетании с истериформными и гипобулическими проявлениями в рамках психопатоподобной шизофрении.

Средняя длительность заболевания у больных с этим вариантом злоупотребления составляла 6 лет. Для модулирующего варианта злоупотребления была характерна комбинированная модель применения. Суточные дозировки БДТ варьировались от субтерапевтических до субтоксических значений (от 0,5 до 80 мг в сутки в диазепамовом эквиваленте и в среднем находились на среднетерапевтическом уровне 20— 25 мг в сутки в диазепамовом эквиваленте). В отличие от обсессивного варианта скорость наращивания доз при модулирующем варианте злоупотребления БДТ была неравномерной, волнообразной от 0,5 до 9 мг в сутки за год (ср. значение: 4,9 мг в сутки за год — малая скорость эскалации). Больные этой группы были равномерно представлены лицами обоих полов, в возрасте от 40 лет. В отличие от обсессивного варианта злоупотребления пациенты с модулирующим вариантом злоупотребления БДТ характеризовались более низкой социальной адаптацией: не работали, имели инвалидность 2 группы, были одиноки.

3 вариант злоупотребления БДТ больными с ППР — компульсивный приём (34,3% случаев) характеризовался полисубстантным приёмом БДТ в сочетании с седативными веществами (гипнотики, нейролептики, антидепрессанты, алкоголь) с кратковременными внезапными резкими повышениями доз БДТ (в 3-4 раза) до субтоксических/токсических по типу «винтовой лестницы», сопровождающимися отсутствием «контроля над дозой» и явлениями рекуррентной интоксикации. Суточные дозировки БДТ на момент обследования у больных этой группы варьировали от высокотерапевтических до токсических значений (в среднем находились на субтоксическом уровне 60—90 мг в сутки в диазепамовом эквиваленте). Для этих пациентов, в отличие от двух вышеописанных вариантов, была характерна периодическая эскалация суточных доз БДТ до субтоксических-токсических (суммарно до 210 мг в сутки в диазепамовом эквиваленте). Скорость эскалации доз БДТ была высокой со средним значением 10 мг в сутки за год (от 3 до 13 мг в сутки за год).

Состояние пациентов с данным вариантом злоупотребления БДТ характеризовалось выраженным полиморфизмом симптоматики в рамках психопатоподобного или неврозоподобного шизофренического процесса с отчетливыми изменениями личности по типу псевдоорганического дефекта с явлениями дисфории. На первый план в клинической картине описываемых состояний выступали грубые психопатоподобные проявления: эксплозивные дисфорические реакции, раздражительность, возбудимость, склонность к шаблонным истерическим реакциям. К клинической картине нарастающих дефицитарных изменений добавлялись: нажитая сомато психическая хрупкость, чрезмерные ответные реакции, взрывчатость на фоне подавленного настроения и нередко жестокость в обращении с родными. На пике эмоционального напряжения при таких состояниях больные резко наращивали дозировки препаратов (иногда в 3—4 раза) с последующим их снижением. При этом «на пике» доз отмечались явления интоксикации БДТ: состояние лекарственного опьянения со смазанной речью, шаткой походкой, недержанием эмоций.

Длительность заболевания составляет в среднем 12 лет, а длительность приёма БДТ — в среднем 9,8 лет (от 4 до 23 лет) с преимущественно политранквилизирующей и полисубстантной моделями их применения. Около 60% пациентов этой группы были мужчинами в возрасте старше 40 лет. По сравнению с вышеприведенными вариантами, больные с компульсивным приёмом БДТ характеризовались выраженной социальной дезадаптацией: только 25% пациентов имели семьи и работали, остальные 75% больных имели 2 группу инвалидности, не работали и были одиноки. J

Указанные особенности формирования лекарственного злоупотребления и его соотношения с ведущим психопатологическим нарушением являются прогностически значимыми и их учет в качестве предикторов последующей динамики лекарственного приема имеет практическое значение, способствует более дифференцированному назначению БДТ в целях профилактики развития неблагоприятных последствий их длительного применения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Михайлова, Оксана Игоревна, 2007 год

1. Аведисова А.С. К вопросу о зависимости к бензодиазепинам // Психиатрия и психофармакотерапия.-1999.http://www.consilmm-medicHm.com/media/ psycho /п1/ 24. shtml.

2. Авруцкий Г. Я., Бовин Я. Р., Личко А. Е., Смулевич А. Б. / Биологическая терапия психических заболеваний JL: Медицина, 1975.- 412 с.

3. Александровский Ю. А. Клиническая фармакология транквилизаторов. — М.: Медицина, 1973. 336 с.

4. Александровский Ю. А., Барденштейн JI. М., Аведисова А. С. Психофармакотерапия пограничных психических расстройств. М., 2000. -249 - 252 с.

5. Битенский В. С., Херсонский В. Г., Дворяк С. В. Глушков В. А. Наркомании у подростков. Киев, 1989. - 212 с.

6. Воробьев В. Ю. Шизофренический дефект (на модели шизофрении, протекающей с преобладанием негативных расстройств): Дис. докт. мед. наук: 14.00.18. М., 1988. - 148 с.

7. Вотчал Б. Е., Очерки клинической фармакологии 2 изд., - М., 1965.-271 с.

8. Выборных Д. Э. Нозогенные паранойяльные реакции (клиника, эпидемиология, терапия). Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2000. — 21 с.

9. Дмитриева Т. Б., Игонин A. JL, Клименко Т. В., Пищикова JI. Е., Кулагина Н. Е. Зависимость от психоактивных веществ // Наркология. — 2002. №9., С. 2-9.

10. Еникеева Д. Д. К вопросу о конечной стадии токсикомании снотворными средствами //Алкоголизм и неалкогольные токсикомании. -М.:МЗ РСФСР, 1987.-С. 26-28.

11. Колюцкая Е. В. Дистимические депрессии (психопатология, типологическая дифференциация, терапия). Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1993. - 24 с.

12. Костовски В. Бензодиазепины: механизмы действия и применение. 1988. - С. 28-37.

13. Личко А. Е., Битенский В. С. Подростковая наркология. Л.: Медицина, 1989. - 302 с.

14. Меерсон Ф. 3., Пшенникова М. Г. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам. М., 1988. - 256 с.

15. МКБ-10. Классификация психических и поведенческих расстройств. СПб, 1994. -304 с.

16. Мосолов С. Н. Основы психофармакотерапии. М., 1996. - 288 с.

17. Найденова Н. Г. Соматоневрологические нарушения при злоупотреблении седативными средствами // Алкоголизм и неалкогольные токсикомании. М.: МЗ РСФСР, 1984. - С. 93 -98.

18. Пятницкая И. Н. Клиническая наркология. Л.: Медицина, 1975.- 332 с.

19. Пятницкая И. Н. Наркомании. М., 1994. - 288 с.

20. Смулевич А. Б. Малопрогредиентная шизофрения и пограничные состояния. М., 1987. - 236 с.

21. Смулевич А. В, Дробижев М. Ю. Иванов С.В. Транквилизаторы-производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине. М., 1999. -64 с.

22. Ураков И. Г., Рохлина М. Л., Власова И. Б., Кириллова JI. А. Клиника и лечение осложненных и неосложненных токсикомании. Методические рекомендации. М., 1986. - 23 с.

23. Чирко В. В., Левина Т. М. Об особенностях течения юношеских токсикомании по данным отдаленного катамнеза // Вопросы наркологии. -Вильнюс. 1988.-С. 155-158.

24. Яничак Ф. Д. Девис Д. М. Прескорн Ш. X. Принципы и практика психофакмакотерапии. Киев, 1999.

25. Adam К., Oswald I. Can a rapidly-eliminated hypnotic cause daytime anxiety? Pharmacopsychiatry 1989. - 22:115-119.

26. American Psychiatric Assotiation. DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed). Washington DC, 1994. - 886 p.

27. American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1990.

28. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: an unfinished story. // Br Med J 1984. - 288:1135-1140.

29. Ayd F. J. Jr. Benzodiazepine prescribing. // Int Drug Ther News -1989. 24:41-42.

30. Baiter M. В., Uhlenhuth E. H. The beneficial and adverse effects of hypnotics. // J Clin Psychiatry 1991.-52 (Suppl 7): 16-23.

31. British National Formulary №31. British medical assotiation and Royal pharmaceutical society of Great Britain, 1996.

32. Bixler E. O., Kales A., Soldatos C. R., Scharf M. В., Kales J. D. Effectiveness of temazepam with short-intermediate-, and long-term use: sleep laboratory evaluation. // J Clin Pharmacol 1978. - 18:110-118.

33. Bixler E.O., Kales A., Manfredi R. L., Vgontzas A. N. Triazolam-induced brain impairment: frequent memory disturbances. // Eur J Clin Pharmacol 1989.- 36: A171.

34. Bliwise D., Seidel W. E., Karacan I., et al. Daytime sleepiness as a criterion in hypnotic medication trials: comparison of triazolam and flurazepam. Sleep 1983.- 6: 156-165.

35. Bowden C. L., Fisher J. G. Safety and efficacy of long-term diazepam therapy. // South Med J 1980. - 73: 1581-1584.

36. Busto U., Fornazzari L., Naranjo C. A. Protracted tinnitus after discontinuation of long-term therapeutic use of benzodiazepines. // J Clin Psychopharmacol 1988. - 5: 359-362.

37. Carskadon M. A., Seidel W. E., Greenblatt D. J., Dement W. C. Daytime carryover of triazolam and flurazepam in elderly insomniacs. Sleep -1982.-5:361-371.

38. Church M. W., Johnson L. C. Mood and performance of poor sleepers during repeated use of flurazepam. // Psychopharmacology 1979. - 61: 309-316.

39. Covi L., Lipman R. S., Pattison J. H. et al. // Acta Psychiatrica Scand.- 1973.- vol. 49; 51—64.45. de Wit H., Griffiths R. R. Testing the abuse liability of anxiolytic and hypnotic drugs. Drug Alcohol Depend 1991. - 28: 83-111.

40. Dement W. C., Carskadon M. A., Mitler M. M., Phillips R. L., Zarcone V. P. Prolonged use of flurazepam: a sleep laboratory study. Behav Med 1978.- 5:25-31.

41. Dement W. C. Objective measurements of daytime sleepiness and performance comparing quazepam with flurazepam in two adult populations using the multiple sleep latency test. // J Clin Psychiatry 1991. - 52 (Suppl 9): 31-37.

42. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Food and Drug Administration Center for Drugs and Biologies. Seizures associated with alprazolam. 1986.

43. DeTullio P. L., Kirking D. M., Zacardelli D. K., Kwee P. Evaluation of long-term triazolam use in an ambulatory veterans administration medical center population. Ann Pharmacother 1989. - 23: 290-293.

44. Dictch J. Т., Jennings R. K. Aggressive dyscontrol in patients treated with benzodiazepines. // J Clin Psychiatry 1988. - 49: 184-188.

45. Divoll M., Greenblatt D. J., Lacasse Y., Shader R. L. Benzodiazepine overdosage: plasma concentrations and clinical outcome. Psychopharmacology-(Berl)- 1981.-73:381-383.

46. Dominguez R. O., Goldstein B. J., Jacobson A. F., Steinbook R. M. Comparative efficacy of estazolam, flurazepam, and placebo in outpatients with insomnia. // J Clin Psychiatry 1986; 47: 362-365.

47. Einarson T. R, Yoder E. S. Triazolam psychosis-syndrome // Drug Intell Clin Pharmacol 1982. - 16 (4): 330.

48. Farid В. Т., Bulto М. Benzodiazepine prescribing Letter. Lancet-1989. P. 917.

49. File S. E., Fellow S. Behavioral pharmacology of minor tranquilizers. Pharmacol Ther 1987. - 35:265-290.

50. Fletcher C., Doll R. A survey of doctors attitudes to smoking. // Br J prev Soc Med. 1969. - 23(3): 145-53.

51. Galleguillos Т., Risco L., Garay J.L. et al. Rev Med Chil 2003. -131:535-540.

52. Greenblatt D. J., Dement W. Nighttime and daytime efficacy of flurazepam and oxazepam in chronic insomnia. // Am J Psychiatry-1984.-141:191-195.

53. Gelenberg A. J., ed. The use of benzodiazepine hypnotics: a scientific examination of a clinical controversy. // J Clin Psychiatry 1992. - 53 (Suppl 12): 1-87.

54. Golombok S., Moodley P., Lader M. Cognitive impairment in long-term benzodiazepine users. Psychol Med 1988. - 18: 365-374.

55. Greenblatt D. J., Divoll M., Abernethy D. R., Ochs H. R., Shader R. Benzodiazepine kinetics: implications for therapeutics and pharmacogeriatrics. Drug Metab Rev 1983. - 14:251-292.

56. Hamphreys S., HallstromC. Benzodiazepine discontinuation phenomena. In: Hypnotics and Anxiolitics. 1995. P. 485—503.

57. Hawley C., Tatershall M., Dellaportas C., Hallstrom C. Comparison of long-term users in three settings. // Br. J. Psychiatry. 1994. -165: 792—796.

58. Heel R. C., Brogden R. N., Speight Т. M., et al. Temazepam: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy as an hypnotic. Drugs -1981.- 21: 321-340.

59. Helman C. «Tonic», «Fuel» and «Food». Social and symbolic aspects of long-term use of psychotropic drugs. Social Science and Medicine. 1981. -15B: 521—533.

60. Hendler N., Cimini С., Ma Т., Long D. A comparison of cognitive impairment due to benzodiazepines and to narcotics. // Am J Psychiatry-1980. -137:828-830.

61. Higgitt A., Golombok S., Fonagy P., Lader M. Group treatment of benzodiazepine dependence. // Br. J. of Addiction. 1984. - 82: 517—532.

62. Higgitt A. C., Lader M. H., Fonagy P. Clinical management of benzodiazepine dependence. // Br Med J 1985. - 291: 688-690.

63. Hindmarch I. Residual effects of hypnotics: an update. // J Clin Psychiatry 1991. - 52 (Suppl 7): 14-15.

64. Hollister L. E., Motzenbecker F. P., Degan R. O. // Psychopharmacologia (Berl.). 1961 -Bd. 2. - P. 63-66.

65. Huff J. S., Plunkett H. G. Anterograde amnesia following triazolam use by two emergency room physicians. // J Emer Med 1989. -7: 153-155.

66. Ingram I. M., Timbury G. C. Side effects of librium. Lancet 1960.it 766.

67. Jatlow P., Dobular K., Bailey D. Serum diazepam concentrations in overdose. Their significance. // Am J Clin Pathol 1979. - 72 (4): 571-577.

68. Jiang Z., Guo H., ZhuZ., WuY. An epidemiological survey on use and abuse of antianxiety drugs among Beijing residents. // Chin. Med. J. 1996. -109(10): 801—806.

69. Johnson L., Chernik D. Sedative hypnotics and human performance. Psychopharmacology (Berl) 1982. - 72: 101-113.

70. Johnson L. D., O'Malley P. M., Bachman J. G. National survey results on drug use from the monitoring the future study, 1975-1993- NIDA, NJH Publication No. 94-3804. 1994. USDHHS. Washington, DC: U.S. Government Printing Office.

71. Kales A., Bixler E. O., Scharf M., Kales J. D. Sleep laboratory studies of flurazepam: a model for evaluating hypnotic drugs. Clin Pharmacol Ther -1976. 19: 576-583.

72. Kaolega S. Benzodiazepines and vigilance performance: a review. Psychopharmacology 1989. - 91:143-156.

73. Kemper N., Poser W., Poser S. Benxodiazepin-ab-haengigkeit. Dtsch Med Wochenschr- 1980. 105: 1707-1712.

74. Kirk Т., Roache J. D., Griffiths R.R. Dose-response evaluation of the amnestic effects of triazolam and pentobarbital in normal subjects. // J Clin Psychopharmacol 1990.- 10: 161-168.

75. Lader M., Morton S. Benzodiazepine withdrawal syndrome. // Br J Psychiatry 1991. - 158: 435-436.

76. Lader M. The rise and fall of the benzodiazepines. // J of the Association of Europ. Psych. 1996. - 11,4,219s.

77. Lader M. H., Ron M., Petursson H. Computed axialbrain tomography in longterm benzodiazepine users. Psychol Med 1984. - 14: 203-206.

78. Lagier G. Troubles possible apresarret d'un traitement prolonge par les benzodiazepines chez l'homme (toxicomanies exclues). Thera-pie-1985.-40: 5157.

79. Lamphere J., Roehrs Т., Zorick F., Koshorek G., Roth T. Chronic hypnotic efficacy of estazolam. Drugs Exp Clin Res 1986. - 12:687-691.

80. Landry M. Addiction diagnostic update DSM-III-R psychoactive substance use disorder // J. Psychiat.Drugs. 1987. - Vol. 19, No 4. -P.379 - 381.

81. Laughren T. P., Battey Y., Greenblatt D.J., Harrop D.S. III. A controlled trial of diazepam withdrawal in chronically anxious outpatients. Acta Psychiatr Scand- 1982.-65: 171-179

82. Laux G., Konig W. Benzodiazepine abuse — findings from a German state mental hospital. Schweiz Rundsch Med Prax 1989. - 4; 78(27—28): 779— 783.

83. Lee A., Lader M. Tolerance and rebound during and after short-term administration of diazepam, triazolam and placebo to healthy volun teers. // Int J Clin Psychopharmacol 1988. - 3: 31- 47.

84. Linnoila M., Erwin C. W., Logue P. E. Efficacy and side effects of flurazepam and a combination of amobarbital and secobarbital in insomniac patients. // J Clin Pharmacol 1980. - 20: 117-123.

85. Lion J. R. Benzodiazepines in the treatment of aggressive patients. // J Clin Psychiatry 1979; 40:70-71.

86. Lister R. G., File S. E. The nature of lorazepam- induced amnesia. Psychopharmacology 1984. - 83: 183-187.

87. Lister R.G. The amnesic action of benzodiazepines in man. Neurosci Biobehav Rev 1985. - 9: 87-94.

88. Mac D. S., Kumar R., Goodwin D. W. Anterograde amnesia with oral lorazepam. // J Clin Psychiatry- 1985. 46:137-138.

89. Mamelak M., Csima A. Price V. A comparative 25-night sleep laboratory study on the effects of quazepam and triazolam on the sleep of chronic insomniacs. // J Clin Pharmacol 1984. - 24:65-75.

90. Mamelak M., Csima A., Price V. The effects of brotizolam on the sleep of chronic insomniacs. // Br J Clin Pharmacol 1983. - 16 (Suppl): 377-382.

91. Martinez-Cano H., Vela-Bueno A. Triazolam Letter. Lancet- 1991. 337: 1483.

92. McNair D. M. Anti-anxiety drugs and human performance. Arch Gen Psychiatry 1973. - 29:609-617.

93. Members of the Consensus Panel, Freedman DX (panel chairman). Drugs and insomnia. The use of medications to promote sleep. JAMA 1984. -251:2410-2414.

94. MellingerG., Bailer W. Anti-anxiety agents duration of use and characteristics users in the USA. Current Medical Opinion and Research. 1984. -4: 21—36.

95. Miller W. Addictive behaviors: treatment of alcoholism , drug abuse, smoking and obesity. Oxford ets.: Pergamon Press, - 1984. - 353 p.

96. Mendelson W. В., Weingartner H., Greenblatt D. J., Garnett D., Gillin J. C. A clinical study of flurazepam. Sleep 1982. - 5: 350-360.

97. Mitler M. M., Seidel W. E., van den Hoed J., Greenblatt D. J., Dement WC. Comparative hypnotic effects of flurazepam, triazolam, and placebo. A long-term simultaneous nighttime and anytime study. // J Clin Psy-chopharmacol. 1984.-4: 2-13.

98. Morgan K., Oswald I. Anxiety caused by a shortlife hypnotic. // Br Med J 1982.-284: 942.

99. Morris H. H., Estes M. L. In reply Letter. JAMA 1988. - 259:351352.

100. Nikaido A. M., Ellinwood E. H. Comparison of the effects of quazepam and triazolam on cognitive-neuromotor performance. Psychopharmacology 1987. - 92:459-464.

101. OTDowd J. J., Spragg P. P., Routledge P. A. Fatal triazolam poisoning. // Br Med J 1988. - 297:1048.

102. O'Flaherty S., Evans M., Epps A., Buchanan N. Choreoathetosis and clonazepam Letter. // Med J Australia 1985. - 142 (8): 453.

103. O'Hanlon J. F., Haak T. W., Blaauw G. J., Riemersma J. B. J. Diazepam impairs lateral position control in highway driving. Science 1982. -217: 79-81

104. Oswald L., Adam K., Borrow S., Odzikowski C. The effects of two hypnotics on sleep, subjective feelings and skilled performance. In: Passouant P., Oswald I., eds. Pharmacology of the states of alertness. Elmsford, NY: Pergamon Press 1979.

105. Perera К. M. Н., Powell Т., Jenner F. A. Computerized axial tomographic studies following long-term use of benzodiazepines. // Psychol Med -1987.- 17:215.

106. Poser W., Poser S., Roscher D., Argyrakis A. Do benzodiazepines cause cerebral atrophy Letter. Lancet 1983. - i: 715.

107. Rashid K., Patrissi G., Cook B. Multiple serious symptom formation with alprazolam. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association.- Montreal 1988.

108. Regestein Q. R., Reich P. Agitation observed during treatment with newer hypnotic drugs. // J Clin Psychiatry 1985. - 46: 280-283.

109. Reidenberg M. M. Effect of requirement for triplicate prescriptions for benzodiazepines in New York state. Clin. Pharmac. And Terap. 1991. - 50:129131.

110. Rickels K., Case G., Downing K. W., Winokur A. Longterm diazepam therapy and clinical outcome. JAMA 1983. - 250: 767-771.

111. Rickels K., Case W. G., Schweizer E., et al. Benzodiazepine dependence: management of discontinuation. Psychopharmacol Bull 1990. - 26: 63-68.

112. Rickels K., Fox I. L., Greenblatt D. J., et al. Clorazepate and lorazepam: clinical improvement and rebound anxiety // Am J Psychiatry 1988. -145:312-317.

113. Ron M. The alcoholic brain: CT scan and psychological findings. Psychol Med Monograph (Suppl 3). Cambridge: Cambridge University Press -1983.

114. Romach М., Busto U., Somer G. et al. // Am. J. Psychiatry. 1995. -v. 152: 1161—1167.

115. Roth Т., Hartse К. M., Saab P. G., Piccione P. M., Kramer M. The effects of flurazepam, lorazepam, and triazolam on sleep and memory. Psychopharmacology 1980. - 70: 231-237.

116. Ross J., Darke S. The nature of bezodiazepine dependence among heroin users in Sidney, Australia. // Addiction 2000. - 95(12): 1785—1783.

117. Roth Т., Kramer M., Lutz T. Intermediate use of triazolam: a sleep laboratory study. // J Int Med Res 1976 - 4: 59-62.

118. Salkind M. R., Silverstone T. A clinical and psychometric evaluation of flurazepam. // Br J Clin Pharmacol 1975. - 2: 223-226.

119. Salzman C. Behavioral side effects of benzodiazepines. In: Kane JM, Lieberman JA. Adverse effects of psychotropic drugs. New York: Guilford Press. 1992.

120. Sammers J., Brown B. Benzodiazepine prescribing in psychiatric hospital. Psychiatric Bulletin 1998. - 22 (6): 480-483.

121. Sanchez-Craig M., Cappell H., Busto U., Kay G., Naranjo C.A., Sellers E.M. 1987 Drug deprivation and reinforcement by diazepam in a dependent population. Psychopharmacology (Berl). 1987. - 91(2): 154-60.

122. Sandyk R. Transient global amnesia induced by lorazepam. Clin Neuropharmacol 1985. - 8:297- 298.

123. Scharf M. В., Roth P. В., Dominguez R. A., Catesby Ware J. Estazolam and flurazepam: a multi-center, placebo-controlled comparative study in outpatients with insomnia. // J Clin Pharmacol 1990. - 40: 461-467.

124. Schmauss C., Apelt S., Emrich H. M. Characterization of benzodiazepine withdrawal in high- and lowdose dependent psychiatric inpatients. Brain Res Bull 1987. - 19: 393 - 400.

125. Schnieder-Helmert D. Why low-dose benzodiazepine-dependent insomniacs can't escape their sleeping pills. 11 Acta Psychiatr Scand 1988. -78:706-711.

126. Schogt B, Cohn D. Paranoid symptoms associated with triazolam. // Can J Psychiatry -1985.-130: 462-463.

127. Schmidt R., Wernado M. (Шмидт P., ВернадоМ.) Зависимости. В кн. Психиатрия, психосоматика, психотерапия (пер. с нем.) М. Алетейа -1991.- 504 с.

128. Schweizer Е., Rickels К., Case W. G., Greenblatt D. J. Long-term therapeutics use for benzodiazepines. Effects of gradual taper. Arch Gen Psychiatry 1990. -47:908-915.

129. Shader R. I., Greenblatt D. J. Triazolam and anterograde amnesia: all is not well in the Z-zone Editorial. // J Clin Psychopharmacol 1983. - 3:273.

130. Shader R. I., Greenblatt D. J. Use of benzodiazepines in anxiety disorders. //N Engl J Med 1993. - 328:1398-1405.

131. Skegg D. C. G, Richards S. M., Doll R. Minor tranquilizers and road accidents. // Br Med J 1979. - i: 917-919

132. Spielman A. J., Saskin P. Thorpy MJ. Treatment of chronic insomnia by restriction of time in bed. Sleep 1987. - 10:45-56.

133. Sunter J. P., Bal T. S., Cowan W. K. Three cases of triazolam poisoning. // Br Med J 1988. - 297: 719.

134. Taylor K., LavertyR. The effect of chlordiazepoxide, diazepam and nitrazepam. // European J. of Parmacology. 1969. - 8: 296—301.

135. Tiffany S.T., Drobes D.J. Effect of interdose interval on the development of associative tolerance to morphine in the rat: a dose-response analysis. //Behav Neurosci. 1991. - 105(1):49-61.

136. Tyrer P. J., Seivewright N. Identification and management of benzodiazepine dependence. Postgrad Med 1984. - 60:41-44.

137. Тугег P. Dependence as a limiting factor in the clinical use of minor tranquilisers. // Pharmacol Ther- 1988. 36: 173-188.

138. Vela-Bueno A., Oliveros J. C., Dobladez-Blanco В., et al. Brotizolam: a sleep laboratory evaluation. // Eur J Clin Pharmacol 1983. - 25: 53-56.

139. Vogel G. W., Thurmond A., Gibbons P., et al. The effect of triazolam on the sleep of insomniacs. Psychopharmacology 1975. - 41:65-69.

140. Walsh J. K., Targum S. D., Pegram V. et al. A multicenter clinical investigation of estazolam: short- term efficacy. Curr Ther Res 1984. - 36:866874.

141. Warren R. Drugs detected in fatally injured drivers in the province of Ontario. In: Goldberg L., ed. Alcohol, drugs, and traffic safety. Vol 1. Stockholm: Almquist and Wiksell. 1981.

142. WHO. Programme on substance abuse. Rational use of benzodiazepines. -1996.

143. Woods J. H., Katz J. L., Winger G. JAMA. 1988; v. 260(23): 34763480.

144. Wysowski D. K., Barash D. Adverse behavioral reactions attributed to triazolam in the Food and Drug Administration's Spontaneous Reporting System. Arch Intern Med 1991. - 151:2003-2008.

145. Табл. 9. Дозы транквилизаторов, эквивалентные 10 мг диазепама (по данным British National Formulary и Monthly Index of Medical Specialties, MIMS).