Дифференциальная диагностика расстройств, возникающих при отмене бензодиазепиновых транквилизаторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, кандидат медицинских наук Алкеева-Костычева, Елена Александровна

• Алкеева-Костычева, Елена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Алкеева-Костычева, Елена Александровна

ВВЕДЕНИЕ.J

ГЛАВА ПЕРВАЯ. Обзор литературы.,.„.б

ГЛАВА ВТОРАЯ, Материалы и метода исследования.

ГЛАВА ТРЕТЬЯ- Типология и дифференциальная диагностика нарушений, возникших при отмене бензоднаэепииовых транквилизаторов.

ГЛАВА ЧЕТВЕРТАЯ, Особенности нарушений, возникших при одномоментной н постепенной методиках отмены бенэодиазепниовых транквилизаторов.,.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференциальная диагностика расстройств, возникающих при отмене бензодиазепиновых транквилизаторов»

Актуальность темы.

В течение последних 40 лет беиюлна^спнновьге транквилизаторы (БДТ) получили значительное распространение, что обусловлено их очевнлнымн преимуществами: быстрым наступлением терапевтического эффекта» сравнительной безопасностью» простотой назначения н приёма, высокой эффективностью при ряде психопатологических состояний.

Вместе с тем использование БДТ затруднено из-за ряда побочных эффектов, наиболее серьезные hi которых - возможность злоупотребления, развитие лекарственной зависимости и синдрома отмены (Hollister J.E. с со-авт-, 1961; Александровский 10,A., 1973; Гофман АХ., 1979; Дмитриева Т.Б., Игонии А-Л., Климеико Т.В. 2003).

С целью минимизации риска развития указанных осложнений терапии этими препаратами в большинстве руководств рекомендуется использовать БДТ с длительны» периодом полу вы леденил, а препараты с коротким периодом полувыведения применять лишь в качестве снотворных. В целом, назначение БДТ допускается лишь на срок не более 1—2 мес. Несмотря на данные рекомендации до 60% пациентов, получающих БДТ принимают их в течение 2 мес. и более, а до 25% — в течение более ] 2 мес. (Аведисова А.С, с со-авт. ,2005; Baiter М. В., 1991; Paton С- с соавт, 2000).

Анализ литературы показывает, что данные о клинических особенно-стих расстройств, квалифицируемых как синдром отмены БД Г, зачастую несопоставимы (Смулсвич А. Б. с соавт., 1999). Многие авторы, оперируя этим понятием, включают в него клинические симптомы различных состояний, возникающих при прекращении приема БДГ {Ястребов Д. В., 2004), не учитывая при этом их патогенетических и клинических характеристик. Сложность дифференциальной диагностики нарушений, возникающих в структуре тахнх состояний, обусловлена отсутствием четких диагностических критериев н схожестью их клинических признаков, что приводит к большому ратбросу данных об их распространенности (Аведнсова А. С., 1999).

Вместе с тем и ряде работ имеются данные о возможности развития мри отмене БДТ таких разнородных состояний, как синдром рикошета* реакции отмены, синдром отмены, затяжной синдром отмены, рецидив заболевания и др. Отсутствие четких дифференциально-диагностических критериев этих состояний, их клинических особенностей при применении различных методик отмены БДТ (одномоментной и постепенной), а также эффективности таких мероприятий определяет актуальность целенаправленного исследования этой проблемы. Перспектива разработки диагностических критериев расстройств, возникающих при отмене БДТ, определяется необходимостью совершенствованием тактики ведения таких больных.

Актуальность данной проблемы определила цель настоящего исследования: клннико-прогностическую оценку состояний, возникающих при отмене БДТ

Для достижения этой цели в исследовании решались следующие задаЧИ!

1. изучить частоту нарушений, возникающих при отмене БДТ;

2, разработать клиническую типологию н критерии диагностики различных вариантов нарушений, возникающих при отмене БДТ;

3. выявить особенное™ расстройств, возникающих при прекращении приема БДТ в случаях одномоментной или постепенной их отмены;

4. оценить эффективность различных методик отмены БДГ;

5. выявить предикторы эффективности отмены БДТ;

Научная новизна работы.

Впервые изучены разнородные но клннико-ленхопатологнческнм и патогенетическим характеристикам состояния, ассоциированные с отменой БДТ Разработана нх клиническая типология, в соответствии с которой выделены 4 типа состояний: лекарственный рикошет, синдром отмены, ренидив заболевания, реакции отмены. Впервые проведен дифференциально-диагностический анализ данных состояний с применением диагностических шкап. Даны критерии диагностики этих со* стояний с учетом их патогенетических и клинических характеристик. Определена их распространенность н особенности при применении разных методик отмены - одномоментной и постепенной.

Выявлено, что частота и выраженность различных типов нарушений t возникающих при отмене БДТ, зависят от исходного психопатологического состояния, длительности приема БДТ, уровня принимаемых дозировок н методики проводимой отмены. Показано, что ВО,7% больных с психическими расстройствами ненсихотнческого уровня в течение трех лет принимающих БДТ после их отмены возобновляют прием этих препаратов. Частота и время возобновления приема БДТ зависит от применяемой методики отмены-Выявлены предикторы эффективности отмены БДТ; возраст менее 50 лет; исходное психопатологическое состояние, представленное личностными расстройствами; прием ЕДТ не более двух лет; субтерапсвтнческне и терапевтические дозы препаратов; низкие баллы по шкалам зависимости н низкие значения опросника симптомов BWSQ до отмены; развитие реакций отмены нлн отсутствие нарушений при прекращении приема БДТ.

Практическая значимость работы.

Основные направления практического внедрения результатов исследования связаны с разработкой принципов дифференцированной оценки нарушений, возникающих при отмене БДТ, а также определения предикторов эффективности отмены БДТ. На этом основании разработаны пути проведения дифференцированной оценки расстройств, возникающих при отмене БДТ и эффективности отмены при различных методиках - одномоментной и постепенной, позволяющие индивидуализировать тактику веления больных с длительным приемом БДТ н повысить результативность лечебной помощи таким больным в условиях амбулаторной и стационарной клинической практики.

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Алкеева-Костычева, Елена Александровна

Выводы

1.Возникновение психопатологических и соматоневрологичсских нарушений при отмене БДТ наблюдается у 91,2% больных, принимающих ли препараты более трех месяцев.

2.Расстройства, возникающие при отмене БДТ, формируют разнородные по патогенетическим и клнннко-пснхопатологинеским характеристикам состояния: синдром рикошета (49,1%), рецидив заболевания (] 5,8%), реакции отмены (21,1%), синдром отмены (5,2%).

3.Дифференциальная диагностика различных вариантов расстройств, возникающих при отмене БДТ, включает анализ: времени возникновения, продолжительности и степени обратимости нарушений; особенностей психопатологической и соматоневрологической симптоматики, а также зависимости ее от доз н длительности приема БДТ; связи с патогенезом основного заболевания; показателей шкал, отражающих выраженность тревоги, симптомов отмены и признаков зависимости,

3-1 Синдром рикошета развивается в первые дни отмены БДТ' и проявляется ралидным обострением состояния с появлением тревоги, ннсомнин, гиперестезии, вегетативных реакций с последующей быстрой н спонтанной редук- цней этих симптомов (1-7 дней), Патогенетически связан с фарма-кокннстнческнми особенностями принимаемого БДТ (периодом гюлувыведе-ння) и не зависит от нозологических особенностей состояния. Характеризуется низкими показателями по шкалам зависимости и высокими - по опрос-кику симптомов отмены,

3,2 Рецидив заболевания характеризуется постепенным появлением неспецнфнческой симптоматики того же заболевания, по поводу которого был назначен БДТ, и усилением ее на протяжении одного месяца и более. Патогенетически связан с динамикой основного состояния, не зависит от уровня дозировок и длительности приема БДТ. Характеризуется низкими показателями по шкалам зависимости и опроснику симптомов отмены.

3 J Синдром отмены определяется развитием специфических симптомов отмены с расширением спектра симптоматики за счет пояапения новых психопатологических и соматоневрологическнх нарушений, что отражает включение иных патогенетических звеньев, связанных с возникновением явлений зависимости. Развивается при длительном приеме (5-10 лет) высокотерапевтических доз БДТ. Характеризуется высокими показателями по шкалам зависимости и опроснику симптомов отмены.

3.4 Реакцкни отмены характеризуются появлением в течение I - 7 дней полиморфной нестойкой, спонтанно редуцирующейся психопатологической симптоматики, патогенетически связанной с индивидуально-типологической структурой личности и возникающей по типу клише при повторных психо-травмнруюшнх ситуациях. Развиваются при недлительном приеме БДТ (до 1-2 лет) в субтерапевтнческнх дозах. Характеризуются низкими показателями по шкалам зависимости и опроснику симптомов отмены.

4.Применение методики постепенной отмены БДТ по сравнению с одномоментной; способствует уменьшению почти в 2 раза частоты развития синдрома рикошета и увеличению частоты развития реакций отмены, но не влияет на риск возникновения синдрома отмены и рецидива заболевания; приводит к уменьшению выраженности лекарственного рикошета, усилению выраженности реакций отмены, не влияет на выраженность рецидива заболевания и синдрома отмены;

5. Большинство больных (80,7%) с психическими расстройствами непсихотического уровня после отмены БДТ самостоятельно возобновляют их прием. Это требует целенаправленной разработки программ отмены

БДТ и методов лекарственной и психотерапевтической коррекции данных нарушений.

Эффективность отмены БДТ различается В зависимости от методики проводимой отмены и зависит от длительности наблюдения. Более высокая эффективность отмены БД"!' наблюдается прн постепенном прекращении приема препарата по сравнению с одномоментным (35,1% н 15%, соответственно), С увеличением срока наблюдения различия в эффективности проводимой отмены уменьшаются, составляя через три месяца 13,5% и 21,6%, соответственно

6. К предикторам эффективности отмены БДТ относятся: возраст менее 50 лет; исходное психопатологическое состояние, представленное личностными расстройствами; прием БДТ не более двух лет; субте-рапевтнческие и терапевтические дозы препаратов; низкие баллы по шкалам зависимости и низкие значения опросника симптомов BWSQ до отмены; развитие реакций отмены или отсутствие нарушений при прекращении приема БДТ,

Заключение

Проблема возникновения расстройств при отмене БДТ привлекает внимание исследователей в течение последних 40 лет, когда эти препараты получили значительное распространение, что обусловлено их очевидными преимуществами: быстрым наступлением терапевтического эффекта, сравнительной безопасностью, простотой назначения и приема, высокой эффективностью при ряде психопатолог ических состояний. Вместе с тем использование БДТ затруднено из-за ряда побочных эффектов, наиболее серьезные из которых - возможность злоупотребления, развитие лекарственной зависимости н синдрома отмены (llolUstcr J.E, с соавт,, 1961; Александровский Ю.А-, 1973; Мосолов С.Н.,1996; Дмитриева Т.Б., Игоннн А,Д., Клнмснко Т.В-. 2003),

С целью минимизации риска развития указанных осложнений терапии этими препаратами в большинстве руководств рекомендуется использовать БДТ с длительным периодом полувыведення. а препараты с коротким периодом полу выведения применять лишь а качестве снотворных, В целом, назначение БДТ допускается лишь на срок не более 1—2 мес. Несмотря на данные рекомендации до 60% пациентов, получающих БДТ принимают нх в течение 2 мес. и более, а до 25% — в течение более 12 мес. (Bailer М. В., 1991; Paton С с соавт., 2000; Аведнсова А.С. с соавт.,2005).

Анализ литературы показывает, что данные о клинических особенностях расстройств, квалифицируемых как синдром отмены БДТ, зачастую несопоставимы (Смулеанч А, Б. с соавт,, 1999), Многие авторы, оперируя этим понятием, включают в него клинические симптомы различных состояний, возникающих при прекращении приема БДТ (Ястребов Д. В., 2004), не учитывая при этом нх патогенетических и клинических характеристик. Сложность дифференциальной диагностики нарушений, возникающих в структуре таких состояний, обусловлена отсутствием четких диагностических критериев н схожестью их клинических признаков, что приводит к большому разброс)1 данных об их распространенности (Аведнсова А, С., 1999).

Вместе с тем в ряде работ имеются данные о возможности развития при отмене БДТ таких разнородных состояний, как синдром рикошета, реакции отмены, синдром отмены, затяжной синдром отмены, рецидив заболевания и др. (L.D.Johnson с соавт. (1993), de H.Wit , R.R.Griffiths (1991), R-Fontain с соавт, (1984) и др.). Отсутствие четких дифференциально-диагностических критериев этих состояний, их клинических особенностей при применении различных методик отмены БДТ (одномоментной и постепенной), а также эффективности таких мероприятий определило актуальность целенаправленного исследования этой проблемы, имеющего целью мшни ко-прогностическую оценку состояний, возникающих при отмене БДТ.

Данное исследование было направлено на изучение частоты нарушений, возникающих при отмене БДТ, разработку клинической типологии и критериев диагностики различных вариантов нарушений, возникающих при отмене БДТ, выявление особенностей расстройств, возникающих при прекращении приема БДТ & случаях одномоментной или постепенной их отмены, оценку эффективности различных методик отмены БДТ, выявление предикторов эффективности отмены БДТ

Работа основана на клннико-психопатологичсском изучении расстройств, возникших при отмене БДТ, у 57 больных, находящихся на стационарном (44,4%) и амбулаторном (55,6%) лечении, принимающих эти препараты более 3 месяцев. Дня оценки результатов исследования применялись следующие методы обследования: клиннко-пснхопатологнческнй, психометрический (с оценкой ряда шкал, валидных в отношении диагностики и определения тяжести клинических проявлений различных состояний, возникающих при отмене БДТ, а также их прогноза: а)шкада для опенки тревоги Гамильтона (HARS); 6)8enzodiazepine Dependence Self-Report Questionnaire (BDSRQ)-onpocHHK [симптомов] бензодиазепнновой зависимости; в) Severity of Dependence Scale (SDS) - шкала оценки выраженности проявлений зависимости, адаптированная к применению БДТ; ^диагностическая шкала

Benzodiazepine Withdrawal Syrtvtom Questionnaire (BWSQ) — опросник выраженности симптомов отмены), статистический (результаты были обработаны при Помощи методов у*, дисперсионного анализа, критерия Манна-Унтни и коэффициента ранговой корреляции Спнрмена).

С цель» изучения частоты развитии и особенностей выделенных типов нарушений, возникающих при различных методиках отмены - постепенной и одномоментной, все больные, включенные в исследование, были рандомизнровано разбиты на 2 группы. В первой группе - 20 чел., 35,1%, была проведена одномоментная отмена БДТ, во второй - 37 чел., 64,9% - постеленная отмена по следующей методике: 25% первоначальной дозировки БДТ отменялось в первый день исследования, затем по 25% от первоначальной дозировки на 7 и 14 дни исследования, 25% (оставшаяся дозировка) отменялась на 21 день, В течение 28 дней все пациенты проходили динамическое обследование с использованием вышеперечисленных шкал. Обследования проводились: до отмены, в диапазоне 2—4 дней после отмены БДТ, на 7, 14,21 и 28 дни исследования.

Через 3 месяца после окончания приведенного выше исследования больным, которые не возобновили прием БД'Г, проводилось катамнсстнчс-ское обследование (включающее и психометрические шкалы BWSQ, HARS).

Группы больных с одномоментной и постепенной отменой были сопоставимы по демографическим, клинико-псикопатшогическнм характеристикам, а также по фармакокннстнчееким характеристикам принимаемых препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Алкеева-Костычева, Елена Александровна, 2006 год

1. Аведнсова А.С. К вопросу о зависимости к бензодназепннам II Психиатрия и пснхофармакотерагшя.-1999.йПр://туч',соп5И1нт-mcdicHm.ctvm/mediaj' psycho InU 24. shunt.

2. Аведнсова А.С, Социально-экономические стрессы; аыявляемость и распространенность пограничных психических расстройств. Социальная и судебная психиатрия; история и со времени ость.-М., 1996.-е 7-8.

3. Аврункий Г.Я-. Вовни Я.Р., Лнчко А. Е., Смулевнч А. Б. -/ Биологическая терапия психических заболеваний Л.: Медицина. 1975; 412с,

4. Авруцкий Г,Я. Недува А.А. Лечение психических больных: Руководство для врачей. М„ 1988,-528с.

5. Александровский Ю. А. Клиническая фармакология транквилизаторов. -М. Медицина, 1973,-336с,

6. Александровский Ю. А. Пограничные психические расстройства, Ростов-на-Дону: Феникс, I997 -567-575C.

7. Александровский Ю. А., Барденштейи Л,М., Аведнсова А С. Психо-фармакотерання пограничных психических расстройств. М- ГЭОТАР МЕДИЦИНА. 2000 - 249- 252с,

8. Бабаян Э.А- Наркомании и токсикомании. // Руководство по психиатрии. М.: Медицина,- 19S8.-T. 2.-С. 169-218.

9. Говорнн Н. В„ Арапова Е- А Клиника бензиновой токсикомании у подростков и вопросы личностной предиспозиции И Алкоголизм и нсалкотельные токсикомании, —М.: МЗ РСФСР, 1985. — С. 26— 28.

10. Дмитриева Л.Г Психопатология, динамика и прогноз агорафобии: Ав-тореф.-дис. канд. мед, Наук. М.,1996.

11. Яичко А.Е-, БитенскиЙ B.C. Подростковая наркология. Л.: Медицина. -1991.-302 с.

12. Маколкнн В.И., Абакумов С,А. Нейрониркуляторная дистопия в терапевтической практике. М., S98S. -192 с.

13. Меереон ф.З. Пшснникова М.Г. Адаптация к стрессовым ситуациям и физическим нагрузкам, М., 1988 -256 с.

14. Мосолов СЛ. Основы исихофармакотераини- М., 1996 -288с. Руководство по психиатрии. М. 1988. 640с.

15. Натт Д., Монтгомери С, К Тревога и обсесии. М., 1998 -С. 205-216.

16. Найденова Н. Г. Соматоневрологнческие нарушения при злоупотреблении седзтнвнымн средствами // Алкоголизм и неалкогольные токсикомании. — М,; МЗ РСФСР, 1984. С. 93-98.

17. Пятницкая И.Н. Наркомании. М, 1994. c2SB

18. Семке В.Я. Современные проблемы пограничных и аддиктнвных состояний. Томск. 1996

19. Серейский М.Я. Гуреанч М.О. Учебник пснхнатрин.-М:Мсдгю.-1946. -439с.

20. Смулевнч А. В, Дробижев М, Ю. Иванов С.В. Транквилизаторы-производные бензодиазепина в психиатрии и общей медицине. Москва, 1999.64 с.

21. ЗО.Чнрко В В., Левина Т.М. Об особенностях течения юношеских токсикомании по данным отдаленного катамнета Я Вопросы наркологии, Вильнюс. 1988. С. 155-158.

22. Яничак Ф-Д. Девнс Д.М. Прсскорн III.X. Принципы и практика психо-фахмакотерапин,- Кнсв .1999.

23. Adam К, Oswald I, Shapiro С Effects of loprazolam and of triazolam on sleep and overnight urinary Cortisol. Psychopharmacology (Berl) 1984; 82: 389-394.

24. Adam K, Oswald I. Can a rapidly-eliminated hypnotic cause daytime anxiety? Pharmacopsychiatry 1989; 22:115-119.

25. Adam К, Oswald I, Possible mechanism for adverse reactions to triazolam Letter}. Lancet I99t; 338:1157.

26. American Psychiatric Association. Benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse. Washington, DC: American Psychiatric Association, 1990.

27. Anello C- Adverse behavior reactions attributed to triazolam in the FDA's Spontaneous Reporting System. Presentation to Pharmacological Drugs Advisory Committee Meeting, Washington, DC, September 1989,

28. Apelt S, Emrich HM, Sodium valproate in benzodiazepine withdrawal. Am J Psychiatry 1990; 147: 950-951,

29. Arana GW, Epstein S, Molloy M, Greenblatt DJ. Cajbamazepine-induced reduction of plasma alprazolam concentrations: a clinical case report. J Clin Psychiatry 1988; 49:448-449.

30. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: an unfinished story. Br Med J 1984; 288:1135-1140.

31. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: an unfinished story, BrMedJ 1984; 288:1135-1140.

32. Ashton H. Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50 patients. Br J Addiction 1987; 82:665-671.

33. Ayd FJ Jr Benzodiazepine prescribing. Int Drug Ther News 1989; 24:41-42.

34. Ayd FJ Jr. Oxazepam: update 1989 Int Clin Psychopharmacol 1990; 5: I15.

35. Baiter MB, Uhlenliuth EH. The beneficial and adverse efTccts of hypnotics , J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 7): 16-23,

36. Berlin RM, Concll U- Withdrawal symptoms after long-term treatment with therapeutic doses of flurazepam: a case report. Am J Psychiatry 1983; HO: 488-490.

37. BHwise D, Seidel W, Greenblatt DJ, Dement W. Nighttime and daytime efficacy of flurazepam and oxazepam in chronic insomnia. Am J Psy chiatry 1984; 141:9I-I95.

38. Bixler EO, Kales A, Brubaker BHr Kales JD. Ad verse reactions to benzodiazepine hypnotics: spontaneous reporting systems. Pharmacology 1987; 35: 286-300

39. Bixler EO, Kales A, Manfredi RL, et al. Next-day memory impairment with triazolam use, Lancet 1991; 337:827-83 L

40. Bixler EO, Kales A, Soldatos CR, Kales JD. Flunitrazcpam, An investigational hypnotic drug steep laboratory' evaluations. J Clin Pharmacol 1977;17: 569-578.

41. Bixlcr EO, Kales A, Soldatos CR, Scharf MB, Kales 3D. Effectiveness oflcmazepam with short-intermediate-, and long-term use: sleep laboratory evaluation. J Clin Pharmacol 1978; 18: 110-118.

42. SLBixler EO, Kales A. Manfredi RL, Vgonlzas AN, Triazolam-induced brain impairment: frequent memory disturbances. Eur J Clin Pharmacol 1989; 36: AI71.

43. Bliwise D, Seldet WE, Karacan 1, et al. Daytime sleepiness as a criterion in hypnotic medication trials: comparison of triazolam and flurazepam. Sleep 1983; 6: 156-165.

44. Bo 0, Hafner 0, Langard 0, Trumpy JH, Bredesen J, Lunde PKM. Ethanol and diazepam as causative agents tn road accidents. In: Iraelstam S, Lambert S, eds, Alcohol, drugs, and traffic safety, Toronto: Addiction Research Foundation of Ontario, 1975.

45. Bowden CL, Fisher Ю- Safety and efficacy of long-term diazepam therapy. South Med J 1980; 73:1581-1584.

46. Braier A, Chamey DS, Nelson CJ. Seizures induced by abrupt discontinuation of alprazolam. Am J Pychiatry 1984; 141:1606-1607,

47. Busto U, Fornazzari L, Naranjo С A Protracted tinnitus after discontinuation of long-term therapeutic use of benzodiazepines. J Clin Psychophar-macol 1988; 5: 359-362.

48. Busto 15. Sellers EM, Naranjo CA. el al. With drawal reaction after long-term therapeutic use of benzodiazepines. N Engl i Med 1986; 315: 854-859.

49. Busto V, Sellers EM. Naranjo С A., el a|, Withdrawal reaclion аЯсг long-term therapeutic use of benzodiazepines, jsj £ng. j Med 1986; 315:854-859.

50. Carskadon MA. Seidel WE, Greenblatt DJ. Dement WC. Daytime carryover of triazolam and flurazepam tn elderly insomniacs, Sleep 1982; 5:361-371.

51. Dement WC. Carskadon MA, Mitler MM, Phillips RL. Zarcone VP. Prolonged use of flurazepam: a sleep laboratory study. Behav Med 1978; 5: 25-31.

52. Dement WC. Objective measurements of daytime sleepiness and performance comparing quazepam with flurazepam in two adult populations using the multiple sleep latency test. I CUn Psychiatry 1991; 52 (Suppl 9); 31-37,

53. Department of Health and Human Services, Public Health Service, Food and Drug Administration Center for Drugs and Biologies. Seizures associated wilh'alprazolam, 1986.

54. DeTullto PL, Kirking DM, Zacardelli DK, К wee P. Evaluation of long-term triazolam use in an ambulatory veterans administration medical center population. Ann Pharmacother 1989; 23: 290-293.

55. Dictch JTr Jennings RK. Aggressive dyscontrol in patients u-eated with benzodiazepines J CUn Psychiatry 1988; 49: 184-188.

56. DivoH M, CiTcenblatt DJ, Lacasse Y, Shader RL Benzodiazepine overdosage: plasma concentrations and clinical outcome Psychopharmacology (Bed) 1981; 73; 381-383.

57. Domingoez RO, Goldstein BJ, Jacobson AF, Steinbook RM, Comparative efficacy of estazolam, flurazepam. and placebo in outpatients with insomnia. J Clin Psychiatry (986; 47: 362-365.

58. Rinanon TR, Voder ES, Triazolam psychosis-syndrome Drag Inicll CI in Pharmacol 1982; J 6 (4): 330,

59. Farid ВТ, Bulto M. Benzodiazepine prescribing Letter., Lancet 1989; ii; 917.

60. File SE, Fellow S, Behavioral pharmacology of minor tranquilizers. Pharmacol Ther 1987; 35:265-290.

61. Fontaine R, Chouinard G, Annable L Rebound anxiety in anxious patients after abrupt with drawal of benzodiazepine treatment. Am J Psychiatry 1984; 141,848-852.

62. Fontaine R, Chouinard G, Annable L. Rebound anxiety in anxious patients after abrupt with drawal of benzodiazepine treatment. Am J Psychiatry 1984; 141:848-852.

63. Gelcnberg AJ, ed. The use of benzodiazepine hypnotics; a scientific examination of a cli nical controversy. J Clin Psychiatry 1992; 53 (Suppl 12): 1-87,

64. GilUn JC. Spinweber CH, Johnson LC. Rebound У insomnia: a critical review. J Clin Psychopharmacol 1989ж9: 161-172.

65. Golomhok S, Moodley P, Lader M. Cognitive impairment in fong-term benzodiazepine users. Psychol Med 1988; 18: 365-374.

66. Greenblatt DJ, Allen MD, Noel BJ, Shadcr RL Special article: acute over-dosagewith benzodiazepine derivatives, CHn Pharmacol Tber 1977; 21:497,

67. Grcenblatt DJ, Shader Rl, Divol! M, Harmatz JS. Adverse reactions to triazolam, flurazepam, and placebo in controlled clinical trials, J Clin Psychiatry 1984; 45: 192-195,

68. Greenblatt DJ, Woo E, Allen MD, Orsulak PJ. Shader RJ, Rapid recovery from massive diazepam overdose-JAMA 1978; 240{I7>: 1872-1874,

69. Hauser P, Devinsky 0. De Bell is M, Theodore WH, Post RM Benzodiazepine withdrawal delirium with catatonic features, Occurrence in patients with partial seizure disorder. Arch Neurol 1989; 46:696-699.

70. Healy M, Pickens R, Meisch R, et al, Effects of dorazepate, diazepam, lorazepam, and placebo on human memory, J Clin Psychiatry 1983; 44:436439.

71. Heel RC, Brogden RN, Speight TM, ct al. Tcmazepam: a review of its pharmacological pro pertics and therapeutic efficacy as an hypnotic. Drugs 1981;21:321-340.

72. Hcndter N, Cimini С, Ma T, Long D, A comparison of cognitive impairment due to benzodiazepines and to narcotics. Am J Psychiatry 1980; 137:828830,

73. Heritch AJ, Capwell R. Roy-Byrne PP. A case of psychosis and delirium following withdraw al from triazolam. J Clin Psychiatry 1987; 48: 168-169.

74. Herman JB, Roscnbaum JF, Brotman AW. The alprazolam to clonazepam switch for the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol I987;7: 175-178.

75. Higgiti A, Fonagy P, Toone B, et al. -+The prolonged benzodiazepine withdrawal syndrome: anxiety or hysteria? Acta Psychiatr Scand 1990; 82:165168

76. Higgitt AC, Lader MH, Fonagy P. Clinical manage ment of benzodiazepine dependence, Br Med J1985; 29!: 688-690.

77. Hind march I. Residual effects of hypnotics: an update. J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl 7); 14-15.

78. HolfisierL.E„ MotzcnbeckerF.P. Degan R.O. H Psychopharmacologia (BerL). 1961 - &d, 2. - P. 63-66.

79. Jerkovich GS, Preskom SH. Failure of buspirone to protect against loraze-pam withdrawal symptoms LetterJ, JAMA t987; 258: 204-205.

80. John5on L, Chemik D. Sedative hypnotics and human performance, Psy-chophannacology (Beri) 1982; 72: i01 -113.

81. Johnson LD, O'Malley PM, Bachman JG. National survey results on drug use from the monitoring the future study, 1975-1993- NIDA, NJH Publication No 94-3804. 1994. USDHHS. Washington, DC: U.S. Government Printing Office.

82. Kales A, Allen C. Scharf MB, Kales JD. Hypnotic drags and their effectiveness. All night EEG studies of insomniac subjects. Arch Gen Psychiatry 1970; 23: 226-232,

83. Kales A, Bixlcr EO, Scharf M, Kales JD. Steep laboratory studies of Hurazepam; a model for evalu ating hypnotic drugs, Clin Pharmacol Ther 1976; 19: 576-583.

84. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, Jacoby JA, Ka- |es JD. Loraze-pam: effects on sleep and withdrawal phenomena. Pharmacology 1986; 32: 121-130.

85. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, Mitsfcy DJ, Kales JD. Dose-response studies of lormetazepam: efficacy, side effects, and rebound insomnia. J Clin Pharmacol 1982; 22:520-530.

86. Kales A, Bixler EO, Soldatos CR, Vela-Bueno A, Jacoby J, Kales JD. Quazepam and flurazepam: long-term use and extended withdrawal. Clin Pharmacol Ther 1982; 32; 781-788.

87. Kales A, Bixler EO, Vela-Bueno A, Soldatos CR, Manfredi RE Alprazolam: effects on sleep and withdrawal phenomena. J Clin Pharmacol 1987; 27:508-515,

88. Kales A, Bixler EO. Vela-Bueno A, Soldatos CR, Nikiaus DE, Manfredi RL. Comparison of short and long half-life benzodiazepine hypnotics: triazolam and quazepam, Clin hurmacol Ther 1986; 40: 378-386.

89. Kales A, Kales JD, Bixler EO, Scharf MB, Russek E. Hypnotic efficacy of triazolam: sleep laboratory evaluation of intermediate term effectiveness. J Clin Pharmacol 1976; 16: 399-406.

90. Kales A, Kales JD, Bixler EO, Scharf MB. Effectiveness of hypnotic drugs with prolonged use: flurazepam and pentobar-bilal. Clin Pharmacol Ther 1975; 356-363.

91. Kales A, Soldatos CR» Bixler EO, CofT PJ, Veta-Bueno A. Midazolam: dose-response studies of effectiveness and rebound insomnia. Pharmacology 1983; 26:138-149.

92. HI. Kales A, Soldatos CR, Bixler EO, Kates JD. Early morning insomnia with rapidly eliminated benzodiazepines, Scicnce 1983; 220:95-97.

93. Kales A, Soldatos CR, Vela-Bueno A. Clinical comparison of benzodiazepine hypnotics with short and long elimination half-lives. In: Smith DE, Wes-son DR, eds, The benzodiazepines. Current standards for medical practice. Lancaster: MTP Press, 1986,

94. Kales A, Vgontzas AN. Not all benzodiazepines are alike. In: Slefanis CN, Rabuvitas AO, Soldatos CR, cds. Psychiatry: a world perspective. Vol 3. Amsterdam: Elsevier Science, 1990.

95. И6. Kalma RK. Diazepam: its role in the prison setting. Dis Nerv Sys 1964; 25:101107.

96. Kaolega S. Benzodiazepines and vigilance performance: a review. Psycliopharmacology 1989; 91,143-156,

97. Kemper N, Poser W, Poser S. Benxodiazepin-ab-haengigkeh. Dtsch Med Wochenschr 1980; 105:1707-1712.

98. Keshavan MS, Crammer JL Clonidine in benzodiazepine withdrawal, Lancet 5985, h 1325—1326.

99. Kirk T, Roache JD, Griffiths RR. Dose-response evaluation of the amnestic effects of triazolam and pentobarbital in norma) subjects. J Clin Psychopharmacol 1990; 10: 16M68.

100. Kowley G, Springen K, larovice D, Hager M. Sweet dreams or a nightmare? News-week 1991; (Aug 19): 38-44,

101. Ladcr M, Morton S. Benzodiazepine withdrawal syndrome. Br J Psychiatry 1991; 158: 435-436.

102. Lader MM, Ron M, Petursson H. Computed axialbrain tomography in longtcrm benzodiazepine users.Psychol Med (984; 14: 203-206.

103. Lagter G. Troubles possible apresarret d'un traitement protonge par les benzodiazepines chez I'homme (toxicamanies exclues). Thera-pie 1985; 40: 51-57.

104. Lamphere J, Roehrs T, Zorick F, Koshorck G. Roth "Г, Chronic hypnotic efficacy of estazolam, Drugs Exp Clin Res 1986; 12:687-691.

105. Laplane Dt Baulac M. Lacombley L Convulsions douze heurea apres la prise d'une benzodiazepine a demi-vie courte. La Press Medicate 1988;17:439,

106. Larson E, Kukull WA, Buchner D. Reifter BV. Adverse drug reactions associated with global cognitive impairment in elderly persons. Ann InternMed 1987; 107:169-173.

107. Laughren TP, Battey Y, Greenblatt DJ, Напор DS 111. A controlled trial of diazepam withdrawal in chronically anxious outpatients. Acta Psy-chiatrScand 1982; 65: 171-179

108. Lee A, Lader M. Tolerance and rebound during and after short-term administration of qua zepam, triazolam and placebo to healthy volun tecrs. Int J Clin Psychopharmacol 1988; 3; 31 47.

109. Levy AB. Delirium and seizures due to abrupt alprazolam withdrawal: case report- J Clin Psychiatry 1984; 45: 38-39,

110. Linnoila M, Erwin CW, Loguc PE. Efficacy and side effects of flu-razepam and a combination of amobarbital and secobarbital in insomniac patients. J CUn Pharmacol 1980; 20: 117-123.

111. Lion JR, Benzodiazepines in the treatment of aggressive patients, J Clin Psychiatry 1979;40:70-71.

112. Lister RG, File SE. The nature of lorazepam- induced amnesia, Psychopharmacology 1984; 83; 183-187

113. Lister RG. The amnesic action of berizodiaze pines in man. Neurosci Biobehav Rev 1985; 9:87-94,

114. Mac DS, Kumar R. Goodwin DW. Anterograde amnesia with oral lorazepam- J Clin Psychiatry 1985; 46:137-138,

115. Mamclak M, Csima A. Pricc V- A comparative 25-night sleep laboratory siudy on the effects of quazcpam and triazolam on the sleep of chrome Insomniacs. J Clin Pharmacol 1984; 24:65-75.

116. Mamelak M, CsimaA, Price V. The effects of brotizolam on the sleep of chronic insomniacs. Br J Clin Pharmacol 1983; 16 (Suppl): 377-382.

117. Marti nez-Cano H. Ve!a-Bueno A. Triazolam letter. Lancet 1991; 337:1483.

118. McNair DM. Anti-anxiety drugs and human performance. Arch Gen Psychiatry' 1973;29:609-617.

119. Mellman ТА, Uhde TW. Withdrawal syndrome with gradual tapering of alprazolam. Am J Psychiatry 1986; 143: 1464-1466,

120. Mcllor CS. Jain VK. Diazepam withdrawal syn drome. Its prolonged and changing nature. Ca MedAssocJ 1982; 127:1093-1096,n

121. Members of the Consensus Panel, Frccdman DX (panel chairman). Drugs and insomnia- The use of medications to promote sleep. JAMA 1984; 251:2410-2414.

122. Mendelson WB. Weingartner H, Greenblatt DJ, Garnett D, Gillin JC. A clinical study of flura zepam. Sleep 1982; 5:350-360.

123. Mitler MM, Seidel WE, van den Hoed J, Greenblatt DJ, Dement WC. Comparative hypnotic effects of flurazepam, triazolam, and placebo, A long-term simultaneous nighttime and aytime study. J CI in Psychopharmacol 1984; 4: 2-13.

124. Monti JM, Debellis J, Gratadoux E, et al. Sleep laboratory study of the effects of midazolam in insomniac patients. Eur J Clin Pharmacol 1982; 21:479-484.

125. Monti JM. Sleep laboratory and clinical studies of the effects of triazolam, flunitrazcpam and flurazepam in insomniac patients. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1981; 3; 303-326.

126. Moon CAL, Anfcier SI, Hayes G, Early morning insomnia and daytime anxiety — a multicentre general practice study comparing loprazolam and triazolam Br J Clin Pract 1985; Sep*: 352-358.

127. Morgan K, Oswald I. Anxiety caused by a shortlifc hypnotic, Br Med J 1982; 284:942.

128. Morris HH, Estes ML In reply Letter. JAMA 1988; 259:351-352.

129. Morris HH, Estes MI. Traveler's amnesia: transient global amnesia secondary to triazolam. JAMA 1987; 258: 945-946.

130. Murphy SM, Owen RT. Tyrer PJ. Withdrawal symptoms after six weeks" treatment with diazepam |Letter. Lancet 1984; ii: 1389.

131. Naylor MW. Gninhaus L. Cameron 0. Single case study: myoclonic seizures after abrupt withdrawal from phenelzine and alprazolam. J Nerv Ment Disl987; 175: 111-114.

132. Nikaido AM, Ell inwood EH, Comparison of the effects of quaze-pam and triazolam on cognitive-neuromotor performance. Psychopharma-cology 1987; 92:459-464.

133. Noyes R. Perry PJ. Crowe RR, ct al. Single case study: seizures following the withdrawal of alprazolam. J Nerv .Mem Dis 1986; t74: 50-52.

134. ODowd JJ, Spragg PP, Routledgc PA. Fatal triazolam poisoning. Br Med J 1988; 297:1048.

135. OTlaherty S. Evans M, Epps A, Buchanan N. Chorcoathctosis and clonazepam fLetter. Med J Australia 1985; 142 (8): 453.

136. O'Hanlon JF, Haak TW, Btaauw GJ, Riemersma JBJ. Diazepam impairs lateral position control in highway driving. Science 1982; 217: 79-81

137. OJajide D. Ladcr M. Depression following withdrawal from long-term benzodiazepine use: a report of four cases. Psychol Med 1984; 14: 937-940.

138. Oswald L, Adam K, Borrow S, Odzjkowski С The effects of two hypnotics on sleep, subjective feelings and skilled performance. In: Passouant P, Oswald L eds. Pharmacology of the states of alertness. Etmsford, NY: Per-gamon Press. 1979.

139. Union Med Can 1980; 109:427-429,

140. Poser W, Poser S, Roscher D, Argyrakis A. Do benzodiazepines cause ccrcbral atrophy Letter J. Lancet 1983; i: 715,

141. Power KG, Jerrom DWA, Simpson RJ, Mitchell M. Controlled study of withdrawal symptoms and rebound anxiety after six-week course of diazepam for generalized anxiety. Br Med J 1985;290:1246-1248.

142. Rapport DJ, Covington EG. Motor phenomena in benzodiazepine withdrawal. Hosp Comm Psych i a try 1989; 40:1277-1279.

143. Rashid K, Patrissi G, Cook B. Multiple serious symptom formation with alprazolam. Presented at the Annual Meeting of the American Psychiatric Association, Montreal,1988.

144. Regesiein QR, Reich P. Agitation observed during treatment with newer hypnotic drugs, J Clin Psy chiatry 1985; 46: 280-283.

145. Rickels K, Case G, Downing KW, Winokur A Longterm diazepam therapy and clinical outcomc. JAMA 1983; 250:767-771.

146. Rickels K. Case \VG, Schweizer E, et al. Benzodiazepine dependence: management of discontinuation, Psyehopharmacol Bull 1990; 26:63-68,

147. Rickels K, Case WG, Schweizer E, Withdrawal from benzodiazepines, In: Hindmarch I, Beaumont G, Brandon S, Leonard BE, eds, Benzodiazcpincs: current concepts-biological. clinical and social perspectives. West Sussex: John Wi ley & Sons, 1990; 199-210.

148. Rickels K, Fox IL, Grecnblalt DJ, et al, Clorazepate and locazepam: clinical improvement and rebound anxiety AmJ Psychiatry 1988; 145:312317.

149. Rickels K, Fox IL, Greenblatt DJ. Clorazepate and torazepam: clinical improvement and rebound anxiety. Am J Psychiatry 1988; 145: 312-317.

150. Rickels K, Schweizer E, Case WG, Greenblatt DJ.Long-term therapeutic use of benzodiazepines.!. Effects of abrupt discontinuation. Arch Gen Psychiatry 1990; 47: 899-907,

151. Ron M, The alcoholic brain: CT scan and psychological findings. Psychol Med Monograph (Suppl 3). Cambridge: Cambridge University Press, 1983.

152. Roth T, Hartse KM, Saab PG, Piccionc PMr Kramer M. The effects of flurazepam, Jorazcpam, and triazolam on sleep and memory. Psychopharma-cology 1980; 70: 231-237.

153. Roth Tr Kramer M, Lutz T, Intermediate use of triazolam: a sleep laboratory study, J Int Med Res 1976; 4: 59-62,

154. Salkind MR, Silverstone T. A clinical and psychometric evaluation of flurazepam Br J Cltn Pharmacol 1975; 2: 223-226.

155. Salzman С Behavioral side effects of benzodiazepines. In: Kane JM, Lieberman JA. Adverse effects of psychotropic drugs, New York: Guilford Press, 1992,

156. Sandyk Rr Transient global amnesia induced by torazepam. Clin Neu-ropharmacoS 1985;8:297-298.

157. Scharf MB, Bixler EO, Kales A, Soldatos CR. Long4crm steep laboratory evaluation of flunitrazepam Pharmacology 1979; 19:173-181.

158. Scharf MB, Kales A, Bixler EO, Jacoby JA, Schweitzer PK. Lorazepam—efficacy, side effects and rebound phenomena. Clin Pharmacol Tber 1982;31:175-179.

159. Scharf MB, Roth PB. Dominguez RA, Catesby Ware J. Estazolam and flurazepam; a multi-center, placebo-controlled comparative study in outpatients with insomnia, J Clin Pharmacol 1990; 40: 461 -467,

160. Schmauss C, Apelt S, Emrich HM. Characterization of benzodiazepine withdrawal in high- and lowdose dependent psychiatric inpatients. Brain Res Bull 1987; 19, 393400.

161. Schmauss C. Kricg JC Enlargement of cerebrospinal fluid spaces in long-term benzodiazepine users, Psychol Med 1987; 17: 869-873.

162. Schneider LS, Syapin PJ, Pawluczyk S- Seizures following triazolam withdrawal despite benzodiazepine treatment. J Clin Psychiatry 1987; 48; 418-419,

163. Schniedcr-Helmert D. Why low-dose benzodiazepine-dependent insomniacs can't escape their sleeping pills. Acta Psychiatr Scand 1988; 78:706-711.

164. Schogt B. Cohn D. Paranoid symptoms associated with triazolam. Can J Psychiatry 1985; 130:462-463,

165. Schweitzer E, Rickels K, Case WG, Greenblatt DJ,Carbamazepine treatment in patients discontinuing long-term benzodiazepine therapy, effects on withdrawal severity and outcome, Arch GenPsychiatry 199t; 48:448-452,

166. Schweizer E, Rickels K.CaseWG, Greenblatt DJ Long-tenn therapeutics US FO diazepincs lI-Effects of gradual taper. Arch Gen Psychiatry 1990;47:908-915.

167. Schweizer E, Rickcls K. Failure of buspirone to manage benzodiazepine withdrawal. Am J Psychiatry 1986; 143 (12): 1590-1592.

168. Shader Rl, Greenblatt DJ. Triazolam and anterograde amnesia; all is not welt in the Z-zone Editorial., J Clin Psychopharmacol 1983; 3:273,

169. Shader Rl, Greenblatt DJ Use of benzodiazepines in anxiety disorders N Engl J Med 1993; 328:1398-1405.

170. Eur J Clin Pharmacol 1983; 25: 53-56.