Динамика содержания оксида азота и цитокинов при хронических болезнях верхних отделов пищеварительного тракта у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Кирнус, Наталия Игоревна

• Кирнус, Наталия Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кирнус, Наталия Игоревна

Страницы

Введение

Глава 1.

Современные данные о роли оксида азота в патологии желудочно-кишечного тракта обзор литературы) 9

Глава 2.

Объем и методы исследования 32

Глава 3.

Клиническая характеристика обследуемых больных 42

Глава 4.

Содержание оксида азота и цитокинов при различных формах хронических болезней верхних отделов пищеварительного тракта у детей 79

Глава 5.

Изменение уровня оксида азота и цитокинов у больных хроническими болезнями верхних отделов пищеварительного тракта на фоне комплексной терапии 92-

Глава 6.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика содержания оксида азота и цитокинов при хронических болезнях верхних отделов пищеварительного тракта у детей»

Актуальность исследования

В течение последних десятилетий отмечается рост и распространенность болезней верхнего отдела пищеварительного тракта у детей. Известно, что такими заболеваниями страдает около 40% детей (особенно дети в возрасте 515 лет) [Баранов А.А. 2002; Бельмер С.Ю. 1998; Белоусов Ю.В. 1997]. В 70% случаев патология верхних отделов пищеварительного тракта носит хронический характер, что связано с различными факторами, такими как неблагоприятный анте- и интранатальный период, раннее искусственное вскармливание, дисбиоз кишечника, последствия перенесенных кишечных инфекций, загрязненность окружающей среды, большое содержание искусственных и синтетических добавок в современных продуктах питания, нарушения характера и режима приема пищи, большие нагрузки и стрессовые ситуации. [Исаков В.А.2005]

Такая неблагоприятная динамика развития заболеваний диктует необходимость всестороннего изучения и научного обоснования главных аспектов развития данной патологии.

В практику широко внедрены ставшие уже традиционными методы диагностики и лечения - эндоскопические, ультразвуковые, рентгенологические, функциональные, морфологические и пр. Однако эти методы имеют ряд существенных недостатков: требуют специальной подготовки, введения контрастных веществ, порой вызывают ионизирующее облучение. Эти исследования позволяют определить только патоморфологические аспекты патологического процесса. Для выявления патофизиологических особенностей течения хронических заболеваний необходима разработка и использование новых методов диагностики, которые позволят оценить степень активности воспалительного процесса, адекватность иммунного ответа и эффективность проводимой терапии.

В результате исследований последних лет было установлено, что одним из важнейших биологических медиаторов в организме животных и человека является оксид азота (NO). В настоящее время N0 рассматривается как первый представитель нового класса сигнальных молекул, осуществляющих межклеточную коммуникацию и регуляцию множества функций в разных тканях и системах организма.

N0 представляет собой активное свободно-радикальное соединение, которое участвует в реализации многих важных физиологических функций, t таких как вазодилатация, нейротрансмиссия, снижение агрегации тромбоцитов, формирование иммунной защиты, регуляция тонуса гладких мышц, состояние памяти и др.

При патологических состояниях N0 способствует подавлению активности бактериальных клеток путем блокирования некоторых их ферментов, влияет на перекисное окисление липидов при развитии и поддержании воспалительных процессов, в том числе, и в пищеварительном тракте.

Продукция оксида азота при различных формах хронических заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у детей до настоящего, времени не изучалась. Также недостаточно исследованы изменения показателей этого биологического медиатора у детей с функциональными нарушениями желчевыводящих путей.

Изучение содержания метаболитов оксида азота в сыворотке крови при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта у детей представляется перспективным в плане уточнения патогенеза и клинических проявлений этих заболеваний, а также обоснования методов лечения. Все это определило цель и задачи проведения данной работы.

Цель исследования: изучить особенности продукции и метаболизма оксида азота у детей с хроническими болезнями верхних отделов пищеварительного тракта для оценки активности воспалительного процесса и повышения эффективности противовоспалительной терапии.

Задачи исследования:

• Определить динамику содержания эндогенного оксида азота при различных формах хронических болезней верхних отделов пищеварительного тракта у детей

• Изучить изменения показателей оксида азота в сыворотке крови при различной активности воспалительного процесса в верхних отделах пищеварительного тракта у детей.

• Установить содержание оксида азота в сыворотке крови у больных хроническим гастродуоденитом, ассоциированным с геликобактерной инфекцией.

• Определить влияние комплексной терапии на содержание эндогенного оксида азота при хронических болезнях верхних отделов пищеварительного тракта у детей.

Научная новизна

Впервые установлены закономерности изменений содержания эндогенного оксида азота и цитокинов в сыворотке крови у детей с хроническими болезнями верхних отделов пищеварительного тракта.

Выявлено значительное увеличение продукции оксида азота и цитокинов при обострении хронического гастродуоденита, холецистохолангита и дисфункций билиарного тракта у детей.

Установлена динамика содержания оксида азота и цитокинов в сыворотке крови детей с хроническими болезнями верхних отделов пищеварительного тракта в ответ на проводимую комплексную терапию.

Впервые исследованы уровни эндогенной продукции оксида азота и цитокинов до и после проведения эрадикационной терапии у детей с хроническим гастродуоденитом, ассоциированным с геликобактерной инфекцией. Доказано, что уменьшение концентраций провоспалительных интерлейкинов и метаболитов оксида азота в крови на фоне комплексной терапии хронической патологии в верхних отделах пищеварительного тракта является свидетельством эффективности проводимого лечения у детей.

Практическая значимость

Впервые предложен неинвазивный способ определения активности воспалительного процесса в верхних отделах пищеварительного тракта путем определения содержания метаболитов оксида азота и провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных детей.

Установлена возможность дополнительной дифференцировки локализации патологического процесса (болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или патология желчевыводящей системы) по уровню метаболитов оксида азота и цитокинов в сыворотке крови.

Впервые предложен метод оценки адекватности проводимой противовоспалительной терапии при хронических болезнях верхних отделов пищеварительного тракта у детей путем определения динамики содержания метаболитов эндогенного оксида азота в сыворотке крови.

Определенные концентрации метаболитов оксида азота и провоспалительных интерлейкинов на фоне комплексной терапии являются дополнительными критериями оценки эффективности проводимого лечения.

Внедрение в практику

Результаты проведенных исследований используются в работе 15 терапевтического отделения Морозовской детской городской клинической больницы г. Москвы, в гастроэнтерологическом отделении с гепатологической группой и в лаборатории патофизиологии с блоком радионуклидных исследований НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН. Научные выводы и практические рекомендации включены в курс обучения студентов, интернов и ординаторов на кафедре детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ г. Москва.

Структура диссертации. Диссертация изложена на 138 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, 3 глав, содержащих собственные исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 49

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Кирнус, Наталия Игоревна

120 Выводы

1. Хронические болезни верхних отделов пищеварительного тракта у детей сопровождаются выраженными изменениями эндогенной продукции оксида азота и цитокинов, которые зависят от активности и распространенности воспалительного процесса.

2. Увеличение эндогенной продукции оксида азота и повышенное содержание его метаболитов в крови больных детей являются свидетельством непосредственного участия этого медиатора в механизмах формирования хронических форм патологии верхних отделов пищеварительного тракта.

3. Продукция оксида азота при обострении течения хронических заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у детей характеризуется значительным увеличением содержания метаболитов оксида азота в крови, в 2,5 раза превышающем их уровни у условно здоровых детей. Наиболее высокий уровень метаболитов оксида азота в сыворотке крови выявляется при дисфункциональных расстройствах билиарного тракта и при хроническом холецистохолангите у детей.

4. При обострении хронического гастродуоденита, ассоциированного с геликобактерной инфекцией, содержание метаболитов оксида азота в крови у детей увеличивается более чем в 4,3 раза по сравнению с контролем и тесно коррелирует с эндоскопической активностью заболевания и уровнем инфицированности.

5. Разнонаправленные изменения содержания цитокинов в крови детей с хроническими заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта характеризуются существенным увеличением продукции интерлейкина-8 и снижением содержания интерлейкинов-6, -10, фактора некроза опухолей в крови, а также значимым повышением соотношений концентраций про- и противовоспалительных цитокинов с преобладанием эндогенной продукции провоспалительных цитокинов.

6. В период ремиссии хронических болезней верхних отделов пищеварительного тракта у детей содержание метаболитов оксида азота в сыворотке крови больных уменьшается, но не достигает контрольных значений, оставаясь выше нормы. Отсутствие нормализации уровней метаболитов оксида азота в крови после курсового лечения больных детей свидетельствует о сохраняющейся активности хронического воспаления.

Практические рекомендации

1. Определение уровней оксида азота и цитокинов в сыворотке крови у детей с хроническими болезнями верхних отделов пищеварительного тракта у детей может использоваться в качестве критериев активности и распространенности воспалительного процесса.

2. Анализ эффективности комплексной терапии при хронических болезнях верхних отделов пищеварительного тракта у детей может проводиться на основании динамики содержания метаболитов оксида азота в сыворотке крови до и после проведенного лечения.

123

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кирнус, Наталия Игоревна, 2008 год

1. Баранов А.А., Климанская Е.В., Римарчук Г.В. (ред.) Детская гастроэнтерология (избранные главы). М., 2002. - 592с.

2. Бельмер С.В. (ред.) Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей. -М., 1998. С.45-46

3. Белоусов Ю.В. (ред.) Педиатрическая гастроэнтерология: Новейший справочник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С.7-10

4. Бычков И.Н. Клинико-эндоскопическая характеристика и генерация N0 у больных с синдромом раздраженного кишечника.// Автореф. дисс. канд мед.наук. Ростов на Дону, 2001г.

5. Видманова Т. А., Шабунина Е. И., Жукова Е. А., Кулик Н. Н. Изменение производных оксида азота при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Российский педиатрический журнал. 2004. - № 1. - С.26.

6. Возможная роль аутоиммунных механизмов развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Материалы XIII Конгресса детских гастроэнтерологов России www.gastroportal.ru, 2006.

7. Волков А.И. Клинико-морфологические варианты прогнозирования течения и лечения хронических гастродуоденитов и язвенной болезни у детей. // Автореф. дис. докт. мед.наук. М., 1986.

8. Галова Е.А. Значение цитокинов в патогенезе хронического гастродуоденита у детей дошкольного возраста // Цитокины и воспаление. 2008. - Т.7, № 1. - С. 48-51.

9. Гусев Е.Ю., Юрченко JI.H., Черешнев В.А., Зотова Н.В. Методология изучения системного воспаления // Цитокины и воспаление. — 2008. -Т.7, № 1.-С. 15-23.

10. Гервазиев Ю.В., Соколов Н.Н. Механизмы регуляции кальмодулином активности синтазы окиси азота // Вопр. мед. Химии. 1999 г.- №3. -С. 17-25

11. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. М.: Медпрактика-М, 2004- 128с.

12. Дворяковский И.В. Эхография органов брюшной полости у детей в норме и патологии// Дисс. докт. мед.наук. -М., 1984.

13. Дублина Е.С. Динамика клинической симптоматики хронического гастродуоденита в детском возрасте: Автореф. дисс. канд. мед. наук. —Хабаровск,2002. — 23 с.

14. Дубцова Е.А. Содержание и прогностическое значение интерлейкинов при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки: Автореф. дисс. . канд. мед.наук. — Москва, 2003. — 24с.

15. Журавлева И.А., Мелентьев И.А., Виноградов Н.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии. // Клин. мед. 1997.- Т. 75, №4. -С. 18-21.

16. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс. — Майк: Наука/Интерпериодика, 2001. -344с.

17. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях // Биохимия. 2000. - Т.65, №4. - С.485-503

18. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001. - 326с.

19. Исаков В. А. Маастрихт-3 2005: Флорентийская мозаика противоречий и компромиссов // Эксп. клин, гастроэнтерол. - 2006. -№ 1. — С. 78-83.

20. Калинин А.В. Функциональные расстройства билиарного тракта и их лечение // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2002.-№3.-С. 25-34.

21. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант. - 2008. -552 с.

22. Ковальчук Л.В., Хараева З.Ф. Роль оксида азота в иммунопатогенезе стафилококковых инфекций // Иммунология. 2003. - Т.24, № 3. - С. 186-188

23. Кононов А.В. Местный иммунный ответ на инфекцию Helicobacter pylori. // Материалы 7-й сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. Омск, 1997. - С. 14-19

24. Лупинская 3. А. Эндотелий сосудов регулятор местного кровотока // Вестник КРСУ. - 2003. - №7. - С. 35-41.

25. Маев И.В. и др. Диагностика и лечение заболеваний желчевыводящих путей: Учебное пособие. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2003. - 96 с.

26. Мазурин А.В. (ред.) Болезни органов пищеварения,- М.: Просвещение, 1984.-655с.

27. Малкоч А.В., Майданник В.Г., Курбанова Э.Г. Физиологическая роль оксида азота в организме// Нефрология и диализ. -2000. Т.2, №1-2. -С.3-14

28. Международный бюллетень: гастроэнтерология. 2001. №5.

29. Минушкин О.Н. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта (патофизиология, диагностика и лечебные подходы). М., 2002. - 16 с.

30. Мухина Ю.Г., Чубарова А.И., Гераськина В.П. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей // Лекции по педиатрии. ТомЗ. Гастроэнтерология (справочное пособие). М.: изд. РГМУ, 2003г.-С. 112-135.

31. Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И. Роль окиси азота в регуляции легочных функций // Тер. архив. 1997. - Т. 69, № 3. - С. 68-73.

32. Недоспасов А.А. Биогенный NO в конкурентных отношениях // Биохимия. 1998. - Т. 63, № 7. - С. 881 - 904

33. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. — М.: Мед лит., 1999 Т. 1.

34. Пичугина Л.В., Пинегин Б.В. Внутриклеточные цитокины: проблемы детекции и клиническое значение // Иммунология. 2008. - Т.29, № 1. -С. 55-63.

35. Поленов С.А., Демьяненко B.C. Нитрергический механизм вагусной релаксации желудка.// В кн. "Роль монооксида азота в процессах жизнедеятельности". Минск: Полибиг., 1998. - С.65-67.

36. Проскуряков С.Я., Коноплянников А.Г., Иванников А.И., Скворцов В.Г. Биология окиси азота // Успехи совр. биол. 1999. - Т. 119, №4. - С. 380-395

37. Родонежская Е.В. Хронический гастрит: применение ферментных препаратов в лечебных комплексах //Здоровье Украины. 2007. - Т.20, №1. - С. 60-61

38. Салмова B.C. Дисфункциональные расстройства билиарного тракта (дискинезия желчевыводящих путей)// Лекции по педиатрии. ТомЗ. Гастроэнтерология (справочное пособие). М.: изд. РГМУ, 2003г. - С. 192-202.

39. Сазанова Н.Е. Механизмы формирования и клинические варианты хронических заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки у детей дошкольного возраста// Автореф. дисс. .докт. мед. наук. -Н.Новгород, 2002г. 42с.

40. Северина И.С. Оксид азота. Роль растворимой гуанилатциклазы в механизмах его физиологических эффектов // Вопр. мед. химии. 2002. -Т. 48, Вып. 1,-С. 4-30

41. Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Карпюк В.Б. Оксид азота при астме и различных формах иммунопатологии. // Астма. 2001. - Т.2, №2. - С. 514.

42. Сергиенко В.Б., Саютина Е.В., Самойленко Л.Е. и др. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменными и малоизмененными коронарными артериями // Кардиология. 1999. - Т.39, №1. - С.25-30.

43. Сосунов А. А. Оксид азота как межклеточный посредник. http://www.pereplet.rU/obrazovanie/stsoros/l 128.html

44. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения болезней органов пищеварения (утверждены приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 17.04.98 №12)// Терра Медика Нова. 1999. -№3. - С.5-15

45. Филин В.А., Цветкова JI.H., Мухина Ю.Г. Достижения и перспективы отечественной детской гастроэнтерологии // Лекции по педиатрии. ТомЗ. Гастроэнтерология (справочное пособие). М.: изд. РГМУ, 2003г. - С.7-9

46. Циммерман Я.С. Проблема хронического гастрита // Клин. мед. 2008. -Т. 86, №5.-С. 13-21.

47. Циммерман Я.С. «Римские критерии-Ill» синдрома функциональной (гастродуоденальной) диспепсии // Клин. мед. 2008. - Т. 86, № 4. - С. 59-66.

48. Щербак В.А., Витковский Ю.А., Кузник Б.И. Иммунные нарушения и обоснование их коррекции при хроническом гастродуодените у детей //Мед. иммунол. 2008. - Т. 10, № 1. - С. 59-66.

49. Ярилин А.А., Добротина Н.А. (ред.) Введение в современную иммунологию. Н.Нов.: изд. ННГУ, 1997 - С.94 - 113.

50. Abu-Soud, НМ; Stuehr, DJ. Nitric oxide synthases reveal a role for calmodulin in controlling electron transfer// Proc Natl Acad Sci U S A. -1993. Vol. 90, issue 22. - P. 10769-10772

51. Amdt H., Russell J., Kurose I., Kubes P., Granger D., Mediators of leukocyte adhesion in rat mesenteric venules elicited by inhibition of nitric oxide synthesis. // Gastroenterology. 1993. - Vol. 105. - P. 675-680

52. Armstrong J.A., Wee S.H., Goodwin C.S., Wilson D.H. Response of Campylobacter pylori to antibiotics, bismuth and an acid-reducing agent in vitro an ultrastructural study. // J. Med. Microbiol. - 1987. - Vol. 24 - P. 343-50

53. Bealer J.F., Natuzzi E.S., Ursell P.C., Flake A.W., Adzick N.S., Harrison M.R. Nitric Oxide Synthase is deficient in the aganglionic colon of patients with Hirschprung's disease. // Pediatrics. 1996.- Vol.93, issue 4.- P. 647651

54. Bondarenlco V.M., Vinogradov N.A., Maleev V.V. The antimicrobial activity of nitric oxide and its role in the infectious process. // Mikrobiol. Epidemiol. Immunobiol.- 1999.- Vol.5.- P. 61-67

55. Boughton Smith N.K., Evans S.M., Hawkey C.J., Cole A.T., Balsitis M., Moncada S. Nitric oxide synthase activity in ulcerative colitis and Crohn's disease. // Lancet.- 1993.- Vol. 342.- P. 338-340

56. Briine В., Sandau K., and von Knethen A. Apoptotic Cell Death and Nitric Oxide: Activating and Antagonistic Transducing Pathways// Ann. Rev. Microbiol. 1999. - Vol. 54. - P. 615

57. Busse R., Mulsch A. Induction of nitric oxide synthase by cytokines in vascular smooth muscle cells.// FEBS Lett. 1990.- Vol.275.- P. 87-90.

58. Cabrera C., Bohr D. The role of nitric oxide in the central control of blood pressure.// Biochem.biophys. Res.Commun. 1995. - Vol.206. - P. 77-81.

59. Cannon R.O. Does coronary endothelial dysfunction cause myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary artery disease? // Cirulation. 1997. - Vol.96. - P.3251-3254.,

60. Charbit M., Blazy I., Gogusev J. et al. Nitric oxide and the renin angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat.// Pediatr. Nephrol. -1997. vol.11, issue 5. - P. 617-622,

61. Christ E.A., Meals E., English B.K. Streptococcal pyrogenic exotoxins A (SpeA) and С (SpeC) stimulate the production of inducible nitric oxide synthase (iNOS) protein in RAW 264.7 macrophages. // Shock. -1997. Vol. 8, issue 6. - P. 450-543

62. Culotta E., Koshland D.E. NO news is good news. // Science. 1992. -Vol.258. - P. 1862-1865

63. Douglas С. Goodwin, Liza M. Landino, Lawrence J. Marnett Effects of nitric oxide and nitric oxide-derived species on prostaglandin endoperoxide synthase and prostaglandin biosynthesis // The FASEB Journal. 1999. -Vol. 13.-P. 1121-1136

64. Drexler H., Zeiher A.M., Meinzer K., Just H. Correction of endothelian dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolaemic patients by L-arginine. // Lancet. 1991. - Vol.338. - P. 1546 - 1550

65. Ernst P.B., Gold B.D. The Disease Spectrum of Helicobacter pylori: the immunopathogenesis of gastroduodenal ulcer and gastric cancer. // Ann. Rev. Microbiol. 2000. - Vol. 54. - P. 615

66. Esplugues J.V., Barrachina M.D., Calatayud S., Pique J.M., Whittle B.J. Nitric oxide mediates the inhibition by interleukin-I beta of pentagastrin-stimulated rat gastric acid secretion. // Br. J. Pharmacol. 1993. - Vol.108, issue l.-P. 9-10

67. Feldman R.A., Eccersley A.J.P., Hardie J.M. Epidemiology of Helicobacter pylori: acquisition, transmission, population prevalence and disease-to-infection ratio. // Brit. Med. Bull. 1998. - Vol.54. -P.39-53

68. Fiorucci S, Distrutti E., Santucci L., Morelli A. Leukotrienes stimulate pepsinogen secretion from guinea pig gastric chief cells by a nitric oxide-dependent pathway.// Gastroenterology. 1995. - Vol. 108, issue 6. - P. 17091719

69. Fischer H., Becher J., Boknik P., et al. Expression of constitutive nitric oxide synthase in rat and human gastrointestinal tract. // Biochim Biophys Act. -1999.-Vol. 1450.-P. 414-422

70. Forstermann U., Closs E.I., Pollock J.S. et al. Nitric oxide synthase isoenzymes, characterization, purification, molecular cloning and function//Hypertension. 1994. - Vol. 23.-P. 1121-1131.

71. Freedman J.E., Sauter R., Battinelli E.M. et al. Deficient platelet-derived nitric oxide and enhanced hemostasis in mice lacking the NOSIII gene. // Circ. Res. 1999. - Vol.84. - P.1416-1421

72. Furchgott R.E., Ignore L.S., Murad F. Nutrie oxide as a signaling molecule in the cardiovasenlar system. // Press Releause: The 1998 Nobel Prize in Physiology of Medicine. Webmaster.

73. Furchgott R.F., Zawadzki J.W. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of vascular smooth muscle by acetylcholine// Nature. 1980. -Vol.286. -P.373-376

74. Galigniana M.D., Piwien-Pilipuk G., Assreuy J. Inhibition of glucocorticoid receptor binding by nitric oxide / /Mol. Pharmacol. 1999. - Vol.55. - P. 317-323

75. Geller D. A. Nussler A. K., Di Silvio M. et al. Cytokines, endotoxin, and glucocorticoids regulate the expression of inducible nitric oxide synthase in hepatocytes.// Proc. nat. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. - P. 522-526.

76. Gilja O.H., Hausken Т., Berstad A. Effect of glyceryl trinitrate on gastric accommodation and symptoms in functional dyspepsia // Gastroenterology. -1996.-Vol.110.-p. 669

77. Ghosh D.K. Stuehr D.J. Domains of macrophage N(O) synthase have divergent roles in forming and stabilizing the active dimeric enzyme // Biochemistry. -1995. Vol. 3. - P. 801-807

78. Goodwin C.S., McCulloch R.K., Armstrong J.A., Wee S.H. Unusual cellular fatty acids and distinctive ultrastructure in a new spiral bacterium (Campylobacter pylori) from the human gastric mucosa. // J. Med. Microbiol. 1987. - Vol. 19. - pp. 257-267.

79. Griffith O. W., Stuehr D. J. Nitric oxide synthases: properties and catalytic mechanism// Ann. Rev. Physiol. 1995. —Vol. 57. - P. 707.

80. He C.L., Burgart L., Wang L., Pemberton J., Young-Fadok Т., Szurszrwski J.5 Farrugia G. Decreased interstitial cell of Cajal volume in patients with slow transit constipation. // Gastroenterology. 2000. - Vol.118. - pp. 14-21

81. Hibbs J.D., Westenfelder C., Taintor R. et al. Evidence for cytokine-inducible nitric oxide synthesis from L-arginine in patients receiving interleukin-2 therapy. J.Clin.Invest. 1992. - Vol.89. -P. 867-877.

82. Kanwar S., Wallace J., Befus D., Kubes P Nitric oxide synthesis inhibition increases epithelial permeability via mast cells. //Am. J Physol. 1994. -Vol. 266. - P. 222-229

83. Keates S., Keates A.C., Warny M., et al. Differential Activation of Mitogen-Activated Protein Kinases in AGS Gastric Epithelial Cells by cag+ and cag-Helicobacter pylori. //J. Immunology. 1999. -Vol. 163. - P. 5552-5559.

84. Kirn J.S., Jung H.C., Kirn J.M., Song I.S., Kirn C.Y. Interleuldn-8 expression by human neutrophils activated by Helicobacter pylori soluble proteins // Scand J Gastroenterol. 1998. - Vol. 33. - P. 1249-1255

85. Konturek JW., Thor P., Lukaszyk A., Gabryelewicz A., Konturek SJ., Domschke W. Endogenous nitric oxide in the control of esophageal motility in humans. // J. Physiol. Pharmacol. 1997. - Vol. 48. - P. 201-209

86. Konturek S., Konturek P., 1995 Role of nitric oxide in the digestive systems. //Digestion. 1995. - Vol.56. - P. 1-13.

87. Koshland D.E. Molecule of the year (editorial)// Science. 1992. - Vol.258. -P. 1861

88. Kubes P., Suzuki M., Granger D. Nitric oxide: an endogenous modulator of leukocyte adhesion. // Proc Acad Sci USA. 1991. - Vol. 88. - P. 4651-4655

89. Langer J.C., Berezin I., Daniel E.E. Hypertrophic pyloric stenosis: ultrastructural abnormalities of enteric nerves and the intersticial cells of Cajal. // J Pediatr. Surg. 1995. - Vol.111. - P.279-288.

90. Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messengers. //Ann. intern. Med. 1994. - Vol.120. - P. 227-237.

91. Maeda H. and Akaike T. Nitric Oxide and Oxygen Radicals in Infection, Inflammation, and Cancer // Biochemistry. — 1998. Vol. 63, issue 7.-P. 1007-1019.

92. Makristathis A., Rokita E., Labigne A., et al. Highly significant role of Helicobacter pylori urease in phagocytosis and production of oxygen metabolites by human granulocytes. // J. Infect. Dis. 1998. - Vol.177. - P. 803-806

93. Marietta M. A. Nitric oxide synthese: aspects concerning sinicture and catalysis // Cell. 1994. - Vol. 78. - P. 927-930.

94. Marietta M.A. Nitric oxide synthase structure and mechanism // J.Biol.Chem. 1993. - Vol.268. - P.1231-1234.

95. Metzger H. The receptor with high affinity for IgE // Immunol. Rev. 1992. -Vol. 125.-P. 37-42

96. Middleton S.J., Shorthouse M., Hunter J.O. Increased nitric oxide synthesis in ulcerative colitis // Lancet. 1993. - Vol. 341. - P. 465-466

97. Modlin I.M., Lamers C.B., Jaffe B.M Evidence for cholinergic dependence of pancreatic polypeptide (PP) release by bombesin a possible application // Surgery. - 1980. - Vol.88. - P. 75-84.

98. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. //Pharmacol.Rev. 1999. - Vol.43. - P. 109-142.

99. Mourell M., Casellas F., Guarner F., Salas A., Riveros-Moreno V., Moncada S., Malagelada JR. Induction of nitric oxide synthase in colonic smooth muscle from patienys with toxic megacolon. // Gastroenterology. 1995. - Vol. 109. - P. 1497-1502.

100. Mullner M. Nobel prize for medicine awarded for work on nitric oxide. // BMJ. 1998. - Vol.317, issue 7165. - P. 1037

101. Murray J.A., Ledlow A., Launspach J., Evans D., Loveday A. et al. The effects of recombinant human hemoglobin on esophageal motor functions in humans. // Gastroenterology. 1995. - Vol. 109. -P. 1241-1248

102. Nathan C., Xie O. Inducible nitric oxide synthase: what difference does it make?// Cell. — 1994. — Vol. 78. — P. 915—918

103. Nathan C. Nitric oxide as a secretory product of mammalian cells// FASEB J. 1992. - Vol.6. - P. 3051-3064

104. Nussler A.K., Di Silvio M., Billiar T.R. et al. Stimulation of the nitric oxide synthase pathway in human hepatocytes by cytokines and endotoxin. //J.Exp.Med. 1992. - Vol. 176. - P.261-264

105. Ohta K., Hirata Y., Imai Т., Marumi F. Endothelians // Biomed. Res. — 1993.-Vol. 14. P. 117-122.

106. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor// Nature. -1987.-Vol.327.-P. 534-526.sy |

107. Persechini A., Stemmer P.M. et al. Ca~ Binding and Energy Coupling in the Calmodulin-Myosin Light Chain Kinase Complex //J. Biol. Chem. 2000. -Vol. 275,issue6. - P.4199-4204

108. Rand M.J., Li C.G. Nitric oxide as a neurotransmitter in peripheral nerves: nature of transmitter and mechanism of transmission. // Ann. Rev. Physiol. -1995. Vol.57. - P. 659-682

109. Rieder G., Einsiedl W., Hatz R.A., et al. Comparison of CXC chemokines ENA-78 and interleukin-8 expression in Helicobacter pylori-associated gastritis//Infection and Immunity. 2001. - Vol. 69. -P. 81-88.

110. Reutov V., Sorokina E. NO-Synthase and Nitrite-Reductase Components of Nitric Oxide Cycle. // Biochem. 1998. -Vol. 63. - P. 1029-1040.

111. Roberts PJ, Riley GR, Morgan K, Miller R et al. The physiological expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS) in the human colon. // J. Clin. Pathol. 2001. - Vol.54, issue 4. - P. 293-297.

112. Shan V., Lyford G., Gores G., Farrugia G. Nitric oxide in gastrointestinal health and disease // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126. - P. 903-913

113. Simon D.I., Stamler J.S., Loh E. et al. Effect of nitric oxide synthase inhibition on bleeding time in humans.// J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. -Vol. 26. - P. 339-342.

114. Solhaug M.J., Bellevre L.D., Guignard J.-P. Et al. Nitric oxide in developing kidney// Pediatr. Nephrol. 1996. - Vol.10, issue 4. - P. 529-539

115. Stratton C.W. Mechanisms of action for antimicrobial agents: general principles and mechanisms for selected classes of antibiotics. In: Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine, fourth edition. Baltimore: Williams & Wilkins.- 1996.-P. 579-603

116. Stroff Т., Plate S., Respondek M., Muller K.M., Peskar B.M. Protection by gastrin in the rat stomach involves afferent neurons, calcitonin gene-related peptide, and nitric oxide .// Gastroenerology. 1995. - Vol. 109, issue 1. - P. 89-97.

117. Tack J., Demedts I., Meulemans A., Schuurkes J., Janssens J. Role of nitric oxide in the gastric accommodation reflex and in meal induced satiety in humans. // Gut. 2002. - Vol. 51. - P. 219-224.

118. Takahashi T. Pathophysiological significance of neuronal nitric oxide synthase in the gastrointestinal tract // J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 38, issue 5. - P. 421-430.

119. Tanaka Т., Guth P., Tache Y. Role of nitric oxide in gastric hyperemia induced by central vagal stimulation. // Am. J. Physiol. 1993. - Vol. 264. - P. 280-284.

120. Teng В., Murthy K.S., Kuemmerle JR., Grider J.R et al. Expression of endothelial nitric oxide synthase in human and rabbit gastrointestinal smooth muscle cells. // Am J Physiol. 1998 - Vol. 275. - P. 342-351

121. Thanos D, Maniatis T. NF-kappa B: a lesson in family values. // Cell. -1995.-Vol. 80. P.529-532.

122. Tomita R., Fujisaki S., Ikeda Т., Fukuzawa M. Role of nitric oxide in the colon of patients with slow transit constipation // Dis. Colon. Rectum. -2002. Vol. 45. - P. 593-600

123. Toouli J., Craig A. Sphincter of Oddi function and dysfunction // Can. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 14, issue 5. - P.411-419.

124. Tradani U. Secondary preventive potential of nitrates in ischaemic heart desease //Eur. Heart J. 1996. - Vol.17. - P.30-36

125. Trevor L.P. Watts H.pylori breath tests // BMJ. 2002. - Vol. 324. -P.1263

126. Tsouldas N.M., Popel A.S. A model of nitric oxide capillary exchange. //Microcirculation. 2003. -Vol.10. -P. 479-495

127. Vaara M., Vaara T. Polycations as outer membrane-disorganizing agents. // Antimicrob. Agents Chemother. 1983. - Vol. 24. - P. 114-122.

128. Vallance P., Collier J Fortnightly review biology and clinical relevance of nitric oxide // BMJ. 1994. -Vol. 309. - P.453-457

129. Vanderwinden J.M., Mailleux P., Schiffmann S.N., Vanderhaeghen J.J., De Laet M.H. Nitric oxide synthase activity in infantile hypertrophic pyloric stenosis. // N Engl J Med. 1992. - Vol.327, issue 8. - P.511-515jlr~.

130. Van den Brink G.R., ten Kate F.J., PonsiQ^n C.Y., Rive M.M., Tytgat G.N., van Deventer S.J., Peppelenbosch M.P. Expression and Activation of NF-B in the Antrum of the Human Stomach. // J. Immunology. 2000. -Vol. 164.-P. 3353-3393

131. Vijay Shah, Greg Lyford, Greg Gores, Gianrico Farrugia. Nitric oxide in gastrointestinal health and disease // Gastroenterology 2004. -Vol.126,issue 3. -P. 114-116

132. Wang Y., Marsden P.A. Nitric oxide synthases: biochemical and molecular regulation.//Curr.Opin.Nephrol.Hypertens. 1995. - Vol.4. - P. 12-22.

133. Walford G., Loscalzo J. Nitric oxide in vascular biology. // J. Thromb Haemost. 2003. - Vol. 1, issue 10. - P. 2112-2118.

134. Wink D.A., Kasprzalc K.S., Maragos C.M. et al. DNA deaminating ability and genotoxicity of nitric oxide and its progenitors. // Science. 1991. -Vol.254.-P. 1001-1003.

135. Woods C.M. et al. Effects of bioactive agents on biliary motor function // Curr. Gastroenterol. Rep. 2003. - Vol. 5, issue 2. - P. 154-159.

136. Yoshida N., Granger D.N., Evans D.J., et al. Mechanisms involved in Helicobacter pylori-induced inflammation. Gastroenterology. 1993. - Vol. 105. -P.1431-40.

137. Zhang J., Snyder S.H. Nitric oxide in the nervous system. // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995. -Vol.35. - P.213-233

138. Ztanescu A., Pieramico O., et al. Sydney classification: endoscopic diagnosis of the chronic gastritis revisited// Ital.J Gastroent. 1991. - Vol. 2, issue 23. -P.259-262