COVID-19 ассоциированная пневмония: оценка отдаленных респираторных последствий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Абдуллаева Гульнора Бурхановна

• Абдуллаева Гульнора Бурхановна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Абдуллаева Гульнора Бурхановна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология

1.2 Инструментальные методы диагностики

1.3 Патогенез

1.4 Потенциальные сывороточные маркеры фиброза легких при инфекции 8АЯ8-СоУ-2

1.4.1 Сурфактантные протеины

1.4.2 Исследование уровня сурфактантного протеина D при COVID-19

1.5 Выводы по главе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Методы обследования и характеристика пациентов, включенных в исследование

2.2.1 Распределение пациентов по подгруппам

2.2.2 Общеклиническое обследование

2.2.3 Лабораторные методы диагностики

2.2.4 Инструментальные методы диагностики

2.3 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Анализ данных основной группы пациентов (п = 70)

3.1.1 Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

3.1.2 Клиническая характеристика больных

3.1.3 Результаты анализа функциональных показателей через 3, 6 и 12 месяцев наблюдения

3.1.4 Динамика изменений параметров респираторной функции у пациентов через 3, 6 и 12 месяцев (п = 70)

3.1.5 Динамика изменений КТ-параметров пациентов через 3, 6 и 12 месяцев (п

= 70)

3.1.6 Оценка лабораторных данных в исследуемой группе (п = 70)

3.1.7 Анализ динамики параметров оценки качества жизни обследованных пациентов (п = 70)

3.2 Межгрупповой анализ данных пациентов, в зависимости от степени поражения легких в острой фазе заболевания

3.2.1 Общая характеристика пациентов, в зависимости от степени поражения легких в острой фазе заболевания

3.2.2 Клиническая характеристика пациентов, в зависимости от степени поражения легких в острой фазе заболевания

3.2.3 Анализ клинико-функциональных показателей пациентов в зависимости от степени поражения легких в острой фазе заболевания через 3 и 12 месяцев наблюдения

3.2.4 Межгрупповой анализ показателей функции внешнего дыхания в группах в зависимости от объема поражения легких в острой фазе заболевания пациентов через 3 и 12 месяцев

3.2.5 Межгрупповой анализ рентгенологических параметров в группах в зависимости от объема поражения легких в острой фазе заболевания пациентов через 3 и 12 месяцев

3.2.6 Оценка лабораторных данных в группах в зависимости от объема поражения легких в острой фазе заболевания пациентов через 3 и 12 месяцев

3.3 Межгрупповой анализ данных пациентов, распределенных в зависимости

от сохраняющихся рентгенологических изменений в легких через год

3.3.1 Клиническая характеристика групп, разделенных в зависимости от сохраняющихся рентгенологических изменений через 12 месяцев наблюдения

(п = 70)

3.3.2 Межгрупповой анализ рентгенологических параметров у пациентов, разделенных в зависимости от сохраняющихся поствоспалительных изменений в легких через 12 месяцев наблюдения

3.3.3 Межгрупповой анализ респираторной функции пациентов и концентрации сывороточного сурфактанта Э, в зависимости от сохраняющихся поствоспалительных изменений в легких через 12 месяцев наблюдения

3.4 Межгрупповой анализ данных пациентов с разными значениями диффузионной способности легких через год (п = 70)

3.4.1 Клиническая характеристика двух подгрупп пациентов с разными значениями диффузионной способности легких через год (п = 70)

3.4.2 Сравнительный анализ рентгенологических параметров пациентов подгрупп пациентов в зависимости от выраженности нарушения газотранспортной функции легких через 3 и 12 месяцев

3.4.3 Сравнительный анализ показателей респираторной функции подгрупп пациентов в зависимости от выраженности нарушения газотранспортной функции легких через 3 и 12 месяцев

3.4.4 Сравнительный анализ индекса качества жизни пациентов подгрупп в зависимости от выраженности нарушения газотранспортной функции легких через 3 и 12 месяцев

3.5 Корреляционный анализ

3.5.1 Корреляционный анализ концентрации сурфактантного протеина Э с клинико-функциональными параметрами через 3 и 12 месяцев

3.5.2 Корреляционный анализ индекса качества жизни с клинико-функциональными параметрами через 3 и 12 месяцев наблюдения

3.6 Прогностические модели

3.6.1 Оценка вероятности зависимости сохраняющихся поствоспалительных изменений в легких через год от уровня сурфактантного протеина D через 12 месяцев

3.6.2 Определение вероятности стойкого снижения диффузионной способности легких (менее 70%) через год в зависимости от уровня сурфактантного протеина D через 3 месяца после острой фазы

3.6.3 Определение вероятности снижения диффузионной способности легких менее 80% через год в зависимости от значения данного показателя через

месяца после острой фазы СОУГО-19

3.7 Клинический пример

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

ПРИЛОЖЕНИЕ Д

ПРИЛОЖЕНИЕ Е

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «COVID-19 ассоциированная пневмония: оценка отдаленных респираторных последствий»

Актуальность темы исследования

В декабре 2019 г. в Китае впервые зарегистрирована вспышка новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2) [7]. Стремительно распространяясь на все континенты, к марту 2020 г она приобрела размах пандемии [146]. До настоящего времени остается актуальной проблемой для системы здравоохранения. Легкие являются основным органом-мишенью, который поражается при новой коронавирусной инфекции. Тяжелое поражение легких имеет сложный многофакторный механизм в первую очередь обусловлен развитием гипервоспалительного ответа с высвобождением провоспалительных цитокинов, вызывая диффузное альвеолярное повреждение с вовлечением сосудистого русла в виде тромбоваскулита [24]. В отдаленные периоды после перенесенного COVID-19-ассоциированного поражения легких при морфологическом исследовании наблюдаются нарушения микроциркуляции в сочетании с участками альвеолярного повреждения. В ткани легких, умерших в отдаленном периоде, обнаружены обтурирующие фибриновые тромбы в мелких ветвях легочной артерии и капиллярах межальвеолярных перегородок, внутриальвеолярный отек, единичные гиалиновые мембраны. Отмечаются кровоизлияния, фибрин в просветах альвеол, небольшие геморрагические инфаркты, изменения в стенках мелких ветвей легочной артерии в виде плазматического пропитывания и фибриноидного набухания, очаговая организующаяся пневмония (42,1 %), неспецифическая интерстициальная пневмония (НСИП) - в 42,1 %, очаговый фиброз - в 26,3 % [23].

У большой части пациентов, перенесших COVID-19-ассоциированное поражение легких, продолжительное время сохраняются разнообразные симптомы, существенно снижающие качество жизни. По данным литературы, распространенность постковидного синдрома имеет широкий диапазон - от 40% до

80% [22, 38, 69, 115, 138]. В декабре 2020 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) было дано определение постковидного синдрома: это комплекс симптомов, длящихся свыше 12 недель после перенесенной острой фазы СОУГО-19 и не объяснимый альтернативным диагнозом [40].

В мае 2023 г. ВОЗ было продекларировано об окончании пандемии новой коронавирусной болезни СОУГО-19 [147]. Несмотря на это последствия пандемии сохраняют свою актуальность и по сей день. Особый интерес заслуживает когорта пациентов, перенесших тяжелую форму заболевания, с длительно сохраняющимися рентгенологическими изменениями и нарушением газообменной функции легких. Изучение динамики этих изменений легло в основу данного исследования.

По-прежнему много неизвестного относительно патофизиологии этого нового заболевания. Уточнение значения патогенетических механизмов фиброза является актуальным вопросом. Роль сурфактантного протеина Э в развитии альвеолярного повреждения и фиброза в отдаленном периоде пока мало изучена. Работ по изучению взаимосвязи изучаемого биомаркера в отдаленном периоде с клиническими, рентгенологичесими и функциональными параметрами не проводилось. На сегодняшний день существует целый спектр биомаркеров для оценки прогноза течения заболевания в острую фазу, однако специфические прогностические биомаркеры для диагностики постковидного синдрома отсутствуют.

Таким образом, изучение клинического течения, структурно-функциональных изменений респираторной системы, поиск новых диагностических и прогностически значимых маркеров, которые могли бы быть использованы для стратификации риска у больных в постковидном периоде, является чрезвычайно актуальным вопросом. В разработке терапевтических подходов исключительно важную роль играет изучение основных механизмов данной патологии. Именно это послужило причиной инициации данного исследования.

Степень ее разработанности

На сегодняшний день проблема диагностики и лечения больных в постковидном периоде является актуальной и недостаточно изученной. Важным направлением современной медицины пульмонологического профиля служит изучение процессов фиброгенеза у пациентов, перенесших СОУГО-19. В настоящий момент существует большое число опубликованных исследований по изучению биомаркеров фиброза в острый период заболевания [65, 129, 131], однако работ по изучению биомаркеров фиброза легких в отдаленном периоде среди пациентов с персистирующими клинико-рентгенологическими изменениями относительно мало. Таким образом, проведение исследования, направленного на оценку клинико-функционального статуса в отдаленном периоде у пациентов, перенесших тяжелую форму СОУГО-19-ассоциированной пневмонии, клинической и прогностической роли сурфактантного протеина Э (БР-Э), представляется чрезвычайно важной задачей.

Цели и задачи исследования

Оценить отдаленные структурно-функциональные последствия со стороны респираторной системы у пациентов, перенесших тяжелую СОУГО-19-ассоциированную пневмонию, а также определить клиническую и прогностическую роль сывороточного SP-D.

Задачи исследования

1. Оценить выраженность структурных изменений в легких по данным компьютерной томографии легких у пациентов, перенесших тяжелую СОУГО-19 ассоциированную пневмонию через 3, 6 и 12 месяцев.

2. Оценить выраженность функциональных нарушений вентиляции легких по данным спирографии, бодиплетизмографии и диффузионной способности легких у пациентов, перенесших тяжелую СОУГО-19 ассоциированную пневмонию через 3, 6 и 12 месяцев.

3. Оценить динамику качества жизни пациентов, перенесших тяжелую СОУГО-19 ассоциированную пневмонию в течение 1 года наблюдения.

4. Оценить динамику уровня сывороточного БР-Э и его прогностическую ценность у пациентов, перенесших тяжелую СОУГО-19 ассоциированную пневмонию в течение 1 года наблюдения.

5. Определить взаимосвязь уровня БР-Э с функциональными нарушениями вентиляции легких по данным спирографии, бодиплетизмографии, диффузионной способности легких.

Научная новизна

Впервые продемонстрирована прогностическая роль БР-Э в развитии стойких функциональных изменений легких у пациентов, перенесших тяжелую и крайне тяжелую форму СОУГО-19. Особое внимание уделено анализу КТ-паттернов в течение года, что позволило выделить группу со стойкими структурными изменениями в легких через год.

Выполнена комплексная оценка функциональных показателей респираторной системы и качества жизни через 3, 6 и 12 месяцев после перенесенной тяжелой и крайне тяжелой формы СОУГО-19.

Впервые проведено сопоставление уровня БР-Э с функциональными показателями легочной системы и рентгенологическими паттернами фиброза в отдаленном периоде, продемонстрирована обратная корреляционная связь между концентрацией БР-Э и диффузионной способностью легких через 3 и 12 месяцев после острой фазы СОУГО-19.

Установлены взаимосвязи концентрации сывороточного БР-Э с функциональными и структурными изменениями в легких в отдаленном постковидном периоде. Показано, что определение концентрации БР-Э через 3 месяца после острой фазы является чувствительным и специфическим тестом, позволяющим прогнозировать стойкое снижением диффузионной способности легких через год.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость проведенного исследования состоит в определении значимых предикторов развития выраженных структурных изменений легких в отдаленном периоде у пациентов, перенесших тяжелое СОУГО-19-ассоциированное поражение легких.

Проведена комплексная оценка структурно-функционального состояния респираторной системы и сывороточного БР-Э у пациентов, перенесших СОУГО-19-ассоциированное тяжелое поражение легких, и динамики их изменений в течение 12 месяцев. Получены данные о взаимосвязи уровня сывороточного SP-D с тяжестью поражения легких в раннем и отдаленном периодах. Установлена предикторная роль SP-D в развитии стойких поствоспалительных изменений в легких и их функционального дефицита, что позволяет уже на ранних этапах выделить группу больных с худшим долгосрочным прогнозом и разработать индивидуальный подход в терапевтической тактике ведения пациентов.

Результаты исследования показали значимую роль БР-Э в диагностике стойких поствоспалительных изменений в легких в отдаленном периоде и дают возможность предложить использование БР-Э в качестве маркера фиброгенеза в легких у пациентов, перенесших тяжелую СОУГО-19-ассоциированную пневмонию.

Методология и методы исследования

Проведено проспективное продольное обсервационное исследование. В него включено 70 пациентов, через 3 месяца после перенесенной тяжелой формы СОУГО-19-ассоциированной пневмонии, которые проходили лечение на базе пульмонологического отделения Университетской клинической больницы №1 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) в период с 2020 по 2022 гг. До начала исследования, всеми включенными пациентами было подписано информированное добровольное

согласие на участие в исследовании. Протокол проведенного исследования и форма добровольного информированного согласия на участие одобрены Локальным Этическим Комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Согласно дизайну исследования в указанные сроки, пациентам были выполнены инструментальные методы исследования (МСКТ легких, комплексное исследование функции внешнего дыхания), стандартные и специфические лабораторные методы (сывороточный SP-D), а также анкетирование по международной шкале, позволяющее оценить динамику показателей качества жизни пациентов на различных этапах наблюдения. Проводилась оценка прогностической роли сывороточного SP-D. На основании сформированной базы данных был проведен статистический анализ. Методы статистической обработки данных соответствовали поставленным целям и задачам исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наблюдение пациентов, перенесших тяжелое СОУГО-19-ассоциированное поражение легких в течение года, выявило, что у 20% сохраняются поствоспалительные изменения в легких по данным МСКТ и снижение диффузионной способности легких у 57% пациентов. Сохраняющиеся структурно-функциональные изменения в легких снижают качество жизни у этой категории больных.

2. Изучение подгрупп пациентов с сохраняющимися поствоспалительными изменениями в легких при МСКТ через год позволяет оценить прогностическую роль БР-Э в развитии структурных изменений в легких в отдаленном периоде. Через год наблюдения у 20% пациентов отмечались стойкие поствоспалительные изменения в легких при МСКТ и повышенный уровень БР-Э, что позволяет обсуждать применение антифибротической терапии у данной когорты пациентов на ранних этапах.

3. Проведение динамического комплексного исследования функции внешнего дыхания (спирометрия, БПГ, ЭЬео) и определение концентрации сывороточного БР-Э через 3 месяца после острой фазы СОУГО-19 позволили установить пороговый уровень БР-Э в прогнозировании стойкого снижения газотранспортной функции легких через год. Это позволяет улучшить стратификацию риска у пациентов, перенесших тяжелую форму СОУГО-19.

4. Повышенная концентрация сывороточного БР-Э отражает активность иммуновоспалительных реакций на территории легких в постковидном периоде, что подтверждается динамикой его уровня. Это дает основание считать его наиболее показательным и информативным биомаркером альвеолярного повреждения.

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования, практические рекомендации, составленные по материалам диссертационной работы, внедрены в клиническую практику пульмонологического отделения Университетской клинической больницы №1 и в учебный процесс кафедры пульмонологии Института клинической медицины имени Н.В Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ (Сеченовский Университет).

Личный вклад

Личное участие автора заключается в планировании исследования, определении его целей и задач, в разработке дизайна исследования, в выполнении основного объема исследований, в наборе участников, их клиническом обследовании и наблюдении на протяжении всего времени проведения исследования, в формировании базы данных, проведении анализа полученных данных и их статистической обработки с использованием необходимых методов. Автором проведен анализ полученных результатов лабораторных исследований,

выполнена оценка клинико-функциональных показателей респираторной системы в динамике, сформулированы основные положения диссертации, составляющие ее новизну, практические рекомендации и выводы научно-квалификационной работы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация по поставленной цели, задачам и полученным результатам соответствует паспорту научной специальности 3.1.29. Пульмонология: 1. Изучение органов дыхания, газообменной и нереспираторной функции легких в эксперименте и у человека (в эмбрио- и филогенезе, в возрастном аспекте, как в норме, так и при различных патологических состояниях) с использованием морфологических, гистохимических, молекулярнобиологических,

инструментальных, культуральных, микробиологических и других методов исследований; 2. Клинические, биохимические, биофизические, иммунологические исследования системы защиты органов дыхания в норме и при различных патологических состояниях.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточной выборкой, использованием современных лабораторно-инструментальных диагностических методов, которые соответствуют цели работы и поставленным задачам. Статистический анализ и интерпретация полученных результатов проведены с использованием современных методов статистического анализа.

Результаты выполненного исследования были доложены на международном конгрессе Европейского респираторного общества (онлайн, 2021), на международной научно-практической конференции Республиканского специализированного НПМЦ кардиологии и Ассоциации кардиологов Республики

Узбекистан «От профилактики до высоких технологий: доступная кардиология во всех регионах страны» (Республика Узбекистан, г. Хива, 2022 г.)

Апробация диссертационной работы состоялась на заседании кафедры пульмонологии ИКМ им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), протокол № 5 от 20.05.2024 г.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертационной работы автором было опубликовано 5 печатных научных работ, в том числе 3 научные статьи в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета/ Перечень ВАК при Минобрнауки России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук и в изданиях, индексируемых в международной базе Scopus, 2 публикации в сборниках материалов международных зарубежных научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, приложений. Работа иллюстрирована 29 рисунками (в т.ч. 3 рисунка приложений) и 31 таблицей (в т.ч. 4 таблицы приложений), клиническим примером. Библиографический указатель включает 149 источников, из них 34 отечественных и 115 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология

Постковидный синдром (ПС) на сегодняшний день представляет собой социально-значимую и актуальную проблему медицинской науки. В декабре 2020 г. ВОЗ было дано определение постковидного синдрома: это комплекс симптомов, длящихся свыше 12 недель после перенесенной острой фазы COVID-19 и не объяснимый альтернативным диагнозом [40].

В многочисленных исследованиях показано, что у части больных длительно сохраняются нарушения со стороны респираторной, сердечно-сосудистой, а также нервной систем [9, 25, 76, 91, 103, 108, 115, 138]. Факторами риска являются пожилой возраст, коморбидные заболевания - гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца (ИБС), ожирение, сахарный диабет (СД), онкологические заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

[9, 112].

В проспективном, одноцентровом, когортном исследовании Fumagalli C. и соавт. (n=254) через 12 месяцев 40,5% пациентов сообщили хотя бы об одном сохраняющемся симптоме. Наиболее распространенными соматическими симптомами были одышка при физической нагрузке, быстрая утомляемость, кашель, а психоэмоциональными - нарушение сна, тревога, страх и депрессия [1, 54].

В ретроспективном когортном исследовании Taquet M. и соавт. основанном на анализе данных электронных медицинских карт 273 618 человек, перенесших COVID-19 у 57 % респондентов через 6 месяцев был зарегистрирован один и более симптомов [39].

Проведенный опрос населения с 30 июня по 2 июля 2022 года среди случайной выборки из 3042 взрослых американцев в возрасте 18 лет и старше, показал, что ПС затронул 7,3% из 3042 респондентов опроса в США, что с учетом численности населения США 2020 года, эквивалентно 18,8 миллионам взрослых.

Снижение качества жизни и повседневной деятельности было значимым у 28,9% перенесших инфекцию SARS-CoV-2 более года назад [136].

По результатам метаанализа 41 исследования, проведенным Chen C, и соавт, опубликованного в апреле 2022 года глобальная частота ПС составила 43%. В Азии частота ПС составила 51%, в Европе — 44%, в Северной Америке — 31%. Наиболее частые симптомы — утомляемость (23%), снижение памяти (14%) [5, 71].

В ходе российского исследования было опрошено 2649 пациентов, выписанных из университетских клинических больниц Первого МГМУ им. Сеченова в период первой волны СОУГО-19 (8 апреля по 10 июля 2020 года). Стойкие симптомы ПС сохранялись 47,1% пациентов, превалирующими были хроническая усталость — 21,2%, дыхательная недостаточность — 17,2%, одышка

— 14,5%, снижение памяти — 9,1% [84].

Метаанализ данных 19 исследований (11324 пациентов), посвященных изучению неврологических нарушений после перенесенного COVID-19, показал, что через 3 и более месяцев после острой фазы заболевания основными симптомами ПС были: утомляемость — у 37%, «туман мозга» — у 32%, нарушения памяти — у 27%, нарушения внимания — у 22%, миалгии — у 18%, аносмия — у 12%, дисгевзия — у 11%, головная боль — у 10% пациентов. Нейропсихиатрические осложнения включали нарушения сна у 31%, тревожность

— у 23%, депрессии — у 12% [5, 98].

По данным 2-летнего китайского исследования (n=1119) лиц, перенесших COVID-19 было обнаружено, что спустя 6 месяцев после острой фазы заболевания у 68% лиц наблюдался один и более симптомов ПС, а через два года — 55%. Самыми частыми симптомами были утомляемость и мышечная слабость [5, 26]. Частота утомляемости через 6 месяцев составляла 52%, а через два года — 30%. Через 6 месяцев симптомы тревожности или депрессии наблюдались у 23%, через 2 года — 12% лиц [5, 75].

По данным Parry A.H после госпитализации по поводу тяжелого COVID-19 до 20% пациентов отмечали сохранение симптомов разной степени выраженности,

среди которых преобладали респираторные и сердечно-сосудистые проявления [2, 97].

Поскольку легкие являются основным органом-мишенью, который поражается при НКИ, то у значительной части пациентов длительно сохраняются респираторные симптомы. От 42 до 66% пациентов, перенесших COVID-19, сообщают о сохраняющейся одышке при обычной физической нагрузке в течение 60-100 дней после острой фазы заболевания [48, 148]. В редких случаях у пациентов после выписки из стационара сохраняется потребность в продолжении кислородотерапии. Наиболее часто встречающимися симптомами в течение 12 нед. от начала заболевания, были одышка (10-71%), боль в груди (12-44%) и кашель (17-34%) [117].

В исследовании Lehmann et al. (n=135) спустя 3 месяца от начала заболевания респираторные симптомы наблюдались у 78 пациентов (57,8%), по результатам исследования функции внешнего дыхания (ФВД) наиболее часто встречающимися отклонениями являлись снижение диффузионной способности легких (DLco) менее 80% - (42,3%) пациентов, снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) менее 80% - у 19,8% пациентов; патологические признаки по данным компьютерной томографии (КТ) легких наблюдались у 38,5% пациентов. Интересно, что в группе бессимптомных пациентов (n=39) функциональные нарушения были выявлены у 64,1% пациентов [50]. Zhao et al. в своем исследовании (n=55) также указывают на снижение DLCO как наиболее распространенную патологию - через 3 месяца наблюдения оно выявлено у 16% пациентов [70]. По данным многоцентрового исследования Черняка и кол., изучавшим показатели легочной функции, спустя 6 месяцев наблюдения в 51% случаев было выявлено снижение DLCO; рестриктивные изменения сохранялись у 29% пациентов [31].

Метаанализ данных 7 публикаций с результатами исследования функции дыхания пациентов с хроническими болезнями органов дыхания и без таковых через 30 и более дней от начала COVID-19 выявил нарушение диффузионной

способности легких у 39,0% пациентов, нарушение вентиляционной функции легких рестриктивного типа у 15,0% и обструктивного типа у 7,0% [2, 17].

Таким образом, социальная значимость ПС не вызывает сомнения. Сохраняющаяся дыхательная недостаточность является основной причиной повторных госпитализаций пациентов с постковидным синдромом и проведения длительной реабилитации, что становится большим бременем для системы здравоохранения.

Касаясь темы терапевтических подходов ПС необходимо подчеркнуть, что в сравнении с острой фазой заболевания, они недостаточно разработаны. На настоящий момент описаны клинические наблюдения использования экзогенного сурфактанта (ЭС) в отдаленном периоде после перенесенного тяжелого СОУГО-19-ассоциированного поражения легких у пациентов с сохраняющейся дыхательной недостаточностью [27, 34]. Его применение имеет патофизиологические основы, так как ЭС предотвращает коллапс альвеол, уменьшает проницаемость альвеолярно-капиллярной мембраны, обеспечивает местную иммунную защиту, а также обладает противовоспалительным действием. Вышеперечисленное обуславливает проведение глубокого изучения патогенетических механизмов развития ПС, для поиска новых терапевтических подходов.

8ЛЯ8-СоУ-2 - оболочечный вирус с одноцепочечной РНК позитивной полярности, относящийся к семейству Coronaviridae, роду Betacoronavirus, подроду Sarbecovirus. Для представителей семейства Coronaviridae характерны выявляемые на поверхности вирусной частицы при электронной микроскопии булавовидные шипы, выглядящие как корона. Исходный штамм, выделенный из образцов от пациентов, госпитализированных в Ухане в декабре 2019 года, является референсным геномом для всех последующих полученных при секвенировании последовательностей. С конца января 2020 г. во многих странах мира стали регистрироваться случаи СОУГО-19, а уже 11 марта 2020 г. ВОЗ объявила о начале пандемии СОУГО-19 [146].

В Российской Федерации первый случай новой коронавирусной инфекции был зафиксирован 2 марта 2020 г. [17]. Источником инфекции является больной

человек, в том числе находящийся в инкубационном периоде заболевания, и бессимптомный носитель SARS-CoV-2. Наибольшую опасность для окружающих представляет больной человек в конце инкубационного периода и первые дни болезни. Передача инфекции осуществляется воздушно-капельным, воздушно-пылевым и контактно-бытовым путями. Ведущим путем передачи SARS-CoV-2 является воздушно-капельный.

Эпидемиологические особенности новой коронавирусной инфекции, смена циркулирующих геновариантов вируса SARSCoV2 при полном отсутствии популяционного иммунитета на начальном этапе пандемии, предопределила быстрый рост заболеваемости. За время пандемии COVID-19 динамика заболеваемости в России, как в мире в целом, носила волнообразный характер, было зарегистрировано 5 волн подъема заболеваемости [19]. Самая низкая заболеваемость и смертность была зафиксирована в первую волну: 67 на 100 тыс и 12 на 100 тыс населения соответственно [10, 27]. В дальнейшем смертность увеличивалась с каждой последующей волной и была максимальной в IV подъем (84 на 100 тыс населения). В V волну смертность снизилась (41 на 100 тыс населения), что объясняется снижением вирулентности варианта Омикрон, однако заболеваемость была выше (515 на 100 тыс населения), чем в предыдущие волны [10, 21].

Число людей, перенесших один или несколько эпизодов COVID-19 растет, увеличивается и доля населения с долговременными симптомами, это длинный перечень симптомов, в котором превалируют, респираторные сердечнососудистые проявления и неврологические расстройства [2, 4, 16]. По данным Института по оценке состояния здоровья при Вашингтонском университете в Сиэтле, за первые три года пандемии длительный COVID-19 мог развиться у почти 36 миллионов жителей Европейского региона ВОЗ - примерно у каждого тридцатого человека [128]. ПС представляет собой гетерогенное, мультисистемное, рецидивирующее и ремиттирующее заболевание, которое возникает у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, не всегда зависит от тяжести течения острой инфекции. Оценка частоты и распространенности ПС сильно различаются в

опубликованных исследованиях и колеблется от 10% до 35% и доходит до 87% у пациентов, перенесших тяжелую форму СОУГО-19 [9, 8, 37, 94, 96, 118].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абдуллаева Гульнора Бурхановна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бекетов, В.Д. Клиническое значение определения сурфактантных протеинов A и D в сыворотке крови больных саркоидозом и идиопатическим легочным фиброзом : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.04 / Бекетов Владимир Дмитриевич; [Место защиты: Нац. медико-хирург. Центр им. Н.И. Пирогова]. - Москва, 2018. - 150 с.

2. Биличенко, Т.Н. Постковидный синдром: факторы риска, патогенез, диагностика и лечение пациентов с поражением органов дыхания после COVID-19. РМЖ / Т.Н. Биличенко // Медицинское обозрение. - 2022. - № 6(7). - С. 367-375.

3. Бронхиальная астма и COVID-19 у пожилых пациентов: особенности течения, выживаемость, предикторы летальности / В.В. Гайнитдинова, С.Н. Авдеев, А.А. Позднякова [и др.] // Пульмонология. - 2022. - № 32(2). - С. 151-161.

4. Бубнова, М.Г. COVID-19 и сердечно-сосудистые заболевания: от эпидемиологии до реабилитации / М.Г. Бубнова, Д.М. Аронов // Пульмонология. -2020. - № 30(5). - С. 688-699.

5. Вельков, В.В. Постковидный синдром — длинный КОВИД. Патофизиология, риски, биомаркеры, диагноз, прогноз / В.В. Вельков. - М.: АО «Диакон», 2022. - 28 с.

6. Возможности импульсной осциллометрии в диагностике функциональных нарушений бронхолегочной системы после перенесенного COVID-19 / О.И. Савушкина, П.А. Астанин, Г.В. Неклюдова [и др.] // Терапевтический архив. - 2023. - № 95(11). - С. 924-929.

7. Временные методические рекомендации «Медицинская реабилитация при новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 2 (31.07.2020)» : утв. Минздравом России // Минздрав РФ : официальный сайт. - 2020. - URL: https://edu.rosminzdrav.ru/fileadmin/user_upload/specialists/COVID-19/dop-materials/VMR_medreabilitacija_COVID_versija2.pdf. - Текст : электронный.

8. Временные методические рекомендации «Медицинская реабилитация при новой коронавирусной инфекции (СОУГО-19). Версия 18 (26.10.23.)» : утв. Минздравом России. - Москва: Минздрав РФ, 2023. - 250 с.

9. Гаранина, В.Д. Динамика клинических и лабораторно-инструментальных параметров у пациентов с отсутствием и наличием сердечно -сосудистых заболеваний, перенесших СОУГО-19 пневмонию : Проспективное наблюдение : диссертация ... кандидата медицинских наук : 3.1.20. / Гаранина Валерия Дмитриевна; [Место защиты: ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации ; Диссовет 21.2.073.02 (Д 208.101.04)]. - Тюмень, 2023. - 172 с.

10. Динамика функционального состояния системыдыхания через 4 месяца после перенесенного СОУГО-19 / О.И. Савушкина, А.В. Черняк, Е.В. Крюков [и др.] // Пульмонология. - 2021. - Т. 31, № 5. - С. 580-587. - ёо1: 10.18093/0869-01892021-31-5-580-587.

11. Динамика функциональных изменений системы дыхания у пациентов, перенесших СОУГО-19-ассоциированное поражение легких, через 1 год после выписки из стационара / А.В. Черняк, М.Х. Мустафина, Ж.К. Науменко [и др.] // Пульмонология. - 2023. - № 33(5). - С. 611-621.

12. Долгосрочное исследование динамики респираторной функции, физической выносливости и качества жизни у пациентов, перенесших СОУГО-19 в тяжелой форме / Г.Б. Абдуллаева, С.Н. Авдеев, М.В. Кожевникова [и др.] // Профилактическая медицина. - 2023. - № 26(9). - С. 109-117.

13. Жбанов, К.А. Клиническая и прогностическая значимость нейрегулина-1 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохранной фракцией выброса : диссертация ... кандидата медицинских наук : 3.1.20. / Жбанов Константин Александрович; [Место защиты: Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) ; Диссовет ДСУ 208.001.21]. - Москва, 2023. - 96 с.

14. Исходы у больных с тяжелым течением СОУГО-19, госпитализированных для респираторной поддержки в отделения реанимации и

интенсивной терапии / П.В. Глыбочко, В.В. Фомин, С.В. Моисеев [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2020. - № 29(3). - С. 25-36.

15. Калькулятор должных величин Глобальной легочной инициативы (Global Lung Function Initiative - GLI 2012, 2017, 2020) // GLI : сайт. - URL: http://gli-calculator.ersnet.org/index.html. - Текст : электронный.

16. Качество жизни и психические расстройства в постковидном периоде / А.В. Семакин, С.В. Федосенко, В.А. Малиновский [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2023. - № 22(4). - С. 188-200.

17. Кнорре, Д.Д. Российский консорциум по секвенированию геномов коронавирусов (CORGI) / Д.Д. Кнорре, Е. Набиева, С.К. Гарушянц. - Текст : электронный // Научно-исследовательский институт гриппа им. А.А. Смородинцева : сайт. - URL: https://www.influenza.spb.ru/science_work/corgi-sarscov2-sequencing/

18. Мультиспиральная компьютерная томография в ранней диагностике пневмонии, вызванной SARS-CoV-2 / П.М. Котляров, Н.И. Сергеев, В.А. Солодкий [и др.] // Пульмонология. - 2020. - № 30(5). - С 561-568.

19. Некаева, Е.С. Клиническое значение показателей гемостаза и эндотелиальной дисфункции у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию (Covid-19) в первую волну : диссертация ... кандидата медицинских наук : 3.1.18. / Некаева Екатерина Сергеевна; [Место защиты: ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации]. - Нижний Новгород, 2022. - 150 с.

20. Однофотонная эмиссионная томография легких в диагностике коагулопатии у пациентов в постковидном периоде / В.П. Золотницкая, О.Н. Титова, Н.А. Кузубова [и др.] // Медицинский совет. - 2021. - № 16. - С. 110-117.

21. Особенности эпидемического процесса COVID-19 в каждую из пяти волн заболеваемости в России / Л.С. Карпова, А.Б. Комиссаров, К.А. Столяров [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2023. - № 22(2). - С. 23-36.

22. Оценка отдаленных клинико-функциональных изменений у пациентов, перенесших тяжелое COVID-19-ассоциированное поражение легких / Г.Б.

Абдуллаева, С.Н. Авдеев, Е.В. Фоминых [и др.] // Пульмонология. - 2023. - № 33(4). - С. 461-471.

23. Патогистологические изменения в легких в отдаленные сроки после COVID-19 / М.В. Самсонова, А.С. Конторщиков, А.Л. Черняев [и др.] // Пульмонология. - 2021. - № 31(5). - С. 571-579.

24. Патологическая анатомия легких при COVID-19 / М.В. Самсонова, Л.М. Михалева, А.Л. Черняев [и др.]; под ред. О.В. Зайратьянц; ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А. И. Евдокимова» Минздрава России [и др.]. - Рязань: ГУП РО «Рязанская обл. тип.», 2020. - 51 с.

25. Постковидное состояние у взрослых и детей / Д.В. Баймухамбетова, А.О. Горина, М.А. Румянцев [и др.] // Пульмонология. - 2021. - № 31 (5). - С. 562570.

26. Постковидный синдром в практике терапевта / В.В. Скворцов, А.В. Тумаренко, Е.М. Скворцова, Д.А. Штонда // Врач. - 2022. - Т. 33, № 4. - С. 19-28.

27. Применение ингаляционной терапии таурактантом в подостром периоде COVID-19 / О.О. Воронкова, А.А. Старжевская, В.Г. Скачек [и др.] // Медицинский совет. - 2023. - № 17(4). - С. 50-56.

28. Рекомендации Российского респираторного общества по проведению функциональных исследований системы дыхания в период пандемии COVID-19. Версия 1. 1 от 19. 05. 2020 / З.Р. Айсанов, Е.Н. Калманова, М.Ю. Каменева [и др.] // Практическая пульмонология. - 2020. - №. 1. - С. 104-106.

29. Сурфактантный протеин D как маркер стойкого нарушения диффузионной способности легких в отдаленном периода у пациентов, перенесших COVID-19 в тяжелой форме / Г.Б. Абдуллаева, М.В. Кожевникова, Д.С. Валиулина [и др.] // Медицинский совет. - 2024. - № 18(9). - С. 20-28.

30. Тюрин, И.Е. Визуализация изменений в легких при коронавирусной инфекции (обзор литературы и собственные данные) / И.Е. Тюрин, А.Д. Струтынская // Пульмонология. - 2020. - № 30(5). - С. 658-670.

31. Функциональные изменения системы дыхания у пациентов, перенесших COVID-19-ассоциированное поражение легких / А.В. Черняк, Н.А.

Карчевская, О.И. Савушкина [и др.] // Пульмонология. - 2022. - № 32(4). - С. 558567.

32. Харламова, О.С. Роль белков сурфактанта SP-A и SP-D при вирусной инфекции, фокус на COVID-19 / О.С. Харламова, К.Ю. Николаев, Ю.И. Рагино // Бюллетень сибирской медицины. - 2022. - № 21(2). - С. 195-206.

33. Харламова, О.С. Сурфактантные белки SP-A и SP-D в оптимизации диагностики тяжелых внебольничных пневмоний у пациентов терапевтического профиля : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.04 / Харламова Ольга Сергеевна; [Место защиты: ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»]. - Новосибирск, 2020. - 104 с.

34. Экзогенный сурфактант в поздней респираторной фазе COVID-19 / К.Г. Шаповалов, С.А. Лукьянов, В.А. Коннов [и др.] // Туберкулез и болезни легких. -2021. - № 99(5). - С. 7-13.

35. 1 -year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study / L. Huang, Q. Yao, X. Gu [et al.] // Lancet. - 2021. - Vol. 398(10302). - P. 747758.

36. 2017 ERS/ATS standards for single-breath carbon monoxide uptake in the lung / B.L. Graham, V. Brusasco, F. Burgos [et al.] // Eur. Respir. J. - 2017. - Vol. 49(1).

- P. 160.

37. 3-month, 6-month, 9-month, and 12-month respiratory outcomes in patients following COVID-19-related hospitalisation: a prospective study / X. Wu, X. Liu, Y. Zhou [et al.] // Lancet Respir Med. - 2021. - Vol. 9(7). - P. 747-754.

38. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study / C. Huang, L. Huang, Y. Wang [et al.] // Lancet. - 2021. - Vol. 397(10270).

- P. 220-232.

39. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records / M. Taquet, J.R. Geddes, M. Husain // Lancet Psychiatry. - 2021. - Vol. 8. - P. 416-427.

40. A clinical case definition of post COVID-19 condition by a Delphi consensus // World Health Organization : официальный сайт. - URL: https://apps.who.int/-iris/handle/10665/345824. - Текст : электронный.

41. A pathological report of three COVID-19 cases by minimal invasive autopsies / X.H. Yao, T.Y. Li, Z.C. He [et al.] // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. - 2020. - Vol. 49(5). - P. 411-417.

42. Agustama, A. Correlation of Surfactant Protein-D (SP-D) Serum Levels with ARDS Severity and Mortality in Covid-19 Patients in Indonesia / A. Agustama, A. Surgean Veterini, A. Utariani // Acta Med Acad. - 2022. - Vol. 51(1). - P. 21-28.

43. Analysis of a persistent viral shedding patient infected with SARS-CoV-2 by RT-qPCR, FilmArray Respiratory Panel v2.1, and antigen detection / Y. Hirotsu, M. Maejima, M. Shibusawa [et al.] // J Infect Chemother. - 2021. - Vol. 27. - P. 406-409

44. Association of TNF-a, TGF-p1, amphiregulin, IL-2, and EGFR WITH pulmonary fibrosis in COVID-19 / D. Maranatha, H. Hasan, A. Bakhtiar [et al.] // J Infect Public Health. - 2022. - Vol. 15(10). - P. 1072-1075.

45. Blobe, G.C. Role of transforming growth factor beta in human disease / G.C. Blobe, W.P. Schiemann, H.F. Lodish // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342(18). - P. 1350-1358.

46. Borg, G.A. Psychophysical bases of perceived exertion / G.A. Borg // Medicine and Science in Sports and Exercise. - 1982. - Vol. 14(5). - P. 377-381.

47. British Thoracic Society guidance on respiratory follow up of patients with a clinico-radiological diagnosis of COVID-19 pneumonia // British Thoracic Society : сайт. - URL: https://www.bsti.org.uk/media/resources/files/Resp_follow_up_-guidance_post_covid_pneumonia.pdf. - Текст : электронный.

48. Chopra, V. Sixty-day outcomes among patients hospitalized with COVID-19 / V. Chopra, S.A. Flanders, M. O'Malley // Ann Intern Med. - 2021. - Vol. 174(4). -P. 576-578.

49. Clearance and persistence of SARS-CoV-2 RNA in patients with COVID-19 / A. Carmo, J. Pereira-Vaz, V. Mota [et al.] // J Med Virol. - 2020. - Vol. 92. - P. 2227-2231.

50. Comparison of pulmonary function test, diffusion capacity, blood gas analysis and CT scan in patients with and without persistent respiratory symptoms following COVID-19 / A. Lehmann, M. Gysan, D. Bernitzky [et al.] // BMC Pulm Med.

- 2022. - Vol. 22(1). - P. 196.

51. Coomes, E.A. Interleukin-6 in Covid-19: A systematic review and metaanalysis / E.A. Coomes, H. Haghbayan // Rev Med Virol. - 2020. - Vol. 30(6). - P. 1-9.

52. Correlation between serum surfactant protein-D level with respiratory compliance and acute respiratory distress syndrome in critically ill COVID-19 Patients: A retrospective observational study / D. Jayadi, P.S. Airlangga, E. Kusuma // Int J Crit Illn Inj Sci. - 2022. - Vol. 12(4). - P. 204-210.

53. COVID-19 and coagulopathy / M. Sarkar, I.V. Madabhavi, P.N. Quy // Clin Respir J. - 2021. - Vol. 15(12). - P. 1259-1274.

54. COVID-19 Follow-up study Group. Factors associated with persistence of symptoms 1 year after COVID-19: A longitudinal, prospective phone-based interview follow-up cohort study / C. Fumagalli, C. Zocchi, L. Tassetti [et al.] // Eur J Intern Med.

- 2022. - Vol. 97. - P. 36-41.

55. COVID-19 is associated with bystander polyclonal autoreactive B cell activation as reflected by a broad autoantibody production, but none is linked to disease severity / Jiang W, Johnson D, Adekunle R [et al.] // Journal of Medical Virology. - 2023.

- Vol. 95. - P. e28134.

56. Crouch, E.C. Surfactant protein-D and pulmonary host defense / E.C. Crouch // Respir Res. - 2000. - Vol. 1(2). - P. 93-108.

57. Cytokine profile and disease severity in patients with COVID-19 / A. Ghazavi, A. Ganji, N. Keshavarzian [et al.] // Cytokine. - 2021. - Vol. 137. - P. 155-323.

58. Dantzer, R. Neuroimmune Interactions: From the Brain to the Immune System and Vice Versa / R. Dantzer // Physiol Rev. - 2018. - Vol. 98(1). - P. 477-504.

59. Detection of SARS-CoV-2 in Fecal Samples from Patients with Asymptomatic and Mild COVID-19 in Korea / S.K. Park, C.W. Lee, D.I. Park [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2020. - Vol. 19(7). - P. 1387-1394.

60. Development and preliminary testing of the new five-level version of EQ-5D (EQ-5D-5L) / C. Gudex, A. Lloyd, M. Janssen [et al.] // Qual Life Res. - 2011. - Vol. 20(10). - P. 1727-1736.

61. Diffuse alveolar damage (DAD) resulting from Coronavirus disease 2019 Infection is Morphologically Indistinguishable from Other Causes of DAD / K.E. Konopka, T. Nguyen, J.M. Jentzen [et al.] // Histopathology. - 2020. - Vol. 77(4). - P. 570-578.

62. Diverse cellular TGF-beta 1 and TGF-beta 3 gene expression in normal human and murine lung / R. Coker, G. Laurent, S. Shahzeidi [et al.] // Eur Respir J. -1996. - Vol. 9. - P. 2501-2507.

63. Diverse functional autoantibodies in patients with COVID-19 / E.Y. Wang, T. Mao, J. Klein [et al.] // Nature. - 2021. - Vol. 595. - P. 283-288.

64. Eggleton, P. Lung surfactant proteins involved in innate immunity / P. Eggleton, K.B. Reid // Curr Opin Immunol. - 1999. - Vol. 11(1). - P. 28-33.

65. Elevated plasma levels of epithelial and endothelial cell markers in COVID-19 survivors with reduced lung diffusing capacity six months after hospital discharge / O. Sibila, L. Perea, N. Albacar [et al.] // Respir Res. - 2022. - Vol. 23(1). - P. 37.

66. Enright, P.L. Reference equations for the six-minute walk in healthy adults / P.L. Enright, D.L. Sherrill // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 1998. - Vol. 158 (5). - P. 1384-1387.

67. Evidence for a protective role of pulmonary surfactant protein D (SP-D) against influenza A viruses / K.L. Hartshorn, E.C. Crouch, M.R. White [et al.] // J Clin Invest. - 1994. - Vol. 94. - P. 311-319.

68. Evolution of Antibody Immunity to SARS-CoV-2 / C. Gaebler, Z Wang, J.C. Lorenzi [et al.] // Nature. - 2021. - Vol. 591(7851). - P. 639-644.

69. Femandez-de-Las-Penas, C. Long COVID: Current definition / C. Femandez-de-Las-Penas // Infection. - 2022. - Vol. 50. - P. 285-286.

70. Follow-up study of the pulmonary function and related physiological characteristics of COVID-19 survivors three months after recovery / Y.M. Zhao, Y.M. Shang, W.B. Song [et al.] // EClinical Medicine. - 2020. - Vol. 25. - P. 100463.

71. Global Prevalence of Post COVID-19 Condition or Long COVID: A Meta-Analysis and Systematic Review / C. Chen, S.R. Haupert, L. Zimmermann [et al.] // J Infect Dis. - 2022. - Vol. 226(9). - P. 1593-1607.

72. Gorelik, L. Transforming growth factor-beta in T-cell biology / L. Gorelik, R.A. Flavell // Nat Rev Immunol. - 2002. - Vol. 2(1). - P. 46-53.

73. Guo, X.-Z. New fronts emerge in the influenza cytokine storm / X.-Z. Guo, P.G. Thomas // Seminars in Immunopathology. - 2017. - Vol. 39. - P. 541-550.

74. Haagsman, H.P. Synthesis and assembly of lung surfactant / H.P. Haagsman, L.M. van Golde // Annu Rev Physiol. - 1991. - Vol. 53. - P. 441-464.

75. Health outcomes in people 2 years after surviving hospitalisation with COVID-19: a longitudinal cohort study / L. Huang, X. Li, X. Gu [et al.] // Lancet Respir Med. - 2022. - Vol. 10(9). - P. 863-876.

76. Hope, A.A. Postacute Sequelae of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection / A.A. Hope, T.H. Evering. // Infect Dis Clin North Am. - 2022. - Vol. 36(2). - P. 379-395.

77. Horowitz, J.C. Mechanisms for the resolution of organ fibrosis / J.C. Horowitz, V.J. Thannickal // Physiology. - 2019. - Vol. 34(1). - P. 43-55.

78. Huang, W.J. Virus infection induced pulmonary fibrosis / W.J. Huang, X.X. Tang // J Transl Med. - 2021. - Vol. 19(1). - P. 496.

79. Human Coronaviruses and Other Respiratory Viruses: Underestimated Opportunistic Pathogens of the Central Nervous System? / M. Desforges, A. Le Coupanec, P. Dubeau [et al.] // Viruses. - 2019. - Vol. 12(1). - P. 14.

80. Hydrophobic pulmonary surfactant proteins SP-B and SP-C induce pore formation in planar lipid membranes: evidence for proteolipid pores / E. Parra, A. Alcaraz, A. Cruz [et al.] // Biophys J. - 2013. - Vol. 104(1). - P. 146-155.

81. IL-13 signaling through the IL-13alpha2 receptor is involved in induction of TGF-beta1 production and fibrosis / S. Fichtner-Feigl, W. Strober, K. Kawakami // Nat Med. - 2006. - Vol. 12(1). - P. 99-106.

82. Immune mechanisms of pulmonary intravascular coagulopathy in COVID-19 pneumonia / D. McGonagle, J.S. O'Donnell, K. Sharif [et al.] // Lancet Rheumatology. - 2020. - Vol. 2(7). - P. e437-e445.

83. Immunological features in patients with pneumonitis due to influenza A H1N1 infection / Y. Wen, B.C. Deng, Y. Zhou [et al.] // J Investig Allergol Clin Immunol. 2011. - Vol. 21(1). - P. 44-50.

84. Incidence and risk factors for persistent symptoms in adults previously hospitalized for COVID-19 / D. Munblit, P. Bobkova, E. Spiridonova [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2021. - Vol. 51(9). - P. 1107-1120.

85. Interleukin-13 induces tissue fibrosis by selectively stimulating and activating transforming growth factor beta(1) / C.G. Lee, R.J. Homer, Z. Zhu [et al.] // J Exp Med. - 2001. - Vol. 194(6). - P. 809-821.

86. Kalluri, R. The basics of epithelial-mesenchymal transition / R. Kalluri, R.A. Weinberg // Journal of Clinical Investigation. - 2009. - Vol. 119(6). - P. 1420-1428. -doi: 10.1172/JCI39104.

87. Kehrl, J.H. Production of transforming growth factor p by human T-lymphocytes and its potential role in the regulation of T cell growth / J.H. Kehrl, L.M. Wakefield, A.B. Roberts // J Exp Med. - 1986. - Vol. 163(5). - P. 1037-1050.

88. Kong, P. The pathogenesis of cardiac fibrosis / P. Kong, P. Christia, N.G. Frangogiannis // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2014. - Vol. 71(4). - P. 549574. - doi: 10.1007/s00018-013-1349-6.

89. Lee, C.G. Early growth response gene 1-mediated apoptosis is essential for transforming growth factor p1-induced pulmonary fibrosis / C.G. Lee, S.J. Cho, M.J. Kang // J. Exp. Med. - 2004. - Vol. 3. - P. 377-389.

90. Letterio, J.J. Regulation of immune responses by TGF-beta / J.J. Letterio, A.B. Roberts // Annu Rev Immunol. - 1998. - Vol. 16. - P. 137-161.

91. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19 / Y. Xie, E. Xu, B. Bowe [et al.] // Nat Med. - 2022. - Vol. 28(3). - P. 583-590.

92. Lung fibrosis: post-COVID-19 complications and evidences / R. Hirawat, N. Jain, M.A. Saifi [et al.] // International immunopharmacology. - 2023. - Vol. 116. - P. 109418.

93. Lung surfactant protein D (SP-D) response and regulation during acute and chronic lung injury / M.Q. Gaunsbaek, K.J. Rasmussen, M.F. Beers [et al.] // Lung. -2013. - Vol. 191(3). - P. 295-303.

94. Management of post-acute covid-19 in primary care / T. Greenhalgh, M. Knight, C. A'Court [et al.] // BMJ. - 2020. - Vol. 370. - P. m3026.

95. Mantel, P.Y. Transforming growth factor-beta: recent advances on its role in immune tolerance / P.Y. Mantel, C.B. Schmidt-Weber // Methods Mol Biol. - 2011. - Vol. 677. - P. 303-338.

96. Marx, V. Scientists set out to connect the dots on long COVID / V. Marx // Nat Methods. - 2021. - Vol. 18(5). - P. 449-453.

97. Medium-term chest computed tomography (CT) follow-up of COVID-19 pneumonia patients after recovery to assess the rate of resolution and determine the potential predictors of persistent lung changes / A.H. Parry, A.H. Want, N.N. Shah [et al.] // Egypt J Radiol Nucl Med. - 2021. - Vol. 52. - P. 55.

98. Mid and long-term neurological and neuropsychiatric manifestations of post-COVID-19 syndrome / L. Premraj, N.V. Kannapadi, J. Briggs [et al.] // J Neurol Sci. -

2022. - Vol. 434. - P. 120-162.

99. Miller, A.H. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target / A.H. Miller, C.L. Raison // Nat Rev Immunol. -2016. - Vol. 16(1). - P. 22-34.

100. Molecular mechanisms of COVID-19-induced pulmonary fibrosis and epithelial-mesenchymal transition / P. Pi, Z. Zeng, L. Zeng [et al.] // Front Pharmacol. -

2023. - Vol. 14. - P. 1218059.

101. Morikawa, M. TGF-beta and the TGF-beta family: context-dependent roles in cell and tissue physiology / M. Morikawa, R. Derynck, K. Miyazono // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2016. - Vol. 8(5). - P. 485.

102. Nasserie, T. Assessment of the Frequency and Variety of Persistent Symptoms Among Patients With COVID-19: A Systematic Review / T. Nasserie, M. Hittle, S.N. Goodman // JAMA Netw Open. - 2021. - Vol. 4(5). - P. e2111417

103. Neurological manifestations of long-COVID syndrome: a narrative review / M.I. Stefanou, L. Palaiodimou, E. Bakola [et al.] // Ther Adv Chronic Dis. - 2022. - Vol. 13. - P. 204.

104. One year follow-up of physical performance and quality of life in patients surviving COVID-19: a prospective cohort study / M. Betschart, S. Rezek, I. Unger [et al.] // Swiss medical weekly. - 2021. - Vol. 151. - P. 43-44.

105. Overlapping and enzyme-specific contributions of matrix metalloproteinases-9 and -12 in IL-13-induced inflammation and remodeling / S. Lanone, T. Zheng, Z. Zhu [et al.] // J Clin Invest. - 2002. - Vol. 110(4). - P. 463-474.

106. Persistence of Positive RT-PCR Results for Over 70 Days in Two Travelers with COVID-19 / T.B. Kandetu, E.J. Dziuban, K. Sikuvi [et al.] // Disaster Med Public Health Prep. - 2020. - Vol. 1-2. - P. 450.

107. Persistence of post-COVID symptoms in the general population two years after SARS-CoV-2 infection: A systematic review and meta-analysis / C. Fernandez-de-Las-Penas, K.I. Notarte, R. Macasaet [et al.] // J Infect. - 2024. - Vol. 88(2). - P. 77-88.

108. Persistent neuropsychiatric symptoms after COVID-19: a systematic review and meta-analysis / J.B. Badenoch, E.R. Rengasamy, C. Watson [et al.] // Brain Commun. - 2021. - Vol. 4(1). - P. 297.

109. Post-acute COVID-19 syndrome / A. Nalbandian, K. Sehgal, A. Gupta [et al.] // Nature Medicine. - 2021. - Vol. 27. - P. 601-615.

110. Prevalence of Post-COVID-19 Cough One Year After SARS-CoV-2 Infection: A Multicenter Study / C. Fernandez-de-Las-Penas, C. Guijarro, S. Plaza-Canteli [et al.] // Lung. - 2021. - Vol. 199(3). - P. 249-253.

111. Progressive pulmonary fibrosis is mediated by TGF-beta isoform 1 but not TGF-beta3 / K. Ask, P. Bonniaud, K. Maass [et al.] // Int J Biochem Cell Biol. - 2008. -Vol. 40(3). - P. 484-495.

112. Prospective longitudinal evaluation of hospitalised COVID-19 survivors 3 and 12 months after discharge / N. Lorent, Y. Vande Weygaerde, E. Claeys [et al.] // ERJ Open Res. - 2022. - Vol. 8(2). - P. 2004-2022.

113. Prud'homme, G.J. Pathobiology of transforming growth factor beta in cancer, fibrosis and immunologic disease, and therapeutic considerations / G.J. Prud'homme // Lab Invest. - 2007. - Vol. 87(11). - P. 1077-1091.

114. Renin-Angiotensin-Aldosterone System: Friend or Foe-The Matter of Balance / F. Simko, J. Hrenak, M. Adamcova [et al.] // Int J Mol Sci. - 2021. - Vol. 22(6). - P. 3217.

115. Respiratory function in patients' post-infection by COVID-19: a systematic review and meta-analysis / R. Torres-Castroa, L. Vasconcello-Castilloa, X. Alsina-Restoyc [et al.] // Pulmonology. - 2021. - Vol. 27(4). - P. 328-337.

116. Restrepo, C.I. Surfactant protein D stimulates phagocytosis of Pseudomonas aeruginosa by alveolar macrophages / C.I. Restrepo, Q. Dong, J. Savov [et al.] // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1999. - Vol. 21(5). - P. 576-585.

117. SARS-CoV-2 and Stroke in a New York / S. Yaghi, K. Ishida, J. Torres [et al.] // Healthcare System. - 2020. - Vol. 51(7). - P. 2002-2011.

118. Sequelae in Adults at 6 Months After COVID-19 Infection / J.K. Logue, N.M. Franko, D.J. McCulloch [et al.] // JAMA Netw Open. - 2021. - Vol. 4(2). - P. e210830.

119. Serial changes in surfactant-associated proteins in lung and serum before and after onset of ARDS / K.E. Greene, J.R. Wright, K.P. Steinberg [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 1999. - Vol. 160(6). - P. 1843-1850.

120. Serum surfactant protein D in COVID-19 is elevated and correlated with disease severity / M. Tong, Y. Xiong, C. Zhu [et al.] // BMC Infect Dis. - 2021. - Vol. 21(1). - P. 737.

121. Serum surfactant proteins A and D as prognostic factors in idiopathic pulmonary fibrosis and their relationship to disease extent / H. Takahashi, T. Fujishima, H. Koba [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2000. - Vol. 162(3). - P. 1109-1114.

122. Severe clinical relapse in an immunocompromised host with persistent SARS-CoV-2 infection / P.A. Reuken, A. Stallmach, MW. Pietz [et al.] // Leukemia. -2021. - Vol. 35. - P. 920-923.

123. Sheppard, D. Epithelial-mesenchymal interactions in fibrosis and repair. Transforming growth factor-ß activation by epithelial cells and fibroblasts / D. Sheppard // Ann Am Thorac Soc. - 2015. - Vol. 12(1). - P. S21-23.

124. Smad3: a key player in pathogenetic mechanisms dependent on TGF-beta / A.B. Roberts, A. Russo, A. Felici [et al.] // Ann N Y Acad Sci. - 2003. - Vol. 995. - P. 1-10.

125. Small airway dysfunction on impulse oscillometry and pathological signs on lung ultrasound are frequent in post-COVID-19 patients with persistent respiratory symptoms / A.J. Lopes, P.F. Litrento, B.C. Provenzano // PLoS One. - 2021. - Vol. 16(11). - P. e0260679.

126. Standardisation of the measurement of lung volumes / J. Wanger, J.L. Clausen, A. Coates [et al.] // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 26(3). - P. 511-522.

127. Standardization of Spirometry 2019 Update. An Official American Thoracic Society and European Respiratory Society Technical Statement / B.L. Graham, I. Steenbruggen, M.R. Miller [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2019. - Vol. 200(8). - P. e70-e88.

128. Statement by Dr Hans Henri P. Kluge, WHO Regional Director for Europe to the press on COVID-19 // WHO : сайт. - URL: https://www.who.int/europe/news/item/27-06-2023. - Текст : электронный.

129. Surfactant protein D (SP-D) as a biomarker of SARS-CoV-2 infection / L. Salvioni, F. Testa, A. Sulejmani [et al.] // Clin Chim Acta. - 2022. - Vol. 537. - P. 140145.

130. Surfactant protein D interacts with Pneumocystis cariniiand mediates organism adherence to alveolar / D.M. O'Riordan, J.E. Standing, K.Y. Kwon [et al.] // J Clin Invest. - 1995. - Vol. 95. - P. 2699-2710.

131. Surfactant protein D: a predictor for severity of community-acquired pneumonia in children / N.Y. Saleh, R.A. Ibrahem, A.A. Saleh // Pediatr Res. - 2022. -Vol. 91(3). - P. 665-671.

132. Surfactant proteins A and D: disease markers / Y. Kuroki, H. Takahashi, H. Chiba [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 1998. - Vol. 1408(2-3). - P. 334-345.

133. Surfactant proteins SP-A and SP-D: structure, function and receptors / U. Kishore, T.J. Greenhough, P. Waters [et al.] // Mol Immunol. - 2006. - Vol. 43(9). - P. 1293-1315.

134. T cell-produced transforming growth factor-beta1 controls T cell tolerance and regulates Th1- and Th17-cell differentiation / M.O. Li, Y.Y. Wan, R.A. Flavell [et al.] // Immunity. - 2007. - Vol. 26(5). - P. 579-591.

135. TGF-beta is a critical mediator of acute lung injury / J.F. Pittet, M.J. Griffiths, T. Geiser [et al.] // J Clin Invest. - 2001. - Vol. 107(12). - P. 1537-1544.

136. The Epidemiology of Long Coronavirus Disease in US Adults / M.M. Robertson, S.A. Qasmieh, S.G. Kulkarni [et al.] // Clin Infect Dis. - 2023. - Vol. 76(9). - P. 1636-1645.

137. The integrin alpha v beta 6 binds and activates latent TGF beta 1: a mechanism for regulating pulmonary inflammation and fibrosis / J.S. Munger, X. Huang, H. Kawakatsu [et al.] // Cell. - 1999. - Vol. 96(3). - P. 319-328.

138. The long-term impact of severe acute respiratory syndrome on pulmonary function, exercise capacity and health status / J.C. Ngai, F.W. Ko, S.S. Ng [et al.] // Respirology. - 2010. - Vol. 15(3). - P. 543-550.

139. The prevalence and long-term health effects of long Covid among hospitalised and non-hospitalised populations: A systematic review and meta-analysis / L.L. O'Mahoney, A. Routen, C. Gillies // EClinical Medicine. - 2023. - Vol. 55. - P. 101-762.

140. The Prognostic Value of Lung Injury and Fibrosis Markers, KL-6, TGF-ß1, FGF-2 in COVID-19 Patients / H. Karadeniz, A. Avanoglu Güler, H.S. Özger [et al.] // Biomark Insights. - 2022. - Vol. 17. - P. 117.

141. The Role of Interleukin-6 in the Pathogenesis, Prognosis and Treatment of Severe COVID-19 / I. Giannakodimos, G.V. Gkountana, D. Lykouras [et al.] // Curr Med Chem. - 2021. - Vol. 28(26). - P. 5328-5338.

142. Transforming growth factor (TGF)-beta1-producing regulatory T cells induce Smad-mediated interleukin 10 secretion that facilitates coordinated immunoregulatory activity and amelioration of TGF-beta1-mediated fibrosis / A. Kitani, I. Fuss, K. Nakamura [et al.] // J Exp Med. - 2003. - Vol. 198(8). - P. 1179-1188.

143. Tsuruda, T. Matrix metalloproteinases: Pathways of induction by bioactive molecules Heart Fail / T. Tsuruda, L.C. Costello-Boerrigter, J.C. Burnett // Heart Fail Rev. - 2004. - Vol. 9(1). - P. 53-61.

144. Validity of CAT and mMRC - dyspnea score in evaluation of COPD severity / N. MilaCiC, B. MilaCiC, O. Dunjic [et al.] // Acta Medica Medianae. - 2015. - Vol. 54(1).

- P. 66-70.

145. Vieira, F. Structure, genetics and function of the pulmonary associated surfactant proteins A and D: The extra-pulmonary role of these C type lectins / F. Vieira, J.W. Kung, F. Bhatti // Ann Anat. - 2017. - Vol. 211. - P. 184-201.

146. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard // World Health Organization : [официальный сайт]. - URL: https://covid19.who.int/-?gclid=CjwKCAjwi_b3BRAGEiwAemPNU7B2JwU49WIXL-2GzfGG0bPVQ-qtXIIwdpVJKQ90n84M2W_m2a4dDyRoCMMsQAvD_BwE. - Текст : электронный.

147. WHO Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard // World Health Organization : официальный сайт. - URL: https://covid19.who.int/?gclid=CjwK-CAjwi_b3BRAGEiwAemPNU7B2JwU49WIXL-2GzfGG0bPVQqtXIIwdpV-JKQ90n84M2W_m2a4dDyRoCMMsQAvD_BwE. - Текст : электронный.

148. Xie, Y. Burdens of post-acute sequelae of COVID-19 by severity of acute infection, demographics and health status / Y. Xie, B. Bowe, Z. Al-Aly // Nat Commun.

- 2021. - Vol. 12(1). - P. 6571.

149. Ye, Q. The pathogenesis and treatment of the Л cytokine stor'' in COVID-19 / Q. Ye, B. Wang, J. Mao // The Journal of Infection. - 2020. - Vol. 80. - P. 607-613.

Индекс коморбидносги Чарлсона

При вычислении индекса коморбидности Чарлсона суммируются баллы за возрасти соматические заболевания

Баллы Болезни

1 Инфаркт миокарда Застойная сердечная недостаточность Болезнь периферических артерий Цереброваскупярное заболевание Деменция Хроническое заболевание легких Болезнь соединительной ткани Язвенная болезнь Легкое поражение печени Диабет

2 Гемиплегия Умеренная или тяжелая болезнь почек Диабет с поражением органов Злокачественная опухоль без метастазов Лейкемия Лимфомы

3 Умеренное или тяжелое поражение печени

6 Метастазиругощие злокачественные опухоли СПИД (болезнь, а не только виремия)

+ добавляется по 1 баллу за каждые 10 лет жизни после 40 (40-49 лет - 1 балл, 50-59 - 2 балла и т.д.)

Сумма баллов 10-летняя выживаемость, %

0 99

1 96

2 90

Z 77

4 53

5 21

Charlson ME, Pompei P, Ales KL, McKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation J Chron Dis 1987;40(5): 373-383.

Рисунок А.1 - Вычисление индекса коморбидности Чарлсона

Таблица Б.1 - Шкала одышки по mMRC (Modified Medical Research Council)

Степень Тяжесть Описание одышки

0 Нет Одышка не беспокоит, за исключением очень интенсивной нагрузки

1 Легкая Одышка при быстрой ходьбе или при подъеме на небольшое возвышение

2 Средняя Одышка заставляет больного идти более медленно по сравнению с другими людьми того же возраста или появляется необходимость делать остановки при ходьбе в своем темпе по ровной поверхности

3 Тяжелая Одышка заставляет делать остановки при ходьбе на расстоянии 100 м или через несколько минут ходьбы по ровной поверхности

4 Очень тяжелая Одышка делает невозможным для больного выход за пределы своего дома или одышка появляется при одевании и раздевании

Таблица В.1 - Модифицированная шкала G.Borg (1982)

Шкала Описание одышки

0 Нет вообще

1 Очень слабая

2 Легкая

3 Умеренная

4 Сильная

5 Очень сильная

6 Тяжелая

7 Очень тяжелая

8 Очень тяжелая

9 Очень-очень тяжелая

10 Максимальная

Таблица Г.1 - Норма значения показателей спирометрии и бодиплетизмографии

Показатель Нормальные значения, % от должного

ЖЕЛ Более 80

ФЖЕЛ Более 80

ОФВ1 Более 80

ФОЕ 80-120

ОЕЛ 80-120

ООЛ 80-140

Таблица Д.1 - Степень нарушения диффузионной способности легких

Степень тяжести Диффузионная способность (БЬео), % от должного

норма Более 80

легкая 60-79

средняя 40-59

тяжелая Менее 40

Анкетирование

Отметьте галочном ОДИН квадрат в каждом из разделов, приведенных ниже.

Укажите такие ответы, которые наилучшим образом отражают состояние Вашего здоровья на СЕГОДНЯШНИЙ ДЕНЬ

ПОДВИЖНОСТЬ

Я не испытываю трудностей при ходьбе Я испытываю некоторые трудности при ходьбе Я прикован (-а) к постели

УХОД ЗА СОБОЙ

Я не испытываю трудностей при уходе за собой Я испытываю некоторые трудности с мытьем или одеванием Я не а состоянии сам (-а) мыться или одеваться

ПОВСЕДНЕВНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ

(например: работа, учеба. работа до дону. учасФше е дела* семьи. Оосуг)

Я не испытываю трудностей в моей привычной повседневной деятельности

Я испытываю некоторые трудности в моей привычной повседневной ДЕетгельности

Я не в состоянии заниматься своей привычно-й повседневной деятельностью

БОЛЫДИСКОМФОРТ

Я не испытываю боли или дискомфорта Я испытываю умеренную боль или дискомфорт Я испытываю крайне сильную боль или дискомфорт

ТРЕВОГА/ДЕПРЕССИЯ

Я не испытываю тревоги или депрессии Я испытываю умеренную тревогу или депрессию Я испытываю крайне сильную тревогу или депрессию

□ □

Рисунок Е.1 - Опросник качества жизни ЕР-5В-3Ь, страница 1

Рисунок Е.2 - Опросник качества жизни БР-5В-3Ь, страница 2