Апоптоз раковых клеток человека, индуцируемый рекомбинантным аналогом лактаптина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат химических наук Фомин, Александр Сергеевич

• Фомин, Александр Сергеевич
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Фомин, Александр Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 МЕХАНИЗМЫ ИНДУКЦИИ И РАЗВИТИЯ АПОПТОЗА И ПРОАПОПТОТИЧЕСКИЕ БЕЛКОВЫЕ ФАКТОРЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Введение

1.2 Рецептор-опосредованный путь апоптотической гибели клетки

1.2.1 Суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли

1.2.2 Структурная организация рецепторов смерти

1.2.3 Механизм сигнальной активации рецепторов смерти

1.2.4 Индукция апоптотической гибели клетки через активацию рецептора TNFR1

1.2.5 Индукция апоптотической гибели клетки через активацию рецептора CD95

1.2.6 Участие интегриновых рецепторов в индукции апоптотической гибели клетки

1.3 Эндогенный путь апоптоза

1.3.1 Внутриклеточные механизмы индукции апоптоза

1.3.2 Факторы, регулирующие проницаемость мембраны митохондрий

1.3.3 Митохондриальный путь индукции апоптотической гибели клетки

1.4 Регуляторы и индукторы апоптоза

1.4.1 Каспазы и их классификация

1.4.2 Клеточные субстраты эффекторных каспаз

1.4.3 Роль белка р53 в апоптозе

1.5 Белковые факторы - индукторы апоптотической гибели опухолевых клеток

1.5.1 Проапоптотические цитокины TNF-a, FasL и TRAIL

1.5.2 Моноклональные антитела, индуцирующие апоптоз

1.5.3 Интерфероны

1.5.4 Интерлейкин-24 (IL-24/mda-7)

1.5.5 Вирусные белки, индуцирующие апоптоз раковых клеток

1.5.6 Рибонуклеазы, индуцирующие апоптоз раковых клеток

1.5.7. Кротамин

1.5.8 Белки и пептиды молока, индуцирующие апоптоз раковых клеток

1.6 Заключение

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы и реактивы

2.2 Антитела, ферменты и субстраты

2.3 Дезоксирибонуклеотиды

2

2.4 Буферные растворы

2.5 Методы

2.5.1 Получение продуцентов рекомбинантных аналогов лактаптина

2.5.2 Выделение рекомбинантных аналогов лактаптина RL1 и RL2 из лизатов клеток E.coli

2.5.3 Очистка рекомбинантного аналога лактаптина RL2

2.5.4 Обращенно-фазовая ВЭЖХ рекомбинантного аналога лактаптина RL2

2.5.5 Культуры клеток

2.5.6 Определение жизнеспособности клеток с помощью МТТ-теста

2.5.7 Анализ экспозиции фосфатидилсерина на поверхности цитоплазматическои мембраны клеток MCF-7

2.5.8 Анализ изменений трансмембранного потенциала митохондрий клеток MCF-7

2.5.9 Анализ активации каспаз методом проточной цитофлуориметрии

2.5.10 Получение 11Ь2-сефарозы

2.5.11 Синтез родаминового конъюгата рекомбинантного аналога лактаптина RL2

2.5.12 Флуоресцентная микроскопия клрток MCF-7 и MSC

2.5.13 Иммуноферментный анализ проникновения RL2 в клетки MCF-7

2.5.14 Иммуноферментный анализ рекомбинантного аналога лактаптина RL2

2.5.15 Определение концентрации белка методом Бредфорда

2.5.16 Афинная хроматография лизатов клеток MCF-7 на 11Ь2-сефарозе

2.5.17 Трипсинолиз белков в ПААГ

2.5.18 Масс-спектрометрический анализ фрагментов трипсинолитического гидролиза белков

2.5.19 Анализ масс-спектров пептидов с использованеием базы данных Swiss-Prot

2.5.20 Электрофоретический анализ ДНК клеток MCF-7

2.5.21 Анализ белковых препаратов электрофорезом в ПААГ в присутствии SDS

2.5.22 Вестерн-блотт анализ белков и лизатов клеток

2.5.23 Анализ содержания липополнеахаридов в препаратах RL2

2.5.24 Подготовка препаратов суммарной клеточной РНК клеток MCF-7 для

гибридизации на чипе НТ-12 (Illumina)

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Введение

3.1.1 Конструирование рекомбинантных аналогов лактаптина

3.1.2 Выделение и характеризация рекомбинантных аналогов лактаптина

3.2 Анализ цитотоксического действия генно-инженерных аналогов лактаптина на

клетки человека в культуре

3.2.1 Сравнительный анализ цитотоксического действия RL1 и RL2 на клетки аденокарциномы молочной железы человека MCF-7

3.2.2 Анализ цитотоксического действия RL2 на клетки человека различного тканевого происхождения

3.3 Получение инъекционной формы рекомбинантного аналога лактаптина RL2

3.4 Анализ цитотоксического действия инъекционого препарата RL2 на клетках MCF-7,

MDA-MB-231 и MSC в культуре

3.5 Механизм цитотоксического действия RL2 на клетки MCF-7

3.5.1 Анализ транслокации фосфатидилсерина на внешнюю поверхность плазматической мембраны клеток MCF-7

3.5.2 Анализ изменения трансмембранного потенциала митохондрий клеток MCF-7 под действием RL2

3.5.3 Анализ активации инициаторных каспаз в клетках MCF-7 под действием RL2

3.5.4 Анализ активации эффекторных каспаз, ДНКазы DFF40 и олигонуклеосомной фрагментации ДНК клеток MCF-7 под действием RL2

3.6 Анализ проникновения и локализации RL2 в клетках человека

3.7 Выделение и идентификация белков, взаимодействующих с RL2

3.8 Анализ изменений транскриптома клеток MCF-7 под действием RL2 методом

гибридизации РНК на чипах Illumina

3.8.1 Первичный анализ результатов гибридизации РНК на чипе HT-12 (Illumina)

3.8.2 Изменение экспрессии индивидуальных генов клеток MCF-7 под действием RL2

3.8.3 Функциональный анализ изменения экспрессии генов клеток MCF-7 под действием RL2

3.9 Модель механизма апоптотической гибели клеток MCF-7, индуцируемой RL2

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

А549 - культура клеток карциномы легкого человека

AIF (Apoptosis-inducing factor 1, mitochondrial) - проапоптотический фактор, локализованный в межмембранном пространстве митохондрий

ANT (ADP/ATP translocase) - белок, участвующий в транспорте АТФ и АДФ, локализованный на внутренней митохондриальной мембране

Apaf-1 (Apaf-l/apoptosis proteases activating factor) - проапоптотический фактор, участвующий в формировании апоптосом, и в процессе активации инициаторной каспазы-9

АРС (Anaphase-promoting complex) - анафазный промоторный комплекс ASK-1 (Apoptosis Signal-regulating kinase-1) - протеинкиназа, участвующая в активации проапоптотического сигнального каскада

ATM (Ataxia telangiectasia mutated) - сериновая протеинкиназа, являющаяся сенсором 2-х цепочечных разрывов геномной ДНК и активирующая различные белки регуляторы клеточного цикла и целостности геномной ДНК

Bad (Вс12 antagonist of cell death) - цитоплазматический проапоптотический фактор, гомолог семейства Вс1-2, содержащий ВНЗ домен

Bak (Bcl-2 homologous antagonist/killer) - мембранный проапоптотический фактор, гомолог семейства Вс1-2, содержащий 3 ВН домена

Вах (Apoptosis regulator Вах) - мембранный проапоптотический фактор, гомолог семейства Вс1-2, содержащий 3 ВН домена

Bcl-2 (B-cell lymphoma-2, Apoptosis regulator Bcl-2) - антиапоптотический регулятор, гомолог семейства Bcl-2, содержащий 4 ВН домена

BcI-XL (Bcl-2-like protein 8) - антиапоптотический регулятор, гомолог семейства Bcl-2, содержащий 4 ВН домена

Bfm (Bcl-2-like protein 3) - мембранный проапоптотический фактор, гомолог семейства Bcl-2, содержащий 3 ВН домена

ВН1/2/3/4 - функциональные домены белков семейства Bcl-2

Bid (ВНЗ-interacting domain death agonist) - цитоплазматический проапоптотический фактор, гомолог семейства Bcl-2, содержащий ВНЗ домен

Bim (Bcl2-interacting mediator of cell death) - цитоплазматический проапоптотический фактор, гомолог семейства Bcl-2, содержащий ВНЗ домен

CARD (Caspase recruitment domain) - функциональный домен белков, участвующих в процессах олигомеризации и активации инициаторной каспазы-9 и провоспалительных каспаз

Chk2 (Checkpoint kinase 2) - серин/треониновая протеинкиназа, участвующая в регуляции задержки клеточного цикла в ответ на повреждение геномной ДНК CD95 - рецептор смерти Fas

cFLIP (cellular FLICE inhibitory protein) - клеточный ингибитор активации инициаторных каспаз-8 и -10

cIAPl/2 (cellular inhibitor of apoptosis protein 1/2) - семейство белков - ингибиторов апоптоза

CRD (cystein reach domain) - цистеинбогатый домен

CYLD (Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase CYLD) - убиквитин карбоксипептидаза, участвующая в регуляции NF-kB

DAPI - 4',6-диамидино-2-фенилиндол DD (death domain) - домен смерти

DDR (DNA damage response) - сигнальный путь ответа клетки на поврежденную

ДНК

DED (death effector domain) - эффекторный домен смерти

DFF40 (DNA Fragmentation Factor 40) - ДНКаза человека 40 кДа - функциональный гомолог ДНКазы мыши CAD

DFF45 (DNA Fragmentation Factor 45) - ингибитор ДНКазы DFF40 DiOC6 - 3,3'-дигексилоксокарбоциашш йодид

DISC (death inducing signaling complex) - сигнальный комплекс, в составе которого происходит активация инициаторных каспаз-8 и -10 DR (death receptor) - рецептор смерти E4orf4 - белок капсида аденовирусов EGFR - рецептор эпидермального фактора роста

ERBB - гомолог В вирусного онкогена эритробластной лейкемии птиц (синоним EGFR/HER)

EndoG - эндонуклеаза G

FAK (focal adhesion kinase) - тирозинкиназа, участвующая в формировании комплексов фокальной адгезии

FAM - карбоксифлуоресцеин

Fas - рецептор смерти первого типа, относящийся к семейству рецепторов фактора некроза опухоли

FasL - лигаид рецептора смерти Fas FITC - флуоресцеинизотиоцианат

GAS (interferon gamma activating sequence) - группагенов, активируемых при интерфероновом ответе клетки

Н2АХ - гистон, синтезируемый в G1 или S фазе клеточного цикла, и участвующий в регуляции задержки клеточного цикла в ответ на образование 2-х цепочечных разрывов геномной ДНК

НЕР-2 - культура клеток карциномы гортани человека HER - рецептор семейства эпидермального фактора роста человека ICAM1 (Intercellular adhesion molecule 1) - белок межклеточной адгезии, участвующий в миграции лейкоцитов

ICE (interleukin-ip-converting enzyme) - цистеиновая протеаза человека, катализирующая активацию интерлейкина-ip IGF1R- инсулиноподобный фактор роста IkB (inhibitor NF-kB) - ингибитор фактора транскрипции NF-kB IKK (Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase) - протеинкиназа, участвующая в деградации ингибитора фактора транскрипции NF-kB

ILK (Integrin-linked kinase) - адаптерный белок, участвующий в формировании адгезивных комплексов

Ipaf (inflammatory proteases activating factor) - белок, являющийся структуро образующей субъединицей инфламосомы

IRF1 (Interferon regulatory factor 1) - фактор регуляции интерферонового ответа JC-1 - 5,5',6,6'-тетрахлор-1,Г,3,3'-тетраэтилбензимидазолкарбоцианин йодид JNK (Stress-activated protein kinase JNK) - семейство серин-треониновых протеинкиназ, участвующих в различных клеточных процессах, в том числе в клеточной гибели

LAL (Limulus Amebocyte Lysate) — лизат амебоцитов мечехвоста MALDI TOF (Matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight) - метод времяпролетной масс-спектрометрии, основанный на десорбции и ионизации молекул под действием лазерного излучения

MCF-7 - культура клеток аденокарциномы молочной железы человека Mdm2 (Double minute 2 protein) - убиквитинлигаза, участвующая в протеосомальной деградации р53

MSC - культура немалигнизированных стволовых клеток жировой ткани человека МТТ - 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолиум бромид

7

NAD- окисленный никотинамиддинуклеотид NADP - никотинамнддинуклеотидфосфат

NEMO (NF-kappa-B essential modulator) - субъединица комплекса белков, участвующего в деградации ингибитора фактора транскрипции NF-kB NF-kB (nuclear factor - kB) - фактор транскрипции

Noxa (Immediate-early-response protein APR) - p53 регулируемый фактор, участвующий в процессе активации каспазы-9

NS1 (Non-structural protein 1) - неструктурированный белок вирусов Omi/HtrA2 (High temperature requirement protein A2) - сериновая протеиназа, локализованная в межмембранном пространстве митохондрий

OPG (Osteoprotegerin) - фактор, ингибирующий остеокластогенез и, относящийся к семейству TNFR

р38 (Mitogen-activated protein kinase р38) - семейство серин-треониновых протеинкнназ, участвующих в различных клеточных процессах, в том числе в клеточной гибели

р53 - фактор, подавляющий рост опухоли PARP - поли-(АДФ рибоза)-полимераза PI - пропидий йодид

PI3K (phosphatidyl inositol 3-kinase) - тирозинкиназа, участвующая в формировании комплексов фокальной адгезии

PIDD (p53-induced protein with a death domain) - проапоптотический фактор, участвующий в процессе активации каспазы-2 PLAD - цистеин богатый домен CRD1

РТРС (permeability transition pore complex) - сложный митохондриальный комплекс, участвующий в транспорте ионов и молекул через мембрану митохондрий PS - фосфатидилсерин

Puma (р53 up-regulated modulator of apoptosis) - p53 регулируемый фактор, участвующий в процессе активации каспазы-9

RAIDD (Caspase and RIP adapter with death domain) - проапоптотический фактор, участвующий в процессе активации каспазы-2

RIP1 (receptor-interacting protein 1) - протеинкиназа, участвующая в формировании цитоплазматического комплекса рецептора фактора некроза опухоли RL1 - рекомбинантный аналог лактаптина 1 RL2 - рекомбинантный аналог лактаптина 2 SDS - додецилсульфат натрия

Smac/DIABLO (Direct IAP-binding protein with low pi) - митохондриальный белок, подавляющий функцию ингибиторов апоптоза LAPs

Src (Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src) - тирозиикиназа, участвующая в формировании комплексов фокальной адгезии

STAT-1 (Signal transducer and activator of transcription 1-alpha/beta) - фактор транскрипции

TAB2/3 (TGF-beta-activated kinase 1 and MAP3K7-binding protein 2/3) - субъединица комплекса белков, участвующего в деградации ингибитора фактора транскрипции NF-kB TNF (tumor necrosis factor) - фактор некроза опухоли TNFR (tumor necrosis factor receptor) - рецептор фактора некроза опухоли TRADD (TNFR-associated death domain) - адаптерный белок, содержащий домен смерти, связанный с цитоплазматическим доменом рецептора фактора некроза опухоли

TRAF2/5 (tumor necrosis factor receptor-associated factor 2/5) - белок, связанный с цитоплазматическим доменом рецептора фактора некроза опухоли

TRAIL1/2 (TNF-related apoptosis-inducing ligand 1/2) - лиганд рецептора смерти, относящийся к семейству фактора некроза опухоли

Трис - 2-амино-2-гидроксиметилпропан-1,3-диол UBD - убиквитин-связывающий домен

UPR (Unfolded protein response) - ответ клетки на неправильную укладку белков USAN (US Adopted Names) - номенклатура моноклональных антител и их фрагментов, принятая в США

VDAC (Voltage-dependent anion-selective channel protein 1) - потенциал-зависимый анионный канал, локализованный на внешней митохондриальной мембране VEGF - эндотелиальный фактор роста сосудов VEGFR - рецептор эндотелиального фактора роста сосудов XIAP (Baculoviral IAP repeat-containing protein 4) - ингибитор каспазы-3, -7 и -9

АДФ - аденозин- 5'-дифосфат АТФ - аденозин-5'-трифосфат дАДФ - дезоксиаденозин-5'-дифосфат дАТФ - дезоксиаденозин-5'-трифосфат а.о. - аминокислотный остаток ДМСО - диметилсульфоксид ИФА - иммуноферментный анализ ЛПС - липополисахариды

ММ - митохондриальная мембрана ПААГ - полиакриламидный гель ПЦР - полимеразная цепная реакция ЭДТА- этилендиаминтетраацетат ЭР - эндоплазматический ретикулум

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Апоптоз раковых клеток человека, индуцируемый рекомбинантным аналогом лактаптина»

ВВЕДЕНИЕ

Ежегодно во всем мире от злокачественных опухолей умирает свыше 7 млн человек и диагностируется около 10 млн новых случаев онкологических заболеваний. По оценкам Всемирной организации здравоохранения к 2020 году онкологические заболевания выйдут на первое место в мире среди всех диагностируемых заболеваний, обогнав при этом сердечно-сосудистые. К 2030 году число новых диагнозов может возрасти до 27 млн, а число живущих с раком пациентов достигнет 75 млн человек. В связи с этим, высокая актуальность проблем онкологии определяет постоянный поиск и создание эффективных лекарственных противоопухолевых препаратов [1].

Апоптоз или программируемая клеточная гибель - процесс, необходимый для поддержания численности и функциональности клеток многоклеточного организма в норме, а также для удаления деффектных, онко- и вирус-трансформированных клеток при патологии. Индукция апоптоза раковых клеток белковыми факторами положена в основу создания ряда современных противоопухолевых фармакологических препаратов. В настоящее время несколько таких белковых препаратов уже применяются в клинике для терапии злокачественных опухолей человека. В основном это препараты на основе рекомбинантных ЮТа и БазЬ. Однако, эти препараты не обладают селективным действием по отношению к раковым клеткам, поражают и здоровые клетки организма, и поэтому их применение сопровождается рядом серьезных побочных эффектов.

Таким образом, идентификация белков, способных селективно подавлять рост и индуцировать апоптотическую гибель раковых клеток, и исследование механизма их действия является одной из важнейших задач биохимии и молекулярной биологии.

Понимание механизма действия препарата на клеточном уровне позволяет вести как направленное конструирование терапевтических молекул с улучшенными свойствами, так и более подробно исследовать возможные молекулярные мишени этого препарата. Кроме того, такие комплексные исследования позволяют, в том числе, прогнозировать чувствительность различных опухолей к определенным лекарственным средствам.

Ранее в нашей лаборатории было установлено, что в человеческом молоке присутствуют белковые факторы, способные вызывать апоптотическую гибель клеток аденокарциномы молочной железы человека МСР-7 в культуре. С помощью ряда хроматографических подходов из молока был выделен, идентифицирован и охарактеризован один из таких белковых факторов - протеолитический фрагмент каппа-казеина человека с молекулярной массой 8,6 кДа (лактаптин) [2].

Целью данной работы являлось получение рекомбинантных аналогов лактаптина и исследование механизма их действия на клетки человека в культуре.

В ходе работы планировалось решить следующие задачи:

Сконструировать, получить и охарактеризовать рекомбинантные аналоги лактаптина.

Разработать методы выделения и очистки рекомбинантных аналогов лактаптина.

Исследовать цитотоксическую активность рекомбинантных аналогов лактаптина по отношению к опухолевым и немалигнизированным клеткам человека в культуре.

Провести анализ основных биохимических маркеров гибели клеток, индуцируемой рекомбинантными аналогами лактаптина.

Провести поиск и идентификацию белков, взаимодействующих с рекомбинантными аналогами лактаптина в клетках человека.

Провести анализ изменения транскриптома клеток человека под действием рекомбинантных аналогов лактаптина методом гибридизации РНК на полнотранскриптомных чипах Illumina.

На основании полученных экспериментальных данных разработать модель цитотоксического действия рекомбинантных аналогов лактаптина на клетки человека.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Фомин, Александр Сергеевич

выводы

1. Методами гснной-инженерии сконструированы аналоги лактаптина RL1 и RL2. Разработаны методы выделения и очистки рекомбинантного аналога лактаптина RL2 с использованием аффинной и ионообменной хроматографии, позволяющие получать RL2 с чистотой не менее 97%.

2. Показано, что RL2 эффективно тормозит пролиферацию клеток аденокарциномы молочной железы человека MCF-7, вызывает снижение жизнеспособности клеток аденокарциномы легкого человека А549 и карциномы гортани человека Нер-2 и не подавляет жизнеспособность немалигнизированных мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани человека MSC.

3. Установлено, что гибель клеток аденокарциномы молочной железы человека MCF-7, индуцируемая действием RL2, проходит по механизму апоптоза. При этом наблюдается транслокация фосфатидилсерина на внешнюю поверхность цитоплазматической мембраны, диссипация трансмембранного потенциала митохондрий клеток и активация инициаторных каспаз-8 и -9 и эффекторной каспазы-7.

4. Показано, что RL2 проникает в цитоплазму клеток MCF-7 и MSC и взаимодействует с белками цитоскелета а, Р-тубулином и а-актинином-1.

5. При исследовании изменений транскриптома клеток аденокарциномы молочной железы человека MCF-7 под действием рекомбинантного аналога лактаптина RL2 методом гибридизации РНК на полнотранскриптомных чипах Illumina было показано, что происходит увеличение уровня экспрессии гена ТР53 и группы генов, участвующих в р53 зависимом ответе клетки на повреждение ДНК.

6. На основании полученных экспериментальных данных, в совокупности с данными литературы, предложена модель механизма апоптотической гибели клеток MCF-7, индуцируемой рекомбинантным аналогом лактаптина RL2, включающая взаимодействие RL2 с белками цитоскелета и активацию белка р53, что приводит к индукции рецепторного и митохондриалыюго путей апоптоза и последующей гибели клетки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Фомин, Александр Сергеевич, 2012 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Boyle P., Levin В. World Cancer report 2008 // International agency for research on Cancer. -2008. - P. 9

2. Некипелая B.B., Семенов Д.В., Потапенко M.O., Кулнгина Е.В., Кит Ю.Я., Романова И.В., Рихтер В.А. Лактаптин - белок человеческого молока, индуцирующий апоптоз клеток аденокарциномы MCF-7 // Доклады Академии Наук. - 2008. - Т. 419. № - С. 268-271

3. Kerr J.F., Wyllie А.Н., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics // British journal of cancer. - 1972. - V. 26. № 4. - P. 239-257

4. Манских B.H. Пути гибели клетки и их биологическое значение // Цитология. -2007. - Т. 49. № 11. - С. 909-915

5. Cabal-Hierro L., Lazo P.S. Signal transduction by tumor necrosis factor receptors // Cellular signalling. - 2012. - V. 24. № 6. - P. 1297-1305

6. Estaquier J., Vallette F., Vayssiere J.L., Mignotte B. The mitochondrial pathways of apoptosis // Advances in experimental medicine and biology. - 2012. - V. 942. № - P. 157-183

7. Kroemer G., Galluzzi L., Brenner C. Mitochondrial membrane permeabilization in cell death // Physiological reviews. - 2007. - V. 87. № 1. - P. 99-163

8. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N., Williamson B. An endotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1975. - V. 72. № 9. - P. 3666-3670

9. Croft M., Duan W., Choi H., Eun S.Y., Madireddi S., Mehta A. TNF superfamily in inflammatory disease: translating basic insights // Trends in immunology. - 2012. - V. 33. № 3. -P.144-152

10. Lavrik I.N., Krammer P.H. Regulation of CD95/Fas signaling at the DISC // Cell death and differentiation. - 2012. - V. 19. № 1. - P. 36-41

11. Hellwig C.T., Rehm M. TRAIL signaling and synergy mechanisms used in TRAIL-based combination therapies//Molecular cancer therapeutics. - 2012. - V. 11. № 1. - P. 3-13

12. Lavrik I., Golks A., Krammer P.H. Death receptor signaling // Journal of cell science. - 2005. - V. 118. № Pt 2. - P. 265-267

13. Locksley R.M., Killeen N., Lenardo M.J. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology// Cell. - 2001. - V. 104. № 4. - P. 487-501

14. Siegel R.M., Frederiksen J.K., Zacharias D.A., Chan F.K., Johnson M., Lynch D., Tsien R.Y., Lenardo M.J. Fas preassociation required for apoptosis signaling and dominant inhibition by pathogenic mutations // Science. - 2000. - V. 288. № 5475. - P. 2354-2357

15. Chan F.K. Three is better than one: pre-ligand receptor assembly in the regulation of TNF receptor signaling // Cytokine. - 2007. - V. 37. № 2. - P. 101-107

16. Chan F.K., Chun H.J., Zheng L., Siegel R.M., Bui K.L., Lenardo M.J. A domain in TNF receptors that mediates ligand-independent receptor assembly and signaling // Science. -2000. - V. 288. № 5475. - P. 2351-2354

17. Orlinick J.R., Vaishnaw A.K., Elkon K.B. Structure and function of Fas/Fas ligand // International reviews of immunology. - 1999. - V. 18. № 4. - P. 293-308

18. Salvcscn G.S., Riedl S.J. Structure of the Fas/FADD complex: a conditional death domain complex mediating signaling by receptor clustering // Cell cycle. - 2009. - V. 8. № 17. -P. 2723-2727

19. Algeciras-Schimnich A., Shen L., Barnhart B.C., Murmann A.E., Burkhardt J.K., Peter M.E. Molecular ordering of the initial signaling events of CD95 // Molecular and cellular biology. - 2002. - V. 22. № 1. - P. 207-220

20. Dickens L.S., Powley I.R., Hughes M.A., MacFarlane M. The 'complexities' of life and death: death receptor signalling platforms // Experimental cell research. - 2012. - V. 318. № 11.-P. 1269-1277

21. Idriss H.T., Naismith J.H. TNF alpha and the TNF receptor superfamily: structure-fiinction relationship(s) // Microscopy research and technique. - 2000. - V. 50. № 3. - P. 184-195

22. Silke J. The regulation of TNF signalling: what a tangled web we weave // Current opinion in immunology. - 2011. - V. 23. № 5. - P. 620-626

23. Micheau O., Tschopp J. Induction of TNF reccptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes // Cell. - 2003. - V. 114. № 2. - P. 181-190

24. Fujita K., Srinivasula S.M. Ubiquitination and TNFR1 signaling // Results and problems in cell differentiation. - 2009. - V. 49. № - P. 87-114

25. Chen Z.J., Bhoj V., Seth R.B. Ubiquitin, TAK1 and IKK: is there a connection? // Cell death and differentiation. - 2006. - V. 13. № 5. - P. 687-692

26. Baud V., Karin M. Signal transduction by tumor necrosis factor and its relatives // Trends in cell biology. - 2001. - V. 11. № 9. - P. 372-377

27. Peter M.E., Krammer P.H. The CD95(APO-l/Fas) DISC and beyond // Cell death and differentiation. - 2003. - V. 10. № 1. - P. 26-35

28. Villa-Morales M., Fernandez-Piqueras J. Targeting the Fas/FasL signaling pathway in cancer therapy // Expert opinion on therapeutic targets. - 2012. - V. 16. № 1. - P. 85-101

29. Salvesen G.S., Riedl S.J. Structure of the Fas/FADD complex: a conditional death domain complex mediating signaling by receptor clustering // Cell cycle. - 2009. - V. 8. № 17. -P. 2723-2727

30. Scott F.L., Stec B., Pop C., Dobaczewska M.K., Lee J.J., Monosov E., Robinson H., Salvesen G.S., Schwarzenbacher R., Riedl S.J. The Fas-FADD death domain complex structure unravels signalling by receptor clustering // Nature. - 2009. - V. 457. № 7232. - P. 1019-1022

31. Fesik S.W. Insights into programmed cell death through structural biology // Cell. -2000. - V. 103. № 2. - P. 273-282

32. Thomas L.R., Stillman D.J., Thorburn A. Regulation of Fas-associated death domain interactions by the death effector domain identified by a modified reverse two-hybrid screen // The Journal of biological chemistry. - 2002. - V. 277. № 37. - P. 34343-34348

33. Kaufmann T., Strasser A., Jost P.J. Fas death receptor signalling: roles of Bid and XIAP // Cell death and differentiation. - 2012. - V. 19. № 1. - P. 42-50

34. Neumann L., Pforr C., Beaudouin J., Pappa A., Fricker N., Krammer P.H., Lavrik I.N., Eils R. Dynamics within the CD95 death-inducing signaling complex decide life and death of cells // Molecular systems biology. - 2010. - V. 6. Jte - P. 352

35. Barnhart B.C., Legembre P., Pietras E., Bubici C., Franzoso G., Peter M.E. CD95 ligand induces motility and invasiveness of apoptosis-resistant tumor cells // The EMBO journal. -2004.-V. 23. № 15.-P. 3175-3185

36. Golks A., Brenner D., Krammer P.H., Lavrik I.N. The C-FLIP-NH2 terminus (p22-FLIP) induces NF-kappaB activation // The Journal of experimental medicine. - 2006. - V. 203. №5.-P. 1295-1305

37. Lowell C.A., Mayadas T.N. Overview: studying integrins in vivo // Methods in molecular biology. - 2012. - V. 757. № - P. 369-397

38. Vachon P.H. Integrin signaling, cell survival, and anoikis: distinctions, differences, and differentiation // Journal of signal transduction. - 2011. - V. 2011. № - P. 738137

39. Frisch S.M., Francis H. Disruption of epithelial cell-matrix interactions induces apoptosis // The Journal of cell biology. - 1994. - V. 124. № 4. - P. 619-626

40. Zamir E., Geiger B. Molecular complexity and dynamics of cell-matrix adhesions // Journal of cell science. - 2001. - V. 114. № Pt 20. - P. 3583-3590

41. Brakebusch C., Fassler R. The integrin-actin connection, an eternal love affair // The EMBO journal. - 2003. - V. 22. № 10. - P. 2324-2333

42. Marconi A., Atzei P., Panza C., Fila C., Tiberio R., Truzzi F., Wachter T., Leverkus M., Pincelli C. FLICE/caspase-8 activation triggers anoikis induced by beta 1-integrin blockade in human keratinocytes // Journal of cell science. - 2004. - V. 117. № Pt 24. - P. 5815-5823

43. Baptiste-Okoh N., Barsotti A.M., Prives C. A role for caspase 2 and PIDD in the process of p53-mediated apoptosis // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - V. 105. № 6. - P. 1937-1942

44. Ando K., Kernan J.L., Liu P.H., Sanda T., Logette E., Tschopp J., Look A.T., Wang J., Bouchier-Hayes L., Sidi S. PIDD Death-Domain Phosphorylation by ATM Controls Prodeath versus Prosurvival PIDDosome Signaling // Molecular cell. - 2012. - V. 47. № 5. - P. 681-693

45. Chipuk J.E., Kuwana T., Bouchier-Hayes L., Droin N.M., Newmeyer D.D., Schuler M., Green D.R. Direct activation of Bax by p53 mediates mitochondrial membrane permeabilization and apoptosis // Science. - 2004. - V. 303. № 5660. - P. 1010-1014

46. Mihara M., Erster S., Zaika A., Petrenko O., Chittenden T., Pancoska P., Moll U.M. p53 has a direct apoptogenic role at the mitochondria // Molecular cell. - 2003. - V. 11. № 3. - P. 577-590

47. Pellegrino M.W., Nargund A.M., Haynes C.M. Signaling the mitochondrial unfolded protein response // Biochimica et biophysica acta. - 2012. - V. № - P.

48. Jager R., Bertrand M.J., Gorman A.M., Vandenabeele P., Samali A. The unfolded protein response at the crossroads of cellular life and death during endoplasmic reticulum stress // Biology of the cell / under the auspices of the European Cell Biology Organization. - 2012. -V. 104. №5.-P. 259-270

49. Viana R.J., Nunes A.F., Rodrigues C.M. Endoplasmic reticulum enrollment in Alzheimer's disease // Molecular neurobiology. - 2012. - V. 46. № 2. - P. 522-534

50. Nakagawa T., Zhu H., Morishima N., Li E., Xu J., Yankner B.A., Yuan J. Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid-beta // Nature. -2000. - V. 403. № 6765. - P. 98-103

51. Breckenridge D.G., Germain M., Mathai J.P., Nguyen M., Shore G.C. Regulation of apoptosis by endoplasmic reticulum pathways // Oncogene. - 2003. - V. 22. № 53. - P. 86088618

52. Brustovetsky N., Klingenberg M. Mitochondrial ADP/ATP carrier can be reversibly converted into a large channel by Ca2+ // Biochemistry. - 1996. - V. 35. JVb 26. - P. 8483-8488

53. Nutt L.K., Pataer A., Pahler J., Fang В., Roth J., McConkey D.J., Swisher S.G. Bax and Bak promote apoptosis by modulating endoplasmic reticular and mitochondrial Ca2+ stores // The Journal of biological chemistry. - 2002. - V. 277. № 11. - P. 9219-9225

54. McDonnell J.M., Fushman D., Milliman C.L., Korsmeyer S.J., Cowburn D. Solution structure of the proapoptotic molecule BID: a structural basis for apoptotic agonists and antagonists // Cell. - 1999. - V. 96. № 5. - P. 625-634

55. Devvson G., Kratina Т., Sim H.W., Puthalakath H., Adams J.M., Colman P.M., Kluck R.M. To trigger apoptosis, Bak exposes its BH3 domain and homodimerizes via BH3:groove interactions // Molecular cell. - 2008. - V. 30. № 3. - P. 369-380

56. Garcia-Saez A.J. The secrets of the Bcl-2 family // Cell death and differentiation. -2012. - V. 19. №11.- P. 1733-1740

57. Colitti M. BCL-2 family of proteins and mammary cellular fate // Anatomia, histologia, embryologia. - 2012. - V. 41. № 4. - P. 237-247

58. Dewson G., Kluck R.M. Mechanisms by which Bak and Bax permeabilise mitochondria during apoptosis // Journal of cell science. - 2009. - V. 122. № Pt 16. - P. 28012808

59. Korsmeyer S.J., Wei M.C., Saito M., Weiler S., Oh K.J., Schlesinger P.H. Proapoptotic cascade activates BID, which oligomerizes ВАК or BAX into pores that result in the release of cytochrome с // Cell death and differentiation. - 2000. - V. 7. № 12. - P. 1166-1173

60. Wei M.C., Lindsten Т., Mootha V.K., Weiler S., Gross A., Ashiya M., Thompson C.B., Korsmeyer S.J. tBID, a membrane-targeted death ligand, oligomerizes ВАК to release cytochrome с // Genes & development. - 2000. - V. 14. № 16. - P. 2060-2071

61. Suzuki M., Youle R.J., Tjandra N. Structure of Bax: coregulation of dimer formation and intracellular localization // Cell. - 2000. - V. 103. № 4. - P. 645-654

62. Wolter K.G., Hsu Y.T., Smith C.L., Nechushtan A., Xi X.G., Youle R.J. Movement of Bax from the cytosol to mitochondria during apoptosis // The Journal of cell biology. - 1997. -V. 139. №5.-P. 1281-1292

63. Shimizu S., Narita M., Tsujimoto Y. Bcl-2 family proteins regulate the release of apoptogenic cytochrome с by the mitochondrial channel VDAC // Nature. - 1999. - V. 399. № 6735. - P. 483-487

64. Tsujimoto Y., Shimizu S. VDAC regulation by the Bcl-2 family of proteins // Cell death and differentiation. - 2000. - V. 7. № 12. - P. 1174-1181

65. Rostovtseva Т.К., Tan W., Colombini M. On the role of VDAC in apoptosis: fact and fiction // Journal of bioenergetics and biomembranes. - 2005. - V. 37. № 3. - P. 129-142

66. Shoshan-Barmatz V., Ben-Hail D. VDAC, a multi-functional mitochondrial protein as a pharmacological target//Mitochondrion. - 2012. - V. 12. № 1. - P. 24-34

67. Cheng E.H., Sheiko T.V., Fisher J.K., Craigen W.J., Korsmeyer S.J. VDAC2 inhibits ВАК activation and mitochondrial apoptosis // Science. - 2003. - V. 301. № 5632. - P. 513-517

68. Vander Heiden M.G., Li X.X., Gottleib E., Hill R.B., Thompson C.B., Colombini M. BcI-xL promotes the open configuration of the voltage-dependent anion channel and metabolite passage through the outer mitochondrial membrane // The Journal of biological chemistry. -2001. - V. 276. № 22. - P. 19414-19419

69. Brenner C., Subramaniam K., Pertuiset C., Pervaiz S. Adenine nucleotide translocase family: four isoforms for apoptosis modulation in cancer // Oncogene. - 2011. - V. 30. № 8. - P. 883-895

70. Verrier F., Deniaud A., Lcbras M., Metivier D., Kroemer G., Mignottc B., Jan G., Brenner C. Dynamic evolution of the adenine nucleotide translocase interactome during chemotherapy-induced apoptosis // Oncogene. - 2004. - V. 23. № 49. - P. 8049-8064

71. Zou H., Li Y., Liu X., Wang X. An APAF-1.cytochrome c multimeric complex is a functional apoptosome that activates procaspase-9 // The Journal of biological chemistry. - 1999. -V. 274. № 17.-P. 11549-11556

72. Reubold T.F., Eschenburg S. A molecular view on signal transduction by the apoptosome // Cellular signalling. - 2012. - V. 24. № 7. - P. 1420-1425

73. Zou H., Henzel W.J., Liu X., Lutschg A., Wang X. Apaf-1, a human protein homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochrome c-dependent activation of caspase-3 // Cell. - 1997. - V. 90. № 3. - P. 405-413

74. Acehan D., Jiang X., Morgan D.G., Heuser J.E., Wang X., Akey C.W. Three-dimensional structure of the apoptosome: implications for assembly, procaspase-9 binding, and activation // Molecular cell. - 2002. - V. 9. № 2. - P. 423-432

75. Liu X., Kim C.N., Yang J., Jemmerson R., Wang X. Induction of apoptotic program in cell-free extracts: requirement for dATP and cytochrome c // Cell. - 1996. - V. 86. № 1. - P. 147-157

76. Du C., Fang M., Li Y., Li L., Wang X. Smac, a mitochondrial protein that promotes cytochrome c-dependent caspase activation by eliminating IAP inhibition // Cell. - 2000. - V. 102. № l.-P. 33-42

77. Sevrioukova I.F. Apoptosis-inducing factor: structure, function, and redox regulation // Antioxidants & redox signaling. - 2011. - V. 14. № 12. - P. 2545-2579

78. Loeffler M., Daugas E., Susin S.A., Zamzami N., Metivier D., Nieminen A.L., Brothers G., Penninger J.M., Kroemer G. Dominant cell death induction by extramitochondrially targeted apoptosis-inducing factor // FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2001. - V. 15. № 3. - P. 758-767

79. Modjtahedi N., Giordanetto F., Madeo F., Kroemer G. Apoptosis-inducing factor: vital and lethal // Trends in cell biology. - 2006. - V. 16. № 5. - P. 264-272

80. Fuentes-Prior P., Salvesen G.S. The protein structures that shape caspase activity, specificity, activation and inhibition // The Biochemical journal. - 2004. - V. 384. № Pt 2. - P. 201-232

81. Cohen G.M. Caspases: the executioners of apoptosis // The Biochemical journal. -1997.-V. 326 (Pt 1). № - P. 1-16

82. Lavrik I.N., Golks A., Krammer P.H. Caspases: pharmacological manipulation of cell death // The Journal of clinical investigation. - 2005. - V. 115. № 10. - P. 2665-2672

83. Poyet J.L., Srinivasula S.M., Tnani M., Razmara M., Fernandes-Alnemri T., Alnemri E.S. Identification of Ipaf, a human caspase-1-activating protein related to Apaf-1 // The Journal of biological chemistry. - 2001. - V. 276. № 30. - P. 28309-28313

84. Wei Y., Fox T., Chambers S.P., Sintchak J., Coll J.T., Golec J.M., Swenson L., Wilson K.P., Charifson P.S. The structures of caspases-1, -3, -7 and -8 reveal the basis for substrate and inhibitor selectivity // Chemistry & biology. - 2000. - V. 7. № 6. - P. 423-432

85. Thornberry N.A., Rano T.A., Peterson E.P., Rasper D.M., Timkey T., Garcia-Calvo M., Houtzager V.M., Nordstrom P.A., Roy S., Vaillancourt J.P., Chapman K.T., Nicholson D.W. A combinatorial approach defines specificities of members of the caspase family and granzyme

B. Functional relationships established for key mediators of apoptosis // The Journal of biological chemistry. - 1997. - V. 272. № 29. - P. 17907-17911

86. Watt W., Koeplinger K.A., Mildner A.M., Heinrikson R.L., Tomasselli A.G., Watenpaugh K.D. The atomic-resolution structure of human caspase-8, a key activator of apoptosis // Structure. - 1999. - V. 7. № 9. - P. 1135-1143

87. Stennicke H.R., Salvesen G.S. Catalytic properties of the caspases // Cell death and differentiation. - 1999. - V. 6. № 11. - P. 1054-1059

88. English H.F., Kyprianou N., Isaacs J.T. Relationship between DNA fragmentation and apoptosis in the programmed cell death in the rat prostate following castration // The Prostate. - 1989. - V. 15. № 3. - P. 233-250

89. Nagata S. Apoptotic DNA fragmentation // Experimental cell research. - 2000. - V. 256. № l.-P. 12-18

90. Schreiber V., Molinete M., Boeuf H., de Murcia G., Menissier-de Murcia J. The human poly(ADP-ribose) polymerase nuclear localization signal is a bipartite element functionally separate from DNA binding and catalytic activity//The EMBO journal. - 1992. - V. 11.№9.-P. 3263-3269

91. Prabhu V.V., Allen J.E., Hong B., Zhang S., Cheng H., El-Deiry W.S. Therapeutic targeting of the p53 pathway in cancer stem cells // Expert opinion on therapeutic targets. - 2012. - V. № - P.

92. Sionov R.V., Haupt Y. The cellular response to p53: the decision between life and death // Oncogene. - 1999. - V. 18. № 45. - P. 6145-6157

93. Ozaki T., Nakagawara A. p53: the attractive tumor suppressor in the cancer research field // Journal of biomedicine & biotechnology. - 2011. - V. 2011. № - P. 603925

94. Haupt S., Berger M., Goldberg Z., Haupt Y. Apoptosis - the p53 network // Journal of cell science. - 2003. - V. 116. № Pt 20. - P. 4077-4085

95. Halazonetis T.D., Gorgoulis V.G., Bartek J. An oncogene-induced DNA damage model for cancer development // Science. - 2008. - V. 319. № 5868. - P. 1352-1355

96. Zhang X.P., Liu F., Wang W. Two-phase dynamics of p53 in the DNA damage response // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. -2011.-V. 108. №22.-P. 8990-8995

97. Bouvard V., Zaitchouk T., Vacher M., Duthu A., Canivet M., Choisy-Rossi C., Nieruchalski M., May E. Tissue and cell-specific expression of the p53-target genes: bax, fas, mdm2 and wafl/p21, before and following ionising irradiation in mice // Oncogene. - 2000. - V. 19. № 5. - P. 649-660

98. Hamasu T., Inanami O., Asanuma T., Kuwabara M. Enhanced induction of apoptosis by combined treatment of human carcinoma cells with X rays and death receptor agonists // Journal of radiation research. - 2005. - V. 46. № 1. - P. 103-110

99. Bennett M., Macdonald K., Chan S.W., Luzio J.P., Simari R., Weissberg P. Cell surface trafficking of Fas: a rapid mechanism of p53-mediated apoptosis // Science. - 1998. - V. 282. № 5387. - P. 290-293

100. Burns T.F., Bernhard E.J., El-Deiry W.S. Tissue specific expression of p53 target genes suggests a key role for KILLER/DR5 in p53-dependent apoptosis in vivo // Oncogene. -2001. - V. 20. № 34. - P. 4601-4612

101. Attardi L.D., Reczek E.E., Cosmas C., Dcmicco E.G., McCurrach M.E., Lowe S.W., Jacks T. PERP, an apoptosis-associated target of p53, is a novel member of the PMP-22/gas3 family// Genes & development. - 2000. - V. 14. № 6. - P. 704-718

102. Petak I., Houghton J.A. Shared pathways: death receptors and cytotoxic drugs in cancer therapy // Pathology oncology research : POR. - 2001. - V. 7. № 2. - P. 95-106

103. Масычева В.И., Белкина A.O., Даниленко Е.Д., Сысоева Г.М. Некоторые аспекты клинических испытаний препаратов фактора некроза опухолей // Рос биотерапевт ж.-2010.-Т. 9. №4.-С. 39-43

104. Гамалей С.Г., Батенева А.В., Урманцева З.Ф., Сысоева Г.М., Маркус Я.В., Даниленко Е.Д., Михайлова В.К., Волосникова Е.А., Левапша Г.М., Масычева В.И. Лекарственная форма фактора некроза опухоли альфа для местного применения // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - Т. 85. № 3. Ч. 2. - С. 264-266

105. Wiley S.R., Schooley К., Smolak P.J., Din W.S., Huang C.P., Nicholl J.K., Sutherland G.R., Smith T.D., Rauch C., Smith C.A., et al. Identification and characterization of a new member of the TNF family that induces apoptosis // Immunity. - 1995. - V. 3. № 6. - P. 673682

106. Mahalingam D., Oldenhuis C.N., Szegezdi E., Giles F.J., de Vries E.G., de Jong S., Nawrocki S.T. Targeting TRAIL towards the clinic // Current drug targets. - 2011. - V. 12. № 14. - P. 2079-2090

107. Dimberg L.Y., Anderson C.K., Camidge R., Behbakht K., Thorburn A., Ford H.L. On the TRAIL to successful cancer therapy? Predicting and counteracting resistance against TRAIL-based therapeutics // Oncogene. - 2012. - V. № - P.

108. Maksimovic-Ivanic D., Stosic-Grujicic S., Nicoletti F., Mijatovic S. Resistance to TRAIL and how to surmount it // Immunologic research. - 2012. - V. 52. № 1-2. - P. 157-168

109. Holoch P.A., Griffith T.S. TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL): a new path to anti-cancer therapies // European journal of pharmacology. - 2009. - V. 625. № 1-3. - P. 63-72

110. Поляновский О.Л., Лебеденко E.H., Деев C.M. ERBB-Онкогены - мишени моноклональных антител // Биохимия. - 2012. - Т. 77. № 3. - С. 289-311

111. Dienstmann R., Markman В., Tabernero J. Application of monoclonal antibodies as cancer therapy in solid tumors // Current clinical pharmacology. - 2012. - V. 7. № 2. - P. 137-145

112. Moretto P., Hotte S.J. Targeting apoptosis: preclinical and early clinical experience with mapatumumab, an agonist monoclonal antibody targeting TRAIL-R1 // Expert opinion on investigational drugs. - 2009. - V. 18. № 3. - P. 311-325

113. Surget S., Chiron D., Gomez-Bougie P., Descamps G., Menoret E., Bataille R., Moreau P., Le Gouill S., Amiot M., Pellat-Deceunynck C. Cell death via DR5, but not DR4, is regulated by p53 in myeloma cells // Cancer research. - 2012. - V. 72. № 17. - P. 4562-4573

114. Engesaeter В., Engebraaten O., Florenes V.A., Maelandsmo G.M. Dacarbazine and the Agonistic TRAIL Receptor-2 Antibody Lexatumumab Induce Synergistic Anticancer Effects in Melanoma // PloS one. - 2012. - V. 7. № 9. - P. e45492

115. Kay B.P., Hsu C.P., Lu J.F., Sun Y.N., Bai S., Xin Y., D'Argenio D.Z. Intracellular-signaling tumor-regression modeling of the pro-apoptotic receptor agonists dulanermin and conatumumab // Journal of pharmacokinetics and pharmacodynamics. - 2012. - V. 39. № 5. - P. 577-590

116. Trinchieri G. Type I interferon: friend or foe? // The Journal of experimental medicine. - 2010. - V. 207. № 10. - P. 2053-2063

117. Pestka S., Krause C.D., Walter M.R. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors // Immunological reviews. - 2004. - V. 202. № - P. 8-32

118. Lasfar A., Abushahba W., Balan M., Cohen-Solal K.A. Interferon lambda: a new sword in cancer immunotherapy // Clinical & developmental immunology. - 2011. - V. 2011. № - P. 349575

119. George P.M., Badiger R., Alazawi W., Foster G.R., Mitchell J.A. Pharmacology and therapeutic potential of interferons // Pharmacology & therapeutics. - 2012. - V. 135. № 1. - P. 44-53

120. Dunn G.P., Bruce A.T., Sheehan K.C., Shankaran V., Uppaluri R., Bui J.D., Diamond M.S., Koebel C.M., Arthur C., White J.M., Schreiber R.D. A critical function for type I interferons in cancer immunoediting // Nature immunology. - 2005. - V. 6. № 7. - P. 722-729

121. Swann J.B., Hayakawa Y., Zerafa N., Sheehan K.C., Scott B., Schreiber R.D., Hertzog P., Smyth M.J. Type IIFN contributes to NK cell homeostasis, activation, and antitumor function // Journal of immunology. - 2007. - V. 178. № 12. - P. 7540-7549

122. Boehm U., Klamp T., Groot M., Howard J.C. Cellular responses to interferon-gamma // Annual review of immunology. - 1997. - V. 15. № - P. 749-795

123. Bernassola F., Scheuerpflug C., Herr I., Krammer P.H., Debatin K.M., Melino G. Induction of apoptosis by IFNgamma in human neuroblastoma cell lines through the CD95/CD95L autocrine circuit // Cell death and differentiation. - 1999. - V. 6. № 7. - P. 652-660

124. Dent P., Yacoub A., Hamed H.A., Park M.A., Dash R., Bhutia S.K., Sarkar D., Gupta P., Emdad L., Lebedeva I.V., Sauane M., Su Z.Z., Rahmani M., Broaddus W.C., Young H.F., Lesniak M., Grant S., Curiel D.T., Fisher P.B. MDA-7/IL-24 as a cancer therapeutic: from bench to bedside // Anti-cancer drugs. - 2010. - V. 21. № 8. - P. 725-731

125. Eager R., Harle L., Nemunaitis J. Ad-MDA-7; INGN 241: a review of preclinical and clinical experience // Expert opinion on biological therapy. - 2008. - V. 8. № 10. - P. 16331643

126. Margue C., Kreis S. IL-24: physiological and supraphysiological effects on normal and malignant cells // Current medicinal chemistry. - 2010. - V. 17. № 29. - P. 3318-3326

127. Jia J., Li S., Gong W., Ding J., Fang C., Quan Z. mda-7/IL-24 induces apoptosis in human GBC-SD gallbladder carcinoma cells via mitochondrial apoptotic pathway // Oncology reports. - 2011.-V. 25. № l.-P. 195-201

128. Whitakcr E.L., Filippov V., Filippova M., Guerrero-Juarez C.F., Duerksen-Hughes P.J. Splice variants of mda-7/IL-24 differentially affect survival and induce apoptosis in U20S cells // Cytokine. - 2011. - V. 56. № 2. - P. 272-281

129. Pei D.S., Yang Z.X., Zhang B.F., Yin X.X., Li L.T., Li H.Z., Zheng J.N. Enhanced apoptosis-inducing function of MDA-7/IL-24 RGD mutant via the increased adhesion to tumor cells // Journal of interferon & cytokine research : the official journal of the International Society for Interferon and Cytokine Research. - 2012. - V. 32. № 2. - P. 66-73

130. Nagakawa H., Shimozato O., Yu L., Wada A., Kawamura K., Li Q., Chada S., Tada Y., Takiguchi Y., Tatsumi K., Tagawa M. Expression of a murine homolog of apoptosis-inducing human IL-24/MDA-7 in murine tumors fails to induce apoptosis or produce anti-tumor effects // Cellular immunology. - 2012. - V. 275. № 1-2. - P. 90-97

131. Tian H., Wang J., Zhang B., Di J., Chen F., Li H., Li L., Pci D., Zheng J. MDA-7/IL-24 induces Bcl-2 denitrosylation and ubiquitin-degradation involved in cancer cell apoptosis // PloS one. - 2012. - V. 7. № 5. - P. e37200

132. Whitaker E.L., Filippov V.A., Duerksen-Hughes P.J. Interleukin 24: Mechanisms and therapeutic potential of an anti-cancer gene // Cytokine & growth factor reviews. - 2012. - V. № - P.

133. Noteborn M.H. Proteins selectively killing tumor cells // European journal of pharmacology. - 2009. - V. 625. № 1-3. - P. 165-173

134. Argiris K., Panethymitaki C., Tavassoli M. Naturally occurring, tumor-specific, therapeutic proteins // Experimental biology and medicine. - 2011. - V. 236. № 5. - P. 524-536

135. Sun J., Yan Y., Wang X.T., Liu X.W., Peng D.J., Wang M., Tian J., Zong Y.Q., Zhang Y.H., Noteborn M.H., Qu S. PTD4-apoptin protein therapy inhibits tumor growth in vivo // International journal of cancer Journal international du cancer. - 2009. - V. 124. № 12. - P. 2973-2981

136. Zhou S., Zhang M., Zhang J., Shen H., Tangsakar E., Wang J. Mechanisms of Apoptin-induced cell death // Medical oncology. - 2012. - V. 29. № 4. - P. 2985-2991

137. Kucharski T.J., Gamache 1., Gjoerup O., Teodoro J.G. DNA damage response signaling triggers nuclear localization of the chicken anemia virus protein Apoptin // Journal of virology. - 2011. - V. 85. № 23. - P. 12638-12649

138. Rohn J.L., Zhang Y.H., Aalbers R.I., Otto N., Den Hertog J., Henriquez N.V., Van De Velde C.J., Kuppen P.J., Mumberg D., Donner P., Noteborn M.H. A tumor-specific kinase activity regulates the viral death protein Apoptin // The Journal of biological chemistry. - 2002. -V. 277. № 52. - P. 50820-50827

139. Maddika S., Bay G.H., Kroczak T.J., Ande S.R., Maddika S., Wiechec E., Gibson S.B., Los M. Akt is transferred to the nucleus of cells treated with apoptin, and it participates in apoptin-induced cell death // Cell proliferation. - 2007. - V. 40. J*? 6. - P. 835-848

140. Maddika S., Panigrahi S., Wiechec E., Wesselborg S., Fischer U., Schulze-Osthoff K., Los M. Unscheduled Akt-triggered activation of cyclin-dependent kinase 2 as a key effector mechanism of apoptin's anticancer toxicity // Molecular and cellular biology. - 2009. - V. 29. № 5. - P. 1235-1248

141. Teodoro J.G., Heilman D.W., Parker A.E., Green M.R. The viral protein Apoptin associates with the anaphase-promoting complex to induce G2/M arrest and apoptosis in the absence of p53 // Genes & development. - 2004. - V. 18. № 16. - P. 1952-1957

142. Loktev V.B., Ivankina T.I., Netesov S.V., Chumakov P.M. Oncolytic parvoviruses. A new approaches for cancer therapy // Vestn Ross Akad Med Nauk. - 2012. - V. 2. № - P. 42-47

143. Nuesch J.P., Lacroix J., Marchini A., Rommclaere J. Molecular pathways: rodent parvoviruses—mechanisms of oncolysis and prospects for clinical cancer treatment // Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2012. -V. 18. № 13.-P. 3516-3523

144. Hristov G., Kramer M., Li J., El-Andaloussi N., Mora R., Daeffler L., Zentgraf H., Rommelaerc J., Marchini A. Through its nonstructural protein NS1, parvovirus H-l induces apoptosis via accumulation of reactive oxygen species // Journal of virology. - 2010. - V. 84. № 12.-P. 5909-5922

145. Nuesch J.P., Rommelaere J. A viral adaptor protein modulating casein kinase II activity induces cytopathic effects in permissive cells // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - V. 104. № 30. - P. 12482-12487

146. Geletneky K., Hucsing J., Rommelaere J., Schlehofer J.R., Leuchs B., Dalim M., Krebs O., von Kncbel Doeberitz M., Huber B., Hajda J. Phase I/IIa study of intratumoral/intracerebral or intravenous/intracerebral administration of Parvovirus H-l (ParvOryx) in patients with progressive primary or recurrent glioblastoma multiforme: ParvOryxOl protocol // BMC cancer. - 2012. - V. 12. № - P. 99

147. Li S., Szymborski A., Miron M.J., Marcellus R., Binda O., Lavoie J.N., Branton P.E. The adenovirus E4orf4 protein induces growth arrest and mitotic catastrophe in HI299 human lung carcinoma cells // Oncogene. - 2009. - V. 28. № 3. - P. 390-400

148. Brestovitsky A., Sharf R., Mittelman K., Kleinberger T. The adenovirus E4orf4 protein targets PP2A to the ACF chromatin-remodeling factor and induces cell death through regulation of SNF2h-containing complexes // Nucleic acids research. - 2011. - V. 39. № 15. - P. 6414-6427

149. Schein C.H. From housekeeper to microsurgeon: the diagnostic and therapeutic potential of ribonucleases // Nature biotechnology. - 1997. - V. 15. № 6. - P. 529-536

150. Fang E.F., Ng T.B. Ribonucleases of different origins with a wide spectrum of medicinal applications // Biochimica et biophysica acta. - 2011. - V. 1815. № 1. - P. 65-74

151. Ardelt W., Shogen K., Darzynkiewicz Z. Onconase and amphinase, the antitumor ribonucleases from Rana pipiens oocytes // Current pharmaceutical biotechnology. - 2008. - V. 9. №3.-P. 215-225

152. Ulyanova V., Vershinina V., Ilinskaya O. Barnase and binase: twins with distinct fates // The FEBS journal. - 2011. - V. 278. № 19. - P. 3633-3643

153. Patutina O.A., Mironova N.L., Ryabchikova E.I., Popova N.A., Nikolin V.P., Kaledin V.I., Vlassov V.V., Zenkova M.A. Tumoricidal Activity of RNase A and DNase I // Acta naturae. - 2010. - V. 2. № 1. - P. 88-94

154. Ardelt W., Mikulski S.M., Shogen K. Amino acid sequence of an anti-tumor protein from Rana pipiens oocytes and early embryos. Homology to pancreatic ribonucleases // The Journal ofbiological chemistry. - 1991. - V. 266. JN° 1. - P. 245-251

155. Rodriguez M., Torrent G., Bosch M., Rayne F., Dubremetz J.F., Ribo M., Benito A., Vilanova M., Beaumelle B. Intracellular pathway of Onconase that enables its delivery to the cytosol // Journal of cell science. - 2007. - V. 120. № Pt 8. - P. 1405-1411

156. Singh U.P., Ardelt W., Saxena S.K., Holloway D.E., Vidunas E., Lee H.S., Saxena A., Shogen K., Acharya K.R. Enzymatic and structural characterisation of amphinase, a novel cytotoxic ribonuclease from Rana pipiens oocytes // Journal of molecular biology. - 2007. - V. 371. № l.-P. 93-111

157. Costanzi J., Sidransky D., Navon A., Goldsweig H. Ribonucleases as a novel pro-apoptotic anticancer strategy: review of the preclinical and clinical data for ranpirnase // Cancer investigation. - 2005. - V. 23. JV° 7. - P. 643-650

158. Iordanov M.S., Ryabinina O.P., Wong J., Dinh T.H., Newton D.L., Rybak S.M., Magun B.E. Molecular determinants of apoptosis induced by the cytotoxic ribonuclease onconase: evidence for cytotoxic mechanisms different from inhibition of protein synthesis // Cancer research. - 2000. - V. 60. № 7. - P. 1983-1994

159. Nasu M., Carbone M., Gaudino G., Ly B.H., Bertino P., Shimizu D., Morris P., Pass H.I., Yang H. Ranpirnase Interferes with NF-kappaB Pathway and MMP9 Activity, Inhibiting Malignant Mesothelioma Cell Invasiveness and Xenograft Growth // Genes & cancer. - 2011. -V. 2. № 5. - P. 576-584

160. Mitkevich V.A., Tchurikov N.A., Zelenikliin P.V., Petrushanko I.Y., Makarov A.A., Ilinskaya O.N. Binase cleaves cellular noncoding RNAs and affects coding mRNAs // The FEBS journal. - 2010. - V. 277. № 1. - P. 186-196

161. Mitkevich V.A., Petrushanko I.Y., Kretova O.V., Zelenikhin P.V., Prassolov V.S., Tchurikov N.A., Ilinskaya O.N., Makarov A.A. Oncogenic c-kit transcript is a target for binase // Cell cycle. - 2010. - V. 9. № 13. - P. 2674-2678

162. Edelweiss E., Balandin T.G., Ivanova J.L., Lutsenko G.V., Leonova O.G., Popenko V.I., Sapozhnikov A.M., Deyev S.M. Barnase as a new therapeutic agent triggering apoptosis in human cancer cells // PloS one. - 2008. - V. 3. № 6. - P. e2434

163. Balandin T.G., Edelweiss E., Andronova N.V., Treshalina E.M., Sapozhnikov A.M., Deyev S.M. Antitumor activity and toxicity of anti-HER2 immunoRNase scFv 4D5-dibarnase in mice bearing human breast cancer xenografts // Investigational new drugs. - 2011. - V. 29. № 1. -P. 22-32

164. Coronado M.A., Georgieva D., Buck F., Gabdoulkhakov A.H., Ullah A., Spencer P.J., Ami R.K., Betzel C. Purification, crystallization and preliminary X-ray diffraction analysis of crotamine, a myotoxic polypeptide from the Brazilian snake Crotalus durissus terrificus // Acta crystallographica Section F, Structural biology and crystallization communications. - 2012. -V. 68. № Pt 9. - P. 1052-1054

165. Hayashi M.A., Oliveira E.B., Kerkis I., Karpel R.L. Crotamine: a novel cell-penetrating polypeptide nanocarrier with potential anti-cancer and biotechnological applications //Methods in molecular biology. - 2012. - V. 906. № - P. 337-352

166. Nascimento F.D., Sancey L., Pereira A., Rome C., Oliveira V., Oliveira E.B., Nader H.B., Yamane T., Kerkis I., Tersariol I.L., Coll J.L., Hayashi M.A. The natural cell-penetrating peptide crotamine targets tumor tissue in vivo and triggers a lethal calcium-dependent pathway in cultured cells // Molecular pharmaceutics. - 2012. - V. 9. № 2. - P. 211-221

167. Peigneur S., Orts D.J., Prieto da Silva A.R., Oguiura N., Boni-Mitake M., de Oliveira E.B., Zaharenko A.J., de Freitas J.C., Tytgat J. Crotamine pharmacology revisited: novel insights based on the inhibition of KV channels // Molecular pharmacology. - 2012. - V. 82. № l.-P. 90-96

168. Buescher E.S., McWilliams-Koeppen P. Soluble tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) receptors in human colostrum and milk bind to TNF-alpha and neutralize TNF-alpha bioactivity//Pediatric research. - 1998. - V. 44. № 1. - P. 37-42

169. Davanzo R., Zauli G., Monasta L., Vecchi Brumatti L., Abate M.V., Ventura G., Rimondi E., Secchiero P., Demarini S. Human Colostrum and Breast Milk Contain High Levels of TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) // Journal of human lactation : official journal of International Lactation Consultant Association. - 2012. - V. № - P.

170. Svensson M., Sabharwal H., Hakansson A., Mossberg A.K., Lipniunas P., Leffler H., Svanborg C., Linse S. Molecular characterization of alpha-lactalbumin folding variants that induce apoptosis in tumor cells // The Journal of biological chemistry. - 1999. - V. 274. № 10. -P. 6388-6396

171. Kanyshkova T.G., Babina S.E., Semenov D.V., Isaeva N., Vlassov A.V., Neustroev K.N., Kul'minskaya A.A., Buneva V.N., Nevinsky G.A. Multiple enzymic activities of human milk lactoferrin // European journal of biochemistry / FEBS. - 2003. - V. 270. № 16. - P. 33533361

172. Roy M.K., Kuwabara Y., Hara K., Watanabe Y., Tamai Y. Peptides from the N-terminal end of bovine lactoferrin induce apoptosis in human leukemic (HL-60) cells // Journal of dairy science. - 2002. - V. 85. № 9. - P. 2065-2074

129

173. Barbana C., Sanchez L., Perez M.D. Bioactivity of alpha-lactalbumin related to its interaction with fatty acids: a review // Critical reviews in food science and nutrition. - 2011. - V. 51. №8. -P. 783-794

174. Mossberg A.K., Hun Mok K., Morozova-Roche L.A., Svanborg C. Structure and function of human alpha-lactalbumin made lethal to tumor cells (HAMLET)-type complexes // The FEBS journal. - 2010. - V. 277. № 22. - P. 4614-4625

175. Svensson M., Hakansson A., Mossberg A.K., Linse S., Svanborg C. Conversion of alpha-lactalbumin to a protein inducing apoptosis // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2000. - V. 97. № 8. - P. 4221-4226

176. Permyakov S.E., Knyazeva E.L., Leonteva M.V., Fadeev R.S., Chekanov A.V., Zhadan A.P., Hakansson A.P., Akatov V.S., Permyakov E.A. A novel method for preparation of HAMLET-like protein complexes // Biochimie. - 2011. - V. 93. № 9. - P. 1495-1501

177. Duringer C., Hamiche A., Gustafsson L., Kimura H., Svanborg C. HAMLET interacts with histones and chromatin in tumor cell nuclei // The Journal of biological chemistry. - 2003. - V. 278. № 43. - P. 42131-42135

178. Aits S., Gustafsson L., Hallgren O., Brest P., Gustafsson M., Trulsson M., Mossberg A.K., Simon H.U., Mograbi B., Svanborg C. HAMLET (human alpha-lactalbumin made lethal to tumor cells) triggers autophagic tumor cell death // International journal of cancer Journal international du cancer. - 2009. - V. 124. № 5. - P. 1008-1019

179. Fischer W., Gustafsson L., Mossberg A.K., Gronli J., Mork S., Bjerkvig R., Svanborg C. Human alpha-lactalbumin made lethal to tumor cells (HAMLET) kills human glioblastoma cells in brain xenografts by an apoptosis-like mechanism and prolongs survival // Cancer research. - 2004. - V. 64. № 6. - P. 2105-2112

180. Wang J., Li Q., Ou Y., Han Z., Li K., Wang P., Zhou S. Inhibition of tumor growth by recombinant adenovirus containing human lactoferrin through inducing tumor cell apoptosis in mice bearing EMT6 breast cancer // Archives of pharmacal research. - 2011. - V. 34. № 6. - P. 987-995

181. Conneely O.M. Antiinflammatory activities of lactoferrin // Journal of the American College of Nutrition. - 2001. - V. 20. № 5 Suppl. - P. 389S-395S; discussion 396S-397S

182. Mulder A.M., Connellan P.A., Oliver C.J., Morris C.A., Stevenson L.M. Bovine lactoferrin supplementation supports immune and antioxidant status in healthy human males // Nutrition research. - 2008. - V. 28. № 9. - P. 583-589

183. Mader J.S., Salsman J., Conrad D.M., Hoskin D.W. Bovine lactoferricin selectively induces apoptosis in human leukemia and carcinoma cell lines // Molecular cancer therapeutics. -2005. - V. 4. № 4. - P. 612-624

184. Tsuda H., Kozu T., Iinuma G., Ohashi Y., Saito Y., Saito D., Akasu T., Alexander D.B., Futakuchi M., Fukamachi K.., Xu J., Kakizoe T., Iigo M. Cancer prevention by bovine lactoferrin: from animal studies to human trial // Biometals : an international journal on the role of metal ions in biology, biochemistry, and medicine. - 2010. - V. 23. JV° 3. - P. 399-409

185. Gibbons J.A., Kanwar R.K., Kanwar J.R. Lactoferrin and cancer in different cancer models // Frontiers in bioscience. - 2011. - V. 3. № - P. 1080-1088

186. Lee S.H., Hwang H.M., Pyo C.W., Hahm D.H., Choi S.Y. E2F1-directed activation of Bcl-2 is correlated with lactoferrin-induced apoptosis in Jurkat leukemia T lymphocytes // Biometals : an international journal on the role of metal ions in biology, biochemistry, and medicine. - 2010. - V. 23. № 3. - P. 507-514

187. Gifford J.L., Hunter H.N., Vogel H.J. Laetoferricin: a lactoferrin-derived peptide with antimicrobial, antiviral, antitumor and immunological properties // Cellular and molecular life sciences : CMLS. - 2005. - V. 62. № 22. - P. 2588-2598

188. Eliassen L.T., Berge G., Sveinbjornsson В., Svendsen J.S., Vorland L.H., Rekdal O. Evidence for a direct antitumor mechanism of action of bovine lactoferricin // Anticancer research. - 2002. - V. 22. № 5. - P. 2703-2710

189. Yoo Y.C., Watanabe R., Koike Y., Mitobe M., Shimazaki K., Watanabe S., Azuma I. Apoptosis in human leukemic cells induced by lactoferricin, a bovine milk protein-derived peptide: involvement of reactive oxygen species // Biochemical and biophysical research communications. - 1997. - V. 237. № 3. - P. 624-628

190. Sambrook J., Russell D.W. Molecular Cloning a laboratory manual // New York Cold Spring Harbor Laboratory Press. - 2001. - V. 3. № - P.

191. Zuk P.A., Zhu M., Mizuno H., Huang J., Futrell J.W., Katz A.J., Benhaim P., Lorenz H.P., Hedrick M.H. Multilineage cells from human adipose tissue: implications for cell-based therapies // Tissue engineering. - 2001. - V. 7. № 2. - P. 211-228

192. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // Journal of immunological methods. - 1983. - V. 65. № 1-2.-P. 55-63

193. Galluzzi L., Vitale I., Kepp O., Seror C., Hangen E., Perfettini J.L., Modjtahedi N., Kroemer G. Methods to dissect mitochondrial membrane permeabilization in the course of apoptosis // Methods in enzymology. - 2008. - V. 442. № - P. 355-374

194. www.probes.invitrogen.com/media/pis/mp35118.pdf

195. Affinity chromatography Handbook; principles and methods // GE Healthcare. - P. 114-116

196. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Analytical biochemistry. -1976. - V. 72. № - p. 248-254

197. Shevchenko A., Tomas H., Havlis J., Olsen J.V., Mann M. In-gel digestion for mass spectrometric characterization of proteins and proteomes // Nature protocols. - 2006. - V. 1. № 6. - P. 2856-2860

198. \vww.matrixscience.com/cgi/search_form.pl?FORMVER=2&SEARCH=PMF

199. wwvv.prospector.ucsf.edu/prospector/cgi-bin/msform.cgi?form=msfitstandard

200. www.au.expasy.org/tools/peptide-mass.html

201. www.thermoscientificbio.com/fermentas

202. www.illumina.com, Normalization & Differential Analysis Algorithms, BeadStudio Framework User Guide VERSI03

203. Власов В.В., Рихтер В.А., Семенов Д.В., Некипелая В.В., Кулигина Е.В., Потапенко М.О. Пептид, обладающий апоптотической активностью по отношению к раковым клеткам человека // Патент РФ № 2317304. (20.02.2008)

204. Тикунова Н.В., Семенов Д.В., Бабкина И.Н., Кулигина Е.В., Коваль О.А., Фомин А.С., Матвеева В.А., Матвеев A.JL, Матвеев Л.Э., Рихтер В.А. Рекомбинантная плазмидная ДНК pFK2, обеспечивающая синтез рекомбинантного пептида, являющегося аналогом каппа-казеина человека, и рекомбинантный пептид, аналог фрагмента каппа-

казеина человека, обладающий апоптотической активностью по отношению к раковым клеткам // Патент РФ № 2401307. (10.10.2010)

205. Slattery C.W., Sood S.M., Chang P. Hydrophobic interactions in human casein micelle formation: beta-casein aggregation // The Journal of dairy research. - 1989. - V. 56. № 3. - P. 427-433

206. Гусаров Д.А. Способы очистки биофармацевтических белков от эндотоксинов клеточной стенки // Биофармацевтический журнал. - 2009. - Т. 1. № 3. - С. 10-17

207. Lome Е., Dupont Н., Abraham Е. Toll-like receptors 2 and 4: initiators of non-septic inflammation in critical care medicine? // Intensive care medicine. - 2010. - V. 36. № 11. - P. 1826-1835

208. www.limulustest.ru/lal-test-obshchie-svedeniya

209. Rochefort H., Glondu M., Sahla M.E., Platet N., Garcia M. How to target estrogen receptor-negative breast cancer? // Endocrine-related cancer. - 2003. - V. 10. № 2. - P. 261-266

210. Demchenko A.P. The change of cellular membranes on apoptosis: fluorescence detection // Experimental oncology. - 2012. - V. 34. № 3. - P. 263-268

211. Huynh K.T., Chong K.K., Greenberg E.S., Hoon D.S. Epigenetics of estrogen receptor-negative primary breast cancer // Expert review of molecular diagnostics. - 2012. - V. 12. №4.-P. 371-382

212. Wlodkowic D., Skommer J., Darzynkiewicz Z. Cytometry in cell necrobiology revisited. Recent advances and new vistas // Cytometry Part A : the journal of the International Society for Analytical Cytology. - 2010. - V. 77. JV° 7. - P. 591-606

213. Janicke R.U., Sprengart M.L., Wati M.R., Porter A.G. Caspase-3 is required for DNA fragmentation and morphological changes associated with apoptosis // The Journal of biological chemistry. - 1998. - V. 273. № 16. - P. 9357-9360

214. Janicke R.U., Ng P., Sprengart M.L., Porter A.G. Caspase-3 is required for alpha-fodrin clcavage but dispensable for cleavage of other death substrates in apoptosis // The Journal of biological chemistry. - 1998. - V. 273. № 25. - P. 15540-15545

215. Semenov D.V., Aronov P.A., Kuligina E.V., Potapenko M.O., Richter V.A. Oligonucleosome DNA fragmentation of caspase 3 deficient MCF-7 cells in palmitate-induced apoptosis //Nucleosides, nucleotides & nucleic acids. - 2004. - V. 23. № 6-7. - P. 831-836

216. Semenov D.V., Fomin A.S., Kuligina E.V., Koval O.A., Matveeva V.A., Babkina I.N., Tikunova N.V., Richter V.A. Recombinant analogs of a novel milk pro-apoptotic peptide, lactaptin, and their effect on cultured human cells // The protein journal. - 2010. - V. 29. № 3. -P. 174-180

217. Triplett J.W., Pavalko F.M. Disruption of alpha-actinin-integrin interactions at focal adhesions renders osteoblasts susceptible to apoptosis // American journal of physiology Cell physiology. - 2006. - V. 291. № 5. - P. C909-921

218. Madani F., Lindberg S., Langel U., Futaki S., Graslund A. Mechanisms of cellular uptake of cell-penetrating peptides // Journal of biophysics. - 2011. - V. 2011. № - P. 414729

219. Nasrollahi S.A., Taghibiglou C., Azizi E., Farboud E.S. Cell-penetrating Peptides as a Novel Transdermal Drug Delivery System // Chemical biology & drug design. - 2012. - V. 80. № 5. - P. 639-646

220. Gavet O., Pines J. Activation of cyclin Bl-Cdkl synchronizes events in the nucleus and the cytoplasm at mitosis // The Journal of cell biology. - 2010. - V. 189. № 2. - P. 247-259

s

221. Kronja I., Orr-Weaver T.L. Translational regulation of the cell cycle: when, where, how and why? // Philosophical transactions of the Royal Society of London Series B, Biological sciences. - 2011. - V. 366. № 1584. - P. 3638-3652

222. Lim L.Y., Vidnovic N., Ellisen L.W., Leong C.O. Mutant p53 mediates survival of breast cancer cells // British journal of cancer. - 2009. - V. 101. № 9. - P. 1606-1612

223. www.en.wikipedia.org/wiki/Cyclin

224. www.geneontology.org

225. www.genome.jp/kegg/

226. www.geneontology.org/GO.downloads.annotations.shtml

227. McLean G.W., Carragher N.O., Avizienyte E., Evans J., Brunton V.G., Frame M.C. The role of focal-adhesion kinase in cancer - a new therapeutic opportunity // Nature reviews Cancer. - 2005. - V. 5. № 7. - P. 505-515

228. Lin H.J., Hsieh F.C., Song H., Lin J. Elevated phosphorylation and activation of PDK-1/AKT pathway in human breast cancer // British journal of cancer. - 2005. - V. 93. № 12. -P. 1372-1381

229. Guan J.L. Integrin signaling through FAK in the regulation of mammary stem cells and breast cancer // IUBMB life. - 2010. - V. 62. № 4. - P. 268-276

230. Perez E.A. Microtubule inhibitors: Differentiating tubulin-inhibiting agents based on mechanisms of action, clinical activity, and resistance // Molecular cancer therapeutics. - 2009. -V. 8. № 8. - P. 2086-2095

231. Vakifahmetoglu H., Olsson M., Zhivotovsky B. Death through a tragedy: mitotic catastrophe // Cell death and differentiation. - 2008. - V. 15. № 7. - P. 1153-1162

232. Pavalko F.M., Otey C.A., Simon K.O., Burridge K. Alpha-actinin: a direct link between actin and integrins // Biochemical Society transactions. - 1991. - V. 19. № 4. - P. 1065-

1069