Анализ взаимодействия афобазола с сигма-1 рецепторами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Абрамова, Елена Владимировна

• Абрамова, Елена Владимировна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Абрамова, Елена Владимировна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

1 Обзор литературы

1.1 Афобазол - мультитаргетный анксиолитик нового поколения

1.2 Sigma 1R

1.2.1 Структура SigmalR

1.2.2 Экспрессия SigmalR в ЦНС и периферических тканях

1.2.3 Локализация Sigma1R в клетке

1.2.4 Функции SigmalR

1.2.4.1 Активация шаперона Bip

1.2.4.2 Транслокация SigmalR в область цитоплазматической и ядерной 22 мембран

1.2.4.3 Регуляция Sigmarl сигнального пути IRE1- XBP1

1.2.4.4 Регуляция сигнального пути SigmalR- Insig1

1.2.4.5 Регуляция сигнального пути S igma l R- Nrf2

1.2.4.6 Регуляция фосфолипазного пути трансдукции

1.2.4.7 Модуляция активности ионных каналов и рецепторов 27 цитоплазматической мембраны

1.2.5 Лиганды Sigma1R

2 Материалы и методы исследования

2.1 Препараты

2.2 Экспериментальные животные

2.2.1 Прижизненные манипуляции с животными

2.3 Метод радиолигандного анализа

2.3.1 Получение мембранных фракций

2.3.2 Конкурентное взаимодействие исследуемых соединений с [3H](+)-пентазоцином и [G-3H]PRE-084 в мембранных фракциях головного мозга мышей

2.3.3 Сцинтилляционный счет радиоактивности

2.3.4 Построение кривых конкурентного вытеснения меченых лигандов исследуемыми соединениями

2.3.5 Расчет значений параметра IC50 и ICsoHi

2.3.6 Расчет значений специфического связывания [3Н](+)-пентазоцина

2.3.7 Определение содержания белка

2.3.8 Статистическая обработка данных

2.4 Метод иммунофлюоресцентного окрашивания

2.4.1 Культура клеток

2.4.2 Пробоподготовка для микроскопии

2.4.2.1 Визуализация липидных рафтов

2.4.2.2 Одновременная визуализация липидных рафтов и SigmalR

2.4.3 Конфокальная микроскопия

2.4.4 Обработка данных

3 Результаты иследования

3.1 Сравнительный анализ аффинности афобазола к Sigmar1 в Р2 фракции головного мозга интактных мышей CD-1 при конкурентном взаимодействии с [3Н](+)-пентазоцином

3.2 Анализ конкурентного взаимодействия афобазола с прототипными лигандами Sigmar1 [3Н](+)-пентазоцином и [G-3H]PRE-084 в Р2 фракциях гомогенатов головного мозга интактных мышей линий CD-1, BALB/c и C57BL/6 in vitro

3.3 Анализ различий в связывании [3Н](+)-пентазоцина с Sigmar1 в субклеточных Р2 и Р3 фракциях гомогенатов головного мозга интактных мышей линий CD-1, BALB/c и C57BL/6

3.4 Влияние афобазола на специфическое связывание

[3Н](+)-пентазоцина в субклеточных Р2 и Р3 фракциях гомогенатов головного мозга мышей линий CD-1, BALB/c и C57BL/6 ex vivo

3.5 Влияние эмоционально-стрессовых воздействий на специфическое связывание [3Н](+)-пентазоцина в головном мозге мышей линий CD-

1, BALB/c и C57BL/6

3.5.1 Влияние процедуры внутрибрюшинной инъекции на специфическое связывание [3Н](+)-пентазоцина в головном мозге мышей линий CD-

1, BALB/c и C57BL/6

3.5.2 Влияние эмоционально-стрессового воздействия в тесте «Открытое поле» на специфическое связывание [3Н](+)-пентазоцина в головном мозге мышей линий CD-1, BALB/c и C57BL/6

3.5.3 Комплексное воздействие процедуры внутрибрюшинной инъекции и тестирования в «Открытом поле» на специфическое связывание [3Н](+)-пентазоцина в головном мозге мышей линий CD-1, BALB/c

и C57BL/6

3.6 Влияние афобазола ex vivo в условиях эмоционально-стрессовых воздействий на специфическое связывание [3Н](+)-пентазоцина в головном мозге мышей линий CD-1, BALB/c и C57BL/6

3.6.1 Влияние афобазола ex vivo на специфическое связывание [3Н](+)-пентазоцина в головном мозге мышей линий CD-1, BALB/c и C57BL/6 в условиях стрессового воздействия процедуры внутрибрюшинной инъекции

3.6.2 Влияние афобазола ex vivo на специфическое связывание [3Н](+)-пентазоцина в головном мозге мышей линий CD-1, BALB/c и C57BL/6 в условиях стрессового воздействия процедуры внутрибрюшинной инъекции и тестирования в «Открытом поле»

3.7 Определение влияния афобазола in vitro на внутриклеточную локализацию липидных рафтов и Sigmarl в живых астроцитах

человека

4 Обсуждение результатов

4.1 Эндогенные лиганды Sigmar1

4.2 Специфическое связывание [3Н](+)-пентазоцина с Sigmarl при эмоционально-стрессовых воздействиях и введении афобазола

4.3 Влияние афобазола in vitro на внутриклеточную локализацию

липидных рафтов и Sigmarl в живых астроцитах человека

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Благодарности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ взаимодействия афобазола с сигма-1 рецепторами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Афобазол (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио]

бензимидазола дигидрохлорид) синтезирован и фармакологически изучен в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (Патент РФ №2061686 от 10.06.1996) [6; 11]. В 2006 году препарат внедрен в медицинскую практику в качестве анксиолитика (№ ЛС - 000861). Селективные анксиолитические свойства афобазола охарактеризованы в ряде экспериментальных и клинических работ [5; 11]. В исследованиях in vitro установлены лигандные взаимодействия афобазола с MT1s MT3, сигма 1 рецепторами (Sigma1R, g1) и рецепторным участком MAO A [10].

Множественность нейрохимических мишеней препарата требует детального изучения каждого из установленных взаимодействий, что необходимо для понимания механизмов формирования клеточного ответа и фармакологического эффекта афобазола. Последнее дает возможность определения новых показаний назначения афобазола, создания рациональных схем его применения, построения гипотез о новых фармакологических средствах, селективно воздействующих на специфичные для афобазола мишени.

Поэтому в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова была поставлена задача комплексного изучения фармакодинамики афобазола.

Настоящая работа посвящена исследованию взаимодействия афобазола с Sigma1R.

Sigma1R - сравнительно недавно открытый трансмембранный белок-шаперон, локализованный преимущественно в эндоплазматическом ретикулуме, в областях, граничащих с митохондриями [173]. Физиологическая роль Sigma1R состоит в выполнении шаперонных функций, в восстановлении 3D конформации измененных белков клетки [128; 137]. Описаны взаимодействия Sigma1R с тирозинкиназными рецепторами, с рецепторами, связанными с G белками, с ионными каналами (Na+, K+, NMDA, VRCC, ASIC), с фосфолипазой С [105; 173]. Sigma1R стабилизируют инозитол 1,4,5-трисфосфатные рецепторы (ИФ3Р),

пролонгируя высвобождение Са2+ в митохондрии, опосредуя таким образом активацию биоэнергетического обмена в клетке, снижают синтез активных форм кислорода в митохондриях, ограничивая развитие ЭПР стресса [79]. Многочисленные эффекты 81§ша1Я в конечном итоге повышают выживаемость клеток в неблагоприятных условиях [70].

81§ша1Я экспрессирован в тканях органов большинства систем организма, в том числе и в ЦНС [206], что определяет его в качестве перспективной мишени терапии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, шизофрении, депрессивных расстройств [91; 133]. Лиганды 81§ша1Я разнообразны по химической структуре и фармакологическим эффектам [38]. Среди препаратов, широко применяемых в клинике, афинностью к 81§ша1Я обладают ингибитор ацетилхолинэстеразы донепезил, антидепрессанты флуоксетин, сертралин, имипрамин, нейролептик галоперидол, нейростероиды прегненолон-сульфат, дигидроэпиандростерон, противокашлевые средства декстрометорфан, карбопентан и др [38]. Фармакодинамические эффекты 81§ша1Я, связанные с его лигандной активацией, до конца не ясны, имеют свою специфику для каждого из установленных лигандов и, поэтому требуют детального изучения. Более того, в литературе отсутствует окончательное определение агонистических и антагонистических свойств лигандов по отношению к 81§ша1К Группа Т. ИауаБЫ, имеющая наибольший опыт в изучении структурно-функционльных особенностей 81§ша1Я, постулировала, что для характеристики лиганда в качестве агониста необходимо доказать способность вызывать транслокацию 81§ша1Я в область цитоплазматической мембраны [72; 82].

Степень разработанности проблемы. Фундаментальные исследования, выполненные со времени идентификации 81§ша1Я в 1976 году, позволили установить их важную физиологическую роль как шаперонов, способствующих поддержанию 3Э конформации функционально значимых белковых макромолекул клетки, рецепторов, ионных каналов, ферментов и др. Рассмотрены механизмы активации 81§ша1Я при аверсивных воздействиях на клетку [79].

Другой важный блок исследований связан с изучением лигандных свойств, механизмов лигандной активации, поиску эндо- и экзогенных лигандов. Последние обнаружены среди лекарственных средств лечения ряда нервно-психических заболеваний, что обусловило активное изыскание новых оригинальных соединений, связывающихся с SigmalR, перспективных для создания нейропротекторов и антидепрессантов. Фармакологические исследования концентрировались на изучении зависимости лигандных свойств от химической структуры с последующей оценкой отобранных соединений в доклинических разработках с использованием стандартных экспериментальных моделей для данных групп лекарств [78; 80].

Однако, до настоящего времени поисковые работы не завершились успешными клиническими исследованиями. Открытыми остаются вопросы характера взаимодействия лигандов с SigmalR, определения агонистических свойств в свете наиболее обоснованной в фундаментальных исследованиях концепции о способности агонистов вызывать транслокацию SigmalR из ЭПР в область цитоплазматической и ядерной мембран.

В доступной литературе не обнаружено данных об участии SigmalR в формировании реакций на эмоциональный стресс, в механизмах действиях анксиолитиков.

Поэтому, исходя из данных об анксиолитических свойствах афобазола и установленных в модельных экспериментах in vitro лигандных свойствах препарата к SigmalR [5; 6; 7; 10], в настоящем исследовании изучено взаимодействие афобазола с SigmalR при эмоционально-стрессовых воздействиях с использованием фармакогенетической методологии, учитывающей различия в фенотипах эмоционально-стрессовых реакций.

Цель исследования. Целью настоящей работы явилось выявление характера лигандных взаимодействий и изменений внутриклеточной локализации SigmalR при связывании с афобазолом у интактных животных и в условиях эмоционального стресса.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Определить аффинность афобазола к SigmalR в Р2 фракции гомогенатов головного мозга мышей линии CD-1 в сравнении с известными лигандами.

2. Установить значения параметра IC50 афобазола при конкурентном взаимодействии с прототипными лигандами SigmalR [3Н](+)-пентазоцином и [G-3H]PRE-084 в Р2 фракции гомогенатов головного мозга аутбредных мышей CD-1 и инбредных C57BL/6 и BALB/c, отличающихся по эмоционально-стрессовой реакции.

3. Исследовать специфическое связывание [3Н](+)-пентазоцина с SigmalR в Р2 и Р3 фракциях гомогенатов головного мозга интактных мышей линий CD-1, C57BL/6 и BALB/c in vitro.

4. Изучить влияние афобазола в анксиолитической дозе на специфическое связывание [3Н](+)-пентазоцина с SigmalR в Р2 и Р3 фракциях гомогенатов головного мозга мышей линий CD-1, C57BL/6 и BALB/c при эмоционально-стрессовых воздействиях.

5. Методом иммунофлюоресценции провести качественный анализ влияния афобазола на внутриклеточную локализацию липидных рафтов и SigmalR в культуре живых астроцитов человека.

Научная новизна. Методом радиолигандного анализа доказано, что афобазол является лигандом SigmalR, обладающим афинностью, близкой по значению к эндогенным лигандам рецептора.

Установлено, что афобазол в дозе 5 мг/кг увеличивает специфическое связывание [3Н](+)-пентазоцина с SigmalR в Р2 фракции гомогенатов головного мозга мышей линии CD-l.

Показано, что при конкурентном взаимодействии афобазола с [3Н](+)-пентазоцином в Р2 фракциях гомогенатов головного мозга мышей линий CD-l, BALB/c, C57BL/6 и [G-3H]PRE-084 у C57BL/6 предпочтительна модель с одним сайтом связывания. Конкурентное вытеснение [G-3H]PRE-084 у CD-1 и BALB/c описывается моделью с двумя сайтами связывания.

Выявлены межлинейные различия в изменении специфического связывания [3И](+)-пентазоцина у инбредных мышей с разными фенотипами ответа на стресс и беспородных животных при эмоционально-стрессовых воздействиях и введении афобазола.

Методом иммунофлюоресценции качественно показано внутриклеточное перераспределение липидных рафтов в живых астроцитах человека в область цитоплазматической и ядерной мембран при инкубации с афобазолом в концентрации 10-5 М в течение 30 и 60 минут. При инкубации с афобазолом в концентрации 10-5 М в течение 15, 30 и 60 минут сохраняется колокализация липидных рафтов с 81§ша1К

Теоретическая и практическая значимость. Установленные результаты доказали лигандные свойства афобазола по отношению к 81§ша1Я и позволили определить анксиолитик в качестве агониста рецептора, что обусловило целесообразность дальнейшего фармакологического изучения в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова афобазола в качестве цито- и нейропротектора и разработку новых показаний назначения афобазола. Эти результаты и материалы диссертационного исследования включены в формируемое регистрационное досье для расширения области медицинского применения афобазола.

Доказанное отсутствие значимых взаимодействий с 81§ша1Я основного метаболита афобазола соединения М-11 позволило применить сравнительный анализ фармакологических эффектов М-11 и афобазола для изучения механизмов действия анксиолитиков.

Методология и методы исследования. В настоящей работе использована фармакогенетическая методология с применением физиологических, фармакологических методов, радиолигандного и иммунофлюоресцентного анализа.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Определены характеристики рецепторного взаимодействия афобазола с 81§ша1Я в сравнении со стандартными экзогенными лигандами и эндогенным лигандом

прогестероном. Установленная аффинность афобазола (IC5o=2,7*10-5 моль/л) близка к афинности прогестерона (IC50=9,02*10-6 моль/л).

2. Интактные инбредные мыши с разным фенотипом эмоционально-стрессовой реакции и аутбредные животные не различаются по характеристикам взаимодействия лиганда с рецептором. Изменения возникают при эмоционально-стрессовых воздействиях и введении афобазола.

3. Эмоционально-стрессовые воздействия вызывают активацию и транспорт Sigma1R в область цитоплазматической мембраны.

4. Афобазол способен изменять специфическое связывание [3Н](+)-пентазоцина в Р2 фракциях гомогенатов головного мозга мышей, что свидетельствует о транслокации рецептора в область цитоплазматической мембраны и характеризует афобазол в качестве агониста рецептора.

5. В живых астроцитах человека установлена колокализация Sigma1R и липидных рафтов.

Степень достоверности. Экспериментальные данные получены с использованием известных и хорошо воспроизводимых методов исследования. Статистическая обработка полученных данных проведена с применением современных методов математической статистики, что гарантирует высокую степень достоверности полученных результатов.

Личный вклад соискателя заключается в самостоятельной подготовке обзора литературы, выполнении экспериментальной части, проведении статистической обработки данных. Автором самостоятельно воспроизведена и скорректирована методика радиолигандного анализа. При непосредственном участии автора подготовлены публикации по результатам исследований.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены в материалах международных конференций «The 28th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology» (Стокгольм, 2012), «The 42th Annual Meeting, Society for Neuroscience» (Новый Орлеан, 2012), «The 29th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology» (Ванкувер, 2014), доложены на IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012),

всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств» (Москва, 2013), всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Достижения современной фармакологической науки» (Рязань, 2015), 6-ой международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Клязьма, 2015), международном конгрессе «BIT's 14th Annual Congress of International Drug Discovery Science and Technology» (Сеул, 2016), на расширенном заседании отдела фармакогенетики ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В.Закусова» (Москва, 2017).

Публикации. По результатам исследований опубликованы 3 статьи в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, и 8 тезисов в материалах российских и международных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и метов, использованных в исследованиях, результатов исследований, обсуждения, выводов. Работа содержит 23 рисунка и 10 таблиц. Список литературы включает 208 источников, из них 12 отечественных и 196 зарубежных.

1. Обзор литературы 1.1. Афобазол - мультитаргетный анксиолитик нового поколения

По определению анксиолитики - группа психотропных лекарственных препаратов, уменьшающих выраженность или подавляющих тревогу, страх, беспокойство, эмоциональное напряжение.

Наиболее применяемым в клинике классом анксиолитиков с конца 50х годов были производные бензодиазепина. Несмотря на высокую эффективность, препараты данной группы имеют ряд нежелательных побочных эффектов, в виде гипноседативного, миорелаксирующего действия, синдрома отмены и лекарственной зависимости, нарушений когнитивных функций, которые существенно снижают показатели нормальной физической и умственной работоспособности пациентов [4]. В фармакогенетических исследованиях доказан индивидуальный характер влияния бензодиазепинов, зависимость их эффектов, преимущественно анксиолитического либо седативного, от фенотипа эмоционально-стрессовой реакции [11; 12; 157].

Появившиеся после бензодиазепинов селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (serotonin selective reuptake inhibitors, SSRI) обладают анксиолитическими свойствами, но имеют недостатки, а именно, их анксиолитическое действие возникает при достаточно длительном применении, а число позитивно реагирующих пациентов (респондеров) не превышает 60% [4; 151].

Поэтому проблема создания анксиолитиков, не уступающих по эффективности производным бензодиазепина, но обладающих избирательным анксиолитическим действием является актуальной в психофармакологии.

В качестве такого анксиолитика в ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» создан препарат афобазол (5-этокси-2-[2-(морфолино)-этилтио] бензимидазола дигидрохлорид), проявивший выраженную анксиолитическую активность в широком диапазоне доз, при этом не вызывая седации и миорелаксации [6].

Установлено, что афобазол является мультитаргетным препаратом и обладает аффинностью по отношению к SigmalR (1С50=7.1*10"6 M, Ki = 5.9*10-6М), МТ1

(IC50=2,7*10-5 М, Ki = 1,6*10-5М), МТз (IC50=9,9*10"7M, Ki = 9,7*10-7М) рецепторам и регуляторному сайту МАО -А (IC50 = 6,2*10-6 М, Ki = 3,6*10-6М) [10].

Поскольку задача настоящего диссертационного исследования направлена на изучение эффектов взаимодействия афобазола с Sigma1R, обзор литературы целесообразно посвятить подробной характеристике Sigma1R.

1.2. SigmalR.

1.2.1. Структура Sigma1R

Открытые в 1976 году Martin W. R. и его коллегами а рецепторы первоначально были отнесены к группе опиоидных. Название рецептор получил по первой букве «S» соединения SKF-10,047, которое считалось его прототипным лигандом [113]. Однако, сформировавшаяся точка зрения о а рецепторах как о подтипе опиоидных рецепторов в скором времени была опровергнута.

Другая попытка классификации связана с предположением об идентичности сайтов связывания для (+)-SKF-10,047 и фенциклидина (phencyclidine, PCP) на NMDA рецепторном комплексе [88; 126]. Однако, селективные лиганды NMDA рецепторов только частично вытесняли (+)-SKF-10,047, что свидетельствовало о взаимодействии (+)-[3H]SKF-10,047 не только с NMDA рецептором, но и с другими мишенями [167; 196]. Последующие радиолигандные исследования показали, что (+)-[3H]SKF-10,047 взаимодействует с двумя разными сайтами связывания и, следовательно, не является селективным лигандом а рецепторов [166]. С сайтом, к которому (+)-[3H]SKF-10,047 имел большую аффинность, взаимодействовали призводные бензоморфана, такие соединения как (+)-пентазоцин, (+)-циклазоцин, нейролептики галоперидол, перфеназин, флуфеназин, анестетик фенциклидин [166; 172; 177; 178]. Сайт, к которому (+)-[3H]SKF-10,047 проявил большую аффинность, был определен как отдельный

рецептор и согласно номенклатуре, предложенной Martin W.R., был назван а -рецептором [172; 177; 178].

Биофизический и биохимический анализ продемонстрировали гетерогенность а рецепторов. В настоящее время а рецепторы подразделяются на два подтипа, а1 и а2, отличающиеся между собой молекулярной массой, распределением в тканях и органах, селективными лигандами [23; 146].

Клонирование Sigma1R осуществлено в 1996 году [64]. Определение аминокислотной последовательности показало, что Sigma1R не имеют гомологов среди других клонированных белков млекопитающих, это позволило окончательно отнести Sigma1R в отдельный класс рецепторов [64]. В последующих исследованиях был выделен ген Sigma1R человека, мышей, крыс, и оказалось, что их аминокислотные последовательности идентичны на 90% [100; 125; 140; 161; 162].

Согласно данным национального информационного центра США в области биотехнологии (NCBI), ген а1 рецептора мыши (Sigmar1, ID: 18391) локализуется в 4-ой хромосоме в положении A5-B2 и кодирует семь изоформ белка [204]. У человека ген рецептора (SIGMAR1, ID:10280) локализуется в коротком плече 9-ой хромосомы в положении 9p13.3 и кодирует семь изоформ белка [203]. Важно отметить литературные сведения о взаимосвязи между повреждением хромосомы в сегменте 9p13.3 и формированием психических расстройств, что позволяет думать о вовлеченности а1 рецепторов в механизмы нейродегенеративных и психических заболеваний [144]. Всемирная единая база белковых сиквенсев (UniProt) предоставляет данные о существовании двух изоформ белка у мыши [205] и пяти изоформ у человека [202], различающихся по количеству аминокислотных остатков. Аминокислотные последовательности изоформы 1 а1 рецептора мыши (Sigma1R) O55242-1 и изоформы 1 а1 рецептора человека (hSigmaR1) Q99720-1 считаются каноническими. Изоформа 1 Sigma1R состоит из 223 аминокислотных остатка с общей массой 25250 Да. Изоформа 2 короче за счёт отсутствия аминокислотных остатков в положениях 118-148. Изоформа 1 hSigmaR1 состоит из 223 аминокислотных остатков и имеет массу 25128 Да. В

изоформах И81§шаЯ1 2, 3, 4, 5 отсутствуют аминокислотные остатки в положениях 31-50, 118-148, 103-106 и 107-223, 31-52 и 63-76, соответственно. Домен 118-148 опосредует связывание рецептора с лигандами, в частности поэтому его отсутствие в изоформе 2 81§шаЯ1 и изоформе 3 И81§шаЯ1 объясняет меньшую аффинность лигандов к рецепторам [55; 205].

В литературе встречается описание разных моделей строения 81§ша1Я, с одним и двумя трансмембранными доменами [64; 100; 125; 140; 161]. До того, как в 2016 году была определена кристаллическая структура 81§ша1Я, прототипной считалась модель с двумя трансмембранными доменами [16]. Согласно которой, первый трансмембранный домен (ТМ1) расположен со стороны К-терминали, в положениях аминокислотных остатков с 10 по 30, второй трансмембранный домен (ТМ2) располагается со стороны С-терминали между 81 и 101 положениями аминокислотных остатков. Участок аминокислотной последовательности, заключенный между трансмембранными доменами, расположен в экстрацеллюлярном пространстве и образует петлю из 50 аминокислотных остатков. К- и С- терминали располагаются в цитозоле и состоят из участков аминокислотных последовательностей с 1 по 9 и с 102 по 223 соответственно [205]. В аминокислотной последовательности ТМ2 расположен мотив ОХХХО (О1у-87-О1у-88-Тгр-89-Ме1-90-О1у-91), задействованный в конформационном преобразовании белка из мономерного состояния в олигомерное, для которых характерна разная функциональная активность рецептора. Специфическое связывание (+)-пентазоцина с рецептором в мономерном состоянии в несколько десятков раз ниже в сравнении с олигомерной формой. Мутации в ОХХХО мотиве, а именно, замена глицина на лейцин или изолейцин в положениях О1у-87, О1у-88 и О1у-91 приводили к снижению специфического связывания (+)-пентазоцина на 95%. Лиганды 81§ша1Я вступая во взаимодействие с рецептором, стабилизируют пространственную структуру белка, и рецептор сохраняет олигомерную форму. Среди исследованных лигандов (ЭТО, РЯЕ-084, 4-РРВР, ВБ-1047, 8КБ-83959, сфингозин, сфингозин-1-Р, пентазоцин и галоперидол) наибольший стабилизирующий эффект проявили 4-РРВР, ВБ-1047. В мономерном

состоянии рецептор функционирует в качестве шаперона, взаимодействуя с ионными каналами, рецепторами, и регулирует их активность [57].

В дальнейшем, в соответствии с данными о кристаллической структуре SigmalR, которые впервые были получены исследователями из Гарвардской и Стэнфордской медицинских школ, было установлено, что SigmalR является олигомером, состоящим их трех протомеров. Каждый протомер имеет один трансмембранный домен, расположенный со стороны N-терминали в положениях аминокислотных остатков 6-31. Трансмембранные домены расположены в разных углах тримера. Участок аминокислотных последовательностей 32-223 образует С терминаль. С терминали протомеров располагаются в цитозоле близко друг к другу и формируют В-складчатую структуру с лиганд-связывающим доменом в центре [13; 136; 153].

На N-терминали, участок аминокислотных последовательностей Arg7-Arg8 (R-R) отвечает за встраивание рецептора в мембрану эндоплазматического ретикулума [154] и «направляет» рецептор к ЭПР во время обратного транспорта из области других органелл клетки. Рецептор с делецией участка из семи аминокислотных последовательностей, включающих R-R мотив, не определяется в области ЭПР [81; 82]. Sigma1R содержит три гидрофобных домена в положениях 11-29, 91-109 и 176-194. Второй (91-109) и третий (176-194) гидрофобные домены содержат участки связывания стероидов и обозначаются как SBDI и SBDII (steroid binding domen) [173]. SBDI вместе с SBDII образуют сайты связывания с лигандами [173]. Участок аминокислотных последовательностей в положениях 119-149, расположенный между SBDI и SBDII, тоже является сайтом связывания рецептора с лигандами. Рецептор с делецией этого участка не способен взаимодействовать с (+)-пентазоцином, 3-РРР и галоперидолом [55]. Замена аминокислот в положениях R119, I128, Y173 на аланин приводит к потере связывающей способности рецептора с (+)-пентазоцином [27]. Замена на аланин в положениях S99, L105 и L106 выражается в снижении связывающей способности с NE-100 и не влияет на связывание с (+)-пентазоцином [28]. Аспарагиновая кислота в положении Asp 126 и глутаминовая в положении Glu172 образуют сайт

связывания галоперидола [28]. Тирозин в положении Tyr173, 201, 206 образует сайт связывания холестерина [28]. Участок аминокислотных последовательностей в положениях 100-223 образует шаперон связывающий домен, при этом аминокислотные последовательности в положениях 116-223 являются сайтом связывания с основным шапероном ЭПР Bip (binding immunoglobulin protein) [135]. Делеция 7 аминокислот в концевой части С терминали, не являющихся сайтом связывания для (+)-пентазоцина, приводит к конформационным изменениям и снижению связывающей способности рецептора с (+)-пентазоцином. Делеция 15 или 23 аминокислотных остатков в концевой части С терминали приводят к потере нативной конформации рецептора и к неспособности взаимодействовать с лигандами [27].

Таким образом, на основании приведенных из разных источников литературных данных можно заключить, что структура Sigma1R предопределяет многобразие его лигандов, а лиганд-рецепторные взаимодействия приводят к неодинаковым конформационными изменениями рецептора, определяющим, в свою очередь, различные фармакодинамические эффекты.

1.2.2. Экспрессия Sigma1R в ЦНС и периферических тканях

Сравнительному анализу содержания мРНК Sigma1R в ЦНС и периферических органах человека, аутбредных мышей CD-1, морских свинок линии Хартли посвящены исследования Kitaichi K., Chabot J.-G., Moebius F., Flandorfer A., Glossmann H., Quirion R. Методом гибридизации мРНК in situ показана неоднородность ее распределения. В головном мозге грызунов высокий уровень экспрессии мРНК установлен в ядрах черепно-мозговых нервов, меньший в черной субстанции, голубом пятне, красном ядре и периакведуктальном сером веществе. Незначительное количество мРНК Sigma1R обнаружено в гиппокампе, гипоталамусе и большинстве зон коры больших полушарий, в мозжечке и таламусе мРНК рецептора детектировалась слабо [104]. На мышах линии C57BL/6 установлено, что уровень экспрессии мРНК Sigma1R в структурах головного

мозга с возрастом не меняется [143]. В периферических органах мРНК Sigma1R присутствует в печени, белой пульпе селезенки, надпочечниках [104].

Исследования экспрессии мРНК Sigma1R в головном мозге человека показали, что в височной области коры мРНК распределена ламинарно, при этом наибольшая экспрессия отмечена во II и IV слоях коры. В гиппокампе максимальная экспрессия мРНК наблюдалась в гранулярном слое зубчатой извилины, в других структурах ее содержание оказалось ниже [104]. Sigma1R экспрессируются не только в нейронах, но и в клетках нейроглии, в астроцитах и олигодендроцитах [52; 138].

Также показано, что профиль экспрессии белка Sigma1R в ЦНС млекопитающих соответствует установленному профилю для мРНК Sigma1R [104; 115; 189].

Можно отметить, что высокий уровень экспрессии мРНК Sigma1R в структурах головного мозга, регулирующих моторную функцию, таких как черная субстанция, красные ядра, двигательные ядра черепно-мозговых нервов, соответствует сведениям о влиянии рецептора на двигательные функции и поведение [190], а присутствие мРНК Sigma1R в гиппокампе и других структурах лимбической системы соотносится с данными об участии рецепторов в механизмах когнитивных функций [104].

1.2.3. Локализация Sigma1R в клетке

Sigma1R обнаруживается преимущественно в области контакта эндоплазматического ретикулума (ЭПР) с митохондриями, в так называемой области МАМ (mitochondrion - associated ER membrane) [71; 79]. Расстояние между мембранами ЭПР и митохондрий в МАМ составляет от 100 до 10 нм. В зоне близкого контакта функционально важных органелл происходит синтез и транспорт фосфолипидов, регуляция окислительно-восстановительного статуса, Са2+ сигнальной системы, энергетический метаболизм. Кроме Sigma1R в области МАМ располагаются ионные каналы и белки-шапероны, опосредующие

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абрамова, Елена Владимировна, 2017 год

Список литературы

1. Абрамова, Е.В. Взаимодействие афобазола с сигма-1 рецепторами головного мозга мышей [Текст] / Е.В. Абрамова, М.В. Воронин, С.Б. Середенин // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т.49, №1. - С. 9-11.

2. Абрамова, Е.В. Радиолигандный анализ а1 рецепторов в Р2 и Р3 фракциях головного мозга мышей в условиях эмоционального стресса и при введении афобазола [Текст] / Е.В. Абрамова, М.В. Воронин, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017. - Т.80, №2. - С. 45-49.

3. Бородин, П.М. Проблемы генетики стресса. Сообщение 1. Генетический анализ поведения мышей в стрессовой ситуации. [Текст] / П.М. Бородин, Л. Шюллер, Д.К. Беляев // Генетика. - 1976. - Т. 12, №12. - С. 62-71.

4. Воронина, Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков [Текст] / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2002. - Т. 65, №5. - С. 4-17.

5. Незнамов, Г.Г. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазола [Текст] / Г.Г. Незнамов, С.А. Сюняков, Д.В. Чумаков, В.К. Бочкарев, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2001. - Т.64, №2. - С. 15-19.

6. Патент Российской Федерации №2061686. Производные 2-меркоптобензимидазола, обладающие селективной анксиолитической активностью. / Бледнов Ю.А., Середенин С.Б., Савельев В.Л., Можаева Т.И., Орлова Е.К., Яркова М.А., Рагимов Х.С. //Бюллетень изобретений - №16 -10.06.1996.

7. Ряскина, Е.В. Взаимодействие производных 2-меркаптобензимидазола с а1 рецепторами [Текст] / Е.В. Ряскина, М.В. Воронин, С.Б. Середенин // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т.46, №6. - С. 12-13.

8. Середенин, С.Б. Взаимодействие афобазола с сигма1-рецепторами [Текст ] / С.Б. Середенин, Т.А. Антипова, М.В. Воронин, С.Ю. Курчашова, А.Н. Куимов //

Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 147, №7. - С. 5355.

9. Середенин, С.Б. Влияние психотропных препаратов на поведение инбредных мышей при эмоциональном стрессе [Текст] / С.Б. Середенин, А.А. Ведерников // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1979. - Т.88, №5. - С. 3840.

10. Середенин, С.Б. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола [Текст] /

C.Б. Середенин, М.В. Воронин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т.72, №1. - С. 3-11.

11. Середенин, С.Б. Фармакогенетическая концепция антисиоселективного эффекта [Текст] / С.Б. Середенин, Т.А. Воронина, Г.Г. Незнамов, Ю.А. Бледнов, Б.А. Бадыштов, И.В. Виглинская, М.М. Козловская, Н.В. Колотилинская, М.А. Яркова, В.Л. Савельев, Т.Л. Гарибова, Е.А. Вальдман // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. - 1998. - №11. - С. 3-9.

12. Середенин, С.Б. Фармакологическая регуляция эмоционально-стрессовых реакций [Текст] / С.Б. Середенин // Вестник Российской Академии Медицинских Наук. - 2003. - №12. - С. 35-37.

13. Alon, A. Structural Perspectives on Sigma-1 Receptor Function [Text] / A. Alon, H. Schmidt, S. Zheng, A.C. Kruse // Advances in Experimental Medicine and Biology. -2017. - Vol.964. - P. 5-13.

14. Anisman, H. Stressor-induced corticotropin-releasing hormone, bombesin, ACTH and corticosterone variations in strains of mice differentially responsive to stressors [Text] / H. Anisman, S. Lacosta, P. Kent, D.C. McIntyre, Z. Merali // Stress. - 1998. -Vol.2, №3. - P. 209-220.

15. Ariyasu, D. Endoplasmic Reticulum (ER) Stress and Endocrine Disorders [Text] /

D. Ariyasu, H. Yoshida, Y Hasegawa // International Journal of Molecular Sciences. -2017. - Vol.18, №2. - P. 382.

16. Aydar, E. The sigma receptor as a ligand-regulated auxiliary potassium channel subunit [Text] / E. Aydar, C.P. Palmer, V.A. Klyachko, M.B. Jackson // Neuron. - 2002. - Vol.34, №3. - P. 399-410.

17. Banister, S.D. The therapeutic potential of sigma (sigma) receptors for the treatment of central nervous system diseases: evaluation of the evidence [Text] / S.D. Banister, M. Kassiou // Current Pharmaceutical Design. - 2012. - Vol.18, №7. - P. 884-901.

18. Barnes, P.J. Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases [Text] / P.J. Barnes, M. Karin // The New England Journal of Medicine. - 1997. - Vol.336, №15. - P. 1066-1071.

19. Bartoszyk, G.D. EMD 57445: A Selective Sigma Receptor Ligand with the Profile of an Atypical Neuroleptic [Text] / G.D. Bartoszyk, H.M. Bender, J. Hellmann, C. Schnorr, C.A. Seyfreid // CNS Drug Reviews. - 1996. - Vol.2, №2. - P. 175-194.

20. Behensky, A.A. Afobazole Activation of sigma-1 Receptors Modulates Neuronal Responses to Amyloid-beta25-35 [Text] / A.A. Behensky, I.E. Yasny, A.M. Shuster, S.B. Seredenin, A.V. Petrov, J. Cuevas // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2013. - Vol.347, №2. - P. 468-477.

21. Behensky, A.A. Stimulation of Sigma Receptors with Afobazole Blocks Activation of Microglia and Reduces Toxicity Caused by Amyloid-beta25-35 [Text] / A.A. Behensky, I.E. Yasny, A.M. Shuster, S.B. Seredenin, A.V. Petrov, J. Cuevas // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2013. - Vol.347, №2. - P. 458-467.

22. Bergeron, R. Biphasic effects of sigma ligands on the neuronal response to N-methyl-D-aspartate [Text] / R. Bergeron, C. de Montigny, G. Debonnel // Naunyn-Schmiedeberg Archives of Pharmacology. - 1995. - Vol.351, №3. - P. 252-260.

23. Bowen, W.D. Evidence for a multi-site model of the rat brain sigma receptor [Text] / W.D. Bowen, S.B. Hellewell, K.A. McGarry // European Journal of Pharmacology. -1989. - Vol.163, №2-3. - P. 309-318.

24. Brent, P.J. Protein phosphorylation and calcium uptake into rat forebrain synaptosomes: modulation by the sigma ligand, 1,3-ditolylguanidine [Text] / P.J. Brent, L. Herd, H. Saunders, A.T. Sim, P.R. Dunkley // Journal of Neurochemistry. - 1997. -Vol.68, №5. - P. 2201-2211.

25. Brent, P.J. The sigma receptor ligand, reduced haloepridol, induces apoptosis and increases intracellular-free calcium levels [Ca2+] in colon and mammary adnocarcinoma

cell [Text] / P.J. Brent, G. Pang, G. Little, P.J. Dosen, D.F. Van Helden // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1996. - Vol.219, №1. - P. 219-226.

26. Brinks, V. Emotion and cognition in high and low stress sensitive mouse strains: a combined neuroendocrine and behavioral study in BALB/c and C57BL/6J mice [Text] / V. Brinks, M. van der Mark, R. de Kloet, M. Oitzl // Frontiers in Behavioral Neuroscience. - 2007. - Vol.1. - P. 8.

27. Brune, S. The sigma enigma: in vitro/in silico site-directed mutagenesis studies unveil sigma1 receptor ligand binding [Text] / S. Brune, D. Schepmann, K.H. Klempnauer, D. Marson, V. Dal Col, E. Laurini, M. Fermeglia, B. Wunsch, S. Pricl // Biochemistry. - 2014. - Vol.53, №18. - P. 2993-3003.

28. Brune, S. Structure of the sigma1 receptor and its ligand binding site [Text] / S. Brune, S. Pricl, B. Wunsch // Journal of Medicinal Chemistry. - 2013. - Vol.56, №24. -P. 9809-9819.

29. Busch, R.A. Innate Mucosal Immune System Response of BALB/c vs C57BL/6 Mice to Injury in the Setting of Enteral and Parenteral Feeding [Text] / R.A. Busch, M.A. Jonker, J.F. Pierre, A.F. Heneghan, K.A. Kudsk // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. - 2016. - Vol.40, №2. - P. 256-263.

30. Cagnotto, A. [3H](+)-pentazocine binding to rat brain sigma 1 receptors [Text] / A. Cagnotto, A. Bastone, T. Mennini // European Journal of Pharmacology. - 1994. -Vol.266, №2. - P. 131-138.

31. Calderon, S.N. Novel 1-phenylcycloalkanecarboxylic acid derivatives are potent and selective sigma 1 ligands [Text] / S.N. Calderon, S. Izenwasser, B. Heller, J.S. Gutkind, M.V. Mattson, T.P. Su, A. H. Newman // Journal of Medicinal Chemistry. - 1994. -Vol.37, №15. - P. 2285-2291.

32. Carnally, S.M. Demonstration of a direct interaction between sigma-1 receptors and acid-sensing ion channels [Text] / S.M. Carnally, M. Johannessen, R.M. Henderson, M.B. Jackson, J.M. Edwardson // Biophysical Journal. - 2010. - Vol.98, №7. - P. 1182-1191.

33. Carpenter, C.L. Dextromethorphan and dextrorphan as calcium channel antagonists [Text] / C.L. Carpenter, S.S. Marks, D.L. Watson, D.A. Greenberg // Brain Research. -1988. - Vol.439, №1-2. - P. 372-375.

34. Chang, H.Y Proteases for cell suicide: functions and regulation of caspases [Text] / H.Y. Chang, X. Yang // Microbiology and Molecular Biology Reviews. - 2000. -Vol.64, №4. - P. 821-846.

35. Chou, Y.C. Binding of dimemorfan to sigma-1 receptor and its anticonvulsant and locomotor effects in mice, compared with dextromethorphan and dextrorphan [Text] / Y.C. Chou, J.F. Liao, W.Y Chang, M.F. Lin, C.F. Chen // Brain Research. - 1999. -Vol.821, №2. - P. 516-519.

36. Cobos, E.J. Differences in the allosteric modulation by phenytoin of the binding properties of the sigma1 ligands [3H](+)-pentazocine and [3H]NE-100 [Text] / E.J. Cobos, G. Lucena, J.M. Baeyens, E. Del Pozo // Synapse. - 2006. - Vol.59, №3. - P. 152-161.

37. Cobos, E.J. Irreversible blockade of sigma-1 receptors by haloperidol and its metabolites in guinea pig brain and SH-SY5Y human neuroblastoma cells [Text] / E.J. Cobos, E. del Pozo, J.M. Baeyens // Journal of Neurochemistry. - 2007. - Vol.102, №3. - P. 812-825.

38. Cobos, E.J. Pharmacology and therapeutic potential of sigma(1) receptor ligands [Text] / E.J. Cobos, J.M. Entrena, F.R. Nieto, C.M. Cendan, E. Del Pozo // Current Neuropharmacology. - 2008. - Vol.6, №4. - P. 344-366.

39. Cobos, E.J. Phenytoin differentially modulates the affinity of agonist and antagonist ligands for sigma 1 receptors of guinea pig brain [Text] / E.J. Cobos, J.M. Baeyens, E. Del Pozo // Synapse. - 2005. - Vol.55, №3. - P. 192-195.

40. Colabufo, N.A. A new method for evaluating sigma(2) ligand activity in the isolated guinea-pig bladder [Text] / N.A. Colabufo, F. Berardi, M. Contino, R. Perrone, V. Tortorella // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 2003. - Vol.368, №2. - P. 106-112.

41. Cuevas, J. Afobazole modulates microglial function via activation of both sigma-1 and sigma-2 receptors [Text] / J. Cuevas, A. Rodriguez, A. Behensky, C. Katnik //

Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2011. - Vol.339. - P. 161172.

42. Cuevas, J. Afobazole modulates neuronal response to ischemia and acidosis via activation of sigma-1 receptors [Text] / J. Cuevas, A.A. Behensky, W. Deng, C. Katnik // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2011. - Vol.339. - P. 152160.

43. De Haven-Hudkins, D.L. Binding of dexetimide and levetimide to [3H](+)pentazocine- and [3H]1,3-di(2-tolyl)guanidine-defined sigma recognition sites [Text] / D.L. De Haven-Hudkins, R.L. Hudkins // Life Sciences. - 1991. - Vol.49, №18. - P. 135-139.

44. Dhir, A. Involvement of sigma-1 receptor modulation in the antidepressant action of venlafaxine [Text] / A. Dhir, S.K. Kulkarni // Neuroscience Letters. - 2007. - Vol.420, №3. - P. 204-208.

45. Dhir, A. Possible involvement of sigma-1 receptors in the anti-immobility action of bupropion, a dopamine reuptake inhibitor [Text] / A. Dhir, S.K. Kulkarni // Fundamental & Clinical Pharmacology. - 2008. - Vol.22, №4. - P. 387-394.

46. Dudek, J. Functions and pathologies of BiP and its interaction partners [Text] / J. Dudek, J. Benedix, S. Cappel, M. Greiner, C. Jalal, L. Muller, R. Zimmermann // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2009. - Vol.66, №9. - P. 1556-1569.

47. Eckert, G.P. Lipid membranes and beta-amyloid: a harmful connection [Text] / G.P. Eckert, W.G. Wood, W.E. Muller // Current Protein & Peptide Science. - 2010. - Vol.11, №5. - P. 319-325.

48. Eckert, G.P. Manipulation of Lipid Rafts in Neuronal Cells [Text] / G.P. Eckert // The Open Biology Journal. - 2010. - Vol.3. - P. 32-38

49. Ehehalt, R. Amyloidogenic processing of the Alzheimer beta-amyloid precursor protein depends on lipid rafts [Text] / R. Ehehalt, P. Keller, C. Haass, C. Thiele, K. Simons // Journal of Cell Biology. - 2003. - Vol.160, №1. - P. 113-123.

50. Fantini, J. Molecular insights into amyloid regulation by membrane cholesterol and sphingolipids: common mechanisms in neurodegenerative diseases [Text] / J. Fantini, N. Yahi // Expert Reviews in Molecular Medicine. - 2010. - Vol.12. - P. 27.

51. Fontanilla, D. The hallucinogen N,N-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor regulator [Text] / D. Fontanilla, M. Johannessen, A.R. Hajipour, N.V. Cozzi, M.B. Jackson, A.E. Ruoho // Science. - 2009. - Vol.323, №5916. - P. 934-937.

52. Francardo, V. Pharmacological stimulation of sigma-1 receptors has neurorestorative effects in experimental parkinsonism [Text] / V. Francardo, F. Bez, T. Wieloch, H. Nissbrandt, K. Ruscher, M.A. Cenci // Brain. - 2014. - Vol.137, №7. - P. 1998-2014.

53. Fu, Y. Sigma-1 receptors amplify dopamine D1 receptor signaling at presynaptic sites in the prelimbic cortex [Text] / Y Fu, Y. Zhao, W. Luan, L.Y. Dong, Y Dong, B. Lai, Y. Zhu, P. Zheng // Biochimica et Biophysica Acta. - 2010. - Vol.1803, №12. - P. 1396-1408.

54. Gallorini, M. Activation of the Nrf2-regulated antioxidant cell response inhibits HEMA-induced oxidative stress and supports cell viability [Text] / M. Gallorini, C. Petzel, C. Bolay, K.A. Hiller, A. Cataldi, W. Buchalla, S. Krifka, H. Schweikl // Biomaterials. - 2015. - Vol.56. - P. 114-128.

55. Ganapathy, M.E. Molecular and ligand-binding characterization of the sigma-receptor in the Jurkat human T lymphocyte cell line [Text] / M.E. Ganapathy, P.D. Prasad, W. Huang, P. Seth, F.H. Leibach, V. Ganapathy // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1999. - Vol.289, №1. - P. 251-260.

56. Graham, J.M. Preparation of crude subcellular fractions by differential centrifugation [Text] / J.M. Graham // Scientific World Journal. - 2002. - Vol.2. - P. 1638-1642.

57. Gromek, K.A. The oligomeric states of the purified sigma-1 receptor are stabilized by ligands [Text] / K.A. Gromek, F.P. Suchy, H.R. Meddaugh, R.L. Wrobel, L.M. LaPointe, U.B. Chu, J.G. Primm, A.E. Ruoho, A. Senes, B.G. Fox // Journal of Biological Chemistry. - 2014. - Vol.289, №29. - P. 20333-20344.

58. Guitart, X. E-5842: A New Potent and Preferential Sigma Ligand. Preclinical Pharmacological Profile [Text] / X. Guitart, X. Codony, M. Ballarin, A. Dordal, A.J. FarrE // CNS Drug Reviews. - 1998. - Vol.4, №3. - P. 201-224.

59. Guitart, X. Sigma receptors: biology and therapeutic potential [Text] / X. Guitart, X. Codony, X. Monroy // Psychopharmacology (Berl). - 2004. - Vol.174, №3. - P. 301319.

60. Guo, L. SKF83959 is a potent allosteric modulator of sigma-1 receptor [Text] / L. Guo, J. Zhao, G. Jin, B. Zhao, G. Wang, A. Zhang, X. Zhen // Molecular Pharmacology. - 2013. - Vol.83, №3. - P. 577-586.

61. Ha, Y. Sigma receptor 1 modulates endoplasmic reticulum stress in retinal neurons [Text] / Y. Ha, Y. Dun, M. Thangaraju, J. Duplantier, Z. Dong, K. Liu, V. Ganapathy, S.B. Smith // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2011. - Vol.52, №1. -P. 527-540.

62. Haas, I.G. Immunoglobulin heavy chain binding protein [Text] / I.G. Haas, M. Wabl // Nature. - 1983. - Vol.306, №5941. - P. 387-389.

63. Halberstadt, A.L. Dimethyltryptamine: Possible endogenous ligand of the sigma-1 receptor? [Text] / Halberstadt, A. L. // Maps Bulletin. - 2011. - Vol.21, №1. - P. 56-58.

64. Hanner, M. Purification, molecular cloning, and expression of the mammalian sigma1-binding site [Text] / M. Hanner, F.F. Moebius, A. Flandorfer, H.G. Knaus, J. Striessnig, E. Kempner, H. Glossmann // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 1996. - Vol.93, №15. - P. 8072-8077.

65. Hartl, F.U. Molecular chaperones in protein folding and proteostasis [Text] / F.U. Hartl, A. Bracher, M. Hayer-Hartl // Nature. - 2011. - Vol.475, №7356. - P. 324-332.

66. Hartl, F.U. Principles of chaperone-mediated protein folding [Text] / F.U. Hartl // Philosophical transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological sciences. - 1995. - Vol.348, №1323. - P. 107-112.

67. Hartle, F.U. Mechanisms and pathways of chaperone-mediated protein folding [Text] / F.U. Hartle // Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. - 1995. -Vol.60. - P. 429-434.

68. Hassdenteufel, S. Protein transport into the human ER and related diseases, Sec61-channelopathies [Text] / S. Hassdenteufel, M.C. Klein, A. Melnyk, R. Zimmermann // Biochemistry and Cell Biology. - 2014. - Vol.92, №6. - P. 499-509.

69. Hayashi, T. Cholesterol at the endoplasmic reticulum: roles of the sigma-1 receptor chaperone and implications thereof in human diseases [Text] / T. Hayashi, T.P. Su // Subcellular Biochemistry. - 2010. - Vol.51. - P. 381-398.

70. Hayashi, T. Conversion of psychological stress into cellular stress response: roles of the sigma-1 receptor in the process [Text] / T. Hayashi // Psychiatry and Clinical Neurosciences. - 2015. - Vol.69, №4. - P. 179-191.

71. Hayashi, T. Detergent-resistant microdomains determine the localization of sigma-1 receptors to the endoplasmic reticulum-mitochondria junction [Text] / T. Hayashi, M. Fujimoto // Molecular Pharmacology. - 2010. - Vol.77, №4. - P. 517-528.

72. Hayashi, T. Intracellular dynamics of sigma-1 receptors (sigma(1) binding sites) in NG108-15 cells [Text] / T. Hayashi, T.P. Su // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2003. - Vol.306, №2. - P. 726-733.

73. Hayashi, T. The lifetime of UDP-galactose:ceramide galactosyltransferase is controlled by a distinct endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD) regulated by sigma-1 receptor chaperones [Text] / T. Hayashi, E. Hayashi, M. Fujimoto, H. Sprong, T.P. Su // Journal of Biological Chemistry. - 2012. - Vol.287, №51. - P. 43156-43169.

74. Hayashi, T. MAM: more than just a housekeeper [Text] / T. Hayashi, R. Rizzuto, G. Hajnoczky, T.P. Su // Trends in Cell Biology. - 2009. - Vol. 19, №2. - P. 81-88.

75. Hayashi, T. The potential role of sigma-1 receptors in lipid transport and lipid raft reconstitution in the brain: implication for drug abuse [Text] / T. Hayashi, T.P. Su // Life Sciences. - 2005. - Vol.77, №14. - P. 1612-1624.

76. Hayashi, T. Regulating ankyrin dynamics: Roles of sigma-1 receptors [Text] / T. Hayashi, T.P. Su // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 2001. -Vol.98, №2. - P. 491-496.

77. Hayashi, T. Regulation of sigma-1 receptors and endoplasmic reticulum chaperones in the brain of methamphetamine self-administering rats [Text] / T. Hayashi, Z. Justinova, E. Hayashi, G. Cormaci, T. Mori, S.Y Tsai, C. Barnes, S.R. Goldberg, T.P. Su // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2010. - Vol.332, №3. - P. 1054-1063.

78. Hayashi, T. The sigma-1 receptor and its role in the treatment of mood disorders [Text] / T. Hayashi, S.M. Stahl // Drugs of the Future. - 2009. - Vol.34, №2. - P. 137146.

79. Hayashi, T. Sigma-1 receptor chaperones at the ER-mitochondrion interface regulate Ca(2+) signaling and cell survival [Text] / T. Hayashi, T.P. Su // Cell. - 2007. - Vol.131, №3. - P. 596-610.

80. Hayashi, T. Sigma-1 receptor ligands: potential in the treatment of neuropsychiatric disorders [Text] / T. Hayashi, T.P. Su // CNS Drugs. - 2004. - Vol.18, №5. - P. 269-284.

81. Hayashi, T. Sigma-1 receptors (sigma(1) binding sites) form raft-like microdomains and target lipid droplets on the endoplasmic reticulum: roles in endoplasmic reticulum lipid compartmentalization and export [Text] / T. Hayashi, T.P. Su // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2003. - Vol.306, №2. - P. 718-725.

82. Hayashi, T. The sigma receptor: evolution of the concept in neuropsychopharmacology [Text] / T. Hayashi, T. Su // Current Neuropharmacology. -2005. - Vol.3, №4. - P. 267-280.

83. Hayashi, T. Targeting ligand-operated chaperone sigma-1 receptors in the treatment of neuropsychiatric disorders [Text] / T. Hayashi, S.Y Tsai, T. Mori, M. Fujimoto, T.P. Su // Expert Opinion on Therapeutic Targets. - 2011. - Vol.15, №5. - P. 557-577.

84. Herrera, Y. Sigma-1 receptor modulation of acid-sensing ion channel a (ASIC 1a) and ASIC1a-induced Ca2+ influx in rat cortical neurons [Text] / Y. Herrera, C. Katnik, J.D. Rodriguez, A. A. Hall, A. Willing, K.R. Pennypacker, J. Cuevas // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2008. - Vol.327, №2. - P. 491-502.

85. Hetz, C. Disturbance of endoplasmic reticulum proteostasis in neurodegenerative diseases [Text] / C. Hetz, B. Mollereau // Nature Reviews Neuroscience. - 2014. -Vol.15, №4. - P. 233-249.

86. Hetz, C. The unfolded protein response: integrating stress signals through the stress sensor IRE1 alpha [Text] / C. Hetz, F. Martinon, D. Rodriguez, L.H. Glimcher // Physiological Reviews. - 2011. - Vol.91, №4. - P. 1219-1243.

87. Higashi, T. Studies on neurosteroids XVII. Analysis of stress-induced changes in neurosteroid levels in rat brains using liquid chromatography-electron capture

atmospheric pressure chemical ionization-mass spectrometry [Text] / T. Higashi, N. Takido, K. Shimada // Steroids. - 2005. - Vol.70, №1. - P. 1-11.

88. Hoffer, B. The Relationships of Receptors for Phencyclidine and Sigma Opiates in Rat Cerebellum: An Electrophysiological Analysis / B. Hoffer, M. Palmer, E. Moore, M. Kim, Y Wang // In: Receptor-Receptor Interactions. Eds. K. Fuxe, L. F. Agnati -Springer US, 1987. - P. 497-506.

89. Hong, W. Modulation of bradykinin-induced calcium changes in SH-SY5Y cells by neurosteroids and sigma receptor ligands via a shared mechanism [Text] / W. Hong, S.J. Nuwayhid, L.L. Werling // Synapse. - 2004. - Vol.54, №2. - P. 102-110.

90. Hyrskyluoto, A. Sigma-1 receptor agonist PRE084 is protective against mutant huntingtin-induced cell degeneration: involvement of calpastatin and the NF-kappaB pathway [Text] / A. Hyrskyluoto, I. Pulli, K. Tornqvist, T.H. Ho, L. Korhonen, D. Lindholm // Cell Death & Disease - 2013. - Vol.4. - P. 646.

91. Ishikawa, M. The role of sigma-1 receptors in the pathophysiology of neuropsychiatric diseases [Text] / M. Ishikawa, K. Hashimoto // Journal of Receptor, Ligand and Channel Research. - 2009. - Vol.3. - P. 25-36.

92. Ishima, T. Potentiation of nerve growth factor-induced neurite outgrowth in PC12 cells by donepezil: role of sigma-1 receptors and IP3 receptors [Text] / T. Ishima, T. Nishimura, M. Iyo, K. Hashimoto // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. - 2008. - Vol.32, №7. - P. 1656-1659.

93. Jin, J.L. Roles of sigma-1 receptors in Alzheimer's disease [Text] / J.L. Jin, M. Fang, Y.X. Zhao, X.Y. Liu // International Journal of Clinical and Experimental Medicine. -2015. - Vol.8, №4. - P. 4808-4820.

94. Johannessen, M. Antagonist action of progesterone at sigma-receptors in the modulation of voltage-gated sodium channels [Text] / M. Johannessen, D. Fontanilla, T. Mavlyutov, A.E. Ruoho, M.B. Jackson // The American Journal of Physiology - Cell Physiology. - 2011. - Vol.300, №2. - P. 328-337.

95. Johannessen, M. Voltage-gated sodium channel modulation by sigma-receptors in cardiac myocytes and heterologous systems [Text] / M. Johannessen, S. Ramachandran,

L. Riemer, A. Ramos-Serrano, A.E. Ruoho, M.B. Jackson // The American Journal of Physiology - Cell Physiology. - 2009. - Vol.296, №5. - P. 1049-1057.

96. Kampinga, H.H. The HSP70 chaperone machinery: J proteins as drivers of functional specificity [Text] / H.H. Kampinga, E.A. Craig // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2010. - Vol.11, №8. - P. 579-592.

97. Karin, M. AP-1 function and regulation [Text] / M. Karin, Z. Liu, E. Zandi // Current Opinion in Cell Biology. - 1997. - Vol.9, №2. - P. 240-246.

98. Katnik, C. Sigma-1 receptor activation prevents intracellular calcium dysregulation in cortical neurons during in vitro ischemia [Text] / C. Katnik, W.R. Guerrero, K.R. Pennypacker, Y. Herrera, J. Cuevas // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2006. - Vol.319, №3. - P. 1355-1365.

99. Kato, K. TAK-147, an acetylcholinesterase inhibitor, increases choline acetyltransferase activity in cultured rat septal cholinergic neurons [Text] / K. Kato, H. Hayako, Y Ishihara, S. Marui, M. Iwane, M. Miyamoto // Neuroscience Letters. - 1999. - Vol.260, №1. - P. 5-8.

100. Kekuda, R. Cloning and functional expression of the human type 1 sigma receptor (hSigmaR1) [Text] / R. Kekuda, P.D. Prasad, YJ. Fei, F.H. Leibach, V. Ganapathy // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1996. - Vol.229, №2. - P. 553-558.

101. Kim, Y.E. Molecular chaperone functions in protein folding and proteostasis [Text] / Y E. Kim, M.S. Hipp, A. Bracher, M. Hayer-Hartl, F.U. Hartl // Annual Review of Biochemistry. - 2013. - Vol.82. - P. 323-355.

102. Kimura, Y. Effect of the Sigma-1 receptor on neurite outgrowth [Text] / Y Kimura, Y. Fujita, T. Yamashita // Receptors and clinical investigation. - 2014. - Vol.1, №1. -P.e50.

103. Kimura, Y. Sigma-1 receptor enhances neurite elongation of cerebellar granule neurons via TrkB signaling [Text] / Y Kimura, Y Fujita, K. Shibata, M. Mori, T. Yamashita // PLoS One. - 2013. - Vol.8, №10. - P. e75760.

104. Kitaichi, K. Expression of the purported sigma(1) (sigma(1)) receptor in the mammalian brain and its possible relevance in deficits induced by antagonism of the

NMDA receptor complex as revealed using an antisense strategy [Text] / K. Kitaichi, J.G. Chabot, F.F. Moebius, A. Flandorfer, H. Glossmann, R. Quirion // Journal of Chemical Neuroanatomy. - 2000. - Vol.20, №3-4. - P. 375-387.

105. Kourrich, S. Sigma-1 Receptor and Neuronal Excitability [Text] / S. Kourrich // Handbook of Experimental Pharmacology. - 2017. - Springer - P. 1-22. DOI: 10.1007/164_2017_8.

106. Lennartsson, A.-K. Effects of Psychosocial Stress on DHEA and DHEA-S levels. Acute and Long-term effects [Text] // Department of Physiology, Institute of Neuroscience and Physiology, Sahlgrenska Academy at University of Gothenburg, Sweden: Ineko AB 2013. - 50 p.

107. Li, H. Mammalian endoplasmic reticulum stress sensor IRE1 signals by dynamic clustering [Text] / H. Li, A.V. Korennykh, S.L. Behrman, P. Walter // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 2010. - Vol.107, №37. - P. 16113-16118.

108. Lingwood, D. Lipid rafts as a membrane-organizing principle [Text] / D. Lingwood, K. Simons // Science. - 2010. - Vol.327, №5961. - P. 46-50.

109. Lowry, O.H. Protein measurement with the Folin phenol reagent [Text] / O.H. Lowry, N.J. Rosebrough, A.L. Farr, R.J. Randall // Journal of Biological Chemistry. -1951. - Vol .193, №1. - P. 265-275.

110. Macario, A.J. Genetic disorders involving molecular-chaperone genes: A perspective [Text] / A.J. Macario, T.M. Grippo, E.C. de Macario // Genetics in Medicine. - 2005. - Vol.7, №1. - P. 3-12.

111. Mancuso, R. Sigma-1 Receptor in Motoneuron Disease [Text] / R. Mancuso, X. Navarro // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2017. - Vol.964. - P. 235-254.

112. Marrazzo, A. Neuroprotective effects of sigma-1 receptor agonists against beta-amyloid-induced toxicity [Text] / A. Marrazzo, F. Caraci, E.T. Salinaro, T.P. Su, A. Copani, G. Ronsisvalle // Neuroreport. - 2005. -Vol.16, №11. - P. 1223-1226.

113. Martin, W.R. The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog [Text] / W.R. Martin, C.G.

Eades, J.A. Thompson, R.E. Huppler, P.E. Gilbert // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1976. - Vol.197, №3. - P. 517-532.

114. Martina, M. The sigma-1 receptor modulates NMDA receptor synaptic transmission and plasticity via SK channels in rat hippocampus [Text] / M. Martina, M. E. Turcotte, S. Halman, R. Bergeron // Journal of Physiology - 2007. - Vol.578, №. Pt 1. - P. 143-157.

115. Mash, D.C. Sigma receptors are associated with cortical limbic areas in the primate brain [Text] / D.C. Mash, C.P. Zabetian // Synapse. - 1992. - Vol.12, №3. - P. 195-205.

116. Matsumoto, R.R. Correlation between neuroleptic binding to sigma(1) and sigma(2) receptors and acute dystonic reactions [Text] / R.R. Matsumoto, B. Pouw // European Journal of Pharmacology. - 2000. - Vol.401, №2. - P. 155-160.

117. Maurice, T. Neuroactive neurosteroids as endogenous effectors for the sigma1 (sigma1) receptor: pharmacological evidence and therapeutic opportunities [Text] / T. Maurice, V.L. Phan, A. Urani, H. Kamei, Y Noda, T. Nabeshima // Japanese Journal of Pharmacology. - 1999. - Vol.81, №2. - P. 125-155.

118. Maurice, T. Neuroprotective and anti-amnesic potentials of sigma (sigma) receptor ligands [Text] / T. Maurice, B.P. Lockhart // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. - 1997. - Vol.21, №1. - P. 69-102.

119. Mavlyutov, T.A. Ligand-dependent localization and intracellular stability of sigma-1 receptors in CHO-K1 cells [Text] / T.A. Mavlyutov, A.E. Ruoho // Journal of Molecular Signaling. - 2007. - Vol.2. - P. 8.

120. Mayer, M.P. Hsp70 chaperone machines [Text] / M.P. Mayer, D. Brehmer, C.S. Gassler, B. Bukau // Advances in Protein Chemistry. - 2001. - Vol.59. - P. 1-44.

121. Mayer, M.P. Hsp70 chaperones: cellular functions and molecular mechanism [Text] / M.P. Mayer, B. Bukau // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2005. -Vol.62, №6. - P. 670-684.

122. McCann, D.J. Haloperidol-sensitive (+)[3H]SKF-10,047 binding sites (sigma sites) exhibit a unique distribution in rat brain subcellular fractions [Text] / D.J. McCann, T.P. Su // European Journal of Pharmacology. - 1990. - Vol.188, №4-5. - P. 211-218.

123. McCann, D.J. Sigma-1 and sigma-2 sites in rat brain: comparison of regional, ontogenetic, and subcellular patterns [Text] / D.J. McCann, A.D. Weissman, T.P. Su // Synapse. - 1994. - Vol.17, №3. - P. 182-189.

124. McCudden, C.R. G-protein signaling: back to the future [Text] / C.R. McCudden, M.D. Hains, R.J. Kimple, D.P. Siderovski, F.S. Willard // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2005. - Vol.62, №5. - P. 551-577.

125. Mei, J. Molecular cloning and pharmacological characterization of the rat sigma1 receptor [Text] / J. Mei, G.W. Pasternak // Biochemical Pharmacology. - 2001. - Vol.62, №3. - P. 349-355.

126. Mendelsohn, L.G. Sigma opioid receptor: characterization and co-identity with the phencyclidine receptor [Text] / L.G. Mendelsohn, V. Kalra, B.G. Johnson, G.A. Kerchner // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1985. - Vol.233, №3. - P. 597-602.

127. Monnet, F.P. Protein kinase C-dependent potentiation of intracellular calcium influx by a1 receptor agonists in rat hippocampal neurons [Text] / F.P. Monnet, M.P. Morin-Surun, J. Leger, L. Combettes // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2003. - Vol.307, №2. - P. 705-712.

128. Mori, T. Sigma-1 receptor chaperone at the ER-mitochondrion interface mediates the mitochondrion-ER-nucleus signaling for cellular survival [Text] / T. Mori, T. Hayashi, E. Hayashi, T.P. Su // PLoS One. - 2013. - Vol.8, №10. - P. e76941.

129. Morin-Surun, M.P. Intracellular sigma1 receptor modulates phospholipase C and protein kinase C activities in the brainstem [Text] / M.P. Morin-Surun, T. Collin, M. Denavit-Saubie, E.E. Baulieu, F.P. Monnet // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 1999. - Vol.96, №14. - P. 8196-8199.

130. Murphy, D.J. Mechanisms of lipid-body formation [Text] / D.J. Murphy, J. Vance // Trends in Biochemical Sciences. - 1999. - Vol.24, №3. - P. 109-115.

131. Narita, N. Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with subtypes of sigma receptors in rat brain [Text] / N. Narita, K. Hashimoto, S. Tomitaka, Y Minabe // European Journal of Pharmacology. - 1996. - Vol.307, №1. - P. 117-119.

132. Navarro, G. Direct involvement of sigma-1 receptors in the dopamine D1 receptor-mediated effects of cocaine [Text] / G. Navarro, E. Moreno, M. Aymerich, D. Marcellino, P.J. McCormick, J. Mallol, A. Cortes, V. Casado, E.I. Canela, J. Ortiz, K. Fuxe, C. Lluis, S. Ferre, R. Franco // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 2010. - Vol.107, №43. - P. 18676-18681.

133. Nguyen, L. Role of sigma-1 receptors in neurodegenerative diseases [Text] / L. Nguyen, B.P. Lucke-Wold, S.A. Mookerjee, J.Z. Cavendish, M.J. Robson, A.L. Scandinaro, R.R. Matsumoto // Journal of Pharmacological Sciences. - 2015. - Vol.127, №1. - P. 17-29.

134. Novakova, M. Highly selective sigma receptor ligands elevate inositol 1,4,5-trisphosphate production in rat cardiac myocytes [Text] / M. Novakova, C. Ela, W.D. Bowen, Y Hasin, Y. Eilam // European Journal of Pharmacology. - 1998. - Vol.353, №2-3. - P. 315-327.

135. Ortega-Roldan, J.L. Characterization of the human sigma-1 receptor chaperone domain structure and binding immunoglobulin protein (BiP) interactions [Text] / J.L. Ortega-Roldan, F. Ossa, J. R. Schnell // Journal of Biological Chemistry. - 2013. -Vol.288, №29. - P. 21448-21457.

136. Ossa, F.A Review of the Human Sigma-1 Receptor Structure [Text] / F. Ossa, J.R. Schnell, J.L. Ortega-Roldan // Advances in Experimental Medicine and Biology. -2017. - Vol.964. - P. 15-29.

137. Pabba, M. The essential roles of protein-protein interaction in sigma-1 receptor functions [Text] / M. Pabba // Frontiers in Cellular Neuroscience. - 2013. - Vol.7. - P. 50.

138. Palacios, G. Immunohistochemical localization of the sigma 1-receptor in oligodendrocytes in the rat central nervous system [Text] / G. Palacios, A. Muro, J.M. Vela, E. Molina-Holgado, X. Guitart, S. Ovalle, D. Zamanillo // Brain Research. - 2003. - Vol .961, №1. - P. 92-99.

139. Pan, B. Sigma-1 receptor antagonism restores injury-induced decrease of voltage-gated Ca2+ current in sensory neurons [Text] / B. Pan, Y. Guo, W.M. Kwok, Q. Hogan,

H.E. Wu // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2014. - Vol.350, №2. - P. 290-300.

140. Pan, Y.X. Cloning and characterization of a mouse sigma1 receptor [Text] / Y.X. Pan, J. Mei, J. Xu, B.L. Wan, A. Zuckerman, G.W. Pasternak // Journal of Neurochemistry. - 1998. - Vol.70, №6. - P. 2279-2285.

141. Peeters, M. Involvement of the sigma 1 receptor in the modulation of dopaminergic transmission by amantadine [Text] / M. Peeters, P. Romieu, T. Maurice, T.P. Su, J.M. Maloteaux, E. Hermans // European Journal of Neuroscience. - 2004. - Vol.19, №8. - P. 2212-2220.

142. Peviani, M. Neuroprotective effects of the Sigma-1 receptor (S1R) agonist PRE-084, in a mouse model of motor neuron disease not linked to SOD1 mutation [Text] / M. Peviani, E. Salvaneschi, L. Bontempi, A. Petese, A. Manzo, D. Rossi, M. Salmona, S. Collina, P. Bigini, D. Curti // Neurobiology of Disease. - 2013. - Vol.62. - P. 218-232.

143. Phan, V.L. Preserved sigma1 (sigma1) receptor expression and behavioral efficacy in the aged C57BL/6 mouse [Text] / V.L. Phan, A. Urani, F. Sandillon, A. Privat, T. Maurice // Neurobiology of Aging. - 2003. - Vol.24, №6. - P. 865-881.

144. Prasad, P.D. Exon-intron structure, analysis of promoter region, and chromosomal localization of the human type 1 sigma receptor gene [Text] / P.D. Prasad, H.W. Li, YJ. Fei, M.E. Ganapathy, T. Fujita, L.H. Plumley, T.L. Yang-Feng, F.H. Leibach, V. Ganapathy // Journal of Neurochemistry. - 1998. - Vol.70, №2. - P. 443-451.

145. Purdy, R.H. Stress-induced elevations of gamma-aminobutyric acid type A receptor-active steroids in the rat brain [Text] / R.H. Purdy, A.L. Morrow, P.H. Moore, Jr., S.M. Paul // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 1991. -Vo l.88, №10. - P. 4553-4557.

146. Quirion, R. A proposal for the classification of sigma binding sites [Text] / R. Quirion, W.D. Bowen, Y Itzhak, J.L. Junien, J.M. Musacchio, R.B. Rothman, T.P. Su, S.W. Tam, D.P. Taylor // Trends in Pharmacological Sciences. - 1992. - Vol.13, №3. -P. 85-86.

147. Razzoli, M. Different susceptibility to social defeat stress of BalbC and C57BL6/J mice [Text] / M. Razzoli, L. Carboni, M. Andreoli, A. Ballottari, R. Arban // Behavioural Brain Research. - 2011. - Vol.216, №1. - P. 100-108.

148. Renaudo, A. Cancer cell cycle modulated by a functional coupling between sigma-1 receptors and Cl- channels [Text] / A. Renaudo, S. L'Hoste, H. Guizouarn, F. Borgese, O. Soriani // Journal of Biological Chemistry. - 2007. - Vol.282, №4. - P. 2259-2267.

149. Romieu, P. Involvement of the sigma1 receptor in the cocaine-induced conditioned place preference [Text] / P. Romieu, R. Martin-Fardon, T. Maurice // Neuroreport. -2000. - Vol.11, №13. - P. 2885-2888.

150. Romisch, K. Endoplasmic reticulum-associated degradation [Text] / K. Romisch // Annual Review of Cell and Developmental Biology. - 2005. - Vol.21. - P. 435-456.

151. Ruhe, H.G. Switching antidepressants after a first selective serotonin reuptake inhibitor in major depressive disorder: a systematic review [Text] / H.G. Ruhe, J. Huyser, J.A. Swinkels, A.H. Schene // Journal of Clinical Psychiatry. - 2006. - Vol.67, №12. - P. 1836-1855.

152. Schauble, N. BiP-mediated closing of the Sec61 channel limits Ca2+ leakage from the ER [Text] / N. Schauble, S. Lang, M. Jung, S. Cappel, S. Schorr, O. Ulucan, J. Linxweiler, J. Dudek, R. Blum, V. Helms, A.W. Paton, J.C. Paton, A. Cavalie, R. Zimmermann // The EMBO Journal. - 2012. - Vol.31, №15. - P. 3282-3296.

153. Schmidt, H.R. Crystal structure of the human sigma1 receptor [Text] / H.R. Schmidt, S. Zheng, E. Gurpinar, A. Koehl, A. Manglik, A.C. Kruse // Nature. - 2016. -Vol.532, №7600. - P. 527-530.

154. Schutze, M.P. An N-terminal double-arginine motif maintains type II membrane proteins in the endoplasmic reticulum [Text] / M.P. Schutze, P.A. Peterson, M.R. Jackson // The EMBO Journal. - 1994. - Vol.13, №7. - P. 1696-1705.

155. Seredenin, S.B. Central monoamines metabolism in inbred mice - multifactorial comparison of interstrain differences [Text] / S.B. Seredenin, A.S. Lapickaya, S.A. Nadorov, V.S. Kudrin, B.A. Badyshtov // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2000. - Vol.5. - P. 574-577.

156. Seredenin, S.B. The change of corticosterone level in blood plasma of inbred mice after stress action [Text] / S.B. Seredenin, B.A. Badyshtov, M.M. Nikitina, V.B. Rosen // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 1982. - Vol.8. - P. 36-37.

157. Seredenin, S.B. Genetic differences in response to emotional stress and tranquilizers [Text] / S.B. Seredenin // Psychopharmacology & Biological narcology. -2003. - Vol. 1-2. - P. 494-509.

158. Seredenin, S.B. The pereditary control of ACTH level in blood plasma of mice [Text] / S.B. Seredenin, YA. Blednov, B.A. Badyshtov, N.M. Shevchenko // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 1983. - Vol.3. - P. 81-83.

159. Seredenin, S.B. A pharmacogenetic approach to search for new selective anxiolytic design [Text] / S.B. Seredenin, Y.A. Blednov // Physical Chemistry and Biological Medicine. - 1993. - Vol.1. - P. 53-60.

160. Seredenin, S.B. The study of hereditary differences in clinic nucleotides level in blood plasma after stress and administration of phenazepam [Text] / S.B. Seredenin, B.A. Badyshtov // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 1985. - Vol.11. -P. 586-588.

161. Seth, P. Cloning and functional characterization of a sigma receptor from rat brain [Text] / P. Seth, Y.J. Fei, H.W. Li, W. Huang, F.H. Leibach, V. Ganapathy // Journal of Neurochemistry. - 1998. - Vol.70, №3. - P. 922-931.

162. Seth, P. Cloning and structural analysis of the cDNA and the gene encoding the murine type 1 sigma receptor [Text] / P. Seth, F.H. Leibach, V. Ganapathy // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1997. - Vol.241, №2. - P. 535-540.

163. Shanks, N. Norepinephrine and serotonin alterations following chronic stressor exposure: mouse strain differences [Text] / N. Shanks, J. Griffiths, H. Anisman // Pharmacology Biochemistry & Behavior. - 1994. - Vol.49, №1. - P. 57-65.

164. Simons, K. Membrane organization and lipid rafts [Text] / K. Simons, J.L. Sampaio // Cold Spring Harbor Perspectives. - 2011. - Vol.3, №10. - P. a004697.

165. Simons, K. Revitalizing membrane rafts: new tools and insights [Text] / K. Simons, M.J. Gerl // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2010. - Vol.11, №10. -P. 688-699.

166. Sircar, R. Characterization and autoradiographic visualization of (+)-[3H]SKF 10,047 binding in rat and mouse brain: further evidence for phencyclidine/"sigma opiate" receptor commonality [Text] / R. Sircar, R. Nichtenhauser, J.R. Ieni, S.R. Zukin // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1986. - Vol.237, №2. - P. 681-688.

167. Sircar, R. The novel anticonvulsant MK-801: a potent and specific ligand of the brain phencyclidine/sigma-receptor [Text] / R. Sircar, M. Rappaport, R. Nichtenhauser, S.R. Zukin // Brain Research. - 1987. - Vol.435, №1-2. - P. 235-240.

168. Solntseva, E.I. The involvement of sigma1 receptors in donepezil-induced rescue of hippocampal LTP impaired by beta-amyloid peptide [Text] / E.I. Solntseva, N.A. Kapai, O.V. Popova, P.D. Rogozin, V.G. Skrebitsky // Brain Research Bulletin. - 2014. -Vol.106. - P. 56-61.

169. Soriani, O. A-Current down-modulated by sigma receptor in frog pituitary melanotrope cells through a G protein-dependent pathway [Text] / O. Soriani, F.L. Foll, F. Roman, F.P. Monnet, H. Vaudry, L. Cazin // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1999. - Vol.289, №1. - P. 321-328.

170. Soriani, O. The sigma-ligand (+)-pentazocine depresses M current and enhances calcium conductances in frog melanotrophs [Text] / O. Soriani, F. Le Foll, L. Galas, F. Roman, H. Vaudry, L. Cazin // American Journal of Physiology - 1999. - Vol.277, №1, Pt.1. - P. E73-80.

171. Srivats, S. Sigma1 receptors inhibit store-operated Ca2+ entry by attenuating coupling of STIM1 to Orai1 [Text] / S. Srivats, D. Balasuriya, M. Pasche, G. Vistal, J.M. Edwardson, C.W. Taylor, R.D. Murrell-Lagnado // Journal of Cell Biology. - 2016. -Vol.213, №1. - P. 65-79.

172. Su, T.P. Evidence for sigma opioid receptor: binding of [3H]SKF-10047 to etorphine-inaccessible sites in guinea-pig brain [Text] / T.P. Su // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1982. - Vol.223, №2. - P. 284-290.

173. Su, T.P. The sigma-1 receptor chaperone as an inter-organelle signaling modulator [Text] / T.P. Su, T. Hayashi, T. Maurice, S. Buch, A.E. Ruoho // Trends in Pharmacological Sciences. - 2010. - Vol.31, №12. - P. 557-566.

174. Su, T.P. Sigma compounds derived from phencyclidine: identification of PRE-084, a new, selective sigma ligand [Text] / T.P. Su, X.Z. Wu, E.J. Cone, K. Shukla, T.M. Gund, A.L. Dodge, D.W. Parish // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1991. - Vol.259, №2. - P. 543-550.

175. Su, T.P. Steroid binding at sigma receptors suggests a link between endocrine, nervous, and immune systems [Text] / T.P. Su, E.D. London, J.H. Jaffe // Science. -1988. - Vol.240, №4849. - P. 219-221.

176. Takebayashi, M. Sigma-1 receptors potentiate epidermal growth factor signaling towards neuritogenesis in PC12 cells: potential relation to lipid raft reconstitution [Text] / M. Takebayashi, T. Hayashi, T.P. Su // Synapse. - 2004. - Vol.53, №2. - P. 90-103.

177. Tam, S.W. Naloxone-inaccessible sigma receptor in rat central nervous system [Text] / S.W. Tam // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 1983. -Vol.80, №21. - P. 6703-6707.

178. Tam, S.W. Sigma opiates and certain antipsychotic drugs mutually inhibit (+)-[3H] SKF 10,047 and [3H]haloperidol binding in guinea pig brain membranes [Text] / S.W. Tam, L. Cook // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 1984. -Vol.81, №17. - P. 5618-5621.

179. Tchedre, K.T. Sigma-1 receptor regulation of voltage-gated calcium channels involves a direct interaction [Text] / K.T. Tchedre, R.Q. Huang, A. Dibas, R.R. Krishnamoorthy, G.H. Dillon, T. Yorio // Investigative Ophthalmology & Visual Science. - 2008. - Vol.49, №11. - P. 4993-5002.

180. Tsai, S.-Y Sigma-1 Receptor Chaperones and Diseases [Text] / S.-Y Tsai, T. Hayashi, T. Mori, T.-P. Su // Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry. -2009. - Vol.9, №3. - P. 184-189.

181. Tuteja, N. Signaling through G protein coupled receptors [Text] / N. Tuteja // Plant Signaling & Behavior journal. - 2009. - Vol.4, №10. - P. 942-947.

182. Ujike, H. [3H]YM-09151-2 (nemonapride), a potent radioligand for both sigma 1 and sigma 2 receptor subtypes [Text] / H. Ujike, K. Akiyama, S. Kuroda // Neuroreport. - 1996. - Vol.7, №5. - P. 1057-1061.

183. Urani, A. The antidepressant-like effect induced by sigma(1)-receptor agonists and neuroactive steroids in mice submitted to the forced swimming test [Text] / A. Urani, F.J. Roman, V.L. Phan, T.P. Su, T. Maurice // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2001. - Vol.298, №3. - P. 1269-1279.

184. Uversky, V.N. Unfoldomics of human diseases: linking protein intrinsic disorder with diseases [Text] / V.N. Uversky, C.J. Oldfield, U. Midic, H. Xie, B. Xue, S. Vucetic, L.M. Iakoucheva, Z. Obradovic, A.K. Dunker // BMC Genomics. - 2009. - Vol.10 Suppl 1. - P. S7.

185. Van Meer, G. Caveolin, cholesterol, and lipid droplets? [Text] / G. van Meer // Journal of Cell Biology. - 2001. - Vol.152, №5. - P. 29-34.

186. Van Vliet, A.R. New functions of mitochondria associated membranes in cellular signaling [Text] / A.R. Van Vliet, T. Verfaillie, P. Agostinis // Biochimica et Biophysica Acta. - 2014. - Vol.1843, №10. - P. 2253-2262.

187. Vassilopoulos, D. Dialogue between the brain and the immune system in inflammatory arthritis [Text] / D. Vassilopoulos, D. Mantzoukis // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2006. - Vol.1088. - P. 132-138.

188. Voronin, M.V. Contribution of Sigma-1 receptor to cytoprotective effect of afobazole [Text] / M.V. Voronin, I.A. Kadnikov // Pharmacology, Research & Perspectives. - 2016. - Vol.4, №6. - P. e00273.

189. Walker, J.M. Autoradiographic distribution of [3H](+)-pentazocine and [3H]1,3-di-o-tolylguanidine (DTG) binding sites in guinea pig brain: a comparative study [Text] / J.M. Walker, W.D. Bowen, S.R. Goldstein, A.H. Roberts, S.L. Patrick, A.G. Hohmann, B. DeCosta // Brain Research. - 1992. - Vol.581, №1. - P. 33-38.

190. Walker, J.M. Sigma receptors: biology and function [Text] / J.M. Walker, W.D. Bowen, F.O. Walker, R.R. Matsumoto, B. De Costa, K.C. Rice // Pharmacological Reviews. - 1990. - Vol.42, №4. - P. 355-402.

191. Wang, J. Activation of the molecular chaperone, sigma 1 receptor, preserves cone function in a murine model of inherited retinal degeneration [Text] / J. Wang, A. Saul, P. Roon, S.B. Smith // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 2016. -Vol.113, №26. - P. E3764-3772.

192. Wang, J. Sigma 1 receptor regulates the oxidative stress response in primary retinal Muller glial cells via NRF2 signaling and system xc(-), the Na(+)-independent glutamate-cystine exchanger [Text] / J. Wang, A. Shanmugam, S. Markand, E. Zorrilla, V. Ganapathy, S.B. Smith // Free Radical Biology and Medicine. - 2015. - Vol.86. - P. 25-36.

193. Wang, M. Role of the unfolded protein response regulator GRP78/BiP in development, cancer, and neurological disorders [Text] / M. Wang, S. Wey, Y. Zhang, R. Ye, A.S. Lee // Antioxidants & Redox Signaling. - 2009. - Vol.11, №9. - P. 2307-2316.

194. Wang, S.S. Reduction in cholesterol and sialic acid content protects cells from the toxic effects of beta-amyloid peptides [Text] / S.S. Wang, D.L. Rymer, T A. Good // Journal of Biological Chemistry. - 2001. - Vol.276, №45. - P. 42027-42034.

195. Wolfe, K.J. Amyloid in neurodegenerative diseases: friend or foe? [Text] / K.J. Wolfe, D.M. Cyr // Seminars in Cell and Developmental Biology. - 2011. - Vol .22, №5. - p. 476-481.

196. Wong, E.H. [3H]MK-801 labels a site on the N-methyl-D-aspartate receptor channel complex in rat brain membranes [Text] / E.H. Wong, A.R. Knight, G.N. Woodruff // Journal of Neurochemistry. - 1988. - Vol.50, №1. - P. 274-281.

197. Wu, Z. Role of sigma-1 receptor C-terminal segment in inositol 1,4,5-trisphosphate receptor activation: constitutive enhancement of calcium signaling in MCF-7 tumor cells [Text] / Z. Wu, W.D. Bowen // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - Vol.283, №42. - P. 28198-28215.

198. Yao, H. Molecular mechanisms involving sigma receptor-mediated induction of MCP-1: implication for increased monocyte transmigration [Text] / H. Yao, Y. Yang, K. J. Kim, C. Bethel-Brown, N. Gong, K. Funa, H.E. Gendelman, T.P. Su, J.Q. Wang, S. Buch // Blood. - 2010. - Vol.115, №23. - P. 4951-4962.

199. Yerbury, J.J. Protein chemistry of amyloid fibrils and chaperones: implications for amyloid formation and disease [Text] / J.J. Yerbury, J.R. Kumita // Current Chemical Biology. - 2010. - Vol.4, №2. - P. 89-98.

200. Zhang, H. Sigma receptors inhibit high-voltage-activated calcium channels in rat sympathetic and parasympathetic neurons [Text] / H. Zhang, J. Cuevas // Journal of Neurophysiology. - 2002. - Vol.87, №6. - P. 2867-2879.

201. Zhu, H. Antioxidants and phase 2 enzymes in macrophages: regulation by Nrf2 signaling and protection against oxidative and electrophilic stress [Text] / H. Zhu, Z. Jia, L. Zhang, M. Yamamoto, H.P. Misra, M.A. Trush, Y. Li // Experimental Biology and Medicine (Maywood). - 2008. - Vol.233, №4. - P. 463-474.

202. Uniprot.org: The Universal Protein Resource knowledgebase [Electronic resource].

- Режим доступа: http: //www. uniprot. org/uniprot/Q99720.

203. Ncbi.nlm.nih.gov: The National Center for Biotechnology Information [Electronic resource]. - Режим доступа: http : //www. ncbi.nlm.nih. gov/gene/10280.

204. Ncbi.nlm.nih.gov: The National Center for Biotechnology Information [Electronic resource]. - Режим доступа: http ://www. ncbi.nlm. nih. gov/gene/18391.

205. Uniprot.org: The Universal Protein Resource knowledgebase [Electronic resource].

- Режим доступа: http: //www. uniprot. org/uniprot/O55242.

206. Proteinatlas.org: The Human Protein Atlas [Electronic resource]. - Режим доступа: http://www.proteinatlas.org/ENSG00000147955-SIGMAR1/tissue.

207. Tool.thermofisher.com: Molecular probes. Product information [Electronic resource]. - Режим доступа: https://tools.thermofisher.com/content/sfs/manuals/mp34403.pdf.

208. Graphpad.com: Graphpad software [Electronic resource]. - Режим доступа: https: //www. graphpad. com/.

Благодарности

Автор выражает искреннюю признательность и глубокую благодарность: научному руководителю - руководителю отдела фармакогенетики, научному руководителю Института, ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», доктору медицинских наук, профессору, академику РАН Середенину Сергею Борисовичу за помощь в выполнении и подготовке диссертационной работы, за ценные советы на этапах планирования исследований и оформления диссертационной работы, научное вдохновение и неоценимый опыт, приобретенный за годы научной деятельности в Институте;

старшему научному сотруднику лаборатории фармакогенетики ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», кандидату медицинских наук Воронину Михаилу Владимировичу за помощь на всех этапах выполнения диссертационной работы, в освоении трудоемких методов, использованных в работе, ценные и квалифицированные рекомендации, высокую заинтересованность и неравнодушное отношение к научному процессу;

заведующего лабораторией радиоизотопных методов исследования ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» доктора медицинских наук, профессора Ковалёва Георгия Ивановича за методологическую помощь в получении первичных экспериментальных данных.

заведующего кафедрой медицинских нанобиотехнологий ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России академика РАН Чехонина Владимира Павловича и аспирантов Мельникова Павла Александровича, Габашвили Анну Николаевну за консультативную поддержку и содействие при выполнении исследований методом иммунофлюоресценции.