Ритмическая организация ГАМК-рецепторов мозга в механизмах хроночувствительности к диазепаму тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Яфаева, Эльвира Гумеровна

• Яфаева, Эльвира Гумеровна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Яфаева, Эльвира Гумеровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 ГАМК-ергическая система мозга в механизмах действия бензодиа- 10 зепинов

1.2 Биологические ритмы

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Препаративная часть 34 2.1.1 Приготовление гомогената мозга и выделение мембранной фрак- 34 ции гомогената мозга

2.2 Реагенты, препараты, аппаратура

2.3 Методы исследования

2.3.1 Определение уровня связывания [14С] - ГАМК с мембранной 36 фракцией гомогената мозга

2.3.2 Определение белка

2.3.3 Определение параметров индивидуального поведения крыс

2.3.4 Статистические методы

2.4 Постановка экспериментов

2.4.1 Особенности определения биологических ритмов плотности 39 ГАМК - рецепторов головного мозга и параметров индивидуального поведения

2.4.2 Особенности исследования влияния диазепама на индивидуальное 40 поведение в зависимости от циркадианного времени введения

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Суточные и сезонные колебания плотности ГАМК-рецепторов го- 41 ловного мозга интактных крыс

3.1.1 Связывание [14С]-ГАМК с мембранной фракцией 41 гомогената мозга интактных крыс

3.1.2 Суточные биоритмы специфического связывания [14С]-ГАМК с 43 мембранной фракцией гомогената мозга в различные месяцы года

3.1.3 Специфическое связывание [14С]-ГАМК с мембранной фракцией 55 гомогената мозга в различные сезоны года

3.2 Изучение биологических ритмов параметров индивидуального по- 55 ведения интактных крыс

3.2.1 Суточные колебания параметров индивидуального поведения ин- 55 тактных крыс

3.2.1.1 Суточные колебания паттерна «обнюхивание» у интактных крыс

3.2.1.2 Суточные колебания паттерна «норка» у интактных крыс

3.2.1.3 Суточные колебания паттерна «перемещение» у интактных крыс

3.2.1.4 Суточные колебания паттерна «сидит» у интактных крыс.

3.2.1.5 Суточные колебания паттерна «движение на месте» у интактных 83 крыс

3.2.1.6 Суточные колебания паттерна «вертикальная стойка» у интакт- 90 ных крыс

3.2.1.7 Суточные колебания паттерна «стойка с упором» у интактных 95 крыс

3.2.1.8 Суточные колебания акта дефекации интактных крыс

3.2.1.9 Суточные колебания времени плавания интактных крыс

3.2.2 Сезонные колебания параметров индивидуального поведения

3.3 Хронобиологические закономерности влияния диазепама на индивидуальное поведение крыс

3.3.1 Изучение динамики параметров индивидуального поведения крыс 123 при утреннем введении диазепама

3.3.2 Изучение динамики параметров индивидуального поведения крыс при вечернем введении диазепама

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ритмическая организация ГАМК-рецепторов мозга в механизмах хроночувствительности к диазепаму»

Актуальность темы. В современной медицине широко применяют ГАМК-ергические лекарственные средства, такие как бензодиазепины, барбитураты, ноотропы, средства для неингаляционного наркоза. Наиболее часто используются транквилизаторы бензодиазепинового ряда, которые обладают анксиолитическим, гипно-седативным, миорелаксирующим, противосудорож-ным эффектами [14, 30]. Однако использование бензодиазепинов ограничивается рядом побочных эффектов, число которых увеличивается при длительном применении, особенно в больших дозах [99]. В связи с этим весьма актуальной задачей фармакологии является дальнейшее совершенствование схем назначения транквилизаторов.

В последние годы большой интерес исследователей привлекает хронофар-макологический подход, когда лекарственное средство назначается с учетом хроночувствительности к нему организма [3, 4, 75]. Установлено, что чувствительность организма человека и животных к бензодиазепинам зависит от цир-кадианной фазы введения препаратов [8, 31, 124]. Так седативный эффект диа-зепама в дозе 5 мг у здоровых добровольцев, был более выражен при утреннем введении. Изменение хроночувствительности к диазепаму исследователи объясняют особенностями хронофармакокинетики лекарственного средства. В целом, данные о хроночувствительности к препаратам бензодиазепинового ряда противоречивы, нет ясных представлений о ее механизмах [28].

Известно, что фармакологический эффект лекарственных средств зависит не только от дозы препарата, но и от аффинности и плотности их специфических рецепторов. Бензодиазепины оказывают свое действие, связываясь с бен-зодиазепиновыми рецепторами - специфическими участками на ГАМКа-рецепторном комплексе постсинаптических мембран [15, 42]. Но ритмическая организация ГАМК-ергической системы изучена недостаточно. Нет целостной картины хронобиологической организации ГАМК-рецепторов мозга, их роли в суточных и сезонных колебаниях поведенческих реакций и механизмах хроночувствительности к бензодиазепинам.

Цель исследования. Определение суточных и сезонных изменений количества ГАМК - рецепторов головного мозга, их роли в биоритмах индивидуального поведения и хронестезии к диазепаму.

Задачи исследования:

1) исследовать суточные колебания плотности ГАМК - рецепторов мозга крыс и их зависимость от времени года;

2) определить сезонные колебания количества сайтов связывания [14С]-ГАМК в головном мозге крыс;

3) изучить суточные биоритмы параметров индивидуального поведения крыс в тесте «открытое поле»;

4) установить наличие сезонных колебаний паттернов свободного поведения крыс в тесте «открытое поле»;

5) изучить влияние однократного введения диазепама на параметры индивидуального поведения крыс, в зависимости от времени суток и плотности ГАМК - рецепторов мозга.

Научная новизна. В результате проведенных исследований получены новые данные о временной организации ГАМК-рецепторов мозга. Установлено, что уровень специфического связывания [14С]-ГАМК с тканями мозга крыс изменяется на протяжении суток и года. Суточная кривая связывания лиганда в основном имеет два повышения уровня связывания, лишь в апреле, июне, июле и ноябре регистрируется один пик. Время появления пиков в суточном ритме зависит от сезона года. Максимальный уровень связывания [14С]-ГАМК в суточном ритме приходится в основном на вечерне-ночное время, и лишь в мае, августе и ноябре - на утренне-дневные часы.

Годовая динамика специфического связывания [14С]-ГАМК мозговой тканью характеризуется уменьшением количества мест связывания в холодное время года и увеличением в теплые месяцы.

Получены новые данные о суточных и сезонных биоритмах ряда параметров индивидуального поведения крыс в тесте «открытое поле». Характер и выраженность суточных колебаний паттернов изменялись на протяжении года. Максимальные значения большинства паттернов в суточном ритме приходились на утренние часы в осенне-летний и на ночные - в весенне-зимний периоды. В течение года пики значений паттернов «обнюхивание», «перемещение», «вертикальная стойка» отмечались весной и осенью; паттерна «движение на месте» и акта дефекации - весной, осенью и зимой, поведенческого акта «стойка с упором» - летом и осенью, паттерна «сидит» - зимой и весной, времени плавания - зимой, весной и летом.

Установлено, что диазепам влияет на суточную динамику показателей индивидуального поведения крыс, это проявляется изменением характера суточной кривой, амплитуды суточных колебаний паттернов, сдвигом времени регистрации акрофазы. Выраженность действия диазепама зависит от циркадиан-ной фазы его введения и суточных биоритмов плотности ГАМК-рецепторов мозга. При утреннем введении влияние диазепама на параметры индивидуального поведения наблюдалось дважды: утром - на фоне максимальной концентрации препарата в сыворотке крови через 30 минут после введения и в вечерние часы на фоне максимальной плотности ГАМК - рецепторов мозга. При вечернем введении диазепама эффект препарата в первые часы после введения был более выражен, чем при утреннем.

Научно-практическая значимость. В результате проведенных исследований представлена целостная картина хронобиологической организации ГАМК -рецепторов головного мозга. Расширены представления о суточных и сезонных биоритмах показателей индивидуального поведения интактных крыс: «обнюхивание», «норка», «перемещение», «сидит», «движение на месте», «вертикальная стойка», «стойка с упором», а также о биоритмах акта дефекации и времени плавания. Получены новые данные о роли ГАМК - рецепторов головного мозга во временной организации параметров свободного поведения грызунов, что приближает нас к пониманию молекулярных механизмов адаптации организма к условиям окружающей среды. Раскрыты новые аспекты механизма хроночувствительности организма к диазепаму, связанные с биоритмами ГАМК-рецепторов мозга. Установлены увеличение продолжительности действия диазепама при утреннем и более выраженный эффект при вечернем введении препарата. Результаты исследования позволяют оптимизировать схемы назначения бензодиазепинов на основе выявленных нами особенностей действия диазепама с учетом суточных и сезонных колебаний плотности ГАМК - рецепторов мозга.

Положения, выносимые на защиту:

1) плотность ГАМК-рецепторов головного мозга подвержена суточным биоритмам. Характер суточных колебаний рецепторов гамма-аминомасляной кислоты зависит от времени года;

2) плотность ГАМК-рецепторов головного мозга подвержена сезонным колебаниям, которые характеризуются повышением плотности в теплое время года и снижением в холодные месяцы;

3) значения паттернов индивидуального поведения крыс в тесте «открытое поле» подвержены суточным колебаниям. Характер суточной кривой зависит от времени года;

4) показатели индивидуального поведения подвержены сезонным биоритмам;

5) влияние диазепама на индивидуальное поведение крыс зависит от циркади-анной фазы введения препарата и плотности ГАМК-рецепторов головного мозга.

Публикации. По материалам исследований опубликовано 15 работ.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на III Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Суздаль, 2001г.), на Международной научной конференции «Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на севере» (Сургут, 2002г.), на межрегиональном научно-практическом семинаре «Циклы» (Ставрополь, 2002г.), на 69-й Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2004г.), на совместном заседании кафедр фармакологии № 1 и 2, факультетской терапии, ЦНИЛ ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет».

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций и выводов. Работа иллюстрирована 1 таблицей и 84 рисунками. Библиография представлена 46 отечественными и 138 иностранными источниками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Яфаева, Эльвира Гумеровна

ВЫВОДЫ

1. Плотность ГАМК-рецепторов головного мозга подвержена суточным колебаниям, которые с большим постоянством повторяются в течение трех суток. В целом суточная динамика плотности ГАМК-рецепторов характеризуется двумя пиками - в 16 и 4 часа с максимальным значением в 16 часов.

2. Характер суточной кривой ГАМК-рецепторов головного мозга изменяется в течение года. В большинстве месяцев она имеет два пика и лишь в апреле, июне, июле и ноябре — один пик. Максимальная плотность ГАМК-рецепторов в суточном ритме определяется в большинстве месяцев года в вечерне-ночные часы.

3. Плотность ГАМК-рецепторов мозга подвержена сезонным колебаниям. Годовая динамика характеризовалась высокими значениями специфического связывания лиганда в весенне-летний и низкими - в осенне-зимний периоды. Максимальный уровень связывания наблюдался в августе, а минимальный в марте.

4. Показатели индивидуального поведения крыс подвержены суточным колебаниям. Характер суточной кривой паттернов и время регистрации акрофа-зы зависят от сезона года.

5. Параметры индивидуального поведения крыс в тесте «открытое поле» изменяются в течение года. Повышение значений паттернов «обнюхивание», «перемещение», «норка» и «вертикальная стойка» наблюдалось весной и осенью; «движение на месте» и акт дефекации — весной, осенью, зимой; поведенческого акта «стойка с упором» - летом и осенью; паттерна «сидит» - зимой и весной; время плавания - зимой, весной и летом.

6. Действие транквилизатора диазепама зависит от циркадианной фазы введения. Максимальное подавляющее действие препаратов на ряд параметров индивидуального поведения отмечается при вечернем введении на фоне максимальной плотности ГАМК-рецепторов головного мозга. При утреннем введении угнетающее влияние препарата проявляется дважды: непосредственно после введения и в вечерние часы, при увеличении количества ГАМК-рецепторов.

Практические рекомендации

1. Экспериментальные исследования функциональной активности ГАМК- ер-гической системы головного мозга и ГАМК-ергических препаратов рекомендуется проводить с учетом суточных и сезонных колебаний плотности рецепторов гамма-аминомасляной кислоты.

2. Рекомендуется учитывать биологические ритмы параметров индивидуального поведения животных при скрининге новых лекарственных средств с помощью теста "открытое поле".

3. Выявленные хронофармакологические аспекты диазепама рекомендуется использовать при фармакотерапии заболеваний ЦНС.

167

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Яфаева, Эльвира Гумеровна, 2004 год

1. Авдонин, Б.В. Рецепторы и внутриклеточный кальций / Б.В. Авдонин, В.А. Ткачук // М.: Наука, 1994.- С.295.

2. Амикишева, А.В. Роль гамма-аминомасляной кислоты в механизме отрицательной обратной связи гипоталамо-гипофизарно-семенниковой системы: Автореф. дис. канд. биол. наук 1998. - С. 17.

3. Арушанян, Э.Б. Новые тенденции в хронофармакологии / Э.Б.Арушанян // Эксперим. и клинич. Фармакология.- 1999. Т.62, № 1. - С.З - 5.

4. Арушанян, Э.Б. Некоторые аспекты хронофармакологии сердечнососудистых средств / Э.Б.Арушанян // Эксперим. и клинич. Фармакология.- 2000. Т.63, № 6. - С.67 - 75.

5. Арушанян, Э.Б. Хронобиологические особенности антистрессорного действия анксиолитических средств / Э.Б.Арушанян, Э.В.Бейер// Эксперим. и клин, фармакология.- 1998. Т.61, №6. -С. 13-16.

6. Арушанян, Э.Б. Хронобиологические особенности невротических расстройств и анксиолитического эффекта психотропных средств / Э.Б.Арушанян // Российск. психиатр, журн.- 2000.- №1.- С.27-32.

7. Арушанян, Э.Б. Хронофармакология гиппокампа / Э.Б.Арушанян // Эксперим. и клинич. фармакология.-1999. Т.62, № 6.- С.З - 10.

8. Ю- Белозерцева И.В. Регуляция агрессивного поведения мышей (фармакологический анализ ГАМК-ергических механизмов)/ И.В. Белозерцева,

9. Б.В. Андреев // Ж. высш. нерв, деят-сти. 1999.- Т.49, № 5. - С. 780788.11 • Влияние беметила, этомерзола и тиеназола на индивидуальное поведение мышей /О.Н.Атрошенко, А.С. Лосев, Р.Ф.Садыков и др. // Здравоохранение Башкортастана. 1999.- №2.- С.53 - 58.

10. Возможен ли прогноз индивидуальной стрессустойчивости по оценке эффектов малых доз бензодиазепинов в моделируемой эмоциогенной обстановке? / С.Б. Середенин, Б.А.Бадыштов, Г.Г.Незнамов и др. // Эксперим. и клин, фармакол.- 2001— 64, № 2 — С. 3-10.

11. Володажская, М.Г. Физиологические механизмы регуляции эндогенного отсчета интервалов времени: экспериментально клиническое исследование / М.Г. Володажская // — С. 28.

12. Воробьева, О.В. Паническое расстройство: подходы к диагностике и терапии / О.В. Воробьева // В мире лекарств 2000. № 1— С. 10-14.

13. Воронина, Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2002.- Т.65, № 5. С.4-17.

14. Галичий, В.А. Субциркадианные ритмы как инструмент оценки и прогнозирования состояния организма / В.А. Галичий // Авиакосм, и экол. мед.- 2000.- Т.34, № 6,- С. 3-12.

15. Гладышева О.С. Влияние экзогенной ГАМК на внутривидовую агрессию самцов мышей /О.С.Гладышева, В.Т.Троицкая // Вести Нижегород. ун-та. Сер. Биол. 1999. - № 1.- С. 84-87.

16. Головко, А.И Субъединицы ГАМКа рецепторов и реакции на нейрофармакологические вещества / А.И. Головко // Эксперим. и клин, фармакол.- 1999-Т.62, № 4.- С. 67-71.

17. Гуськова, T.A. Значение хронобиологии для фармакологических и токсикологических исследований / Т.А. Гуськова, С.С. Либерман // Фармакология и токсикол.- 1987.- Т.50, №4,- С.111-118.

18. Ердаков, JI.H. Организация ритмов активности грызунов / JI.H. Ердаков. Новоросибирск, 1984.-115 с.

19. Замощина, Т.А. Лития оксибутират и ритмическая структура активно-поискового поведения и температуры тела крыс в постоянных условиях освещения / Т.А. Замощина // Эксперим. и клин, фармакол — 2000 — Т.63, №2.-С. 12-15.

20. Замощина, Т.А. Суточная динамика нейротропных эффектов лития/ Т.А.Замощина // 5-й Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство". Москва. 2125 апр. 1998: Тез. докл.- 1998.-С. 566.

21. Кожечкин С.Н. Сравнительная электроэнцефалографическая оценка ан-ксиолитиков ацефабола и диазепама на инбредных крысах линий MR и MNRA с разным уровнем тревожности освещения / С.Н. Кожечкин// Эксперим. и клин, фармакол 2003.- Т.66, № 2 - С. 38-15.

22. Комаров, Ф.И. Хронобиология и хрономедицина / Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт // М., «Триада-Х». -2000.- 488 с.

23. Лазарева, Д.Н. Хронофармакотерапия и хронофармакология. / Д.Н.Лазарева, Т.В.Моругова // Здравоохранение Башкортостана. 2000.- №1. С.76-87.

24. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин // М.-1990.-352 с.

25. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский //— 2001.- Т.1-С.608.

26. Мухин, Е.И. Нейрохимическая коррекция нарушенных когнитивных процессов / Е.И. Мухин // Новое в изучение пластичности мозга: Материалы конференции.- Москва. 2000 — С. 60.

27. О роли нейрохимических механизмов вентромедиального гипоталамуса в различных моделях тревожных состояний у крыс / А.Н. Талалаенко, Д.В.Гордиенко, Д.В.Панкратьев и др. // Бюл. эксперим. биол. и мед.— 2001.-Т. 131, № 1.-С. 48-51.

28. Поведенческие и нейрогормональные проявления эмоционально-стрессовых состояний у обезьян / A.M. Чирков, С.К. Чиркова, И.С. Войт и др. // Физиол. Журн.- Т.79, №1.- С.25-32.

29. Погорелова, Е.В. Основные циклические хронобиологические аспекты клинической фармакологии и терапии / Е.В Погорелова, З.А. Самойлен-ко // Матер. VII Междунар.конф. «Циклы природы и общества». 1999 г. Ставрополь, 11-14 окт., 1999.- С.25-32.

30. Полясний, В.О Змши чутливост1 кори головного мозку inypiB, толерант-них до дш д!азепаму, вщносно впливу епшептогешв / В.О. Полясний // Одеськ. мед. ж.- 1999, № 4.- С. 15-17.

31. Пошивалов, В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения. JL, 1986.- С.174.

32. Ребров, И.Г. Действие пикротоксина и бикукуллина на десенситизацию ГАМК-рецептор. СГ ионофорного комплекса / И.Г. Ребров, Г.Н.Крыжановский, Н.П. Белых // Бюлл. Экспер. Биол. и медицины.-1994.- №8.- С.160-163.

33. Сергеев П.В. Очерки биохимической фармакологии / П.В. Сергеев, П.А. Галенко-Ярошевский, H.JI. Шимановский.- М.: РЦ Фарммединфо,1996.-384с.

34. Сергеев, П.В. Рецепторы / П.В. Сергеев, H.JI. Шимановский.- М.: Наука,1987.-369с.

35. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ. / П.В.Сергеев, Н.Л.Шимановский, В.И.Петров // Монография. Волгоград. Изд."7 ветров". 1999. - С.640.

36. Чумаков, В.И. Существует ли 48-часовой биологический ритм / В.И. Чумаков, А.А. Солдатов, В.Н.Дымочкин // Физиол. человека 2000.-Т. 26, №4,- С. 123-128.

37. Щербатова, О.П. Суточная периодика физиологических функций у некоторых отрядов млекопитающих / О.П. Щербатова // Опыт получения период, изменений физиологических функций в организме М.- 1949. -С.15-41.

38. Activation of NMDA receptors in the suprachiasmatic nucleus produces lightlike phase shifts of the circadian clock in vivo / E. M. Mintz, C. L. Marvel, C.F. Gillespie, K. M.Price, H.Albers // Elliott J. Neurosci.- 1999.- Vol.19, N 12.- P. 5124-5130.л

39. Agle, M.W. Kinetics of H.-muscimol binding to the GABAA-receptor in bovine brain membranes / M.W. Agle, M.N. Dunn // Biochemistry.- 1989.-Vol.28.- P.4200-4208.

40. Akaike, N. Регуляция рецепторов ГАМК внутриклеточными факторами / N. Akaike // Nihon yakurigaki Zasshi- Folia Farmacol. Jap. 1992.- Vol. 99, N5.- P. 275-285.

41. Alford, S. The involvement of GABAB receptors and coupled G-proteins in spinal GABA ergic presynaptic inhibition / S.Alford, S.Grillner // J. Neuro. Sci.-1991.-Vol. 11,N 12-P. 3718-3726.

42. Aydar, E. Pharmacology of novel insect GABA receptor / E.Aydar, D. Beadle, J Bermudes // Behav. Pharmacol. 1995. - Vol. 6. Suppl. N 1. -P.102.

43. Balerio, G.N. Baclofen analgesia: involvement of the GABAergic system / G.N. Balerio, M.C. Rubio //Pharmacol. Res. 2002. - Vol. 46, N 3. - P. 281 -306.

44. Barnard, E.A. GABAa receptors and Anxiety / E.A. Barnard // Neurobiol. Treatment, New York. 1995. - P. 1 - 16.

45. Ben-Ari, Y. Excitatory actions of GABA during development: the nature of the nurture / Y. Ben-Ari // Nat. Rev. Neurosci 2002. - Vol. 3, N 9. - P.728.739.

46. Biology of mammalian photopereodism and the critical role of the peneal gland and melatonin / B. Malpaux, M. Migaud, H.Tricoire, P.Chemineau // J.Biol.Rhythms.-2001.-Vol.l6, N 4.- P.336-47.

47. Body clocks get tired and emotional // New Sci 1998. - Vol. 160, N 2161. -C. 24.

48. Bowery, N.S. GABAb receptors as targets for drug action / N.S Bowery,

49. G.D. Pratt // Arzneim.-Forsch.-1992.- Vol.42. N 2A. P.215 - 223.

50. Bracamontes, J. Structural domains of the human GAB Ад receptor (33 subunit involved in the actions of pentobarbital / J. Bracamontes, R. Serafini, J. Steinbach // J. Physiol.- 2000.- Vol. 524, N 3. P. 649 - 676

51. Canton, H. Identification, molecular cloning and distribution of a short variant of the 5-hydroxytryptamine 2c-receptor produced by alternative splicing /

52. H.Canton, R. Emeson, E. Barker // Mol. Pharmacol. 1996. - Vol. 50, N 4.1. P. 799 807.

53. Chakrabarti, E. Impact of diazepam on pineal-adrenal axis in an avian model/ E. Chakrabarti, A. Ghosh // Cytobios. 2000.- Vol.101, N. 398.- C. 187193.

54. Chitravanshi, V.C. GABA receptors in the phrenic nucleus of the rat / V.C Chitravanshi, H.N. Sapru // Amer. J. Physiol.- 1999. Vol. 276, N 2, Pt 2-P. 420-^428.

55. Chronic circadian desynchronization decreases the survival of animals with cardiomyopathic heart disease / P.D. Penev, D.E.Kolker, P.C. Zee, F.W. Turek // Amer. J. Physiol.- 1998. Vol.275, N 6. Pt 2. - С. H2334-H2337.

56. Circadian fluctuation in rat hypothalamus. / F. Cattabeni, G. Monduzzi, L. De Angelis, G. Racagni // Brain Res. 1978. - Vol.31, N 2. - P. 565-567.

57. Concentration-dependent effects of muscimol to enhance pulsatile GnRH release from GT1-7 neurons in vitro / T. King, D. Potter, I. Kang et al. // Brain Res.- 1999. Vol.824, N 1.- P. 56-62.

58. Cross-sensitivity between isoflurane and diazepam: Evidence from a bidirectional tolerance study in mice/ R. Flaishon, P. Halpern, P. Sorkine et al.// Brain Res.- 1999. Vol. 815, N 2.- P. 287-293.

59. Czajkowski, C. Identification of transduction elements for benzodiazepine modulation of the GAB Ад receptor: Three residues are required for allostericcoupling / C.Czajkowski, J. Boileau // J. Neurosci. 1999.- Vol.19, N 23-P. 10213-10220.

60. Daga, M.K. Chronobiology and chronotherapy: current perspectives. / M.K.Daga, K. Prabash // J. Assos. Phisicians. India. 2000. - Vol.48, N 6. -P.617-621.

61. David, J. Influence of adenosine, dipyridamole, adenosine antagonsists andantiepileptic drugs on EEG after discharge following cortical stimulation / J. David, C. Kulkarni, TJoseph // Indian J. Exp. Biol.- 1997. Vol. 35, N 4.-P. 342-347.

62. Design and in vitro pharmacology ofa selective y-aminobuneric acidc receptor antagonist / D.Ragozzino, R.M.Woodward, Y.Murata et al. // Mol. Pharmacol. 1996. - Vol. 50, N4.- P.1024-1030.

63. Destruction and creation of spatial tuning by disinhibition: GABAa blockadeof prefrontal cortical neurons engaged by working memory / G. Williams, G. Srinivas, S. Patricia, R.Goldman // J. Neurosci.- 2000.- Vol.20, N 1.- P.485-494.

64. Dewey, S. The irreversible y-aminobutyric acid (GABA) transaminase inhibitor y-vinyl-GABA blocks cocaine self-administration in rats / S. Dewey, C. Kornetsky, S. Kushner // J. Pharmacol, and Exp. Ther- 1999.- Vol. 290, N 2.- C. 797-802.

65. Djamgoz, M. Diversity of GABA receptors in the vertebrate outer retina / M. Djamgoz // Trends Neurosci. 1995. - Vol. 18, N 3. - P.l 18.

66. Dong, C. Zinc downmodulates the GABA receptor current income horizontal cells acutely isolated from the catfish retina / C.Dong, F. Werblin // J. Neuro-physiol. 1995. - Vol. 73, N 2. - P. 916-919.

67. Eastman, C.I. How to use light and dark to produce circadian adaptation to night shift work / C.I Eastman, K. S. Martin // Ann. Med.- 1999. Vol. 31, N 2.- C. 87-98.

68. Effects of prenatal stress combined with ipsapirone or diazepam treatments on central 5-HTib and 5-HT2 receptor binding in rat offspring/ F.Hiry, A. Se-mont, P. Boulenguez et al. // Biol. Psychiat. 1997. - Vol.42, N 1, Suppl.-C. 159S.

69. Erdo, L. Baclofen binding sites in rat kidney / L. Erdo // Eur. J. Pharmacol. -1990. Vol. 184, N 2-3. - P. 305 - 309.

70. Evidence that the TIM light response is relevant to light-induced phase shifts in Drosophila melanogaster/ V. Suri, Z. Qian, J. Hall, M. Rosbash // Neuron.- 1998.-Vol 21. N 1.-P. 225-234.

71. Expression and dendritic m RNA localization of GABAC receptor rhol and rho2 subunits in developing rat brain and spinal cord / A. Rozzo, M. Armellin J. Franzot et al. // Eur. J. Neurosci.- 2002.- VoU5,N.l 1.- P. 1747-58.

72. Fedele, E. Release-regulating GABAB autoreceptors in rat cerebral cortex slices / E. Fedele, G Bonanno, M. Raiteri // Pharmacol. Res.-1989. Vol.21, N 1.- P. 97-98.

73. Ferguson, S.C. GABA and development of the Xenopus optic projection / S.C. Ferguson, S. McFarlane // J. Neurobiol. 2002. - Vol. 15, N 51(4). - P. 272 - 284.

74. File, S. Dizocilpine does not prevent the development of tolerance to the anxiolytic effects of diazepam in rats / S. File, C.Fernandes // Brain Res 1999. -Vol. 815, N2.-P. 431-434.

75. Finn, D.A. Genetic factors in addiction: QTL mapping and candidate gene studies implicate GABAergic genes in alcohol and barbiturate withdrawal in mice/ D.A. Finn, K.J. Buck // Addiction. 2001.- Vol. 96, N 1.- P. 139-149, 190-191.

76. Free running circadian rhythms of melatonin, luteinizing hormone, and Cortisol in syrian hamsters bearing the circadian tau mutation / R. J. Lucas, A. J. Stirland, J. M. Darrow, M.S. Menaker, A. I. Loudon // Endocrinology1999,- Vol.140, N2.-P. 758-764.

77. Fujimoto, M. Effect of picrotoxin on benzodiazepine receptors and GABA receptors with reference to the effect of CI -ion / M. Fujimoto, T.Okabayshi // Life Sci. 1981. - Vol. 28, N 8 - P. 895-901.

78. GABA agonists: chemical, molecular, pharmacological and therapeutic aspects / P. Krogsgaard-Larsen, P. Jacobsen, E. Falch et al. // Chem. Regul.

79. Biol. Mech. Proc. 1st. Med. Chem. Symp., Cambridge.- London, 1982.- P. 92111.

80. GABAb receptors function as heterodimers / F.Marshall, J. White, M. Mainet al. // Biochem. Soc. Trans.- 1999. 27, N 4.- C. 531-534.

81. Gamma-aminobutyric acid circuits shape response properties of auditory cortex neurons./ J. Wang, S. Mcfadden, D. Caspary, R. Salvi //Brain. Res. -2002. Vol. 19, N 944 (1-2). - P. 219 - 231.

82. Grandison, L. Aminobutiric acid and benzodiasepine binding sites in human anterior pituitary tissue / L,Grandison, F.Cavagnini, R Schmid // Endocrinol. And metabol. - 1982. - Vol. 54,N 3,- P. 597-601.

83. Gusev, A.G. The impact of 'bursting' thalamic impulses at a neocortical synapse / A.G. Gusev, H. A. Swadlow // Nature Neurosci. 2001.- Vol. 4, N 4. -P. 402-408.

84. Hall, J. Cryptochromes: sensory reception, transduction, and clock functionssubserving circadian systems / J. Hall // Curr. Opin. Neurobiol. 2000.- Vol. 10, N4.-P. 456-466.

85. Hill-Venning, C. The anaesthetic action and modulation of GABAA receptor activity by the novel water soluble aminosteroid Org 20599 / C.Hill-Venning, J. Peter, H. Callachan //Neuropharmacology. - 1996.- Vol.35, N9-10.-P. 1209-1222.

86. Hirouchi, M. Nitron yakurigaku zasshi / M.Hirouchi, K. Kuriyama // Folia Pharmacol. 1994. - Vol.104, N.3. - P. 206.

87. Hofman, M.A The human circadian clock and aging / M.A. Hofman // Chro-nobiol. Int.- 2000. Vol.17, N 3. - P. 245 - 259.

88. Hong, Y. Phaclofen-reversible effects of GABA in the spinal chord of the spinal chord of the rat / Y.Hong, J. Henry // Eur. J. Pharmacol. 1991.-Vol.201, N 2 -3. - P.171-177.

89. Human brain cortex nerve endings are endowed with GABA autoreceptors of the GABAB sybtype / G. Bonanno, G. Pellegrini, D Asaro et al. // Pharmacol. Res. Commun. -1998. Vol. 20, N2.- P.49.

90. Ю9. Identification of ar and a2-subunit isoforms of the GABAa- benzodiazepine receptor in the brain / A.Buchstaller, К Fuchs, W. Sieghart et al. // Neurosci Lett. 1991. - Vol. 129, N 2- P. 237- 241.

91. Johnston, G.A. Medicinal chemistry and molecular pharmacology of GABA (C) receptors / G.A. .Johnston // Curr. Top. Med. Chem.- 2002. -Vol.2,N8.-P. 903-913.

92. Kan, J.L. Modulation of the GABAA receptor by barbiturates and pregnane steroids: Differential effects of the influence of assay temperature / J.L. Kan ,

93. D.J. Balfour, J.H.Stevenson I I J. Pharm. And pharmacol. 1990.- Vol 42, N 3.- P. 175-180.

94. Karel, R. PMS, postpartum depression, sedative withdrawal believed to have common brain-receptor link / R Karel // Psychiat. News. 1998. - Vol. 33, N 10.-P. 19-30.

95. Kirkness, E F. Evidence for the formation of functionally distinct а(3у5 GABAa receptors / E. F. Kirkness, P. A. Davies, T.G.Hales // J. Physiol.-2001. Vol.537, N1.-P. 101-113.

96. Kishi, E. Does dihydrohonokiol, a potent anxiolytic compound, result in the development of benzodiazepine-like side effects? / E. Kishi, H. Kuribara, Y.Maruyama // J. Pharm. and Pharmacol. 2000.- Vol.52, N 8.- P. 10171022.

97. Rnight A.R. The pharmacology of adenylyl cyclase modulation on by GABAB receptors in rat brain seices / A.R. Knight, N.G. Bowery // Neuropi-harmacology. -1996. Vol. 35, N 6. - P. 703-712.

98. Kobashi, M. Effects of GABA on neurons of the gustatory and visceral zones of the parabranchial nucleus in rats / M. Kobashi, R.Bradley R // Brain Res — 1998. Vol.799, N 2. - P. 323-328.

99. Kriem, B. Modulation by GABA transmission in the substantia nigra com-pacta and reticulata of locomotor activity in rats exposed to high pressure/ В .Kriem, B. Cagniard, C. Bouquet et al. // NeuroReport. 1998. - Vol.9, N 7.-P. 1343-1347.

100. Lachowkz, L. Struktura I fimkcje receptora GABAa/ L. Lachowkz, T. Rod-kul, L. Zylinska // Post. biol. Komorki. 1999. - Vol.26, N 2. - P. 359-373.

101. Lan, N. Identification and characterization of a pregnane steroid recognition site that in functionally coupled to an expressed GABAA receptor / N.C.Lan, M.B.Bolger, K.W.Gee // Neurochem. Res. 1991. - Vol. 16, N 3. -P. 347-356.

102. Lemmer, B. Chronopharmacokinetics: Implications for drug treatment/ B.Lemmer // J. Pharm. and Pharmacol. 1999. - Vol.51, N 8.- P. 887-890.

103. Lemmer, B. Chronopharmacology and its impact on antihypertensive treatment / B. Lemmer// Acta physiol. et pharmacol. bulg. 1999. - Vol.24, N3-P. 71-80.

104. Lemmer, B. Chronopharmacology of hypertensive and ischemic heart disease a review / B. Lemmer //: Pap. It Meet. 8th Int.Conf. Chronopharmacol. and Chronother. Williamsbury, Va, Aug.24-28, 1999. Chronobiol.Int. - 1999. -Vol.16. Suppl.l.-P.66.

105. Li, H. Fetal tissue containing the supra chiasmatic nucleus restores multiple circadian rhythms in old rats / H. Li, E. Satinoff // Amer.J.Physiol. 1998 -Vol.275, N 6. Pt.2 - P.1735 - 1744.

106. Maguire, JJ. GABA receptors in central fnd peripheral tissues of the rat may exhibit distict pharmacological profiles / J.J. Maguire, L.J.Fowler, N.G.Bowery // J. Pharm. And Pharmacol. -1991.- Vol. 43, Suppl.- P.130.

107. Malewska, M. Binding of pregnenolone sulfate to rat brain membrane suggests multipte sites of steroid action at Hie GABA receptor / M. Malewska, S. Demirgoren, E. London // Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharmacol. Sect.- 1990. -Vol. 189,N4-5.-P.307-315.

108. Massat, I. Significant association between the GABA type A receptor alpha 3 gene locus (GABRA3) and affective disorders. A multicentre study: Abstr. 8th World Congress on Psychiatric Genetics, Versailles, 27-31 Aug., 2000

109. Massoti, M. Aminobutyric acida receptor heterogeneity in rat central nervous system: studies with clonazepam and benzodiazepine ligands. /М. Massoti, J. Schlichting, M. Antonacci 11 J. Pharmacol, and Exp. Ther.- 1991.-Vol.256.- N3.-P. 1154-1160.

110. McClellan, A.M. Receptor system response kinetics reveal functional subtypes of native murine and recombinant human GABAa receptors/ A. M. McClellan, R. E.Twyman // J. Physiol. Proc.- 1999. Vol.515, N 3. - P. 711727.

111. Michel, K.M. GABAa /benzodiazepine receptors localization in the circadian timing system. / K.M. Michel, L.P. Moril, R.Y. Moore // Brain Res. 1990. -Vol.531, N1-2. -P. 16-24.

112. Miranda J.D. Repression of gamma-aminobutyric acid type A receptor alphal polypeptide biosynthesis reguires chronic agonist exposure / J.D.Miranda, E.M. Jr Barnes // J. Biol. Chem.- 1997.- Vol. 272, N 26.- P. 16288-94.

113. Modulation of acetylcholine release via GABAa and GABAb receptors in ratstriatum / Y.Ikarashi, M.Yuzurihara, A.Takahashi et al. // Brain Res 1999. -Vol.816, N 1.-P. 238-240.

114. Modulation of GABAa receptor function by benz/e/indenes and phenanthre-nes / D.Covey, Y. Ни, M. Bouley et al. // J. Med. Chem.- 1993. Vol. 36, N 5. - P. 627- 630.

115. Mohler, H. GABA receptor subtypes in vivo. Celluar localization, pharmacology and regulation. / H.Mohler, D.Benke, J.Benson // GABAA receptors and Anxiety: Neurobiol. Treatment. New York, 1995. - P. 41-56.

116. Molecular dissection of two distinct actions of melatonin on the suprachiatic circadian clock. / C. Lui, D.Weaver, X. Jin, L. Shearman // Neurol. 1997. -Vol.19, N1.-P.91-102.

117. Molecular structure and function of GABAa receptors: A target for drugs:

118. Pap. 136th Brit. Pharm. Conf., Cardiff, Sept. 13th-16th, 1999: Sci. Proc. / T.G. Smart, I. Duguid, E.L.DunneL et al. // J. Pharm. and Pharmacol. -1999.-Vol.51.-Suppl.-P. 17.

119. Mutant GABAa receptor 2-subunit in childhood absence epilepsy and febrileseizures / R.H.Wallace, C.Marini, S. Petrou et al. // Nature Genet. 2001. -Vol.28, N 1.-P. 49-52.

120. Nawata, H. Endocrine-metabolic diseases and biorhythm / Nawata Hajime// Asian Med. J. 2000. - Vol.43, N 8.- P. 370-375.

121. Nishikama, M. Functional coupling of cerebral y-aminobutyrik acid (GABA) receptor with adenilate cyclase system: effect of Phaclofen / M. Nishikama, K.Kuriyama //Neurochem. Int.-1989. Vol.14. -N l.-P. 85-90.

122. Nowak, J.Z. Melatonin: From biochemistry to therapeutic applications/ J. Z.Nowak, J. B. Zawilska // Pol. J. Pharmacol. 1999. - Vol.51, N l.-P. 323.

123. Obuchowicz, E., Diazepam and buspirone alter neuropeptide Y-like immuno-reactivity in rat brain / E. Obuchowicz, R.Krysiak, Z.S.Herman // Neuropeptides. 1999. - Vol.33, N 6. - P. 542-549.

124. Ogata, N. Pharmacology and physiology of GABAB receptors / N. Ogata// Gen. Pharmacol. -1990. Vol.21, N 4. - P. 395-402.

125. Owens, D.F. Is there more to GABA than synaptic inhibition? / D.F. Owens,

126. A.R. Kriedstein // Nat. Rev. Neurosci. 2002. - Vol. 3, N 9. - P. 715 - 727.

127. Pasqualotto, B.A. Regulation of GABAA and AMPA receptors by agonist and depolarizing stimulation seguires phospfatase or kinase activity /

128. B.A.Pasqualotto, R.A. Lanius, C.A.Shaw // Neuroreport.- 1993.- Vol. 4, N 4.- P. 447-450.

129. Pefendis, F.Y. Ligand binding and autoradiographic studies of GABA receptors in tussue culture. / F.Y. Pefendis I I Gen. Pharmacol. 1981. - Vol.12, N 5. - P. 311-314.

130. Pharmacology of recombinant a-aminobutyric acidA receptors rendered diazepam-insensitive by point-mutated subunits / J. Benson, K. Luw, R. Keist et al. // FEBS Lett. 1998. - Vol .431. N 3. - P. 400-404.

131. Preliminary evidence of low cortical GABA levels in localized ^H-MR spectra of alcohol-dependent and hepatic encephalopathy patients / K. Behar, L. Rothman, F Petersen et al. // Amer. J. Psychiat. 1999. - Vol. 156, N 6 - P. 952-954.

132. Premkumar, L. GABA indused potassium channels in cultured neuros / L.S. Premkumar, S.H. Chung, P.W. Gage // Proc. Roy. Soc. London B. 1990. -Vol.241, N 1301-P.153-158.

133. Protein measurement with the Folin phenal reagent / O.H.Lowry, N.I.Rosenbrongh, A.Z.Farr, R. L. Randall // I.Biol.Chem. 1951. - Vol.193, N 1. -P.265-275.

134. Rapallino, M.V. Effect of phosphatidyl serine on the basal and GABA activated CL pecmeation across single nerve membranes from rabbit deiters neurons. / M.V.Rapallino, A.Cupello, P. Mainardi //Neurochem.Res. - 1990. Vol. 15, N6,-P. 593-596.

135. Rapallino, M.V. Properties of purified GABA receptor and modulation of GABA receptor binding by membrane phospholipids. / M.V.Rapallino // Neuropharmacology. 1984.- Vol. 23.- N 7 В .- P. 839-940.

136. Redlin, U. Neural basis and biological function of masking by light in mammals :suppression of melatonin and lokomotor activity / U. Redlin //Chronobiol. Int.-2001.- Vol.18.- N 5,- P.737-58.

137. Reversal of spinal cord non-opiate analgesia by conditioned anti-analgesia in the rat / L.R. Watkins, M.McGorry, B.Schwartz et al. // Pain [МФИШ].— 1997.- Vol.71, N 3.- P. 237-247.

138. Richards, G. Molecular neuroanatomy of receptors and enzimes targets for psychoactive drugs / G. Richards // Histohem. J. 1992. - Vol. 24, N 8.-P.472.

139. Sancar, A. Cryptochromes as circadian photoreceptors in man and mouse: Abstr. 27th Annu. Meet. Amer. Soc. Photobiol., Washington, D.C., July 1015, 1999 / A. Sancar // Photochem. and Photobiol.- 1999.-Vol. 69. Spec. Issue June. P. 5.

140. Schwartz, J.C. La neuropharmacologic au present et au futur / J.C.Schwarts // M/S: Med. Sci.-1995. Vol. 11, N 3. - P. 375-381.

141. Selective actions of centrain neuroactive pregnanediols at the y-aminobutyric acid type a receptor complex in rat brain. /L.D.Mc Cauley, V. Liu, Ji. S. Chen et al. // Mol. Pharmacol. 1995. - Vol. 47, N 2.- P. 354-362.

142. Shank, R. P. Ion and temperature effects on the binding ofj-aminobutyrate to its receptors and the high-affinity transport system. / R.P.Shank, W.I.Balgy, L.C.Mattueci // J. Neurochem. 1990. - Vol.54, N 6. - P. 2007-2015.

143. Shyder, S.H. Properties of aminobutyris asid (GABA) receptor binding in rat brain synaptic membrane fractions / S.J. Enna, S.H.Shyder // Mol. Pharmacol. - 1977. - Vol.13. -P.442-453.

144. Sieghart, W. Multiplicity of GABAa benzodiazepine receptors / W.Sieghart // Trends Pharmacol. Sci.- 1989.- Vol. 10.- P. 407-411.

145. Singh, K.K. Circadian rhythms and behaviour /К.К. Singh // Everyman's Sci— 1999. Vol.34, N3.-P. 124-126.

146. Spencer, D. C. Effect of chronic agonist treatment on the expression of the GABAa receptor in rat cerebral granule cells / D.C.Spencer, D.R.Bristow // Behav. Pharmacol. 1995. - Vol. 6, Suppl., N1. - P.l 14. 653

147. Steinlein, О. К Genes and mutations in idiopathic epilepsy / O.K.Steinlein // Amer. J. Med. Genet. 2001. - Vol.106, N 2. - P. 139-145.

148. Szymusiak, R. GABAa receptor modulation of temperature sensitive neuronsin the diagonal band of Broca in vitro / R.Szymusiak, D. McGinty, T.Hays // Brain Res.- 1999. Vol.845, N 2. - P. 215-223.

149. The agoiststic action of pentobarbital on GABAa P subunit homomeric receptors / I.Cestari, I.Uchida, L. Li et al. // Neuro Report. 1996. - Vol. 7, N 4. -P.943 - 947.

150. The chicken GABAa receptor ai subunit: CDNA sequence and localization of the corresponding mRNA. / A.N. Bateson, R.Y Harvey, W. Wisden et al. // Mol. Brain. Res.- 1991.- Vol. 9.- N 4.- P. 333- 339.

151. The plasma concentration of GAB A shows no evidence of a circadian rhythm and is stabile over weeks in normal mans / P.Schulz, K.Cr. Zloyd, C.Voltz en al. // Biol. Rhythm Rec.- 1994.- Vol. 25, N 3. P. 291 - 300.

152. Thompson, S. M. Comparison of the pre- and postsynaptic actions cultures. / S.M.Thompson, B.H.Gahwiler // Experimenta. 1991. - Vol.47., Abstr. - P.8. 703.

153. Thompson, S.M. Comparison of the actions of baclofen at pre- and postsynaptic receptors in the rat hippocampus in vitro / S.M. Thompson, B.H. Gahwiler // J. Physiol.-1992. Vol .451. - P.329-345.

154. Touitou, Y. Melatonin, a new drug? : Pap. Jt Meet. 8th Int. Conf. Chrono-pharmacol. and Chronother. and Amer. Assoc. Med. Chronobiol. and Chronother., Williamsburg, Va, Aug. 24-28, 1999 / Y.Touitou // Chronobiol. Int.1999.-Vol.16, N 1.-P. 102.

155. Tyrosine kinase phosphorylation of GABAa receptors / C. Vallenzuela, L.Fernando, T.K.Machu et al. // Mol. Brain. Res.-1995. Vol.31.- N1-2.-P 165-172.

156. Voronina, T.A. Prospecte of the search for novel anxiolytics. Transliterated Title Perspektivy: poiska novykh anksiolitikov / T.A Voronina, S.B. Sere-denin // Eksp. Klin. Farmakol. 2002. - Vol. 65, N 5. - P. 4 - 17.

157. Wallace, R. Mutations in GABA receptor genes cause human epilepsy / R. Wallace // Lancet. Neurol. 2002. - Vol. 1, N 4. - P. 212.

158. West syndrome: a chronobiological approach. / F. Ruiz-Miyares, R. Sieg-mund, K. Wermke, J. Dorado-Gallego // Rev.Nevrol.-2000.-Vol. 16-31, 30, N 10. -P.925-8.

159. Young, M.W .The molecular control of circadian behavioral rhythms and their entrainment in Drosophila / M. W. Young // Annu. Rev. Biochem. -1998.-P. 135-152.

160. Zhang, Z. A selective reduction in the relative density of parvalbumin- im-munoreactive neurons in the hippocampus in schizophrenia patients / Z. Zhang, J. Sun., G. Reynolds // Chen. Med. J. 2002. - Vol. 115, N 6. - P. 819-823.