Анализ функциональной роли эволюционно недавних изменений генома человека, связанных со встройками эндогенных ретровирусов HERV-K(HML-2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Сунцова Мария Владимировна

• Сунцова Мария Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Сунцова Мария Владимировна

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Молекулярно-генетические различия между человеком и шимпанзе

2.2.1. Структура ЭРВч

2.2.2. Жизненный цикл ЭРВч

2.2.3. Регуляторный потенциал ЭРВ

Энхансерная активность ЭРВ

Промоторная активность ЭРВ

Полиаденилирование

Антисмысловая регуляция экспрессии генов

Сплайсинг

2.2.4. Регуляция ЭРВч хозяином

2.2.5. Полезные ЭРВч

2.2.6. ЭРВ и болезни человека

Аутоиммунные заболевания

Неврологические заболевания

Инфекционные заболевания

Онкогенез

2.2.7. Вклад в эволюцию человека

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1 Поиск чсЭРВ, обладающих энхансерной активностью

4.2 Исследование механизмов регуляции энхансерной активности ЭРВРКОон

4.2.1 Взаимодействие с цис-элементами гена

4.2.2 Влияние эпигенетической регуляции

4.2.3 Транскрипционная активность в ЦНС

4.2.4 Взаимодействие с транскрипционными факторами

4.3 Заключение

5. ВЫВОДЫ

6. СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

7. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анализ функциональной роли эволюционно недавних изменений генома человека, связанных со встройками эндогенных ретровирусов HERV-K(HML-2»

1. ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Молекулярные основы фенотипических различий между человеком и его ближайшими родственниками - шимпанзе, до сих пор остаются не до конца ясными. После расшифровки генома шимпанзе (Pan troglodytes) обнаружилось, что он совпадает с геномом человека приблизительно на 95%. Генетические различия между человеком и шимпанзе представлены нуклеотидными заменами, вставками или делециями и хромосомными перестройками. При этом непосредственно белок-кодирующие последовательности претерпели относительно незначительные изменения. В настоящее время принято считать, что решающую роль в появлении фенотипических отличий сыграли изменения в регуляции генов. При таком сценарии, мобильные генетические элементы могли хотя бы отчасти оказаться теми факторами, которые вызвали эти изменения. Встраиваясь в геном, они могут вызвать изменение структуры генов и их регуляторных областей, а также оказывать влияние на экспрессию генов за счет эпигенетической регуляции. Ретроэлементы - это класс мобильных генетических элементов, размножающихся в геноме при помощи обратной транскрипции своих РНК-копий. Ретроэлементы занимают около 45% генома человека. Из них около 8 тыс. вставок представлено человек-специфичными копиями, и около трети из них находятся внутри генов или в близком генном окружении. Это указывает на теоретическую возможность их участия в регуляции соседних генов. В момент расхождения предковых линий человека и шимпанзе, в их геномах были активны четыре группы мобильных элементов: ретротранспозоны L1, Alu, SVA и эндогенные ретровирусы семейства HERV-K(HML-2). В этой работе в качестве объекта исследования были выбраны человек-специфичные эндогенные ретровирусы (чсЭРВ). По своей структуре чсЭРВ схожи с экзогенными ретровирусами. Они произошли в результате заражения клеток зародышевой линии ретровирусами и встраивания их ДНК в геном хозяина. Последовательность провируса с двух сторон ограничена прямыми повторами, так называемыми LTR (long terminal repeat), между которыми располагаются гены, отвечающие за проникновение в клетку, обратную транскрипцию вирусной РНК и формирование вирусных частиц. В настоящее время из-за накопившихся мутаций ЭРВ человека потеряли способность формировать вирусные частицы, способные заражать клетки. Однако, значительная часть чсЭРВ еще сохраняет транскрипционную активность. Регуляторный потенциал эндогенных ретровирусов сосредоточен в LTR. У представителей семейства HERV-K(HML-2) LTR имеют размер около 1тпн и содержат один или несколько промоторов и энхансеров и сигнал полиаденилирования. Встраиваясь в гены или вблизи них, ЭРВ способны влиять на их

экспрессию путем нарушения рамки считывания, сплайсинга, а также с помощью предоставления новых промоторов и энхансеров иной тканевой специфичности. Некоторые транскрипты, инициированные внутри ЬТЯ, способны осуществлять регуляцию экспрессии близлежащих генов с помощью антисмысловых РНК. Таким образом, изучение ретротранспозонов может внести вклад в понимание молекулярных механизмов эволюции человека.

Цели и задачи работы

Целью данной работы было исследование энхансерной активности человек-специфичных вставок эндогенных ретровирусов семейства НЕКУ-К(НМЬ-2) и изучение их влияния на экспрессию близлежащих генов.

Для работы были поставлены следующие задачи:

1) провести полногеномный биоинформатический анализ человек-специфичных вставок эндогенных ретровирусов (чсЭРВ) семейства НЕЯУ-К(НМЬ-2) и выявить копии ЬТЯ, находящиеся вблизи промоторов генов;

2) На клеточных культурах с помощью репортерных конструкций изучить наличие энхансерной активности у отобранных вставок чсЭРВ, расположенных вблизи промоторов генов. Проанализировать характер экспрессии близлежащих генов и отобрать среди чсЭРВ наиболее вероятных кандидатов на роль функциональных энхансеров;

3) изучить механизмы регуляции энхансерной активности чсЭРВ:

а) оценить влияние цис-элементов,

б) оценить вклад эпигенетической регуляции,

в) выявить транскрипционные факторы, связанные с активностью чсЭРВ.

Научная новизна и практическая ценность работы

В ходе работы нами впервые был обнаружен тканеспецифичный энхансер гена РЯОПИ

присутствующий исключительно в геноме человека. Этот энхансер представляет собой ЬТЯ

эндогенного ретровируса НЕЯУ-К(НМЬ-2), который возник в результате встраивания

провируса перед промотором гена. Мы показали, что регуляторные элементы РЯОПИ -

5

энхансер LTR совместно с промотором гена - обеспечивают нейрон-специфическую экспрессию репортерного гена в первичной клеточной культуре. Исследовав механизмы регуляции энхансерной активности ЭРВpRODH, мы обнаружили, что он функционирует синергически с другим регуляторным элементом PRODH - CpG-островком, и его активность негативно регулируется метилированием in vitro и in vivo. Мы показали, что транскрипционный фактор SOX2 взаимодействует с энхансером ЭРВpRODH и положительно регулирует его активность. Мы также обнаружили, что сайты связывания SOX2 присутствуют у большинства человек-специфичных представителей семейства, а, следовательно, взаимодействие с этим фактором может быть не единичным случаем. Таким образом, полученные нами результаты могут быть использованы для дальнейшей каталогизации регуляторных элементов ДНК человека, созданных вставками ЭРВ.

Изучение регуляции гена PRODH представляет интерес в связи с его значением для функционирования центральной нервной системы. Этот ген кодирует митохондриальный фермент - пролиндегидрогеназу - который катализирует первую стадию расщепления пролина и вовлечен в регуляцию метаболизма нейромедиаторов. Ген PRODH на высоком уровне экспрессируется в клетках нервной системы. Нехватка пролиндегидрогеназы вызывает гиперпролинемию первого типа, которая может сопровождаться судорогами и задержкой умственного развития. Нарушение работы PRODH также связывают с развитием шизофрении и других психических нарушений. Поэтому исследование регуляторных элементов гена расширит пространство для поиска молекулярных основ регуляции работы ЦНС в норме и в патологии. Также, это исследование значимо с точки зрения исследования процессов молекулярной эволюции. Наши результаты свидетельствуют, что ЭРВ, встроившись перед промотором PRODH, повлиял на транскрипционную активность гена и усилил его экспрессию в некоторых отделах ЦНС, прежде всего, в гиппокампе, что оказало влияние на молекулярную эволюцию ЦНС человека.

Апробация работы

Результаты работы были представлены на российских и международных конференциях: Международной научной конференции по биоорганической химии, биотехнологии и бионанотехнологии, посвящённой 75-летию со дня рождения академика Ю.А. Овчинникова (Москва-Пущино, 2009), Epigenetics Europe (Dublin, Ireland, 2010), Х чтениях памяти академика Юрия Анатольевича Овчинникова (Москва-Пущино, 2011), Next-Gen Genomics & Bioinformatics Technologies (NGBT) Conference 2013 (Delhi, India, 2013)

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 2.1 Молекулярно-генетические различия между человеком и шимпанзе

Расхождение предковых линий человека и шимпанзе произошло около 5-7 млн. лет назад. Вопросы о том, что отличает человека от других высших приматов, и какие изменения в геноме оказали вклад в эволюцию человека, давно вызывают активный интерес (1).Сложно определить точное количество различий между геномами человека и шимпанзе. Ранее считалось, что ДНК человека и шимпанзе различаются на 1%. Эти данные были основаны на сравнении белок-кодирующих последовательностей генов (2) и не затрагивали некодирующую ДНК. Тем не менее, представление о 99% сходстве геномов надолго укрепилось. Намного позже - после секвенирования генома человека (3) и шимпанзе (Pan troglodytes) (4) - процент сходства геномов был пересмотрен. Так, доля нуклеотидных замен оценивалась в 1,23%, а делеций и инесерций - 3 % (4). А если брать в расчет хромосомные инверсии и транслокации (5), которые затрагивают фрагменты ДНК размером в несколько миллионов пар оснований, то процент различий будет значительно выше. Ниже будут более подробно рассмотрены некоторые генетические и регуляторные изменения, произошедшие в ходе эволюции человека.

2.1.1 Кариотип

Кариотип человека представлен 46 хромосомами, а шимпанзе — 48 (5). В целом структуры хромосом человека и шимпанзе обнаруживают существенное сходство. Тем не менее, существуют некоторые различия. Так вторая пара хромосом человека образована в результате слияния двух акроцентрических хромосом, которые соответствуют двум разным хромосомам шимпанзе: 2a и 2b. При сравнении хромосом человека и шимпанзе обнаружились девять крупных перицентрических инверсий (5). При этом две инверсии из девяти - в 1 и 18 хромосоме - произошли в геноме человека. А остальные — в хромосомах шимпанзе, соответствующих человеческим хромосомам 4, 5, 9, 12, 15, 16, 17 (6),(7,8). В отличие от человека, у шимпанзе имеется дополнительный участок теломерного гетерохроматина в 18-й хромосоме. Также к отличиям в хромосомной организации двух видов можно отнести различное количество гетерохроматина: перицентрического, парацентрического, вставочного и гетерохроматина типа Y (5).

У человека наблюдаются характерные особенности строения половых хромосом. Между хромосомами X и Y имеются участки гомологии, так называемые псевдоаутосомные регионы (pseudoautosomal region, PAR). Считается, что они возникли в результате транслокации

фрагментов X хромосомы на Y (9). Они названы так потому, что ведут себя подобно аутосомам, и по ним может происходить рекомбинация между X и Y хромосомами. Участок PAR1 протяженностью 2,6 мпн располагается на конце короткого плеча Y хромосомы и гомологичен концевому участку короткого плеча X хромосомы. PAR2 размером около 330 тпн располагается на концах длинных плеч X и Y. И, если PAR1 в том или ином виде присутствует у многих млекопитающих, то PAR 2 присутствует только у человека (10). PAR2 содержит 4 гена SPRY3, SYBL1, IL9R и CXYorf1. Первые два гена (SPRY3, SYBL1) неактивны в Y хромосоме и подвергаются X-инактивации. Зато гены IL9R и CXYorf1, наоборот, активны в Y хромосоме и избегают X-инактивацию (11,12). Также в коротком плече Y хромосомы обнаружена транслокация фрагмента длинного плеча X хромосомы размером около 4 мпн, так называемый XTR (X-translocated region) (10,13). Часть вставки претерпела инверсию в результате рекомбинации между двумя мобильными элементами LINE-1. И транслокация и инверсия произошли уже после расхождения предковых линий человека и шимпанзе (14) (10). Этот участок содержит гены PCDH11Y и TGIF2LY , соответствующие генам PCDH11X и TGIF2LX X хромосомы (15). Приблизительно у 2% человеческой популяции обнаруживаются признаки неэквивалентной рекомбинации по этому региону между X и Y хромосомами. Таким образом, можно говорить о наличии еще одного человек-специфичного псевдоаутосомного региона, PAR3 (15)

2.1.2 Делеции и инсерции, вариации числа копий генов

После сборки генома шимпанзе обнаружилось, что существует около 200 специфичных для человека процессированных псевдогенов и около 300 — для шимпанзе. Большая часть из них представлена процессированными копиями генов рибосомной РНК (4). Гены обонятельных рецепторов образуют следующую группу. Человек и шимпанзе имеют похожее количество генов обонятельных рецепторов - чуть более 800. В обоих случаях, около половины из них утратили активность и являются псевдогенами. И хотя количественные характеристики семейства сходны, но репертуар активных генов у двух видов существенно различается: около 25% функциональных генов являются видоспецифичными (16).

При анализе вариаций числа копий генов у человека и высших приматов методом гибридизации геномной ДНК на микрочипах было обнаружено 134 гена, число копий которых увеличено по сравнению с другими человекообразными обезьянами, и 6 генов, число копий которых снижено. Стоит отметить, что оценка генов из второй группы занижена, так как на чипе анализировались только те гены, которые гарантированно присутствуют у человека. Также данный метод не

делает различий между функциональными генами и псевдогенами. Так или иначе, среди первой группы были гены, связанные с функционированием ЦНС, такие как NAIP (нейрональный ингибитор апоптоза), SLC6A13 (транспортер нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты, ГАМК), KIAAA0738 (транскрипционный фактор, содержащий цинковые пальцы, экспрессируется в мозге на высоком уровне), CHRFAM7A (слитые гены холинэргического рецептора и FAM7), ARHGEF5 (фактор обмена гуанина), ROCK1 (Rho-зависимая протеинкиназа), гены семейств ARHGEF, PAK, и RhoGAP (гены, ассоциированные с различными формами умственной отсталости), USP10 (убиквитин-специфичная протеаза) (17).

Также с помощью гибридизации на микрочипах у человека была обнаружена повышенная копийность гена активатора Rho ГТФазы SRGAP2 (17). Позже выяснилось, ген SRGAP2 претерпел человек-специфические дупликации с образованием двух гомологов, кодирующих укороченные белки, SRGAP2B и SRGAP2C. На эмбрионах мышей показано, что SRGAP2 способствует созреванию и ограничивает плотность дендритных шипиков развивающихся нейронов новой коры головного мозга. Укороченный белок SRGAP2C образует димер с исходным SRGAP2 и ингибирует его. Физиологическая экспрессия SRGAP2C, по-видимому, приводит к удлинению периода созревания и увеличению плотности шипиков. Это характерная черта пирамидальных нейронов новой коры человека. По такому же механизму может действовать и белок SRGAP2B. Таким образом, новые гомологи гена SRGAP2 могли внести вклад в развитие головного мозга человека (18).

Разным числом копий представлены и мобильные элементы. С момента разделения предковых линий человека и шимпанзе в обоих родственных геномах были активны эндогенные ретровирусы семейства HERV-K(HML-2). Но позднее у шимпанзе появилось два новых семейства - PtERVl и PtERV2. Активность ретроэлементов LINE L1 была примерно одинаковой, в результате в каждом геноме появилось более 2000 видоспецифичных вставок. Зато мобильные элементы Alu были в три раза более активны у человека. Большая часть специфичных для шимпанзе Alu представлена семейством AluYcl, в то время как среди человекоспецифичных преобладают семейства AluYa5 и AluYb8 (4). Кроме непосредственно встраивания в геном, Alu увеличили долю различающейся ДНК посредством гомологичной рекомбинации. Обнаружено как минимум 492 человек-специфических случая делеций в результате рекомбинации между копиями Alu. В сумме это дало около 400 тпн вырезанной ДНК. 295 случаев таких делеций затрагивали известные или предсказанные гены (19). Также в геноме человека было обнаружено как минимум 84 вставки новых мобильных элементов, образованных фрагментом CpG-островка и ретротранспозоном SVA (SINE-VNTR-Alu). Данная группа повторов, так называемых CpG-SVA или SVAF1, возникла в результате встраивания SVA

9

в первый экзон гена MAST2, содержащий CpG-островок. Далее с промотора MAST2 образовался химерный танскрипт, который был процессирован, и с помощью аппарата LINE L1 подвергся обратной транскрипции и встраиванию в новый участок генома. Присутствие CpG-островка обеспечивало высокую транскрипционную активность и последующее распространение копий в геноме человека (20),(21).

2.1.3 Нуклеотидные замены, вставки, делеции

Нуклеотидные замены составляют приблизительно 1,23% генома, из них 1,06% — фиксированные, остальные относятся к полиморфизмам (4). Это значение близко к расчетному уровню дивергенции в аутосомах исходя из средней скорости мутирования и времени расхождения предковых линий человека и шимпанзе (1,2%). Интересно, что наименьшие и наибольшие различия в нуклеотидной последовательности наблюдаются для X и Y хромосом, соответственно - 1,0% и 1,9%. Также стоит отметить, что около 15% CG-динуклеотидов подверглись изменениям у человека или у шимпанзе (22).

Кодирующие последовательности

Кодирующие белки последовательности у обоих видов идентичны на 99,1% (23). Для трети белков аминокислотные последовательности полностью совпадают у человека и шимпанзе (4). В целом по сравнению с моделью генома общего предка, у шимпанзе больше генов подверглось положительному отбору, чем у человека. Это может объясняться различиями между эффективными размерами предковых популяции обоих видов (24). После расхождения предковых линий, наиболее быстро эволюционировали гены транскрипционных факторов. У человека они накопили в 1,5 раза больше аминокислотных замен (4). Общеизвестно, что у приматов по сравнению с грызунами быстро эволюционировали гены, связанные с нервной системой. Интересно, что и по линии человека эволюция генов, отвечающих за работу нейронов, происходила быстрее, чем по линии шимпанзе (25).

Была обнаружена связь между некоторыми мутациями в гене транскрипционного фактора

FOXP2 и нарушениями речи. Было даже сделано предположение, что FOXP2 является одним из

генов, ответственных за развитие речи и языка у человека. Ген человека отличается наличием

двух аминокислотных замен: Thr303Asn и Asn325Ser. Примечательно, что в результате замены

Asp325Ser образовался новый потенциальный сайт для фосфорилирования. Анализ

нуклеотидной последовательности показал, что в ходе эволюции человека ген подвергался

10

положительному отбору (26) (27). Определенное функциональное значение этих замен было показано на экспериментах in vivo. У мышей при введении соответствующих замен в ген FoxP2 наблюдалось повышение скорости обучения, в случае, когда происходит взаимодействие декларативного и процедурного механизмов запоминания. Также у таких "гуманизированных" мышей наблюдалось изменение уровня дофамина и повышение пластичности нейронов в полосатом теле головного мозга (28).

Ген микроцефалина MCPH1 участвует в регуляции размера головного мозга. Некоторые его мутации связаны с развитием микроцефалии. Было показано, что по линии человека этот ген эволюционировал в условиях сильного положительного отбора. Кроме того, его отбор продолжается и в современной человеческой популяции (29). Подобную картину можно наблюдать и для другого гена, чьи функции тоже связаны с регуляцией размера мозга. Этот ген -ASPM (abnormal spindle-like microcephaly associated, MCPH5). Сравнительный анализ показал, что у человекообразных обезьян нуклеотидная последовательность ASPM эволюционировала с повышенной скоростью. В ходе эволюции гоминид ген подвергался положительному отбору, а самое высокое соотношение числа несинонимичных замен к синононимичным наблюдается именно у человека (30).

Быстро эволюционировали и подвергались положительному отбору также и гены, ответственные за репродукцию (27), (31). Среди них гены протаминов PRM1 и PRM2 -положительно заряженных белков, функциональных аналогов гистонов. Интересно, что относительно скорости эволюции, протамины человека являются противоположностью гистонам, которые крайне консервативны (31).

Также среди наиболее быстро дивергировавших были и гены, связанные с иммунитетом и клеточным узнаванием (4). В результате точечной мутации в гене вариабельного сегмента Т-клеточного рецептора-гамма TCRGV10 произошло нарушение донорного сайта сплайсинга. Наличие этой мутации препятствует сплайсингу лидерного интрона. У шимпанзе данная мутация отсутствует, и ген остался функциональным. (32)

У человека и шимпанзе обнаружены видоспецифичные замены в генах, связанных с обменом

сиаловых кислот ST6GAL1, ST6GALNAC3, ST6GALNAC4, ST8SIA2, hf1(4). Сиаловые кислоты:

N-ацетил нейраминовая (Neu5Ac) и N-гликолил нейраминовая кислота(Neu5Gc) - являются

распространенными компонентами углеводных комплексов на поверхности клеток

млекопитающих. Исключением является человек, у которого на поверхности клеток сиаловые

кислоты отсутствуют (33). Причина в том, что в гене CMAHP, кодирующем фермент

гидроксилазу цитидинмонофосфо-Ы-ацетилнейраминовой кислоты (CMP-Neu5Ac),

11

ответственный за превращение CMP-Neu5Ac в CMP-Neu5Gc, отсутствует 92 -нуклеотидный экзон, соответствующий шестому экзону гена мыши. В результате этого белок утратил ферментативную активность (34). Делеция экзона произошла в результате встраивания в геном предков человека мобильного элемента AluY. Последующая рекомбинация между AluY и AluSq, расположенными по разные стороны от экзона 6, привела к его потере (35).

Также подверженными изменениям оказались и механизмы узнавания сиаловых кислот. Человеческий ген рецептора, распознающего сиаловые кислоты, SIGLEC11 претерпел конверсию с псевдогеном SIGLEC16. В результате этого существенно снизилась его способность связывать сиаловые кислоты. Но он может связывать олигосиаловые кислоты (Neu5Aca2-8)2-3, которые присутствуют в большом количестве в мозге. В дополнение к экспрессии в макрофагах, у SIGLEC11 наблюдается человек-специфичная экспрессия в клетках микроглии (36). В гене SIGLEC12 произошла человек-специфичная замена R122C. В результате замены белок также утратил способность связывать сиаловые кислоты. Однако SIGLEC12 все же экспрессируется в макрофагах, некоторых эпителиальных клетках и в клетках рака простаты (37).

Существует еще несколько примеров нуклеотидных замен в генах человека и шимпанзе. В результате мутации каспаза 12 человека утратила ферментативную активность (4). В гене человеческой изоформы кератина волос KRTHAP1 в результате однонуклеотидной замены образовался стоп-кодон, и ген утратил функциональность (38). У большинства позвоночных ген тропоэластина состоит из 36 экзонов. В ходе эволюции предки приматов утратили 35й экзон, а кроме того, у человека отсутствует и экзон 34. Наиболее вероятно, что 34й экзон тоже утрачен в результате рекомбинации между Alu-элементами (39).

Некодирующие последовательности

Большое внимание привлекают некодирующие области, которые могут выполнять регуляторные функции. При анализе распределения видоспецифичных мутаций, было обнаружено, что 96% регионов с наибольшей частотой замен (HAR, human accelerated region) находятся в некодирующих областях. Функции генов, внутри или по соседству с которыми располагаются HAR, преимущественно связаны c взаимодействием с ДНК, транскрипционной регуляцией и нейрональным развитием (40). Повышенная встречаемость видоспецифичных замен наблюдается в консервативных некодирующих областях, относящихся к генам, участвующим в адгезии нейронов. Однако эти области не перекрываются у человека и шимпанзе, что могло

привести к расхождению в нейрональных фенотипах (41).

12

Наибольшее количество HAR обнаружено в гене NPAS3 (neuronal PAS domain-containing protein), который кодирует транскрипционный фактор, участвующий в развитии мозга. Все 14 HAR располагаются в некодирующих областях гена, предполагается, что они могут выполнять некоторые регуляторные функции. Так для 11 из них показано наличие энхансерной активности (42).

Один из наиболее быстро меняющихся участков генома HAR1 (human accelerated region 1) находится в области перекрытия двух генов некодирующих РНК: HAR1F и HAR1R. На 7-19 неделях утробного развития HAR1F экспрессируется в формирующейся новой коре в клетках Кахаля-Ретциуса. На более поздних сроках и во взрослом возрасте HAR1F экспрессируется в других отделах мозга. Характер экспрессии, вероятно, одинаков у всех человекообразных обезьян, но нуклеотидные замены, возникшие в гене после расхождения предков человека и шимпанзе, могли существенно повлиять на вторичную структуру РНК и ее функцию (40).

Еще один HAR - энхансер гена FZD8 - HARE5 (human-accelerated regulatory enhancer) размером около 1200 пн. С момента расхождения предковых линий человека и шимпанзе, в ортологичных локусах накопилось 10 и 6 нуклеотидных замен, соответственно. Показано, что в новой коре мыши эндогенный HARE5 физически взаимодействует с коровым промотором Fzd8. В экспериментах с трансгенными мышами обнаружено, что энхансеры человека и шимпанзе активны в развивающейся новой коре, но человеческий энхансер вступает в работу на более ранних стадиях развития, и его эффект выражен сильнее. FZD8 кодирует рецептор сигнального пути WNT, который регулирует развитие мозга и его размер. Были созданы трансгенные мыши, имеющие вставку Fzd8 под контролем энхансеров HARE5 человека и шимпанзе. В эмбрионах с человеческим энхансером наблюдалось ускоренное прохождение клеточного цикла в клетках мозга и увеличение его размера (43).

2.1.4 Регуляция транскрипции

Уже давно было сделано предположение, что различия между человеком и шимпанзе в большей степени обусловлены изменениями в регуляции генов, нежели отличиями в белок-кодирующих последовательностях (2), и с большой вероятностью они должны были затронуть процессы эмбрионального развития. Например, такие эволюционные приобретения человека, как увеличенный мозг и видоизмененная рука, появились в результате изменений в процессе формирования этих структур на эмбриональной стадии (44,45). Подобные изменения затрагивают то, когда, где и как должны экспрессироваться гены. Многие гены, участвующие в

эмбриогенезе, имеют плейотропные (множественные) эффекты (46), и мутации кодирующих последовательностей несли бы серьезные, по большей мере негативные, последствия для организма. В то же время, активность регуляторных элементов может ограничивать изменения генной экспрессии определенной тканью и временным интервалом, и, соответственно, позволяет осуществить «тонкую настройку» регуляции генной функции (47). В пользу этого говорит тот факт, что активно эволюционировавшие последовательности (HARs и HACNs -human accelerated conserved noncoding sequences) встречаются с повышенной частотой именно вблизи генов, активных в ходе эмбрионального развития и нейрогенза (40), (41). В экспериментах с трансгенными эмбрионами мышей было показано, что один из таких регионов - HACNS1 (HAR2) - обладает повышенной энхансерной активностью в зачатках конечностей по сравнению с ортологичными последовательностями шимпанзе и макаки резуса (48). Сходная картина наблюдается для описанных выше регионов HAR вблизи генов NPAS3 (42) и FZD8 (43), которые также проявляют активность в период эмбрионального развития, но уже в нервной системе.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сунцова Мария Владимировна, 2019 год

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Varki, A. and Altheide, T.K. (2005) Comparing the human and chimpanzee genomes: searching for needles in a haystack. Genome Res, 15, 1746-1758.

2. King, M.C. and Wilson, A.C. (1975) Evolution at two levels in humans and chimpanzees. Science, 188, 107-116.

3. Lander, E.S., Linton, L.M., Birren, B., Nusbaum, C., Zody, M.C., Baldwin, J., Devon, K., Dewar, K., Doyle, M., FitzHugh, W. et al. (2001) Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature, 409, 860-921.

4. Consortium., C.S.a.A. (2005) Initial sequence of the chimpanzee genome and comparison with the human genome. Nature, 437, 69-87.

5. Yunis, J.J., Sawyer, J.R. and Dunham, K. (1980) The striking resemblance of high-resolution G-banded chromosomes of man and chimpanzee. Science, 208, 1145-1148.

6. Szamalek, J.M., Goidts, V., Searle, J.B., Cooper, D.N., Hameister, H. and Kehrer-Sawatzki, H. (2006) The chimpanzee-specific pericentric inversions that distinguish humans and chimpanzees have identical breakpoints in Pan troglodytes and Pan paniscus. Genomics, 87, 39-45.

7. Goidts, V., Szamalek, J.M., de Jong, P.J., Cooper, D.N., Chuzhanova, N., Hameister, H. and Kehrer-Sawatzki, H.

(2005) Independent intrachromosomal recombination events underlie the pericentric inversions of chimpanzee and gorilla chromosomes homologous to human chromosome 16. Genome Res, 15, 1232-1242.

8. Kehrer-Sawatzki, H., Schreiner, B., Tanzer, S., Platzer, M., Muller, S. and Hameister, H. (2002) Molecular characterization of the pericentric inversion that causes differences between chimpanzee chromosome 19 and human chromosome 17. Am J Hum Genet, 71, 375-388.

9. Flaquer, A., Rappold, G.A., Wienker, T.F. and Fischer, C. (2008) The human pseudoautosomal regions: a review for genetic epidemiologists. Eur J Hum Genet, 16, 771-779.

10. Ross, M.T., Grafham, D.V., Coffey, A.J., Scherer, S., McLay, K., Muzny, D., Platzer, M., Howell, G.R., Burrows, C., Bird, C.P. et al. (2005) The DNA sequence of the human X chromosome. Nature, 434, 325-337.

11. Ciccodicola, A., D'Esposito, M., Esposito, T., Gianfrancesco, F., Migliaccio, C., Miano, M.G., Matarazzo, M.R., Vacca, M., Franze, A., Cuccurese, M. et al. (2000) Differentially regulated and evolved genes in the fully sequenced Xq/Yq pseudoautosomal region. Hum Mol Genet, 9, 395-401.

12. Vermeesch, J.R., Petit, P., Kermouni, A., Renauld, J.C., Van Den Berghe, H. and Marynen, P. (1997) The IL-9 receptor gene, located in the Xq/Yq pseudoautosomal region, has an autosomal origin, escapes X inactivation and is expressed from the Y. Hum Mol Genet, 6, 1-8.

13. Mumm, S., Molini, B., Terrell, J., Srivastava, A. and Schlessinger, D. (1997) Evolutionary features of the 4-Mb Xq21.3 XY homology region revealed by a map at 60-kb resolution. Genome Res, 7, 307-314.

14. Schwartz, A., Chan, D.C., Brown, L.G., Alagappan, R., Pettay, D., Disteche, C., McGillivray, B., de la Chapelle, A. and Page, D.C. (1998) Reconstructing hominid Y evolution: X-homologous block, created by X-Y transposition, was disrupted by Yp inversion through LINE-LINE recombination. Hum Mol Genet, 7, 1-11.

15. Veerappa, A.M., Padakannaya, P. and Ramachandra, N.B. (2013) Copy number variation-based polymorphism in a new pseudoautosomal region 3 (PAR3) of a human X-chromosome-transposed region (XTR) in the Y chromosome. Funct Integr Genomics, 13, 285-293.

16. Go, Y. and Niimura, Y. (2008) Similar numbers but different repertoires of olfactory receptor genes in humans and chimpanzees. Mol Biol Evol, 25, 1897-1907.

17. Fortna, A., Kim, Y., MacLaren, E., Marshall, K., Hahn, G., Meltesen, L., Brenton, M., Hink, R., Burgers, S., Hernandez-Boussard, T. et al. (2004) Lineage-specific gene duplication and loss in human and great ape evolution. PLoS Biol, 2, E207.

18. Charrier, C., Joshi, K., Coutinho-Budd, J., Kim, J.E., Lambert, N., de Marchena, J., Jin, W.L., Vanderhaeghen, P., Ghosh, A., Sassa, T. et al. (2012) Inhibition of SRGAP2 function by its human-specific paralogs induces neoteny during spine maturation. Cell, 149, 923-935.

19. Sen, S.K., Han, K., Wang, J., Lee, J., Wang, H., Callinan, P.A., Dyer, M., Cordaux, R., Liang, P. and Batzer, M.A.

(2006) Human genomic deletions mediated by recombination between Alu elements. Am J Hum Genet, 79, 4153.

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

Bantysh, O.B. and Buzdin, A.A. (2009) Novel family of human transposable elements formed due to fusion of the first exon of gene MAST2 with retrotransposon SVA. Biochemistry. Biokhimiia, 74, 1393-1399. Zabolotneva, A.A., Bantysh, O., Suntsova, M.V., Efimova, N., Malakhova, G.V., Schumann, G.G., Gayfullin, N.M. and Buzdin, A.A. (2012) Transcriptional regulation of human-specific SVAF(1) retrotransposons by cis-regulatory MAST2 sequences. Gene, 505, 128-136.

Ebersberger, I., Metzler, D., Schwarz, C. and Paabo, S. (2002) Genomewide comparison of DNA sequences between humans and chimpanzees. Am J Hum Genet, 70, 1490-1497.

Wildman, D.E., Uddin, M., Liu, G., Grossman, L.I. and Goodman, M. (2003) Implications of natural selection in shaping 99.4% nonsynonymous DNA identity between humans and chimpanzees: enlarging genus Homo. Proc Natl Acad Sci U S A, 100, 7181-7188.

Bakewell, M.A., Shi, P. and Zhang, J. (2007) More genes underwent positive selection in chimpanzee evolution than in human evolution. Proc Natl Acad Sci U S A, 104, 7489-7494.

Dorus, S., Vallender, E.J., Evans, P.D., Anderson, J.R., Gilbert, S.L., Mahowald, M., Wyckoff, G.J., Malcom, C.M. and Lahn, B.T. (2004) Accelerated evolution of nervous system genes in the origin of Homo sapiens. Cell, 119, 1027-1040.

Enard, W., Przeworski, M., Fisher, S.E., Lai, C.S., Wiebe, V., Kitano, T., Monaco, A.P. and Paabo, S. (2002) Molecular evolution of FOXP2, a gene involved in speech and language. Nature, 418, 869-872. Zhang, J., Webb, D.M. and Podlaha, O. (2002) Accelerated protein evolution and origins of human-specific features: Foxp2 as an example. Genetics, 162, 1825-1835.

Schreiweis, C., Bornschein, U., Burguiere, E., Kerimoglu, C., Schreiter, S., Dannemann, M., Goyal, S., Rea, E., French, C.A., Puliyadi, R. et al. (2014) Humanized Foxp2 accelerates learning by enhancing transitions from declarative to procedural performance. Proc Natl Acad Sci U S A, 111, 14253-14258. Evans, P.D., Gilbert, S.L., Mekel-Bobrov, N., Vallender, E.J., Anderson, J.R., Vaez-Azizi, L.M., Tishkoff, S.A., Hudson, R.R. and Lahn, B.T. (2005) Microcephalin, a gene regulating brain size, continues to evolve adaptively in humans. Science, 309, 1717-1720.

Evans, P.D., Anderson, J.R., Vallender, E.J., Gilbert, S.L., Malcom, C.M., Dorus, S. and Lahn, B.T. (2004) Adaptive evolution of ASPM, a major determinant of cerebral cortical size in humans. Hum Mol Genet, 13, 489-494. Wyckoff, G.J., Wang, W. and Wu, C.I. (2000) Rapid evolution of male reproductive genes in the descent of man. Nature, 403, 304-309.

Zhang, X.M., Cathala, G., Soua, Z., Lefranc, M.P. and Huck, S. (1996) The human T-cell receptor gamma variable pseudogene V10 is a distinctive marker of human speciation. Immunogenetics, 43, 196-203. Muchmore, E.A., Diaz, S. and Varki, A. (1998) A structural difference between the cell surfaces of humans and the great apes. Am J Phys Anthropol, 107, 187-198.

Irie, A., Koyama, S., Kozutsumi, Y., Kawasaki, T. and Suzuki, A. (1998) The molecular basis for the absence of N-glycolylneuraminic acid in humans. J Biol Chem, 273, 15866-15871.

Hayakawa, T., Satta, Y., Gagneux, P., Varki, A. and Takahata, N. (2001) Alu-mediated inactivation of the human CMP- N-acetylneuraminic acid hydroxylase gene. Proc Natl Acad Sci U S A, 98, 11399-11404. Hayakawa, T., Angata, T., Lewis, A.L., Mikkelsen, T.S., Varki, N.M. and Varki, A. (2005) A human-specific gene in microglia. Science, 309, 1693.

Mitra, N., Banda, K., Altheide, T.K., Schaffer, L., Johnson-Pais, T.L., Beuten, J., Leach, R.J., Angata, T., Varki, N. and Varki, A. (2011) SIGLEC12, a human-specific segregating (pseudo)gene, encodes a signaling molecule expressed in prostate carcinomas. J Biol Chem, 286, 23003-23011.

Winter, H., Langbein, L., Krawczak, M., Cooper, D.N., Jave-Suarez, L.F., Rogers, M.A., Praetzel, S., Heidt, P.J. and Schweizer, J. (2001) Human type I hair keratin pseudogene phihHaA has functional orthologs in the chimpanzee and gorilla: evidence for recent inactivation of the human gene after the Pan-Homo divergence. Hum Genet, 108, 37-42.

Szabo, Z., Levi-Minzi, S.A., Christiano, A.M., Struminger, C., Stoneking, M., Batzer, M.A. and Boyd, C.D. (1999) Sequential loss of two neighboring exons of the tropoelastin gene during primate evolution. J Mol Evol, 49, 664-671.

Pollard, K.S., Salama, S.R., Lambert, N., Lambot, M.A., Coppens, S., Pedersen, J.S., Katzman, S., King, B., Onodera, C., Siepel, A. et al. (2006) An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans. Nature, 443, 167-172.

Prabhakar, S., Noonan, J.P., Paabo, S. and Rubin, E.M. (2006) Accelerated evolution of conserved noncoding sequences in humans. Science, 314, 786.

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

Kamm, G.B., Pisciottano, F., Kliger, R. and Franchini, L.F. (2013) The developmental brain gene NPAS3 contains the largest number of accelerated regulatory sequences in the human genome. Mol Biol Evol, 30, 1088-1102. Boyd, J.L., Skove, S.L., Rouanet, J.P., Pilaz, L.J., Bepler, T., Gordan, R., Wray, G.A. and Silver, D.L. (2015) Human-chimpanzee differences in a FZD8 enhancer alter cell-cycle dynamics in the developing neocortex. Curr Biol, 25, 772-779.

Geschwind, D.H. and Rakic, P. (2013) Cortical evolution: judge the brain by its cover. Neuron, 80, 633-647. Cotney, J., Leng, J., Yin, J., Reilly, S.K., DeMare, L.E., Emera, D., Ayoub, A.E., Rakic, P. and Noonan, J.P. (2013) The evolution of lineage-specific regulatory activities in the human embryonic limb. Cell, 154, 185-196. Varjosalo, M. and Taipale, J. (2008) Hedgehog: functions and mechanisms. Genes Dev, 22, 2454-2472. Reilly, S.K. and Noonan, J.P. (2016) Evolution of Gene Regulation in Humans. Annu Rev Genomics Hum Genet, 17, 45-67.

Prabhakar, S., Visel, A., Akiyama, J.A., Shoukry, M., Lewis, K.D., Holt, A., Plajzer-Frick, I., Morrison, H., Fitzpatrick, D.R., Afzal, V. et al. (2008) Human-specific gain of function in a developmental enhancer. Science, 321, 1346-1350.

Brawand, D., Soumillon, M., Necsulea, A., Julien, P., Csardi, G., Harriga n, P., Weier, M., Liechti, A., Aximu-Petri, A., Kircher, M. et al. (2011) The evolution of gene expression levels in mammalian organs. Nature, 478, 343348.

Khaitovich, P., Hellmann, I., Enard, W., Nowick, K., Leinweber, M., Franz, H., Weiss, G., Lachmann, M. and Paabo, S. (2005) Parallel patterns of evolution in the genomes and transcriptomes of humans and chimpanzees. Science, 309, 1850-1854.

Enard, W., Khaitovich, P., Klose, J., Zollner, S., Heissig, F., Giavalisco, P., Nieselt-Struwe, K., Muchmore, E., Varki, A., Ravid, R. et al. (2002) Intra- and interspecific variation in primate gene expression patterns. Science, 296, 340-343.

Caceres, M., Lachuer, J., Zapala, M.A., Redmond, J.C., Kudo, L., Geschwind, D.H., Lockhart, D.J., Preuss, T.M. and Barlow, C. (2003) Elevated gene expression levels distinguish human from non-human primate brains. Proc Natl Acad Sci U S A, 100, 13030-13035.

Gu, J. and Gu, X. (2003) Induced gene expression in human brain after the split from chimpanzee. Trends Genet, 19, 63-65.

Schneider, E., Jensen, L.R., Farcas, R., Kondova, I., Bontrop, R.E., Navarro, B., Fuchs, E., Kuss, A.W. and Haaf, T. (2012) A high density of human communication-associated genes in chromosome 7q31-q36: differential expression in human and non-human primate cortices. Cytogenet Genome Res, 136, 97-106. Calarco, J.A., Xing, Y., Caceres, M., Calarco, J.P., Xiao, X., Pan, Q., Lee, C., Preuss, T.M. and Blencowe, B.J. (2007) Global analysis of alternative splicing differences between humans and chimpanzees. Genes Dev, 21, 29632975.

Konopka, G., Friedrich, T., Davis-Turak, J., Winden, K., Oldham, M.C., Gao, F., Chen, L., Wang, G.Z., Luo, R., Preuss, T.M. et al. (2012) Human-specific transcriptional networks in the brain. Neuron, 75, 601-617. Nowick, K., Gernat, T., Almaas, E. and Stubbs, L. (2009) Differences in human and chimpanzee gene expression patterns define an evolving network of transcription factors in brain. Proc Natl Acad Sci U S A, 106, 2235822363.

Somel, M., Franz, H., Yan, Z., Lorenc, A., Guo, S., Giger, T., Kelso, J., Nickel, B., Dannemann, M., Bahn, S. et al. (2009) Transcriptional neoteny in the human brain. Proc Natl Acad Sci U S A, 106, 5743-5748. Liu, X., Somel, M., Tang, L., Yan, Z., Jiang, X., Guo, S., Yuan, Y., He, L., Oleksiak, A., Zhang, Y. et al. (2012) Extension of cortical synaptic development distinguishes humans from chimpanzees and macaques. Genome Res, 22, 611-622.

Zeng, J., Konopka, G., Hunt, B.G., Preuss, T.M., Geschwind, D. and Yi, S.V. (2012) Divergent whole-genome methylation maps of human and chimpanzee brains reveal epigenetic basis of human regulatory evolution. Am J Hum Genet, 91, 455-465.

Shulha, H.P., Crisci, J.L., Reshetov, D., Tushir, J.S., Cheung, I., Bharadwaj, R., Chou, H.J., Houston, I.B., Peter, C.J., Mitchell, A.C. et al. (2012) Human-specific histone methylation signatures at transcription start sites in prefrontal neurons. PLoS Biol, 10, e1001427.

Giannuzzi, G., Migliavacca, E. and Reymond, A. (2014) Novel H3K4me3 marks are enriched at human- and chimpanzee-specific cytogenetic structures. Genome Res, 24, 1455-1468.

Gittelman, R.M., Hun, E., Ay, F., Madeoy, J., Pennacchio, L., Noble, W.S., Hawkins, R.D. and Akey, J.M. (2015) Comprehensive identification and analysis of human accelerated regulatory DNA. Genome Res, 25, 1245-1255.

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

Fuchs, N.V., Loewer, S., Daley, G.Q., Izsvak, Z., Lower, J. and Lower, R. (2013) Human endogenous retrovirus K (HML-2) RNA and protein expression is a marker for human embryonic and induced pluripotent stem cells. Retrovirology, 10, 115.

Maliniemi, P., Vincendeau, M., Mayer, J., Frank, O., Hahtola, S., Karenko, L., Carlsson, E., Mallet, F., Seifarth, W., Leib-Mosch, C. et al. (2013) Expression of human endogenous retrovirus-w including syncytin-1 in cutaneous T-cell lymphoma. PLoS One, 8, e76281.

Gosenca, D., Gabriel, U., Steidler, A., Mayer, J., Diem, O., Erben, P., Fabarius, A., Leib-Mosch, C., Hofmann, W.K. and Seifarth, W. (2012) HERV-E-mediated modulation of PLA2G4A transcription in urothelial carcinoma. PLoS One, 7, e49341.

Seifarth, W., Frank, O., Zeilfelder, U., Spiess, B., Greenwood, A.D., Hehlmann, R. and Leib-Mosch, C. (2005) Comprehensive analysis of human endogenous retrovirus transcriptional activity in human tissues with a retrovirus-specific microarray. J Virol, 79, 341-352.

Gogvadze, E. and Buzdin, A. (2009) Retroelements and their impact on genome evolution and functioning. Cell Mol Life Sci, 66, 3727-3742.

Schumann, G.G., Gogvadze, E.V., Osanai-Futahashi, M., Kuroki, A., Munk, C., Fujiwara, H., Ivics, Z. and Buzdin, A.A. (2010) Unique functions of repetitive transcriptomes. Int Rev Cell Mol Biol, 285, 115-188. Buzdin, A., Kovalskaya-Alexandrova, E., Gogvadze, E. and Sverdlov, E. (2006) At least 50% of human-specific HERV-K (HML-2) long terminal repeats serve in vivo as active promoters for host nonrepetitive DNA transcription. J Virol, 80, 10752-10762.

Young, J.M., Whiddon, J.L., Yao, Z., Kasinathan, B., Snider, L., Geng, L.N., Balog, J., Tawil, R., van der Maarel, S.M. and Tapscott, S.J. (2013) DUX4 binding to retroelements creates promoters that are active in FSHD muscle and testis. PLoS Genet, 9, e1003947.

Suntsova, M., Gogvadze, E.V., Salozhin, S., Gaifullin, N., Eroshkin, F., Dmitriev, S.E., Martynova, N., Kulikov, K., Malakhova, G., Tukhbatova, G. et al. (2013) Human-specific endogenous retroviral insert serves as an enhancer for the schizophrenia-linked gene PRODH. Proc Natl Acad Sci U S A, 110, 19472-19477. Chuong, E.B., Rumi, M.A., Soares, M.J. and Baker, J.C. (2013) Endogenous retroviruses function as species-specific enhancer elements in the placenta. Nat Genet, 45, 325-329.

Mager, D.L., Hunter, D.G., Schertzer, M. and Freeman, J.D. (1999) Endogenous retroviruses provide the primary polyadenylation signal for two new human genes (HHLA2 and HHLA3). Genomics, 59, 255-263. Baust, C., Seifarth, W., Germaier, H., Hehlmann, R. and Leib-Mosch, C. (2000) HERV-K-T47D-Related long terminal repeats mediate polyadenylation of cellular transcripts. Genomics, 66, 98-103. Belshaw, R., Pereira, V., Katzourakis, A., Talbot, G., Paces, J., Burt, A. and Tristem, M. (2004) Long-term reinfection of the human genome by endogenous retroviruses. Proc Natl Acad Sci U S A, 101, 4894-4899. Romano, C.M., Ramalho, R.F. and Zanotto, P.M. (2006) Tempo and mode of ERV-K evolution in human and chimpanzee genomes. Arch Virol, 151, 2215-2228.

Dewannieux, M., Harper, F., Richaud, A., Letzelter, C., Ribet, D., Pierron, G. and Heidmann, T. (2006) Identification of an infectious progenitor for the multiple-copy HERV-K human endogenous retroelements. Genome Res, 16, 1548-1556.

Buzdin, A., Ustyugova, S., Khodosevich, K., Mamedov, I., Lebedev, Y., Hunsmann, G. and Sverdlov, E. (2003) Human-specific subfamilies of HERV-K (HML-2) long terminal repeats: three master genes were active simultaneously during branching of hominoid lineages. Genomics, 81, 149-156.

Kovalskaya, E., Buzdin, A., Gogvadze, E., Vinogradova, T. and Sverdlov, E. (2006) Functional human endogenous retroviral LTR transcription start sites are located between the R and U5 regions. Virology, 346, 373-378. Ruda, V.M., Akopov, S.B., Trubetskoy, D.O., Manuylov, N.L., Vetchinova, A.S., Zavalova, L.L., Nikolaev, L.G. and Sverdlov, E.D. (2004) Tissue specificity of enhancer and promoter activities of a HERV-K(HML-2) LTR. Virus Res, 104, 11-16.

Buzdin, A. (2007) Human-specific endogenous retroviruses. ScientificWorldJournal, 7, 1848-1868. van de Lagemaat, L.N., Landry, J.R., Mager, D.L. and Medstrand, P. (2003) Transposable elements in mammals promote regulatory variation and diversification of genes with specialized functions. Trends Genet, 19, 530536.

Hughes, J.F. and Coffin, J.M. (2004) Human endogenous retrovirus K solo-LTR formation and insertional polymorphisms: implications for human and viral evolution. Proc Natl Acad Sci U S A, 101, 1668-1672.

85. Mayer, J., Stuhr, T., Reus, K., Maldener, E., Kitova, M., Asmus, F. and Meese, E. (2005) Haplotype analysis of the human endogenous retrovirus locus HERV-K(HML-2.HOM) and its evolutionary implications. J Mol Evol, 61, 706-715.

86. Medstrand, P. and Blomberg, J. (1993) Characterization of novel reverse transcriptase encoding human endogenous retroviral sequences similar to type A and type B retroviruses: differential transcription in normal human tissues. J Virol, 67, 6778-6787.

87. Lyden, T.W., Johnson, P.M., Mwenda, J.M. and Rote, N.S. (1994) Ultrastructural characterization of endogenous retroviral particles isolated from normal human placentas. Biol Reprod, 51, 152-157.

88. Cho, K., Lee, Y.K. and Greenhalgh, D.G. (2008) Endogenous retroviruses in systemic response to stress signals. Shock, 30, 105-116.

89. Garazha, A., Ivanova, A., Suntsova, M., Malakhova, G., Roumiantsev, S., Zhavoronkov, A. and Buzdin, A. (2015) New bioinformatic tool for quick identification of functionally relevant endogenous retroviral inserts in human genome. Cell Cycle, 14, 1476-1484.

90. Sun, C., Skaletsky, H., Rozen, S., Gromoll, J., Nieschlag, E., Oates, R. and Page, D.C. (2000) Deletion of azoospermia factor a (AZFa) region of human Y chromosome caused by recombination between HERV15 proviruses. Hum Mol Genet, 9, 2291-2296.

91. Campbell, I.M., Gambin, T., Dittwald, P., Beck, C.R., Shuvarikov, A., Hixson, P., Patel, A., Gambin, A., Shaw, C.A., Rosenfeld, J.A. et al. (2014) Human endogenous retroviral elements promote genome instability via non-allelic homologous recombination. BMC Biol, 12, 74.

92. Bannert, N. and Kurth, R. (2004) Retroelements and the human genome: new perspectives on an old relation. Proc Natl Acad Sci U S A, 101 Suppl 2, 14572-14579.

93. Medstrand, P. and Mager, D.L. (1998) Human-specific integrations of the HERV-K endogenous retrovirus family. J Virol, 72, 9782-9787.

94. Schommer, S., Sauter, M., Krausslich, H.G., Best, B. and Mueller-Lantzsch, N. (1996) Characterization of the human endogenous retrovirus K proteinase. J Gen Virol, 77 ( Pt 2 ), 375-379.

95. George, M., Schwecke, T., Beimforde, N., Hohn, O., Chudak, C., Zimmermann, A., Kurth, R., Naumann, D. and Bannert, N. (2011) Identification of the protease cleavage sites in a reconstituted Gag polyprotein of an HERV-K(HML-2) element. Retrovirology, 8, 30.

96. Berkhout, B., Jebbink, M. and Zsiros, J. (1999) Identification of an active reverse transcriptase enzyme encoded by a human endogenous HERV-K retrovirus. J Virol, 73, 2365-2375.

97. Kitamura, Y., Ayukawa, T., Ishikawa, T., Kanda, T. and Yoshiike, K. (1996) Human endogenous retrovirus K10 encodes a functional integrase. J Virol, 70, 3302-3306.

98. de Parseval, N., Lazar, V., Casella, J.F., Benit, L. and Heidmann, T. (2003) Survey of human genes of retroviral origin: identification and transcriptome of the genes with coding capacity for complete envelope proteins. J Virol, 77, 10414-10422.

99. Tonjes, R.R., Limbach, C., Lower, R. and Kurth, R. (1997) Expression of human endogenous retrovirus type K envelope glycoprotein in insect and mammalian cells. J Virol, 71, 2747-2756.

100. Lower, R., Tonjes, R.R., Korbmacher, C., Kurth, R. and Lower, J. (1995) Identification of a Rev-related protein by analysis of spliced transcripts of the human endogenous retroviruses HTDV/HERV-K. J Virol, 69, 141-149.

101. Armbruester, V., Sauter, M., Krautkraemer, E., Meese, E., Kleiman, A., Best, B., Roemer, K. and Mueller-Lantzsch, N. (2002) A novel gene from the human endogenous retrovirus K expressed in transformed cells. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 8, 1800-1807.

102. Armbruester, V., Sauter, M., Roemer, K., Best, B., Hahn, S., Nty, A., Schmid, A., Philipp, S., Mueller, A. and Mueller-Lantzsch, N. (2004) Np9 protein of human endogenous retrovirus K interacts with ligand of numb protein X. J Virol, 78, 10310-10319.

103. Magin, C., Lower, R. and Lower, J. (1999) cORF and RcRE, the Rev/Rex and RRE/RxRE homologues of the human endogenous retrovirus family HTDV/HERV-K. J Virol, 73, 9496-9507.

104. Hanke, K., Hohn, O., Liedgens, L., Fiddeke, K., Wamara, J., Kurth, R. and Bannert, N. (2013) Staufen-1 interacts with the human endogenous retrovirus family HERV-K(HML-2) rec and gag proteins and increases virion production. J Virol, 87, 11019-11030.

105. Magin-Lachmann, C., Hahn, S., Strobel, H., Held, U., Lower, J. and Lower, R. (2001) Rec (formerly Corf) function requires interaction with a complex, folded RNA structure within its responsive element rather than binding to a discrete specific binding site. J Virol, 75, 10359-10371.

106,

107,

108,

109,

110,

111

112,

113,

114,

115,

116,

117,

118,

119,

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

Schmitt, K., Heyne, K., Roemer, K., Meese, E. and Mayer, J. (2015) HERV-K(HML-2) rec and np9 transcripts not restricted to disease but present in many normal human tissues. Mob DNA, 6, 4.

Lee, Y.N. and Bieniasz, P.D. (2007) Reconstitution of an infectious human endogenous retrovirus. PLoS Pathog, 3, e10.

Belshaw, R., Katzourakis, A., Paces, J., Burt, A. and Tristem, M. (2005) High copy number in human endogenous retrovirus families is associated with copying mechanisms in addition to reinfection. Mol Biol Evol, 22, 814-817. Denner, J. (2015) Xenotransplantation and Hepatitis E virus. Xenotransplantation.

Fiebig, U., Keller, M., Moller, A., Timms, P. and Denner, J. (2015) Lack of antiviral antibody response in koalas infected with koala retroviruses (KoRV). Virus Res, 198, 30-34.

Maksakova, I.A., Romanish, M.T., Gagnier, L., Dunn, C.A., van de Lagemaat, L.N. and Mager, D.L. (2006) Retroviral elements and their hosts: insertional mutagenesis in the mouse germ line. PLoS Genet, 2, e2. Stoye, J.P., Fenner, S., Greenoak, G.E., Moran, C. and Coffin, J.M. (1988) Role of endogenous retroviruses as mutagens: the hairless mutation of mice. Cell, 54, 383-391.

Xu, W. and Eiden, M.V. (2015) Koala Retroviruses: Evolution and Disease Dynamics. Annual review of virology, 2, 119-134.

Denner, J. (2016) How Active Are Porcine Endogenous Retroviruses (PERVs)? Viruses, 8.

Arnaud, F., Varela, M., Spencer, T.E. and Palmarini, M. (2008) Coevolution of endogenous betaretroviruses of

sheep and their host. Cell Mol Life Sci, 65, 3422-3432.

Pavlicek, A., Paces, J., Elleder, D. and Hejnar, J. (2002) Processed pseudogenes of human endogenous retroviruses generated by LINEs: their integration, stability, and distribution. Genome Res, 12, 391-399. Luo, G.X. and Taylor, J. (1990) Template switching by reverse transcriptase during DNA synthesis. J Virol, 64, 4321-4328.

Brosius, J. (1999) RNAs from all categories generate retrosequences that may be exapted as novel genes or regulatory elements. Gene, 238, 115-134.

Contreras-Galindo, R., Kaplan, M.H., He, S., Contreras-Galindo, A.C., Gonzalez-Hernandez, M.J., Kappes, F., Dube, D., Chan, S.M., Robinson, D., Meng, F. et al. (2013) HIV infection reveals widespread expansion of novel centromeric human endogenous retroviruses. Genome Res, 23, 1505-1513.

Herve, C.A., Lugli, E.B., Brand, A., Griffiths, D.J. and Venables, P.J. (2002) Autoantibodies to human endogenous retrovirus-K are frequently detected in health and disease and react with multiple epitopes. Clin Exp Immunol, 128, 75-82.

Ono, M., Kawakami, M. and Ushikubo, H. (1987) Stimulation of expression of the human endogenous retrovirus genome by female steroid hormones in human breast cancer cell line T47D. J Virol, 61, 2059-2062. Hugin, A.W., Vacchio, M.S. and Morse, H.C., 3rd. (1991) A virus-encoded "superantigen" in a retrovirus-induced immunodeficiency syndrome of mice. Science, 252, 424-427.

Mayer, J. and Meese, E.U. (2003) Presence of dUTPase in the various human endogenous retrovirus K (HERV-K) families. J Mol Evol, 57, 642-649.

Harris, J.M., Mcintosh, E.M. and Muscat, G.E. (2000) Expression and cytoplasmic localisation of deoxyuridine triphosphate pyrophosphatase encoded by a human endogenous retrovirus. Arch Virol, 145, 353-363. Boese, A., Galli, U., Geyer, M., Sauter, M. and Mueller-Lantzsch, N. (2001) The Rev/Rex homolog HERV-K cORF multimerizes via a C-terminal domain. FEBS Lett, 493, 117-121.

Galli, U.M., Sauter, M., Lecher, B., Maurer, S., Herbst, H., Roemer, K. and Mueller-Lantzsch, N. (2005) Human endogenous retrovirus rec interferes with germ cell development in mice and may cause carcinoma in situ, the predecessor lesion of germ cell tumors. Oncogene, 24, 3223-3228.

Morozov, V.A., Dao Thi, V.L. and Denner, J. (2013) The transmembrane protein of the human endogenous retrovirus--K (HERV-K) modulates cytokine release and gene expression. PLoS One, 8, e70399. Hummel, J., Kammerer, U., Muller, N., Avota, E. and Schneider-Schaulies, S. (2015) Human endogenous retrovirus envelope proteins target dendritic cells to suppress T-cell activation. Eur J Immunol, 45, 1748-1759. Brinzevich, D., Young, G.R., Sebra, R., Ayllon, J., Maio, S.M., Deikus, G., Chen, B.K., Fernandez-Sesma, A., Simon, V. and Mulder, L.C. (2014) HIV-1 interacts with human endogenous retrovirus K (HML-2) envelopes derived from human primary lymphocytes. J Virol, 88, 6213-6223.

Meisler, M.H. and Ting, C.N. (1993) The remarkable evolutionary history of the human amylase genes. Critical reviews in oral biology and medicine : an official publication of the American Association of Oral Biologists, 4, 503-509.

131

132

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

151

152

153

Samuelson, L.C., Wiebauer, K., Snow, C.M. and Meisler, M.H. (1990) Retroviral and pseudogene insertion sites reveal the lineage of human salivary and pancreatic amylase genes from a single gene during primate evolution. Mol Cell Biol, 10, 2513-2520.

Ting, C.N., Rosenberg, M.P., Snow, C.M., Samuelson, L.C. and Meisler, M.H. (1992) Endogenous retroviral sequences are required for tissue-specific expression of a human salivary amylase gene. Genes Dev, 6, 14571465.

Conley, A.B., Piriyapongsa, J. and Jordan, I.K. (2008) Retroviral promoters in the human genome. Bioinformatics, 24, 1563-1567.

Buzdin, A., Kovalskaya-Alexandrova, E., Gogvadze, E. and Sverdlov, E. (2006) GREM, a technique for genome-wide isolation and quantitative analysis of promoter active repeats. Nucleic Acids Res, 34, e67. van de Lagemaat, L.N., Medstrand, P. and Mager, D.L. (2006) Multiple effects govern endogenous retrovirus survival patterns in human gene introns. Genome biology, 7, R86.

Kjellman, C., Sjogren, H.O., Salford, L.G. and Widegren, B. (1999) HERV-F (XA34) is a full-length human endogenous retrovirus expressed in placental and fetal tissues. Gene, 239, 99-107.

Mack, M., Bender, K. and Schneider, P.M. (2004) Detection of retroviral antisense transcripts and promoter activity of the HERV-K(C4) insertion in the MHC class III region. Immunogenetics, 56, 321-332. Buzdin, A.A., Lebedev Iu, B. and Sverdlov, E.D. (2003) [Human genome-specific HERV-K intron LTR genes have a random orientation relative to the direction of transcription, and, possibly, participated in antisense gene expression regulation]. Bioorg Khim, 29, 103-106.

Gogvadze, E., Stukacheva, E., Buzdin, A. and Sverdlov, E. (2009) Human-specific modulation of transcriptional

activity provided by endogenous retroviral insertions. J Virol, 83, 6098-6105.

Maeda, N. (1985) Nucleotide sequence of the haptoglobin and haptoglobin-related gene pair. The

haptoglobin-related gene contains a retrovirus-like element. J Biol Chem, 260, 6698-6709.

Hatada, S., Grant, D.J. and Maeda, N. (2003) An intronic endogenous retrovirus-like sequence attenuates

human haptoglobin-related gene expression in an orientation-dependent manner. Gene, 319, 55-63.

Maeda, N. and Kim, H.S. (1990) Three independent insertions of retrovirus-like sequences in the haptoglobin

gene cluster of primates. Genomics, 8, 671-683.

Turelli, P., Castro-Diaz, N., Marzetta, F., Kapopoulou, A., Raclot, C., Duc, J., Tieng, V., Quenneville, S. and Trono, D. (2014) Interplay of TRIM28 and DNA methylation in controlling human endogenous retroelements. Genome Res, 24, 1260-1270.

Thomas, J.H. and Schneider, S. (2011) Coevolution of retroelements and tandem zinc finger genes. Genome Res, 21, 1800-1812.

Schlesinger, S., Lee, A.H., Wang, G.Z., Green, L. and Goff, S.P. (2013) Proviral silencing in embryonic cells is regulated by Yin Yang 1. Cell reports, 4, 50-58.

Nexo, B.A., Hansen, B., Nissen, K.K., Gundestrup, L., Terkelsen, T., Villesen, P., Bahrami, S., Petersen, T., Pedersen, F.S. and Laska, M.J. (2013) Restriction genes for retroviruses influence the risk of multiple sclerosis. PLoS One, 8, e74063.

Yu, P., Lubben, W., Slomka, H., Gebler, J., Konert, M., Cai, C., Neubrandt, L., Prazeres da Costa, O., Paul, S., Dehnert, S. et al. (2012) Nucleic acid-sensing Toll-like receptors are essential for the control of endogenous retrovirus viremia and ERV-induced tumors. Immunity, 37, 867-879.

Bae, E.H. and Jung, Y.T. (2014) Comparison of the effects of retroviral restriction factors involved in resistance

to porcine endogenous retrovirus. Journal of microbiology and biotechnology, 24, 577-583.

Lemaitre, C., Harper, F., Pierron, G., Heidmann, T. and Dewannieux, M. (2014) The HERV-K human endogenous

retrovirus envelope protein antagonizes Tetherin antiviral activity. J Virol, 88, 13626-13637.

Holmes, R.K., Malim, M.H. and Bishop, K.N. (2007) APOBEC-mediated viral restriction: not simply editing?

Trends in biochemical sciences, 32, 118-128.

Goila-Gaur, R. and Strebel, K. (2008) HIV-1 Vif, APOBEC, and intrinsic immunity. Retrovirology, 5, 51. Santoni, F.A., Guerra, J. and Luban, J. (2012) HERV-H RNA is abundant in human embryonic stem cells and a precise marker for pluripotency. Retrovirology, 9, 111.

Ohnuki, M., Tanabe, K., Sutou, K., Teramoto, I., Sawamura, Y., Narita, M., Nakamura, M., Tokunaga, Y., Nakam ura, M., Watanabe, A. et al. (2014) Dynamic regulation of human endogenous retroviruses mediates factor-induced reprogramming and differentiation potential. Proc Natl Acad Sci U S A, 111, 12426-12431.

154,

155,

156,

157,

158,

159,

160,

161,

162,

163,

164

165

166

167

168

169

170

171,

172

173

174

Lu, X., Sachs, F., Ramsay, L., Jacques, P.E., Goke, J., Bourque, G. and Ng, H.H. (2014) The retrovirus HERVH is a long noncoding RNA required for human embryonic stem cell identity. Nature structural & molecular biology, 21, 423-425.

Andersson, A.C., Venables, P.J., Tonjes, R.R., Scherer, J., Eriksson, L. and Larsson, E. (2002) Developmental expression of HERV-R (ERV3) and HERV-K in human tissue. Virology, 297, 220-225.

Dunk, C.E., Gellhaus, A., Drewlo, S., Baczyk, D., Potgens, A.J., Winterhager, E., Kingdom, J.C. and Lye, S.J. (2012) The molecular role of connexin 43 in human trophoblast cell fusion. Biol Reprod, 86, 115. Seabrook, J.L., Cantlon, J.D., Cooney, A.J., McWhorter, E.E., Fromme, B.A., Bouma, G.J., Anthony, R.V. and Winger, Q.A. (2013) Role of LIN28A in mouse and human trophoblast cell differentiation. Biol Reprod, 89, 95. Rote, N.S., Chakrabarti, S. and Stetzer, B.P. (2004) The role of human endogenous retroviruses in trophoblast differentiation and placental development. Placenta, 25, 673-683.

Lokossou, A.G., Toudic, C. and Barbeau, B. (2014) Implication of human endogenous retrovirus envelope proteins in placental functions. Viruses, 6, 4609-4627.

Esnault, C., Cornelis, G., Heidmann, O. and Heidmann, T. (2013) Differential evolutionary fate of an ancestral primate endogenous retrovirus envelope gene, the EnvV syncytin, captured for a function in placentation. PLoS Genet, 9, e1003400.

Dupressoir, A., Marceau, G., Vernochet, C., Benit, L., Kanellopoulos, C., Sapin, V. and Heidmann, T. (2005) Syncytin-A and syncytin-B, two fusogenic placenta-specific murine envelope genes of retroviral origin conserved in Muridae. Proc Natl Acad Sci U S A, 102, 725-730.

Pi, W., Zhu, X., Wu, M., Wang, Y., Fulzele, S., Eroglu, A., Ling, J. and Tuan, D. (2010) Long-range function of an intergenic retrotransposon. Proc Natl Acad Sci U S A, 107, 12992-12997.

Long, Q., Bengra, C., Li, C., Kutlar, F. and Tuan, D. (1998) A long terminal repeat of the human endogenous retrovirus ERV-9 is located in the 5' boundary area of the human beta-globin locus control region. Genomics, 54, 542-555.

Ling, J., Pi, W., Bollag, R., Zeng, S., Keskintepe, M., Saliman, H., Krantz, S., Whitney, B. and Tuan, D. (2002) The solitary long terminal repeats of ERV-9 endogenous retrovirus are conserved during primate evolution and possess enhancer activities in embryonic and hematopoietic cells. J Virol, 76, 2410-2423. Ling, J., Pi, W., Yu, X., Bengra, C., Long, Q., Jin, H., Seyfang, A. and Tuan, D. (2003) The ERV-9 LTR enhancer is not blocked by the HS5 insulator and synthesizes through the HS5 site non-coding, long RNAs that regulate LTR enhancer function. Nucleic Acids Res, 31, 4582-4596.

Dunn, C.A., Medstrand, P. and Mager, D.L. (2003) An endogenous retroviral long terminal repeat is the dominant promoter for human beta1,3-galactosyltransferase 5 in the colon. Proc Natl Acad Sci U S A, 100, 12841-12846.

Dunn, C.A., van de Lagemaat, L.N., Baillie, G.J. and Mager, D.L. (2005) Endogenous retrovirus long terminal repeats as ready-to-use mobile promoters: the case of primate beta3GAL-T5. Gene, 364, 2-12. Romanish, M.T., Lock, W.M., van de Lagemaat, L.N., Dunn, C.A. and Mager, D.L. (2007) Repeated recruitment of LTR retrotransposons as promoters by the anti-apoptotic locus NAIP during mammalian evolution. PLoS Genet, 3, e10.

Kamat, A., Smith, M.E., Shelton, J.M., Richardson, J.A. and Mendelson, C.R. (2005) Genomic regions that mediate placental cell-specific and developmental regulation of human Cyp19 (aromatase) gene expression in transgenic mice. Endocrinology, 146, 2481-2488.

Landry, J.R., Rouhi, A., Medstrand, P. and Mager, D.L. (2002) The Opitz syndrome gene Mid1 is transcribed from a human endogenous retroviral promoter. Mol Biol Evol, 19, 1934-1942.

Medstrand, P., Landry, J.R. and Mager, D.L. (2001) Long terminal repeats are used as alternative promoters for the endothelin B receptor and apolipoprotein C-I genes in humans. J Biol Chem, 276, 1896-1903. Bieche, I., Laurent, A., Laurendeau, I., Duret, L., Giovangrandi, Y., Frendo, J.L., Olivi, M., Fausser, J.L., Evain-Brion, D. and Vidaud, M. (2003) Placenta-specific INSL4 expression is mediated by a human endogenous retrovirus element. Biol Reprod, 68, 1422-1429.

Carlton, V.E., Harris, B.Z., Puffenberger, E.G., Batta, A.K., Knisely, A.S., Robinson, D.L., Strauss, K.A., Shneider, B.L., Lim, W.A., Salen, G. et al. (2003) Complex inheritance of familial hypercholanemia with associated mutations in TJP2 and BAAT. Nat Genet, 34, 91-96.

Young, G.R., Stoye, J.P. and Kassiotis, G. (2013) Are human endogenous retroviruses pathogenic? An approach to testing the hypothesis. BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology, 35, 794-803.

175,

176

177,

178,

179,

180,

181,

182,

183,

184,

185

186

187

188

189

190

191,

192

193

Tugnet, N., Rylance, P., Roden, D., Trela, M. and Nelson, P. (2013) Human Endogenous Retroviruses (HERVs) and Autoimmune Rheumatic Disease: Is There a Link? The open rheumatology journal, 7, 13-21. Cusick, M.F., Libbey, J.E. and Fujinami, R.S. (2013) Multiple sclerosis: autoimmunity and viruses. Current opinion in rheumatology, 25, 496-501.

Ehlhardt, S., Seifert, M., Schneider, J., Ojak, A., Zang, K.D. and Mehraein, Y. (2006) Human endogenous retrovirus HERV-K(HML-2) Rec expression and transcriptional activities in normal and rheumatoid arthritis synovia. The Journal of rheumatology, 33, 16-23.

Kassiotis, G. (2014) Endogenous retroviruses and the development of cancer. Journal of immunology, 192, 1343-1349.

Wu, Z., Mei, X., Zhao, D., Sun, Y., Song, J., Pan, W. and Shi, W. (2015) DNA methylation modulates HERV-E expression in CD4+ T cells from systemic lupus erythematosus patients. Journal of dermatological science, 77, 110-116.

Nelson, P., Rylance, P., Roden, D., Trela, M. and Tugnet, N. (2014) Viruses as potential pathogenic agents in systemic lupus erythematosus. Lupus, 23, 596-605.

Shi, L., Zhang, Z., Yu, A.M., Wang, W., Wei, Z., Akhter, E., Maurer, K., Costa Reis, P., Song, L., Petri, M. et al. (2014) The SLE transcriptome exhibits evidence of chronic endotoxin exposure and has widespread dysregulation of non-coding and coding RNAs. PLoS One, 9, e93846.

Nelson, P.N., Roden, D., Nevill, A., Freimanis, G.L., Trela, M., Ejtehadi, H.D., Bowman, S., Axford, J., Veitch, A.M., Tugnet, N. et al. (2014) Rheumatoid arthritis is associated with IgG antibodies to human endogenous retrovirus gag matrix: a potential pathogenic mechanism of disease? The Journal of rheumatology, 41, 19521960.

Bendiksen, S., Martinez-Zubiavrra, I., Tummler, C., Knutsen, G., Elvenes, J., Olsen, E., Olsen, R. and Moens, U. (2014) Human endogenous retrovirus W activity in cartilage of osteoarthritis patients. BioMed research international, 2014, 698609.

Garcia-Montojo, M., Varade, J., Villafuertes, E., de La Hera, B., Hoyas-Fernandez, J., Dominguez-Mozo, M.I., Rodriguez-Rodriguez, L., Tornero-Esteban, P., Arias-Leal, A., Leon, L. et al. (2013) Expression of human endogenous retrovirus HERV-K18 is associated with clinical severity in osteoarthritis patients. Scandinavian journal of rheumatology, 42, 498-504.

Manghera, M. and Douville, R.N. (2013) Endogenous retrovirus-K promoter: a landing strip for inflammatory transcription factors? Retrovirology, 10, 16.

de Sousa Nogueira, M.A., Biancardi Gavioli, C.F., Pereira, N.Z., de Carvalho, G.C., Domingues, R., Aoki, V. and Sato, M.N. (2015) Human endogenous retrovirus expression is inversely related with the up-regulation of interferon-inducible genes in the skin of patients with lichen planus. Archives of dermatological research, 307, 259-264.

Gupta, R., Michaud, H.A., Zeng, X., Debbaneh, M., Arron, S.T., Jones, R.B., Ormsby, C.E., Nixon, D.F. and Liao, W. (2014) Diminished humoral responses against and reduced gene expression levels of human endogenous retrovirus-K (HERV-K) in psoriasis. Journal of translational medicine, 12, 256.

Fowler, B.J., Gelfand, B.D., Kim, Y., Kerur, N., Tarallo, V., Hirano, Y., Amarnath, S., Fowler, D.H., Radwan, M., Young, M.T. et al. (2014) Nucleoside reverse transcriptase inhibitors possess intrinsic anti-inflammatory activity. Science, 346, 1000-1003.

Manghera, M., Ferguson, J. and Douville, R. (2015) ERVK polyprotein processing and reverse transcriptase

expression in human cell line models of neurological disease. Viruses, 7, 320-332.

Douville, R., Liu, J., Rothstein, J. and Nath, A. (2011) Identification of active loci of a human endogenous

retrovirus in neurons of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol, 69, 141-151.

Emmer, A., Staege, M.S. and Kornhuber, M.E. (2014) The retrovirus/superantigen hypothesis of multiple

sclerosis. Cellular and molecular neurobiology, 34, 1087-1096.

de la Hera, B., Varade, J., Garcia-Montojo, M., Lamas, J.R., de la Encarnacion, A., Arroyo, R., Fernandez-Gutierrez, B., Alvarez-Lafuente, R. and Urcelay, E. (2013) Role of the human endogenous retrovirus HERV-K18 in autoimmune disease susceptibility: study in the Spanish population and meta-analysis. PLoS One, 8, e62090. Nissen, K.K., Laska, M.J., Hansen, B., Terkelsen, T., Villesen, P., Bahrami, S., Petersen, T., Pedersen, F.S. and Nexo, B.A. (2013) Endogenous retroviruses and multiple sclerosis-new pieces to the puzzle. BMC neurology, 13, 111.

194,

195,

196,

197,

198,

199

200,

201,

202,

203,

204,

205

206

207

208

209

210,

211

212

Perron, H., Dougier-Reynaud, H.L., Lomparski, C., Popa, I., Firouzi, R., Bertrand, J.B., Marusic, S., Portoukalian, J., Jouvin-Marche, E., Villiers, C.L. et al. (2013) Human endogenous retrovirus protein activates innate immunity and promotes experimental allergic encephalomyelitis in mice. PLoS One, 8, e80128. Mameli, G., Madeddu, G., Mei, A., Uleri, E., Poddighe, L., Delogu, L.G., Maida, I., Babudieri, S., Serra, C., Manetti, R. et al. (2013) Activation of MSRV-type endogenous retroviruses during infectious mononucleosis and Epstein-Barr virus latency: the missing link with multiple sclerosis? PLoS One, 8, e78474. Arru, G., Leoni, S., Pugliatti, M., Mei, A., Serra, C., Delogu, L.G., Manetti, R., Dolei, A., Sotgiu, S. and Mameli, G. (2014) Natalizumab inhibits the expression of human endogenous retroviruses of the W family in multiple sclerosis patients: a longitudinal cohort study. Multiple sclerosis, 20, 174-182.

Diem, O., Schaffner, M., Seifarth, W. and Leib-Mosch, C. (2012) Influence of antipsychotic drugs on human endogenous retrovirus (HERV) transcription in brain cells. PLoS One, 7, e30054.

Liu, C., Chen, Y., Li, S., Yu, H., Zeng, J., Wang, X. and Zhu, F. (2013) Activation of elements in HERV-W family by caffeine and aspirin. Virus genes, 47, 219-227.

Gold, J., Goldacre, R., Maruszak, H., Giovannoni, G., Yeates, D. and Goldacre, M. (2015) HIV and lower risk of multiple sclerosis: beginning to unravel a mystery using a record-linked database study. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 86, 9-12.

Perron, H., Hamdani, N., Faucard, R., Lajnef, M., Jamain, S., Daban-Huard, C., Sarrazin, S., LeGuen, E., Houenou, J., Delavest, M. et al. (2012) Molecular characteristics of Human Endogenous Retrovirus type-W in schizophrenia and bipolar disorder. Translationalpsychiatry, 2, e201.

Shuvarikov, A., Campbell, I.M., Dittwald, P., Neill, N.J., Bialer, M.G., Moore, C., Wheeler, P.G., Wallace, S.E., Hannibal, M.C., Murray, M.F. et al. (2013) Recurrent HERV-H-mediated 3q13.2-q13.31 deletions cause a syndrome of hypotonia and motor, language, and cognitive delays. Human mutation, 34, 1415-1423. Contreras-Galindo, R., Lopez, P., Velez, R. and Yamamura, Y. (2007) HIV-1 infection increases the expression of human endogenous retroviruses type K (HERV-K) in vitro. AIDS research and human retroviruses, 23, 116-122. Contreras-Galindo, R., Gonzalez, M., Almodovar-Camacho, S., Gonzalez-Ramirez, S., Lorenzo, E. and Yamamura, Y. (2006) A new Real-Time-RT-PCR for quantitation of human endogenous retroviruses type K (HERV-K) RNA load in plasma samples: increased HERV-K RNA titers in HIV-1 patients with HAART non-suppressive regimens. Journal of virological methods, 136, 51-57.

Bhardwaj, N., Maldarelli, F., Mellors, J. and Coffin, J.M. (2014) HIV-1 infection leads to increased transcription of human endogenous retrovirus HERV-K (HML-2) proviruses in vivo but not to increased virion production. J Virol, 88, 11108-11120.

Li, L., Deng, X., Linsuwanon, P., Bangsberg, D., Bwana, M.B., Hunt, P., Martin, J.N., Deeks, S.G. and Delwart, E. (2013) AIDS alters the commensal plasma virome. J Virol, 87, 10912-10915.

Michaud, H.A., de Mulder, M., SenGupta, D., Deeks, S.G., Martin, J.N., Pilcher, C.D., Hecht, F.M., Sacha, J.B. and Nixon, D.F. (2014) Trans-activation, post-transcriptional maturation, and induction of antibodies to HERV-K (HML-2) envelope transmembrane protein in HIV-1 infection. Retrovirology, 11, 10.

Jones, R.B., Garrison, K.E., Mujib, S., Mihajlovic, V., Aidarus, N., Hunter, D.V., Martin, E., John, V.M., Zhan, W., Faruk, N.F. et al. (2012) HERV-K-specific T cells eliminate diverse HIV-1/2 and SIV primary isolates. The Journal of clinical investigation, 122, 4473-4489.

Jones, R.B., Song, H., Xu, Y., Garrison, K.E., Buzdin, A.A., Anwar, N., Hunter, D.V., Mujib, S., Mihajlovic, V., Martin, E. et al. (2013) LINE-1 retrotransposable element DNA accumulates in HIV-1-infected cells. J Virol, 87, 13307-13320.

Gonzalez-Hernandez, M.J., Cavalcoli, J.D., Sartor, M.A., Contreras-Galindo, R., Meng, F., Dai, M., Dube, D., Saha, A.K., Gitlin, S.D., Omenn, G.S. et al. (2014) Regulation of the human endogenous retrovirus K (HML-2) transcriptome by the HIV-1 Tat protein. J Virol, 88, 8924-8935.

Uleri, E., Mei, A., Mameli, G., Poddighe, L., Serra, C. and Dolei, A. (2014) HIV Tat acts on endogenous retroviruses of the W family and this occurs via Toll-like receptor 4: inference for neuroAIDS. Aids, 28, 26592670.

Li, F., Nellaker, C., Sabunciyan, S., Yolken, R.H., Jones-Brando, L., Johansson, A.S., Owe-Larsson, B. and Karlsson, H. (2014) Transcriptional derepression of the ERVWE1 locus following influenza A virus infection. J Virol, 88, 4328-4337.

Melder, D.C., Pankratz, V.S. and Federspiel, M.J. (2003) Evolutionary pressure of a receptor competitor selects different subgroup a avian leukosis virus escape variants with altered receptor interactions. J Virol, 77, 1050410514.

213,

214,

215,

216,

217,

218,

219,

220,

221

222

223,

224,

225,

226,

227,

228,

229,

230

231,

Spencer, T.E., Mura, M., Gray, C.A., Griebel, P.J. and Palmarini, M. (2003) Receptor usage and fetal expression of ovine endogenous betaretroviruses: implications for coevolution of endogenous and exogenous retroviruses. J Virol, 77, 749-753.

Ponferrada, V.G., Mauck, B.S. and Wooley, D.P. (2003) The envelope glycoprotein of human endogenous retrovirus HERV-W induces cellular resistance to spleen necrosis virus. Arch Virol, 148, 659-675. Best, S., Le Tissier, P.R. and Stoye, J.P. (1997) Endogenous retroviruses and the evolution of resistance to retroviral infection. Trends in microbiology, 5, 313-318.

Fujino, K., Horie, M., Honda, T., Merriman, D.K. and Tomonaga, K. (2014) Inhibition of Borna disease virus replication by an endogenous bornavirus-like element in the ground squirrel genome. Proc Natl Acad Sci U S A, 111, 13175-13180.

Malfavon-Borja, R. and Feschotte, C. (2015) Fighting fire with fire: Endogenous retrovirus envelopes as restriction factors. J Virol.

Crosslin, D.R., Carrell, D.S., Burt, A., Kim, D.S., Underwood, J.G., Hanna, D.S., Comstock, B.A., Baldwin, E., de Andrade, M., Kullo, I.J. et al. (2015) Genetic variation in the HLA region is associated with susceptibility to herpes zoster. Genes and immunity, 16, 1-7.

Hohn, O., Hanke, K. and Bannert, N. (2013) HERV-K(HML-2), the Best Preserved Family of HERVs: Endogenization, Expression, and Implications in Health and Disease. Front Oncol, 3, 246. Lee, E., Iskow, R., Yang, L., Gokcumen, O., Haseley, P., Luquette, L.J., 3rd, Lohr, J.G., Harris, C.C., Ding, L., Wilson, R.K. et al. (2012) Landscape of somatic retrotransposition in human cancers. Science, 337, 967-971. Oricchio, E., Sciamanna, I., Beraldi, R., Tolstonog, G.V., Schumann, G.G. and Spadafora, C. (2007) Distinct roles for LINE-1 and HERV-K retroelements in cell proliferation, differentiation and tumor progression. Oncogene, 26, 4226-4233.

Muster, T., Waltenberger, A., Grassauer, A., Hirschl, S., Caucig, P., Romirer, I., Fodinger, D., Seppele, H., Schanab, O., Magin-Lachmann, C. et al. (2003) An endogenous retrovirus derived from human melanoma cells. Cancer research, 63, 8735-8741.

Schmitt, K., Reichrath, J., Roesch, A., Meese, E. and Mayer, J. (2013) Transcriptional profiling of human endogenous retrovirus group HERV-K(HML-2) loci in melanoma. Genome biology and evolution, 5, 307-328. Katoh, I., Mirova, A., Kurata, S., Murakami, Y., Horikawa, K., Nakakuki, N., Sakai, T., Hashimoto, K., Maruyama, A., Yonaga, T. et al. (2011) Activation of the long terminal repeat of human endogenous retrovirus K by melanoma-specific transcription factor MITF-M. Neoplasia, 13, 1081-1092.

Boller, K., Konig, H., Sauter, M., Mueller-Lantzsch, N., Lower, R., Lower, J. and Kurth, R. (1993) Evidence that HERV-K is the endogenous retrovirus sequence that codes for the human teratocarcinoma-derived retrovirus HTDV. Virology, 196, 349-353.

Wang-Johanning, F., Li, M., Esteva, F.J., Hess, K.R., Yin, B., Rycaj, K., Plummer, J.B., Garza, J.G., Ambs, S. and Johanning, G.L. (2014) Human endogenous retrovirus type K antibodies and mRNA as serum biomarkers of early-stage breast cancer. International journal of cancer. Journal international du cancer, 134, 587-595. Rhyu, D.W., Kang, Y.J., Ock, M.S., Eo, J.W., Choi, Y.H., Kim, W.J., Leem, S.H., Yi, J.M., Kim, H.S. and Cha, H.J. (2014) Expression of human endogenous retrovirus env genes in the blood of breast cancer patients. Int J Mol Sci, 15, 9173-9183.

Strissel, P.L., Ruebner, M., Thiel, F., Wachter, D., Ekici, A.B., Wolf, F., Thieme, F., Ruprecht, K., Beckmann, M.W. and Strick, R. (2012) Reactivation of codogenic endogenous retroviral (ERV) envelope genes in human endometrial carcinoma and prestages: Emergence of new molecular targets. Oncotarget, 3, 1204-1219. Reis, B.S., Jungbluth, A.A., Frosina, D., Holz, M., Ritter, E., Nakayama, E., Ishida, T., Obata, Y., Carver, B., Scher, H. et al. (2013) Prostate cancer progression correlates with increased humoral immune response to a human endogenous retrovirus GAG protein. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research, 19, 6112-6125.

Wallace, T.A., Downey, R.F., Seufert, C.J., Schetter, A., Dorsey, T.H., Johnson, C.A., Goldman, R., Loffredo, C.A., Yan, P., Sullivan, F.J. et al. (2014) Elevated HERV-K mRNA expression in PBMC is associated with a prostate cancer diagnosis particularly in older men and smokers. Carcinogenesis, 35, 2074-2083. Takahashi, Y., Harashima, N., Kajigaya, S., Yokoyama, H., Cherkasova, E., McCoy, J.P., Hanada, K., Mena, O., Kurlander, R., Tawab, A. et al. (2008) Regression of human kidney cancer following allogeneic stem cell transplantation is associated with recognition of an HERV-E antigen by T cells. The Journal of clinical investigation, 118, 1099-1109.

232,

233

234

235

236

237

238

239

240

241,

242

243