Регуляция экспрессии гена SLAMF1 человека: роль фактора транскрипции EBF1, однонуклеотидных полиморфизмов и коротких открытых рамок считывания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Путляева Лидия Викторовна

• Путляева Лидия Викторовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Путляева Лидия Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. Актуальность работы

2. Цели и задачи исследования

3. Научная новизна и практическая значимость работы

4. Положения, выносимые на защиту

5. Степень достоверности и апробация результатов

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения о рецепторе CD150 (SLAMF1)

1.1.1. Рецептор CD150 (SLAMF1)

1.1.2. Внутриклеточные пути передачи сигнала рецептора CD150

1.1.3. Функции рецептора CD150

1.1.3.1. CD150 является регулятором синтеза ^N-7, пролиферации Т- и В-клеток

1.1.3.2. Роль SLAMF1 в развитии ККТ-клеток

1.1.3.3. Распознавание бактерий клеткой при участии CD150

1.1.4. Связь нарушения регуляции SLAMF1 и развития заболеваний

1.1.4.1. SLAMF1 и аутоиммунные заболевания

1.4.2. Полиморфизмы гена SLAMF1, ассоциированные с заболеваниями

1.4.3. Роль CD150 в развитии Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома и легочного саркоидоза

1.4.4. Уменьшение экспрессии SLAMF1 является плохим прогностическим признаком при лечении хронического лимфолейкоза

1.1.4.5. SLAMF1 и туберкулез

1.1.5. CD150 может выступать в качестве рецептора для представителей морбилливирусов, и вируса контагиозного моллюска

1.2. Общие механизмы регуляции экспрессии генов

1.2.1. Регуляция экспрессии белка на уровне транскрипции

1.2.1.1 Общие этапы регуляции инициации транскрипции РНК эукариот

1.2.1.2. Эпигенетические изменения, происходящие на протяжении инициации транскрипции

1.2.1.3. Регуляторные элементы эукарического гена

1.2.1.4. Транскрипционные факторы и биоинформатическое предсказание их связывания

1.2.1.5. Транскрипционный фактор EBF1

2.2. Регуляция экспрессии белка на уровне трансляции

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Методы работы с бактериями E.coli

2.1.1. Получение компетентных клеток

2.1.2. Трансформация компетентных клеток

2. Методы работы с ДНК

2.2.1. Выделение плазмидной ДНК (miniprep)

2.2.2. Выделение плазмидной ДНК (midiprep)

2.2.3. Секвенирование

2.2.4. Молекулярное клонирование

2.2.5. Выделение фрагментов ДНК из агарозного геля

2.2.6. Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

2.2.7. Сайт-направленный мутагенез

2.2.8. Анализ экспрессии генов методом ПЦР с обратной транскрипцией в реальном времени

2.3. Методы работы с эукариотическими клетками

2.3.1. Культуры клеток, использованные в работе

2.3.2. Замораживание клеток

2.3.3. Размораживание клеток

2.3.4. Ведение культуры прикрепленных клеток

2.3.5. Ведение суспензионных клеточных культур

2.3.6. Трансфекция клеток методом капиллярной электропорации

2.3.7. Люциферазный тест

2.4. Методы работы с РНК

2.4.1. Выделение тотальной РНК из клеток

2.4.2. Синтез первой цепи кДНК (обратная транскрипция)

2.4.3. Метод быстрой амплификации концевых фрагментов кДНК (5' RACE PCR)

2.4.4. РНК-интерференция

2.4.5. Транскрипция мРНК in vitro

2.5. Преципитация хроматина

2.5.1. Иммунопреципитация хроматина (СЫР)

2.5.2. Тест на связывание белка с ДНК-матрицей (DNA pull-down assay)

2.6. Биоинформатические методы

2.6.1. Поиск предполагаемых промоторной и энхансерных областей, сайтов связывания факторов транскрипции, оценка влияния полиморфизмов на связывание

факторов транскрипции

3

2.6.2. Анализ дифференциальной экспрессии генов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. В В-клетках человека преимущественно экспрессируются мРНК SLAMF1 с короткой 5'-НТО

3.2. Эффективность трансляции коротких мРНК SLAMF1 в 6-8 раз выше, чем длинных мРНК

3.3. Длинные изоформы мРНК гена SLAMF1 содержат несколько кОРС в 5'-НТО

3.4. Трансляция мРНК SLAMF1, содержащих длинные и короткие варианты 5'-НТО, в равной степени угнетается при дефиците активных факторов eIF2 и eIF4E

3.5. Описание промоторной области гена SLAMF1 в В-лимфобластоидных клеточных линиях человека

3.6. Определение сайтов связывания транскрипционных факторов в промоторе гена SLAMF1

3.7. Активность EBF1 в В-клетках ассоциирована с диметилированием лизина 4 гистона 3 (H3K4Me2)

3.8. Транскрипционный фактор EBF1 играет значительную роль в регуляции экспрессии различных представителей семейства SLAM

3.9. Мутация сайтов связывания EBF1 также оказывает влияние на активность энхансеров локуса гена SLAMF1

3.10. Введение сайта связывания EBF1 в промотор Slamfl мыши увеличивает его активность

3.11. Сайт связывания EBF1 разрушается минорным вариантом полиморфизма rs139767239

3.12. Полиморфизм rs3753381 увеличивает активность энхансера SLAMF1 более чем в два раза

3.13. Мутации сайтов связывания транскрипционных факторов RXR и FOX угнетают активность энхансера Е в случае минорного варианта полиморфизма rs3753381

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5'-НТО - 5' - нетранслируемая область гена

а.о. - аминокислотный остаток

ГСК - гемопоэтическая стволовая клетка

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

кОРС - открытая рамка считывания

нт - нуклеотид

ПААГ - полиакриламидный гель ПЦР - полимеразная цепная реакция РНК - рибонуклеиновая кислота мРНК - матричная РНК ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота кДНК - комплементарная ДНК siRNA - малые интерферирующие РНК

TURBS - Termination/Translation Upstream Ribosome Binding Site

ChIP - Chromatin immunoprecipitaion - метод иммунопреципитации хроматина

ChlP-seq - ChlP-sequencing - метод иммунопреципитации хроматина с последующим выскопроизводительным секвенированием

COE - Collier/Olfactory-1/Early B-Cell Factor

DBD - DNA-binding domain - ДНК-связывающий домен

IgG - преиммунная сыворотка

IPT - Ig-like/plexins/transcription factors

HLH - helix-loop-helix - спираль-петля-спираль

SNP - single nucleotide polymorphism

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция экспрессии гена SLAMF1 человека: роль фактора транскрипции EBF1, однонуклеотидных полиморфизмов и коротких открытых рамок считывания»

ВВЕДЕНИЕ 1. Актуальность работы

В процесс взаимодействия клеток иммунитета друг с другом или с патогеном, попавшим в организм, наряду с антигенраспознающим рецепторным комплексом вовлекаются дополнительные молекулы. Назначение этих молекул состоит прежде всего во влиянии на процесс антигенпрезентации за счет стабилизирования контакта между клетками и на модулирование передачи сигнала внутри клетки. Нарушение хотя бы одного компонента в сложно организованных сигнальных цепях компонентов иммунитета может приводить к неадекватной реакции клетки на сигналы окружающей среды или процессы жизнедеятельности собственного организма. В связи с особой тяжестью заболеваний, связанных с врожденными и приобретенными поражениями передачи сигналов между лимфоцитами - иммунодефицитов, аутоиммунных заболеваний, опухолей системы крови - а также значительным научным интересом, который представляет каждый конкретный случай заболевания, нарушения передачи сигналов между лимфоцитами привлекают к себе большое внимание.

Гены семейства SLAM играют важную роль в процессе созревания и активации В-лимфоцитов. При нарушении передачи сигналов от этих молекул наблюдается агаммаглобулемия и повышается восприимчивость к ряду инфекций (к вирусу Эпштейна-Барр, лейшмании). С другой стороны, высокий уровень экспрессии этих генов защищает клетки В-лимфом от уничтожения CD8 лимфоцитами. Первым открытым представителем семейства SLAM является ген SLAMF1, уровень экспрессии которого увеличивается при созревании В-лимфоцитов, их активации и при хроническом лимфолейкозе. Также SLAMF1 подвержен гипермутации при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме, вовлечен в развитие туберкулеза и аутоиммунных заболеваний (миастения гравис, системная красная волчанка и т.д.). Именно поэтому в данным момент актуальна задача разобраться в регуляции экспрессии гена SLAMF1, играющего роль "переключателя" при проведении активирующих и ингибирующих сигналов от клетки к клетке.

Важными способами регуляции экспрессии гена в клетке являются регуляция на уровне инициации транскрипции мРНК и на уровне инициации трансляции белка. Инициация транскрипции может быть под контролем различных элементов генома и их комбинаций: промотора, энхансеров, сайленсеров и инсуляторов, влияющих на эпигенетические модификации хроматина в клетке и привлечение полимеразы. Активность этих элементов может изменяться в зависимости от аллельных вариантов

полиморфизмов гена (SNP). Эффективность трансляции белка, в свою очередь, может зависеть от количества матриц для трансляции, и от структуры 5'-НТО и 3'-НТО транслируемой мРНК: наличие коротких открытых рамок считывания или аномальная зависимость от концентрации факторов трансляции в клетке может приводить к угнетению синтеза белка.

Настоящая работа посвящена качественному и количественному описанию изоформ мРНК SLAMF1 и эффективности их трансляции, а также функциональному анализу регуляторных элементов гена SLAMF1: промотора и энхансеров, и влиянию аллельных вариантов полиморфизмов, ассоциированных с аутоиммунными заболеваниями, на экспрессию гена SLAMF1.

2. Цели и задачи исследования

Целью данной работы было изучение регуляции экспрессии гена SLAMF1 в лимфоцитах на уровне транскрипции и на уровне трансляции. Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Описать структуру изоформ мРНК SLAMF1, оценить их представленность в В-клетках и эффективность их трансляции.

2. Изучить промоторную и энхансерные области гена SLAMF1, выявить сайты связывания транскрипционных факторов, влияющих на активность регуляторных элементов SLAMF1.

3. Выявить общие закономерности регуляции активности промотора у представителей семейства SLAM и энхансера гена IL2RA в различных клеточных линиях, а также выявить функциональное различия между промоторами генов SLAMF1 человека и мыши.

4. Оценить влияние аллельных вариантов полиморфизмов локуса гена SLAMF1, ассоциированных с аутоиммунными процессами, на активность энхансеров SLAMF1 за счет изменения сайтов связывания транскрипционных факторов, регулирующих активность данных регуляторных элементов.

3. Научная новизна и практическая значимость работы

Исследованы закономерности регуляции в В-лимфоцитах человека гена SLAMF1,

кодирующего трансмембранный рецептор CD150 (SLAMF1). В первой части работы была

исследована регуляция трансляции мРНК гена SLAMF1 и представленность изоформ

мРНК SLAMF1 в В-клетках. Было показано, что в В-клетках человека присутствует две

основные группы изоформ мРНК SLAMF1, различающихся по длине 5'-нетранслируемых

областей (5'-НТО), причем представленность изоформ мРНК с короткими 5'-НТО на два

7

порядка выше, чем изоформ с длинными 5'-НТО. Впервые показано, что в модельной клеточной системе репортерная мРНК, содержащая 5'-НТО короткой изоформы мРНК SLAMF1 (лишенная кОРС), транслируется в 6-8 раз эффективнее, чем мРНК с 5'-НТО длинной изоформы мРНК этого гена. Это объясняется наличием в 5'-НТО длинной изоформы нескольких кОРС, снижающих эффективность трансляции.

Во второй части работы с помощью анализа эпигенетических данных, опубликованных в рамках проекта ENCODE [1], [2]; а также делеционного и мутационного анализа, была выявлена и охарактеризована промоторная область SLAMF1 и ряд транскрипционных факторов, играющих важную роль в активности промотора. Впервые прямо показана ключевая роль транскрипционного фактора EBF1 в регуляции активности промотора SLAMF1 человека и подтверждена аналогичная роль EBF1 в регуляции активности промотора SLAMF1 мыши. Впервые показано, что подавление экспрессии EBF1 приводит к выборочному снижению экспрессии мРНК большинства, но не всех, представителей семейства SLAM. Впервые охарактеризованы три энхансерных элемента гена SLAMF1; исследована роль EBF1 в функционировании энхансеров SLAMF1 в В-клетках и энхансера IL2RA в Т-клетках.

Впервые показано, что минорный вариант полиморфизма rs3753381, ассоциированного с миастенией гравис, коррелирует с возрастанием активности энхансера из третьего интрона гена SLAMF1. Полученные данные расширяют фундаментальные знания в области регуляции экспрессии гена SLAMF1 в лимфоцитах и позволяют предположить, что модуляция экспрессии SLAMF1 может быть важна в случае аутоиммунных заболеваний.

4. Положения, выносимые на защиту

1. Изоформы мРНК, имеющие длинные 5'-нетранслируемые области (5'-НТО), представлены в В-клетках на низком уровне и содержат в 5'-НТО короткие открытые рамки считывания, снижающие эффективность трансляции в несколько раз по сравнению с короткими 5'-НТО из широко представленных форм мРНК SLAMF1.

2. Наиболее важная часть промотора гена SLAMF1 (295 нт перед кодирующей областью) содержит сайты связывания ряда транскрипционных факторов, влияющих на активность промотора, причем мутация сайта связывания транскрипционного фактора EBF1 снижает активность промотора SLAMF1 в В-клетках на 90%.

3. Транскрипционный фактор EBF1 участвует в регуляции экспрессии различных представителей семейства SLAM в опухолевых В-клеточных линиях, а в случае

SLAMF1 также в первичной культуре В-клеток человека. Активность транскрипционного фактора EBF1 в промоторной области SLAMF1 в В-клетках сопряжена с повышенным диметилированием лизина 4 гистона 3 (H3K4Me2).

4. Искусственные и природные мутации сайтов связывания EBF1 в геномном контексте регуляторных участков генов SLAMF1 и IL2RA значимо влияют на активность промотора SLAMF1 человека в В-клеточных линиях и промотора IL2RA человека в Т-клеточной линии MT-2, экспрессирующей EBF1.

5. Минорный вариант полиморфизма rs3753381, ассоциированный с риском развития миастении гравис, увеличивает активность энхансера E из третьего интрона гена SLAMF1 более чем в 2 раза, что может быть связано с изменением сайтов связывания транскрипционных факторов семейств FOX и RXR.

5. Степень достоверности и апробация результатов

Результаты работы были опубликованы в 3 статьях в рецензируемых научных журналах и представлены в виде стендовых докладов на 7 научных конференциях. Цель, поставленная в работе, достигнута.

Публикации:

1. Л. В. Путляева, К. В. Корнеев, М. Чович, Л. А. Урошлев, В. Ю. Макеев, С. Е. Дмитриев, Д. В. Купраш. Короткие открытые рамки считывания регулируют трансляцию длинной изоформы мРНК гена SLAMF1, кодирующего костимуляторный рецептор CD150 // Биохимия. - 2014. Т. 79, № 12. - С. 1405-1411.

2. Schwartz AM, Putlyaeva LV, Covich M, Klepikova AV, Akulich KA, Vorontsov IE, Korneev KV, Dmitriev SE, Polanovsky OL, Sidorenko SP, Kulakovskiy IV, Kuprash DV. Early B-cell factor 1 (EBF1) is critical for transcriptional control of SLAMF1 gene in human B cells // Biochim Biophys Acta - Gene regulatory mechanisms - 2016. - Т. 1859, № 10 - С. 1259-1268

3. Schwartz AM, Demin DE, Vorontsov IE, Kasyanov AS, Putlyaeva LV, Tatosyan KA, Kulakovskiy IV, Kuprash DV. Multiple single nucleotide polymorphisms in the first intron of the IL2RA gene affect transcription factor binding and enhancer activity // Gene. - 2017. - Т. 602, № - С. 50-56

Тезисы конференций:

1. L. Putlyaeva, A. M. Schwartz, K. Korneev, M. Covic, D. Kuprash. Regulation of slamfl gene encoding costimulatory receptor CD150 in human B cell lines. FEBS EMBO Conference, Paris, 2014. // FEBS Journal. - Т. 281 (Дополнение 1) - С. 688.

2. L. Putlyaeva, A. M. Schwartz, M. Covic, K. Korneev, D. Kuprash. EBF1 is critical for slamfl gene expression in human B cells. Международная конференция «Молекулярные механизмы роста и прогрессии злокачественных новообразований», Москва, 2014. Молекулярная биология, - 2014 - Т. 49. - № 6, С. 784.

3. A. M. Shvarts, L. V. Putlyaeva, A. S. Kasianov, M. A. Afanasyeva, M. Covich, K. V. Korneev, I. V. Kulakovskiy, V. J. Makeev, D. V. Kuprash. Functional transcription factor binding sites from the IL2Ra locus that contain SNPs associated with autoimmune pathologies. FEBS Congress, Berlin, 2015. // FEBS Journal. - Т. 282 (Дополнение 1) С. 86.

4. L. Putlyaeva, A. Schwarts, M. Covich, K. Korneev, S. Dmitriev, I. Vorontsov, I. Kulakovskiy, O. Polanovsky and D. Kuprash. Transcriptional control of SLAMF1 gene in B-cells. 4-th European Congress of Immunology, Vienna, 2015.

5. L.V. Putlyaeva, A.M. Schwartz, D.V. Kuprash. SLAMF1 as an Early B-cell factor 1 (EBF1) target gene in B cells. EMBL Conference - Transcription and Chromatin, Heidelberg, Germany, 2016.

6. Л.В. Путляева, А.М. Шварц, Д.В. Купраш. "Функциональная характеристика однонуклеотидных полиморфизмов гена SLAMF1, ассоциированных с аутоиммунными заболеваниями", Сочи, 2016. V съезд биохимиков России. Acta Naturae | спецвыпуск Том 2 - 2016, С. 185.

7. А.М. Шварц, Л. В. Путляева, И.В. Кулаковский, И.Е. Воронцов, Д.Э. Демин, Д.В. Купраш. "Функциональная характеристика однонуклеотидных полиморфизмов первого интрона гена IL2RA, ассоциированных с аутоиммунными заболеваниями". Сочи, 2016. V съезд биохимиков России. Acta Naturae | спецвыпуск Том 2 - 2016, С. 183.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения о рецепторе CD150 (SLAMF1)

Корецепторные молекулы играют важную роль в модуляции взаимодействий между клетками иммунной системы. Некоторые корецепторы, например, CD154 (CD4OL), CD2B или индуцибельной костимулятор (ICOS), участвуют, в основном, в позитивной регуляции проводимого сигнала, тогда как другие, такие как CDl52 (CTLA-4), FcyRIIb, KIR-рецепторы (killer cell inhibitory receptors) или иммуноглобулин (^)-подобные рецепторы лейкоцитов (LIR), главным образом ингибируют костимуляторный сигнал. Но гораздо более гибкую систему регуляции могут осуществлять корецепторы, которые могут совмещать эти функции. Таким рецептором является изучаемый нами CDl5O (SLAMFl, SLAM) [З].

Рецептор SLAMFl принадлежит к подсемейству корецепторов SLAM, которое, в свою очередь, входит в семейство рецепторов CD2 (Рис. 1).

Семейство рецепторов CD2, которое в настоящее время включает в себя 11 поверхностных мембранных гликопротеинов, является частью надсемейства иммуноглобулинов (Ig) (Рис. 1). Наиболее характерными чертами семейства рецепторов CD2 является наличие двух или более ITSM-мотивов (immunoreceptor tyrosine-based switch motif) в цитоплазматических областях и строение внеклеточной области: N-концевой вариабельный домен (V) Ig связан с усеченным константным доменом С2 двумя дисульфидными связями (Рис. 1А). Семейство рецепторов CD2 вызвало интерес в связи с открытием небольшого SH2-содержащего белка-адаптера SH2 домена белка 1А (SH2D1A, также известного как SAP (SLAM-acсоциированный белок) или DSHP) [4]. Белок-адаптер SH2D1A связывается с консервативным тирозин-содержащим мотивом (ITSM) - TxYxxV / I, находящимся в цитоплазматической части белков - представителей подсемейства SLAM. Связываясь с ITSMs, белок SAP регулирует взаимодействие этих рецепторов с Sffi-содержащими молекулами и, таким образом, работает как «переключатель» между запуском ингибирующего или активирующего сигнала в клетке. В связи с такой особенностью CD150 играет двойную роль в регуляции клеточных программ лимфоцитов путем передачи положительных и отрицательных сигналов.

Рис. 1. Семейство CD2. А. Схематическое изображение структуры рецепторов семейства CD2; V - вариабельный иммуноглобулиноподобный домен на Оконце, С2 -константный иммуноглобулиноподобный домен; Б. Расположение представителей семейства CD2 на карте хромосомы 1. Переведено из [3].

1.1.1. Рецептор CD150 (SLAMF1)

CD150 (IPO3/SLAM - signaling lymphocytic activation molecule), кодируемый у человека геном SLAMF1, - трансмембранный гликопротеин массой 70 kDa, который у человека и мыши экспрессируется на поверхности В- и Т-лимфоцитов (на различных стадиях дифференцировки), зрелых дендритных клеток, тромбоцитов, моноцитов субпопуляциях базофилов и макрофагов [5]. CD150 участвует в основном в гомофильных взаимодействиях (Т-клетка -Т-клетка), реже - в гетерофильных взаимодействиях (антигенпрезентирующая клетка - Т-клетка). Уровень экспрессии CD150 повышается при активации В- и Т-клеток, моноцитов, тучных клеток и мышиных стволовых клеток [6]. Аминокислотные последовательности CD150 (SLAM) человека и мыши идентичны на 57%.

Человеческий ген SLAMF1 локализован в 1q21.2-1q23.2 регионе первой хромосомы [7], [3]. Референсная мРНК гена SLAMF1 имеет длину 4105 нт и кодирует трансмембранный белок, состоящий из 20-аминокислотной лидерной последовательности, 217-аминокислотного внеклеточного домена, 21-аминокислотного трансмембранного домена и 77-аминокислотного цитоплазматического домена, который содержит 3 остатка тирозина (Tyr) [7]. Кроме мембраносвязанной изоформы CD150, активированные клетки периферической крови человека экспрессируют растворимую (секретируемую) изоформу CD150, полученную путем удаления внутри рамки считывания всего трансмембранного домена [5, 8] и цитоплазматическую изоформу (отсутствует лидерная последовательность) [9]. Также существует укороченная изоформа CD150, которая содержит 6 экзон и не содержит 7 и 8 экзона, поэтому ее З'-конец представляет собой 2 остатка тирозина [5, 8] (Рис. 2.).

1.1.2. Внутриклеточные пути передачи сигнала рецептора CD150

Консервативный мотив ITSM, присутствующий у членов подсемейства CD150, отличается от хорошо известных и подробно описанных в литературе тирозин-содержащих мотивов, с помощью которых происходит тирозин-опосредованная активация. Как и ITIM-содержащие рецепторы, ITSM-содержащие рецепторы могут быть фосфорилированы представителями семейства тирозин-киназ Src, и после фосфорилирования тирозина также связывать ключевые Sffi-содержащие компоненты пути передачи сигналов, такие как SHP-1, SHP-2 и SHIP5 [3].

Рис. 2. Геномная организация человеческого гена SLAMF1. Экзоны представлены в виде прямоугольников (в скобках указан размер белок-кодирующей последовательности), интроны - в виде прерывистых линий (в скобках указан размер, 1 кб = 1000 н.п.). Белок-кодирующие последовательности закрашены, незакрашенные участки - это нетранслируемые области. Красной стрелкой отмечен тирозин 281 (через него CD150 взаимодействует с белком-адаптером SAP). Переведено из [9].

Через рецептор CD150 и через другие CD150-связанные рецепторы инициируется по крайней мере два основных пути передачи сигналов - активирующий и ингибирующий (Рис. 3).

1. Активирующий сигнал.

При взаимодействии SAP с ITSM-мотивом SLAM активирующий сигнал может быть проведен двумя разными способами:

1) SAP-зависимый механизм. После активации SLAM происходит связывание SAP с тирозином Y281 ITSM-домена SLAMF1, что, вызывает изменение конформации цитоплазматического хвоста SLAM и экспонирование другого тирозина - Y307. SAP рекрутирует Src-киназу Fyn посредством взаимодействия аргинин-содержащего мотива 78 (R78) белка SAP и SH3-домена Fyn (Рис. 3В, Б, слева и Рис. 4А) [10], [11], что приводит к фосфорилированию тирозина Y307 в ITSM-хвосте SLAM киназой Fyn. Затем Fyn фосфорилирует другие ITSM-мотивы цитоплазматического домена SLAM (в частности,

Рис. 3. Типы передачи сигнала при участии адапторов семейства SAP. А. Взаимодействие ITSM-мотива SLAM и SAP предотвращает проведение ингибирующего сигнала в клетку. Б. Передача активирующего сигнала с участием SAP через киназу Fyn (слева) и через PLC-y (справа). Переведено из [12]. В. Модель активации киназы Fyn и ее рекрутирование при участии SAP (SH2D1A). Присоединение SAP к рецептору CD150 в области Y281 приводит к его сближению с Fyn в районе Y307 и ее последующей активации. Затем ассоциированный с рецептором Fyn фосфорилирует тирозин Y327 на цитоплазматическом домене рецептора. Переведено из [13].

Y327), а также фосфорилирует белок Vav-1 для проведения активирующего сигнала дальше (Рис. 3 Б, слева), [14]. Данный тип активирующего сигнала реализуется в большинстве типов лимфоцитов, экспрессирующих SAP, за исключением фолликулярных Т-хелперов, в которых функция SAP не зависит от Fyn. В NK-клетках Fyn-зависимый механизм активирующего сигнала приводит к увеличению формирующегося коньюгата между NK и таргетными клетками [15]. Также в результате фосфорилирования ITSM-мотива возможно рекрутирование регуляторной субъединицы PI3K [6].

2) SAP-независимый механизм. EAT-2 (EWS/FLI1 activated transcript 2) также, как и SAP, предотвращает проведение ингибирующего сигнала через SLAM [16], но, в отличие от SAP, не требует участия Vav-1 и не приводит к формированию коньюгата между NK и клетками-мишенями. EAT-2 рекрутирует фосфолипазу С (PLC-y) посредством взаимодействия фофорилированного по тирозину 127 С-конца EAT-2 и Sffi-домена PLC-y (Рис. ЗБ, справа), что приводит к увеличению Ca2+, рекрутированию киназы Erk и последующей активации клетки. Описанные взаимодействия приводят к увеличению поляризации и экзоцитозу цитотоксических гранул в направлении клетки-мишени [16], [17]. Fyn-независимый механизм может реализовываться в NK- и антигенпрезентирующих клетках [18], а также на дендритных клеток и макрофагах [3].

2. Ингибирующий сигнал.

После стимуляции рецептора SLAM при взаимодействии с его лигандом представитель SAP-семейства адапторов (SAP или EAT-2) может не связаться при помощи своего Sffi-домена с фосфорилированным тирозином ITSM-мотива рецептора SLAM - тогда произойдет взаимодействие SLAM с Sffi-доменами ингибирующих фосфатаз SHP-1, SHP-2 и SHIP-1, и соответственно, произойдет SLAM-опосредованное проведение ингибирующего сигнала (Рис. ЗА). В отсутствие адаптора SAP рецепторы семейства SLAM могут выполнять функцию только ингибирующих рецепторов, препятствующих активации NK-клеток и CD8+ T-лимфоцитов гематопоэтическими таргетными клетками (т.е. клетками-мишенями) [19] (Рис. 4Б).

А таргетная клетка Б таргетная клетка

Активирующий эффект Ингибирующий эффект

Рис. 4. Предположительная модель выбора типа передачи сигнала через рецептор SLAM. А.Проведение активирующего сигнала в клетку возможно при наличии значительного количества лиганда для рецептора семейства SLAM, а также при наличии экспрессии SAP в клетке-эффекторе. Б. При малом количестве SAP в клетке-эффекторе или малого количества лиганда SLAMF на клетке-мишени происходит запуск ингибирующего сигнала в клетке-эффекторе. Переведено из [12].

Феномен ингибирования сигнала в отсутствие SAP описан для большого количества представителей семейства SLAM, в т.ч. для SLAMF1 [3], а в случае SLAMF4 малое количество CD48 (лиганда SLAMF4) приводит к образованию ингибирующего сигнала даже в присутствии небольшого количества SAP [20]. Типы ингибирующих фосфатаз, взаимодействующих со SLAM, могут различаться в зависимости от типа клетки и участвующего в передаче сигнала представителя семейства SLAM. Например, SLAMF4 и SLAMF7 преимущественно связываются с фосфатазой SHIP-1 в NK-клетках [19], [21], тогда как SLAMF6 обычно взаимодействует с фосфатазой SHP-1 в T-клетках [22]. Сигнал от ингибирующих фосфатаз может приводить к активации киназ ERK1 и ERK2 в случае NK-клеток [23], [24]. Данные пути активации требуют участия Ras (малая ГТФаза), Raf (протоонкогенная серин/треониновая протеинкиназа), MAP2K1 и MAP2K2 (dual specificity mitogen-activated protein kinase - митоген-активируемая протеинкиназа с двойной специфичностью). Также SHIP может выступать в роли субстрата для киназы Lyn: в

фосфорилированной форме рекрутировать белок-адаптер Shc и присоединяться в таком виде к Grb2 (Growth factor receptor-bound protein 2), что, в свою очередь, приводит к активации сигнального каскада Ras-Erk [25].

1.1.3. Функции рецептора CD150

SLAMF1 и его адаптор SAP играют значительную роль в ко-стимуляции В- и Т-лимфоцитов, индукции синтеза цитокинов (IFN-y, IL-4) Т-клетками и дифференциации Thl-лимфоцитов [26]. SLAMF1, совместно с SLAMF5 и SLAMF6, является негативным регулятором Т-зависимого и Т-независимого иммунного ответа [27]. CD 150 участвует в распознавании и поглощении грамотрицательных бактерий (например, Escherichia coli и Citrobacter rodentium) в клетки млекопитающих. Таким образом, CD150 функционирует как корецептор, который регулирует передачу сигналов от TLR4, находящегося на поверхности мышиных макрофагов [28]. Увеличение количества белка CD 150 на макрофагах увеличивает эффективность уничтожения бактерий и секрецию проинфламматорных цитокинов (IL-6, IL-12, TNF-a). Активация CD 150 приводит к увеличению секреции IL-12 и IL-8 антигенпрезентирующими дендритными клетками и способствует агрегации тромбоцитов [26]. Также повышение экспрессии CD 150 является маркером развития гематопоэтических стволовых клеток в миелоидные клетки-предшественники [29]. Это указывает на то, что рецептор SLAM играет немаловажную роль на стыке врожденного и адаптивного иммунитета.

SLAMF1 также вовлечен в патогенез заболеваний человека: первичные иммунодефициты - Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, аутоиммунные заболевания (миастения гравис, системная красная волчанка и т.д.), и туберкулез; а также является прогностическим маркером течения хронического лимфолейкоза и мишенью для геномных аберраций при EBV-содержащей диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме [30]. Также CD150 является рецептором для проникновения вируса кори и других морбилливирусов в клетки человека.

1.1.3.1. CD150 является регулятором синтеза IFN-y, пролиферации Т- и В-клеток

Ранее считалось, что костимуляторные сигналы, которые получают CD4+ T-клетки при гомотипических взаимодействиях CD150-CD150, стимулируют секрецию IL-4 SAP-зависимым способом после активации рецепторов TCR. Недавно было установлено, что SLAMF1, совместно с SLAMF5 и SLAMF6, участвует в подавлении Т-зависимого и Т-независимого иммунного ответа: адаптивный перенос В- и Т-лимфоцитов с тройным нокаутом Slamf[1 + 5+ 6]-/- в Rag-1-/- мышь увеличивал титр IgG-специфических

антител, а инъекция фиколла вызывала гиперактивацию В-клеток в мыши, нокаутной по Slamf[1 + 5 + 6]-/-, по сравнению с контрольной особью [27]. Также было показано, что в мыши с тройным нокаутом продуцировалось удвоенное количество антиген-специфических антител, а также обнаруживалось увеличенное количество плазмоцидов. SLAMF1 не только является негативными регуляторами Т-зависимого иммунного ответа, но и участвуют в дифференциации плазмоцидов. Стоит отметить, что одиночные нокауты данных генов не демонстрировали подобных эффектов, что говорит о совместном участие всех трех белков в гуморальном иммунном ответе.

Чтобы выяснить, оказывает ли CD 150 влияние на пролиферацию Т-клеток, данный тип лимфоцитов селезенки стимулировали антителами анти-CD3, затем инкубировали с антителами против CD150 и CD28. Комплексное воздействие этих антител приводило к увеличению количества T-клеток [31]. Суммарное добавление анти-CD150 и анти-CD28 вызывало увеличение количества ДНК в клетках пропорционально сумме эффектов от этих антител, добавленных по отдельности. Также было продемонстрировано, что в CD150-зависимую пролиферацию Т-клеток не вовлечен белок SAP. Белок SAP также не вовлечен в продукцию IFN-y активированными Т-клетками. Было показано, что Т-клетки SAPV-мыши, активированные антителами к CD 150, производят столько же IFN-y, сколько Т-клетки мыши дикого типа, активированные теми же антителами, что свидетельствует об отсутствии влияния этого белка на синтез цитокина.

Известно также, что CD 150 присутствует на поверхности ранних THi и TH2 клеток и отсутствует у долгоживущих TH2 клеток [32]. Была выдвинута и впоследствии подтверждена гипотеза о том, что активация CD 150 на стадии TH1 и продукция IFN-y может негативно влиять на переход TH1 в TH2.

Возможной причиной увеличения производства IFN-y при активации ТН1 клеток антителами анти-CD150 может быть увеличение количества рецепторов к IL-12 (IL-12RP2), которые повышают чувствительность клетки к IL-12. IL-12 является центральным цитокином в процессе созревания TH1, производится в основном активированными макрофагами и дендритными клетками. IL-12 участвует в дифференцировке наивных Т-клеток в ТН1 клетки. Он также известен как фактор, стимулирующий Т-клетки, моделирующий рост и функции Т-клеток. IL-12 стимулирует выработку IFN-y и фактора некроза опухоли альфа (TNF-a) T-клетками и NK-клетками, и снижает IL-4-зависимое подавление IFN-y. Рецептор для IL-12 находится на поверхности ТН1-клеток и состоит из 2 субъединиц: р1-цепь, которая экспрессируется постоянно и р2-цепь, в регуляции которой важную роль играет CD150 [31].

1.1.3.2. Роль SLAMF1 в развитии NKT-клеток

NKT-клетки представляют собой отдельную линию Т-лимфоцитов, зависимую от CDld — неклассической антигенпрезентирующей молекулы MHC класса I, участвующих в различных инфекционных, аутоиммунных, аллергических процессах, а также контролируют онкогенез [33]. NKT-клетки развиваются в тимусе из гемопоэтических предшественников, в процессе формирования их а- и Р-цепей происходит инвариантная перегруппировка генов TCR (Va24-Jal8 у человека и Va24-Ja у мыши). При создании мышиной линии В6 Slamf[1+6]"" и изучении ее тимуса и селезенки методом проточной цитометрии (FACS) было выяснено, что для нормального развития NKT-клеток из CD4+CD8+ T-клеток необходима коэкспрессия SLAMF1 и SLAMF6, а в отсутствие SLAMF1 (или SLAMF6) созревания NKT-клеток практически не происходит [34]. На модели химерного костного мозга было продемонстрировано, что одновременное ингибирование гомофильных взаимодействий SLAMF1/ SLAMF1 и SLAMF6/SLAMF6 между CD1d-презентирующими тимоцитами и предшественниками NKT-клеток приводит к 12-20 кратному уменьшению количества NKT-клеток [35]. Так как известно, что NKT-клетки участвуют в созревании и развитии CD8+ Т-клеток [36], [37], можно предположить, что трехкратное уменьшение количества CD8+ Т-клеток при тройном нокауте Slamf[1 + 5 + 6]-/- в B6 мыши связано с резким уменьшением количества NKT-клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Путляева Лидия Викторовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Consortium E. P. An integrated encyclopedia of DNA elements in the human genome // Nature. - 2012. - T. 489, № 7414. - C. 57-74.

2. Gerstein M. B., Kundaje A., Hariharan M., Landt S. G., Yan K. K., Cheng C., Mu X. J., Khurana E., Rozowsky J., Alexander R., Min R., Alves P., Abyzov A., Addleman N., Bhardwaj N., Boyle A. P., Cayting P., Charos A., Chen D. Z., Cheng Y., Clarke D., Eastman C., Euskirchen G., Frietze S., Fu Y., Gertz J., Grubert F., Harmanci A., Jain P., Kasowski M., Lacroute P., Leng J., Lian J., Monahan H., O'Geen H., Ouyang Z., Partridge E. C., Patacsil D., Pauli F., Raha D., Ramirez L., Reddy T. E., Reed B., Shi M., Slifer T., Wang J., Wu L., Yang X., Yip K. Y., Zilberman-Schapira G., Batzoglou S., Sidow A., Farnham P. J., Myers R. M., Weissman S. M., Snyder M. Architecture of the human regulatory network derived from ENCODE data // Nature. - 2012. - T. 489, № 7414. - C. 91-100.

3. Sidorenko S. P., Clark E. A. The dual-function CD150 receptor subfamily: the viral attraction // Nat Immunol. - 2003. - T. 4, № 1. - C. 19-24.

4. Coffey A. J., Brooksbank R. A., Brandau O., Oohashi T., Howell G. R., Bye J. M., Cahn A. P., Durham J., Heath P., Wray P., Pavitt R., Wilkinson J., Leversha M., Huckle E., Shaw-Smith C. J., Dunham A., Rhodes S., Schuster V., Porta G., Yin L., Serafini P., Sylla B., Zollo M., Franco B., Bolino A., Seri M., Lanyi A., Davis J. R., Webster D., Harris A., Lenoir G., de St Basile G., Jones A., Behloradsky B. H., Achatz H., Murken J., Fassler R., Sumegi J., Romeo G., Vaudin M., Ross M. T., Meindl A., Bentley D. R. Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an SH2-domain encoding gene // Nat Genet. - 1998. - T. 20, № 2. - C. 129-35.

5. Cocks B. G., Chang C. C., Carballido J. M., Yssel H., de Vries J. E., Aversa G. A novel receptor involved in T-cell activation // Nature. - 1995. - T. 376, № 6537. - C. 260-3.

6. Calpe S., Wang N., Romero X., Berger S. B., Lanyi A., Engel P., Terhorst C. The SLAM and SAP gene families control innate and adaptive immune responses // Adv Immunol. - 2008. - T. 97. - C. 177-250.

7. Aversa G., Carballido J., Punnonen J., Chang C. C., Hauser T., Cocks B. G., De Vries J. E. SLAM and its role in T cell activation and Th cell responses // Immunol Cell Biol. - 1997. - T. 75, № 2. - C. 202-5.

8. Punnonen J., Cocks B. G., Carballido J. M., Bennett B., Peterson D., Aversa G., de Vries J. E. Soluble and membrane-bound forms of signaling lymphocytic activation molecule (SLAM) induce proliferation and Ig synthesis by activated human B lymphocytes // J Exp Med. - 1997. -T. 185, № 6. - C. 993-1004.

9. Ferrand V., Li C., Romeo G., Yin L. Absence of SLAM mutations in EBV-associated lymphoproliferative disease patients // J Med Virol. - 2003. - T. 70, № 1. - C. 131-6.

10. Chen R., Latour S., Shi X., Veillette A. Association between SAP and FynT: Inducible SH3 domain-mediated interaction controlled by engagement of the SLAM receptor // Mol Cell Biol. -2006. - T. 26, № 15. - C. 5559-68.

11. Latour S., Roncagalli R., Chen R., Bakinowski M., Shi X., Schwartzberg P. L., Davidson D., Veillette A. Binding of SAP SH2 domain to FynT SH3 domain reveals a novel mechanism of receptor signalling in immune regulation // Nat Cell Biol. - 2003. - T. 5, № 2. - C. 149-54.

12. Wu N., Veillette A. SLAM family receptors in normal immunity and immune pathologies // Curr Opin Immunol. - 2016. - T. 38. - C. 45-51.

13. Engel P., Eck M. J., Terhorst C. The SAP and SLAM families in immune responses and X-linked lymphoproliferative disease // Nat Rev Immunol. - 2003. - T. 3, № 10. - C. 813-21.

14. Dong Z., Davidson D., Perez-Quintero L. A., Kurosaki T., Swat W., Veillette A. The adaptor SAP controls NK cell activation by regulating the enzymes Vav-1 and SHIP-1 and by enhancing conjugates with target cells // Immunity. - 2012. - T. 36, № 6. - C. 974-85.

15. Zhong M. C., Veillette A. The adaptor molecule signaling lymphocytic activation molecule (SLAM)-associated protein (SAP) is essential in mechanisms involving the Fyn tyrosine kinase for induction and progression of collagen-induced arthritis // J Biol Chem. - 2013. - T. 288, № 44. - C. 31423-36.

16. Perez-Quintero L. A., Roncagalli R., Guo H., Latour S., Davidson D., Veillette A. EAT-2, a SAP-like adaptor, controls NK cell activation through phospholipase Cgamma, Ca++, and Erk, leading to granule polarization // J Exp Med. - 2014. - T. 211, № 4. - C. 727-42.

17. Wilson T. J., Garner L. I., Metcalfe C., King E., Margraf S., Brown M. H. Fine specificity and molecular competition in SLAM family receptor signalling // PLoS One. - 2014. - T. 9, № 3. - C. e92184.

18. Veillette A. SLAM-family receptors: immune regulators with or without SAP-family adaptors // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2010. - T. 2, № 3. - C. a002469.

19. Dong Z., Cruz-Munoz M. E., Zhong M. C., Chen R., Latour S., Veillette A. Essential function for SAP family adaptors in the surveillance of hematopoietic cells by natural killer cells // Nat Immunol. - 2009. - T. 10, № 9. - C. 973-80.

20. O'Keeffe M. S., Song J. H., Liao G., De Calisto J., Halibozek P. J., Mora J. R., Bhan A. K., Wang N., Reinecker H. C., Terhorst C. SLAMF4 Is a Negative Regulator of Expansion of Cytotoxic Intraepithelial CD8+ T Cells That Maintains Homeostasis in the Small Intestine // Gastroenterology. - 2015. - T. 148, № 5. - C. 991-1001 e4.

21. Guo H., Cruz-Munoz M. E., Wu N., Robbins M., Veillette A. Immune cell inhibition by SLAMF7 is mediated by a mechanism requiring src kinases, CD45, and SHIP-1 that is defective in multiple myeloma cells // Mol Cell Biol. - 2015. - T. 35, № 1. - C. 41-51.

22. Kageyama R., Cannons J. L., Zhao F., Yusuf I., Lao C., Locci M., Schwartzberg P. L., Crotty

5. The receptor Ly108 functions as a SAP adaptor-dependent on-off switch for T cell help to B cells and NKT cell development // Immunity. - 2012. - T. 36, № 6. - C. 986-1002.

23. Bouchon A., Cella M., Grierson H. L., Cohen J. I., Colonna M. Activation of NK cellmediated cytotoxicity by a SAP-independent receptor of the CD2 family // J Immunol. - 2001. -T. 167, № 10. - C. 5517-21.

24. Chuang S. S., Kumaresan P. R., Mathew P. A. 2B4 (CD244)-mediated activation of cytotoxicity and IFN-gamma release in human NK cells involves distinct pathways // J Immunol. - 2001. - T. 167, № 11. - C. 6210-6.

25. Harmer S. L., DeFranco A. L. The src homology domain 2-containing inositol phosphatase SHIP forms a ternary complex with Shc and Grb2 in antigen receptor-stimulated B lymphocytes // J Biol Chem. - 1999. - T. 274, № 17. - C. 12183-91.

26. Cannons J. L., Tangye S. G., Schwartzberg P. L. SLAM family receptors and SAP adaptors in immunity // Annu Rev Immunol. - 2011. - T. 29. - C. 665-705.

27. Wang N., Halibozek P. J., Yigit B., Zhao H., O'Keeffe M. S., Sage P., Sharpe A., Terhorst C. Negative Regulation of Humoral Immunity Due to Interplay between the SLAMF1, SLAMF5, and SLAMF6 Receptors // Front Immunol. - 2015. - T. 6. - C. 158.

28. Wang N., Satoskar A., Faubion W., Howie D., Okamoto S., Feske S., Gullo C., Clarke K., Sosa M. R., Sharpe A. H., Terhorst C. The cell surface receptor SLAM controls T cell and macrophage functions // J Exp Med. - 2004. - T. 199, № 9. - C. 1255-64.

29. Wang Z., Medrzycki M., Bunting S. T., Bunting K. D. Stat5-deficient hematopoiesis is permissive for Myc-induced B-cell leukemogenesis // Oncotarget. - 2015. - T. 6, № 30. - C. 28961-72.

30. Yoon H., Park S., Ju H., Ha S. Y., Sohn I., Jo J., Do I. G., Min S., Kim S. J., Kim W. S., Yoo H. Y., Ko Y. H. Integrated copy number and gene expression profiling analysis of Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma // Genes Chromosomes Cancer. - 2015. - T. 54, №

6. - C. 383-96.

31. Howie D., Okamoto S., Rietdijk S., Clarke K., Wang N., Gullo C., Bruggeman J. P., Manning S., Coyle A. J., Greenfield E., Kuchroo V., Terhorst C. The role of SAP in murine CD150 (SLAM)-mediated T-cell proliferation and interferon gamma production // Blood. -2002. - T. 100, № 8. - C. 2899-907.

32. Castro A. G., Hauser T. M., Cocks B. G., Abrams J., Zurawski S., Churakova T., Zonin F., Robinson D., Tangye S. G., Aversa G., Nichols K. E., de Vries J. E., Lanier L. L., O'Garra A. Molecular and functional characterization of mouse signaling lymphocytic activation molecule (SLAM): differential expression and responsiveness in Th1 and Th2 cells // J Immunol. - 1999. - T. 163, № 11. - C. 5860-70.

33. Bendelac A., Savage P. B., Teyton L. The biology of NKT cells // Annu Rev Immunol. -2007. - T. 25. - C. 297-336.

34. De Calisto J., Wang N., Wang G., Yigit B., Engel P., Terhorst C. SAP-Dependent and -Independent Regulation of Innate T Cell Development Involving SLAMF Receptors // Front Immunol. - 2014. - T. 5. - C. 186.

35. Griewank K., Borowski C., Rietdijk S., Wang N., Julien A., Wei D. G., Mamchak A. A., Terhorst C., Bendelac A. Homotypic interactions mediated by Slamf1 and Slamf6 receptors control NKT cell lineage development // Immunity. - 2007. - T. 27, № 5. - C. 751-62.

36. Lee Y. J., Jameson S. C., Hogquist K. A. Alternative memory in the CD8 T cell lineage // Trends Immunol. - 2011. - T. 32, № 2. - C. 50-6.

37. Lee Y. J., Holzapfel K. L., Zhu J., Jameson S. C., Hogquist K. A. Steady-state production of IL-4 modulates immunity in mouse strains and is determined by lineage diversity of iNKT cells // Nat Immunol. - 2013. - T. 14, № 11. - C. 1146-54.

38. Berger S. B., Romero X., Ma C., Wang G., Faubion W. A., Liao G., Compeer E., Keszei M., Rameh L., Wang N., Boes M., Regueiro J. R., Reinecker H. C., Terhorst C. SLAM is a microbial sensor that regulates bacterial phagosome functions in macrophages // Nat Immunol. - 2010. - T. 11, № 10. - C. 920-7.

39. Sintes J., Engel P. SLAM (CD150) is a multitasking immunoreceptor: from cosignalling to bacterial recognition // Immunol Cell Biol. - 2011. - T. 89, № 2. - C. 161-3.

40. Linan-Rico L., Hernandez-Castro B., Doniz-Padilla L., Portillo-Salazar H., Baranda L., Cruz-Munoz M. E., Gonzalez-Amaro R. Analysis of expression and function of the co-stimulatory receptor SLAMF1 in immune cells from patients with systemic lupus erythematosus (SLE) // Lupus. - 2015. - T. 24, № 11. - C. 1184-90.

41. Wang N., Keszei M., Halibozek P., Yigit B., Engel P., Terhorst C. Slamf6 negatively regulates autoimmunity // Clin Immunol. - 2016. - T. 173. - C. 19-26.

42. Isomaki P., Aversa G., Cocks B. G., Luukkainen R., Saario R., Toivanen P., de Vries J. E., Punnonen J. Increased expression of signaling lymphocytic activation molecule in patients with rheumatoid arthritis and its role in the regulation of cytokine production in rheumatoid synovium // J Immunol. - 1997. - T. 159, № 6. - C. 2986-93.

43. Vitales-Noyola M., Ramos-Levi A. M., Serrano-Somavilla A., Hernandez-Martinez R., Sampedro-Nunez M., Di Pasquale C., Gonzalez-Amaro R., Marazuela M. Expression and function of the co-stimulatory receptor SLAMF1 is altered in lymphocytes from patients with autoimmune thyroiditis // J Clin Endocrinol Metab. - 2016.10.1210/jc.2016-2322. - C. jc20162322.

44. Kim J. R., Mathew S. O., Patel R. K., Pertusi R. M., Mathew P. A. Altered expression of signalling lymphocyte activation molecule (SLAM) family receptors CS1 (CD319) and 2B4 (CD244) in patients with systemic lupus erythematosus // Clin Exp Immunol. - 2010. - T. 160, № 3. - C. 348-58.

45. Theil D., Farina C., Meinl E. Differential expression of CD150 (SLAM) on monocytes and macrophages in chronic inflammatory contexts: abundant in Crohn's disease, but not in multiple sclerosis // J Clin Pathol. - 2005. - T. 58, № 1. - C. 110-1.

46. Wandstrat A. E., Nguyen C., Limaye N., Chan A. Y., Subramanian S., Tian X. H., Yim Y. S., Pertsemlidis A., Garner H. R., Jr., Morel L., Wakeland E. K. Association of extensive polymorphisms in the SLAM/CD2 gene cluster with murine lupus // Immunity. - 2004. - T. 21, № 6. - C. 769-80.

47. Tsao B. P., Cantor R. M., Grossman J. M., Kim S. K., Strong N., Lau C. S., Chen C. J., Shen N., Ginzler E. M., Goldstein R., Kalunian K. C., Arnett F. C., Wallace D. J., Hahn B. H. Linkage and interaction of loci on 1q23 and 16q12 may contribute to susceptibility to systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. - 2002. - T. 46, № 11. - C. 2928-36.

48. You Y., Wang Z., Deng G. H., Liu Y., Hao F. Detection and functional evaluation of -262A/T and -188A/G polymorphisms of SLAM gene in patients with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. - 2010. - T. 37, № 11. - C. 2268-72.

49. Furukawa H., Tohma S., Kitazawa H., Komori H., Nose M., Ono M. Role of SLAM-associated protein in the pathogenesis of autoimmune diseases and immunological disorders // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). - 2010. - T. 58, № 1. - C. 37-44.

50. Tabassum R., Mahajan A., Dwivedi O. P., Chauhan G., Spurgeon C. J., Kumar M. V., Ghosh S., Madhu S. V., Mathur S. K., Chandak G. R., Tandon N., Bharadwaj D. Common variants of SLAMF1 and ITLN1 on 1q21 are associated with type 2 diabetes in Indian population // J Hum Genet. - 2012. - T. 57, № 3. - C. 184-90.

51. Winer D. A., Winer S., Shen L., Wadia P. P., Yantha J., Paltser G., Tsui H., Wu P., Davidson M. G., Alonso M. N., Leong H. X., Glassford A., Caimol M., Kenkel J. A., Tedder T. F., McLaughlin T., Miklos D. B., Dosch H. M., Engleman E. G. B cells promote insulin resistance through modulation of T cells and production of pathogenic IgG antibodies // Nat Med. - 2011. -T. 17, № 5. - C. 610-7.

52. Lee H. M., Kim J. J., Kim H. J., Shong M., Ku B. J., Jo E. K. Upregulated NLRP3 inflammasome activation in patients with type 2 diabetes // Diabetes. - 2013. - T. 62, № 1. - C. 194-204.

53. Brooks-Worrell B., Palmer J. P. Immunology in the Clinic Review Series; focus on metabolic diseases: development of islet autoimmune disease in type 2 diabetes patients: potential sequelae of chronic inflammation // Clin Exp Immunol. - 2012. - T. 167, № 1. - C. 406.

54. Theodorakopoulou E., Yiu Z. Z., Bundy C., Chularojanamontri L., Gittins M., Jamieson L. A., Motta L., Warren R. B., Griffiths C. E. Early- and late-onset psoriasis: a cross-sectional clinical and immunocytochemical investigation // Br J Dermatol. - 2016. - T. 175, № 5. - C. 1038-1044.

55. Donath M. Y., Shoelson S. E. Type 2 diabetes as an inflammatory disease // Nat Rev Immunol. - 2011. - T. 11, № 2. - C. 98-107.

56. Na S. J., Lee J. H., Kim S. W., Kim D. S., Shon E. H., Park H. J., Shin H. Y., Kim S. M., Choi Y. C. Whole-genome analysis in Korean patients with autoimmune myasthenia gravis // Yonsei Med J. - 2014. - T. 55, № 3. - C. 660-8.

57. Kaya G. A., Coskun A. N., Yilmaz V., Oflazer P., Gulsen-Parman Y., Aysal F., Disci R., Direskeneli H., Marx A., Deymeer F., Saruhan-Direskeneli G. The association of PTPN22 R620W polymorphism is stronger with late-onset AChR-myasthenia gravis in Turkey // PLoS One. - 2014. - T. 9, № 8. - C. e104760.

58. Ramanujam R., Zhao Y., Pirskanen R., Hammarstrom L. Lack of association of the CIITA -168A-->G promoter SNP with myasthenia gravis and its role in autoimmunity // BMC Med Genet. - 2010. - T. 11. - C. 147.

59. Gregersen P. K., Kosoy R., Lee A. T., Lamb J., Sussman J., McKee D., Simpfendorfer K. R., Pirskanen-Matell R., Piehl F., Pan-Hammarstrom Q., Verschuuren J. J., Titulaer M. J., Niks E. H., Marx A., Strobel P., Tackenberg B., Putz M., Maniaol A., Elsais A., Tallaksen C., Harbo H. F., Lie B. A., Raychaudhuri S., de Bakker P. I., Melms A., Garchon H. J., Willcox N., Hammarstrom L., Seldin M. F. Risk for myasthenia gravis maps to a (151) Pro-->Ala change in TNIP1 and to human leukocyte antigen-B*08 // Ann Neurol. - 2012. - T. 72, № 6. - C. 927-35.

60. van der Vliet H. J., von Blomberg B. M., Nishi N., Reijm M., Voskuyl A. E., van Bodegraven A. A., Polman C. H., Rustemeyer T., Lips P., van den Eertwegh A. J., Giaccone G., Scheper R. J., Pinedo H. M. Circulating V(alpha24+) Vbeta11+ NKT cell numbers are decreased in a wide variety of diseases that are characterized by autoreactive tissue damage // Clin Immunol. - 2001. - T. 100, № 2. - C. 144-8.

61. Berrih-Aknin S., Ragheb S., Le Panse R., Lisak R. P. Ectopic germinal centers, BAFF and anti-B-cell therapy in myasthenia gravis // Autoimmun Rev. - 2013. - T. 12, № 9. - C. 885-93.

62. Jordan M. A., Fletcher J. M., Jose R., Chowdhury S., Gerlach N., Allison J., Baxter A. G. Role of SLAM in NKT cell development revealed by transgenic complementation in NOD mice // J Immunol. - 2011. - T. 186, № 7. - C. 3953-65.

63. Lin W., Lin H. D., Guo X. Y., Lin Y., Su F. X., Jia W. H., Tang L. Y., Zheng W., Long J. R., Ren Z. F. Allelic expression imbalance polymorphisms in susceptibility chromosome regions and the risk and survival of breast cancer // Mol Carcinog. - 2017. - T. 56, № 1. - C. 300-311.

64. Sayos J., Wu C., Morra M., Wang N., Zhang X., Allen D., van Schaik S., Notarangelo L., Geha R., Roncarolo M. G., Oettgen H., De Vries J. E., Aversa G., Terhorst C. The X-linked lymphoproliferative-disease gene product SAP regulates signals induced through the co-receptor SLAM // Nature. - 1998. - T. 395, № 6701. - C. 462-9.

65. Nichols K. E., Ma C. S., Cannons J. L., Schwartzberg P. L., Tangye S. G. Molecular and cellular pathogenesis of X-linked lymphoproliferative disease // Immunol Rev. - 2005. - T. 203.

- C. 180-99.

66. Pasquier B., Yin L., Fondaneche M. C., Relouzat F., Bloch-Queyrat C., Lambert N., Fischer A., de Saint-Basile G., Latour S. Defective NKT cell development in mice and humans lacking the adapter SAP, the X-linked lymphoproliferative syndrome gene product // J Exp Med. - 2005.

- T. 201, № 5. - C. 695-701.

67. Osolnik K., Rijavec M., Korosec P. Disposal of iNKT cell deficiency and an increase in expression of SLAM signaling factors characterizes sarcoidosis remission: a 4-year longitudinal study // Respir Res. - 2014. - T. 15. - C. 91.

68. Bologna C., Buonincontri R., Serra S., Vaisitti T., Audrito V., Brusa D., Pagnani A., Coscia M., D'Arena G., Mereu E., Piva R., Furman R. R., Rossi D., Gaidano G., Terhorst C., Deaglio S. SLAMF1 regulation of chemotaxis and autophagy determines CLL patient response // J Clin Invest. - 2016. - T. 126, № 1. - C. 181-94.

69. Mittal A. K., Hegde G. V., Aoun P., Bociek R. G., Dave B. J., Joshi A. D., Sanger W. G., Weisenburger D. D., Joshi S. S. Molecular basis of aggressive disease in chronic lymphocytic leukemia patients with 11q deletion and trisomy 12 chromosomal abnormalities // Int J Mol Med.

- 2007. - T. 20, № 4. - C. 461-9.

70. Schweighofer C. D., Coombes K. R., Barron L. L., Diao L., Newman R. J., Ferrajoli A., O'Brien S., Wierda W. G., Luthra R., Medeiros L. J., Keating M. J., Abruzzo L. V. A two-gene signature, SKI and SLAMF1, predicts time-to-treatment in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // PLoS One. - 2011. - T. 6, № 12. - C. e28277.

71. Cambier C. J., Takaki K. K., Larson R. P., Hernandez R. E., Tobin D. M., Urdahl K. B., Cosma C. L., Ramakrishnan L. Mycobacteria manipulate macrophage recruitment through coordinated use of membrane lipids // Nature. - 2014. - T. 505, № 7482. - C. 218-22.

72. Pasquinelli V., Rovetta A. I., Alvarez I. B., Jurado J. O., Musella R. M., Palmero D. J., Malbran A., Samten B., Barnes P. F., Garcia V. E. Phosphorylation of mitogen-activated protein kinases contributes to interferon gamma production in response to Mycobacterium tuberculosis // J Infect Dis. - 2013. - T. 207, № 2. - C. 340-50.

73. Song T., Dong C., Xiong S. Signaling lymphocyte-activation molecule SLAMF1 augments mycobacteria BCG-induced inflammatory response and facilitates bacterial clearance // Int J Med Microbiol. - 2015. - T. 305, № 6. - C. 572-80.

74. Tatsuo H., Ono N., Yanagi Y. Morbilliviruses use signaling lymphocyte activation molecules (CD150) as cellular receptors // J Virol. - 2001. - T. 75, № 13. - C. 5842-50.

75. Khosravi M., Bringolf F., Rothlisberger S., Bieringer M., Schneider-Schaulies J., Zurbriggen A., Origgi F., Plattet P. Canine Distemper Virus Fusion Activation: Critical Role of Residue E123 of CD150/SLAM // J Virol. - 2015. - T. 90, № 3. - C. 1622-37.

76. Brindley M. A., Takeda M., Plattet P., Plemper R. K. Triggering the measles virus membrane fusion machinery // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2012. - T. 109, № 44. - C. E3018-27.

77. Dhiman N., Jacobson R. M., Poland G. A. Measles virus receptors: SLAM and CD46 // Rev Med Virol. - 2004. - T. 14, № 4. - C. 217-29.

78. Goncalves-Carneiro D., McKeating J. A., Bailey D. The measles virus receptor SLAMF1 can mediate particle endocytosis // J Virol. - 2017.10.1128/JVI.02255-16.

79. Erlenhoefer C., Wurzer W. J., Loffler S., Schneider-Schaulies S., ter Meulen V., Schneider-Schaulies J. CD150 (SLAM) is a receptor for measles virus but is not involved in viral contact-mediated proliferation inhibition // J Virol. - 2001. - T. 75, № 10. - C. 4499-505.

80. Hahm B., Arbour N., Oldstone M. B. Measles virus interacts with human SLAM receptor on dendritic cells to cause immunosuppression // Virology. - 2004. - T. 323, № 2. - C. 292-302.

81. Koga R., Ohno S., Ikegame S., Yanagi Y. Measles virus-induced immunosuppression in SLAM knock-in mice // J Virol. - 2010. - T. 84, № 10. - C. 5360-7.

82. Welstead G. G., Iorio C., Draker R., Bayani J., Squire J., Vongpunsawad S., Cattaneo R., Richardson C. D. Measles virus replication in lymphatic cells and organs of CD150 (SLAM) transgenic mice // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - T. 102, № 45. - C. 16415-20.

83. Bugert J. J., Melquiot N. V., Darai G. Mapping of mRNA transcripts in the genome of molluscum contagiosum virus: transcriptional analysis of the viral slam gene family // Virus Genes. - 2000. - T. 21, № 3. - C. 189-92.

84. Senkevich T. G., Koonin E. V., Bugert J. J., Darai G., Moss B. The genome of molluscum contagiosum virus: analysis and comparison with other poxviruses // Virology. - 1997. - T. 233, № 1. - C. 19-42.

85. Альберте Б., Джонсон А., Д. Л. Молекулярная биология клетки // Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», Институт компьютерных исследований. - 2013. № 3. - C. 520-527.

86. Venkatesh S., Workman J. L. Histone exchange, chromatin structure and the regulation of transcription // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2015. - T. 16, № 3. - C. 178-89.

87. Draker R., Ng M. K., Sarcinella E., Ignatchenko V., Kislinger T., Cheung P. A combination of H2A.Z and H4 acetylation recruits Brd2 to chromatin during transcriptional activation // PLoS Genet. - 2012. - T. 8, № 11. - C. e1003047.

88. Bondarenko V. A., Steele L. M., Ujvari A., Gaykalova D. A., Kulaeva O. I., Polikanov Y. S., Luse D. S., Studitsky V. M. Nucleosomes can form a polar barrier to transcript elongation by RNA polymerase II // Mol Cell. - 2006. - T. 24, № 3. - C. 469-79.

89. Kulaeva O. I., Maliuchenko N. V., Nikitin D. V., Demidenko A. V., Chertkov O. V., Efimova N. S., Kirpichnikov M. P., Studitskii V. M. [Molecular mechanisms of transcription through a nuclesome by RNA polymerase II] // Mol Biol (Mosk). - 2013. - T. 47, № 5. - C. 754-66.

90. Kireeva M. L., Walter W., Tchernajenko V., Bondarenko V., Kashlev M., Studitsky V. M. Nucleosome remodeling induced by RNA polymerase II: loss of the H2A/H2B dimer during transcription // Mol Cell. - 2002. - T. 9, № 3. - C. 541-52.

91. Agalioti T., Chen G., Thanos D. Deciphering the transcriptional histone acetylation code for a human gene // Cell. - 2002. - T. 111, № 3. - C. 381-92.

92. Razin S. V., Gavrilov A. A., Ulyanov S. V. [Regulatory elements of the eukaryotic genome controlling transcription] // Mol Biol (Mosk). - 2015. - T. 49, № 2. - C. 212-23.

93. Lenhard B., Sandelin A., Carninci P. Metazoan promoters: emerging characteristics and insights into transcriptional regulation // Nat Rev Genet. - 2012. - T. 13, № 4. - C. 233-45.

94. Gagniuc P., Ionescu-Tirgoviste C. Eukaryotic genomes may exhibit up to 10 generic classes of gene promoters // BMC Genomics. - 2012. - T. 13. - C. 512.

95. Kawaji H., Frith M. C., Katayama S., Sandelin A., Kai C., Kawai J., Carninci P., Hayashizaki Y. Dynamic usage of transcription start sites within core promoters // Genome Biol. - 2006. - T. 7, № 12. - C. R118.

96. Carninci P., Sandelin A., Lenhard B., Katayama S., Shimokawa K., Ponjavic J., Semple C. A., Taylor M. S., Engstrom P. G., Frith M. C., Forrest A. R., Alkema W. B., Tan S. L., Plessy C., Kodzius R., Ravasi T., Kasukawa T., Fukuda S., Kanamori-Katayama M., Kitazume Y., Kawaji

H., Kai C., Nakamura M., Konno H., Nakano K., Mottagui-Tabar S., Arner P., Chesi A., Gustincich S., Persichetti F., Suzuki H., Grimmond S. M., Wells C. A., Orlando V., Wahlestedt C., Liu E. T., Harbers M., Kawai J., Bajic V. B., Hume D. A., Hayashizaki Y. Genome-wide analysis of mammalian promoter architecture and evolution // Nat Genet. - 2006. - T. 38, № 6. -C. 626-35.

97. Smale S. T., Kadonaga J. T. The RNA polymerase II core promoter // Annu Rev Biochem. -2003. - T. 72. - C. 449-79.

98. Juven-Gershon T., Kadonaga J. T. Regulation of gene expression via the core promoter and the basal transcriptional machinery // Dev Biol. - 2010. - T. 339, № 2. - C. 225-9.

99. Ohler U., Liao G. C., Niemann H., Rubin G. M. Computational analysis of core promoters in the Drosophila genome // Genome Biol. - 2002. - T. 3, № 12. - C. RESEARCH0087.

100. Soboleva T. A., Nekrasov M., Ryan D. P., Tremethick D. J. Histone variants at the transcription start-site // Trends Genet. - 2014. - T. 30, № 5. - C. 199-209.

101. Boyle A. P., Furey T. S. High-resolution mapping studies of chromatin and gene regulatory elements // Epigenomics. - 2009. - T. 1, № 2. - C. 319-329.

102. Heintzman N. D., Hon G. C., Hawkins R. D., Kheradpour P., Stark A., Harp L. F., Ye Z., Lee L. K., Stuart R. K., Ching C. W., Ching K. A., Antosiewicz-Bourget J. E., Liu H., Zhang X., Green R. D., Lobanenkov V. V., Stewart R., Thomson J. A., Crawford G. E., Kellis M., Ren B. Histone modifications at human enhancers reflect global cell-type-specific gene expression // Nature. - 2009. - T. 459, № 7243. - C. 108-12.

103. de Laat W., Grosveld F. Spatial organization of gene expression: the active chromatin hub // Chromosome Res. - 2003. - T. 11, № 5. - C. 447-59.

104. Mousavi K., Zare H., Koulnis M., Sartorelli V. The emerging roles of eRNAs in transcriptional regulatory networks // RNA Biol. - 2014. - T. 11, № 2. - C. 106-10.

105. Li W., Notani D., Ma Q., Tanasa B., Nunez E., Chen A. Y., Merkurjev D., Zhang J., Ohgi K., Song X., Oh S., Kim H. S., Glass C. K., Rosenfeld M. G. Functional roles of enhancer RNAs for oestrogen-dependent transcriptional activation // Nature. - 2013. - T. 498, № 7455. - C. 51620.

106. Boettiger A. N., Ralph P. L., Evans S. N. Transcriptional regulation: effects of promoter proximal pausing on speed, synchrony and reliability // PLoS Comput Biol. - 2011. - T. 7, № 5. - C.e1001136.

107. Sawado T., Halow J., Bender M. A., Groudine M. The beta -globin locus control region (LCR) functions primarily by enhancing the transition from transcription initiation to elongation // Genes Dev. - 2003. - T. 17, № 8. - C. 1009-18.

108. Arnosti D. N., Kulkarni M. M. Transcriptional enhancers: Intelligent enhanceosomes or flexible billboards? // J Cell Biochem. - 2005. - T. 94, № 5. - C. 890-8.

109. Herz H. M., Mohan M., Garruss A. S., Liang K., Takahashi Y. H., Mickey K., Voets O., Verrijzer C. P., Shilatifard A. Enhancer-associated H3K4 monomethylation by Trithorax-related, the Drosophila homolog of mammalian Mll3/Mll4 // Genes Dev. - 2012. - T. 26, № 23. - C. 2604-20.

110. Spicuglia S., Vanhille L. Chromatin signatures of active enhancers // Nucleus. - 2012. - T. 3, № 2. - C. 126-31.

111. Hnisz D., Abraham B. J., Lee T. I., Lau A., Saint-Andre V., Sigova A. A., Hoke H. A., Young R. A. Super-enhancers in the control of cell identity and disease // Cell. - 2013. - T. 155, № 4. - C. 934-47.

112. Ma Z., Li M., Roy S., Liu K. J., Romine M. L., Lane D. C., Patel S. K., Cai H. N. Chromatin boundary elements organize genomic architecture and developmental gene regulation in Drosophila Hox clusters // World J Biol Chem. - 2016. - T. 7, № 3. - C. 223-30.

113. Schwartz Y. B., Linder-Basso D., Kharchenko P. V., Tolstorukov M. Y., Kim M., Li H. B., Gorchakov A. A., Minoda A., Shanower G., Alekseyenko A. A., Riddle N. C., Jung Y. L., Gu T., Plachetka A., Elgin S. C., Kuroda M. I., Park P. J., Savitsky M., Karpen G. H., Pirrotta V. Nature and function of insulator protein binding sites in the Drosophila genome // Genome Res. - 2012. - T. 22, № 11. - C. 2188-98.

114. West A. G., Gaszner M., Felsenfeld G. Insulators: many functions, many mechanisms // Genes Dev. - 2002. - T. 16, № 3. - C. 271-88.

115. Blanton J., Gaszner M., Schedl P. Protein:protein interactions and the pairing of boundary elements in vivo // Genes Dev. - 2003. - T. 17, № 5. - C. 664-75.

116. Schwartz Y. B., Pirrotta V. Ruled by ubiquitylation: a new order for polycomb recruitment // Cell Rep. - 2014. - T. 8, № 2. - C. 321-5.

117. Geisler S. J., Paro R. Trithorax and Polycomb group-dependent regulation: a tale of opposing activities // Development. - 2015. - T. 142, № 17. - C. 2876-87.

118. Groner A. C., Meylan S., Ciuffi A., Zangger N., Ambrosini G., Denervaud N., Bucher P., Trono D. KRAB-zinc finger proteins and KAP1 can mediate long-range transcriptional repression through heterochromatin spreading // PLoS Genet. - 2010. - T. 6, № 3. - C. e1000869.

119. Vaquerizas J. M., Kummerfeld S. K., Teichmann S. A., Luscombe N. M. A census of human transcription factors: function, expression and evolution // Nat Rev Genet. - 2009. - T. 10, № 4. - C. 252-63.

120. Mathelier A., Zhao X., Zhang A. W., Parcy F., Worsley-Hunt R., Arenillas D. J., Buchman S., Chen C. Y., Chou A., Ienasescu H., Lim J., Shyr C., Tan G., Zhou M., Lenhard B., Sandelin A., Wasserman W. W. JASPAR 2014: an extensively expanded and updated open-access database of transcription factor binding profiles // Nucleic Acids Res. - 2014. - T. 42, № Database issue. - C. D142-7.

121. Wingender E. The TRANSFAC project as an example of framework technology that supports the analysis of genomic regulation // Brief Bioinform. - 2008. - T. 9, № 4. - C. 326-32.

122. Pachkov M., Balwierz P. J., Arnold P., Ozonov E., van Nimwegen E. SwissRegulon, a database of genome-wide annotations of regulatory sites: recent updates // Nucleic Acids Res. -2013. - T. 41, № Database issue. - C. D214-20.

123. Kulakovskiy I. V., Medvedeva Y. A., Schaefer U., Kasianov A. S., Vorontsov I. E., Bajic V. B., Makeev V. J. HOCOMOCO: a comprehensive collection of human transcription factor binding sites models // Nucleic Acids Res. - 2013. - T. 41, № Database issue. - C. D195-202.

124. Kulakovskiy I. V., Vorontsov I. E., Yevshin I. S., Soboleva A. V., Kasianov A. S., Ashoor H., Ba-Alawi W., Bajic V. B., Medvedeva Y. A., Kolpakov F. A., Makeev V. J. HOCOMOCO: expansion and enhancement of the collection of transcription factor binding sites models // Nucleic Acids Res. - 2016. - T. 44, № D1. - C. D116-25.

125. Hagman J., Travis A., Grosschedl R. A novel lineage-specific nuclear factor regulates mb-1 gene transcription at the early stages of B cell differentiation // EMBO J. - 1991. - T. 10, № 11. - C. 3409-17.

126. Dubois L., Vincent A. The COE--Collier/Olf1/EBF--transcription factors: structural conservation and diversity of developmental functions // Mech Dev. - 2001. - T. 108, № 1-2. -C. 3-12.

127. Hagman J., Gutch M. J., Lin H., Grosschedl R. EBF contains a novel zinc coordination motif and multiple dimerization and transcriptional activation domains // EMBO J. - 1995. - T. 14, № 12. - C. 2907-16.

128. Hagman J., Belanger C., Travis A., Turck C. W., Grosschedl R. Cloning and functional characterization of early B-cell factor, a regulator of lymphocyte-specific gene expression // Genes Dev. - 1993. - T. 7, № 5. - C. 760-73.

129. Boller S., Ramamoorthy S., Akbas D., Nechanitzky R., Burger L., Murr R., Schubeler D., Grosschedl R. Pioneering Activity of the C-Terminal Domain of EBF1 Shapes the Chromatin Landscape for B Cell Programming // Immunity. - 2016. - T. 44, № 3. - C. 527-41.

130. Boller S., Grosschedl R. The regulatory network of B-cell differentiation: a focused view of early B-cell factor 1 function // Immunol Rev. - 2014. - T. 261, № 1. - C. 102-15.

131. Treiber T., Mandel E. M., Pott S., Gyory I., Firner S., Liu E. T., Grosschedl R. Early B cell factor 1 regulates B cell gene networks by activation, repression, and transcription- independent poising of chromatin // Immunity. - 2010. - T. 32, № 5. - C. 714-25.

132. Ramirez J., Dege C., Kutateladze T. G., Hagman J. MBD2 and multiple domains of CHD4 are required for transcriptional repression by Mi-2/NuRD complexes // Mol Cell Biol. - 2012. -T. 32, № 24. - C. 5078-88.

133. Tsai R. Y., Reed R. R. Cloning and functional characterization of Roaz, a zinc finger protein that interacts with O/E-1 to regulate gene expression: implications for olfactory neuronal development // J Neurosci. - 1997. - T. 17, № 11. - C. 4159-69.

134. Mega T., Lupia M., Amodio N., Horton S. J., Mesuraca M., Pelaggi D., Agosti V., Grieco M., Chiarella E., Spina R., Moore M. A., Schuringa J. J., Bond H. M., Morrone G. Zinc finger protein 521 antagonizes early B-cell factor 1 and modulates the B-lymphoid differentiation of primary hematopoietic progenitors // Cell Cycle. - 2011. - T. 10, № 13. - C. 2129-39.

135. Harder L., Eschenburg G., Zech A., Kriebitzsch N., Otto B., Streichert T., Behlich A. S., Dierck K., Klingler B., Hansen A., Stanulla M., Zimmermann M., Kremmer E., Stocking C., Horstmann M. A. Aberrant ZNF423 impedes B cell differentiation and is linked to adverse outcome of ETV6-RUNX1 negative B precursor acute lymphoblastic leukemia // J Exp Med. -2013. - T. 210, № 11. - C. 2289-304.

136. Bond H. M., Mesuraca M., Carbone E., Bonelli P., Agosti V., Amodio N., De Rosa G., Di Nicola M., Gianni A. M., Moore M. A., Hata A., Grieco M., Morrone G., Venuta S. Early hematopoietic zinc finger protein (EHZF), the human homolog to mouse Evi3, is highly expressed in primitive human hematopoietic cells // Blood. - 2004. - T. 103, № 6. - C. 2062-70.

137. Panaroni C., Wu J. Y. Interactions between B lymphocytes and the osteoblast lineage in bone marrow // Calcif Tissue Int. - 2013. - T. 93, № 3. - C. 261-8.

138. Medina K. L., Pongubala J. M., Reddy K. L., Lancki D. W., Dekoter R., Kieslinger M., Grosschedl R., Singh H. Assembling a gene regulatory network for specification of the B cell fate // Dev Cell. - 2004. - T. 7, № 4. - C. 607-17.

139. Reynaud D., Demarco I. A., Reddy K. L., Schjerven H., Bertolino E., Chen Z., Smale S. T., Winandy S., Singh H. Regulation of B cell fate commitment and immunoglobulin heavy-chain gene rearrangements by Ikaros // Nat Immunol. - 2008. - T. 9, № 8. - C. 927-36.

140. Lin H., Grosschedl R. Failure of B-cell differentiation in mice lacking the transcription factor EBF // Nature. - 1995. - T. 376, № 6537. - C. 263-7.

141. Rothenberg E. V. Transcriptional control of early T and B cell developmental choices // Annu Rev Immunol. - 2014. - T. 32. - C. 283-321.

142. Dengler H. S., Baracho G. V., Omori S. A., Bruckner S., Arden K. C., Castrillon D. H., DePinho R. A., Rickert R. C. Distinct functions for the transcription factor Foxol at various stages of B cell differentiation // Nat Immunol. - 2008. - T. 9, № 12. - C. 1388-98.

143. Vilagos B., Hoffmann M., Souabni A., Sun Q., Werner B., Medvedovic J., Bilic I., Minnich M., Axelsson E., Jaritz M., Busslinger M. Essential role of EBF1 in the generation and function of distinct mature B cell types // J Exp Med. - 2012. - T. 209, № 4. - C. 775-92.

144. Zhang Z., Cotta C. V., Stephan R. P., deGuzman C. G., Klug C. A. Enforced expression of EBF in hematopoietic stem cells restricts lymphopoiesis to the B cell lineage // EMBO J. - 2003.

- T. 22, № 18. - C. 4759-69.

145. Lin Y. C., Jhunjhunwala S., Benner C., Heinz S., Welinder E., Mansson R., Sigvardsson M., Hagman J., Espinoza C. A., Dutkowski J., Ideker T., Glass C. K., Murre C. A global network of transcription factors, involving E2A, EBF1 and Foxo1, that orchestrates B cell fate // Nat Immunol. - 2010. - T. 11, № 7. - C. 635-43.

146. Akerblad P., Rosberg M., Leanderson T., Sigvardsson M. The B29 (immunoglobulin beta-chain) gene is a genetic target for early B-cell factor // Mol Cell Biol. - 1999. - T. 19, № 1. - C. 392-401.

147. Sigvardsson M., O'Riordan M., Grosschedl R. EBF and E47 collaborate to induce expression of the endogenous immunoglobulin surrogate light chain genes // Immunity. - 1997.

- T. 7, № 1. - C. 25-36.

148. Gyory I., Boller S., Nechanitzky R., Mandel E., Pott S., Liu E., Grosschedl R. Transcription factor Ebf1 regulates differentiation stage-specific signaling, proliferation, and survival of B cells // Genes Dev. - 2012. - T. 26, № 7. - C. 668-82.

149. Kozak C. A. Differential expression of murine leukemia virus loci in chemically induced hybrid cells // J Virol. - 1984. - T. 51, № 3. - C. 876-9.

150. Unbehaun A., Borukhov S. I., Hellen C. U., Pestova T. V. Release of initiation factors from 48S complexes during ribosomal subunit joining and the link between establishment of codon-anticodon base-pairing and hydrolysis of eIF2-bound GTP // Genes Dev. - 2004. - T. 18, № 24.

- C. 3078-93.

151. Hinnebusch A. G. The scanning mechanism of eukaryotic translation initiation // Annu Rev Biochem. - 2014. - T. 83. - C. 779-812.

152. Jackson R. J., Hellen C. U., Pestova T. V. The mechanism of eukaryotic translation initiation and principles of its regulation // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2010. - T. 11, № 2. - C. 113-27.

153. Pakos-Zebrucka K., Koryga I., Mnich K., Ljujic M., Samali A., Gorman A. M. The integrated stress response // EMBO Rep. - 2016. - T. 17, № 10. - C. 1374-1395.

154. Barbosa C., Peixeiro I., Romao L. Gene expression regulation by upstream open reading frames and human disease // PLoS Genet. - 2013. - T. 9, № 8. - C. e1003529.

155. Lee S., Liu B., Lee S., Huang S. X., Shen B., Qian S. B. Global mapping of translation initiation sites in mammalian cells at single-nucleotide resolution // Proc Natl Acad Sci U S A. -2012. - T. 109, № 37. - C. E2424-32.

156. Meijer H. A., Thomas A. A. Control of eukaryotic protein synthesis by upstream open reading frames in the 5'-untranslated region of an mRNA // Biochem J. - 2002. - T. 367, № Pt 1. - C. 1-11.

157. Wethmar K., Barbosa-Silva A., Andrade-Navarro M. A., Leutz A. uORFdb--a comprehensive literature database on eukaryotic uORF biology // Nucleic Acids Res. - 2014. -T. 42, № Database issue. - C. D60-7.

158. Wethmar K. The regulatory potential of upstream open reading frames in eukaryotic gene expression // Wiley Interdiscip Rev RNA. - 2014. - T. 5, № 6. - C. 765-78.

159. Andrews S. J., Rothnagel J. A. Emerging evidence for functional peptides encoded by short open reading frames // Nat Rev Genet. - 2014. - T. 15, № 3. - C. 193-204.

160. Somers J., Poyry T., Willis A. E. A perspective on mammalian upstream open reading frame function // Int J Biochem Cell Biol. - 2013. - T. 45, № 8. - C. 1690-700.

161. Calvo S. E., Pagliarini D. J., Mootha V. K. Upstream open reading frames cause widespread reduction of protein expression and are polymorphic among humans // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009. - T. 106, № 18. - C. 7507-12.

162. Kozak M. Regulation of translation via mRNA structure in prokaryotes and eukaryotes // Gene. - 2005. - T. 361. - C. 13-37.

163. Wang X. Q., Rothnagel J. A. 5'-untranslated regions with multiple upstream AUG codons can support low-level translation via leaky scanning and reinitiation // Nucleic Acids Res. -2004. - T. 32, № 4. - C. 1382-91.

164. Arribere J. A., Gilbert W. V. Roles for transcript leaders in translation and mRNA decay revealed by transcript leader sequencing // Genome Res. - 2013. - T. 23, № 6. - C. 977-87.

165. Munzarova V., Panek J., Gunisova S., Danyi I., Szamecz B., Valasek L. S. Translation reinitiation relies on the interaction between eIF3a/TIF32 and progressively folded cis-acting mRNA elements preceding short uORFs // PLoS Genet. - 2011. - T. 7, № 7. - C. e1002137.

166. Calkhoven C. F., Muller C., Leutz A. Translational control of C/EBPalpha and C/EBPbeta isoform expression // Genes Dev. - 2000. - T. 14, № 15. - C. 1920-32.

167. Barbosa C., Romao L. Translation of the human erythropoietin transcript is regulated by an upstream open reading frame in response to hypoxia // RNA. - 2014. - T. 20, № 5. - C. 594-608.

168. Hinnebusch A. G. Translational regulation of GCN4 and the general amino acid control of yeast // Annu Rev Microbiol. - 2005. - T. 59. - C. 407-50.

169. Baird T. D., Wek R. C. Eukaryotic initiation factor 2 phosphorylation and translational control in metabolism // Adv Nutr. - 2012. - T. 3, № 3. - C. 307-21.

170. Cavatorta A. L., Facciuto F., Valdano M. B., Marziali F., Giri A. A., Banks L., Gardiol D. Regulation of translational efficiency by different splice variants of the Disc large 1 oncosuppressor 5'-UTR // FEBS J. - 2011. - T. 278, № 14. - C. 2596-608.

171. Hinnebusch A. G. Molecular mechanism of scanning and start codon selection in eukaryotes // Microbiol Mol Biol Rev. - 2011. - T. 75, № 3. - C. 434-67, first page of table of contents.

172. Koromilas A. E., Lazaris-Karatzas A., Sonenberg N. mRNAs containing extensive secondary structure in their 5' non-coding region translate efficiently in cells overexpressing initiation factor eIF-4E // EMBO J. - 1992. - T. 11, № 11. - C. 4153-8.

173. Sen N. D., Zhou F., Ingolia N. T., Hinnebusch A. G. Genome-wide analysis of translational efficiency reveals distinct but overlapping functions of yeast DEAD-box RNA helicases Ded1 and eIF4A // Genome Res. - 2015. - T. 25, № 8. - C. 1196-205.

174. Hinnebusch A. G., Ivanov I. P., Sonenberg N. Translational control by 5'-untranslated regions of eukaryotic mRNAs // Science. - 2016. - T. 352, № 6292. - C. 1413-6.

175. Kozak M. Initiation of translation in prokaryotes and eukaryotes // Gene. - 1999. - T. 234, № 2. - C. 187-208.

176. Kozak M. Downstream secondary structure facilitates recognition of initiator codons by eukaryotic ribosomes // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1990. - T. 87, № 21. - C. 8301-5.

177. Kozak M. Context effects and inefficient initiation at non-AUG codons in eucaryotic cellfree translation systems // Mol Cell Biol. - 1989. - T. 9, № 11. - C. 5073-80.

178. Young S. K., Willy J. A., Wu C., Sachs M. S., Wek R. C. Ribosome Reinitiation Directs Gene-specific Translation and Regulates the Integrated Stress Response // J Biol Chem. - 2015. - T. 290, № 47. - C. 28257-71.

179. Andreev D. E., O'Connor P. B., Fahey C., Kenny E. M., Terenin I. M., Dmitriev S. E., Cormican P., Morris D. W., Shatsky I. N., Baranov P. V. Translation of 5' leaders is pervasive in genes resistant to eIF2 repression // Elife. - 2015. - T. 4. - C. e03971.

180. Ivanov I. P., Atkins J. F., Michael A. J. A profusion of upstream open reading frame mechanisms in polyamine-responsive translational regulation // Nucleic Acids Res. - 2010. - T. 38, № 2. - C. 353-9.

181. Griffiths A., Coen D. M. An unusual internal ribosome entry site in the herpes simplex virus thymidine kinase gene // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2005. - T. 102, № 27. - C. 9667-72.

182. Yu Y., Alwine J. C. 19S late mRNAs of simian virus 40 have an internal ribosome entry site upstream of the virion structural protein 3 coding sequence // J Virol. - 2006. - T. 80, № 13.

- C. 6553-8.

183. Shaltouki A., Harford T. J., Komar A. A., Weyman C. M. IRES-mediated translation of the pro-apoptotic Bcl2 family member PUMA // Translation (Austin). - 2013. - T. 1, № 1. - C. e24391.

184. Gu L., Zhang H., Liu T., Zhou S., Du Y., Xiong J., Yi S., Qu C. K., Fu H., Zhou M. Discovery of Dual Inhibitors of MDM2 and XIAP for Cancer Treatment // Cancer Cell. - 2016.

- T. 30, № 4. - C. 623-636.

185. Shi Y., Sharma A., Wu H., Lichtenstein A., Gera J. Cyclin D1 and c-myc internal ribosome entry site (IRES)-dependent translation is regulated by AKT activity and enhanced by rapamycin through a p38 MAPK- and ERK-dependent pathway // J Biol Chem. - 2005. - T. 280, № 12. -C. 10964-73.

186. Walsh D., Mohr I. Viral subversion of the host protein synthesis machinery // Nat Rev Microbiol. - 2011. - T. 9, № 12. - C. 860-75.

187. Lewis S. M., Holcik M. IRES in distress: translational regulation of the inhibitor of apoptosis proteins XIAP and HIAP2 during cell stress // Cell Death Differ. - 2005. - T. 12, № 6.

- C. 547-53.

188. Morris D. R., Geballe A. P. Upstream open reading frames as regulators of mRNA translation // Mol Cell Biol. - 2000. - T. 20, № 23. - C. 8635-42.

189. Kojima K. K., Matsumoto T., Fujiwara H. Eukaryotic translational coupling in UAAUG stop-start codons for the bicistronic RNA translation of the non-long terminal repeat retrotransposon SART1 // Mol Cell Biol. - 2005. - T. 25, № 17. - C. 7675-86.

190. Powell M. L., Brown T. D., Brierley I. Translational termination-re-initiation in viral systems // Biochem Soc Trans. - 2008. - T. 36, № Pt 4. - C. 717-22.

191. Zinoviev A., Hellen C. U., Pestova T. V. Multiple mechanisms of reinitiation on bicistronic calicivirus mRNAs // Mol Cell. - 2015. - T. 57, № 6. - C. 1059-73.

192. Napthine S., Lever R. A., Powell M. L., Jackson R. J., Brown T. D., Brierley I. Expression of the VP2 protein of murine norovirus by a translation termination-reinitiation strategy // PLoS One. - 2009. - T. 4, № 12. - C. e8390.

193. Luttermann C., Meyers G. The importance of inter- and intramolecular base pairing for translation reinitiation on a eukaryotic bicistronic mRNA // Genes Dev. - 2009. - T. 23, № 3. -C. 331-44.

194. Poyry T. A., Kaminski A., Connell E. J., Fraser C. S., Jackson R. J. The mechanism of an exceptional case of reinitiation after translation of a long ORF reveals why such events do not

generally occur in mammalian mRNA translation // Genes Dev. - 2007. - T. 21, № 23. - C. 3149-62.

195. Hasson S. A., Kane L. A., Yamano K., Huang C. H., Sliter D. A., Buehler E., Wang C., Heman-Ackah S. M., Hessa T., Guha R., Martin S. E., Youle R. J. High-content genome-wide RNAi screens identify regulators of parkin upstream of mitophagy // Nature. - 2013. - T. 504, № 7479. - C. 291-5.

196. Dryer R. L., Covey L. R. Use of chromatin immunoprecipitation (ChIP) to detect transcription factor binding to highly homologous promoters in chromatin isolated from unstimulated and activated primary human B cells // Biol Proced Online. - 2006. - T. 8. - C. 4454.

197. Tone Y., Furuuchi K., Kojima Y., Tykocinski M. L., Greene M. I., Tone M. Smad3 and NFAT cooperate to induce Foxp3 expression through its enhancer // Nat Immunol. - 2008. - T. 9, № 2. - C. 194-202.

198. Smith E., Shilatifard A. Enhancer biology and enhanceropathies // Nat Struct Mol Biol. -2014. - T. 21, № 3. - C. 210-9.

199. Vorontsov E., Kulakovskiy, I., Khimulya, G., Nikolaeva, D. and Makeev, V. PERFECTOS-APE - Predicting Regulatory Functional Effect of SNPs by Approximate P-value Estimation. // BIOINFORMATICS -2015. - T. 1, № International Conference on Bioinformatics Models, Methods and Algorithms (BIOSTEC 2015). - C. 102-108.

200. Anders S., Huber W. Differential expression analysis for sequence count data // Genome Biol. - 2010. - T. 11, № 10. - C. R106.

201. Love M. I., Huber W., Anders S. Moderated estimation of fold change and dispersion for RNA-seq data with DESeq2 // Genome Biol. - 2014. - T. 15, № 12. - C. 550.

202. Gordiienko I. M., Shlapatska L. M., Kovalevska L. M., Sidorenko S. P. Differential expression of CD150/SLAMF1 in normal and malignant B cells on the different stages of maturation // Exp Oncol. - 2016. - T. 38, № 2. - C. 101-7.

203. Forrest A. R., Kawaji H., Rehli M., Baillie J. K., de Hoon M. J., Haberle V., Lassmann T., Kulakovskiy I. V., Lizio M., Itoh M., Andersson R., Mungall C. J., Meehan T. F., Schmeier S., Bertin N., Jorgensen M., Dimont E., Arner E., Schmidl C., Schaefer U., Medvedeva Y. A., Plessy C., Vitezic M., Severin J., Semple C., Ishizu Y., Young R. S., Francescatto M., Alam I., Albanese D., Altschuler G. M., Arakawa T., Archer J. A., Arner P., Babina M., Rennie S., Balwierz P. J., Beckhouse A. G., Pradhan-Bhatt S., Blake J. A., Blumenthal A., Bodega B., Bonetti A., Briggs J., Brombacher F., Burroughs A. M., Califano A., Cannistraci C. V., Carbajo D., Chen Y., Chierici M., Ciani Y., Clevers H. C., Dalla E., Davis C. A., Detmar M., Diehl A. D., Dohi T., Drablos F., Edge A. S., Edinger M., Ekwall K., Endoh M., Enomoto H., Fagiolini

M., Fairbairn L., Fang H., Farach-Carson M. C., Faulkner G. J., Favorov A. V., Fisher M. E., Frith M. C., Fujita R., Fukuda S., Furlanello C., Furino M., Furusawa J., Geijtenbeek T. B., Gibson A. P., Gingeras T., Goldowitz D., Gough J., Guhl S., Guler R., Gustincich S., Ha T. J., Hamaguchi M., Hara M., Harbers M., Harshbarger J., Hasegawa A., Hasegawa Y., Hashimoto T., Herlyn M., Hitchens K. J., Ho Sui S. J., Hofmann O. M., Hoof I., Hori F., Huminiecki L., Iida K., Ikawa T., Jankovic B. R., Jia H., Joshi A., Jurman G., Kaczkowski B., Kai C., Kaida K., Kaiho A., Kajiyama K., Kanamori-Katayama M., Kasianov A. S., Kasukawa T., Katayama S., Kato S., Kawaguchi S., Kawamoto H., Kawamura Y. I., Kawashima T., Kempfle J. S., Kenna T. J., Kere J., Khachigian L. M., Kitamura T., Klinken S. P., Knox A. J., Kojima M., Kojima S., Kondo N., Koseki H., Koyasu S., Krampitz S., Kubosaki A., Kwon A. T., Laros J. F., Lee W., Lennartsson A., Li K., Lilje B., Lipovich L., Mackay-Sim A., Manabe R., Mar J. C., Marchand

B., Mathelier A., Mejhert N., Meynert A., Mizuno Y., de Lima Morais D. A., Morikawa H., Morimoto M., Moro K., Motakis E., Motohashi H., Mummery C. L., Murata M., Nagao-Sato S., Nakachi Y., Nakahara F., Nakamura T., Nakamura Y., Nakazato K., van Nimwegen E., Ninomiya N., Nishiyori H., Noma S., Noazaki T., Ogishima S., Ohkura N., Ohimiya H., Ohno H., Ohshima M., Okada-Hatakeyama M., Okazaki Y., Orlando V., Ovchinnikov D. A., Pain A., Passier R., Patrikakis M., Persson H., Piazza S., Prendergast J. G., Rackham O. J., Ramilowski J. A., Rashid M., Ravasi T., Rizzu P., Roncador M., Roy S., Rye M. B., Saijyo E., Sajantila A., Saka A., Sakaguchi S., Sakai M., Sato H., Savvi S., Saxena A., Schneider C., Schultes E. A., Schulze-Tanzil G. G., Schwegmann A., Sengstag T., Sheng G., Shimoji H., Shimoni Y., Shin J. W., Simon C., Sugiyama D., Sugiyama T., Suzuki M., Suzuki N., Swoboda R. K., t Hoen P. A., Tagami M., Takahashi N., Takai J., Tanaka H., Tatsukawa H., Tatum Z., Thompson M., Toyodo H., Toyoda T., Valen E., van de Wetering M., van den Berg L. M., Verado R., Vijayan D., Vorontsov I. E., Wasserman W. W., Watanabe S., Wells C. A., Winteringham L. N., Wolvetang E., Wood E. J., Yamaguchi Y., Yamamoto M., Yoneda M., Yonekura Y., Yoshida S., Zabierowski S. E., Zhang P. G., Zhao X., Zucchelli S., Summers K. M., Suzuki H., Daub C. O., Kawai J., Heutink P., Hide W., Freeman T. C., Lenhard B., Bajic V. B., Taylor M. S., Makeev V. J., Sandelin A., Hume D. A., Carninci P., Hayashizaki Y. A promoter-level mammalian expression atlas // Nature. - 2014. - T. 507, № 7493. - C. 462-70.

204. Matsui M., Yachie N., Okada Y., Saito R., Tomita M. Bioinformatic analysis of post-transcriptional regulation by uORF in human and mouse // FEBS Lett. - 2007. - T. 581, № 22. -

C. 4184-8.

205. Zhang Y., Li W., Vore M. Translational regulation of rat multidrug resistance-associated protein 2 expression is mediated by upstream open reading frames in the 5' untranslated region // Mol Pharmacol. - 2007. - T. 71, № 1. - C. 377-83.

206. Grillo G., Turi A., Licciulli F., Mignone F., Liuni S., Banfi S., Gennarino V. A., Horner D. S., Pavesi G., Picardi E., Pesole G. UTRdb and UTRsite (RELEASE 2010): a collection of sequences and regulatory motifs of the untranslated regions of eukaryotic mRNAs // Nucleic Acids Res. - 2010. - T. 38, № Database issue. - C. D75-80.

207. Rosenbloom K. R., Armstrong J., Barber G. P., Casper J., Clawson H., Diekhans M., Dreszer T. R., Fujita P. A., Guruvadoo L., Haeussler M., Harte R. A., Heitner S., Hickey G., Hinrichs A. S., Hubley R., Karolchik D., Learned K., Lee B. T., Li C. H., Miga K. H., Nguyen N., Paten B., Raney B. J., Smit A. F., Speir M. L., Zweig A. S., Haussler D., Kuhn R. M., Kent W. J. The UCSC Genome Browser database: 2015 update // Nucleic Acids Res. - 2015. - T. 43, № Database issue. - C. D670-81.

208. Kent W. J., Sugnet C. W., Furey T. S., Roskin K. M., Pringle T. H., Zahler A. M., Haussler D. The human genome browser at UCSC // Genome Res. - 2002. - T. 12, № 6. - C. 996-1006.

209. Lohoff M., Mak T. W. Roles of interferon-regulatory factors in T-helper-cell differentiation // Nat Rev Immunol. - 2005. - T. 5, № 2. - C. 125-35.

210. Sidorenko S. P., Clark E. A. Characterization of a cell surface glycoprotein IPO-3, expressed on activated human B and T lymphocytes // J Immunol. - 1993. - T. 151, № 9. - C. 4614-24.

211. Yurchenko M. Y., Kovalevska L. M., Shlapatska L. M., Berdova G. G., Clark E. A., Sidorenko S. P. CD150 regulates JNK1/2 activation in normal and Hodgkin's lymphoma B cells // Immunol Cell Biol. - 2010. - T. 88, № 5. - C. 565-74.

212. Lukin K., Fields S., Hartley J., Hagman J. Early B cell factor: Regulator of B lineage specification and commitment // Semin Immunol. - 2008. - T. 20, № 4. - C. 221-7.

213. Orford K., Kharchenko P., Lai W., Dao M. C., Worhunsky D. J., Ferro A., Janzen V., Park P. J., Scadden D. T. Differential H3K4 methylation identifies developmentally poised hematopoietic genes // Dev Cell. - 2008. - T. 14, № 5. - C. 798-809.

214. Gao H., Lukin K., Ramirez J., Fields S., Lopez D., Hagman J. Opposing effects of SWI/SNF and Mi-2/NuRD chromatin remodeling complexes on epigenetic reprogramming by EBF and Pax5 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009. - T. 106, № 27. - C. 11258-63.

215. Maier S., Staffler G., Hartmann A., Hock J., Henning K., Grabusic K., Mailhammer R., Hoffmann R., Wilmanns M., Lang R., Mages J., Kempkes B. Cellular target genes of Epstein-Barr virus nuclear antigen 2 // J Virol. - 2006. - T. 80, № 19. - C. 9761-71.

216. Vorontsov I. E., Kulakovskiy I. V., Makeev V. J. Jaccard index based similarity measure to compare transcription factor binding site models // Algorithms Mol Biol. - 2013. - T. 8, № 1. -C. 23.

217. Gisler R., Jacobsen S. E., Sigvardsson M. Cloning of human early B-cell factor and identification of target genes suggest a conserved role in B-cell development in man and mouse // Blood. - 2000. - T. 96, № 4. - C. 1457-64.

218. Fehervari Z., Yamaguchi T., Sakaguchi S. The dichotomous role of IL-2: tolerance versus immunity // Trends Immunol. - 2006. - T. 27, № 3. - C. 109-11.

219. Petukhova L., Duvic M., Hordinsky M., Norris D., Price V., Shimomura Y., Kim H., Singh P., Lee A., Chen W. V., Meyer K. C., Paus R., Jahoda C. A., Amos C. I., Gregersen P. K., Christiano A. M. Genome-wide association study in alopecia areata implicates both innate and adaptive immunity // Nature. - 2010. - T. 466, № 7302. - C. 113-7.

220. Stahl E. A., Raychaudhuri S., Remmers E. F., Xie G., Eyre S., Thomson B. P., Li Y., Kurreeman F. A., Zhernakova A., Hinks A., Guiducci C., Chen R., Alfredsson L., Amos C. I., Ardlie K. G., Consortium B., Barton A., Bowes J., Brouwer E., Burtt N. P., Catanese J. J., Coblyn J., Coenen M. J., Costenbader K. H., Criswell L. A., Crusius J. B., Cui J., de Bakker P. I., De Jager P. L., Ding B., Emery P., Flynn E., Harrison P., Hocking L. J., Huizinga T. W., Kastner D. L., Ke X., Lee A. T., Liu X., Martin P., Morgan A. W., Padyukov L., Posthumus M. D., Radstake T. R., Reid D. M., Seielstad M., Seldin M. F., Shadick N. A., Steer S., Tak P. P., Thomson W., van der Helm-van Mil A. H., van der Horst-Bruinsma I. E., van der Schoot C. E., van Riel P. L., Weinblatt M. E., Wilson A. G., Wolbink G. J., Wordsworth B. P., Consortium Y., Wijmenga C., Karlson E. W., Toes R. E., de Vries N., Begovich A. B., Worthington J., Siminovitch K. A., Gregersen P. K., Klareskog L., Plenge R. M. Genome-wide association study meta-analysis identifies seven new rheumatoid arthritis risk loci // Nat Genet. - 2010. - T. 42, № 6. - C. 508-14.

221. Katsuoka F., Yamamoto M. Small Maf proteins (MafF, MafG, MafK): History, structure and function // Gene. - 2016. - T. 586, № 2. - C. 197-205.

222. Wingender E., Schoeps T., Donitz J. TFClass: an expandable hierarchical classification of human transcription factors // Nucleic Acids Res. - 2013. - T. 41, № Database issue. - C. D165-70.