Злокачественные супратенториальные астроцитарные опухоли: организация медицинской помощи, новые технологии и результаты лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.18, доктор наук Ростовцев Дмитрий Михайлович

• Ростовцев Дмитрий Михайлович
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Ростовцев Дмитрий Михайлович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ СУПРАТЕНТОРИАЛЬНЫХ АСТРОЦИТАРНЫХ ОПУХОЛЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Классификация

1.2. Гистологическая характеристика злокачественных астроцитарных опухолей

1.2.1 Иммуногистохимия

1.3. Эпидемиология

1.4. Клиническая картина

1.5. Диагностика

1.5.1. Предоперационная диагностика

1.5.2. Диагностика во время операции

1.5.3 Послеоперационная диагностика

1.6. Хирургическое лечение

1.6.1 Открытые оперативные вмешательства

1.6.1.1. Открытая хирургия опухолей, расположенных в функционально значимых зонах

1.6.1.2. Открытая хирургия опухолей глубинной локализации

1.6.1.3. Нейронавигация

1.6.2. Стереотаксическая биопсия

1.7. Лучевая терапия

1.7.1 Планирование ЛТ

1.7.2. Суммарная и разовая дозы облучения

1.7.3. Гиперфракционирование

1.7.4. Гипофракционирование

1.7.5. Гиперрадиочувствительность

1.7.6. Радиосенсибилизаторы

1.7.7. Брахитерапия

1.7.8. Интраоперационная лучевая терапия

1.7.9. Гамма-нож

1.8. Химиотерапия

1.8.1. Темодал

1.8.2. Препараты нитрозометилмочевины

1.8.3. Препараты платины

1.8.4. Таргетная химиотерапия

1.8.5. Прочие схемы ХТ

1.9. Фотодинамическая терапия

1.9.1 Фотосенсибилизаторы

1.9.2 Избирательность ФДТ

1.9.3 Технология ФДТ

1.9.4. Доза света

1.9.5. Клинические результаты ФДТ

1.9.6. Фотодиагностика

1.10. Иммунотерапия

1.10.1. Цитокины

1.10.2. Интерфероны

1.10.3. Клиническое применение

1.10.3.1. Активированные Т-киллеры

1.10.3.2. Эффекторные Т-клетки

1.10.4. Антигенидентификация и таргетинг

1.10.4.1. Дендритные клетки

1.10.4.2. Белки теплового шока

1.11. Криодеструкция

1.12. Экономическая составляющая организации медицинской помощи больным злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Гистологическая характеристика выбранных для исследования опухолей

2.2. Характеристика субъекта Российской Федерации и медицинских учреждений, находящихся на его территории, включенных в исследование

2.3. Принципы формирования базы медицинских данных

2.4. Общая характеристика исследуемого материала

2.5. Принципы оценки качества оказания медицинской помощи

2.6. Новые медицинские технологии в комплексном лечении больных злокачественными супратенториальными астроцитарными опухолями

2.6.1. Фотодинамическая терапия

2.6.2. Специфическая противоопухолевая иммунотерапия на основе аутологичных дендритных клеток

2.6.3. Принципы формирования групп больных для исследования эффективности применения фотодинамической терапии и иммунотерапии

2.7. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ СУПРАТЕНТОРИАЛЬНЫХ АСТРОЦИТАРНЫХ ОПУХОЛЕЙ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ И КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

3.1. Распространенность злокачественных глиальных опухолей в Санкт-

Петербурге

3.2. Клиническая картина, манифестация заболевания и тяжесть состояния больных на момент поступления

3.3. Резюме

ГЛАВА 4. КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ АСТРОЦИТАРНЫМИ ОПУХОЛЯМИ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ И РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

4.1. Цели госпитализации

154

4.2. Нейрохирургические стационары, хирургическая активность

4.2.1. Предоперационное нейровизуализационное обследование больного, поступившего для хирургического лечения и послеоперационный контроль

4.2.2. Нейровизуализационные исследования в ближайшем послеоперационном периоде

4.3. Хирургическое лечение больных злокачественными супратенториальными астроцитарными опухолями

4.3.1. Ближайший послеоперационный период. Адъювантная терапия

4.3.2. Осложнения в послеоперационном периоде, уровень качества жизни при выписке, летальность

4.4. Адъювантная терапия у больных со злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями, оперированных в 2010-2011 гг

4.4.1. Лучевая терапия

4.4.1.1. Осложнения лучевой терапии

4.4.2. Химиотерапия

4.5. Резюме

4.6. Рекомендации

ГЛАВА 5. СРАВНЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ АСТРОЦИТАРНЫМИ ОПУХОЛЯМИ СУПРАТЕНТОРИАЛЬНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ МЕТОДИК, ВХОДЯЩИХ В СТАНДАРТЫ, С РЕЗУЛЬТАТАМИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ, КОТОРЫМ ДОПОЛНИТЕЛЬНО ПРОВОДИЛИСЬ ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ И ИММУНОТЕРАПИЯ НА ОСНОВЕ АУТОЛОГИЧНЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК

5.1. Формирование групп больных для проведения анализа

5.2. Оценка однородности групп больных

5.3. Катамнез

5.3.1. Адъювантная терапия

5.4. Отдаленные результаты

5.4.1. Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости

5.4.1.1. Влияние гистологического диагноза на выживаемость в группах

5.4.1.2. Влияние возраста больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями на выживаемость в группах

5.4.1.3. Влияние статуса Карновского при поступлении у больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями на выживаемость в группах

5.4.1.4. Влияние радикальности хирургического лечения у больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями на выживаемость в группах

5.4.2. Влияние дозы светового облучения у больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями, которым проводилась фотодинамическая терапия, на выживаемость в группах

5.4.3. Влияние количества курсов специфической противоопухолевой иммунотерапии у больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями на выживаемость в группах

5.4.4. Безрецидивный период

5.4.4.1. Первый безрецидивный период

5.4.4.2. Второй безрецидивный период

5.5. Клинические примеры

5.5.1. Клинический пример (1 группа)

5.5.2. Клинический пример (2 группа)

5.5.3. Клинический пример (3 группа)

5.5.4. Клинический пример (4 группа)

5.5.5. Клинический пример (5 группа)

5.6. Резюме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

СПИСОК БОЛЬНЫХ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Злокачественные супратенториальные астроцитарные опухоли: организация медицинской помощи, новые технологии и результаты лечения»

Актуальность исследования

Злокачественные астроцитарные опухоли - разновидность злокачественных глиальных образований возникающих из клеток астроглии. Учитывая их распространенность, они занимают значимое место среди известных опухолей глиального ряда.

В настоящее время в соответствии с последним, 4-м изданием классификации ВОЗ 2007 (Louis D.N., Ohgaki H. et al. 2007) года группа астроцитарных опухолей является одной из 9 групп, составляющих опухоли из нейроэпителиальной ткани. К «астроцитарным опухолям» относят 10 опухолей, 5 из которых являются злокачественными.

В последние десятилетия сохраняется устойчивая тенденция к увеличению как общей онкологической заболеваемости в целом, так и общей заболеваемости опухолями головного мозга в частности (Давыдов М.И., Аксель Е.М. 2006.). Данные статистики для различных субъектов РФ в отношении больных злокачественными астроцитарными опухолями отсутствуют. Вся имеющаяся информация основана на единичных, проведенных в рамках диссертационных исследований, работах. В соответствии с ними частота верифицированных первичных опухолей головного мозга величина непостоянная и зависит от региона, где проводится исследование и года проведения исследования. Считается, что в среднем она составляет от 5 до 14 случаев на 100000 населения, а доля опухолей головного мозга среди всех новообразований у человека составляет 0,7-1,5% (Мацко Д.Е. 2012.; Валеева К.Г. 1972.; Савченко Ю.Н. 1972.; Усмаханов Р.У., Халитов И.А., Айдиев Г.А. 1990.; Шебзухова Л.М. 1995.; Hwang S.L., Howng S.L. 1994.; Ibraim A.W. 1992.).

Особенности роста злокачественных астроцитарных опухолей создают объективные сложности для хирургов и делают невозможным проведение радикального хирургического лечения. Несмотря на развитие и усовершенствование хирургических технологий, и определенные успехи проблема лечения этих опухолей является до конца не решенной.

Результаты лечения, выживаемость пациентов зависят от множества факторов, таких как: возраст, гистологический тип опухоли, уровень качества жизни в дооперационном периоде по шкале Karnofsky, размеры опухоли, вовлечение в патологический процесс жизненно важных структур мозга и степень резекции опухоли. Максимальная циторедукция приводит к лучшим результатам лечения, поэтому хирургия является безусловным стандартом (Pichlmeier U., Bink A. et al. 2008).

Проблема адъювантной терапии первичных злокачественных опухолей головного мозга имеет большое значение в связи с невозможностью их тотального удаления и, как следствие, большим числом нерадикальных нейрохирургических операций. Однако, ее проведение также связано с определенными сложностями, основной проблемой при этом является относительная радио- и химиорезистентность данных образований, которая усложняется относительно низкой толерантностью к облучению и химиолучевой терапии структур мозга и снижением биодоступности химио-препаратов из-за анормального кровоснабжения опухоли и наличия перитуморозного отека (Трофимова Т.Н. и соавт. 2013). В то же время считается доказанным, что проведение лучевой терапии после операции увеличивает медиану выживаемости больных приблизительно в 2 раза (Kristiansen K, Hagen S, Kollevold T, et al. 1981.; Смолин А.В., Конев А.В. и соавт. 2011.; Laperriere N., Zurow L., Cairncross G. 2002.).

Химиотерапия наряду с хирургическим лечением и лучевой терапией является безусловным стандартом лечения больных злокачественными астроцитарными опухолями (Кобяков Г.Л., Коновалов А.Н., Личиницер М.Р. и соавт. 2002.). Ее эффективность подтверждена множеством исследований. Основной сложностью при этом является преодоление гематоэнцефалического барьера (Кобяков Г.Л. 2002.; Константинова М.М. 2002.).

Учитывая, что глиальные опухоли крайне редко метастазируют, а рецидивы их в своем подавляющем большинстве возникают на границе зоны циторедукции,

вопросы совершенствования методов локального воздействия на перифокальную зону и остаточную опухолевую ткань в целом остаются актуальными.

Для решения проблемы лечения больных злокачественными астроцитарными опухолями происходит поиск и разработка дополнительных методов контроля над опухолевым процессом, таких как фотодинамическая терапия с использованием современных фотосенсибилизаторов и специфическая противоопухолевая иммунотерапия (Олюшин В.Е., Комфорт А.В. 2007.; Гельфонд М.Л. 2005.; Gulley J.L., Drake C.G. 2011.).

Несмотря на успехи, достигнутые в развитии хирургической техники и лучевых методик, разработку и внедрение новых химиопрепаратов, уровень инвалидизации больных злокачественными глиомами остается высоким, а медиана выживаемости непродолжительной. Тактика при лечении больных злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации разработана Ассоциацией нейрохирургов РФ и утверждена Министерством здравоохранения РФ, однако, до сих пор остается неясным насколько принятые стандарты выполняются на практике.

Оценка ближайших и отдаленных результатов комплексного лечения пациентов с низкодифференцированными астроцитарными супратенториальными опухолями, у которых в процессе лечения использовались различные методики, позволит выработать оптимальную тактику хирургического лечения и послеоперационной адъювантной терапии, а также позволит определить недостатки системы оказания медицинской помощи данной категории больных на различных этапах ее оказания.

Степень разработанности темы исследования

В последние годы идет активное обсуждение стандартов лечения больных злокачественными астроцитарными опухолями в нашей стране. С 2005 года по настоящее время Ассоциацией нейрохирургов России эти стандарты трижды дополнялись и переиздавались. В последней редакции они были утверждены Министерством здравоохранения РФ. Однако, вопросы выполнения этих

стандартов на практике в медициских учреждениях изучены недостаточно. Также недостаточно отражены в исследованиях последних лет вопросы, посвященные качеству оказания медицинской помощи данной категории больных и вопросы преемственности между хирургическим, лучевым и химиотерапевтическим этапами лечения. Обязательное применение этих этапов в структуре комплексного лечения больных злокачественными астроцитарными опухолями приводит к увеличению средней продолжительности жизни пациентов, однако, отдаленные результаты лечения трудно признать удовлетворительными. Этот факт создает предпосылки к применению в клинической практике новых подходов к лечению данной категории пациентов, основанных на иных принципах воздействия на опухолевую ткань по сравнению с методами, входящими в стандарты лечения. Такими методами являются фотодинамическая терапия и специфическая противоопухолевая иммунотерапия на основе аутологичных дендритных клеток. Применение этих методов в структуре комплексного лечения, как по отдельности, так и совместно до настоящего времени изучено недостаточно, а ожидаемый эффект от их применения не подтвержден катамнестическими данными. Все это, несомненно, создает предпосылки для углубленного исследования эффективности и безопасности использования этих методик в клинической практике.

Цель исследования

Разработать научно обоснованный комплекс мероприятий, направленный на совершенствование организации и повышение качества оказания медицинской помощи больным злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации; усовершенствовать новые технологии комплексного лечения данных пациентов и оценить их эффективность.

Задачи исследования

1. Выявить клинико-статистические особенности заболеваемости злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации

на примере Санкт-Петербурга по трехзначным рубрикам (С71.0 - С71.5, С71.8, С71.9) МКБ-10 путем сравнения параметров за 2010 - 2011 гг., оценить больничную летальность.

2. Провести комплексный анализ системы оказания медицинской помощи в Санкт-Петербурге больным злокачественными глиальными опухолями супратенториальной локализации на различных ее этапах (поликлинический, хирургический, лучевой и химиотерапевтический) и оценить преемственность между этими этапами.

3. Разработать и научно обосновать новый метод оценки качества и эффективности оказания медицинской помощи путем экспертной оценки выполнения стандартов лечения больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями, принятых Ассоциацией нейрохирургов России и утвержденных Министерством здравоохранения РФ, в городских и федеральных стационарах Санкт-Петербурга.

4. Оценить эффективность использования современных диагностических методик, включая нейровизуализационные методы (КТ и МРТ), используемые в до- и послеоперационном периоде, а также методы интраоперационной электрофизиологической, нейронавигационной и метаболической диагностики злокачественных астроцитарных опухолей.

5. Определить показания и оптимальную дозу светового облучения при проведении фотодинамической терапии, показания к специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток и оценить эффективность их раздельного и комбинированного применения на основании ретроспективного анализа средней продолжительности жизни, медианы выживаемости, среднего безрецидивного периода, а также гистологического диагноза, полноты удаления опухоли во время операции, возраста и уровня качества жизни больных по шкале Карновского при поступлении в стационар для хирургического лечения.

6. Оценить безопасность применения фотодинамической терапии и специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток у больных злокачественными астроцитарными опухолями.

7. Оценить длительность безрецидивного периода у больных злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации.

Научная новизна

Автором впервые на большом клиническом материале изучены эпидемиологические и клинико-статистические особенности больных низкодифференцированными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации по трехзначным рубрикам (С71.0 - С71.5, С71.8, С71.9) Международной статистической классификации болезней, травм и причин смерти 10 пересмотра (МКБ-10) в Санкт-Петербурге, определены достоверные различия заболеваемости в разных районах города.

Впервые предложена и на большом клиническом материале осуществлена новая методика оценки качества оказания медицинской помощи у больных злокачественными астроцитарными опухолями на основе экспертной оценки выполнения федеральными и городскими стационарами Санкт-Петербурга стандартов лечения пациентов, предложенных Ассоциацией нейрохирургов России и утвержденных Министерством здравоохранения РФ, дано ее научное обоснование и определена эффективность.

Комплексный анализ преемственности между этапами оказания медицинской помощи показал, что пациенты несвоевременно направляются на обследование и лечение, что приводит к поздней диагностике и позднему оперативному лечению и к снижению качества и эффективности специализированной помощи изученному контингенту больных. Материалы, полученные в ходе исследования, позволили разработать практические рекомендации по совершенствованию системы оказания медицинской помощи больным.

Впервые проведена оценка уровня хирургической активности, осложнений и результатов хирургического и адъювантного лечения больных злокачественными супратенториальными астроцитарными опухолями в различных нейрохирургических отделениях городских и федеральных стационаров Санкт-Петербурга.

Проведено комплексное исследование эффективности отдельных лечебных методик в структуре комплексного лечения больных с низкодифференцированными глиальными опухолями полушарий большого мозга и их клинико-статистическая обработка с разработкой практических рекомендаций по их использованию и определена рациональная тактика лечения данной категории пациентов.

Впервые на большом клиническом материале изучены ближайшие и отдаленные результаты лечения больных, которым проведена интраоперационная фотодинамическая терапия, и комбинация фотодинамической терапии со специфической противоопухолевой иммунотерапией на основе аутологичных дендритных клеток, а также проведено сравнение с результатами лечения больных, которым проводились только методы лечения, входящие в стандарты. Впервые проведена оценка безопасности применения этих методик при лечении больных низкодифференцированными астроцитарными опухолями полушарий большого мозга. Достоверно доказано значительное увеличение медианы выживаемости больных анапластическими астроцитомами и глиобластомами при проведении фотодинамической терапии.

Получен патент на изобретение № 2551241, зарегистрированный в Государственном реестре изобретений РФ 16.04.2015. Заявка № 2013114971. «Способ лечения глиальных опухолей головного мозга супратенториальной локализации». Способ включает введение фотосенсибилизатора, хирургический доступ к опухоли, освещение операционной раны синим светом длиной волны 400Нм, определение границ опухоли при помощи флюоресценции избирательно накопившегося в опухолевой ткани фотосенсибилизатора, удаление опухоли под контролем свечения опухоли в синем свете с использованием операционного

микроскопа, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизатора используют препарат группы хлоринов Е6 - фотодитазин, который вводят больному за 2 часа перед удалением опухоли в дозе 1 мг/кг массы тела, а после удаления в ложе опухоли помещают гибкий световод от источника излучения длиной волны 662 нм, мощностью 2.0 Вт с рассеивающей свет насадкой и облучают перифокальную зону опухоли, дозу облучения определяют по исчезновению флюоресцентного свечения.

Изучена динамика качества жизни пациентов злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации до и после хирургического этапа лечения в зависимости от тяжести состояния пациентов при поступлении, возраста, гистологического диагноза, размеров и локализации опухоли, радикальности хирургического лечения, использования фотодинамической и иммунотерапии.

Теоретическая и практическая значимость

1. Проведенное эпидемиологическое исследование распространенности злокачественных астроцитарных супратенториальных опухолей у населения Санкт-Петербурга в целом и в районах Санкт-Петербурга в частности позволяет рационально оценивать потребность в дорогостоящих и высокотехнологичных видах медицинской помощи, необходимой для лечения данной категории больных.

2. Комплексный анализ качества оказания медицинской помощи пациентам, имеющих постоянную регистрацию в Санкт-Петербурге, на различных этапах ее оказания в городских, ведомственных и федеральных стационарах с использованием новой, предложенной автором методики оценки, основанной на определении выполнения стандартов, рекомендаций и опций Ассоциации нейрохирургов России, утвержденных Министерством здравоохранения РФ, позволил получить объективные показатели качества лечения данных пациентов.

3. Проведенный анализ осложнений, исходов, ближайших и отдаленных результатов хирургического лечения пациентов со злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации в городских и федеральных стационарах позволяет определить перечень медицинских учреждений, в которых лечение проводится наиболее эффективно и определить требования к ресурсной базе отделений.

4. Разработан и научно обоснован оптимизированный алгоритм направления пациентов к хирургам, радиологам и онкологам, сокращающий временные интервалы между этапами лечения больных, что в перспективе будет способствовать улучшению отдаленных результатов лечения.

5. При применении фотодинамической терапии в структуре комплексного лечения больных злокачественными супратенториальными глиальными опухолями средняя продолжительность жизни, медиана выживаемости и средний безрецидивный период увеличиваются. При этом имеется прямая зависимость между увеличением дозы светового облучения во время операции и увеличением этих показателей, что позволяет рекомендовать ее применение в клиническом лечении пациентов.

6. Доказана безопасность и эффективность проведения фотодинамической терапии и специфической противоопухолевой иммунотерапии на основании аутологичных дендритных клеток.

Методология и методы исследования

В качестве объекта выбраны пациенты с первичными и повторными злокачественными астроцитарными опухолями головного мозга супратенториальной локализации (степень злокачественности по классификации ВОЗ Ш-^), граждане РФ, имеющие постоянную регистрацию в Санкт-Петербурге, которые находились на стационарном лечении в 2010 и 2011 годах.

Из медицинских учреждений, расположенных в Санкт-Петербурге выбрано 22, включая больницы, НИИ, ведомственные стационары и Городское патолого -анатомическое бюро. Основными критериями включения медицинского

учреждения в исследование явилось наличие в его структуре нейрохирургических, радиологических и химиотерапевтических отделений.

Истории болезни отбирались в архивах медицинских учреждений по списку, сформированному отделами статистики. Учитывался год нахождения пациента в стационаре (2010 и 2011) и код МКБ. За этот период в стационарах находились на лечении 344 пациента с гистологически подтвержденным диагнозом (862 истории). На основании полученных данных проведен комплексный клинический и статистический анализ.

Система оказания медицинской помощи пациентам со злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации оценивалась в соответствии с нормативными актами и приказами Министерства здравоохранения, имеющимися и действующими на территории Российской Федерации, а также стандартами и рекомендациями оказания медицинской помощи больным данной категории.

Этими же критериями (стандартами и рекомендациями) пользовались при оценке качества оказанных медицинских услуг на различных этапах оказания медицинской помощи федеральными и городскими стационарами, расположенными на территории Санкт-Петербурга.

Для оценки эффективности новых методик лечения (фотодинамическая терапия и специфическая противоопухолевая иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток) были анализированы результаты лечения и катамнестические данные 242 больных, оперированных в 2010-2011 гг..

Кроме этого, учитывая недостаточное для анализа число пациентов, у которых в структуре комплексного лечения были использованы новые методики, к анализируемой группе больных были добавлены 114 пациентов, которым фотодинамическая терапия и специфическая противоопухолевая иммунотерапия были проведены в другие годы (с 2000 по 2009 и с 2011 по 2012).

Для оценки результатов были сформированы 5 групп:

1 группа - больные, у которых в структуре комплексного лечения применялись только методики, входящие в стандарты лечения: хирургия, лучевая терапия, химиотерапия - 201 больной.

2 группа - больные, у которых в структуре комплексного лечения помимо стандартных методов лечения применялась фотодинамическая терапия - 37 больных.

3 группа - больные, у которых в структуре комплексного лечения помимо стандартных методов лечения применялась специфическая противоопухолевая иммунотерапия - 82 больных.

4 группа - больные, у которых в структуре комплексного лечения помимо стандартных методов лечения применялись фотодинамическая терапия и специфическая противоопухолевая иммунотерапия - 19 больных.

5 группа - больные, которым в качестве хирургического этапа лечения проводилась только стереотаксическая биопсия - 17 больных.

Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались на персональном компьютере в программе Microsoft Excel - 7,0 c помощью программной системы STATISTICA for Windows.

При статистической оценке достоверности полученных результатов руководствовались следующими критериями: степень вероятности безошибочного прогноза - Р = 95% или уровень допустимой ошибки - а = 0,05; ошибка репрезентативности показателя, т.е. это погрешность, обусловленная переносом результатов выборочного исследования на всю генеральную совокупность.

При статистической оценке достоверности различий исследуемых выборок значений показателя в сравниваемых группах применена оценка непараметрической статистики S двухвыборочного критерия Уилкоксона (далее развитая Манном-Уитни). Оценка качества лечения с помощью анализа функций дожития и функций риска возникновения дефолта осуществлена с применением процедуры Каплан-Мейера в модификации PASW Statistics 18 статистического пакета IBM SPSS Statistics компании PREDICTIVE SOLUTIONS.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Стандарты лечения больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями, принятые Ассоциацией нейрохирургов России и утвержденные Министерством здравоохранения РФ, городскими и федеральными стационарами, проводящими лечение жителям Санкт-Петербурга, выполняются неудовлетворительно и не в полном объеме.

2. Поздняя верификация злокачественных астроцитарных опухолей супратенториальной локализации приводит к преобладанию у больных опухолей больших и гигантских размеров.

3. Отсутствие преемственности между этапами лечения больных злокачественными супратенториальными астроцитарными опухолями приводит к несвоевременному началу комплексного лечения.

4. Использование в структуре комплексного лечения больных низкодифференцированными астроцитарными опухолями полушарий большого мозга новых технологий (фотодинамической терапии и специфической противоопухолевой иммунотерапии) безопасно и не приводит к увеличению количества осложнений. Проведение фотодинамической терапии в хирургии злокачественных глиом обеспечивает лучшие результаты лечения пациентов. Применение этой методики позволяет увеличить среднюю продолжительность жизни (АА - 50,79 мес., ГБ - 47,86 мес.) и медиану выживаемости (АА - 35 мес., ГБ - 30 мес.) больных, а также снижает риск рецидивирования опухоли.

5. Применение в структуре комплексного лечения специфической противоопухолевой иммунотерапии на основе аутологичных дендритных клеток в дополнение к фотодинамической терапии при лечении пациентов злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации не увеличивает среднюю продолжительность жизни и медиану выживаемости пациентов по сравнению с применением только фотодинамической терапии.

Достоверность и апробация результатов исследования

Достоверность результатов диссертационного исследования обеспечена достаточно большим количеством верифицированных клинических наблюдений, современными методами исследования и адекватной статистической обработкой полученных материалов. Сформулированные в результате работы научные положения, выводы и рекомендации подкреплены достоверными данными, представленными в приведенных таблицах и на рисунках. Статистический анализ и интерпретация данных проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа.

Апробация проведена на проблемной комиссии по нейрохирургии и нервным болезням ФГБУ «СЗФМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России. Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на V, VI и

VII съездах нейрохирургов России (Уфа, 2009; Новосибирск, 2012, Казань 2015),

VIII съезде онкологов и радиологов СНГ и Евразии (Казань, 2014), Всероссийских научно-практических конференциях «Поленовские чтения» (Санкт-Петербург, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015), II Российском нейрохирургическом форуме (Екатеринбург, 2013), III всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, 2009), Сибирском международном нейрохирургическом форуме (Новосибирск, 2012), научно-практических конференциях неврологов, нейрохирургов и рентгенологов (Тамбов, 2009; Балаково, 2009; Челябинск, 2010; Архангельск, 2014), Германо-Российском онкологическом симпозиуме «Biophotonik in der Onkologie» (Мюнхен, 2010), V съезде нейрохирургов Украины (Ужгород, 2013), научно-практической конференции нейрохирургов Украины (Судак, 2011), заседаниях общества нейрохирургов СПб (2010, 2013), Японо-Российском симпозиуме (Хиросима 2014).

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены в работу ФГБУ РНХИ им. проф. А.Л. Поленова Минздрава РФ, ГОУ ДПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, ФГБУ

«МНИОИ имени П.А. ГЕРЦЕНА» Минздрава РФ, ГБОУ ВПО СПбГПМУ Минздрава России.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно разработан дизайн настоящего исследования, определена его цель и сформулированы задачи, выполнен сбор и обработка материалов, изучены данные литературы, проведено обобщение полученных результатов и осуществлен их анализ. Вклад соискателя в сбор статистического материала - 100%, в проведение экспертной оценки - 95%, в обработку материалов исследовани - 90%, в обобщение и анализ результатов исследования -100%.

Соискателем лично проведено популяционное эпидемиологическое исследование с комплексным анализом структуры заболеваемости злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации, в Санкт-Петербурге в целом и с учетом гистологической структуры опухоли.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Ростовцев Дмитрий Михайлович, 2016 год

/ 19

10 А, 8 ГО Ш .

к ✓ Г0

□ ЛТ проведена

□ ЛТ не проведена

□ Неизвестно

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа

Рис. 22. Проведение лучевой терапии у больных злокачественными астроцитарными опухолями в группах.

Таблица 97

Значения Т(Уилкоксон) для групп 1^5 по факту проведения лучевой терапии

Группы Статистика Уилкоксона (Трасч)

1 2 3 4 5

1 -1,757 * -4,877 * -3,156 -0,108

2 -1,757 * -2,198 -1,834 0,893

3 * -4,877 * -2,198 -0,217 * 2,681

4 * -3,156 -1,834 -0,217 * 2,107

5 -0,108 0,893 * 2,681 * 2,107

*- Различие статистически достоверно

Химиотерапия не проводилась у 8 больных 1 (4,28%) группы, 4 (11,11%) больных 2 группы, 9 (11,39%) больных 3 (17,65%) группы и 3 больных 5 группы. У 128 (68,45%) больных 1 группы, 15 (41,67%) больных 2 группы, 10 (12,66%) больных 3 группы, 2 (10,53%) больных 4 группы и 10 (58,82%) больных 5 группы сведений о проведении ХТ нет (рис. 23).

140 120 100 80 60 40 20 0

128 /

✓

✓ 60

✓ 51 п

✓ 1 17 15 II 17

✓ Р* N9^0, ✓-71 10 J ^ ЛЛ^О ,

□ ХТ проводилась

□ ХТ не проводилась

□ Неизвестно

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5 группа

Рис. 23. Проведение химиотерапевтического лечения в группах.

Различия первой группы (по проведению химиотерапии) со всеми остальными, кроме пятой, статистически достоверны. Статистически достоверны различия второй и третьей групп, а так же третьей и пятой групп. Остальные группы (2-4, 2-5, 3-4, 4-5) между собой имеют статистически недостоверные различия (Т(Уилкоксон)<1,96; а=0,05).

5.4. Отдаленные результаты.

Для оценки отдаленных результатов при сравнении в группах оценивались следующие показатели:

1) гистологичекий диагноз;

2) возраст пациентов;

3) статус Карновского при поступлении в стационар для хирургического лечения;

4) радикальность удаления опухоли.

5.4.1. Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости.

5.4.1.1. Влияние гистологического диагноза на выживаемость в группах.

Для оценки выживаемости по Каплану-Мейеру оценивались завершенные случаи (известна дата смерти пациента), остальные - цензурируемые (табл. 98).

Распределение больных по гистологическому диагнозу в группах

Гистологический Группа Число Число умерших Цензурированные

диагноз больных Число Процент

АА 1 55 34 21 38,2%

2 11 4 7 63,6%

3 22 11 11 50,0%

4 2 2 0 ,0%

5 9 5 4 44,4%

Всего 99 56 43 43,4%

ГБ 1 133 107 26 19,5%

2 25 12 13 52,0%

3 58 42 16 27,6%

4 17 15 2 11,8%

5 7 5 2 28,6%

Всего 240 181 59 24,6%

ГКГБ 1 2 1 1 50,0%

2 1 1 0 ,0%

3 2 0 2 100,0%

Всего 5 2 3 60,0%

ГС 1 11 11 0 0%

5 1 1 0 0%

Всего 12 12 0 0%

Всего Всего 356 251 105 29,5%

Данные о средней продолжительности жизни и медиане выживаемости

больных злокачественными супратенториальными астроцитарными опухолями в зависимости от гистологического диагноза и схемы комплексного лечения представлены в таблице 99.

Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости в группах

Гистологический Группа Средняя продолжительность Ст.ошибка Медиана

диагноз жизни

АА 1 22,99* 2,27 25

2 50,79* 15,59 35

3 22,17* 4,18 17,5

4 18,5 6,5 18,5

5 27,71* 5,65 21

ГБ 1 15,95* 1,31 11

2 47,86* 9,34 30

3 16,49* 1,26 14

4 31,49* 6,98 22

5 14,62 6,58 5

ГКГБ 1 28,27 22,27 28,27

2 34 0 34

ГС 1 11,55* 2,98 6

5 7 0 7

*при превышении показателя 3-кратного значения своей ошибки этот показатель

считается достоверным, а утверждение справедливым

В группе больных анапластическими астроцитомами наибольшая средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости достигнута у больных 2 группы (стандарт+ФДТ). Средняя продолжительность жизни больных 1 группы (стандарт) и 3 группы (стандарт+ИТ) достоверно не отличалась (1=0,172). Самая низкая средняя продолжительность жизни отмечена в 4 группе (стандарт+ФДТ+ИТ), однако данный результат может быть недостоверным (18,5<3х6,5) и связан с малым числом наблюдений. Средняя продолжительность жизни больных 5 группы (биопсия) уступала лишь средней продолжительности жизни больных 2 группы (стандарт+ФДТ) (рис. 24).

Рис. 24. Функция дожития больных АА в группах.

В группе больных глиобластомами наибольшая средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости достигнута у больных 2 группы (стандарт+ФДТ). На втором месте средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости больных 4 группы (стандарт+ФДТ+ИТ), при этом оба показателя в 2 раза превышают таковые в 1 группе (стандарт). Средняя продолжительность жизни больных ГБ в группе 3 (стандарт+ИТ) существенно не отличалась от средней продолжительности жизни больных при стандартном лечении (группа 1), однако медиана выживаемости была больше на 3 мес. Худшие результаты лечения больных ГБ в 5 группе (биопсия) (рис. 25).

Рис. 25. Функция дожития больных ГБ в группах.

Оценка средней продолжительности жизни и медианы выживаемости больных ГКГБ крайне затруднительна в связи с малым количеством наблюдений - 5 больных в 3 группах, при этом 3 из них цензурируемые. Тем не менее, больной из 2 группы (Стандарт+ФДТ) прожил больше, чем пациенты 1 группы (стандарт).

Те же сложности возникли при оценке средней продолжительности жизни и медианы выживаемости больных ГС. Всего 11 больных распределились следующим образом: 10 больных 1 группа (стандарт) и 1 больной 5 группа (биопсия). Поэтому средняя продолжительность жизни больных ГС была выше в 1 группе, а медиана выживаемости в 5 группе, что, по-видимому, связано с малым количеством наблюдений (рис. 26).

Рис. 26. Функция дожития больных ГС в группах.

Значения ^критерия различия групп пациентов с различными гистологическими диагнозами по средней продолжительности жизни и медиане выживаемости в разрезе выбранных лечебных тактик представлены в приложении 9 а,б,в,г.

5.4.1.2. Влияние возраста больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями на выживаемость в группах.

При оценке пациентов со злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями во всех группах преобладали больные в возрасте от 41 до 70 лет. Пациентов младших и старших возрастных групп было значительно меньше (табл. 100).

Распределение больных в группах по возрасту

Возраст Группа Число Число Цензурированные

больных умерших Число Процент

18-30 л 1 6 2 4 66,7%

2 6 1 5 83,3%

3 7 5 2 28,6%

4 2 1 1 50,0%

5 4 0 4 100,0%

Всего 25 9 16 64,0%

31-40 л 1 26 14 12 46,2%

2 5 2 3 60,0%

3 10 5 5 50,0%

4 2 2 0 ,0%

5 2 2 0 ,0%

Всего 45 25 20 44,4%

41-50 л 1 34 24 10 29,4%

2 10 5 5 50,0%

3 24 16 8 33,3%

4 8 7 1 12,5%

5 4 2 2 50,0%

Всего 80 54 26 32,5%

51-60 л 1 51 40 11 21,6%

2 9 4 5 55,6%

3 28 18 10 35,7%

4 4 4 0 0%

5 5 5 0 0%

Всего 97 71 26 26,8%

61-70 л 1 51 44 7 13,7%

2 6 4 2 33,3%

3 12 9 3 25,0%

4 3 3 0 0%

5 2 2 0 0%

Всего 74 62 12 16,2%

>70 л 1 33 29 4 12,1%

2 1 1 0 0%

3 1 0 1 100,0%

Всего 35 30 5 14,3%

Всего Всего 356 251 105 29,5%

В 1 группе (стандарт) наибольшая средняя продолжительность жизни и

медиана выживаемости достигнуты в группе больных от 31 до 40 лет. В группе от 18 до 30 лет средняя продолжительность жизни была несколько ниже, медиана выживаемости не достигнута. В возрастных группах старше 41 года отмечается уменьшение средней продолжительности жизни и медианы выживаемости по мере увеличения возраста (табл. 101, рис. 27).

Таблица 101

Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости в 1 группе (стандарт) в

зависимости от возраста

Возраст Средняя продолжительность жизни* Медиана

Оценка Ст. ошибка 95% доверительный интервал Оценка Ст. ошибка

Нижняя граница Верхняя граница

18-30 л 36,833 5,628 25,803 47,864

31-40 л 39,075 4,428 30,396 47,753 47,000 13,650

41-50 л 23,504 3,161 17,308 29,701 19,000 5,093

51-60 л 18,605 2,488 13,729 23,481 11,000 1,974

61-70 л 18,803 3,908 11,144 26,461 7,000 1,020

>70 л 12,365 2,599 7,270 17,460 8,000 1,703

Всего 23,497 2,214 19,157 27,837 12,000 1,012

* Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является цензурированным.

Рис. 27. Функция дожития пациентов 1 группы в зависимости от возраста. Во 2 группе (стандарт+ФДТ) наибольшая средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости достигнуты в группе больных от 18 до 30 лет. В

возрастных группах отмечается тенденция к уменьшению средней продолжительности жизни по мере увеличения возраста за исключением возрастной группы >70 лет и возрастной группы от 31 до 40 лет (табл. 102, рис. 28). Это, по-видимому, можно объяснить малым количеством наблюдений (в возрастной группе >70 лет - 1 пациент, в возрастной группе от 31 до 40 лет - 5 пациентов).

Таблица 102

Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости во 2 группе (стандарт+ФДТ)

Возраст Средняя продолжительность жизни* Медиана

Оценка Ст. ошибка 95% доверительный интервал Оценка Ст. ошибка

Нижняя граница Верхняя граница

18-30 л 118,55 28,45 62,79 174,31

31-40 л 60,8 17,96 25,59 96,01 75 0

41-50 л 74,25 20,97 33,14 115,36 42 9,59

51-60 л 69,85 20,99 28,69 111 59 23,59

61-70 л 52,54 20,29 12,77 92,32 9 19,19

>70 л 77 0 77 77 77

Всего 80,36 11,66 57,5 103,22 59 22,29

* Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является цензурированным.

Рис. 28. Функция дожития пациентов 2 группы в зависимости от возраста.

В 3 группе (стандарт+ИТ) наибольшая средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости достигнуты в группах больных от 31 до 40 лет и от 41 до 50 лет. В старших возрастных группах отмечается тенденция к уменьшению средней продолжительности жизни по мере увеличения возраста. Средняя продолжительность жизни в группе от 18 до 30 лет сопоставима с таким же показателем в группе от 51 до 60 лет (табл. 103, рис. 29).

Таблица 103

Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости в 3 группе (стандарт+ИТ)

Возраст Средняя продолжительность жизни Ст.ошибка Медиана

18-30 л 17 3,51 16

31-40 л 21,1 2,81 21

41-50 л 21,67 3,71 18

51-60 л 17,8 2,62 13,5

61-70 л 15,98 3,92 13

>70 л 14 0 14

По всей группе 18,95 1,57 14,5

Рис. 29. Функция дожития пациентов 3 группы в зависимости от возраста.

В 4 группе (стандарт+ФДТ+ИТ) наибольшая средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости достигнуты в группах больных от 41 до 50 лет и от 18 до 30 лет. В старших возрастных группах отмечается тенденция к уменьшению средней продолжительности жизни по мере увеличения возраста. Низкая средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости в группе от 31 до 40 лет может быть объяснена недостаточным количеством наблюдений - 2 больных (табл. 104, рис. 30).

Таблица 104

Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости в 4 группе

(стандарт+ФДТ+ИТ)

Возраст Средняя продолжительность жизни* Медиана

95% доверительный

интервал

Нижняя Верхняя

Оценка Ст. ошибка граница граница Оценка Ст. ошибка

18-30 л 33 14,85 3,9 62,11 12

31-40 л 17,5 7,5 2,8 32,2 10

41-50 л 34,54 11,89 11,24 57,83 22 2,83

51-60 л 31,75 13,91 4,48 59,02 13 10,5

61-70 л 22,67 10,17 2,73 42,6 13 0,82

Всего 32,34 7,24 18,15 46,53 22 6,53

* Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является

цензурированным.

Рис. 30. Функция дожития пациентов 4 группы в зависимости от возраста. В 5 группе (биопсия) наибольшая средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости достигнуты в группе больных от 18 до 30 лет. В старших возрастных группах отмечается тенденция к уменьшению средней

продолжительности жизни по мере увеличения возраста, за исключением группы от 31 до 40 лет. Низкая средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости в группе от 31 до 40 лет может быть объяснена недостаточным количеством наблюдений - 2 больных (табл. 105, рис. 31).

Таблица 105

Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости в 5 группе (биопсия)

Возраст Среднее значение Ст.ошибка Медиана

18-30 л 41,59 3,72 40,14

31-40 л 14 7 14

41-50 л 29,83 9,12 29,57

51-60 л 8 2,28 7

61-70 л 2,5 0,5 2,5

По всей группе 21,1 4,29 15

Рис. 31. Функция дожития пациентов 5 группы в зависимости от возраста. Функции дожития больных злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации в группах в зависимости от возрастных категорий представлены в приложении 10 а,б,в,г,д,е.

5.4.1.3. Влияние статуса Карновского при поступлении в стационар для хирургического лечения у больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями на выживаемость в группах.

При оценке пациентов со злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями во всех группах преобладали больные с индексом Карновского при поступлении 70 баллов (табл. 106).

Таблица 1 06

Индекс Карновского при поступлении у больных в группах

Индекс Группа Число Число Цензурированные

Карновского больных умерших Число Процент

30 1 2 2 0 0%

3 1 1 0 0%

Всего 3 3 0 0%

40 1 2 2 0 0%

3 3 3 0 0%

Всего 5 5 0 0%

50 1 26 23 3 11,5%

2 2 1 1 50,0%

3 12 9 3 25,0%

4 1 1 0 ,0%

Всего 41 34 7 17,1%

60 1 67 53 14 20,9%

2 6 4 2 33,3%

3 18 13 5 27,8%

4 5 4 1 20,0%

5 4 4 0 0%

Всего 100 78 22 22,0%

70 1 71 53 18 25,4%

2 15 9 6 40,0%

3 31 19 12 38,7%

4 8 7 1 12,5%

5 8 5 3 37,5%

Всего 133 93 40 30,1%

80 1 25 17 8 32,0%

2 11 3 8 72,7%

3 14 7 7 50,0%

4 5 5 0 0%

5 3 2 1 33,3%

Всего 58 34 24 41,4%

90 1 8 3 5 62,5%

2 3 0 3 100,0%

3 3 1 2 66,7%

5 2 0 2 100,0%

Всего 16 4 12 75,0%

Всего Всего 356 251 105 29,5%

В 1 группе (стандарт) наибольшая средняя продолжительность жизни в группе больных, имеющих 90 баллов по шкале Карновского при поступлении, медиана выживаемости не достигнута. Отмечается увеличение средней продолжительности жизни и медианы выживаемости по мере увеличения индекса Карновского (табл. 107, рис. 32).

Таблица 107

Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости в 1 группе (стандарт)

Индекс Средняя продолжительность жизни* Медиана

Карновского 95% доверительный интервал

Оценка Ст. ошибка Нижняя граница Верхняя граница Оценка Ст. ошибка

30 5,25 4,75 0 14,56 0,5

40 0,75 0,25 0,26 1,24 0,5

45 3 0 3 3 3

50 14,07 2,94 8,31 19,82 9 1,24

60 24,02 3,89 16,39 31,65 8 1,36

70 23,76 2,74 18,4 29,12 13 2,11

80 25,74 3,43 19,03 32,45 25 6,66

90 38,21 5,71 27,01 49,4

Всего 23,5 2,21 19,16 27,84 12 1,01

*. Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является

цензурированным.

Рис. 32. Функция дожития пациентов 1 группы в зависимости от индекса Карновского.

Во 2 группе (стандарт+ФДТ) отмечается увеличение средней продолжительности жизни и медианы выживаемости по мере увеличения индекса Карновского. Все больные с индексом Карновского 90 баллов живы на момент сбора катамнеза (табл. 108, рис. 33).

Таблица 1 08

Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости во 2 группе

(стандарт+ФДТ)

Индекс Карновского Средняя выживаемость Ст.ошибка Медиана

50 56 52 56

60 65,38 21,09 68

70 39,48 11,73 18

80 59,15 14,72 35

90 14 3,61 12

По всей группе 48,35 7,72 34

Рис. 33. Функция дожития пациентов 2 группы в зависимости от индекса Карновского.

В 3 группе (стандарт+ИТ) различия средней продолжительности жизни и медианы выживаемости в зависимости от индекса Карновского при поступлении невелики. Высокая продолжительность жизни в группе с 30 баллами по шкале Карновского связана с малым количеством наблюдений - 1 больной (табл. 109, рис. 34).

Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости в 3 группе (стандарт+ИТ)

Индекс Средняя продолжительность жизни* Медиана

Карновского 95% доверительный интервал

Оценка Ст. ошибка Нижняя граница Верхняя граница Оцен ка Ст. ошибка

30 35 0 35 35 35

40 20 4,04 12,08 27,92 20 5,72

50 17,79 3,22 11,48 24,11 14 6,24

60 35,62 9,09 17,8 53,44 23 6,04

70 20,17 3,04 14,22 26,12 16 2,17

80 32,13 6,2 19,98 44,27 24 8,9

90 26,33 4,63 17,27 35,4

Всего 32,76 4,23 24,46 41,06 21 3,11

* Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является

цензурированным.

Рис. 34. Функция дожития пациентов 3 группы в зависимости индекса Карновского.

В 4 группе (стандарт+ФДТ+ИТ) наибольшая средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости была в группе больных, имеющих 60 баллов по шкале Карновского при поступлении, за этим исключением отмечается

увеличение средней продолжительности жизни и медианы выживаемости по мере увеличения индекса Карновского (табл. 110, рис. 35).

Таблица 110

Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости в 4 группе

(стандарт+ФДТ+ИТ)

Индекс Карновского Средняя продолжительность жизни* Медиана

Оценка Ст. ошибка 95% доверительный интервал Оценка Ст. ошибка

Нижняя граница Верхняя граница

50 12 0 12 12 12

60 48,66 16,82 15,69 81,63 34 2,19

70 22 4,91 12,37 31,63 14 4,24

80 28,2 11,04 6,56 49,84 22 10,95

Всего 32,34 7,24 18,15 46,53 22 6,53

* Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является цензурированным.

Рис. 35. Функция дожития пациентов 4 группы в зависимости от индекса Карновского.

В 5 группе (биопсия) наибольшая средняя продолжительность жизни была в группе больных, имеющими 90 баллов по шкале Карновского при поступлении; медиана выживаемости выше в группе больных с 80 баллами по шкале Карновского (табл. 111, рис. 36).

Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости в 5 группе (биопсия)

Индекс Карновского Средняя продолжительность жизни Ст.ошибка Медиана

60 9,25 3,76 8

70 23,18 6,25 18

80 14,47 10,07 7

90 46,42 5,29 46,42

Рис. 36. Функция дожития пациентов 5 группы в зависимости от индекса Карновского.

Функции дожития больных злокачественными астроцитарными опухолями супратенториальной локализации в группах в зависимости от индекса Карновского при поступлении представлены в приложении 11 а,б,в,г,д,е,ж.

5.4.1.4. Влияние радикальности хирургического лечения у больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями на выживаемость в группах.

При оценке пациентов со злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями во всех группах, кроме 5, преобладали больные, которым опухоль была удалена тотально. Оценка радикальности проводилась на основании данных послеоперационных МР или КТ-исследований. В тех случаях, когда в протоколах этих исследований радикальность удаления не была указана, оценка проводилась на основании записи в протоколе операции (табл. 112).

Таблица 112

Радикальность хирургического лечения у больных злокачественными астроцитарными

опухолями супратенториальной локализации в группах

Радикальность Группа Число Цензурированные

удаления Число больных умерших Число Процент

тотальное 1 113 89 24 21,2%

2 20 10 10 50,0%

3 37 23 14 37,8%

4 15 14 1 6,7%

Всего 185 136 49 26,5%

субтотальное 1 56 39 17 30,4%

2 11 3 8 72,7%

3 23 16 7 30,4%

4 2 2 0 ,0%

Всего 92 60 32 34,8%

частичное 1 31 24 7 22,6%

2 6 4 2 33,3%

3 22 14 8 36,4%

4 2 1 1 50,0%

Всего 61 43 18 29,5%

биопсия 1 1 1 0 ,0%

5 17 11 6 35,3%

Всего 18 12 6 33,3%

Всего Всего 356 251 105 29,5%

В 1 группе (стандарт) наибольшая средняя продолжительность жизни и

медиана выживаемости были в группе больных, которым опухоль была удалена тотально. Отмечается снижение средней продолжительности жизни и медианы выживаемости при снижении степени радикальности удаления опухоли (табл. 113, рис. 37).

эадикальность Средняя продолжительность жизни* Медиана

удаления 95% доверительный

инте рвал

Ст. Нижняя Верхняя

Оценка ошибка граница граница Оценка Ст. ошибка

тотальное 26,13 2,84 20,56 31,7 13 1,4

субтотальное 24,54 3,34 17,99 31,09 11 3,12

частичное 16,95 3,48 10,13 23,77 7 3,9

биопсия 9 0 9 9 9

Зсего 23,8 2,21 19,16 27,84 12 1,01

* Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является

цензурированным.

Рис. 37. Функция дожития пациентов 1 группы в зависимости от радикальности удаления опухоли.

Во 2 группе (стандарт+ФДТ) наибольшая средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости были в группе больных, которым опухоль была удалена субтотально. Удаления на уровне биопсии в этой группе не было (табл. 114, рис. 38).

Таблица 1 14

эадикальность Средняя продолжительность жизни* М едиана

удаления 95% доверительный интервал

Ст. Нижняя Верхняя

Оценка ошибка граница граница Оценка Ст. ошибка

Тотальное 64,73 13,59 38,1 91,36 53 16,54

субтотальное 113,14 18,15 77,57 148,7

частичное 45,65 24,49 0 93,66 7 13,72

Зсего 80,36 11,66 57,5 103,22 59 22,3

* Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является

цензурированным.

Рис. 38. Функция дожития пациентов 2 группы в зависимости от радикальности удаления опухоли.

В 3 группе (стандарт+ИТ) наибольшая средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости были в группе больных, которым опухоль была удалена

субтотально. Удаления на уровне биопсии в этой группе не было (табл. 115, рис. 39).

Таблица 115

Средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости в 3 группе (стандарт+ИТ)

эадикальность Средняя продолжительность жизни* Медиана

удаления 95% доверительный интервал

Ст. Нижняя Верхняя

Оценка ошибка граница граница Оценка Ст. ошибка

тотальное 24,39 3,21 18,09 30,69 21 2,99

субтотальное 27,51 6,39 14,98 40,04 23 5,74

частичное 25,44 4,73 16,17 34,7 16 3,64

Зсего 32,76 4,23 24,46 41,06 21 3,11

* Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является

цензурированным.

Рис. 39. Функция дожития пациентов 3 группы в зависимости от радикальности удаления опухоли.

В 4 группе (стандарт+ФДТ+ИТ) наибольшая средняя продолжительность жизни и медиана выживаемости были в группе больных, которым опухоль была удалена частично, что, по-видимому, связано с малым количеством наблюдений -2 больных. Удаления на уровне биопсии в этой группе не было (табл. 116, рис. 40).

эадикальность удаления Средняя продолжительность жизни* Медиана

Оценка Ст. ошибка 95% доверительный интервал Оценка Ст. ошибка

Нижняя граница Верхняя граница

тотальное 27,93 5,24 17,67 38,19 22 7,73

субтотальное 13 1 11,04 14,96 12

частичное 72,15 34,75 4,03 140,27 23

Зсего 32,34 7,24 18,15 46,53 22 6,53

* Оценивание ограничивается наибольшим временем дожития, если оно является цензурированным.

Рис. 40. Функция дожития пациентов 4 группы в зависимости от радикальности удаления опухоли.

В 5 группе (биопсия) сравнения по степени радикальности удаления опухоли не проводилось, поскольку все больные были идентичны по этому критерию

5.4.2. Влияние дозы светового облучения у больных злокачественными астроцитарными супратенториальными опухолями, которым проводилась фотодинамическая терапия, на выживаемость в группах.

Фотодинамическая терапия проводилась пациентам 2 (стандарт+ФДТ) и 4 (стандарт+ФДТ+ИТ) групп. Дозы света длиной волны 662 Нм, соответствующей максимуму спектрального поглощения препарата фотодитазин, которым облучали ложе удаленной опухоли, представлены в таблице 117.