Взаимодействие карбоксиметильных порфиринов с ДНК тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Ковалёва, Оксана Алексеевна

• Ковалёва, Оксана Алексеевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Ковалёва, Оксана Алексеевна

Содержание

Список сокращений

Введение

Глава 1. Конформационные особенности структур ДНК как мишень направленного поиска противоопухолевых препаратов

Полиморфизм вторичной структуры ДНК

в-квадруплексы ДНК

Противоопухолевая терапия

Порфирины

Глава 2. Методы исследования и технические средства решения задач

Материалы

Инструменты

Методы

Глава 3. Двойная спираль ДНК как мишень карбоксиметильных порфиринов и металлопорфиринов

Аффинность производных порфирина к участкам двойной спирали ДНК разного нуклеотидного состава

Типы комплексов порфиринов с двойной спиралью ДНК

Флуоресцентные характеристики комплексов порфиринов Р1 и Р2 с ДНК различной последовательности оснований

Фоторазрушение двойной спирали ДНК

Глава 4. Образование комплексов тетракарбоксиметильных порфиринов с в-квадруплексами ДНК

Изотермы адсорбции Р1 и Р2 на антипараллельном теломерном квадруплексе

Характеристка мест связывания Р1на Те1(3 по флуоресценции

Изменение конформации квадруплексной структуры под действием модифицированных порфиринов

Термостабильность теломерного квадруплекса в комплексе с модифицированными порфиринами

Глава 5. Биологическая активность тетракарбоксиметильных порфиринов

Заключение

Результаты и выводы

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Тезисы докладов на научных конференциях

Литература

Список сокращений

ФДТ - фотодинамическая терапия онкологических заболеваний ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ДМСО - диметилсульфоксид DPBF- 1,3-Дифенилизобензофуран КД - круговой дихроизм

RT-PCR - (ПЦР-РВ) полимеразная цепная реакция в реальном времени

HeLa - линия клеток опухоли шейки матки

НСТ116 - линия клеток опухоли рака толстой кишки

Р1 - 5,10,15,20-тетракис(М-карбоксиметил-4-пиридиний)порфирин

Р2 - 5,10,15,20-тетракис(Ы-этоксикарбонилметил-4-пиридиний)порфирин

FRET - Фёрстеровский резонансный перенос энергии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие карбоксиметильных порфиринов с ДНК»

Введение.

С развитием медицины пришло понимание всей сложности возникновения и развития заболеваний человека, их диагностики и терапии. Установленные на сегодняшний день механизмы протекания болезней зачастую требуют сложных схем их лечения. Однако, продукты фармацевтики обладают широким спектром побочных действий и малым терапевтическим эффектом. В результате, для создания оптимальной схемы лечения, врачи вынуждены использовать комбинации препаратов. Химики фармацевтических фирм и исследовательских институтов работают над созданием новых эффективных соединений. Результатом их деятельности стал необъятный поток новых производных ранее известных соединений и синтезированных впервые, среди которых необходимо выявить перспективные и определить мишени их действия, которыми могут быть органы, ткани, клеточные мишени, а также ферменты и нуклеиновые кислоты. Перспективны соединения, имеющие единственную мишень действия и минимальные побочные эффекты.

Онкологические заболевания представляют собой наиболее сложные заболевания для диагностики и терапии. Их возникновение и развитие связывают с множеством изменений в геноме, приводящим к злокачественному перерождению клетки, то есть к ее бессмертию, быстрому метаболизму и неконтролируемому делению. Изменение, приводящее к бессмертию в 85% типов раковых опухолей, заключается в активации фермента теломеразы, который поддерживает стабильной длину теломерного участка хромосомы. В остальных 15% случаев действуют другие механизмы поддержания длины теломер, основанные на рекомбинации. В обычных соматических клетках не обнаружена теломеразная активность. В результате, с первых лет исследования теломеразы ее стали считать универсальной мишенью для разработки противоопухолевой терапии, а решение проблемы лечения злокачественных заболеваний нацелилось, в частности, на поиск эффективного ингибитора теломеразной активности. Обнаружена связь

повышенной экспрессии онкогенов с активацией пролиферации клеток и их злокачественной трансформацией. В связи с этим разрабатываются соединения, способные ингибировать работу ферментов, понижать пролиферацию клеток, ингибировать экспрессию онкогенов.

В процессе жизнедеятельности клеток ДНК претерпевает структурные изменения, при этом возможно образование на некоторых участках однонитевой ДНК неканонических структур, влияющих на молекулярно-биологические процессы. Одной из неканонических структур ДНК является в-квадруплекс. Последовательности, способные образовывать структуры С-квадруплекса, обнаружены в теломерных областях хромосом, промоторных участках генов, в том числе онкогенов, а также в регуляторных областях мРНК. Соединения, проявляющие высокую аффинность к в-квадруплексам, стабилизируют их структуру, влияют на действие различных белковых факторов и ферментов, функционально связанных с ДНК. Образование и стабилизация в-квадруплексов теломерным однонитевым окончанием ДНК сопряжено с ингибированием теломеразы и влияет на регуляцию длины теломер.

Лиганды ДНК способны вызывать программированную смерть клетки, которая играет важную роль в нормальной жизнедеятельности организма. Запрограммированная смерть клетки (апоптоз) характеризуется наличием стандартных механизмов старения и смерти клеток в организме. Чувствительность клеток к лигандам ДНК, способным влиять на механизмы старения и программируемой смерти, зависит от ряда факторов. Несмотря на то, что существуют различные пути инициирования апоптоза, деградация хроматина является общей фазой, не зависящей от инициирующего стимула. Повреждение ДНК является одним из факторов, приводящих клетку к апоптотической гибели. Изучение аффинности различных соединений к ДНК в разных условиях необходимо для выявления молекулярных механизмов их противоопухолевого действия.

Порфирины и их производные представляют собой широкий класс как природных, так и синтезированных лигандов ДНК. Физико-химические характеристики порфиринов позволяют рассматривать этот класс соединений как перспективный для терапии онкологических заболеваний. В настоящее время идет работа по модификации порфириновых оединений с целью усиления противоопухолевого действия, наряду с исследованиями влияния модификаций на селективность к опухолевым клеткам.

Таким образом, изучение механизмов связывания новых производных порфиринов с различными биологически важными структурами ДНК и физико-химических свойств их комплексов с ДНК необходимо для поиска наиболее эффективных антипролиферативных лигандов.

Цели и задачи исследования.

Цель данной работы - определить особенности взаимодействия карбоксиметильных порфиринов с ДНК, выяснить структурные аспекты образования комплексов, а также изучить возможность опосредованного порфиринами фотоповреждения ДНК в качестве механизма клеточной гибели.

В соответствии с указанной целью были поставлены следующие экспериментальные задачи.

1. Определить роль различных конформаций ДНК во взаимодействии с порфиринами и установить влияние модификаций порфирина на характеристики образующихся комплексов.

2. Определить влияние порфиринов на структуру и стабильность в-квадруплексов.

3. Установить эффективность производных порфирина в качестве инструмента фотоповреждения ДНК.

4. Выяснить особенности гибели опухолевых клеток, вызываемой фотодинамическим эффектом порфиринов.

Научная новизна исследований.

Впервые исследованы новые производные карбоксиметильного порфирина во взаимодействии с биологически важными конформациями ДНК. Впервые установлено влияние карбоксиметильных групп на периферии порфиринового макроцикла и включения ионов металлов 2п(П), N¡(11) в ядро порфиринового макроцикла на аффинность к ДНК, а также на тип образующихся комплексов. Впервые выявлены предпочтительные места связывания новых производных порфиринов при взаимодействии с дуплексом ДНК, а также спектрофотометрически охарактеризованы места посадки порфиринов на теломерном в-квадруплексе ДНК. Впервые установлено влияние типа образующегося комплекса порфирина с ДНК на её способность фотодеградировать. Определены механизмы гибели опухолевых клеток под действием новых производных порфирина.

Научная и практическая значимость.

Исследования вносят вклад в понимание влияния модификаций порфиринов на особенности образования комплексов с ДНК различной структуры и последовательности, их молекулярно-биологическую активность. Работа открывает перспективы для направленного дизайна потенциальных лекарственных средств, мишенью для которых служат неканонические структуры ДНК.

Положения, выносимые на защиту.

1. Карбоксильные группы заместителя на периферии порфиринового макроцикла обусловливают предпочтительное взаимодействие порфирина с вС-богатыми участками ДНК. Порфириновые производные связываются на вС участках ДНК по интеркаляционному механизму и образуют бороздочный комплекс на участках ДНК, богатых АТ парами.

2. Порфирины в зависимости от модификаций способны при образовании комплексов с О-квадруплексом ДНК по-разному изменять его структуру и стабильность.

3. Исследованные производные порфирина обладают сходной способностью генерировать синглетный кислород, но различной эффективностью фотоповреждения ДНК. Связывание порфиринов в бороздки ДНК обеспечивает их фотоповреждающую активность.

4. Гибель опухолевых клеток, вызываемая фотодинамическим эффектом порфиринов, осуществляется в основном путем апоптоза.

Личный вклад диссертанта.

Автор лично участвовал в анализе литературных данных, постановке задачи, планировании экспериментов. Все результаты, их интерпретация и выводы получены автором на основе лично проведенных экспериментов либо при его участии. В подготовке публикаций и докладов по теме диссертационной работы автор принимал личное участие.

Апробация и реализация результатов работы

Работа представлена на 11 российских и международных конференциях в Москве, в Пущино, в Сорренто (Италия), Сингапур (Сингапур).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи и 11 тезисов докладов.

Глава 1. Конформационные особенности структур ДНК как мишень направленного поиска противоопухолевых препаратов.

Полиморфизм вторичной структуры ДНК.

Генетическая информация организмов хранится в молекуле двухнитевой ДНК. Молекула полинуклеотида образована двумя комплементарными нитями, состоящими из четырех чередующихся азотистых оснований: аденин (А), тимин (Т), гуанин (в) и цитозин (С). Трехбуквенный код последовательности нуклеотидов обеспечивает ДНК способность хранить, передавать наследственные признаки из поколения в поколение и реализовывать генетическую программу функционирования живых организмов. Комплементарность позволяет исправлять ошибки, возникающие в процессе репликации ДНК.

В начале 50х годов 20 века начались исследования, давшие представления о структуре ДНК и механизмах ее биологической функции. Была получена рентгенограмма 1 волокон В-формы ДНК, сыгравшая ключевую роль в определении структуры ДНК [48]. Крестообразное расположение дифракционных пятен служило прямым указанием на структуру в виде спирали (рис 1.1). Розалинд Франклин удалось обнаружить, что в зависимости от влажности в камере, в которой вытягивались волокна ДНК, можно получать две различные структуры ДНК: А-форму и В-форму [48]. Дальнейший анализ данных позволил сделать вывод, что спираль ДНК состоит из двух нитей, в которой фосфатные группы располагаются снаружи, а основания внутри спирали, также был определен шаг спирали (3.4 нм) и её периодичность (10 пар на виток).

Рисунок 1.1. Рентгенограмма волокон натриевой соли тимусной ДНК в В-форме [48]

Дж. Уотсон и Ф. Крик определили тип образующихся пар нуклеотидов и построили модель правозакрученной двойной спирали ДНК. Структура двойной спирали ДНК определяется в значительной степени наличием водородных связей, стабилизирующих взаимодействие между двумя нитями ДНК при образовании пар нуклеотидов, которые связывают одну комплементарную нить с другой (рис 1.2).

ОС пара АТ паРа

Рисунок 1.2. Схема образования пар оснований, стабилизированных водородными связями.

Обнаруженная Розалинд Франклин способность ДНК изменять свою конформацию в зависимости от влажности явилась первым свидетельством структурного полиморфизма нуклеиновых кислот. Позже было показано, что ДНК может образовывать широкий спектр структур, таких как: левозакрученная спираль или 2-форма; тройные спирали различного типа;

параллельная ДНК; крестообразные структуры, четверные спирали или в-квадруплексы и др. (рис 1.3).

Рисунок 1.3. А-, В- и Z-фopмы двойной спирали ДНК.

Альтернативные структуры формируются главным образом определенной нуклеотидной последовательностью ДНК, которая, как правило, имеет повторяющийся мотив. Такие повторяющиеся элементы расположены в функционально важных областях различных геномов, указывая на возможное биологическое значение этих структур [100].

В последнее время исследования показали, что простые повторяющиеся последовательности ДНК, способные образовывать альтернативные структуры ДНК, являются мутагенными. Мутагенез участков ДНК связан именно с конформацией нуклеиновых кислот, а не с последовательностью ДНК как таковой в канонической, правой спирали, В-формы.

Генетические последствия неканонических структур обнаружены примерно в двадцати неврологических заболеваниях человека. Обнаружено около пятидесяти геномных нарушений, вызванных обширными делециями, инверсиями, дублированием и транслокациями. Показано, что несколько психических заболеваний сопровождаются полиморфизмом в простых

повторяющихся последовательностях. По данным биохимических и геномных исследований сформулирована новая парадигма, которая объясняет связь появления альтернативных структур ДНК и возникновение заболеваний [145].

Возможность наблюдения альтернативных структур ДНК в растворе позволяет получить физико-химические и структурные характеристики ДНК, определить стабильность и обнаружить конформационные переходы между различными структурами ДНК. Так, охарактеризована структура А-формы ДНК в растворе, а также установлены условия перехода между А-, В-, и С-формами двойной спирали ДНК [69; 70; 92; 99].

в-квадруплексы ДНК.

Более четырех десятилетий до того, как Дж. Уотсон и Фр. Крик предложили свою структуру ДНК, немецкий химик Ивар Банг обнаружил, что гуаниловая кислота в миллимолярных концентрациях образует гели [15]. Это необычное физическое свойство озадачивало исследователей в течение следующих 50 лет, до тех пор, пока Мартин Геллерт с коллегами получили данные рентгеновской дифракции на волокнах гуаниловой кислоты [52]. Они открыли самосборку тетрамерных единиц в большие спиральные структуры, которые обладали гелеобразными свойствами в водном растворе. Четыре молекулы гуаниловой кислоты образовывали квадратную плоскую структуру, в которой каждое из четырех оснований является и донором, и акцептором двух водородных связей (в настоящее время такая структура называется в-квартет) (рис. 1.4). в-квартеты образованы четырьмя основаниями гуанина, расположенными в квадратной плоской циклической структуре и стабилизированы водородными связями, а кислороды карбонильных групп гуанинов могут координировать катионы металлов.

R

H H

Н Н

Рисунок 1.4. Структура гуанинового квартета, в котором каждый гуанин выступает в качестве донора и акцептора двух водородных связей. В центре показан координированный катион метала М+ [22]

G-квартеты ДНК могут образовываться как посредством межмолекулярных, так и внутримолекулярных взаимодействий G-богатых нитей нуклеиновых кислот. Образовавшиеся G-квартеты формируют стопки, лежащие в основе вторичной структуры, называемой G-квадруплексом (Рис. 1.5). Конформация G-квадруплекса полиморфна [111; 113]. Структура G-квадруплекса может формироваться взаимодействиями четырех G-богатых нитей ДНК (Рис. 1.5а), а также ассоциированием двух G-богатых шпилек (Рис. 1.56). Внутримолекулярные G-квадруплексы образуются однонитевой ДНК, последовательность которой имеет чередующиеся G-блоки (Рис. 1.5в-

е).

м

2

(д)

7

г

и

V

и

т*

Рисунок 1.5. Модели некоторых структур в-квадруплекса, образованных четырьмя нитями ДНК (а, б) и внутримолекулярным сворачиванием одной нити (в-е).

Конформация в-квадруплексной структуры главным образом зависит от последовательности нуклеотидов ДНК. Петлевые участки, соединяющие блоки гуанинов, отличаются своей ориентацией. Выделяют латеральные (боковые) (Рис. 1.6а), диагональные (Рис. 1.66), дважды меняющие направление цепи ДНК (пропеллерные) (Рис. 1.6в) и У-образные петли (Рис. 1.6г). Все перечисленные типы петель могут встречаться в структурах в-квадруплексов (Рис. 1.5б-е).

Рисунок 1.6. Схема, иллюстрирующая петли: (а) - боковая петля, (б) - диагональная, (в) - пропеллерная и (г) - У-образная.

В однонитевой ДНК гуанины образуют О-квартеты, формируя структуру в-квадруплекса, которая стабилизируется л-п взаимодействиями между квартетами [23]. Плоскости в-квартетов, располагающихся один над другим, имеют некоторый угол скручивания относительно оси, проходящей через центр квартетов. Величина угла такого скручивания зависит от направления нити гуаниновых блоков ДНК и конформации квадруплексной структуры. Обнаружена корреляция между напряженностью О-квадруплексной структуры, вызванной ориентацией петель, и углом поворота в-квартетов [10]. В зависимости от типа петель, наблюдается напряженность нитей ДНК, которая влияет на ориентацию в-квартетов друг относительно друга. Анализ структур из банка данных РБВ показал, что латеральные петли в значительной степени искажают планарность О-квартетов. Углы поворота О-квартетов отличаются низкими значениями и не характерны для других структур ДНК. Диагональные петли в меньшей степени влияют на планарность О-квартетов, но приводят к стерическим напряжениям нити ДНК. Структуры, в составе которых есть пропеллерные петли, отличаются оптимальной геометрией О-квартетов и малыми углами скручивания О-квартетов, близкой к наименее напряженным структурам, образованным четырьмя в-богатыми нитями ДНК [10].

Тип петель определяет направление блока гуанинов в структуре О-квадруплекса, то есть направление сахарофосфатного остова ДНК от 5'-конца к 3'-концу. Сонаправленные блоки образуют «параллельную» структуру С-квадруплекса. Структура, в которой два блока из четырех попарно антипараллельны, называется «антипараллельным» в-квадруплексом. Кроме того, существует структура, в которой только один блок антипараллелен трем другим, которую называют «структурой (3+1)».

Ориентация блоков гуанинов и тип петель определяют конформацию гликозидных связей оснований гуанина в квартетах. В зависимости от ориентации гуанина относительно сахарного кольца выделяют яуп и апй

конформации. (Рис. 1.7.). По системе Клайна-Прелога конформация гликозидной связи определяется торсионным углом

anti-конформация

syn-конформация

Рисунок 1.7. Модель syn и anti конформаций гуанина [64].

В структуре «параллельного» G-квадруплекса все гуанины, находятся в anti конформации. «Антипараллельный» G-квадруплекс формируется гуанинами, разной (anti и syn) конформации. При формировании структуры квадруплекса петли, связывающие блоки гуанинов в квартеты, накладывают дополнительные стерические ограничения на конформацию гликозидной связи, которая при возникновении энергетически невыгодного положения основания меняет его ориентацию в квартете и полярность целого квартета. В случае, когда полярности двух G-квартеров связанных стекинг контактами совпадают, говорят о положительной полярности квартетов (Рис. 1.6.г), это бывает в том случае, когда гликозидная связь гуанинов в блоке в одной конформации. В противном случае, полярность будет считаться отрицательной (Рис. 1.6.а,б,в).

Конформация гликозидной связи гуанинов влияет на полярность квартетов и тем самым определяет спектр кругового дихроизма, что дает возможность экспериментально выявлять «параллельную» и «антипараллельную» структуры G-квадруплекса [57].

Присутствие одновалентных катионов способствует агрегации гуанозин монофосфатов (5'-GMP), а также G-богатых олигонуклеотидов [52; 67]. Катионы играют важную роль не только в стабильности, но и в конформационном полиморфизме структуры [12]. Определена аффинность одновалентных катионов к структуре G-квадруплекса, а также их влияние на формирование той или иной структуры ДНК G-квадруплекса. Во взаимодействии катионов с G-квадруплексами решающим фактором является природа иона - ионный радиус и заряд. Взаимодействие одновалентных катионов со структурой G-квадруплекса приводит к их координации на боковых поверхностях G-квадруплекса и между G-квартетами (Рис. 1.8). Разный тип ионов проявляет разную афинность в зависимости от локализации в структуре G-квадрупелкса. Сродство связывающихся на поверхности ионов (surface ions), убывает в ряду: NH4 >Na+>Cs+>Rb+>K+. Координация катионов между G-квартетами приводит к их ориентации над/под полостью G-квартета и афинность уменьшается в ряду: KT>NH4+>Rb>Na>Cs+>Li+. Кроме того, связывающиеся ионы металлов приводят к значительной стабилизации структуры. Обнаружена стабилизация структуры G-квадруплекса d(T4G4)4 (Оху-4) ионами К+, Na+ и

Cs+, но не Li+[147],

Между внутри квартетов

на поверхности спирали

Рисунок 1.8. Схема возможных типов координации катионов металлов в структуре в-квадруплекса.

В отдельных случаях нуклеотидная последовательность однозначно определяет укладку гуаниновых блоков в G-квадрупрелексной структуре, которая подтверждается рядом прямых структурных методов. Однако, существуют последовательности, обладающие богатым структурным полиморфизмом в зависимости от ионных условий, условий растворителя, последовательности нуклеотидов в петлях. Теломерная последовательность млекопитающих d(TTAGGG)n является таким хорошо изученным и охарактеризованным примером. Методами рентгеноструктурного анализа и ядерного магнитного резонанса установлено существование in vitro нескольких структур G-квадруплекса, образованных теломерной последовательностью (Табл. 1.1).

Таблица 1.1. Экспериментально подтвержденные структуры теломерного G-

й17

«Структура форма - (1)

(3+1)»,

с1[ТАОз(Т2АОЗ)З]

ЯМР [112] ЭПР(К+) [130]

Ьйи

«Структура форма - (2)

(3+1)»,

а[ТАОз(Т2АОз)зТТ]

ЯМР (К ) [112]

Смесь структур

антипараллельного и параллельного квадруплексов

ё[ТТАОСО]4

ЭПР(КТ) [65]

Способность в-квадруплексных структур к обратимым перестройкам открывает исследователям перспективы для поиска новых молекул лигандов, высокоспецифичных к данной структуре и позволяющих использовать их в терапии заболеваний и в нанотехнологиях [90].

Благодаря антителам, имеющим высокую специфичность к в-квадруплексам и не связывающимся с однонитевыми ДНК, дуплексами, а также триплексами, впервые удалось обнаружить О-квадруплексы в клетках человека методом иммунофлуоресцентного анализа [18]. Меченые флуоресцентной меткой антитела позволили регистрировать расположение квадруплексов в ядрах клеток. Установлено расположение структуры в-квадруплекса как на концах хромосом, так и внутри хромосом (Рис. 1.9). Количество и распределение этих структур на разных стадиях клеточного цикла значительно отличается. В 8-фазе клеточного цикла, в процессе репликации ДНК перед делением клетки, обнаружено наибольшее количество С-квадруплексов. Уменьшение их числа сопряжено с блокированием репликации ДНК. Определение локализации структуры в-квадруплекса и механизмов её формирования в биологически важных

Рисунок 1.9. Иммунофлуоресценция антител BG4 на хромосомах клеток Hela в метафазе на нетеломерных участках (i-iii) и в теломерах (iv,v) [18]

участках нуклеиновых кислот является объектом исследований многих научных групп.

В последнее время стало появляться все больше работ показывающих, что богатые гуанинами последовательности, способные образовывать G-квадруплексные структуры, широко распространены по геному. В общем виде всё разнообразие G-богатых последовательностей можно описать выражением: G>3NxG>3NxG>3NxG>3. Методами биоинформатики выявлено распределение G-богатых последовательностей в различных геномах [41; 63]. Большое количество этих последовательностей найдено в геноме человека: более 350 тысяч мотивов с длиной петель 1-7 нуклеотидов, и более 700 тысяч с петлями до 12 нуклеотидов в длину. Наблюдается неравномерное распределение последовательности по хромосомам, в некоторых хромосомных доменах, геномных областях, а также в генах.

Неизвестно, образуется ли квадруплексная структура каждым G-богатым участком ДНК, найденным в геноме. Тем не менее, эти последовательности имеют значительный потенциал для формирования

различных структур, образование и разрушение которых может коррелировать с конкретными биологическими функциями [90].

В 1961 году американский геронтолог JI. Хейфлик установил, что человеческие фибробласты - клетки кожи, способные к делению, - «в

пробирке» могут делиться не более 50 раз [61]. В честь первооткрывателя это

/

явление назвали «пределом Хейфлика». В 1971 г. A.M. Оловников, предложил гипотезу, по которой «предел Хейфлика» объясняется тем, что при каждом клеточном делении хромосомы немного укорачиваются. У хромосом имеются особые концевые участки - теломеры, которые после каждого удвоения хромосом становятся немного короче, и в какой-то момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться. По мнению A.M. Оловникова, при матричном синтезе полинуклеотидов ДНК-полимераза не в состоянии полностью воспроизвести линейную матрицу, реплика получается всегда короче в ее начальной части. Таким образом, при каждом делении клетки ее ДНК укорачивается, что ограничивает пролиферативный потенциал клеток и, очевидно, является «счетчиком» количества делений и, соответственно, продолжительности жизни клетки [9; 11].

Одним из основных участников работы механизма «биологических часов» является фермент теломераза, отвечающий за удлинение теломерного окончания хромосом. Теломерный участок ДНК различных организмов имеет компактную упаковку, стабильность которой поддерживают G-квадруплексы. Кроме того, существует взаимосвязь между формированием G-квадруплекса теломерным участком ДНК и функционированием теломеразы. Длина теломерного участка хромосом напрямую связана со стабильностью генома и старением клетки, т.е. количеством её возможных делений. Поддержание стабильности длины теломер заключается в добавлении теломерных повторов к теломерному участку. Активация фермента теломеразы сопряжена с изменениями, приводящими к образованию злокачественной опухоли [81]. Прошло более десятилетия, прежде чем эту догадку подтвердила серия открытий, сделанных в конце

1980-х годов тремя учеными: Элизабет Блэкберн, Джеком Шостаком и Кэрол Грейдер. За работу «Открытие механизмов защиты хромосом теломерами и фермента теломеразы» они были удостоены Нобелевской премии в области физиологии и медицины в 2009 г.

В последнее время большой интерес вызывает изучение влияния образования G-квадруплексов на стабильность длины теломерного участка [96]. Исследование стабилизации теломерных участков ДНК открывает новый перспективный метод лечения онкологических заболеваний, основанный на использовании агентов, имеющих высокую селективность к G-квадруплексам теломер и стабилизирующих их структуру, ингибируя при этом функцию теломеразы [119; 134].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ковалёва, Оксана Алексеевна, 2014 год

Литература

1. Березии М., Березина Н., Вьюгин А., Семейкин А. Термохимия растворения некоторых N-производных тетра(4-пиридил)порфина в воде // Журнал общей химии. — 2007. — № 11. — С. 1905-1908.

2. Гурский Г. Структура комплекса ДНК—актиномицин // Молекулярная биология. — 1969. — Т. 3, — С. 749-754.

3. Дутикова Ю., Борисова О., Щелкина А., Штиль А., Калюжный Д. 5, 10, 15, 20-тетра-(п-метил-3-пиридил) порфирин дестабилизирует антипараллельный теломерный квадруплекс d (TTAGGG)4 // Молекулярная биология. — 2010. — Т. 44, № 5.

4. Заседателев А., Гурский Г., Волькенштейн М. Теория одномерной адсорбции. Адсорбция малых молекул на гомополимере // Молекулярная биология. — 1971. — Т. 5, — С. 245-490.

5. Колчинский А., Мирзабеков А., Заседателев А., Гурский Г., Гроховский С., Жузе А., Готтих Б. О структуре комплексов антибиотиков дистамицинового типа и актиномицина D с ДНК: новые экспериментальные данные о локализации антибиотиков в узкой бороздке ДНК // Молекулярная биология. — 1975. — Т. 9, — С. 19-27.

6. Лобанов К., Глазунова В., Шакулов Р., Миронов А., Штиль А. Акадезин вызывает неапоптотическую гибель опухолевых клеток // Acta Naturae (русскоязычная версия). — 2013. — Т. 5, № 3. — С. 5.

7. Микулинский С. Историко-биологические исследования (Выпуск 6). : Alexander Do weld, 1978.

8. Никитин С., Гроховский С., Жузе А., Михайлов М., Заседателев А., Гурский Г., Готтих Б. Лиганды, обладающие сродством к определенным парам оснований ДНК. V. Аналоги актиномицина D с заместителями в положении 7 феноксазонового хромофора. // Биоорганическая химия. — 1981. — Т. 7, № 4. — С. 542-551.

9. Оловников А. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов // Докл. АН СССР. — 1971. — Т. 201, — С. 14961499.

10. Решетников Р., Копылов А., Головин А. Классификация G-квадруплексных ДНК по углу вращения квадруплекса и планарности G-квартетов // Acta Naturae. — 2010. — T. 2, № 4.

11. Скворцов Д., Зверева М., Шпаченко О., Донцова О. Теломераза: методы определения активности // Acta Naturae (русскоязычная версия). —2011. —Т. 3,№ 1. —С. 23.

12. Твердислов В., Яковенко Л., Резаева М. Механизм сопряжения транспорта ионов и гидролиза АТФ в Na-Hacoce // Молекулярная биология. — 1979. — Т. 13, № 2. — С. 377-382.

13. Arola-Arnal A., Benet-Buchholz J., Neidle S., Vilar R. Effects of metal coordination geometry on stabilization of human telomeric quadruplex DNA by square-planar and square-pyramidal metal complexes // Inorganic chemistry. — 2008. — T. 47, № 24. — C. 11910-11919.

14. Balasubramanian S., Hurley L.H., Neidle S. Targeting G-quadruplexes in gene promoters: a novel anticancer strategy? // Nat Rev Drug Discov. — 2011. —T. 10, № 4. — C. 261-275.

15. Bang I. Untersuchungen iiber die Guanylsâure // Biochemische Zeitschrift. — 1910. — T. 26, —C. 293-311.

16. Bertrand H., Monchaud D., De Cian A., Guillot R., Mergny J.-L., Teulade-Fichou M.-P. The importance of metal geometry in the recognition of G-quadruplex-DNA by metal-terpyridine complexes // Organic & Biomolecular Chemistry. — 2007. — T. 5, № 16. — C. 2555-2559.

17. Bhattachaijee A.J., Ahluwalia K., Taylor S., Jin O., Nicoludis J.M., Buscaglia R., Brad Chaires J., Kornfllt D.J., Marquardt D.G., Yatsunyk L.A. Induction of G-quadruplex DNA structure by Zn(II) 5,10,15,20-tetrakis(N-methyl-4-pyridyl)porphyrin // Biochimie. — 2011. — T. 93, № 8. — С. 1297-1309.

18. Biffi G., Tannahill D., McCafferty J., Balasubramanian S. Quantitative visualization of DNA G-quadruplex structures in human cells // Nat Chem.

— 2013. —T. 5, № 3. — C. 182-186.

19. Bombalska A., Graczyk A. Influence of photodynamic effect on biological activity of PBR-PP complexes // J Photochem Photobiol B. — 2010. — T. 98, № 2. — C. 159-166.

20. Borisova O.F., Golova Y.B., Gottikh B., Zibrov A., Il'icheva I., Lysov Y., Mamayeva O., Chernov B., Chernyi A., Shchyolkina A. Parallel double stranded helices and the tertiary structure of nucleic acids. // J. Biomol. Struct. Dynam. — 1991. — T. 8, № 6. — C. 1187-1210.

21. Brassart B., Gomez D., De Cian A., Paterski R., Montagnac A., Qui K.H., Temime-Smaali N., Trentesaux C., Mergny J.L., Gueritte F., Riou J.F. A new steroid derivative stabilizes g-quadruplexes and induces telomere uncapping in human tumor cells // Mol Pharmacol. — 2007. — T. 72, № 3.

— C. 631-640.

22. Bryan T.M., Baumann P. G-quadruplexes: from guanine gels to chemotherapeutics // Mol Biotechnol. — 2011. — T. 49, № 2. — C. 198208.

23. Burge S., Parkinson G.N., Hazel P., Todd A.K., Neidle S. Quadruplex DNA: sequence, topology and structure // Nucleic Acids Res. — 2006. — T. 34, № 19. —C. 5402-5415.

24. Burger A.M., Dai F., Schultes C.M., Reszka A.P., Moore M.J., Double J.A., Neidle S. The G-quadruplex-interactive molecule BRACO-19 inhibits tumor growth, consistent with telomere targeting and interference with telomerase function // Cancer Res. — 2005. — T. 65, № 4. — C. 1489-1496.

25. Butje K., Nakamoto K. Interaction of water-soluble Cu(II), Ni(II), and Co(III) porphyrins with polynucleotides // J Inorg Biochem. — 1990. — T. 39, № l. — C. 75-92.

26. Cavallari M., Garbesi A., Di Felice R. Porphyrin Intercalation in G4-DNA Quadruplexes by Molecular Dynamics Simulations // The Journal of Physical Chemistry B. — 2009. — T. 113, № 40. — C. 13152-13160.

27. Chaires J.B. Energetics of drug-DNA interactions // Biopolymers. — 1997.

— T. 44, № 3. — C. 201-215.

28. Chothers D.M. Calculation of binding isotherms for heterogeneous polymers // Biopolymers. — 1968. — T. 6, № 4. — C. 575-584;

29. Cohen G., Eisenberg H. Viscosity and sedimentation study of sonicated DNA-proflavine complexes // Biopolymers. — 1969. — T. 8, № 1. — C. 45-55.

30. Connor A.C., Frederick K.A., Morgan E.J., McGown L.B. Insulin capture by an insulin-linked polymorphic region G-quadruplex DNA oligonucleotide // J Am Chem Soc. — 2006. — T. 128, № 15. — C. 49864991.

31. Cookson J.C., Dai F., Smith V., Heald R.A., Laughton C.A., Stevens M.F., Burger A.M. Pharmacodynamics of the G-quadruplex-stabilizing telomerase inhibitor 3,11 -difluoro-6,8,13-trimethyl-8H-quino[4,3,2-kl]acridinium methosulfate (RHPS4) in vitro: activity in human tumor cells correlates with telomere length and can be enhanced, or antagonized, with cytotoxic agents // Mol Pharmacol. — 2005. — T. 68, № 6. — C. 1551-1558.

32. Cosconati S., Marinelli L., Trotta R., Virno A., De Tito S., Romagnoli R., Pagano B., Limongelli V., Giancola C., Baraldi P.G., Mayol L., Novellino E., Randazzo A. Structural and conformational: requisites in DNA quadruplex groove binding: another piece to the puzzle // J Am Chem Soc.

— 2010. —T. 132, № 18. —C. 6425-6433.

33. Cuesta J., Read M.A., Neidle S. The design of G-quadruplex ligands as telomerase inhibitors // Mini Rev Med Chem. — 2003. — T. 3, № 1. — C. 11-21.

34. da Silva E.F., Pedersen B.W., Breitenbach T., Toftegaard R., Kuimova M.K., Arnaut L.G., Ogilby P.R. Irradiation- and sensitizer-dependent

changes in the lifetime of intracellular singlet oxygen produced in a photosensitized process // J Phys Chem B. — 2012. — T. 116, № 1. — C. 445-461.

35. De Cian A., Guittat L., Shin-ya K., Riou J.-F., Mergny J.-L. Affinity and selectivity of G4 ligands measured by FRET // Nucleic Acids Symposium Series. — 2005. — T. 49, № 1. — C. 235-236.

36. De Cian A., Lacroix L., Douarre C., Temime-Smaali N., Trentesaux C., Riou J.F., Mergny J.L. Targeting telomeres and telomerase // Biochimie. — 2008. —T. 90, № 1. —C. 131-155.

37. Dixon I.M., Lopez F., Tejera A.M., Esteve J.-P., Blasco M.A., Pratviel G., Meunier B. A G-Quadruplex Ligand with 10000-Fold Selectivity over Duplex DNA // J Am Chem Soc. — 2007. — T. 129, № 6. — C. 1502-1503.

38. Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson B.W., Jon G., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Peng Q. Photodynamic therapy // J Natl Cancer Inst. — 1998.

— T. 90, № 12. — C. 889-905.

39. Drygin D., Siddiqui-Jain A., O'Brien S., Schwaebe M., Lin A., Bliesath J., Ho C.B., Proffitt C., Trent K., Whitten J.P., Lim J.K., Von Hoff D., Anderes K., Rice W.G. Anticancer activity of CX-3543: a direct inhibitor of rRNA biogenesis // Cancer Res. — 2009. — T. 69, № 19. — C. 7653-7661.

40. Du Z., Zhao Y., Li N. Genome-wide analysis reveals regulatory role of G4 DNA in gene transcription // Genome Res. — 2008. — T. 18, № 2. — C. 233-241.

41. Du Z., Zhao Y., Li N. Genome-wide colonization of gene regulatory elements by G4 DNA motifs // Nucleic Acids Res. — 2009. — T. 37, № 20.

— C. 6784-6798.

42. Eisenberg H. Thermodynamics and the structure of biological macromolecules // European Journal of Biochemistry. — 1990. — T. 187, № 1. — C. 7-22.

43. Erives A., Levine M. Coordinate enhancers share cpmmon organizational features in the Drosophila genome // Proc Natl Acad Sci USA. — 2004. — T. 101, № 11. —C. 3851-3856.

44. Ethirajan M., Chen Y., Joshi P., Pandey R.K. The role of porphyrin chemistry in tumor imaging and photodynamic therapy // Chem Soc Rev. — 2011. —T.40,№ 1. —C. 340-362.

45. Evans S., Mendez M., Turner K., Keating L., Grimes R., Melchoir S., Szalai V. End-stacking of copper cationic porphyrins on parallel-stranded guanine quadruplexes // JBIC Journal of Biological Inorganic Chemistry. — 2007.

— T. 12, № 8. — C. 1235-1249.

46. Fiel RJ. Porphyrin-nucleic acid interactions: a review // J Biomol Struct Dyn. — 1989. — T. 6, № 6. — C. 1259-1274.

47. Fiel R.J., Howard J.C., Mark E.H., Datta Gupta N. Interaction of DNA with a porphyrin ligand: evidence for intercalation // Nucleic Acids Res. — 1979.

— T. 6, № 9. — C. 3093-3118.

48. Franklin R.E., Gosling R.G. Molecular configuration in sodium thymonucleate //Nature. — 1953. — T. 171, № 4356. — C. 740-741.

49. Frau S., Bernadou J., Meunier B. Nuclease activity and binding characteristics of a cationic "manganese porphyrin-bis(benzimidazole) dye (Hoechst 33258)" conjugate // Bioconjug Chem. — 1997. — T. 8, № 2. — C. 222-231.

50. Garcia G., Sarrazy V., Sol V., Le Morvan C., Granet R., Alves S., Krausz P. DNA photocleavage by porphyrin-polyamine conjugates // Bioorg Med Chem. — 2009. — T. 17, № 2. — C. 767-776.

51. Geacintov N.E., Ibanez V., Rougee M., Bensasson R.V. Orientation and linear dichroism characteristics of porphyrin-DNA complexes // Biochemistry. — 1987. — T. 26, № 11. — C. 3087-3092.

52. Gellert M., Lipsett M.N., Davies D.R. Helix formation by guanylic acid // Proc Natl Acad Sci USA. — 1962. — T. 48, — C. 2013-2018.

53. Gibbs E.J., Pasternack R.F. Interaction of porphyrins and metalloporphyrins with nucleic acids // Semin Hematol. — 1989. — T. 26, № 2. — C. 77-85.

54. Girotti A.W. Photosensitized oxidation of membrane lipids: reaction pathways, cytotoxic effects, and cytoprotective mechanisms // J Photochem Photobiol B. — 2001. — T. 63, № 1-3. — C. 103-113.

55. Gkigkitzis I. Theoretical aspects and modelling of cellular decision making, cell killing and information-processing in photodynamic therapy of cancer // BMC Med Genomics. — 2013. — T. 6, № 3. — C. 1755-8794.

56. Goldberg I.H., Rabinowitz M., Reich E. Basis of actinomycin action. I. DNA binding and inhibition of RNA-polymerase synthetic reactions by actinomycin // Proc Natl Acad Sci USA. — 1962. — T. 48, — C. 20942101.

57. Gray D.M., Wen J.D., Gray C.W., Repges R., Repges C., Raabe G., Fleischhauer J. Measured and calculated CD spectra of G-quartets stacked with the same or opposite polarities // Chirality. — 2008. — T. 20, № 3-4. — C. 431-440.

58. Guliaev A.B., Leontis N.B. Cationic ;5,10,15,20-tetrakis(N-methylpyridinium-4-yl)porphyrin fully intercalates at 5'-CG-3' steps of duplex DNA in solution // Biochemistry. — 1999. — T. 38, № 47. — C. 15425-15437.

59. Han H., Langley D.R., Rangan A., Hurley L.H. Selective Interactions of Cationic Porphyrins with G-Quadruplex Structures // J Am Chem Soc. — 2001. — T. 123, № 37. _ c. 8902-8913.

60. Haq I., Trent J.O., Chowdhry B.Z., Jenkins T.C. Intercalative G-Tetraplex Stabilization of Telomeric DNA by a Cationic Porphyrin 1 // J Am Chem Soc. — 1999. — T. 121, № 9. — C. 1768-1779.

61. Hayflick L., Moorhead P.S. The serial cultivation of human diploid cell strains // Exp Cell Res. — 1961. — T. 25, — C. 585-621.

62. Heddi B., Phan A.T. Structure of human telomeric DNA in crowded solution // J Am Chem Soc. — 2011. — T. 133, № 25. — C. 9824-9833.

63. Hershman S.G., Chen Q., Lee J.Y., Kozak M.L., Yue P., Wang L.S., Johnson F.B. Genomic distribution and functional analyses of potential G-quadruplex-forming sequences in Saccharomyces cerevisiae // Nucleic Acids Res. — 2008. — T. 36, № 1. —C. 144-156.

64. Ho P.S., Carter M. DNA Structure: Alphabet Soup for the Cellular Soul. 2011.

65. Holder I.T., Drescher M., Hartig J.S. Structural characterization of quadruplex DNA with in-cell EPR approaches // Bioorg Med Chem. — 2013. — T. 21, № 20. — C. 6156-6161.

66. Huang X., Nakanishi K., Berova N. Porphyrins and metalloporphyrins: versatile circular dichroic reporter groups for structural studies // Chirality.

— 2000. — T. 12, № 4. — C. 237-255.

67. Hud N.V., Smith F.W., Anet F.A., Feigon J. The selectivity for K+ versus Na+ in DNA quadruplexes is dominated by relative free energies of hydration: a thermodynamic analysis by 1H NMR // Biochemistry. — 1996.

— T. 35, № 48. — C. 15383-15390.

68. Huppert J.L. Four-stranded nucleic acids: structure, function and targeting of G-quadruplexes // Chem Soc Rev. — 2008. — T. 37, № 7. — C. 1375-1384.

69. Ivanov V.l., Minchenkova L.E., Minyat E.E., Schyolkina A.K. Cooperative transitions in DNA with no separation of strands // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. — 1983. — T. 1, — C. 243-250.

70. Ivanov V.l., Minchenkova L.E., Schyolkina A.K., Poletayev A.I. Different conformations of double-stranded nucleic acid in solution as revealed by circular dichroism // Biopolymers. — 1973. — T. 12, № 1. — C. 89-110.

71. Izbicka E., Wheelhouse R.T., Raymond E., Davidson K.K., Lawrence R.A., Sun D., Windle B.E., Hurley L.H., Von Hoff D.D. Effects of Cationic Porphyrins as G-Quadruplex Interactive Agents in Human Tumor Cells // Cancer Research. — 1999. — T. 59, № 3. — C. 639-644.

72. Jain A., Rajeswari M.R. Preferential binding of quinolones to DNA with alternating G, C / A, T sequences: a spectroscopic study // J Biomol Struct Dyn. — 2002. — T. 20, № 2. — C. 291-299.

73. Jimenez-Banzo A., Sagrista M.L., Mora M., Nonell S. Kinetics of singlet oxygen photosensitization in human skin fibroblasts // Free Radic Biol Med.

— 2008. — T. 44, № 11. — C. 1926-1934.

74. Josefsen L.B., Boyle R.W. Unique diagnostic and therapeutic roles of porphyrins and phthalocyanines in photodynamic therapy, imaging and theranostics // Theranostics. — 2012. — T. 2, № 9. — C. 916-966.

75. Kaluzhny D., Ilyinsky N., Shchekotikhin A., Sinkevich Y., Tsvetkov P.O., Tsvetkov V., Veselovsky A., Livshits M., Borisova O., Shtil A., Shchyolkina A. Disordering of human telomeric G-quadruplex with novel antiproliferative anthrathiophenedione // PLoS One. — 2011. — T. 6, № 11.

— C. 15.

76. Kaluzhny D.N., Borisova O.F., Shchyolkina A.K. Diverse modes of 5'-[4-(aminoiminomethyl)phenyl]-[2,2'-bifuran]-5-carboximidamide (DB832) interaction with multi-stranded DNA structures // Biopolymers. — 2010. — T. 93, № 1. —C. 8-20.

77. Kaluzhny D.N., Tatarskiy V.V., Jr., Dezhenkova L.G., Plikhtyak I.L., Miniker T.D., Shchyolkina A.K., Strel'tsov S.A., Ghilov G.G., Novikov F.N., Kubasova I.Y., Smirnova Z.S., Mel'nik S.Y., Livshits M.A., Borisova O.F., Shtil A.A. Novel antitumor L-arabinose derivative of indolocarbazole with high affinity to DNA // ChemMedChem. — 2009. — T. 4, № 10. — C. 1641-1648.

78. Keating L.R., Szalai V.A. Parallel-Stranded Guanine Quadruplex Interactions with a Copper Cationic Porphyrinf // Biochemistry. — 2004. — T. 43, № 50. — C. 15891-15900.

79. Kerwin S.M. G-Quadruplex DNA as a Target for Drug Design // Current Pharmaceutical Design. — 2000. — T. 6, № 4. — C. 441-471.

80. Kim J.O., Lee Y.A., Yun B.H., Han S.W., Kwag S.T., Kim S.K. Binding of meso-tetrakis(N-methylpyridinium-4-yl)porphyrin to AT oligomers: effect of chain length and the location of the porphyrin stacking // Biophys J. — 2004. — T. 86, № 2. — C. 1012-1017.

81. Kim N.W., Piatyszek M.A., Prowse K.R., Harley C.B., West M.D., Ho P.L., Coviello G.M., Wright W.E., Weinrich S.L., Shay J.W. Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer // Science. — 1994. — T. 266, № 5193. — C. 2011-2015.

82. Kim Y.R., Gong L., Park J., Jang Y.J., Kim J., Kim S.K. Systematic investigation on the central metal ion dependent binding geometry of M-meso-tetrakis(N-methylpyridinium-4-yl)porphyrin to DNA and their efficiency as an acceptor in DNA-mediated energy transfer // J Phys Chem B. — 2012. — T. 116, № 7. — C. 2330-2337.

83. Krasnqvsky A.A., Jr. Primary mechanisms of photoactivation of molecular oxygen. History of development and the modern status of research // Biochemistry. — 2007. — T. 72, № 10. — C. 1065-1080.

84. Kruft B.I., Greer A. Photosensitization reactions in vitro and in vivo // PhotochemPhotobiol. —2011. —T. 87, №6. — C. 1204-1213.

85. Kruk N.N., Dzhagarov B.M., Galievsky V.A., Chirvony V.S., Turpin P.-Y. Photophysics of the cationic 5, 10, 15,20-tetrakis (4-N-methylpyridyl) porphyrin bound to DNA, [poly(dA-dT)]2 and [poly(dG-dC)]2: interaction with molecular oxygen studied by porphyrin triplet—triplet absorption and singlet oxygen luminescence // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. — 1998. — T. 42, №3. —C. 181-190.

86. Lerman L.S. Acridine Mutagens and DNA Structure // J Cell Physiol. — 1964, — T. 1, — C. 1-18.

87. Li Q., Xiang J., Li X., Chen L., Xu X., Tang Y., Zhou Q., Li L., Zhang H., Sun H., Guan A., Yang Q., Yang S., Xu G. Stabilizing parallel G-quadruplex DNA by a new class of ligands: two non-planar alkaloids

through interaction in lateral grooves I I Biochimie. — 2009. — T. 91, № 7.

— C. 811-819.

88. Lim K.W., Ng V.C., Martin-Pintado N., Heddi B., Phan A.T. Structure of the human telomere in Na+ solution: an antiparallel (2+2) G-quadruplex scaffold reveals additional diversity // Nucleic Acids Res. — 2013. — T. 41, №22. —C. 10556-10562.

89. Luck G., Triebel H., Waring M., Zimmer C. Conformation dependent binding of netropsin and distamycin to DNA and DNA model polymers // Nucleic Acids Res. — 1974. — T. 1, № 3. — C. 503-530.

90. Maizels N., Gray L.T. The G4'genome // PLoS Genet. — 2013. — T. 9, № 4. —C. 18.

91. Makeev V.J., Lifanov A.P., Nazina A.G., Papatsenko D.A. Distance preferences in the arrangement of binding motifs and hierarchical levels in organization of transcription regulatory information // Nucleic Acids Res. — 2003. — T. 31, № 20. — C. 6016-6026.

92. Malenkov G., Minchenkova L., Minyat E., Schyolkina A., Ivanov V. The nature of the B-A transition of DNA in solution // FEBS Lett. — 1975. — T. 51, № 1. — C. 38-42.

93. Martino L., Virno A., Pagano B., Virgilio A., Di Micco S., Galeone A., Giancola C., Bifulco G., Mayol L., Randazzo A. Structural and thermodynamic studies of the interaction of distamycin A with the parallel quadruplex structure [d(TGGGGT)]4 // J Am Chem Soc. — 2007. — T. 129, № 51. — C. 16048-16056.

94. McGhee J.D., von Hippel P.H. Theoretical aspects of DNA-protein interactions: co-operative and non-co-operative binding of large ligands to a one-dimensional homogeneous lattice // J Mol Biol. — 1974. — T. 86, № 2.

— C. 469-489.

95. Mei W.-J., Wei X.-Y., Liu Y.-J., Wang B. Studies on the interactions of a novel ruthenium(II) complex with G-quadruplex DNA // Transition Metal Chemistry. — 2008. — T. 33, № 7. — C. 907-910.

96. Mergny J.L., Riou J.F., Mailliet P., Teulade-Fichou M.P., Gilson E. Natural and pharmacological regulation of telomerase // Nucleic Acids Res. — 2002. — T. 30, №4. —C. 839-865.

97. Mezo G., Herenyi L., Habdas J., Majer Z., Mysliwa-Kurdziel B., Toth K., Csik G. Syntheses and DNA binding of new cationic porphyrin-tetrapeptide conjugates // Biophys Chem. — 2011. — T. 155, № 1.- — C. 36-44.

98. Milaeva E.R., Gerasimova O.A., Jingwei Z., Shpakovsky D.B., Syrbu S.A., Semeykin A.S., Koifman O.I., Kireeva E.G., Shevtsova E.F., Bachurin S.O., Zefirov N.S. Synthesis and antioxidative activity of metalloporphyrins bearing 2,6-di-tert-butylphenol pendants // J Inorg Biochem. — 2008. — T. 102, № 5-6. —C. 1348-1358.

99. Minyat E.E., Ivanov V.I., Kritzyn A.M., Minchenkova L.E., Schyolkina A.K. Spermine and spermidine-induced B to A transition of DNA in solution // J Mol Biol. — 1979. — T. 128, № 3. — C. 397-409.

100. Mirkin S.M. Discovery of alternative DNA structures: a heroic decade (1979-1989)//Front Biosci. —2008. —T. 13, —C. 1064-1071.

101. Muller W., Crothers D.M. Studies of the binding of actinomycin and related compounds to DNA // J Mol Biol. — 1968. — T. 35, № 2. — C. 251-290.

102. Neidle S. Human telomeric G-quadruplex: the current status of telomeric G-quadruplexes as therapeutic targets in human cancer // Febs J. — 2010. — T. 277, № 5. —C. 1118-1125.

103. Nyman E.S., Hynninen P.H. Research advances in the use of tetrapyrrolic photosensitizers for photodynamic therapy // J Photochem Photobiol B. — 2004. — T. 73, № 1-2. — C. 1-28.

104. Ofer N., Weisman-Shomer P., Shklover J., Fry M. The quadruplex r(CGG)n destabilizing cationic porphyrin TMPyP4 cooperates with hnRNPs to increase the translation efficiency of fragile X premutation mRNA // Nucleic Acids Res. — 2009. — T. 37, № 8. — C. 2712-2722.

105. Pan J., Zhang S. Interaction between cationic zinc porphyrin and lead ion induced telomeric guanine quadruplexes: evidence for end-stacking // JBIC

Journal of Biological Inorganic Chemistry. — 2009. — T. 14, № 3. — C. 401-407.

106. Parkinson G.N., Ghosh R., Neidle S. Structural Basis for Binding of Porphyrin to Human Telomeresf ,$ // Biochemistry. — 2007. — T. 46, № 9. — C. 2390-2397.

107. Parkinson G.N., Lee M.P., Neidle S. Crystal structure of parallel quadruplexes from human telomeric DNA // Nature. — 2002. — T. 417, № 6891. —C. 876-880.

108. Pasternack R.F. Circular dichroism and the interactions of water soluble porphyrins with DNA // Chirality. — 2003. — T. 15, № 4. — C. 329-332.

109. Pasternack R.F., Gibbs E.J. Porphyrin and metalloporphyrin interactions with nucleic acids // Met Ions Biol Syst. — 1996. — T. 33, — C. 367-397.

110. Pasternack R.F., Gibbs E.J., Villafranca J.J. Interactions of porphyrins with nucleic acids // Biochemistry. — 1983. — T. 22, № 23. — C. 5409-5417.

111. Patel D.J., Phan A.T., Kuryavyi V. Human telomere, oncogenic promoter and 5'-UTR G-quadruplexes: diverse higher order DNA and RNA targets for cancer therapeutics // Nucleic Acids Res. — 2007. — T. 35, № 22. — C. 7429-7455.

112. Phan A.T., Kuryavyi V., Luu K.N., Patel D.J. Structure of two intramolecular G-quadruplexes formed by natural human telomere sequences in K+ solution // Nucleic Acids Res. — 2007. — T. 35, № 19. — C. 6517-6525.

113. Phan A.T., Luu K.N., Patel D.J. Different loop arrangements of intramolecular human telomeric (3+1) G-quadruplexes in K+ solution // Nucleic Acids Res. — 2006. — T. 34, № 19. — C. 5715-5719.

114. Plaetzer K., Krammer B., Berlanda J., Berr F., Kiesslich T. Photophysics and photochemistry of photodynamic therapy: fundamental aspects // Lasers Med Sci. — 2009. — T. 24, № 2. — C. 259-268.

115. Rajput C., Rutkaite R., Swanson L., Haq I., Thomas J.A. Dinuclear Monointercalating RuII Complexes That Display High Affinity Binding to

Duplex and Quadruplex DNA // Chemistry - A European Journal. — 2006.

— T. 12, № 17. — C. 4611-4619.

116. Read M.A., Wood A.A., Harrison J.R., Gowan S.M., Kelland L.R., Dosanjh H.S., Neidle S. Molecular modeling studies on G-quadruplex complexes of telomerase inhibitors: structure-activity relationships // J Med Chem. — 1999. — T. 42, № 22. — C. 4538-4546.

117. Reed J.E., Arnal A.A., Neidle S., Vilar R. Stabilization of G-Quadruplex DNA and Inhibition of Telomerase Activity by Square-Planar Nickel(II) Complexes // J Am Chem Soc. — 2006. — T. 128, № 18. — C. 5992-5993.

118. Sakore T.D., Jain S.C., Tsai C.C., Sobell H.M. Mutagen-nucleic acid intercalative binding: structure of a 9-aminoacridine: 5-iodocytidylyl(3'-5')guanosine crystalline complex // Proc Natl Acad Sci USA. — 1977. — T. 74, №1. — C. 188-192.

119. Salazar M., Thompson B.D., Kerwin S.M., Hurley L.H. Thermally induced DNA.RNA hybrid to G-quadruplex transitions: possible implications for telomere synthesis by telomerase // Biochemistry. — 1996. — T. 35, № 50.

— C. 16110-16115.

120. Salvati E., Leonetti C., Rizzo A., Scarsella M., Mottolese M., Galati R., Sperduti I., Stevens M.F., D'Incalci M., Blasco M., Chiorino G., Bauwens S., Horard B., Gilson E., Stoppacciaro A., Zupi G., Biroccio A. Telomere damage induced by the G-quadruplex ligand RHPS4 has an antitumor effect // J Clin Invest. — 2007. — T. 117, № 11. — C. 3236-3247.

121. Sari M.A., Battioni J.P., Dupre D., Mansuy D., Le Pecq J.B. Interaction of cationic porphyrins with DNA: importance of the number and position of the charges and minimum • structural requirements for intercalation // Biochemistry. — 1990. — T. 29, № 17. — C. 4205-4215.

122. Schonhoft J.D., Bajrachaiya R., Dhakal S., Yu Z., Mao H., Basu S. Direct experimental evidence for quadruplex-quadruplex interaction within the human ILPR // Nucleic Acids Res. — 2009. — T. 37, № 10. — C. 33103320.

123. Seenisamy J., Bashyam S., Gokhale V., Vankayalapati H., Sun D., Siddiqui-Jain A., Streiner N., Shin-ya K., White E., Wilson W.D., Hurley L.H. Design and Synthesis of an Expanded Porphyrin That Has Selectivity for the c-MYC G-Quadruplex Structure // Journal of the American Chemical Society. — 2005. — T. 127, № 9. — C. 2944-2959. .

124. Sehlstedt U., Kim S.K., Carter P., Goodisman J., Vollano J.F., Norden B., Dabrowiak J.C. Interaction of cationic porphyrins with DNA // Biochemistry. — 1994. — T. 33, № 2. — C. 417-426.

125. Sharman W.M., Allen C.M., van Lier J.E. Photodynamic therapeutics: basic principles and clinical applications // Drug Discov Today. — 1999. — T. 4, №11. —C. 507-517.

126. Shchekotikhin A.E., Glazunova V.A., Dezhenkova L.G., Luzikov Y.N., Sinkevich Y.B., Kovalenko L.V., Buyanov V.N., Bajzarini J., Huang F.C., Lin J.J., Huang H.S., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis and cytotoxic properties of 4,ll-bis[(aminoethyl)amino]anthra[2,3-b]thiophene-5,10-diones, novel analogues of antitumor anthracene-9,10-diones // Bioorg Med Chem. — 2009. — T. 17, № 5. — C. 1861-1869.;

127. Shi D.-F., Wheelhouse R.T., Sun D., Hurley L.H. Quadruplex-Interactive Agents as Telomerase Inhibitors: Synthesis :of Porphyrins and Structure-Activity Relationship for the Inhibition of Telomerase // Journal of Medicinal Chemistry. — 2001. — T. 44, № 26. — C. 4509-4523.

128. Siddiqui-Jain A., Grand C.L., Bearss D.J., Hurley L.H. Direct evidence for a G-quadruplex in a promoter region and its targeting with a small molecule to repress c-MYC transcription // Proc Natl Acad Sci USA. — 2002. — T. 99, № 18. —C. 11593-11598.

129. Simonsson T., Pecinka P., Kubista M. DNA tetraplex formation in the control region of c-myc // Nucleic Acids Res. — 1998. — T. 26, № 5. — C. 1167-1172.

130. Singh V., Azarkh M., Drescher M., Hartig J.S. Conformations of individual quadruplex units studied in the context of extended human telomeric DNA // Chem Commun (Camb). — 2012. — T. 48, № 66. — C. 8258-8260.

131. Sobell H.M., Jain S.C. Stereochemistry of actinomycin binding to DNA. II. Detailed molecular model of actinomycin-DNA complex and its implications // J Mol Biol. — 1972. — T. 68, № 1. — C. 21-34.

132. Sobell H.M., Tsai C.C., Jain S.C., Gilbert S.G. Visualization of drug-nucleic acid interactions at atomic resolution. III. Unifying structural concepts in understanding drug-DNA interactions and their broader implications in understanding protein-DNA interactions // J Mol Biol. — 1977. — T. 114, №3. —C. 333-365.

133. Strickland J.A., Marzilli L.G., Wilson W.D. Binding of meso-tetrakis(N-methylpyridiniumyl)porphyrin isomers to DNA: quantitative comparison of the influence of charge distribution and copper(II) derivatization // Biopolymers. — 1990. — T. 29, № 8-9. — C. 1307-1323.

134. Sun D., Thompson B., Cathers B.E., Salazar M., Kerwin S.M., Trent J.O., Jenkins T.C., Neidle S., Hurley L.H. Inhibition of human telomerase by a G-quadruplex-interactive compound // J Med Chem. — 1997. — T. 40, № 14. — C. 2113-2116.

135. Suntharalingam K., White A.J.P., Vilar R. Synthesis, Structural Characterization, and Quadruplex DNA Binding Studies of Platinum(II)-Terpyridine Complexes // Inorganic chemistry. — 2009. — T. 48, № 19. — C. 9427-9435.

136. Talib J., Green C., Davis K.J., Urathamakul T., Beck J.L., Aldrich-Wright J.R., Ralph S.F. A comparison of the binding of metal complexes to duplex and quadruplex DNA // Dalton Transactions. — 2008. — № 8. — C. 10181026.

137. Tauchi T., Shin-ya K., Sashida G., Sumi M., Okabe S., Ohyashiki J.H., Ohyashiki K. Telomerase inhibition with a novel G-quadruplex-interactive

agent, telomestatin: in vitro and in vivo studies in acute leukemia // Oncogene. — 2006. — T. 25, № 42. — C. 5719-5725.

138. Thakur R.K., Kumar P., Haider K., Verma A., Kar A., Parent J.L., Basundra R., Kumar A., Chowdhury S. Metastases suppressor NM23-H2 interaction with G-quadruplex DNA within c-MYC promoter nuclease hypersensitive element induces c-MYC expression // Nucleic Acids Res. — 2009. — T. 37, № 1. —C. 172-183.

139. Tjahjono D.H., Kartasasmita R.E., Nawawi A., Mima S., Akutsu T., Yoshioka N., Inoue H. Binding of tetrakis(pyrazoliumyl)porphyrin and its copper(II) and zinc(II) complexes to poly(dG-dC)2 and poly(dA-dT)2 // J Biol Inorg Chem. — 2006. — T. 11, № 4. — C. 527-538.

140. Tjahjono D.H., Mima S., Akutsu T., Yoshioka N., Inoue H. Interaction of metallopyrazoliumylporphyrins with calf thymus DNA // J Inorg Biochem.

— 2001. — T. 85, №2-3. — C. 219-228.

141. Wang Y., Patel DJ. Solution structure of a parallel-stranded G-quadruplex DNA // J Mol Biol. — 1993. — T. 234, № 4. — C. 1171-1183.

142. Wei C., Jia G., Zhou J., Han G., Li C. Evidence for the binding mode of porphyrins to G-quadruplex DNA // Physical Chemistry Chemical Physics.

— 2009. — T. 11, № 20. — C. 4025-4032.

143. Wei C., Wang J., Zhang M. Spectroscopic study on the binding of porphyrins to (G(4)T(4)G(4))4 parallel G-quadruplex // Biophys Chem. — 2010. — T. 148, № 1-3. — C. 51-55.

144. Weizman E., Rothmann C., Greenbaum L., Shainberg A., Adamek M., Ehrenberg B., Malik Z. Mitochondrial localization and photodamage during photodynamic therapy with tetraphenylporphines // J Photochem Photobiol B. — 2000. — T. 59, № 1 -3. — C. 92-102.

145. Wells R.D. Non-B DNA conformations, mutagenesis and disease // Trends Biochem Sci. — 2007. — T. 32, № 6. — C. 271-278.

146. Wheelhouse R.T., Sun D., Han H., Han F.X., Hurley L.H. Cationic Porphyrins as Telomerase Inhibitors: the Interaction of Tetra-(N-methyl-4-

pyridyl)porphine with Quadruplex DNA // J Am Chem Soc. — 1998. — T. 120, № 13. — C. 3261-3262.

147. Wong A., Wu G. Selective binding of monovalent cations to the stacking G-quartet structure formed by guanosine 5'-monophosphate: a solid-state NMR study // J Am Chem Soc. — 2003. — T. 125, № 45. — C. 13895-13905.

148. Yamashita T., Uno T., Ishikawa Y. Stabilization of guanine quadruplex DNA by the binding of porphyrins with cationic side arms // Bioorg Med Chem. — 2005. — T. 13, № 7. — C. 2423-2430.

149. Zasedatelev A.S., Gursky G.V., Zimmer C., Thrum H. Binding of netropsin to DNA and synthetic polynucleotides // Mol Biol Rep. — 1974. — T. 1, № 6, —C. 337-342.

150. Zhou W., Brand N.J., Ying L. G-quadruplexes-novel mediators of gene function // J Cardiovasc Transl Res. — 2011. — T. 4, № 3. — C. 256-270.

151. Ziegler V., Kiesslich T., Krammer B., Plaetzer K. Photosensitizer adhered to cell culture microplates induces phototoxicity in carcinoma cells // Biomed Res Int. — 2013. — T. 549498, № io. — C. 23.

152. Zimmer C., Luck G., Thrum H., Pitra C. Binding of analogues of the antibiotics distamycin A and netropsin to native DNA. Effect of chomophore systems and basic residues of the oligopeptides on thermal stability, conformation and template activity of the DNA complexes // Eur J Biochem. — 1972. — T. 26, № 1. — C. 81-89.

153. Zinzi L., Capparelli E., Cantore M., Contino M., Leopoldo M., Colabufo N.A. Small and Innovative Molecules as New Strategy to Revert MDR // Front Oncol. — 2014. — T. 4, — C. 2.