Взаимодействие гетероаренантрацендионов с G-квадруплексами ДНК-противоопухолевой мишенью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Ильинский, Николай Сергеевич
Ильинский, Николай Сергеевич
кандидат наук
2014
- Специальность ВАК РФ03.01.03
- Количество страниц 138
Оглавление диссертации кандидат наук Ильинский, Николай Сергеевич
ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................................4
Актуальность работы........................................................................................4
Цель и задачи исследования.............................................................................5
Научная новизна работы..................................................................................5
Практическая значимость исследования.......................................................6
Апробация и реализация результатов работы..............................................6
Материалы и методы.........................................................................................6
§ 1. Материалы..................................................................................................6
§2. Приготовление образцов............................................................................8
§3. Абсорбционная спектроскопия................................................................10
§4. Флуоресценция.........................................................................................10
§5. Круговой дихроизм..................................................................................12
§6. Построение изотерм связывания лигандов с ДНК.................................13
§7. Электрофоретическая подвижность в геле (EMSА)...............................14
Публикации.......................................................................................................15
Структура и объём работы.............................................................................15
ГЛАВА 1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ МАЛЫХ МОЛЕКУЛ С ДНК-МИШЕНЯМИ...................................................................................................16
1.1. Направленное лечение опухолевых заболеваний.................................16
1.2. G-квадруплексы нуклеиновых кислот как терапевтическая мишень .............................................................................................................................18
§ 1. Теломераза как терапевтическая мишень...............................................18
§2. Подавление гиперэкспрессии онкогенов губительно для опухолевой
клетки и возможно через стабилизацию G-квадруплексов.........................21
§3. Уникальная структура G-квадруплекса делает возможным создание
селективных к нему препаратов....................................................................22
§4. Множественность потенциальных квадруплекс-образующих последовательностей в геноме и существование G-квадруплексов в клетках человека обосновывает их важность как терапевтической мишени...........28
1.3. Характеристики производных антрахинона как противоопухолевых соединений.........................................................................................................30
§ 1. Противоопухолевые лиганды, действующие на ассоциированные с ДНК процессы, производят действие на опухолевые клетки с некоторой
предпочтительностью....................................................................................30
§2. Квадруплексные лиганды: «магическая пуля», требования к
химической структуре и биологическим активностям................................32
§3. Производные антрахинона как квадруплексные лиганды.....................45
ГЛАВА 2. МЕХАНИЗМ СВЯЗЫВАНИЯ
ГЕТЕРОАРЕНЕАНТРАЦЕНДИОНОВ С ДНК...........................................49
2.1. Физические характеристики лигандов..................................................49
2.2. Связывание с двухцепочечной ДНК......................................................52
§1. Определение параметров связывания.....................................................52
§2. Необычный тип связывания с двухцепочечной ДНК.............................54
2.3. Взаимодействие с теломерным G-квадруплексом................................56
§ 1. Оценка параметров связывания по спектрам поглощения при
образовании комплекса лиганда с теломерной ДНК.....................................56
§2. Разрушение гетероаренеантрацендионами G-квартетов в теломерном
ДНК G-квадруплексе в присутствии ионов натрия.......................................61
§3. Структурные особенности комплексов гетероаренантрацендионов с теломерным G-квадруплексом ДНК в присутствии ионов калия................66
2.4. Взаимодействие с G-квадруплексами из промоторов онкогенов cMYC, cKIT...........................................................................................................69
§ 1. Нарушение стэкинга и образование агрегатов G-квадруплексов..........69
§2. Кинетика реакций спаривания квадруплекс-образующей и
комплементарной ДНК из промотора cMYC онкогена.................................73
Выводы главы 2...................................................................................................78
ГЛАВА 3. ПОИСК СЕЛЕКТИВНЫХ КВАДРУПЛЕКСНЫХ ЛИГАНДОВ НА ОСНОВЕ ГЕТЕРОАРЕНАНТРАЦЕНДИОНОВ...........79
3.1. Оценка констант взаимодействия лиганд-ДНК методом тушения соединениями флуоресценции метки, пришитой к теломерному G-квадруплексу....................................................................................................79
§ 1. Тушение флуоресцеина лигандом в растворе и определение константы
связывания..........................................................................................................79
§2. Тушение антратиофендионами флуоресценции флуоресцеина, ковалентно связанного с Gtel22: зависимость Кь от типа иона и рН...........82
3.2. Сравнение аффинностей методом вытеснения лигандом из G-квадруплекса флуоресцирующего интеркалятора (G4-FID).................88
3.3. Выявление структурных элементов гетероаренантрацендионов, значимых для сродства и селективности к G-квадруплексу, методом плавления по FRET.............................................................................................90
§1. Круговой дихроизм Gtel22 и лигандов в ЮмМ КС1: разрушение
квартета...............................................................................................................91
§2. Тушение антратиофендионами флуоресценции FAM не препятствует
регистрации стабилизационного эффекта для Gtel-DA................................93
§3. Выбор концентраций лигандов, дуплексной ДНК..................................94
§4. Оценка констант связывания по стабилизационному эффекту..............96
§5. Влияние структуры гетероаренантрацендионов на сродство и селективность к G-квадруплексу.....................................................................99
3.4. Построение корреляций структуры соединений и биологического
действия...............................................................................................................109
Выводы главы 3.................................................................................................111
ВЫВОДЫ............................................................................................................113
БИБЛИОГРАФИЯ............................................................................................114
Опубликованные работы по теме диссертации..........................................114
Список литературы...........................................................................................116
Благодарности....................................................................................................138
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Молекулярная биология», 03.01.03 шифр ВАК
Взаимодействие карбоксиметильных порфиринов с ДНК2014 год, кандидат наук Ковалёва, Оксана Алексеевна
Ферментативное и фотохимическое зондирование G-квадруплексных структур в контексте двойной спирали ДНК2023 год, кандидат наук Чащина Галина Владимировна
Структурный полиморфизм теломерных ДНК и их комплексообразование с белком PGEk - переносчиком нуклеиновых кислот2006 год, кандидат физико-математических наук Бессчётнова, Ирина Александровна
Мультитаргетные эффекты G4-аптамеров и их противоопухолевая активность in vitro2022 год, кандидат наук Оглоблина Анна Максимовна
Изучение аптамерных ингибиторов тромбина методами спектроскопии кругового дихроизма и поверхностного плазмонного резонанса2013 год, кандидат наук Юминова, Алина Валерьевна
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие гетероаренантрацендионов с G-квадруплексами ДНК-противоопухолевой мишенью»
ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы
Опухолевые заболевания уносят около 1.5 миллионов человеческих жизней в мире ежегодно, входят в десятку самых частых причин смертности. Антрациклиновые производные, к которым относятся митоксантрон, доксорубицин, являются одним из основных классом веществ для противоопухолевой химиотерапии. Недостаточная селективность соединений приводит к повышенной органотоксичности. Для уменьшения побочного действия необходимо повышать аффинность лигандов к мишеням, критичным преимущественно для жизнедеятельности опухолевых клеток.
Одной из таких мишеней является в-квадруплекс ДНК. Стабилизация теломерного О-квадруплекса малыми молекулами приводит к ингибированию активности рибонуклеопротеина теломеразы, работающего в большинстве опухолевых и неактивного в дифференцированных здоровых клетках [1]. Стабилизация промоторных в-квадруплексов позволяет подавить гиперэкспрессию онкогенов [2]. в-квадруплексы - одна из значимых мишеней для направленного лечения онкозаболеваний [3].
Другая проблема, снижающая эффективность химиотерапии, состоит в развитии в опухолевых клетках лекарственной устойчивости. Действие на несколько клеточных процессов является одним из признанных способов преодоления резистентности [4]. Поэтому важно оптимизировать структуру антрахинонов для действия на в-квадруплексы, что в совокупности с ингибированием топоизомеразы, свойственным для антрахинонов, может способствовать увеличению активности соединений против устойчивых линий клеток.
Перспективным классом для поиска противоопухолевых веществ являются линейные гетероаренантрацендионы, на основе которых в НИИ ИНА им. Г.Ф. Гаузе РАМН получен ряд препаратов, блокирующих рост опухолевых клеток, включая линии с активированными механизмами
множественной лекарственной устойчивости [5]. Для того чтобы определить, являются ли данные вещества квадруплексными лигандами, представлялось целесообразным исследовать механизм взаимодействия лигандов с в-квадруплексом и выявить элементы химической структуры соединений, обеспечивающие высокие аффинность и избирательность связывания с в-квадруплексом по сравнению с дуплексом ДНК. Селективные квадруплексные лиганды на основе гетероаренантрацендионов могут быть использованы для разработки противоопухолевых средств нового поколения.
Цель и задачи исследования
Цель работы - выявить влияние химических модификаций гетероаренантрацендионов на аффинность и селективность взаимодействия с противоопухолевой клеточной мишенью - С-квадруплексом ДНК.
Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:
1) определить механизм связывания гетероаренантрацендионов с ДНК,
2) разработать методику отбора соединений по аффинности и избирательности связывания с квадруплексными и дуплексными структурами ДНК с учётом характеристик гетероаренантрацендионов,
3) установить влияние структурных элементов соединений на аффинность и селективность связывания с разными вторичными структурами ДНК.
Научная новизна работы
1. Впервые показано разрушение структурных единиц О-квадруплексов гетероаренантрацендионами.
2. Выведены формулы для оценки констант связывания с мишенью по стабилизационному эффекту и доле вытеснения флуорофора.
3. Впервые выработаны требования к структуре гетероаренантрацендионов, обеспечивающие им высокие аффинность и селективность к теломерному в-квадруплексу ДНК - противоопухолевой мишени.
4. Найден прототип для создания селективного лекарственного препарата -потенциальный квадруплексный лиганд на основе антра[2,3-Ь]тиофен-5,10-диона.
Практическая значимость исследования
Результаты диссертации могут быть использованы для рационального дизайна селективного противоопухолевого препарата на основе гетероаренантрацендионов. Для научно-исследовательской работы важны вывод о неоднозначности методов плавления, предложенные формулы для оценки констант связывания.
Апробация и реализация результатов работы
Основные положения и результаты диссертации докладывались, обсуждались и получили положительную оценку на научной конференции по биоорганической химии и биотехнологии «X чтения памяти академика Ю.А. Овчинникова», ИБХ, 2011; трёх всероссийских научных конференциях «Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук», МФТИ (2010, 2012, 2013); двух международных зимних молодежных научных школах «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии», ИБХ (2011, 2013); трёх Международных научных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых Ломоносов-2011, -2012, -2013, МГУ; международной молодежной конференции ИБХФ РАН-ВУЗы "Биохимическая физика" 2012; международных конференциях в США, 2010, Сингапуре, 2013.
Материалы и методы
§ 1. Материалы Лиганды
В НИИ изыскания новых антибиотиков им Г.Ф. Гаузе РАМН под
руководством д.х.н., в.н.с. Щекотихина А.Е. синтезирован ряд новых
производных гетероаренантрацендионов, различающихся по структуре
гетероцикла, аннелированного с антрахиноновым ядром, и строением
6
боковых цепей (рис. 1). В качестве прототипа при дизайне этих соединений был взят противоопухолевый препарат митоксантрон как наименее органотоксичный клинически применяемый агент. Показано, что введение дополнительного гетероциклического ядра существенно увеличивает цитотоксические свойства соединений за счет повышения активности ингибирования топоизомераз - основных внутриклеточных мишеней для соединений этого класса [5]. Известно также, что четвёртое кольцо доксорубицина важно для формирования тройного комплекса лиганд-ДНК-топоизомераза II [6].
У-Яз
Рис.
1.
Направления модификации гетероаренантрацендионов.
1. Гетероциклическое ядро (Х=МН, О, 8; У = СН,
2. Число боковых цепей и структура терминального заместителя в боковой цепи (Яь Я2, Я3).
3. Длина боковых цепей (п, к = 1, 2, 3, 4).
Реагенты
Флуоресцентный зонд тиазоловый оранжевый (ТО) куплен в компании Сигма-Алдрич, Сент-Луис, США.
ДНК структуры
Двойная спираль была представлена ДНК тимуса телёнка (43% вС пар) (тимДНК), с1б-с1(АТ)2о и с15-с1((}С)2о, самокомплементарной последовательностью 5 '-с!(СААТССОАТССААТТССАТССОАГШ)-3'
(с!з26), а также теломерным дуплексом (образованным олигонуклеотидом
последовательности ё(ТТАССО)4 и комплементарной нитью с1(СССТАА)4, <Ые1).
Исследовались следующие в-квадруплексные структуры: теломерной последовательности - с1(ТТАСОО)4 (С1е124), с![АШС(ТТАСОО)з] (С1е122), РАМ-5'-с1[АОСС(ТТАССО)з]-3'-ВНд1 (СЙе122-БА) (БАМ карбоксифлуоресцеин, ВН(}1 - тушитель «чёрная дыра» 1), С1е122-0; последовательностью из промотора онкогена с-МУС с1(АООСТССОО)2 (всМУС), с1[ТОООО(АСООТСССС)2ААСО] (ОсМУС27); онкогена с-К1Т -с1[ООС А ООв ССЮТ ОвО АвОА ООв] или сЦЧЗОО С ООв СвСвА вОО А ввО в] (СЗгсКГП и всК1Т2 соответственно).
Теломерный олигонуклеотид с одной заменой гуанина на аденин с![ТТАССО ТТАОАО(ТТАОСС)2] (т4е1) теряет способность образовывать квадруплексную структуру [7]. М4е1 был использован как образец неструктурированной ДНК для выявления зависимости аффинности лиганда от типа вторичной структуры при сохранении ею одинакового нуклеотидного состава.
Все олигонуклеотиды синтезированы компанией Синтол, Москва, Россия. Тимусная ДНК фирмы Сигма-Алдрич, Сент-Луис, США.
§2. Приготовление образцов
Чтобы добиться неагрегированного, мономолекулярного состояния олигонуклеотидов проводился отжиг. ДНК выдерживали в течение 15 мин в буферном растворе, в присутствии соли (№0 или КС1) при 90°С с последующим мгновенным опусканием в воду со льдом при 0°С, с 15-ти минутной выдержкой в ней. Образцы ДНК растворялись в буфере, содержащем ЮмМ (ммоль/литр) натрий-фосфатного буфера (РВ8) нужного рН, с добавлением солей (№0, КС1,1ЛС1).
Для приготовления буферов разной кислотности (рН) смешивали кислотную компоненту КаН2Р04 (рН = 4.5) и щелочную составляющую
Ыа2НР04 (рН = 9). Навеска для получения 5мл 0.5 М водных растворов: т ОГаН2Р04) = 0.3 г; т (На2НР04) = 0.355 г (использовалась бидистиллированная вода). Затем эти растворы двух компонент смешивались согласно таблице 1 для получения нужного рН.
Таблица 1. Требующиеся объёмы смешиваемых компонент для приготовления 1мл 0.5 М Ма-фосфатного буфера разной рН._
рН V ШИ2РО4, мкл V №2НР04, мкл
6 880 120
6.5 696 304
7 423 577
7.5 190 810
8 68 932
Концентрации коротких олигонуклеотидных ДНК определялась по спектрам поглощения при температуре 90°С в отсутствии свёрнутой вторичной структуры. Коэффициент молярной экстинции С1е124 е260 = 9625 М^см"1, СХе\22 е260 = 9795.5 М^у'см"1, всМУС 826о = 9930 М^у'см"1, ОсМУС27 £2бо = Ю034 М(н)_1см"1, всКШ е260 = 9802 М(н)"1см_1, ОсК1Т2 8260 = 9575 М^см'1, 01е122-БА е260 = 244460 МСнить^см"1; тЛе\ в260 = 9750 М(н)"1см-1, аз-с1(АТ)2о е260 = 8540 М(н)_1см"1, ёв-сКСЗСЬ е260 = 6670 М(н)-1см-\ <Ые1 8260 = 9130 М^у'см"1, с^б е260 = 239500 М(нить)~'см"'.
Для тимусной ДНК поглощение снималось в 20°С в присутствии соли для нейтрализации зарядов сахарофосфатного остова, £260 = 6600 М(нуклеотид)"1см"1.
Исходный раствор антрахиноновых лигандов концентрацией С = 5 мМ готовили, растворив известную массу сухого вещества т в объёме V бидистиллированной воды или ДМСО (диметилсульфоксид), рассчитанном по формуле У=ш/М/С, где М - молекулярная масса соединения. В последующих экспериментах исходный раствор разбавляли водой до нужной концентрации (объем воды рассчитывался из равенства количества вещества до и после разбавления УК=СНУН/СК).
§3. Абсорбционная спектроскопия
Абсорбционную и флуоресцентную спектроскопии применяют для изучения взаимодействия ДНК с лигандами (примеры экспериментальных работ [8; 9]).
Спектры поглощения регистрировались на спектрофотометре Jasco V-550, Токио, Япония, оборудованном термостатированным кюветным отделением с элементом Пельтье. Использовалась кювета объемом 1 мл, длиной оптического пути 1 см.
§4. Флуоресценция Измерение флуоресценции
Спектры испускания флуоресценции измерялись на флуоресцентном спектрофотометре Varían Сагу Eclipse (Пало Альто, США), оборудованным термостатированным кюветным отделением. Флуоресценция детектировалась при 615нм<Хет<800нм, длина волны возбуждения 1ех = бООнм. Использовалась кювета объемом 200 мкл, длиной оптического пути 1 см.
Контактный перенос энергии флуоресценции
Чтобы отличить бороздочное связывание лиганда с ДНК от интеркаляции снимались зависимости интенсивности флуоресценции от длины волны возбуждающего света (спектры возбуждения флуоресценции) свободного и связанного лиганда в диапазоне 220нм<Хех<640нм при длине волны испускания Хст=650нм (1650).
Интенсивность флуоресценции лиганда при возбуждении ультрафиолетовым светом возрастает при связывании с ДНК только при тесном контакте плоского флуорофора и оснований ДНК, поглощающих в этой области. То есть для переноса энергии необходима интеркаляция. При бороздочном связывании нет такой близости, правильной диполь-дипольной
ориентации оснований и молекулы лиганда, в результате интенсивность флуоресценции не меняется [10].
Тушение флуоресценции
Тушение лигандом флуоресценции ДНК (у нас теломерный олигонуклеотид, Gtel-D) с ковалентно пришитой меткой (флуоресцеин) является распространённый методом оценки аффинности соединений [11]. Интенсивность флуоресценции измерялась на флуориметре PTI (Photon Technology International, Inc., Пэмбертон, США), Хех=490нм, Хет=515нм в течение 1 минуты. Использовалась кювета объемом 200 мкл, длиной оптического пути 1 см.
Плавление по FRET
Способность соединений JIXTA стабилизировать теломерный G-квадруплекс, сформированный нуклеотидной последовательностью с флуорофорами FAM-5'-d[AGGG(TTAGGG)3]-3'-BHQl (Gtel22-DA) в присутствии ионов калия, изучена методом плавления по FRET (Förster Resonance Energy Transfer - безызлучательный резонансный перенос энергии) [12]. Сдвиг температуры плавления также был использован для оценки констант связывания с теломерным квадруплексом и дуплексом ДНК.
К концам олигонуклеотида ковалентно пришиты флуорофор карбоксифлуоресцеин (FAM) и тушитель флуоресценции BHQ1. При тепловой денатурации вторичной структуры G-квадруплекса концы олигонуклеотида расходятся, что вызывает разгорание флуоресценции карбоксифлуоресцеина. Таким образом, рост флуоресценции соответствует увеличению доли денатурированной ДНК.
FRET-плавление проводилось на приборе ABI 7500 для полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (Applied Biosystems, Фостер Сити, США) с использованием 96-ти луночных планшетов (с полуюбкой, прозрачных, ABI-совместимые 200мкл тонкостенные лунки,
UltraFlux,), которые заклеивались прозрачной плёнкой (ClearSeal 2 mil), Scientific Specialties Inc., Лоди, США.
Плавление образцов детектировалось по интенсивности флуоресценции карбоксифлуоресцеина, используя фильтр для флуоресцеина/SYBR Green I (Хсх=485нм, 1ет=530нм). Регистрация проводилась в температурном диапазоне от 20 до 95°С с интервалом 0.5°С. Температура образца выдерживалась постоянной в течение 30 секунд до каждого измерения для установления равновесного значения. Раствор общим объёмом 25 мкл содержал смесь буфера и солей (ЮмМ PBS (pH 7.8), ЮмМ KCl, 80мМ LiCl), 100 нМ олигонуклеотида Gtel22-DA без и в присутствии 1 мкМ соединения. В экспериментах по конкуренции дуплекса и квадруплекса за лиганд в смеси присутствовали 3 или ЮмкМ(нитей) ds26.
Каждый образец протестирован в трёх лунках, эксперименты повторялись по крайней мере три раза, полученные значения усреднены. Температура плавления Тт определялась как максимум первой производной кривой плавления.
G4-FID
Данный флуоресцентный метод основывается на вытеснении из ДНК зонда (флуорофора тиазолового оранжевого - ТО) конкурирующей молекулой [13]. Образцы содержали 0.25мкМ Gtel24, ЮмМ PBS (pH 7.8), 100мМКС1 и 1мкМ ТО. Тестируемые соединения добавлялись вплоть до конечной концентрации 2.5мкМ. Эксперименты проводились при 25°С. Вытеснение ТО регистрировалось по уменьшению его флуоресценции (?iex=505 нм, ^ет=530 нм), измеряемой в кварцевой кювете объемом 200 мкл, длиной оптического пути 1 см на спектрофотометре PTI (Photon Technology International, Inc., Шмбертон, США).
§5. Круговой дихроизм
Круговой дихроизм - разность поглощения право- и левополяризованного света - чувствителен к взаимной ориентации
12
дипольных моментов оснований и, тем самым, к изменениям вторичной структуры нуклеиновых кислот [14; 15]. Спектроскопия КД широко применяется для регистрации присутствия G-квадруплексов в растворе и для изучения структурных эффектов ионов, лигандов на квадруплексы [16; 17; 18; 19; 20; 21].
КД спектры записаны с помощью спектрополяриметра Jasco 715 (Токио, Япония) с использованием термостатируемой кюветы с длинной оптического пути 1 см. Спектры кругового дихроизма представлены как зависимость величины изменения экстинкции (в М(нуклеотидов)"'см"1) от длины волны. КД спектры регистрировались в диапазоне длин волн 230нм<Я<340нм. Возможный наведенный дихроизм измеряли в области поглощения лигандов 550нм<Х<750нм.
Константы диссоциации G-квадруплексов и лигандов по спектрам кругового дихроизма определялись апроксимацией изменения интенсивностей сигнала при титровании в одной длине волны уравнением 1, основанном на законе действующих масс:
I = 10 + (IrIo)*Cb/Co, (1)
Сь = [(А0 + С0) + IQ - (А02 - 2СоАо + 2КаАо + С02 + 2К«А + Kd2)1/2]/2, где I - текущая интенсивность сигнала кругового дихроизма, 1о -величина сигнала КД свободного G-квадруплекса, If - полностью связанной с лигандом ДНК, С0 - полная концентрация ДНК, Сь - концентрация ДНК, связанной с лигандом, А0 - концентрация лиганда, делённая на стехиометрию связывания [22; 23].
§6. Построение изотерм связывания лигандов с ДНК
Изотермы адсорбции малых молекул на ДНК строили в координатах Скэтчарда как зависимость r/Ci от г (Ct - концентрации несвязанного лиганда). Параметр г = С2/Сднк (С2 - концентрации связанного лиганда)
соответствует количеству связанных молекул, приходящихся на пару нуклеотидов (пн).
Концентрацию соединения, связанного с ДНК, определяли по спектрам его поглощения, флуоресценции, используя уравнение [24]: С2/С0 = [А1-А]/[А1-А2],
где А, Аь А2 - интенсивность абсорбции (флуоресценции) исследуемого образца в определенной длине волны X при текущей концентрации титруемой ДНК, а также при её предельных концентрациях (при свободном и полностью связанным лиганде соответственно); Со = Ci + С2 - сумма концентраций свободного (СО и связанного (С2) гетероаренантрацендиона в растворе.
Для аппроксимации кривых связывания лиганда с ДНК в координатах Скэтчарда использовалась модель исключенного объема (некооперативное связывание с матрицей ДНК), описываемая уравнением Гурского-Заседателева [25], McGhee-von Hippel [26]:
где К - константа связывания, п - максимальное количество пар оснований (олигонуклеотидов), которое может занять лиганд, г - отношение концентрации связанного с ДНК лиганда к концентрации ДНК, Ci -концентрации свободного лиганда.
§7. Электрофоретическая подвижность в геле (EMSА)
Метод электрофореза позволяет определять изменения в структуре заряженных нуклеиновых кислот (пример экспериментальной работы [27]). Для того, чтобы выяснить, разворачивается ли теломерный олигонуклеотид в присутствии гетероаренантрацендионов (что привело бы к замедлению его подвижности в геле), проведены эксперименты с ДНК, меченой радиоактивным изотопом Р . К квадруплексной ДНК Gtel22 концентрацией 20нМ(нитей) добавлялся антратиофендион в большом избытке. Мутантная
теломерная последовательность m-tel использовалась в качестве образца неструктурированной ДНК. Для сравнения использовалась смесь однонитевых неструктурированных олигонуклеотидов d(GT)8, d(GT)i6, d(GT)20.
Эксперименты проводились в 16% полиакриламидном нативном геле, не меняющем структуру ДНК, в буфере TBNa (бОмМ NaCl, 89mM TRIS, 89mM борной кислоты, ЮмМ PBS (рН 7.8)). Опыты длились около 1.5 часов для получения видимой разницы в подвижности неструктурированной и квадруплексной ДНК. Температура поддерживалась 4°С (холодная комната), чтобы уменьшить нагрев геля при длительном пропускании тока. Положения полос определялось методом радиоавтографии.
Все эксперименты, кроме оговорённых и плавлений, проводились при температуре 25°С.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в рецензируемых журналах, входящих в список, утверждённый Высшей аттестационной комиссией, а также 13 тезисов докладов, выдан патент на изобретение.
Структура и объём работы
По своей структуре диссертационная работа состоит из введения, трёх глав, заключения, списка литературы. Объём диссертации составляют 138 страниц текста, включая 45 рисунков и _8_ таблиц. Список использованных источников содержит 274 наименований.
ГЛАВА 1. ВЗАИМОДЕИСТВИЕ МАЛЫХ МОЛЕКУЛ С ДНК-МИШЕНЯМИ
1Л. Направленное лечение опухолевых заболеваний
В XX веке фармакологическое лечение большинства видов опухолевых заболеваний ограничивалось цитотоксической химиотерапией [28]. Малые молекулы действовали за счёт вмешательства в важные клеточные процессы (транскрипцию, репликацию и т.д.). Для быстро пролиферирующих клеток, в которых все процессы происходят интенсивнее [29], такая интервенция более критична. В результате химиотерапевтические агенты обладают некоторой избирательностью. Тем не менее, традиционная химиотерапия производит значительное побочное действие. Кроме того, в опухолевых клетках развивается устойчивость к препаратам.
Новым подходом является направленное лечение опухолевых заболеваний. К началу XXI века выстроилась картина обязательных отличительных признаков рака [3] (рис. 1-1). К ним относят: геномные нестабильности, мутации; поддержание ангиогенеза, сигналов деления; нечувствительность к супрессорам роста; воспаление, изменение клеточной «энергетики»; бесконечный потенциал к делениям; уклонение от апоптоза, иммунного ответа; проникновение в другие ткани, метастазирование.
(РОРЯ Л /оуоЬп-Лер«пс1мт|\ тГмЬйоге у I кшавв \
' \ /
ЛагоЬ С 9<уСО<у515 1ПЬ|Ь||ОГ5
СРгуаририН« ,в9,в'
ВНЗ тип*!«* Г*
* ^—
РАПР I *ь> ид Ас1у»1<)д
ИМЫЮга ап^юоввв«« мнит *
_/ _ч
УЕвР адпа!«^ } I НОР/и-Ме' )
Рис. 1-1. Характеристические свойства опухоли и способы воздействия на них [3].
К настоящему времени одобрены для клинического применения только препараты, ингибирующие рост сосудов и поддержание сигналов пролиферации [30]. К ним относятся антитела (Негсерйп, ЕгЫШх), которые блокируют поступление сигналов пролиферации, связываясь с клеточными рецепторами. Малые молекулы (вкеуес, ТукегЬ, Ь-еББа, Тагсеуа, №хауаг) ингибируют киназы (тирозин-, серин-, треонин-), инициирующие сигнальный каскад, необходимый для образования факторов роста клетки и сосудов.
Однако такие «магические пули» не всегда дают желаемый результат. Положительный клинический эффект оказывается временным, так как клетки начинают использовать альтернативный ненарушенный препаратом сигнальный путь. Возникает адаптивная устойчивость.
Для таких комплексных нарушений, как рак, сердечно-сосудистые заболевания, шизофрения, более эффективной является полифармакология [4]. Препараты нацеленные на много мишеней должны избирательно воздействовать на процессы, характерные для опухолевых клеток, не влияя при этом на нормальные клеточные процессы.
Таким образом, создание противоопухолевых лигандов, токсичных к быстро делящимся клеткам, перестало быть приоритетным направлением исследований. Нужно изучать механизмы действия препаратов, параметры связывания с важными для опухолевой клетки мишенями. Для создания избирательного многомишеневого препарата на основе антрахинона необходимо определить свойства опухоли, на которые соединения могут воздействовать. Затем необходимо оптимизировать химическую структуру лигандов для увеличения аффинности к мишеням, критичным для поддержания выбранных свойств.
Антрахиноновые производные ингибируют активность теломеразы
через стабилизацию вторичных структур на теломерном участке хромосомы,
лишая опухолевую клетку способности неограниченного деления (см. далее).
Кроме того, высокое сродство соединений к определенным регуляторным
участкам ДНК делает возможной влияние на экспрессию онкогенов,
17
активация которых определяет онкотрансформацию и поддержание патологического состояния клетки [31]. Поэтому антрахиноны являются перспективными в качестве направленных противоопухолевых препаратов.
1.2. G-квадруплексы нуклеиновых кислот как терапевтическая мишень
§ 1. Теломераза как терапевтическая мишень
Ингибирование теломеразы ведёт к утрате опухолевыми клетками способности делиться бесконечно долго
Теломеры хромосом человека состоят из повторяющихся гуанин-богатых последовательностей (5'-TTAGGG-3') и связаны с белками [32; 33]. Теломеры заканчиваются однонитевым участком длиной 150-200 нуклеотидов [34], защищенном от образования вторичных структур и агрегации белком РОТ1 [35]. Теломеры обеспечивают поддержание стабильности и целостности хромосом, защищают их концы от аберрантной рекомбинации и потенциальной деградации экзонуклеазами [36; 37].
В течение последовательных раундов клеточного деления явление концевой недорепликации приводит к постепенному укорачиванию теломеры до критичной длины (не более 13 повторов - около 80 нуклеотидов [38]), после чего нормальная соматическая клетка переходит с состояние старости (прекращает делиться) и кризиса (апоптоза) [39; 40; 41].
Если клетка не перестаёт делиться, хромосомы, лишённые защиты, слипаются, происходят перестановки в кариотипе. Это может привести к её онкотрансформации. Далее в 90% спонтанно иммортализовавшихся клеток, 80% опухолевых клеток начинает работать фермент теломераза (теломерная концевая трансфераза) [42], поддерживающий достаточную длину теломеры, что является основным фактором для неограниченного деления опухолевой клетки [43; 44]. Кроме того, наличие теломер сохраняет изменённый кариотип опухолевой клетки.
Существует альтернативный, основанный на невзаимной рекомбинации механизм поддержания длины теломеры ALT (alternative lengthening of
telomeres). Он реализуется в небольшом количестве опухолевых клеточных линий дрожжей, реснитчатых, человека, приблизительно в четверти in vitro иммортализованных клеточных линий [45; 46].
Теломераза неактивна в большинстве нормальных взрослых соматических тканей, кроме некоторых (например, клеток крови костного мозга, базального слоя кожи, эпителия слизистых оболочек) [42; 47]. В здоровых, интенсивно делящихся клетках с активной теломеразой её уровень поддерживается постоянным. Опухолевые клетки образуются при онкотрансформации нормальных, имеющих укороченные теломеры. Более того, ускоряющиеся темпы деления опухоли не дают даже высокоактивной теломеразе восстанавливать теломеры. Это приводит к тому, что в опухолевых клетках теломеры короче, чем здоровых теломераза-положительных (одна тысяча нуклеотидов против пяти тысяч). В результате, губительное для опухоли временное выключение лекарством теломеразы не будет критично для стволовых, прогениторных клеток [48; 49; 50].
Таким образом, теломераза - это высокоспецифичная мишень для противоопухолевой терапии.
Механизмы ингибирования теломеразы
Рибонуклеопротеин теломераза состоит из обратной транскриптазы TERT (telomerase reverse transcriptase) с РНК-затравкой TERC (telomerase RNA component) длиной в 1.5 теломерных повтора (Рис. 1-2). TERT последовательно достраивает однонитевой выступ теломеры с 3'-конца, поддерживая её длину в течение бесконечного числа клеточных делений [51].
5' 1 вТТ АОСЮТ Т АСгССТТ АСгСК»Т Т Ав 3' СААТССС . СААиССОиШСу
Конец \ 3
Белок V ,РНК-затравка
хромосомы ТЕЯТ 1 ТЕЯС
Рис. 1-2. Схема работы фермента теломеразы - удлинение однонитевого выступа теломерной части хромосомы человека.
Похожие диссертационные работы по специальности «Молекулярная биология», 03.01.03 шифр ВАК
Нековалентные димеры аптамеров к тромбину и рецептору эпидермального фактора роста2023 год, кандидат наук Алиева Ругия Шахрияр кызы
G-квадруплексы в дизайне аптамеров и супрамолекулярных ДНК-структур2018 год, доктор наук Варижук Анна Михайловна
Интеркалированные мотивы модифицированных олигонуклеотидов в рН-сенсорах и системах скрининга лигандов2023 год, кандидат наук Петрунина Наталия Андреевна
Ингибирование теломеразы человека2015 год, кандидат наук Ажибек, Дулат Мейирбекович
Синтез, физико-химическое исследование координационных соединений Co(II), Cu(II), Cu(I) на основе имидазолин-4-онов для биомедицинского применения2016 год, кандидат наук Красновская Ольга Олеговна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ильинский, Николай Сергеевич, 2014 год
БИБЛИОГРАФИЯ
Опубликованные работы по теме диссертации
1. Н.С. Ильинский. A.M. Варижук, А.Д. Вениаминов, М.А. Пузанов, А.К. Щёлкина, Д.Н. Калюжный G-квадруплексные лиганды: механизмы противоопухолевого действия и связывания с мишенью // Молекулярная биология. - 2014. - Т. 48, № 6. - С. 891-907. (из перечня ВАК).
2. N.S. Ilyinskv, А.К. Shchyolkina, O.F. Borisova, O.K. Mamaeva, M.I. Zvereva, D.M. Azhibek, M.A. Livshits, V.A. Mitkevich, Jan Balzarini, Y.B. Sinkevich, Y.N. Luzikov, L.G. Dezhenkova, E.S. Kolotova, A.A. Shtil, A.E. Shchekotikhin, D.N. Kaluzhny Novel multi-targeting anthra[2, 3-6]thiophene-5,10-diones with guanidine-containing side chains: Interaction with telomeric G-quadruplex, inhibition of telomerase and topoisomerase I and cytotoxic properties // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - Vol. 85. - pp. 605-614. (из перечня ВАК).
3. D Kaluzhny, N Ilyinskv. A Shchekotikhin, Y Sinkevich, PO Tsvetkov, V Tsvetkov, A Veselovsky, M Livshits, О Borisova, A Shtil, A Shchyolkina Disordering of human telomeric G-quadruplex with novel antiproliferative anthrathiophenedione // PLOS ONE. - 2011. - Vol. 6, № 11. - e27151. (из перечня ВАК).
4. D.N. Kaluzhny, А.К. Shchyolkina, N.S. Ilyinskv. O.F. Borisova and A.A. Shtil. Novel indolocarbazole derivative 12-(a-L-arabinopyranosyl)indolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7-dione) is a preferred c-Myc guanine quadruplex ligand // Journal of Nucleic Acids. - 2011. - Vol. 2011. - 184735. (из перечня ВАК).
5. Щекотихин А.Е., Тихомиров А.С., Ильинский Н.С.. Калюжный Д.Н., Щелкина А.К., Борисова О.Ф., Лившиц М.А., Цветков В.Б., Бычкова Е.Н., Малютина Н.М., Деженкова Л.Г., Штиль А.А., Преображенская М.Н. Новые лиганды G-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток (патент на изобретение №2527459).
6. N.S. Ilyinskv. А.К. Shchyolkina, O.F. Borisova, М.А. Livshits, M.I. Zvereva,
114
D.M. Azhibek, V.B. Tsvetkov, A.A. Shtil, A.E. Shchekotikhin, D.N. Kaluzhny. Novel antraquinone derivatives have dual targeting to telomeric G-quadruplex and double stranded DNA // Book of abstracts of 4th International Meeting on Quadruplex Nucleic Acids. - Nanyang Technological University, Singapore, 2013.-p. 103.
7. A.E. Shchekotikhin, L.G. Dezhenkova, V.A. Glazunova, D.N. Kaluzhny, N.S. Ilyinsky, A.A. Shtil, M.N. Preobrazhenskaya, J.-J. Lin, H.-S. Huang. Novel anthrathiophene derivatives bind telomeric G-quadruplex and inhibit telomerase // Annals of Oncology 21. - 2010. - Supplement 2. - pp. ii32-ii33.
Список литературы
1. Neidle S. Human telomeric G-quadruplex: The current status of telomeric G-quadruplexes as therapeutic targets in human cancer // FEBS journal. — 2010.
— Vol. 277, №5.—pp. 1118-1125.
2. Balasubramanian S., Hurley L.H., Neidle S. Targeting G-quadruplexes in gene promoters: a novel anticancer strategy? // Nature reviews Drug discovery. — 2011. —Vol. 10, №4. —pp. 261-275.
3. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell.
— 2011.—Vol. 144, №5.—pp. 646-674.
4. Hopkins A.L. Network pharmacology: the next paradigm in drug discovery // Nature chemical biology. — 2008. — Vol. 4, № 11. — pp. 682-690.
5. Shchekotikhin A.E., Glazunova V.A., Dezhenkova L.G., Luzikov Y.N., Sinkevich Y.B., Kovalenko L.V., Buyanov V.N., Balzarini J., Huang F.C., Lin J.J., Huang H.S., Shtil A.A., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis and cytotoxic properties of 4,1 l-bis[(aminoethyl)amino]anthra[2,3-b]thiophene-5,10-diones, novel analogues of antitumor anthracene-9,10-diones // Bioorg Med Chem. — 2009.—Vol. 17, №5. —pp. 1861-1869.
6. Zunino F., Capranico G. DNA topoisomerase II as the primary target of antitumor anthracyclines // Anticancer Drug Des. — 1990. — Vol. 5, № 4. — pp. 307-317.
7. Tomasko M., Vorlickova M., Sagi J. Substitution of adenine for guanine in the quadruplex-forming human telomere DNA sequence G(3)(T(2)AG(3))(3) // Biochimie. — 2009. — Vol. 91, № 2. — pp. 171-179.
8. Barbieri C.M., Srinivasan A.R., Rzuczek S.G., Rice J.E., LaVoie E.J., Pilch D.S. Defining the mode, energetics and specificity with which a macrocyclic hexaoxazole binds to human telomeric G-quadruplex DNA // Nucleic acids research. — 2007. — Vol. 35, № 10. — pp. 3272-3286.
9. Kaluzhny D.N., Borisova O.F., Shchyolkina A.K. Diverse modes of 5'-[4-(aminoiminomethyl)phenyl]-[2,2'-bifuran]-5-carboximidamide (DB832) interaction with multi-stranded DNA structures // Biopolymers. — 2010. — Vol. 93, №1.—pp. 8-20.
10. Suh D., Chaires J.B. Criteria for the mode of binding of DNA binding agents // Bioorg Med Chem. — 1995. — Vol. 3, № 6. — pp. 723-728.
11. Van de Weert M., Stella L. Fluorescence quenching and ligand binding: a critical discussion of a popular methodology // Journal of Molecular Structure.
— 2011.—Vol. 998, № 1.—pp. 144-150.
12. De Cian A., Guittat L., Kaiser M., Sacca В., Amrane S., Bourdoncle A., Alberti P., Teulade-Fichou M.P., Lacroix L., Mergny J.L. Fluorescence-based melting assays for studying quadruplex ligands // Methods. — 2007. — Vol. 42, №2.—pp. 183-195.
13. Monchaud D., Teulade-Fichou M.P. G4-FID: a fluorescent DNA probe displacement assay for rapid evaluation of quadruplex ligands // Methods Mol Biol. — 2010. — Vol. 608, — pp. 257-271.
14. Rodger A. Circular Dichroism and Linear Dichroism // Encyclopedia of Analytical Chemistry : John Wiley & Sons, Ltd, 2006.
15. Berova N., Nakanishi K., Woody R. Circular dichroism: principles and applications. : John Wiley & Sons, 2000.
16. Burge S., Parkinson G.N., Hazel P., Todd A.K., Neidle S. Quadruplex DNA: sequence, topology and structure // Nucleic Acids Res. — 2006. — Vol. 34, № 19, —pp. 5402-5415.
17. Li J., Correia J.J., Wang L., Trent J.O., Chaires J.B. Not so crystal clear: the structure of the human telomere G-quadruplex in solution differs from that present in a crystal // Nucleic Acids Res. — 2005. — Vol. 33, № 14. — pp. 4649-4659.
18. Majhi P.R., Shafer R.H. Characterization of an unusual folding pattern in a catalytically active guanine quadruplex structure // Biopolymers. — 2006. — Vol. 82, № 6. — pp. 558-569.
19. Smirnov I.V., Shafer R.H. Electrostatics dominate quadruplex stability // Biopolymers. — 2007. — Vol. 85, № 1. — pp. 91-101.
20. Vorlickova M., Bednarova K., Kejnovska I., Kypr J. Intramolecular and intermolecular guanine quadruplexes of DNA in aqueous salt and ethanol solutions // Biopolymers. — 2007. —Vol. 86, № 1. — pp. 1-10.
21. Cantor C.R., Warshaw M.M., Shapiro H. Oligonucleotide interactions. 3. Circular dichroism studies of the conformation of deoxyoligonucleotides // Biopolymers. — 1970. — Vol. 9, № 9. — pp. 1059-1077.
22. Kaul M., Barbieri C.M., Pilch D.S. Defining the basis for the specificity of aminoglycoside-rRNA recognition: a comparative study of drug binding to the A sites of Escherichia coli and human rRNA // J Mol Biol. — 2005. — Vol. 346, Ns 1. —pp. 119-134.
23. Kaluzhny D.N., Beniaminov A.D., Minyat E.E. 2-Aminopurine fluorescence: Discrimination between specific and unspecific ligand binding to the kissingloop dimer of the HTV-1 RNA // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics. — 2008. — Vol. 25, № 6. — pp. 663-667.
24. Борисова О.Ф., Щелкина A.K., Карапетян A.T., Суровая А.Н. Гетерогенность сайтов сильного связывания бромистого этидия с ДНК: флуоресцирующие и нефлуоресцирующие комплексы // Молекулярная биология. — 1998. — Т. 32. — С. 855-862.
25. Заседателев А.С., Гурский Г.В., Волькенштейн М.В. Теория одномерной адсорбции. Адсорбция малых молекул на гомополимере // Молекулярная биология. — 1971. — Т. 5. — С. 245-490.
26. McGhee J.D., von Hippel Р.Н. Theoretical aspects of DNA-protein interactions: co-operative and non-co-operative binding of large ligands to a one-dimensional homogeneous lattice // Journal of molecular biology. — 1974. — Vol. 86, № 2. — pp. 469-489.
27. Morris M.J., Wingate K.L., Silwal J., Leeper T.C., Basu S. The porphyrin TmPyP4 unfolds the extremely stable G-quadruplex in MT3-MMP mRNA and
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37,
38,
39,
40,
41,
42,
alleviates its repressive effect to enhance translation in eukaryotic cells //
Nucleic acids research. — 2012. — Vol. 40, № 9. — pp. 4137-4145.
Hurley L.H. DNA and its associated processes as targets for cancer therapy //
Nature Reviews Cancer. — 2002. — Vol. 2, № 3. — pp. 188-200.
Henderson D., Hurley L.H. Molecular struggle for transcriptional control //
Nature Medicine. — 1995. — Vol. 1, № 6. — pp. 525-527.
Stegmeier F., Warmuth M., Sellers W., Dorsch M. Targeted cancer therapies in
the twenty-first century: lessons from imatinib // Clinical Pharmacology &
Therapeutics. — 2010. — Vol. 87, № 5. _ pp. 543-552.
Weinstein I.B., Joe A.K. Mechanisms of disease: oncogene addiction—a
rationale for molecular targeting in cancer therapy // Nature Clinical Practice
Oncology. — 2006. — Vol. 3, № 8. — pp. 448-457.
Moyzis R.K., Buckingham J.M., Cram L.S., Dani M., Deaven L.L., Jones M.D., Meyne J., Ratliff R.L., Wu J.-R. A highly conserved repetitive DNA sequence,(TTAGGG) n, present at the telomeres of human chromosomes // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1988. — Vol. 85, № 18. — pp. 6622-6626.
Blackburn E.H. Switching and signaling at the telomere // Cell. — 2001. — Vol. 106, №6. — pp. 661-673.
Wright W.E., Tesmer V.M., Huffman K.E., Levene S.D., Shay J.W. Normal human chromosomes have long G-rich telomeric overhangs at one end // Genes & development. — 1997. — Vol. 11, № 21. — pp. 2801-2809. Zaug A.J., Podell E.R., Cech T.R. Human POT1 disrupts telomeric G-quadruplexes allowing telomerase extension in vitro // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2005. — Vol. 102, №31.— pp. 10864-10869.
Blackburn E.H. Telomeres: no end in sight // Cell. — 1994. — Vol. 77, № 5.
— pp. 621-623.
Kruk P.A., Rampino N.J., Bohr V.A. DNA damage and repair in telomeres: relation to aging // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1995.
— Vol. 92, № 1. — pp. 258-262.
Capper R., Britt-Compton B., Tankimanova M., Rowson J., Letsolo B., Man S., Haughton M., Baird D.M. The nature of telomere fusion and a definition of the critical telomere length in human cells // Genes & development. — 2007.
— Vol. 21, № 19.—pp. 2495-2508.
Olovnikov A. Principle of marginotomy in template synthesis of polynucleotides,// Doklady Akademii Nauk SSSR. —. 1970. — Vol. 201, № 6.
— pp. 1496-1499.
Harley C.B., Futcher A.B., Greider C.W. Telomeres shorten during ageing of
human fibroblasts // Nature. — 1990. — Vol. 345. — pp. 458-460.
Harley C.B. Telomere loss: mitotic clock or genetic time bomb? // Mutation
Research/DNAging. — 1991. — Vol. 256, № 2. — pp. 271-282.
Kim N.W., Piatyszek M.A., Prowse K.R., Harley C.B., West M.D., Ho P.d.L.,
Coviello G.M.,-Wright W.E., Weinrich S.L., Shay J.W. Specific association of
human telomerase activity with immortal cells and cancer // Science. — 1994.
— Vol. 266, № 5193. — pp. 2011-2015.
43. Blasco M.A. Telomeres and human disease: ageing, cancer and beyond // Nature Reviews Genetics. — 2005. — Vol. 6, № 8. — pp. 611-622.
44. Shay J.W., Wright W.E. Hayflick, his limit, and cellular ageing // Nature reviews Molecular cell biology. — 2000. — Vol. 1, № 1. — pp. 72-76.
45. Bryan T.M., Reddel R.R. Telomere dynamics and telomerase activity in in vitro immortalised human cells // Eur J Cancer. — 1997. — Vol. 33, № 5. — pp. 767-773.
46. Bryan T.M., Englezou A., Dalla-Pozza L., Dunham M.A., Reddel R.R. Evidence for an alternative mechanism for maintaining telomere length in human tumors and tumor-derived cell lines // Nature Medicine. — 1997. — Vol. 3,№ 11.—pp. 1271-1274.
47. Bacchetti S., Counter C.M. Telomeres and telomerase in human cancer (Review) // International journal of oncology. — 1995. — Vol. 7, № 3. — pp. 423-432.
48. Hemann M.T., Strong M.A., Hao L.-Y., Greider C.W. The shortest telomere, not average telomere length, is critical for cell viability and chromosome stability//Cell. — 2001. — Vol. 107, № 1. —pp. 67-77.
49. Londono-Vallejo J.A. Telomere instability and cancer // Biochimie. — 2008.
— Vol. 90, № 1. — pp. 73-82.
50. Raynaud C.M., Hernandez J., Llorca F.P., Nuciforo P., Mathieu M.-C., Commo F., Delaloge S., Sabatier L., Andre F., Soria J.-C. DNA damage repair and telomere length in normal breast, preneoplastic lesions, and invasive cancer // American journal of clinical oncology. — 2010. — Vol. 33, № 4. — pp. 341-345.
51. Morin G.B. The human telomere terminal transferase enzyme is a ribonucleoprotein that synthesizes TTAGGG repeats // Cell. — 1989. — Vol. 59, №3.— pp. 521-529.
52. Mocellin S., Pooley K.A., Nitti D. Telomerase and the search for the end of cancer // Trends in molecular medicine. — 2013. — Vol. 19, № 2. — pp. 125133.
53. Kelland L. Targeting the limitless replicative potential of cancer: the telomerase/telomere pathway// Clinical Cancer Research. — 2007. — Vol. 13, № 17.—pp. 4960-4963.
54. Rizzo A., Salvati E., Porru M., DAngelo C., Stevens M.F., D'lncalci M., Leonetti C., Gilson E., Zupi G., Biroccio A. Stabilization of quadruplex DNA perturbs telomere replication leading to the activation of an ATR-dependent ATM signaling pathway // Nucleic Acids Res. — 2009. — Vol. 37, № 16. — pp. 5353-5364.
55. Burger A.M., Dai F., Schultes C.M., Reszka A.P., Moore M.J., Double J.A., Neidle S. The G-quadruplex-interactive molecule BRACO-19 inhibits tumor growth, consistent with telomere targeting and interference with telomerase function // Cancer research. — 2005. — Vol. 65, № 4. — pp. 1489-1496.
56. Phatak P., Cookson J., Dai F., Smith V., Gartenhaus R., Stevens M., Burger A. Telomere uncapping by the G-quadruplex ligand RHPS4 inhibits clonogenic tumour cell growth in vitro and in vivo consistent with a cancer stem cell targeting mechanism // British journal of cancer. — 2007. — Vol. 96, № 8. — pp. 1223-1233.
57. Denchi E.L., de Lange T. Protection of telomeres through independent control of ATM and ATR by TRF2 and POT1 // Nature. — 2007. — Vol. 448, № 7157.—pp. 1068-1071.
58. Salvati E., Scarsella M., Porru M., Rizzo A., Iachettini S., Tentori L., Graziani G., D'lncalci M., Stevens M., Orlandi A. PARP1 is activated at telomeres upon G4 stabilization: possible target for telomere-based therapy // Oncogene. — 2010. — Vol. 29, № 47. — pp. 6280-6293.
59. di Fagagna F.d.A., Reaper P.M., Clay-Farrace L., Fiegler H., Carr P., von Zglinicki T., Saretzki G., Carter N.P., Jackson S.P. A DNA damage checkpoint response in telomere-initiated senescence // Nature. — 2003. — Vol. 426, № 6963. —pp. 194-198.
60. Zahler A.M., Williamson J.R., Cech T.R., Prescott D.M. Inhibition of telomerase by G-quartet DMA structures // Nature. — 1991. — Vol. 350, № 6320. —pp. 718-720.
61. Fletcher T.M. Effect of DNA Secondary Structures on Human Telomerase Activity. // Biochemistry. — 1998. — Vol. 37, — pp. 5536-5541.
62. Miyoshi T., Kanoh J., Saito M., Ishikawa F. Fission yeast Potl-Tppl protects telomeres and regulates telomere length // Science. — 2008. — Vol. 320, № 5881. —pp. 1341-1344.
63. Oganesian L., Moon I.K., Bryan T.M., Jarstfer M.B. Extension of G-quadruplex DNA by ciliate telomerase // The EMBO journal. — 2006. — Vol. 25, №5. — pp. 1148-1159.
64. Sun D., Thompson B., Cathers B.E., Salazar M., Kerwin S.M., Trent J.O., Jenkins T.C., Neidle S., Hurley L.H. Inhibition of human telomerase by a G-quadruplex-interactive compound // Journal of medicinal chemistry. — 1997. — Vol. 40, № 14.—pp. 2113-2116.
65. Raymond E., Soria J.-C., Boussin F., Hurley L., Von Hoff D.D. DNA G-quadruplexes, telomere-specific proteins and telomere-associated enzymes as potential targets for new anticancer drugs // Investigational new drugs. — 2000. —Vol. 18, №2. —pp. 123-137.
66. Marian C.O., Cho S.K., Mcellin B.M., Maher E.A., Hatanpaa K.J., Madden C.J., Mickey B.E., Wright W.E., Shay J.W., Bachoo R.M. The telomerase antagonist, imetelstat, efficiently targets glioblastoma tumor-initiating cells leading to decreased proliferation and tumor growth // Clinical Cancer Research.—2010. —Vol. 16, № 1.—pp. 154-163.
67. Eddy J., Maizels N. Gene function correlates with potential for G4 DNA formation in the human genome // Nucleic acids research. — 2006. — Vol. 34, № 14. —pp. 3887-3896.
68. Simonsson T., Kubista M., Pecinka P. DNA tetraplex formation in the control region of c-myc // Nucleic acids research. — 1998. — Vol. 26, № 5. — pp. 1167-1172.
69. Brooks T.A., Hurley L.H. The role of supercoiling in transcriptional control of MYC and its importance in molecular therapeutics // Nature Reviews Cancer. — 2009. — Vol. 9, № 12. — pp. 849-861.
70. Hahn W.C., Meyerson M. Telomerase activation, cellular immortalization and cancer // Annals of medicine. — 2001. — Vol. 33, № 2. — pp. 123-129.
71. Wu K.-J., Grandori C., Amacker M., Simon-Vermot N., Polack A., Lingner J., Dalla-Favera R. Direct activation of TERT transcription by c-MYC // Nature genetics. — 1999. — Vol. 21, № 2. — pp. 220-224.
72. Gregory M.A., Hann S.R. c-Myc proteolysis by the ubiquitin-proteasome pathway: stabilization of c-Myc in Burkitt's lymphoma cells // Molecular and cellular biology. — 2000. — Vol. 20, № 7. — pp. 2423-2435.
73. Brooks T.A., Hurley L.H. Targeting MYC expression through G-quadruplexes // Genes & cancer. — 2010. — Vol. 1, № 6. — pp. 641-649.
74. Heinrich M.C., Corless C.L., Demetri G.D., Blanke C.D., von Mehren M., Joensuu H., McGreevey L.S., Chen C.-J., Van den Abbeele A.D., Druker B.J. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor // Journal of Clinical Oncology. — 2003. — Vol. 21, № 23. — pp. 4342-4349.
75. Kumari S., Bugaut A., Huppert J.L., Balasubramanian S. An RNA G-quadruplex in the 5' UTR of the NRAS proto-oncogene modulates translation // Nature chemical biology. — 2007. — Vol. 3, № 4. — pp. 218-221.
76. Du Z., Zhao Y., Li N. Genome-wide analysis reveals regulatory role of G4 DNA in gene transcription // Genome research. — 2008. — Vol. 18, № 2. — pp. 233-241.
77. Waller Z.A., Sewitz S.A., Hsu S.-T.D., Balasubramanian S. A small molecule that disrupts G-quadruplex DNA structure and enhances gene expression // Journal of the American Chemical Society. — 2009. — Vol. 131, № 35. — pp. 12628-12633.
78. Gellert M., Lipsett M.N., Davies D.R. Helix formation by guanylic acid // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1962. — Vol. 48, № 12. — pp. 2013.
79. Arnott S., Chandrasekaran R., Marttila C.M. Structures for polyinosinic acid and polyguanylic acid // Biochem. J. — 1974. —Vol. 141, —pp. 537-543.
80. Pinnavaia T., Marshall C.L., Mettler C.M., Fisk C.L., Miles H.T., Becker E.D. Alkali metal ion specificity in the solution ordering of a nucleotide, 5'-guanosine monophosphate // Journal of the American Chemical Society. — 1978. —Vol. 100, № 11. —pp. 3625-3627.
81. Wlodarczyk A., Grzybowski P., Patkowski A., Dobek A. Effect of ions on the polymorphism, effective charge, and stability of human telomeric DNA. Photon correlation spectroscopy and circular dichroism studies // The Journal of Physical Chemistry B. — 2005. — Vol. 109, № 8. — pp. 3594-3605.
82. Parkinson G.N., Lee M.P., Neidle S. Crystal structure of parallel quadruplexes from human telomeric DNA // Nature. — 2002. — Vol. 417, № 6891. — pp. 876-880.
83. Hud N.V., Smith F.W., Anet F.A., Feigon J. The selectivity for K+ versus Na+ in DNA quadruplexes is dominated by relative free energies of hydration: a thermodynamic analysis by 1H NMR // Biochemistry. — 1996. — Vol. 35, № 48. —pp. 15383-15390.
84. Paine P.L., Pearson T.W., Tluczek L.J., Horowitz S.B. Nuclear sodium and potassium//Nature. — 1981. — Vol. 291, № 5812. — pp. 258-259.
85. Moore R., Morrill G. A possible mechanism for concentrating sodium and potassium in the cell nucleus // Biophysical journal. — 1976. — Vol. 16, № 5.
— pp. 527-533.
86. Phillips K., Dauter Z., Murchie A.I., Lilley D.M., Luisi B. The crystal structure of a parallel-stranded guanine tetraplex at 0.95 A resolution // J Mol Biol. — 1997.—Vol. 273, N° 1. —pp. 171-182.
87. Haider S., Parkinson G.N., Neidle S. Crystal structure of the potassium form of an Oxytricha nova G-quadruplex // J Mol Biol. — 2002. — Vol. 320, № 2. — pp. 189-200.
88. Sket P., Crnugelj M., Kozminski W., Plavec J. 15 NH4+ ion movement inside d (G4T4G4) 2 G-quadruplex is accelerated in the presence of smaller Na+ ions // Org. Biomol. Chem. — 2004. — Vol. 2, № 14. — pp. 1970-1973.
89. Lane A.N., Chaires J.B., Gray R.D., Trent J.O. Stability and kinetics of G-quadruplex structures // Nucleic acids research. — 2008. — Vol. 36, № 17. — pp. 5482-5515.
90. Patel D.J., Phan A.T., Kuryavyi V. Human telomere, oncogenic promoter and 5'-UTR G-quadruplexes: diverse higher order DNA and RNA targets for cancer therapeutics // Nucleic acids research. — 2007. — Vol. 35, № 22. — pp. 7429-7455.
91. Han H., Hurley L.H. G-quadruplex DNA: a potential target for anti-cancer drug design // Trends in pharmacological sciences. — 2000. — Vol. 21, № 4.
— pp. 136-142.
92. Zimmerman S.B., Cohen G.H., Davies D.R. X-ray fiber diffraction and modelbuilding study of polyguanylic acid and polyinosinic acid // Journal of molecular biology. — 1975. —Vol. 92, №2.—pp. 181-192.
93. Kerwin S.M. G-quadruplex DNA as a target for drug design // Current pharmaceutical design. —2000. — Vol. 6, № 4. — pp. 441-471.
94. Neidle S., Read M.A. G-quadruplexes as therapeutic targets // Biopolymers. — 2000. — Vol. 56, № 3. — pp. 195-208.
95. Zhang N., Gorin A., Majumdar A., Kettani A., Chernichenko N., Skripkin E., Patel D.J. V-shaped scaffold: a new architectural motif identified in an A x (G x G x G x G) pentad-containing dimeric DNA quadruplex involving stacked G(anti) x G(anti) x G(anti) x G(syn) tetrads // J Mol Biol. — 2001. — Vol. 311, №5. —pp. 1063-1079.
96. Davis J.T. G-quartets 40 years later: from 5'-GMP to molecular biology and supramolecular chemistry // Angewandte Chemie International Edition. — 2004. — Vol. 43, № 6. — pp. 668-698.
97. Gilbert D.E., Feigon J. Multistranded DNA structures // Current opinion in structural biology. — 1999. — Vol. 9, № 3. — pp. 305-314.
98. Balagurumoorthy P., Brahmachari S.K. Structure and stability of human telomeric sequence // Journal of Biological Chemistry. — 1994. — Vol. 269, №34. —pp. 21858-21869.
99. Wang Y., Patel D.J. Solution structure of the human telomeric repeat d[AG3(T2AG3)3] G-tetraplex // Structure. — 1993. — Vol. 1, № 4. — pp. 263-282.
100. Xu Y., Noguchi Y., Sugiyama H. The new models of the human telomere d[AGGG(TTAGGG)3] in K+ solution // Bioorg Med Chem. — 2006. — Vol. 14, № 16. —pp. 5584-5591.
101. Phan A.T.n., Luu K.N., Patel D.J. Different loop arrangements of intramolecular human telomeric (3+ 1) G-quadruplexes in K+ solution // Nucleic acids research. — 2006. — Vol. 34, № 19. — pp. 5715-5719.
102. Neidle S. The structures of quadruplex nucleic acids and their drug complexes // Current opinion in structural biology. — 2009. — Vol. 19, № 3. — pp. 239250.
103. Shklover J., Weisman-Shomer P., Yafe A., Fry M. Quadruplex structures of muscle gene promoter sequences enhance in vivo MyoD-dependent gene expression // Nucleic acids research. — 2010. — Vol. 38, № 7. — pp. 23692377.
104. Dailey M.M., Miller M.C., Bates P.J., Lane A.N., Trent J.O. Resolution and characterization of the structural polymorphism of a single quadruplex-forming sequence // Nucleic acids research. — 2010. — Vol. 38, № 14. — pp. 48774888.
105. Sun D., Hurley L.H. The importance of negative superhelicity in inducing the formation of G-quadruplex and i-motif structures in the c-Myc promoter: implications for drug targeting and control of gene expression // Journal of medicinal chemistry. — 2009. — Vol. 52, № 9. — pp. 2863-2874.
106. Shirude P.S., Okumus B., Ying L., Ha T., Balasubramanian S. Single-molecule conformational analysis of G-quadruplex formation in the promoter DNA duplex of the proto-oncogene c-kit // Journal of the American Chemical Society. — 2007. — Vol. 129, № 24. — pp. 7484-7485.
107. Ambrus A., Chen D., Dai J., Jones R.A., Yang D. Solution structure of the biologically relevant G-quadruplex element in the human c-MYC promoter. Implications for G-quadruplex stabilization // Biochemistry. — 2005. — Vol. 44, №6.—pp. 2048-2058.
108. Huppert J.L., Balasubramanian S. Prevalence of quadruplexes in the human genome // Nucleic acids research. — 2005. — Vol. 33, № 9. — pp. 2908-2916.
109. Kikin O., D'Antonio L., Bagga P.S. QGRS Mapper: a web-based server for predicting G-quadruplexes in nucleotide sequences // Nucleic acids research.
— 2006. — Vol. 34, № suppl 2. — pp. W676-W682.
110. Todd A.K., Johnston M., Neidle S. Highly prevalent putative quadruplex sequence motifs in human DNA // Nucleic acids research. — 2005. — Vol. 33, №9.—pp. 2901-2907.
111. Huppert J.L., Balasubramanian S. G-quadruplexes in promoters throughout the human genome // Nucleic acids research. — 2007. — Vol. 35, № 2. — pp. 406-413.
112. Huppert J.L., Bugaut A., Kumari S., Balasubramanian S. G-quadruplexes: the beginning and end of UTRs // Nucleic acids research. — 2008. — Vol. 36, № 19. —pp. 6260-6268.
113. Verma A., Haider K., Haider R., Yadav V.K., Rawal P., Thakur R.K., Mohd F., Sharma A., Chowdhury S. Genome-wide computational and expression analyses reveal G-quadruplex DNA motifs as conserved cis-regulatory elements in human and related species // Journal of medicinal chemistry. — 2008. — Vol. 51, № 18. — pp. 5641-5649.
114. Woodford K.J., Howell R.M., Usdin K. A novel K(+)-dependent DNA synthesis arrest site in a commonly occurring sequence motif in eukaryotes // J Biol Chem. — 1994. — Vol. 269, № 43. — pp. 27029-27035.
115. Qi H., Lin C.-P., Fu X., Wood L.M., Liu A.A., Tsai Y.-C., Chen Y., Barbieri C.M., Pilch D.S., Liu L.F. G-quadruplexes induce apoptosis in tumor cells // Cancer research. — 2006. — Vol. 66, № 24. — pp. 11808-11816.
116. Fry M. Tetraplex DNA and its interacting proteins // Frontiers in bioscience: a journal and virtual library. — 2006. — Vol. 12, — pp. 4336-4351.
117. Oganesian L., Bryan T.M. Physiological relevance of telomeric G-quadruplex formation: a potential drug target // Bioessays. — 2007. — Vol. 29, № 2. — pp. 155-165.
118. De Cian A., Lacroix L., Douarre C., Temime-Smaali N., Trentesaux C., Riou J.F., Mergny J.L. Targeting telomeres and telomerase // Biochimie. — 2008.
— Vol. 90, № 1. —pp. 131-155.
119. Giraldo R., Rhodes D. The yeast telomere-binding protein RAP1 binds to and promotes the formation of DNA quadruplexes in telomeric DNA // The EMBO journal. — 1994. — Vol. 13, № 10. — pp. 2411.
120. Fang G., Cech T.R. The beta subunit of Oxytricha telomere-binding protein promotes G-quartet formation by telomeric DNA // Cell. — 1993. — Vol. 74, №5.—pp. 875-885.
121. González V., Guo K., Hurley L., Sun D. Identification and characterization of nucleolin as a c-myc G-quadruplex-binding protein // Journal of Biological Chemistry. — 2009. — Vol. 284, № 35. — pp. 23622-23635.
122. Duquette M.L., Pham P., Goodman M.F., Maizels N. AID binds to transcription-induced structures in c-MYC that map to regions associated with translocation and hypermutation // Oncogene. — 2005. — Vol. 24, № 38. — pp. 5791-5798.
123. Larson E.D., Duquette M.L., Cummings W.J., Streiff R.J., Maizels N. MutSalpha binds to and promotes synapsis of transcriptionally activated immunoglobulin switch regions // Curr Biol. — 2005. — Vol. 15, № 5. — pp. 470-474.
124. Sun H., Bennett R.J., Maizels N. The Saccharomyces cerevisiae Sgsl helicase efficiently unwinds GG paired DNAs // Nucleic acids research. — 1999. — Vol. 27, № 9. — pp. 1978-1984.
125. Sun H., Karow J.K., Hickson I.D., Maizels N. The Bloom's syndrome helicase unwinds G4 DNA // Journal of Biological Chemistry. — 1998. — Vol. 273, № 42. — pp. 27587-27592.
126. Mohaghegh P., Karow J.K., Brosh Jr R.M., Bohr V.A., Hickson I.D. The Bloom's and Werner's syndrome proteins are DNA structure-specific helicases // Nucleic acids research. — 2001. — Vol. 29, № 13. — pp. 2843-2849.
127. Sun H., Yabuki A., Maizels N. A human nuclease specific for G4 DNA // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2001. — Vol. 98, № 22. — pp. 12444-12449.
128. Liu Z., Lee A., Gilbert W. Gene disruption of a G4-DNA-dependent nuclease in yeast leads to cellular senescence and telomere shortening // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1995. — Vol. 92, № 13. — pp. 60026006.
129. Dexheimer T.S., Carey S.S., Zuohe S., Gokhale V.M., Hu X., Murata L.B., Maes E.M., Weichsel A., Sun D., Meuillet E.J. NM23-H2 may play an indirect role in transcriptional activation of c-myc gene expression but does not cleave the nuclease hypersensitive element HI1 // Molecular cancer therapeutics. — 2009. — Vol. 8, № 5. — pp. 1363-1377.
130. Duquette M.L., Handa P., Vincent J.A., Taylor A.F., Maizels N. Intracellular transcription of G-rich DNAs induces formation of G-loops, novel structures containing G4 DNA // Genes & development. — 2004. — Vol. 18, № 13. — pp. 1618-1629.
131. Sun D., Guo K., Shin Y.-J. Evidence of the formation of G-quadruplex structures in the promoter region of the human vascular endothelial growth factor gene // Nucleic acids research. — 2011. — Vol. 39, № 4. — pp. 12561265.
132. Paeschke K., Simonsson T., Postberg J., Rhodes D., Lipps H.J. Telomere end-binding proteins control the formation of G-quadruplex DNA structures in vivo // Nature structural & molecular biology. — 2005. — Vol. 12, № 10. — pp. 847-854.
133. SchafFitzel C., Berger I., Postberg J., Hanes J., Lipps H.J., Pluckthun A. In vitro generated antibodies specific for telomeric guanine-quadruplex DNA react with Stylonychia lemnae macronuclei // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2001. — Vol. 98, № 15. — pp. 8572-8577.
134. Biffi G., Tannahill D., McCafferty J., Balasubramanian S. Quantitative visualization of DNA G-quadruplex structures in human cells // Nature Chemistry. — 2013. — Vol. 5, № 3. — pp. 182-186.
135. Chang C.-C., Kuo I.-C., Ling I.-F., Chen C.-T., Chen H.-C., Lou P.-J., Lin J.-J., Chang T.-C. Detection of quadruplex DNA structures in human telomeres by a fluorescent carbazole derivative // Analytical chemistry. — 2004. — Vol. 76, № 15. — pp. 4490-4494.
136. Granotier C., Pennarun G., Riou L., Hoffschir F., Gauthier L.R., De Cian A., Gomez D., Mandine E., Riou J.F., Mergny J.L., Mailliet P., Dutrillaux B., Boussin F.D. Preferential binding of a G-quadruplex ligand to human chromosome ends // Nucleic Acids Res. — 2005. — Vol. 33, № 13. — pp. 4182-4190.
137. Kohn K.W. Beyond DNA cross-linking: history and prospects of DNA-targeted cancer treatment—fifteenth Bruce F. Cain Memorial Award Lecture // Cancer research. — 1996. — Vol. 56, № 24. — pp. 5533-5546.
138. Slapak C., Kufe D. Principles of cancer therapy In: Fauci AS, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL et al. editors. Harrisons's principles of internal medicine. : New York. McGraw Hill, Health professions division, 1998.
139. Dorr R., Von Hoff D. Cancer chemotherapy handbook, 2nd edn (East Norwalk, Connecticut: Appleton & Lange) // — 1994. —
140. Tewey K., Rowe T., Yang L., Halligan B., Liu L. Adriamycin-induced DNA damage mediated by mammalian DNA topoisomerase II // Science. — 1984.
— Vol. 226, № 4673. — pp. 466-468.
141. Vladu B., Woynarowski J.M., Manikumar G., Wani M.C., Wall M.E., Von Hoff D.D., Wadkins R.M. 7- and 10-substituted camptothecins: dependence of topoisomerase I-DNA cleavable complex formation and stability on the 7- and 10-substituents // Mol Pharmacol. — 2000. — Vol. 57, № 2. — pp. 243-251.
142. Nitiss J.L. Investigating the biological functions of DNA topoisomerases in eukaryotic cells // Biochim Biophys Acta. — 1998. — Vol. 1400, № 1-3. — pp. 63-81.
143. Pourquier P., Pommier Y. Topoisomerase I-mediated DNA damage // Adv Cancer Res. — 2001. — Vol. 80, —pp. 189-216.
144. Rosenberg B., Van Camp L., Krigas T. Inhibition of cell division in Escherichia coli by electrolysis products from a platinum electrode // Nature.
— 1965. — Vol. 205, № 4972. — pp. 698-699.
145. Zimmer C., Wahnert U. Nonintercalating DNA-binding ligands: specificity of the interaction and their use as tools in biophysical, biochemical and biological investigations of the genetic material // Progress in biophysics and molecular biology. — 1986. — Vol. 47, № 1. — pp. 31-112.
146. Thompson A.S., Sun D., Hurley L.H. Monoalkylation and Crosslinking of DNA by Cyclopropylpyrrolindoles Entraps Bent and Straight Forms of A-Tracts // Journal of the American Chemical Society. — 1995. — Vol. 117, № 8.—pp. 2371-2372.
147. Sun D., Hurley L.H. Cooperative bending of the 21-base-pair repeats of the SV40 viral early promoter by human Spl // Biochemistry. — 1994. —Vol. 33, №32,—pp. 9578-9587.
148. Gniazdowski M., Czyz M. Transcription factors as targets of anticancer drugs // Acta Biochim Pol. — 1999. — Vol. 46, № 2. — pp. 255-262.
149. Reich E., Goldberg I.H. Actinomycin and nucleic acid fonction // Progress in nucleic acid research and molecular biology. — 1964. — Vol. 3, — pp. 183234.
150. Strobel S.A., Doucette-Stamm L.A., Riba L., Housman D.E., Dervan P.B. Site-specific cleavage of human chromosome 4 mediated by triple-helix formation // Science. — 1991. — Vol. 254, № 5038. — pp. 1639-1642.
151. Thuong N.T., Hélène С. Sequence-specific recognition and modification of double-helical DNA by oligonucleotides // Angewandte Chemie International Edition in English. — 1993. — Vol. 32, № 5. — pp. 666-690.
152. Perry P.J., Reszka A.P., Wood A.A., Read M.A., Gowan S.M., Dosanjh H.S., Trent J.O., Jenkins T.C., Kelland L.R., Neidle S. Human telomerase inhibition by regioisomeric disubstituted amidoanthracene-9, 10-diones // Journal of medicinal chemistry. — 1998. — Vol. 41, № 24. — pp. 4873-4884.
153. Monchaud D., Teulade-Fichou M.-P. A hitchhiker's guide to G-quadruplex ligands // Organic & biomolecular chemistry. — 2008. — Vol. 6, № 4. — pp. 627-636.
154. Searle M.S., Balkwill G.D. DNA Quadruplex-Ligand Recognition: Structure and Dynamics // Quadruplex Nucleic Acids Neidle S., Balasubramanian S. : The Royal Society of Chemistry, 2006. — C. 131-153.
155. Murat P., Singh Y., Defrancq E. Methods for investigating G-quadruplex DNA/ligand interactions // Chemical Society Reviews. — 2011. — Vol. 40, № 11. —pp. 5293-5307.
156. Webba da Silva M. NMR methods for studying quadruplex nucleic acids // Methods. — 2007. — Vol. 43, № 4. — pp. 264-277.
157. Adrian M., Heddi В., Phan A.T. NMR spectroscopy of G-quadruplexes // Methods. —2012. —Vol. 57, № 1.—pp. 11-24.
158. Ковалева O.A., Щелкина A.K., Мамаева O.K., Ольшевская B.A., Макаренков А.В., Семейкин А.С., Штиль А.А., Борисова О.Ф., Калюжный Д.Н. Комплексы антипараллельного теломерного G-квадруплекса d(TTAGGG)4 с карбоксиметильными тетракатионными порфиринами // Молекулярная биология. — 2013. — Т. 47, № 3. — С. 513-521.
159. Chung W.J., Heddi В., Тега M., Iida К., Nagasawa К., Phan A.T. Solution structure of an intramolecular (3 + 1) human telomeric G-quadruplex bound to a telomestatin derivative // J Am Chem Soc. — 2013. — Vol. 135, № 36. — pp. 13495-13501.
160. Gavathiotis E., Heald R.A., Stevens M.F., Searle M.S. Drug recognition and stabilisation of the parallel-stranded DNA quadruplex d(TTAGGGT)4 containing the human telomeric repeat // J Mol Biol. — 2003. — Vol. 334, № 1.—pp. 25-36.
161. Doi T., Yoshida M., Shin-ya K., Takahashi T. Total synthesis of (R)-telomestatin // Org Lett. — 2006. — Vol. 8, № 18. — pp. 4165-4167.
162. Randazzo A., Galeone A., Mayol L. 1 H-NMR study of the interaction of distamycin A and netropsin with the parallel stranded tetraplex [d (TGGGGT)] 4 // Chem. Commun. — 2001. — № 11. —pp. 1030-1031.
163. Cocco M.J., Hanakahi L., Huber M.D., Maizels N. Specific interactions of distamycin with G-quadruplex DNA // Nucleic acids research. — 2003. — Vol. 31, № 11. — pp. 2944-2951.
164. White E.W., Tanious F., Ismail M.A., Reszka A.P., Neidle S., Boykin D.W., Wilson W.D. Structure-specific recognition of quadruplex DNA by organic cations: influence of shape, substituents and charge // Biophysical chemistry.
— 2007.—Vol. 126, №1. —pp. 140-153.
165. Li Q., Xiang J.F., Yang Q.F., Sun H.X., Guan A.J., Tang Y.L. G4LDB: a database for discovering and studying G-quadruplex ligands // Nucleic Acids Res. — 2013. — Vol. 41, № Database issue. — pp. Dll 15-1123.
166. Chen Q., Kuntz I.D., Shafer R.H. Spectroscopic recognition of guanine dimeric hairpin quadruplexes by a carbocyanine dye // Proc Natl Acad Sci USA. — 1996. — Vol. 93, № 7. — pp. 2635-2639.
167. Parkinson G.N., Ghosh R., Neidle S. Structural basis for binding of porphyrin to human telomeres // Biochemistry. — 2007. — Vol. 46, № 9. — pp. 23902397.
168. Phan A.T., Kuryavyi V., Gaw H.Y., Patel D.J. Small-molecule interaction with a five-guanine-tract G-quadruplex structure from the human MYC promoter // Nat Chem Biol. — 2005.— Vol. 1, № 3.—pp. 167-173.
169. Clark G.R., Pytel P.D., Squire C.J., Neidle S. Structure of the first parallel DNA quadruplex-drug complex // J Am Chem Soc. — 2003. — Vol. 125, № 14. —pp. 4066-4067.
170. Zagotto G., Ricci A., Vasquez E., Sandoli A., Benedetti S., Palumbo M., Sissi C. Tuning G-quadruplex vs double-stranded DNA recognition in regioisomeric lysyl-peptidyl-anthraquinone conjugates // Bioconjugate chemistry. — 2011.
— Vol. 22, № 10.—pp. 2126-2135.
171. Campbell N.H., Parkinson G.N., Reszka A.P., Neidle S. Structural basis of DNA quadruplex recognition by an acridine drug // Journal of the American Chemical Society. — 2008. — Vol. 130, № 21. — pp. 6722-6724.
172. Hounsou C., Guittat L., Monchaud D., Jourdan M., Saettel N., Mergny J.L., Teulade-Fichou M.P. G-quadruplex recognition by quinacridines: a SAR, NMR, and biological study // ChemMedChem. — 2007. — Vol. 2, № 5. — pp. 655-666.
173. Gabelica V., Baker E.S., Teulade-Fichou M.P., De Pauw E., Bowers M.T. Stabilization and structure of telomeric and c-myc region intramolecular G-quadruplexes: the role of central cations and small planar ligands // J Am Chem Soc. — 2007. — Vol. 129, № 4. — pp. 895-904.
174. Kaiser M., De Cian A., Sainlos M., Renner C., Mergny J.-L., Teulade-Fichou M.-P. Neomycin-capped aromatic platforms: quadruplex DNA recognition and telomerase inhibition // Organic & biomolecular chemistry. — 2006. — Vol. 4, №6. —pp. 1049-1057.
175. Bertrand H., Bombard S., Monchaud D., Teulade-Fichou M.P. A platinum-quinacridine hybrid as a G-quadruplex ligand // J Biol Inorg Chem. — 2007.
— Vol. 12, №7. —pp. 1003-1014.
176. Fedoroff O.Y., Salazar M., Han H., Chemeris V.V., Kerwin S.M., Hurley L.H. NMR-based model of a telomerase-inhibiting compound bound to G-quadruplex DNA // Biochemistry. — 1998. — Vol. 37, № 36. — pp. 1236712374.
177. Parkinson G.N., Cuenca F., Neidle S. Topology conservation and loop flexibility in quadruplex-drug recognition: crystal structures of inter-and intramolecular telomeric DNA quadruplex-drug complexes // Journal of molecular biology. — 2008. — Vol. 381, № 5. — pp. 1145-1156.
178. Reed J.E., Arnal A.A., Neidle S., Vilar R. Stabilization of G-quadruplex DNA and inhibition of telomerase activity by square-planar nickel(II) complexes // J Am Chem Soc. — 2006. — Vol. 128, № 18. — pp. 5992-5993.
179. Bejugam M., Sewitz S., Shirude P.S., Rodriguez R., Shahid R., Balasubramanian S. Trisubstituted isoalloxazines as a new class of G-quadruplex binding ligands: small molecule regulation of c-kit oncogene expression // J Am Chem Soc. — 2007. — Vol. 129, № 43. — pp. 1292612927.
180. Duan W., Rangan A., Vankayalapati H., Kim M.Y., Zeng Q., Sun D., Han H., Fedoroff O.Y., Nishioka D., Rha S.Y., Izbicka E., Von Hoff D.D., Hurley L.H. Design and synthesis of fluoroquinophenoxazines that interact with human telomeric G-quadruplexes and their biological effects // Mol Cancer Ther. — 2001. — Vol. 1, № 2. — pp. 103-120.
181. Mehta A.K., Shayo Y., Vankayalapati H., Hurley L.H., Schaefer J. Structure of a quinobenzoxazine--G-quadruplex complex by REDOR NMR // Biochemistry. — 2004. — Vol. 43, № 38. — pp. 11953-11958.
182. Rodriguez R., Muller S., Yeoman J.A., Trentesaux C., Riou J.-F., Balasubramanian S. A novel small molecule that alters shelterin integrity and triggers a DNA-damage response at telomeres // Journal of the American Chemical Society. — 2008.— Vol. 130, №47.—pp. 15758-15759.
183. Rahman K.M., Reszka A.P., Gunaratnam M., Haider S.M., Howard P.W., Fox K.R., Neidle S., Thurston D.E. Biaryl polyamides as a new class of DNA quadruplex-binding ligands // Chem. Commun. — 2009. — № 27. — pp. 4097-4099.
184. Goncalves D.P., Rodriguez R., Balasubramanian S., Sanders J.K. Tetramethylpyridiniumporphyrazines~a new class of G-quadruplex inducing and stabilising ligands // Chem Commun (Camb). — 2006. — № 45. — pp. 4685-4687.
185. Rodriguez R., Pantos G.D., Goncalves D.P., Sanders J.K., Balasubramanian S. Ligand-driven G-quadruplex conformational switching by using an unusual mode of interaction // Angew Chem Int Ed Engl. — 2007. — Vol. 46, № 28.
— pp. 5405-5407.
186. Rossetti L., Franceschin M., Bianco A., Ortaggi G., Savino M. Perylene diimides with different side chains are selective in inducing different G-quadruplex DNA structures and in inhibiting telomerase // Bioorganic & medicinal chemistry letters. — 2002. — Vol. 12, № 18. — pp. 2527-2533.
187. De Cian A., Mergny J.L. Quadruplex ligands may act as molecular chaperones for tetramolecular quadruplex formation // Nucleic Acids Res. — 2007. — Vol. 35, № 8. — pp. 2483-2493.
188. Дутикова Ю.В., Борисова О.Ф., Щелкина A.K., Штиль А.А., Калюжный Д.Н. 5,10,15,20-Тетра-^-метил-3-пиридил) порфирин дестабилизирует антипараллельный теломерный квадруплекс d(TTAGGG)4 // Молекулярная биология. — 2010. — Т. 44, № 5. — С. 929-937.
189. Tuntiwechapikul W., Lee J.T., Salazar М. Design and Synthesis of the G-Quadruplex-Specific Cleaving Reagent Perylene-EDTAO Iron (II) // Journal of the American Chemical Society. — 2001. — Vol. 123, № 23. — pp. 56065607.
190. Seenisamy J., et al. Design and synthesis of an expanded porphyrin that has selectivity for the c-MYC G-quadruplex structure. // J Am Chem Soc. — 2005.
— Vol. 127(9), —pp. 2944-2959.
191. Rezler E.M., Seenisamy J., Bashyam S., Kim M.Y., White E., Wilson W.D., Hurley L.H. Telomestatin and diseleno sapphyrin bind selectively to two different forms of the human telomeric G-quadruplex structure // J Am Chem Soc. — 2005. — Vol. 127, № 26. — pp. 9439-9447.
192. Martino L., Pagano В., Fotticchia I., Neidle S., Giancola C. Shedding light on the interaction between TMPyP4 and human telomeric quadruplexes // The Journal of Physical Chemistry B. — 2009. — Vol. 113, № 44. — pp. 1477914786.
193. Pradhan S.K., Dasgupta D., Basu G. Human telomere d[(TTAGGG)4] undergoes a conformational transition to the Na+-form upon binding with sanguinarine in presence of K+ // Biochem Biophys Res Commun. — 2011. — Vol. 404, № 1. —pp. 139-142.
194. De Cian A., Guittat L., Shin-ya K., Riou J.F., Mergny J.L. Affinity and selectivity of G4 ligands measured by FRET // Nucleic Acids Symp Ser (Oxl).
— 2005. — № 49. — pp. 235-236.
195. Minhas G.S., Pilch D.S., Kerrigan J.E., LaVoie E.J., Rice J.E. Synthesis and G-quadruplex stabilizing properties of a series of oxazole-containing macrocycles // Bioorg Med Chem Lett. — 2006. — Vol. 16, № 15. — pp. 3891-3895.
196. Kim M.-Y., Gleason-Guzman M., Izbicka E., Nishioka D., Hurley L.H. The different biological effects of telomestatin and TMPyP4 can be attributed to their selectivity for interaction with intramolecular or intermolecular G-quadruplex structures // Cancer research. — 2003. — Vol. 63, № 12. — pp. 3247-3256.
197. Reed J., Gunaratnam M., Beltran M., Reszka A.P., Vilar R., Neidle S. TRAP-LIG, a modified telomere repeat amplification protocol assay to quantitate
telomerase inhibition by small molecules // Analytical biochemistry. — 2008.
— Vol. 380, № 1. — pp. 99-105.
198. De Cian A., Cristofari G., Reichenbach P., De Lemos E., Monchaud D., Teulade-Fichou M.-P., Shin-Ya K., Lacroix L., Lingner J., Mergny J.-L. Réévaluation of telomerase inhibition by quadruplex ligands and their mechanisms of action // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2007. —Vol. 104, №44. —pp. 17347-17352.
199. Tauchi T., Shin-Ya K., Sashida G., Sumi M., Okabe S., Ohyashiki J., Ohyashiki K. Telomerase inhibition with a novel G-quadruplex-interactive agent, telomestatin: in vitro and in vivo studies in acute leukemia // Oncogene.
— 2006.—Vol. 25, №42.—pp. 5719-5725.
200. Stanslas J., Hagan D.J., Ellis M.J., Turner C., Carmichael J., Ward W., Hammonds T.R., Stevens M.F. Antitumor polycyclic acridines. 7. Synthesis and biological properties of DNA affmic tetra- and pentacyclic acridines // J Med Chem. — 2000. — Vol. 43, № 8. — pp. 1563-1572.
201. Salvati E., Leonetti C., Rizzo A., Scarsella M., Mottolese M., Galati R., Sperduti I., Stevens M.F., D'Incalci M., Blasco M. Telomere damage induced by the G-quadruplex ligand RHPS4 has an antitumor effect // The Journal of clinical investigation. — 2007. — Vol. 117, № 117 (11). — pp. 3236-3247.
202. Leonetti C., Scarsella M., Riggio G., Rizzo A., Salvati E., D'Incalci M., Staszewsky L., Frapolli R., Stevens M.F., Stoppacciaro A. G-quadruplex ligand RHPS4 potentiates the antitumor activity of camptothecins in preclinical models of solid tumors // Clinical Cancer Research. — 2008. — Vol. 14, № 22. —pp. 7284-7291.
203. Kerwin S.M., Sun D., Kern J.T., Rangan A., Thomas P.W. G-quadruplex DNA binding by a series of carbocyanine dyes // Bioorganic & medicinal chemistry letters. —2001. —Vol. 11, № 18.—pp. 2411-2414.
204. Shi D.-F., Wheelhouse R.T., Sun D., Hurley L.H. Quadruplex-interactive agents as telomerase inhibitors: synthesis of porphyrins and structure-activity relationship for the inhibition of telomerase // Journal of medicinal chemistry.
— 2001. — Vol. 44, № 26. — pp. 4509-4523.
205. Grand C.L., Han H., Munoz R.M., Weitman S., Von Hoff D.D., Hurley L.H., Bearss D.J. The Cationic Porphyrin TMPyP4 Down-Regulates c-MYC and Human Telomerase Reverse Transcriptase Expression and Inhibits Tumor Growth in Vivo 1 This research was supported by grants from the NIH and the Arizona Disease Control Research Commission. 1 // Molecular cancer therapeutics. — 2002. — Vol. 1, № 8. — pp. 565-573.
206. Cathers B.E., Sun D., Hurley L.H. Accurate determination of quadruplex binding affinity and potency of G-quadruplex-interactive telomerase inhibitors by use of a telomerase extension assay requires varying the primer concentration // Anticancer Drug Des. — 1999. — Vol. 14, № 4. — pp. 367372.
207. Moore M.J., Schultes C.M., Cuesta J., Cuenca F., Gunaratnam M., Tanious F.A., Wilson W.D., Neidle S. Trisubstituted acridines as G-quadruplex
telomere targeting agents. Effects of extensions of the 3,6- and 9-side chains on quadruplex binding, telomerase activity, and cell proliferation // J Med Chem.
— 2006. — Vol. 49, № 2. — pp. 582-599.
208. Gowan S.M., Harrison J.R., Patterson L., Valenti M., Read M.A., Neidle S., Kelland L.R. A G-quadruplex-interactive potent small-molecule inhibitor of telomerase exhibiting in vitro and in vivo antitumor activity // Molecular pharmacology. — 2002. — Vol. 61, № 5. — pp. 1154-1162.
209. Gunaratnam M., Green C., Moreira J.B., Moorhouse A.D., Kelland L.R., Moses J.E., Neidle S. G-quadruplex compounds and cis-platin act synergistically to inhibit cancer cell growth in vitro and in vivo // Biochemical pharmacology. — 2009. — Vol. 78, № 2. — pp. 115-122.
210. Teulade-Fichou M.P., Carrasco C., Guittat L., Bailly C., Alberti P., Mergny J.L., David A., Lehn J.M., Wilson W.D. Selective recognition of G-quadruplex telomeric DNA by a bis(quinacridine) macrocycle // J Am Chem Soc. — 2003.
— Vol. 125, № 16. — pp. 4732-4740.
211. Mergny J.-L., Lacroix L., Teulade-Fichou M.-P., Hounsou C., Guittat L., Hoarau M., Arimondo P.B., Vigneron J.-P., Lehn J.-M., Riou J.-F. Telomerase inhibitors based on quadruplex ligands selected by a fluorescence assay // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2001. — Vol. 98, № 6.
— pp. 3062-3067.
212. Pennarun G., Granotier C., Gauthier L.R., Gomez D., Hoffschir F., Mandine E., Riou J.F., Mergny J.L., Mailliet P., Boussin F.D. Apoptosis related to telomere instability and cell cycle alterations in human glioma cells treated by new highly selective G-quadruplex ligands // Oncogene. — 2005. — Vol. 24, № 18. —pp. 2917-2928.
213. Riou J.F., Guittat L., Mailliet P., Laoui A., Renou E., Petitgenet O., Megnin-Chanet F., Helene C., Mergny J.L. Cell senescence and telomere shortening induced by a new series of specific G-quadruplex DNA ligands // Proc Natl Acad Sci USA.— 2002. — Vol. 99, № 5. — pp. 2672-2677.
214. Casagrande V., Alvino A., Bianco A., Ortaggi G., Franceschin M. Study of binding affinity and selectivity of perylene and coronene derivatives towards duplex and quadruplex DNA by ESI-MS // Journal of mass spectrometry. —
2009. — Vol. 44, № 4. — pp. 530-540.
215. Kern J.T., Thomas P.W., Kerwin S.M. The relationship between ligand aggregation and G-quadruplex DNA selectivity in a series of 3, 4, 9, 10-perylenetetracarboxylic acid diimides // Biochemistry. — 2002. — Vol. 41, № 38, —pp. 11379-11389.
216. Hampel S.M., Sidibe A., Gunaratnam M., Riou J.-F., Neidle S. Tetrasubstituted naphthalene diimide ligands with selectivity for telomeric G-quadruplexes and cancer cells // Bioorganic & medicinal chemistry letters. —
2010. — Vol. 20, № 22. — pp. 6459-6463.
217. Dixon I.M., Lopez F., Tejera A.M., Esteve J.P., Blasco M.A., Pratviel G., Meunier B. A G-quadruplex ligand with 10000-fold selectivity over duplex DNA // J Am Chem Soc. — 2007. — Vol. 129, № 6. — pp. 1502-1503.
218. Drygin D., Siddiqui-Jain A., O'Brien S., Schwaebe M., Lin A., Bliesath J., Ho C.B., Proffitt C., Trent K., Whitten J.P. Anticancer activity of CX-3543: a direct inhibitor of rRNA biogenesis // Cancer research. — 2009. — Vol. 69, № 19. —pp. 7653-7661.
219. Moran T., Schwaebe M., Siddiqui-Jain A., Whitten J.P. Substituted quinobenzoxazine analogs and methods of using thereof. : Google Patents, 2009.
220. Krohn K. Anthracycline Chemistry and Biology I: Biological Occurence and Biosynthesis, Synthesis and Chemistry. : Springer, 2008.
221. Kaluzhny D., Ilyinsky N., Shchekotikhin A., Sinkevich Y., Tsvetkov P.O., Tsvetkov V., Veselovsky A., Livshits M., Borisova O., Shtil A., Shchyolkina A. Disordering of human telomeric G-quadruplex with novel antiproliferative anthrathiophenedione // PLoS One. — 2011. — Vol. 6, № 11. — pp. e27151.
222. Collier D.A., Neidle S. Synthesis, molecular modeling, DNA binding, and antitumor properties of some substituted amidoanthraquinones // Journal of medicinal chemistry. — 1988. — Vol. 31, № 4. — pp. 847-857.
223. Rehn C., Pindur U. Model building and molecular mechanics calculations of mitoxantrone-deoxytetranucleotide complexes: Molecular foundations of DNA intercalation as cytostatic active principle // Monatshefte fur Chemie/Chemical Monthly. — 1996. — Vol. 127, № 6-7. — pp. 631-644.
224. Kapuscinski J., Darzynkiewicz Z. Relationship between the pharmacological activity of antitumor drugs Ametantrone and mitoxantrone (Novatrone) and their ability to condense nucleic acids // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1986. —Vol. 83, № 17. —pp. 6302-6306.
225. Kapuscinski J., Darzynkiewicz Z., Traganos F., Melamed M.R. Interactions of a new antitumor agent, 1, 4-dihydroxy-5, 8-bis [[2-[(2-hydroxyethyl) amino]-ethyl] amino]-9, 10-anthracenedione, with nucleic acids // Biochemical pharmacology. — 1981. — Vol. 30, № 3. — pp. 231-240.
226. Foye W.O., Vajragupta O., Sengupta S.K. DNA-binding specificity and RNA polymerase inhibitory activity of bis (aminoalkyl) anthraquinones and bis (methylthio) vinylquinolinium iodides // Journal of pharmaceutical sciences.
— 1982.—Vol. 71, №2.—pp. 253-257.
227. Neidle S. The molecular basis for the action of some DNA-binding drugs // Prog. Med. Chem. — 1979. — Vol. 16, —pp. 151-221.
228. Zhong D., Pal S.K., Wan C., Zewail A.H. Femtosecond dynamics of a drug-protein complex: Daunomycin with Apo riboflavin-binding protein // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2001. — Vol. 98, № 21.
— pp. 11873-11878.
229. Varadwaj P., Misra K., Sharma A., Kumar R. Mitoxantrone: an agent with promises for anticancer therapies // Electronic Journal of Biology. — 2010. — Vol. 6, №2. —pp. 36-42.
230. Perry P.J., Gowan S.M., Reszka A.P., Polucci P., Jenkins T.C., Kelland L.R., Neidle S. 1,4- and 2,6-disubstituted amidoanthracene-9,10-dione derivatives as
inhibitors of human telomerase // J Med Chem. — 1998. — Vol. 41, № 17. — pp. 3253-3260.
231. Zagotto G., Sissi C., Lucatello L., Pivetta C., Cadamuro S.A., Fox K.R., Neidle S., Palumbo M. Aminoacyl-Anthraquinone Conjugates as Telomerase Inhibitors: Synthesis, Biophysical and Biological Evaluation // Journal of medicinal chemistry. — 2008. — Vol. 51, № 18. — pp. 5566-5574.
232. Haq I., Ladbury J.E., Chowdhry B.Z., Jenkins T.C. Molecular anchoring of duplex and triplex DNA by disubstituted anthracene-9, 10-diones: Calorimetric, UV melting, and competition dialysis studies // Journal of the American Chemical Society. — 1996. — Vol. 118, №44. —pp. 10693-10701.
233. Fox K.R., Polucci P., Jenkins T.C., Neidle S. A molecular anchor for stabilizing triple-helical DNA // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1995. —Vol. 92, № 17. — pp. 7887-7891.
234. Agbandje M., Jenkins T.C., McKenna R., Reszka A.P., Neidle S. Anthracene-9,10-diones as potential anticancer agents. Synthesis, DNA-binding, and biological studies on a series of 2,6-disubstituted derivatives // J Med Chem. — 1992. — Vol. 35, № 8. — pp. 1418-1429.
235. Panousis C., Phillips D.R. DNA sequence specificity of mitoxantrone // Nucleic Acids Res. — 1994. — Vol. 22, № 8. — pp. 1342-1345.
236. Hajihassan Z., Rabbani-Chadegani A. Studies on the binding affinity of anticancer drug mitoxantrone to chromatin, DNA and histone proteins // Journal of biomedical science. — 2009. — Vol. 16, № 1. — pp. 31.
237. Venitt S. Anthracene-9,10-diones as Potential Anti-Cancer Agents: Bacterial Mutations Studies of Amido-Substituted Derivaties Reveal an Unexpected Lack of Mutagenicity. // J. Med. Chem. — 1998. — Vol. 41, — pp. 37483752.
238. Cogoi S., Shchekotikhin A.E., Membrino A., Sinkevich Y.B., Xodo L.E. Guanidino Anthrathiophenediones as G-Quadruplex Binders: Uptake, Intracellular Localization, and Anti-Harvey-ras Gene Activity in Bladder Cancer Cells // J Med Chem. — 2013. — Vol. 56, № 7. — pp. 2764-2778.
239. Lown J.W., Morgan A.R., Yen S.F., Wang Y.H., Wilson W.D. Characteristics of the binding of the anticancer agents mitoxantrone and ametantrone and related structures to deoxyribonucleic acids // Biochemistry. — 1985. — Vol. 24, № 15. —pp. 4028-4035.
240. Yan J.-W., Chen S.-B., Liu H.-Y., Ye W.-J., Ou T.-M., Tan J.-H., Li D., Gu L.-Q., Huang Z.-S. Development of a new colorimetric and red-emitting fluorescent dual probe for G-quadruplex nucleic acids // Chem. Commun. — 2014. — Vol. 50, № 52. — pp. 6927-6930.
241. Yang X.-l., Robinson H., Gao Y.-G., Wang A.H.-J. Binding of a macrocyclic bisacridine and ametantrone to CGTACG involves similar unusual intercalation platforms // Biochemistry. — 2000. — Vol. 39, № 36. — pp. 10950-10957.
242. Kolodziejczyk P., Garnier-Suillerot A. Circular dichroism study of the interaction of mitoxantrone, ametantrone and their Pd(II) complexes with
deoxyribonucleic acid // Biochim Biophys Acta. — 1987. — Vol. 926, № 3. — pp. 249-257.
243. Cantor C.R., Schimmel P.R. Biophysical Chemistry. Part III: The Behavior of Biological Macromolecules. : WH Freeman, 1980.
244. Gray D.M., Wen J.D., Gray C.W., Repges R., Repges C., Raabe G., Fleischhauer J. Measured and calculated CD spectra of G-quartets stacked with the same or opposite polarities // Chirality. — 2008. — Vol. 20, № 3-4. — pp. 431-440.
245. Mergny J.L., Phan A.T., Lacroix L. Following G-quartet formation by UV-spectroscopy // FEBS Lett. — 1998. — Vol. 435, № 1. — pp. 74-78.
246. Brahmachari P.B.S. Structure and stability of human telomeric sequence. // J Biol Chem. — 1994. — Vol. 269, —pp. 21858-21869.
247. Hardin CC W.T., Corregan M, Bailey C. Cation-dependent transition between the quadruplex and Watson-Crick hairpin forms of d(CGCG3GCG). // Biochemistry. — 1992. — Vol. 31, —pp. 833-841.
248. Howard F.B., Frazier J., Miles H.T. Stable and metastable forms of poly(G) // Biopolymers. — 1977. — Vol. 16, № 4. — pp. 791-809.
249. Clay E.H., Gould I.R. A combined QM and MM investigation into guanine quadruplexes // J Mol Graph Model. — 2005. — Vol. 24, № 2. — pp. 138-146.
250. van Mourik T., Dingley A.J. Characterization of the monovalent ion position and hydrogen-bond network in guanine quartets by DFT calculations of NMR parameters // Chemistry. — 2005. — Vol. 11, № 20. — pp. 6064-6079.
251. Dingley A.J., Peterson R.D., Grzesiek S., Feigon J. Characterization of the cation and temperature dependence of DNA quadruplex hydrogen bond properties using high-resolution NMR // J Am Chem Soc. — 2005. — Vol. 127, № 41. — pp. 14466-14472.
252. Phan A.T., Kuryavyi V., Luu K.N., Patel D.J. Structure of two intramolecular G-quadruplexes formed by natural human telomere sequences in K+ solution // Nucleic acids research. — 2007. — Vol. 35, № 19. — pp. 6517-6525.
253. Hurley T.A.B.a.L.H. Targeting MYC Expression through G-Quadruplexes // Genes Cancer. — 2010. — Vol. 1, № 6. — pp. 641-649.
254. Zavriev S.K., Minchenkova L.E., Vorlickova M., Kolchinsky A.M., Volkenstein M.V., Ivanov V.I. Circular dichroism anisotropy of DNA with different modifications at n7 of guanine // Biochimica et Biophysica Acta. — 1979. —Vol. 564, —pp. 212-224.
255. Loo K., Degtyareva N., Park J., Sengupta B., Reddish M., Rogers C.C., Bryant A., Petty J.T. Ag+-mediated assembly of 5'-guanosine monophosphate // The Journal of Physical Chemistry B. — 2010. — Vol. 114, № 12. — pp. 43204326.
256. Strekas T.C., Engel R., Locknauth K., Cohen J., Fabian J. Polycations. 5. Inducement of ^-DNA circular dichroism signals for duplex deoxyribonucleotide homopolymers by polycationic strings // Archives of biochemistry and biophysics. — 1999. — Vol. 364, № 1. — pp. 129-131.
257. Freyer M.W., Buscaglia R., Kaplan K., Cashman D., Hurley L.H., Lewis E.A. Biophysical studies of the c-MYC NHE III1 promoter: model quadruplex interactions with a cationic porphyrin // Biophys J. — 2007. — Vol. 92, № 6.
— pp. 2007-2015.
258. Gottarelli G., Spada G.P., Castiglioni E. Circular dichroism for studying gellike phases // Molecular Gels : Springer, 2006. — C. 431-446.
259. Kinjo M., Rigler R. Ultrasensitive hybridization analysis using fluorescence correlation spectroscopy // Nucleic acids research. — 1995. — Vol. 23, № 10.
— pp. 1795-1799.
260. Lackowicz J.R. Principles of fluorescence spectroscopy. T. 5 : New York: Plenum Press, 1983.-111-150.
261. Stern O., Volmer M. On the quenching-time of fluorescence // Physik Zeitschr.
— 1919.—Vol. 20, —pp. 183-188.
262. Record M.T., Anderson C.F., Lohman T.M. Thermodynamic analysis of ion effects on the binding and conformational equilibria of proteins and nucleic acids: the roles of ion association or release, screening, and ion effects on water activity // Quarterly reviews of biophysics. — 1978. — Vol. 11, № 02. — pp. 103-178.
263. Barcelo F., Capo D., Portugal J. Thermodynamic characterization of the multivalent binding of chartreusin to DNA // Nucleic Acids Res. — 2002. — Vol. 30, № 20. — pp. 4567-4573.
264. Wong A., Wu G. Selective binding of monovalent cations to the stacking G-quartet structure formed by guanosine 5'-monophosphate: a solid-state NMR study // Journal of the American Chemical Society. — 2003. — Vol. 125, № 45. —pp. 13895-13905.
265. Gray R.D., Buscaglia R., Chaires J.B. Populated intermediates in the thermal unfolding of the human telomeric quadruplex // J Am Chem Soc. — 2012. — Vol. 134, №40.— pp. 16834-16844.
266. ZoU A. Triarylpyridines: a versatile small molecule scaffold for G-quadruplex recognition // Chemical Communications. — 2008. — № 12. — pp. 14671469.
267. Bertrand H., Granzhan A., Monchaud D., Saettel N., Guillot R., Clifford S., Guédin A., Mergny J.L., Teulade-Fichou M.P. Recognition of G-Quadruplex DNA by Triangular Star-Shaped Compounds: With or Without Side Chains? // Chemistry-A European Journal. — 2011. — Vol. 17, № 16. — pp. 4529-4539.
268. Clement B. Reduction of N-hydroxylated compounds: amidoximes (N-hydroxyamidines) as pro-drugs of amidines // Drug metabolism reviews. — 2002. — Vol. 34, № 3. — pp. 565-579.
269. Sun J., Dahan A., Amidon G.L. Enhancing the intestinal absorption of molecules containing the polar guanidino functionality: a double-targeted prodrug approach // Journal of medicinal chemistry. — 2009. — Vol. 53, № 2.
— pp. 624-632.
270. Schwarzenbach G., Lutz K. Aciditätsmessungen an mesomeren Säuren und Basen. Einige Aussagen über die Resonanzenergie // Helvetica Chimica Acta.
— 1940.—Vol. 23, № 1.—pp. 1162-1190.
271. Fabbrizzi L., Micheloni M., Paoletti P., Schwarzenbach G. Protonation processes of unusual exothermicity // Journal of the American Chemical Society. — 1977. — Vol. 99, № 17. — pp. 5574-5576.
272. Ilyinsky N.S., Shchyolkina A.K., Borisova O.F., Mamaeva O.K., Zvereva M.I., Azhibek D.M., Livshits M.A., Mitkevich V.A., Baizarini J., Sinkevich Y.B. Novel multi-targeting anthra [2, 3 -b] thiophene-5, 10-diones with guanidine-containing side chains: Interaction with telomeric G-quadruplex, inhibition of telomerase and topoisomerase I and cytotoxic properties // European journal of medicinal chemistry. — 2014. —Vol. 85. — pp. 605-614.
273. Manet I., Manoli F., Zambelli B., Andreano G., Masi A., Cellai L., Monti S. Affinity of the anthracycline antitumor drugs Doxorubicin and Sabarubicin for human telomeric G-quadruplex structures // Physical Chemistry Chemical Physics. —2011. —Vol. 13, №2. —pp. 540-551.
274. Heald R.A., Modi C., Cookson J.C., Hutchinson I., Laughton C.A., Gowan S.M., Kelland L.R., Stevens M.F. Antitumor polycyclic acridines. 8. 1 Synthesis and telomerase-inhibitory activity of methylated pentacyclic acridinium salts // Journal of medicinal chemistry. — 2002. — Vol. 45, № 3.
— pp. 590-597.
Благодарности
Автор безгранично благодарен к.ф.-м.н., с.н.с. Д.Н. Калюжному за руководство, критику, идеи и поддержку.
Автор выражает глубокую благодарность за сотрудничество в исследовательской работе д.х.н., в.н.с. А.Е. Щекотихину (НИИ ИНА РАМН), д.м.н., в.н.с., заведующему Лабораторией механизмов гибели опухолевых клеток НИИ канцерогенеза РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН A.A. Штилю, Е.С. Колотовой (РОНЦ РАМН), к.х.н., с.н.с. Л.Г. Деженковой (НИИ ИНА РАМН), к.х.н., доценту М.Э. Зверевой, Д.М. Ажибеку (МГУ), к.х.н, с.н.с. В.Б. Цветкову (ИБМХ РАМН, ИНХС РАН), к.х.н, с.н.с. В.А. Митькевичу (ИМБ РАН), P.A. Новикову (ИМБ РАН), профессору J. Baizarini (Rega Institute for Medical Research), к.ф.-м.н. Ф.О. Цветкову. Автор признателен сотрудникам Лаборатории физики биополимеров (сейчас в составе Лаборатории ДНК-белковых взаимодействий): д.ф.-м.н., в.н.с. А.К. Щёлкиной, д.ф.-м.н., в.н.с. О.Ф. Борисовой, д.ф.-м.н., г.н.с. М.А. Лившицу, к.ф.-м.н., н.с. А.Д. Бениаминову, к.х.н. O.K. Мамаевой.
Работа поддержана грантом РФФИ (11-04-003 8а), программой фундаментальных исследований Президиума Российской академии наук "Молекулярная и клеточная биология".
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.