Влияние ацизола на функции почек и гематологические показатели при экспериментальной нитритной интоксикации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Дзоциева, Лора Хасанбековна

• Дзоциева, Лора Хасанбековна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дзоциева, Лора Хасанбековна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ: ИХ

МЕТАБОЛИЗМ, МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЙ И ВЛЯИНИЕ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ. АЦИЗОЛ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В УСЛОВИЯХ НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ (обзор литературы).

1.1. Метаболизм и механизмы действий нитритов и нитратов.

1.2. Метаболизм и механизмы действий оксида азота.

1.3. Влияние азотсодержащих соединений на эритропоэз.

1.4. Метаболизм азотсодержащих соединений в эритроцитах. —

1.5. Влияние азотсодержащих соединений на функции почек и вводно-солевой обмен.

1.6. Ацизол: его медико-биологическое значение и применение в условиях нитритной интоксикации.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. ОБЪЁМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.2. ОПИСАНИЕ МЕТОДИК, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ.

2.2.1. Определение креатинина.

2.2.2. Определение белка в моче.

2.2.3. Определение общего белка плазмы крови.

2.2.4. Определение натрия и калия.

2.2.5. Определение количества эритроцитов в крови.

2.2.6. Определение гематокрита.

2.2.7. Определение содержания гемоглобина в крови.

2.2.8. Определение содержания свободного гемоглобина в плазме крови.

2.2.9. Определение содержания метгемоглобина в крови

2.2.10 Определение содержания малонового диальдегида в эритроцитах.

2.2.11 Определение содержания гидроперекисей в плазме крови.

2.2.12 Определение активности каталазы в эритроцитах.

2.2.13 Определение скорости почечного кровотока.

2.3. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.4. ФОРМУЛЫ И РАСЧЁТЫ ПОКАЗАТЕЛЕЙ РАБОТЫ ПОЧЕК.

ГЛАВА 3 ФУНКЦИИ ПОЧЕК, ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ И СОСТОЯНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ У КРЫС С НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ.

3.1. СОЗДАНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ.

3.2. ВОДОВЫДЕЛИТЕЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ ПОЧЕК КРЫС С НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ.

3.2.1. Водный и спонтанный диурез у крыс с хронической нитритной интоксикацией.

3.2.2. Водный и спонтанный диурез у крыс с острой нитритной интоксикацией.

3.3. ОСНОВНЫЕ ПРОЦЕССЫ МОЧЕОБРАЗОВАНИЯ У

КРЫС С НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ.

3.3.1. Основные процессы мочеобразования у крыс с хронической нитритной интоксикацией.

3.3.2. Основные процессы мочеобразования у крыс с острой нитритной интоксикацией.

3.4. СОДЕРЖАНИЕ ОБЩЕГО БЕЖА В ПЛАЗМЕ КРОВИ И СТЕПЕНЬ ПРОТЕИНУРИИ У КРЫС С НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ.

3.4.1 Содержание белка в плазме крови и степень протеинурии у крыс с хронической нитритной интоксикацией.

3.4.2 Содержание белка в плазме крови и степень протеинурии у крыс с острой нитритной интоксикацией.

3.5. ЭЛЕКТРОЛИТОВЫДЕЛИТЕЛЬНАЯ ФУНКЦИЯ ПОЧЕК КРЫС С НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ.

3.5.1 Влияние хронической нитритной интоксикации на обмен натрия.

3.5.2 Влияние острой нитритной интоксикации на обмен натрия.

3.5.3 Влияние хронической нитритной интоксикации на обмен калия.

3.5.4 Влияние острой нитритной интоксикации на обмен калия. 7g

3.6. ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У КРЫС С НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ.

3.6.1 Количество эритроцитов и гематокрит, содержание гемоглобина, метгемоглобина и свободного гемоглобина в крови у крыс с хронической нитритной интоксикацией.

3.6.2 Количество эритроцитов и гематокрит, содержание гемоглобина, метгемоглобина и свободного гемоглобина в крови у крыс с острой нитритной интоксикацией.

3.7. ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ И СОСТОЯНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У

КРЫС С НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ.

3.7.1 Содержание гидроперекисей в плазме крови и малонового диальдегида в эритроцитах, активность каталазы в эритроцитах крыс с хронической нитритной интоксикацией.

3.7.2 Содержание гидроперекисей в плазме крови и малонового диальдегида в эритроцитах, активность каталазы в эритроцитах крыс с острой нитритной интоксикацией.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ.

ГЛАВА 4 ВЛИЯНИЕ АЦИЗОЛА НА ФУНКЦИИ ПОЧЕК, ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ И СОСТОЯНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ У КРЫС.

4.1. МЕТОДИКА ВВЕДЕНИЯ КРЫСАМ АЦИЗОЛА И ЕГО ДОЗИРОВКА.

4.2. ДИУРЕЗ И ОСНОВНЫЕ ПРОЦЕССЫ МОЧЕОБРОЗО-ВАНИЯ У КРЫС ПОД ВЛИЯНИЕМ АЦИЗОЛА.

4.2.1 Водный и спонтанный диурез у крыс при однократном и трёхнедельном введении ацизола.

4.2.2 Скорость клубочковой фильтрации и объём канальцевой реабсорбции воды у крыс при однократном и трёхнедельном введении ацизола.

4.3. ВЛИЯНИЕ АЦИЗОЛА НА СОДЕРЖАНИЕ ОБЩЕГО БЕЖА В ПЛАЗМЕ КРОВИ, СТЕПЕНЬ ПРОТЕИНУРИИ И ЭЛЕКТРОЛИТОВЫДЕЛИТЕЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ ПОЧЕК.

4.3.1 Содержание общего белка и степень протеинурии у крыс при однократном и трёхнедельном введении ацизола.

4 3 1 Влияние однократного и трёхнедельном введения ацизола на обмен натрия.

4.3.2 Влияние однократного и курсового введения ацизола на обмен калия.

4.4. ВЛИЯНИЕ АЦИЗОЛА НА ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ, ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ И СОСТОЯНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У КРЫС.

4.4.1 Количество эритроцитов и гематокрит, содержание гемоглобина, метгемоглобина и свободного гемоглобина в крови у крыс при однократном и курсовом введении ацизола.

4.4.2 Содержание гидроперекисей в плазме крови и малонового диальдегида в эритроцитах, активность каталазы в эритроцитах у крыс при однократном и трёхнедельном введении ацизола.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ.

ГЛАВА 5 ВЛИЯНИЕ АЦИЗОЛА НА ФУНКЦИИ ПОЧЕК, ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ И СОСТОЯНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ У КРЫС С НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ.

5.1. СОЗДАНИЕ СОЧЕТАННОЙ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛИ НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ И ВВЕДЕНИЯ АЦИЗОЛА.

5.2 ВЛИЯНИЕ АЦИЗОЛА НА В О ДОВЫ ДЕЛИТЕЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ ПОЧЕК КРЫС С НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ.

5.21 Влияние ацизола водный и спонтанный диурез у крыс с хронической нитритной интоксикацией.

5.3 ВЛИЯНИЕ АЦИЗОЛА НА ОСНОВНЫЕ ПРОЦЕССЫ МОЧЕОБРАЗОВАНИЯ У КРЫС С НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ.

5.3.1. Влияние ацизола на скорость клубочковой фильтрации и объём канальцевой реабсорбции воды у крыс с нитритной интоксикацией.

5.4. ВЛИЯНИЕ АЦИЗОЛА НА СОДЕРЖАНИЕ ОБЩЕГО БЕЖА В ПЛАЗМЕ КРОВИ И СТЕПЕНЬ ПРОТЕИН

УРИИ У КРЫС С НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ

5.4.1 Влияние ацизола на содержание общего белка и степень протеинурии у крыс с нитритной интоксикацией.

5.5. ВЛИЯНИЕ АЦИЗОЛА НА ЭЛЕКТРОЛИТОВЫДЕЛИ-ТЕЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ ПОЧЕК У КРЫС С НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ.

5.5.1 Влияние ацизола на обмен натрия у крыс с нитритной интоксикацией.

5.5.2 Влияние ацизола на обмен калия у крыс с нитритной интоксикацией.

5.6. ВЛИЯНИЕ АЦИЗОЛА НА ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ У КРЫС С НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ.

5.6.1 Влияние ацизола на количество эритроцитов и гематокрит, содержание гемоглобина, метгемоглобина и свободного гемоглобина в крови у крыс с нитритной интоксикацией.

5.7. ВЛИЯНИЕ АЦИЗОЛА НА ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ И СОСТОЯНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ У КРЫС С НИТРИТНОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ

5.7.1 Влияние ацизола на содержание гидроперекисей в плазме крови и малонового диальдегида в эритроцитах, активность каталазы в эритроцитах у крыс с нитритной интоксикацией.

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ацизола на функции почек и гематологические показатели при экспериментальной нитритной интоксикации»

Современное развитие промышленности и загрязнение окружающей среды различными химическими соединениями оказывает на человечество многостороннее влияние, с появлением новых заболеваний, омоложением уже существующих, возникновением и накоплением мутаций, способных негативно влиять на здоровье населения. Ситуация усложняется тем, что часть веществ, находя применение в повседневной жизни, перестают восприниматься как вредные и их порой начинают использоваться в неконтролируемых количествах, другие становятся химически агрессивными в организме человека и животных, а некоторые — накапливаются в организме, образуя прочные соединения, способные вызывать длительные нарушения здоровья.

К категории распространённых загрязнителей окружающей среды относятся кислородсодержащие соединения азота: нитраты (NO3) и нитриты (ТчГОг), чьи химические свойства легко образовывают соли, широко применяемые в сельском хозяйстве как минеральные удобрения, с последующим их ( накоплением пока в растениях и животных, а затем с пищей и в организме человека [3,6,14,38,70]. Кроме того, нитраты и нитриты используются при приготовлении мясных и рыбных консервов, а также лекарств [27,28,31,60,72].

Хотя основную опасность для человека и животных представляют нитриты при попадании в организм, однако нитраты в толстом кишечнике под действием микрофлоры восстанавливаются до нитритов, которые затем, всасываясь и поступая в кровь, где, как сильные окислители, превращают двухвалентное железо гема в трёхвалентное, с образованием метгемоглобина, не способного поддерживать дыхательную функцию эритроцита, что приводит У к развитию гипоксии [23,57,66,100]. Кроме того, нитриты, первичные вторичные амины, в присутствии азотистой кислоты способны образовывать нитрозоамины, обладающие высокой канцерогенной активностью [27,63,73].

Поиск новых препаратов и лекарственных средств, способных оказать положительное действие при различных отравлениях, и их использование, является важным и перспективным направлением современной медицины, особенно если эти средства имеют природное происхождение или максимально к ним приближённые. Одним из таких соединения является препарат ацизол, в основе которого комплекс цинка и 1-винилимидазолом. Ацизол был синтезирован Иркутским институтом химии СО РАН, как высокоэффективный антидот и антигипоксант, используемый при острых отравлениях большими дозами СО - оксида углерода, так как он способен менять сродство гемоглобина к газам крови, что позволяет лучше переносить высокие концентрации в крови карбоксигемоглобина [4,5]. Кроме того, ацизол оказывает положительное влияние на работу цинк-зависимых метаболических процессов, особенно в условиях нехватки цинка, а также обладает мембрно-протекторным свойством [29].

Цель исследования

Экспериментальное изучение влияния ацизола на функции почек, гематологические показатели, перекисное окисление липидов и состояние анти-оксидантной системы при интоксикации крыс нитритом натрия разной продолжительности и дозировок введения.

Задачи исследования

1. Выяснить влияние нитрита натрия в дозе 5,0 мг/кг, вводимого ежедневно внутрижелудочно крысам линии Вистар в течение трёх недель в условиях водного и спонтанного диуреза на функции почек (водо- и электролито-выделительную, степень протеинурии), показатели крови (количество эритроцитов, гематокритное число, содержание в крови гемоглобина и метгемоглобина, уровень свободного гемоглобина в плазме крови), а также на перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы (содержания малонового диальдегида и гидроперекисей, активность каталазы).

2. Выяснить влияние нитрита натрия в дозе 20,0 мг/кг, вводимого внутриже-лудочно крысам линии Вистар в течение трёх дней в условиях водного и спонтанного диуреза на все перечисленные функции почек, гематологические показатели, перекисное окисление липидов и состояние антиокси-дантной защиты.

3. Выяснить на крысах линии Вистар влияние однократного и курсового в течение трёх недель внутрижелудочного введения ацизола в условиях водного и спонтанного диуреза на функции почек (водо- и электролито-выделительную, степень протеинурии), показатели крови (количество эритроцитов, гематокритное число, содержание в крови гемоглобина и метгемоглобина, уровень свободного гемоглобина в плазме крови), а также на перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной системы (содержания малонового диальдегида и гидроперекисей, активность каталазы).

4. Выяснить на крысах линии Вистар влияние ацизола на фоне острой и хронической нитритной интоксикации на все перечисленные функции почек, гематологические показатели, перекисное окисление липидов и состояние антиоксидантной защиты.

Научная новизна исследования

Впервые показано ослабляющее влияние ацизола на сниженный, вследствие внутрижелудочного введения нитрита натрия, спонтанный и водный диурез, скорость клубочковой фильтрации, на усиленную протеинурию, гипопротеинемию, а также на электролитовыделительную функцию почек.

Впервые изучены механизмы действия ацизола на гематологические показатели, а также его способности ослаблять негативное влияние нитритной интоксикации на количество эритроцитов и уровень свободного гемоглобина, содержание гемоглобина и метгемоглобина.

Впервые вскрыты механизмы действия ацизола на свободнорадикаль-ное окисление и антиоксидантную защиту в условиях экспериментальной нитритной интоксикации разной продолжительности.

Научно-практическая значимость работы

Проведённые исследования носят экспериментальный характер, а полученные на крысах результаты, выявляющие влияние острой и хронической нитритной интоксикации на функции почек, показатели крови и состояние анти-оксидантной защиты, относятся к области фундаментальных знаний, расширяющие наши представления о моделировании токсических поражений, и вносят определённый вклад в проявления и патогенез отравлений нитритны-ми соединениями. А выявленные эффекты лекарственного препарата ацизол дают возможность его лечебного и профилактического применения при нитритной интоксикации для нормализации функционального состояния почек, крови и антиоксидантной защиты организма.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ежедневное внутрижелудочное введение крысам линии Вистар нитрита натрия в дозах 5,0 мг/кг (в течение трёх недель) и 20,0 мг/кг (в течение трёх дней) снижает водный и спонтанный диурез в результате торможения скорости клубочковой фильтрации, вызывает протеинурию и снижает содержание общего белка в плазме крови. В условиях спонтанного диуреза введение нитрита натрия в течение трёх недель приводит к снижению фильтрационного заряда натрия и его экскреции, а при острой интоксикации вызывает гиперкалиемию. Острое и хроническое введение крысам нитрита натрия снижает количество эритроцитов, содержание гемоглобина и активность каталазы, а уровни метгемоглоби-на и свободного гемоглобина, содержания гидроперекисей и малонового диальдегида - повышает.

2. Однократное и в течение трёх недель внутрижелудочное введение крысам линии Вистар ацизола в дозе 30,0 мг/кг в первые два часа повышают водный диурез, в результате ускорения клубочковой фильтрации, обусловленной увеличением почечного кровотока, вызывают натрий- и калийурез, вследствие увеличения фильтрационных зарядов. Однократное введение ацизола увеличивает в периферической крови количество эритроцитов, гематокритное число и содержание гемоглобина, усиливает активность каталазы в эритроцитах, снижает содержание гидроперекисей в плазме крови и уровень малонового диальдегида в эритроцитах. Выявленные изменения сохраняются ещё в течение одной недели продолжения введения ацизола, а затем нормализируются.

3. Ацизол, вводимый крысам линии Вистар через зонд в желудок ежедневно одновременно с нитритной интоксикацией, увеличивает, вызванные введением нитрита натрия, сниженный водный и спонтанный диурез, вследствие ускорения клубочковой фильтрации; уменьшает протеинурию и способствует более позднему проявлению и меньшей выраженности гипопротеинемии; увеличивает сниженную экскрецию натрия, а способствуя калийурезу, нормализуя гиперкалиемию; предотвращает снижение в крови содержания гемоглобина, повышает количество эритроцитов и снижает увеличенные уровни метгемогло-бина и свободного гемоглобина; уменьшая увеличенные содержания гидроперекисей и малонового диальдегида и усиливая сниженную активность каталазы, ацизол предотвращает повышение перокисидации и ослабление антиоксидантной защиты.

Личный вклад соискателя

Диссертационное исследование выполнено соискателем самостоятельно, с подготовкой и проведением экспериментов на животных, выполнением биохимических и физиологических методов исследований, статистической обработки и обобщением полученных результатов, их анализа, формулированием выводов и разработкой патофизиологической схемы.

Апробация диссертационной работы

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на международной научно-практической конференции «Развитие производственной и экологической безопасности в XXI веке. Проблемы и решения»

Владикавказ, 2009); на конференции «Здоровье и образование в XXI веке. Инновационные технологии в биологии и медицине» (Москва, 2009); на совместном заседании сотрудников кафедр и Центральной научно-исследовательской лаборатории Северо-Осетинской государственной медицинской академии (Владикавказ, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ, три из которых — в журналах, рекомендованных Минобразования РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 207 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и приложения в виде сводных таблиц. Работа содержит 24 таблицы, иллюстрирована 32 рисункам и схемой, отражающей патофизиологические механизмы выявленных изменений. В библиографическом указателе приведено 183 источника, 90 их которых отечественные и 93 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Дзоциева, Лора Хасанбековна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Ацизол, вводимый ежедневно внутрижелудочно крысам линии Вистар в дозе 30,0 мг/кг одновременно с нитритом натрия в дозах 5,0 мг/кг (три недели) и 20,0 мг/кг (три дня), увеличивает, сниженный в результате введения нитрита водный и спонтанный диурез, вследствие повышения клубочковой фильтрации, обусловленной ускорением почечного кровотока, а также предотвращает увеличение в плазме крови содержания креатинина.

2. Ацизол, как при водном, так и спонтанном диурезе, уменьшает, вызванную введением нитрита натрия, протеинурию и способствует более позднему проявлению и меньшей выраженности гипопротеинемии.

3. Ацизол в условиях спонтанного диуреза увеличивает сниженную, из-за угнетения фильтрационного заряда, экскрецию натрия при введении нитрита в дозе 5,0 мг/кг, и способствует калиурезу, нормализуя гиперкалиемию, которая вызывается острой нитритной интоксикацией.

4. Ацизол ослабляет гемолиз эритроцитов, вызванный введением нитрита натрия, в результате чего в плазме крови уменьшается содержание свободного гемоглобина, а в периферической крови повышается количество эритроцитов. Ацизол также увеличивает в крови сниженное, в результате нитритной интоксикации, содержание гемоглобина и уменьшает увеличенный уровень метгемоглобина.

5. Ацизол уменьшает, увеличенную введением нитрита натрия, перекисное окисление липидов, снижая содержания гидроперекисей и малонового диальдегида, и усиливает антиоксидантную защиту, увеличивая активность каталазы.

165

ГЛАВА 6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

I. Создав на крысах линии Вистар экспериментальную модель нитритной интоксикации, ежедневным введением в желудок нитрита натрия в дозах 5,0 мг/кг в течение трёх недель и 20,0 мг/кг в течение трёх дней, мы начали изучать функции почек, состояние картины крови и антиоксидантной защиты, сравнивая полученные результата с данными интактных крыс, которым также внутрижелудочно вводили натрий в виде NaCl в количестве эквивалентном его содержанию в нитрите натрия, то есть 1,7 мг/кг и 6,8 мг/кг в зависимости от дозы нитрита натрия.

При ежедневном введении крысам нитрита натрия в дозе 5,0 мг/кг в течение семи дней отмечалось уменьшение на 10,4% трёхчасового водного диуреза, с максимальным проявлением на втором часу. Продолжение интоксикации привело к тому, что к концу второй недели диурез уменьшился уже более значимо, особенно за первые два часа, а в среднем за три часа количество мочи снизилось на 29,7% (р<0,001). А в конце третей недели введения нитрита водный трёхчасовой диурез стал меньше почти в два раза.

Динамика уменьшения спонтанного диуреза у крыс в условиях хронической нитритной интоксикации была аналогична изменениям водного диуреза, с той лишь разницей, что к концу третьей недели снижение спонтанного диуреза было значительнее, что, скорее всего, связано с тем, что, вводимая трижды водная нагрузка водопроводной водой в объёме 5% массы, способствовала частичному вымыванию нитрита натрия, ослабляя его токсическое действие.

Введение крысам нитрита натрия в дозе 20,0 мг/кг в течение трёх дней привело к резкому изменению водного диуреза, то, что при хронической интоксикации было только в конце третьей недели. Спонтанный диурез при острой интоксикации снизился в 1,91 раз.

Если сравнивать результаты влияния острой и хронической нитритной интоксикации на угнетение водовыделительной функции почек, то можно отметить, что оно сильнее проявляется при длительном введении нитрита. Водный диурез за три часа при острой интоксикации снизился на 38,5%, а при хронической - на 46,9%, спонтанный, соответственно в 1,91 ив 2,35 раза. При этом падёж среди крыс, получавшие нитрит натрия три недели был меньше, чем при его введении в дозе 20,0 мг/кг. Скорее всего, причиной этого, является то, что при длительном введении успевают срабатывать приспособительно-защитные реакции организма, в частности, возможное усиление синтеза и секреции глюкокортикоидов.

Изучение основных процессов мочеобразования показало, что в конце первой недели в условиях водного диуреза, когда содержание креатинина в плазме крови начало повышаться, скорость клубочковой фильтрации и объём канальцевой реабсорбции воды отдельно по каждому часу сбора мочи незначительно отличались (в пределах среднестатистических отклонений), но в среднем за три часа основные процессы мочеобразования не отличались от данных интактных крыс.

Двухнедельная же ежедневная интоксикация, когда концентрация креатинина в плазме крови достоверно (р<0,002) увеличилась до 98,12±4,82 мкмоль/л, что было больше нормы на 25%, способствовала тому, что основные процессы мочеобразования уже достоверно изменились. Клубочковая фильтрация снижалась на 18,2% за три часа, а канальцевая реабсорбция воды, наоборот, за первый (р<0,01) и второй (р<0,05) часы повышалась.

Продолжение интоксикации ещё в течение одной недели привело к тому, что выявленные изменения основных процессов мочеобразования только усилились. При этом скорость клубочковой фильтрации стала сниженной не только за первый и второй часы, но и за третий тоже, а среднее трёхчасовое значение было меньше на 33,7%. Канальцевая же реабсорбция воды достоверно (р<0,02) усиливалась. Одновременно на 40,2% повысилось в плазме крови содержание креатинина, достигнув величины в 112,6±7,35 мкмоль/л.

Изучение основных процессов мочеобразования у крыс при трёхнедельной нитритной интоксикации в условиях спонтанного диуреза выявило, что изменения и скорости клубочковой фильтрации, и канальцевой реаб-сорбции воды были аналогичны тем, которые наблюдались при водном диурезе. Так, после введения нитрита натрия в течение одной недели скорость клубочковой фильтрации, по сравнению с данными контрольных крыс, особо, не менялась. Не отличалось друг от друга и количество воды, всосавшегося обратно в канальцах почек. Но содержание креатинина в плазме крови стало достоверно (р<0,05) больше нормы (79,25±4,12 мкмоль/л - контроль, 91,76±4,53 мкмоль/л - опыт). При продолжение интоксикации ещё в течение одной недели скорость клубочковой фильтрации стала достоверно (р<0,002) сниженной, канальцевая реабсорбция при этом оставалась без особых изменений, а уровень креатинина увеличился до 102,35±6,18 мкмоль/л. Но наиболее значительно изменились основные процессы мочеобразования были, когда от начала интоксикации прошло три недели и содержание креатинина достигло 11б,94±6,77 мкмоль/л, скорость гломерулярной фильтрации достоверно (р<0,001) снизилась на 34,9%. Канальцевая реабсорбция воды, по-прежнему, имела лишь тенденцию к увеличению.

Введение крысам в течение трёх дней нитрита натрия в дозе 20,0 мг/кг приводило к резкому угнетению скорости клубочковой фильтрации независимо от условий проведения экспериментов (водный или спонтанный диурез), и особо не оказывала влияние на канальцевую реабсорбцию воды.

Таким образом, ежедневное, в течение трёх недель, введение крысам линии Вистар через зонд в желудок нитрита натрия в дозе, равной 5,0 мг/кг повышает содержание креатинина в плазме крови и угнетает водный и спонтанный диурез, при этом уменьшение водного диуреза обусловлено снижением скорости клубочковой фильтрации и повышением канальцевой реаб-сорбции воды, а спонтанного - снижением скорости гломерулярной фильтрации. Внутрижелудочное введение крысам нитрита натрия в дозе 20,0 мг/кг в течение трёх дней уменьшает как водный, так и спонтанный диурез, но только в результате снижения скорости клубочковой фильтрации.

Изучение влияния нитритной интоксикации на степень протеинурии показало, что через одну неделю после начала введения нитрита натрия в дозе 5,0 мг/кг отмечалась тенденция к повышению в моче содержания белка за все часы. При двухнедельной интоксикации протеинурия, по сравнению с результатами контроля, стала уже достоверно больше за каждый час трёхчасового водного диуреза (на 37,3% за первый, на 41,3% за второй и на 54,2% за третий час). Продолжение введение нитрита натрия привело к тому, что в конце третей недели увеличение протеинурии было уже не в процентах, а в разы, также возрастающих от часа к часу - 2,27 раза за первый час, в 3,1 раз за второй и в 3,4 раза за третий час.

Исследование протеинурии в условиях спонтанного диуреза показало, что через одну неделю содержание белка в моче начало повышаться, но ещё без достоверного отличия, которое появилось в конце второй недели (р<0,001), когда протеинурия увеличилась на 40,9%, а ещё через одну неделю интоксикации - уже в 3,1 раза.

После завершения опытов в конце каждой недели у части забитых крыс в плазме крови определяли содержание общего белка, выявившее, что одновременно с повышением протеинурии происходило снижение общего белка в плазме крови крыс, но медленнее - только в конце второй недели (р<0,05), но наиболее выражено гипопротеинемия, снизившись на 28,3%, по сравнению с нормой, была после введения нитрита в течение трёх недель.

Трёхдневное введение крысам нитрита натрия в дозе 20,0 мг/кг также вызвало протеинурию. В условиях водной нагрузки протеинурия за первый час с контрольного уровня, равного 1,69±0,15 мг/мл достоверно (р<0,001) повысилось на 67,0%, за второй час на 60,7% (р<0,001), а за третий час ещё значительнее - на 86,7%. Одновременно с этим достоверно (р<0,05) снизился уровень общего белка в плазме крови.

Таким образом, ежедневное введение крысам линии Вистар через зонд в желудок нитрита натрия в дозах 5,0 мг/кг (в течение трёх недель) и 20,0 мг/кг (в течение трёх дней) приводит к протеинурии, как при водном, так и спонтанном диурезе и к гипопротеинемии.

Выяснение влияния нитрита натрия на ионовыделительную функцию почек мы ограничили изучением обмена и обработки в почках натрия и калия в условиях только спонтанного диуреза, рассчитывая экскреции и фильтрационные заряды этих электролитов, а для натрия ещё и его реабсорбцию в канальцах почек. Трёхнедельное введение нитрита натрия повлияло на ионовыделительную функцию почек только в конце второй недели, когда выделение натрия с мочой стало снижаться, вследствие уменьшения его фильтрационного заряда из-за торможения скорости клубочковой фильтрации, но при этом содержание натрия в плазме крови и канальцевая его реабсорбция не менялись. Трёхнедельное введение нитрита усилила снижение экскреции натрия, причиной которого также оставалось уменьшение фильтрационной загрузки нефрона натрием из-за клубочковой фильтрации, снижение которого усилилось, что должно было уменьшить гидростатическое давление в клу-бочковом аппарате и снизить прохождение натрия через фильтрационный барьер. Канальцевая реабсорбция натрия и содержание в плазме крови, по-прежнему, не менялись.

Трёхдневная острая нитритная интоксикация не повлияла на содержание натрия в плазме крови и его экскрецию, хотя при этом фильтрационный заряд стал на 26,1% меньше нормы (р<0,02), но это не привело к изменению экскреции, так как одновременно появилась тенденция к снижению каналь-цевой реабсорбция натрия.

Изучение влияния нитрита натрия на обмен калия показало, что через одну неделю отмечалось незначительное повышение его экскреции, без изменений содержания в крови и загрузки в клубочках нефронов. При двухнедельной интоксикации наметилась тенденция к снижению фильтрационного заряда калия, которая в конце третей недели уже имела достоверное (р<0,01) отличие, но при этом экскреция и содержания в плазме крови не менялись.

Если нитрит натрия в дозе 5,0 мг/кг массы тела не вызвал особых изменений обработки калия в почках, то в дозе 20,0 мг/кг, несмотря на кратковременность приёма, отмечалось достоверно (р<0,01) повышение содержания калия в плазме крови, хотя при этом фильтрационный заряд, в результате того, что степень уменьшения скорости клубочковой фильтрации была значительней, был также снижен (р<0,05), но, несмотря на это, наметилась тенденция к калиурезу.

Что могло способствовать повышению калия в плазме крови, и почему в этом случае не достаточно увеличилась его экскреция с мочой? Очевидно, что гиперкалиемию мог вызвать частичный гемолиз эритроцитов, о чём мы судили по наличие свободного гемоглобина в крови. Однако в ответ на это должны были усилиться и синтез, и секреция альдостерона, что бы усилить канальцевую секрецию калия и, тем самым, нормализовать повышенное содержание калия в плазме крови [32,33,45,74]. У нас не было возможности определения содержания альдостерона, однако отсутствие калийуреза при гиперкалиемии, могло быть связано либо с поражением, под токсическим воздействием нитрита натрия, клубочкового слоя надпочечников, либо со снижением чувствительности канальцев почек к действию альдостерона.

Таким образом, трёхнедельное введение крысам нитрита натрия в дозе 5,0 мг/кг в условиях спонтанного диуреза не оказывает влияния на содержание натрия и калия в плазме крови, но, снижая фильтрационный заряды натрия, уменьшает его экскрецию, и не влияет на выделение калия с мочой. А введение нитрита натрия в дозе 20,0 мг/кг в течение трёх дней вызывает гиперкалиемию и не влияет на уровень натрия в плазме крови, при этом, снижаются их фильтрационные заряды, но не меняется экскреция. нитрит натрия, как сильный окислитель, способен переводить двухвалентное железо тема в трёхвалентное с образованием патологической формы гемоглобина - метгемоглобина или гемиглобин, который не может обратимо присоединять кислород и является для его транспорта неактивным, в результате чего развивается гипоксия [88]. Одновременно с определением метгемоглобина, как основного маркёра степени нитритной интоксикации, мы исследовали в крови содержание гемоглобина, количество эритроцитов и гемато-критное число, а также уровень свободного гемоглобина в плазме крови. Полученные результаты показали, что количество эритроцитов через одну неделю введения нитрита натрия в дозе 5,0 мг/кг стимулировало увеличение количества эритроцитов с 6,58±0,41х1012/л до 7,12±0,38х1012/л. Одновременно, соразмерно повышению количества эритроцитов, увеличился и гематокрит с 46,52±1,34% до 49,35±1,54%. Причиной увеличения количества эритроцитов, скорее всего, было то, что одновременно достоверно (р<0,001) увеличилось содержание метгемоглобина, а гемоглобина начало снижаться и, возможно, компенсаторно произошёл выброс эритроцитов из депо. Не исключено и то, что к этому времени стимулировался эритропоэз [86]. Вместе с тем, мы также наблюдали достоверное (р<0,01) повышение в плазме крови свободного гемоглобина, уровень которого у контрольных крыс был 0,72±0,05 г/л, а у экспериментальных - 1,08±0,09 г/л.

Через две недели введения нитрита количество эритроцитов стало на 11,2% меньше контрольного уровня, а гематокритное число - на 10,3%, то есть процесс снижения этих показателей шёл с одинаковой интенсивностью. Одновременно более значительные изменения произошли с содержанием в крови гемоглобина и метгемоглобина. Уровень метгемоглобина в крови, на фоне снижения содержания гемоглобина, увеличился в 2,4 раза, а содержание свободного гемоглобина в плазме крови - в 2,2 раза. бина достоверно (р<0,001) снизились на 28,3% и 20,0%. Одновременно повысились содержание метгемоглобина (5,1 раз) и свободного гемоглобина (в 3,8 раз).

Определение в условиях трёхдневного введения крысам нитрита натрия в дозе 20,0 мг/кг выявило тенденцию к снижению количества эритроцитов с 6,25±0,66х1012/л до 5,68±0,45х1012/л и гематокритного числа. Изменения, имеющие достоверные отличия, были выявлены при определении остальных исследуемых гематологических показателей. Причём наиболее значительно это касалось метгемоглобина, содержание которого в крови увеличилось в шесть раз. В 2,8 раза увеличился и уровень свободного гемоглобина, а гемоглобина, наоборот, стал (р<0,001) меньше контроля.

Таким образом, ежедневное внутрижелудочное введение крысам линии Вистар нитрита натрия в дозах 5,0 мг/кг (в течение трёх недель) и 20,0 мг/кг (в течение трёх дней) уменьшает количество эритроцитов и содержание гемоглобина, а уровни метгемоглобина и свободного гемоглобина — повышает.

Наблюдаемые после введения крысам нитрита натрия значительные изменения содержания гемоглобина и метгемоглобина, могли привести к разобщению окисления и фосфорилирования, а это, в свою очередь, отразится на активации перекисного окисления липидов и антиоксидантной системе. О первой мы судили по содержанию в плазме крови гидроперекисей и малонового диальдегида в эритроцитах, а о второй - по активности каталазы в эритроцитах. Введение нитрита натрия способствовало тому, что уже через одну неделю содержания гидроперекисей (р<0,001) и малонового диальдегида (р<0,01) увеличились, а активность каталазы снизилась на 19,6%. Спустя две недели выявленные изменения усилилась, то есть активность каталазы стала ниже контрольного значения на 27,3% (р<0,01), а содержание малонового диальдегида превосходило норму на 78,3%, а гидроперекисей - в 2,26 раза. Третья неделя нитритной интоксикации способствовала тому, что процесс перекисного окисления липидов, хотя судить только по содержанию гидроперекисей и малоновому диальдегиду не совсем корректно, но их уровни уже превосходили норму в 2,9 и 2,13 раза, соответственно. Состояние же антиокси-дантной системы становилось всё более угнетённой и активность каталазы снизилась до 5,24±0,47х10"4 МЕ/г НЬ (р<0,002).

Острая нитритная интоксикация крыс также вызывала значительные изменения перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Так содержание гидроперекисей увеличилось в 2,6 раз, что, по сравнению с результатами, полученными при введении нитрита натрия в дозе 5,0 мг/кг было больше двухнедельной интоксикации. Уровень же малонового диальдегида превосходил контроль в 2,2 раза, а активность каталазы была, такой же как и при трёхнедельной интоксикации.

Таким образом, в результате хронической и острой интоксикации нитритом натрия, у крыс линии Вистар состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности характеризуется достоверным повышением в плазме крови содержания гидроперекисей и малонового диальдегида и эритроцитах, и снижением активности каталазы в эритроцитах.

II. Исследование влияния ацизола, вводимого внутрижелудочно крысам в дозе 30,0 мг/кг на изучаемые показатели мы проводили в условиях водного диуреза при однократном приёме, а при трёхнедельном введении ещё и в условиях спонтанного диуреза.

Однократный приём ацизола способствовал увеличению (р<0,05) водного диуреза за первые два часа на 22,2% и 24,5%, соответственно. За третий час количество мочи было близко к результату интактных крыс контрольной группы, но в среднем за три часа диурез и процент выделения введённой 5% водной нагрузки были достоверно (р<0,05) больше нормы на 21,3%.

Трёхнедельное ежедневное внутрижелудочное введение ацизола показало, что результаты диуреза, полученные в условиях водной нагрузки в конце первой недели, особо не отличались от данных однократного приёма ацизола, то есть отмечалось достоверное повышение диуреза за первый и второй час. Двухнедельное введение ацизола не повлияло на водный диурез, который оставался таким же, как после недельного приёма. При трёхнедельном введение ацизола диурез за три часа особо не отличался от контроля.

При исследовании влиянии ацизола на спонтанный диурез было показано, что через одну неделю он приобрёл тенденцию к увеличению и оставался таким и после двух- и трёхнедельного введения.

Таким образом, если после введения ацизола в условиях водной нагрузки диурез у крыс повысился на 21,3% (при однократном приёме) и в среднем на 21,0% (при трёхнедельном приёме), и это имело достоверное отличие, то изменение спонтанного диуреза после трёхнедельного приёма ацизола, имело тенденциозное отличие, несмотря на то, что в среднем отличалось на 14,8%. То есть ацизол не обладает кумулятивным действием на увеличение диуреза.

Отмеченное повышение водного диуреза на первом и втором часах после однократного введения ацизола было обусловлено только ускорением клубочковой фильтрации, а канальцевая реабсорбция воды, несмотря на её незначительное повышение, что должно было снизить водный диурез, не оказывала регулирующего влияния на конечный объём мочи.

Введение ацизола в течение трёх недель не оказало особого влияния на основные процессы мочеобразования — они во многом были аналогичны тем, которые имелись после однократного приёма. Так, через одну неделю клу-бочковая фильтрация достоверно (р<0,05) увеличилась только за первые два часа - на 33,0% за первый час и на 25,5% за второй.

За вторую и третью недели введения ацизола изменения скорости клубочковой фильтрации, имеющие достоверное отличие от результата интактных крыс, также были только за первый и второй часы сбора мочи, а в среднем за три часа как в конце второй, так и третей недель клубочковая фильтрация превосходила контрольный уровень чуть более 21% (р<0,05). Причиной же ускорение клубочковой фильтрации было достоверное (р<0,001) повышение скорости почечного кровотока с контрольного уровня в 11,9±0,84 мл/мин до 16,8±0,14 мл/мин.

Что касается канальцевой реабсорбции воды, то, она, по-прежнему, имела направленность к повышению, но, очевидно степень её изменения была не достаточной для снижения диуреза.

Изучение основных процессов мочеобразования в условиях спонтанного диуреза после введения ацизола в течение трёх недель показало, что они не менялись. Так, канальцевая реабсорбция воды на протяжении всего эксперимента оставалась такой же, как у крыс контрольной группы. Клубочковая фильтрация, несмотря на то, что она была больше контроля, но не имела достоверного отличия. Поэтому, отмеченная тенденция к увеличению спонтанного диуреза была обусловлена незначительным ускорением скорости клубочковой фильтрации.

При изучении влияния ацизола на содержание креатинина в плазме крови, мы не отметили изменений его уровня после однократного ведения ацизола. При трёхнедельном введении ацизола, хоть и не было достоверного изменения, но наблюдалось незначительное его снижение, усиливающееся к концу экспериментов. Не менялось содержание креатинина и в условиях спонтанного диуреза.

Таким образом, однократное введение крысам через зонд в желудок ацизола в дозе 30,0 мг/кг повышает в первые два часа водный диурез в результате увеличения клубочковой фильтрации вследствие ускорения почечного кровотока. Аналогичный эффект на водный диурез наблюдается и при трёхнедельном введении ацизола, который не оказывает существенного влияния на водовыделительную функцию почек и основные процессы мочеобразования в условиях спонтанного диуреза. Ацизол также не оказывает влияния на содержание в плазме крови креатинина как при однократном, так и при трёхнедельном приёме.

Однократное введение ацизола крысам в условиях водной нагрузки не оказало влияния на содержание общего белка в плазме крови (68,23±2,87 г/л -контроль, 69,65±3,34 г/л — опыт) и степень протеинурии. Результаты трёхнедельного введения ацизола как в условиях водного, так и спонтанного диуреза на содержание общего белка в плазме крови и степень протеинурии не отличались от данных однократного приёма.

Однократное введение ацизола в условиях водного диуреза не оказало влияние на содержания натрия и калия в плазме крови, но вызвало натриурез в первые два часа и его суммарная трёхчасовая экскреция была достоверно (р<0,05) увеличена, одновременно стимулировалось выделение калия с мочой. Обнаруженный натриурез, при неизменившемся содержании в плазме крови могло быть вызвано либо повышением фильтрационного заряда (что вполне логично при ускоренной клубочковой фильтрации) или сниженной относительной канальцевой реабсорбцией и, соответственно, увеличением экскретируемой фракцией натрия. Действительно, повышение экскреции натрия в первые два часа было вызвано только увеличением количества натрия профильтровавшегося в почечных клубочках (на 36,2% за первый час, -на 32,0% за второй, а в среднем за три часа на 29,0%), так как канальцевая реабсорбция не менялась. Изменения фильтрационного заряда для калия были во многом аналогичны натриевым и сопоставимы по степени проявлений (увеличение на 31,4% за первый час, на 27,5% а второй и на 23,9% за три часа), но отсутствие при этом повышение выделения калия с мочой говорит о влиянии ацизола на секрецию.

Трёхнедельное введение ацизола не повлияло на содержание в плазме крови натрия и калия, несмотря на тенденцию к увеличению их фильтрационных зарядов, экскреции натрия и калия также не менялись.

Таким образом, ацизол не оказывает влияние на содержание общего белка в плазме крови и протеинурию у крыс, как при однократном, так и трёхнедельном внутрижелудочном введении. Ацизола также не оказывает влияние на содержание натрия и калия в плазме крови. Однократный приём ацизола вызывает натриурез и стимулирует выделение калия с мочой в первые два часа трёхчасового водного диуреза, вследствие увеличения их фильтрационных зарядов. При трёхнедельном введении ацизола в условиях спонтанного диуреза не оказывает влияния на обработки натрия и калия в почках.

Ацизол - как фармакологический препарат на основе металлокомплек-сов солей цинка с 1-винилимидазолом, являющийся высокоэффективным антидотом и эффективным антигипоксантом при кислородной недостаточности [5,6], должен оказывать влияние на гематологические параметры, в частности на количество эритроцитов и гемоглобина.

Проведённые исследования показали, что однократное введение ацизола уже через один час резко повышало в крови содержание гемоглобина, количество эритроцитов и гематокритное число, что говорит о том, что обнаруженный эритроцитоз не связан с уменьшением объёма циркулирующей жидкости. Определение содержания метгемоглобина в крови и свободного гемоглобина в плазме крови показало, что на них ацизол не оказывает влияния.

Для решения вопроса о причине столь быстрого повышения количества эритроцитов и гемоглобина (залпа эритроцитов из костного мозга за один час не могло быть) мы одновременно с введением ацизола делали внутрибрю-шинно инъекцию тиопентала и в течение 10 минут перевязали селёзеночную артерию и вену, исходя из того, что именно селезёнка является основным депо эритроцитов. Взятие крови после этого, но с учётом того, чтобы от момента введения ацизола прошёл один час, и определение в нём содержания гемоглобина показало, что он был достоверно (р<0,05) больше нормы на 13,2% и в абсолютных цифрах составлял 152,16±4,35 г/л, хотя просто введение ацизола увеличивало содержание гемоглобина на 32,8%.

Однако при трёхнедельном введении ацизола отмеченные изменения однократного приёма не имели такого проявления. Так, количество эритроцитов через одну неделю введения ацизола оставалось достоверно (р<0,05) выше нормы, но, по сравнению с однократным приёмом, стало меньше, а к концу второй недели их количество, хоть и было ещё на 9,4% больше, чем у интактных крыс, но уже без достоверного отличия, и продолжало снижаться, став к моменту окончания экспериментов даже несколько меньше контрольного уровня. Изменения гематокритного числа, с небольшими колебаниями, шли соразмерно снижению количества эритроцитов, то есть, не отмечалось нарушений соотношения жидкой и форменной части крови, как в сторону сгущения, так и разжижения. Содержание гемоглобина, как наиболее резко изменившегося из всех исследуемых нами гематологических показателей, после недельного введения ацизола, по-прежнему, было достоверно (156,36±5,0 г/л, р<0,002) больше интактного уровня, но к концу второй недели, и особенно к третей, уровень гемоглобина снизился и достоверности отличий уже не было. Что касается содержания в крови метгемоглобина и свободного гемоглобина в плазме крови, то они практически не менялись.

Таким образом, ацизол, независимо от продолжительности введения не оказывает влияния на содержание метгемоглобина и свободного гемоглобина. Однократное введение ацизола, в результате выброса крови из депо, способствует увеличению количества эритроцитов, гематокритного числа и содержания гемоглобина, сохраняющиеся при продолжении введения в течение одной недели, а затем нормализующиеся.

Ацизол, также обладающий мембранопротекторным свойством [5,6], предположительно должен оказать влияние на процесс липопероксидации и антиокислительной защиты клеток. Проведённые исследования показали, что однократное введение ацизола вызывало достоверное (р<0,02) повышение на 25,2% активности каталазы в эритроцитах. Одновременно отмечалось достоверное (р<0,05) снижение содержания в плазме крови гидроперекисей и малонового диальдегида в эритроцитах.

При трёхнедельном введение ацизола активность каталазы, содержание гидроперекисей и малонового диальдегида, по сравнению с нормой, оставались достоверно повышенными. К концу второй недели и, особенно, к моменту завершения экспериментов, несмотря на то, что ацизол продолжал вводиться крысам постоянно, все исследуемые показатели приблизились к исходному уровню, которое было у интактных крыс контрольной группы.

Таким образом, однократное внутрижелудочное введение крысам ацизола усиливает активность каталазы в эритроцитах, снижает содержание гидроперекисей в плазме крови и уровень малонового диальдегида в эритроцитах крови крыс. При продолжении введения ацизола в течение одной недели отмеченные изменения сохраняются, а затем нормализируются.

III. После того как мы по отдельности выявили влияние нит-ритной интоксикации и ацизола на функции почек, показатели крови, пере-кисное окисление липидов и антиоксидантную защиту, то дальше было необходимо выяснить, какие могут быть изменения в условиях сочетанного действия ацизола и нитрита натрия. Такой подход мы сочли вполне логичным, так как ацизол как антигипоксант и антиоксидант должен уменьшить некоторые негативные проявления нитритной интоксикации, а полученные результаты можно будет рекомендовать для дальнейшего изучения в клинике. Вводимые дозы нитрита натрия, ацизола и условия постановки опытов были аналогичны, а в качестве контроля были результаты крысы, получавших нитрит натрия.

Отмеченное влияние введения нитрита в дозе 5,0 мг/кг в течение трёх недель на снижение водного диуреза, а ацизола на его увеличение, при их совместном применении отличалось как от результатов одних, так и других. Так, через одну неделю диурез за первый час был на 7,7% больше, чем у крыс, получавших нитрит и на 27,4% меньше, чем при введении ацизола. Такая же закономерность сохранилась и на втором часе, а суммарно за три часа диурез при введении только нитрита натрия был 3,56±0,29 мл/3часа/100г, только ацизола - 4,61±0,35 мл/3часа/100г, то при совместном их введении - 3,95±0,33 мл/3 часа/1 ООг, то есть, соответственно, больше на 10,9% и меньше на 16,7%.

К концу второй недели, когда диурез нитритных крыс за первые два часа уже достоверно снизился, а у ацизольных оставался больше нормы, при совместном введении ацизола и нитрита натрия диуреза за первый час (1,02±0,08 мл/час/10Ог - нитрит, 1,38±0,05 мл/час/ 100г - нитрит+ацизол) достоверно отличался (р<0,05) и трёхчасовой диурез стал на 22,0% больше. А при продолжении опытов ещё в течение одной недели он стал достоверно больше за все три часа, в результате чего суммарный диурез у крыс, получавших нитрит был 2,13±0,23 мл/3часа/100г, а у крыс с совместным введением — 3,09±0,26 мл/3часа/100г (р<0,05), то есть было больше на 45,0%, что говорит о том, что происходило ослабление угнетающего влияния нитрита натрия на водный диурез.

Исследования, проведённые после введения в течение трёх дней нитрита натрия в дозе 20,0 мг/кг с ацизолом, показали, что водный диурез в этом случае стал достоверно больше за каждый час, чем у крыс, получавших нитрит, и в среднем за три часа был на 41,6% больше.

Исследование спонтанного шестичасового диуреза выявили, что в конце первой недели при совместном введении ацизола и нитрита натрия в дозе 5,0 мг/кг количество выделившейся мочи не менялось, а при двухнедельных экспериментах ацизол достоверно (р<0,02) предотвратил снижение диуреза, вызванное введением нитрита на 29,5%. В конце третей недели введение ацизола повысил (р<0,02) диурез до 0,054±0,004 мл/час/100г, который нитрит натрия к этому времени снизил до 0,039±0,006 мл/час/100г. При введении же нитрита в дозе 20,0 мг/кг и ацизола в течение трёх дней количество спонтанно выделившейся мочи у крыс достоверно (р<0,01) увеличился на 52,1%.

Содержание креатинина в плазме крови крыс при введением им нитрита натрия в дозе 5,0 мг/кг начало повышаться, став достоверно (р<0,02) больше уже в конце второй недели, а к третей недели достигнув уровня в 112,6±7,35 мкмоль/л (р<0,001). В то время как приём ацизола не оказал влияния на содержание креатинина. При совместном введении ацизола и нитрита натрия креатинин, хоть и повышалось с каждой неделей, но достоверное (р<0,05) отличие от уровня интактных крыс (78,46±3,78 мкмоль/л) приобрёл только на третей неделе (92,36±5,17 мкмоль/л), но в то же время это было на 18,0% меньше результата трёхнедельного введения только нитрита натрия.

Основные процессы мочеобразования при совместном введении ацизола и нитрита натрия в дозе 5,0 мг/кг за каждый час водного диуреза через одну неделю имели лишь незначительное ускорение клубочковой фильтрации и снижение канальцевой реабсорбции воды. В дальнейшем скорость клубочковой фильтрации за первый час, по сравнению с той, какая она была у нитритных крыс, достоверно (р<0,05) увеличилась с 14,18±0,89 мл/час/100г до 18,67±1,38 мл/час/100г. Повышенной на 12,2% и 11,2% была фильтрация и за второй, и третий часы, соответственно, и суммарная за три часа фильтрация была больше результата контроля на 18,0%. Вместе с такими изменениями скорости клубочковой фильтрации, стимулирующие диурез, канальцевая реабсорбция воды имела наклонность к снижению, что также должно было увеличивать количество выделившейся мочи.

Продолжение экспериментов у крыс этой модельной группы показало, что скорость клубочковой фильтрации становилась меньше, но не столь интенсивно, как у нитритных, у которых в конце третей недели за первый час она была 12,64±1,45 мл/час/100г, а при совместном введении ацизола и нитрита— 16,32±0,92 мл/час/100г, р<0,05. А за второй и третий часы клубочковая фильтрация была больше на 29,6% (р<0,02) и 21,1% (р<0,05), соответственно. Одновременно с изменением скорости клубочковой фильтрации было и достоверное снижение объёма канальцевой реабсорбции воды за каждый час трёхчасового водного диуреза.

Что могло быть причиной изменения канальцевой реабсорбции воды? Возможно, изменение осмолярности слоев ткани почек или изменения чувствительности канальцевого аппарата к действию вазопрессина.

При введении ацизола совместно с нитритом натрия в дозе 20,0 мг/кг в течение трёх дней содержание креатинина в плазме крови не изменилось, а канальцевая реабсорбция воды за каждый час была незначительно снижена, а клубочковая фильтрация за первый и второй часы, наоборот, достоверно (р<0,02 и р<0,05, соответственно) повышена, поэтому суммарная трёхчасовая скорость клубочковой фильтрации была на 33,2% (р<0,02) больше.

В условиях спонтанного диуреза при трёхнедельных опытах изменения касались только скорости клубочковой фильтрации, которая в конце второй и третей недель превосходила на 34,7% и 44,0% результаты крыс, получавших только нитрит. То, что в этом варианте опытов в конце третей недели канальцевая реабсорбция не менялась, говорит о том, что, скорее всего, причиной снижения всасывания воды в канальцах почек в условиях водного диуреза, было не столько изменение осмолярности слоёв ткани почек, сколько изменение чувствительности канальцев и собирательных трубочек к действию антидиуретического гормона.

Канальцевая реабсорбция воды в условиях спонтанного диуреза при трёхдневном введении ацизола и нитрита натрия в дозе 20,0 мг/кг не менялся, а клубочковая фильтрация была на 39,5% (р<0,01) больше контроля.

Таким образом, ацизол, вводимый крысам линии Вистар через зонд в желудок ежедневное, в течение трёх недель, в дозе 30,0 мг/кг одновременно с нитритом натрия в дозе, равной 5,0 мг/кг снижает увеличенное, введением нитрита, содержание креатинина в плазме крови и увеличивает сниженный водный и спонтанный диурез, вследствие ускорения клубочковой фильтрации, а также снижения в конце третей недели и канальцевой реабсорбции воды. Ацизол, вводимый крысам в течение трёх дней вместе с нитритом натрия в дозе 20,0 мг/кг, также, ускоряя клубочковую фильтрацию, стимулирует сниженный водный и спонтанный диурез. что в конце первой недели не было отличий за каждый час. Изменений, имеющих достоверное отличие не отмечалось и в конце второй недели, но, по сравнению с данными крыс, получавших нитрит натрия, протеинурия была меньше за первый час водного диуреза на 12,7%, на 17,5% за второй и на 12,4% за третий час. Через одну неделю протеинурия уже стала достоверно меньше, тех значений, которые были у нитритных крыс (за первый час 3,75±0,26 мг/мл и 2,94±0,27 мг/мл, р<0,05). На 21,9% стало меньше содержаться белка в моче за второй час и на 18,6% за третий. А в среднем за три часа протеинурия у крыс получавших ацизол и нитрит натрия была на 21,6% меньше.

При введении крысам ацизола с нитритом натрия в дозе 20,0 мг/кг в течение трёх дней в условиях водного диуреза также отмечалось достоверное (р<0,05) уменьшение степени протеинурии на 21,6% и 23,2% за первый и второй часы, и суммарно за три часа на 21,1% (р<0,05). Соответственно к концу третей недели уменьшилось и содержание общего белка в плазме крови (р<0,05).

В условиях спонтанного диуреза при трёхнедельных опытах в конце первой недели степень протеинурии не менялась как по отношению к нит-ритным крысам, так и интактным. С конца второй недели содержание белка в моче стало на 14,8% меньше, но лишь только в конце третей недели, когда протеинурия у нитритных крыс достигла 8,48±0,64 мг/мл, а у крыс сочетан-ной модели 6,72±0,5 мг/мл отличие стало достоверным (р<0,05).

Трёхдневное введение ацизола и нитрита натрия в дозе 20,0 мг/кг также способствовало достоверному (р<0,05) уменьшению нитритной протеинурии, которая с 6,35±0,48 мг/мл снизилась до 5,02±0,37 мг/мл.

Если сравнивать полученные данные степени протеинурии в условиях водного и спонтанного диуреза с результатами нормы, то можно отметить, что введение нитрита в дозе 5,0 мг/кг в условиях водного диуреза увеличивает протеинурию в 2,8 раза, а с ацизолом - в 2,2 раза, то есть ацизол снижает протеинурию на 21,5%, а в условиях спонтанного диуреза, соответственно, в 3,1 и в 2,45 раза, то есть ацизол в этом случае снижает на 21,0%. Аналогичные изменения степени протеинурии отмечались и при введении нитрита натрия в дозе 20,0 мг/кг, когда в условиях водного диуреза ослабление было протеинурии было на 21,6%, а при спонтанном - на 21,1%. То есть, ацизол, доза которого не менялась, независимо от того вводили мы нитрит натрия в дозе 5,0 мг/кг три недели или три дня по 20,0 мг/кг, на вызываемую нитритом протеинурию оказывает равносильное влияние.

Таким образом, ацизол, ежедневно вводимый внутрижелудочно крысам вместе с нитритом натрия в дозах 5,0 мг/кг (в течение трёх недель) и 20,0 мг/кг (в течение трёх дней) ослабляет в среднем на 21% степень протеинурию, вызванной введением нитрита, как при водном, так и спонтанном диурезе и, тем самым, способствует более позднему проявлению и меньшей выраженности гипопротеинемии.

При проведении исследований в сочетанной модели введения ацизола и нитрита натрия в течение трёх недель мы также не наблюдали изменения содержания натрия в плазме крови — оно не менялось не только по отношению к результатам нитритных крыс, но и нормы. Что касается обработки натрия на уровне почек, то можно отметить, что в конце первой недели экскреция натрия с мочой оставалась такой же как у нитритных крыс, и близкой к интактному уровню, так как не менялись ни фильтрационная загрузка натрием нефронов, ни его реабсорбция в канальцах почек. Продолжение введения ацизола и нитрита натрия ещё в течение одной недели не оказало заметного влияния на обработку натрия в почках, но при этом появилась тенденция к увеличению экскреции натрия с 10,24±0,85 мкмоль/час/100г (нит-ритные крысы) до 12,18±1,35 мкмоль/час/100г, и такое повышение на 18,9%, что было обусловлено соразмерным увеличением на 19,8% фильтрационного заряда натрия. Канальцевая реабсорбция не менялась. Еще одна неделя ежедневного сочетанного введения и экскреция натрия достоверно (р<0,05) уведичилась на 42,5%, по сравнению с тем, что было у крыс, получавших нитрит натрия. Но при этом выведение натрия с мочой достигло только уровня, полученного у интактных крыс, то есть ацизол не увеличил экскрецию натрия, а лишь только нормализовал, что также было обусловлено повышением фильтрационного заряда натрия. При этом следует отметить, что это увеличение загрузки клубочков натрием всего лишь на 25,9%, а ведь экскреция натрия увеличилась на 42,5%. Следовательно, что-то должно было ещё стимулировать выведение натрия с мочой. Расчёт канальцевой реабсорбции показал, что процесс обратного всасывания натрия приобрёл тенденцию к снижению, что дополнительно и способствовало усилению его экскреции.

При исследовании обмена натрия в условиях, когда ацизол вводился с нитритом натрия в дозе 20,0 мг/кг, ни содержание натрия в плазме крови, ни его фильтрационный заряд и реабсорбция особо не менялись, что соответственно не должно было отразиться на экскреции натрия.

Сочетанное введение ацизола и нитрита натрия в дозе 5,0 мг/кг не оказало заметного влияния на содержание калия в плазме крови, кроме того, что, наблюдаемая в условиях нитритной интоксикации направленность к повышению его содержания, в этом случае имела противоположный вектор, в сторону нормализации. Исследуя состояние обмена калия в почках при одновременном введении ацизола и нитрита натрия можно отметить, что экскреция калия на протяжении всего времени постановки опытов особо не менялась, кроме наметившейся тенденции к увеличению, соответствующей степени повышения фильтрационного заряда, которое было в этом случае. Расчет фильтрационного заряд калия показал его незначительное увеличение. Это было вызвано только ускорением, под влиянием ацизола, клубочковой фильтрации, так как содержание калия в плазме крови, как вторая переменная величина фильтрационного заряда, снижалась, то есть не могла повышать заряд калия.

Если при острой нитритной интоксикации наблюдались калиурез и гиперкалиемия, которая была вызвана гемолизом эритроцитов, о чём мы судили по увеличению содержания свободного гемоглобина в плазме крови, то при сочетанной модели появились тенденции к повышению фильтрационного заряда калия вследствие ускорения клубочковой фильтрации, сопровождающееся достоверным (р<0,05) увеличением экскреции электролита. Именно это и способствовало снижению содержания калия в плазме крови.

Таким образом, ацизол, вводимый крысам вместе с нитритом натрия в дозе 5,0 мг/кг не влияет на содержание натрия в плазме крови. В условиях спонтанного диуреза ацизол оказывает на сниженную, в результате введения нитрита натрия, экскрецию натрия стимулирующее действие, а также увеличивает экскрецию калия и нормализирует его повышенное при острой нитритной интоксикации содержание в плазме крови.

Количество эритроцитов в условиях нитритной интоксикации, как возможная компенсаторная реакция, через одну неделю стало больше, чем у интактных крыс, а при сочетанном введении ацизола и нитрита натрия в дозе 5,0 мг/кг, оставалось на прежнем уровне. Не менялось и гематокритное число. Достоверные же изменения в крови были с гемоглобином (135,64±4,12 г/л - контроль, 148,04±3,65 г/л - опыт, р<0,05) и метгемоглобином (был меньше на 41,2%), а также со свободным гемоглобином в плазме крови, чей уровень был на 33,3% снижен. В конце второй недели, когда количество эритроцитов у нитритных крыс стало на 14,2% меньше, чем в норме, у крыс, которым нитрит натрия вводили вместе с ацизолом, их количество оставалось на

I л уровне 6,32±0,52 х10 /л, что было больше на 15,3% и соответствовало норме. Содержание гемоглобина было достоверно больше (р<0,05), а метгемоглобина - меньше (4,45±0,38% и 2,56±0,17%, р<0,001). Более чем в два раза был снижен и уровень свободного гемоглобина, который при введении крысам нитрита был 1,72±0,14 г/л. При завершении экспериментов достоверные отличия были по все изучаемым параметрам, но более значимо отличались уровни метгемоглобина и свободного гемоглобина в 2,05 и 1,87 раз.

Исследование при введении нитрита натрия в дозе 20,0 мг/кг в течение трёх дней показало, что количество эритроцитов и гематокритного числа имели тенденцию к увеличению, а достоверно было увеличено содержание гемоглобина (116,54±5,46 г/л и 135,72±4,45 г/л, р<0,02) и снижено в 2,5 и 1,6 раза уровни метгемоглобина (р<0,001) и свободного гемоглобина (р<0,001).

Таким образом, ацизол, вводимый крысам вместе с нитритом натрия в дозах 5,0 мг/кг (три недели) и 20,0 мг/кг (три дня) предотвращает снижение в крови содержания гемоглобина, в результате введения нитрита натрия, оказывает стимулирующее действие на количество эритроцитов, а также снижает увеличенные, в результате нитритной интоксикации, уровни метгемоглобина и свободного гемоглобина.

Одновременное введение ацизола на фоне трёхнедельной нитритной интоксикации способствовало тому, что через одну неделю содержание гидроперекисей в плазме крови, которое у нитритных крыс было 3,54±0,28 мкмоль/л стало в 1,6 раз меньше (р<0,05). Уровень малонового диальдегида в эритроцитах также был достоверно (р<0,05) снижен в 1,5 раз (39,34±2,96 мкмоль/л и 27,16±2,55 мкмоль/л). Активность же каталазы в эритроцитах повысилась с 6,64±0,42Ю"4 МЕ/г НЬ до 8,46±0,62х10-4 МЕ/г НЬ (р<0,01). Если сопоставлять соотношений изменений активности каталазы, то можно отметить, что нитрит натрия через одну неделю введение снижает её на 19,6%, а недельное введение ацизола, наоборот, усиливает на 21,4%. При совместном введении ацизола с нитритом натрия активность фермента близка к норме, то есть ацизол снимает угнетающее влияние нитрита натрия на активность каталазы, а нитрит натрия не позволяет проявить стимулирующее действие ацизола. При двухнедельном введении ацизола и нитрита натрия все исследуемые показатели достоверно отличались от результатов нитритных крыс. При завершении же экспериментов в конце третей недели содержание гидроперекисей и малонового диальдегида были в 1,51 и 1,6 раза меньше. Увеличенной с 5,24±0,47 х 10'4 МЕ/г НЬ до 6,7±0,42х 10"4 МЕ/г НЬ (р<0,05) стала и активность каталазы.

Введение крысам ацизола оказывает на изменённые, вследствие введения нитрита натрия в дозе 20,0 мг/кг, значительное действие на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты. Так содержание гидроперекисей снизилось в 2,16 раз, став ближе к норме (1,94±0,21 мкмоль/л - интактные крысы, 5,07±0,47 мкмоль/л - нитритные, 2,34±0,19 мкмоль/л -нитритные+ацизол). Уровень малонового диальдегида, который, после введения нитрита натрия увеличился в 2,2 раза, также стал меньше (р<0,001), а активность каталазы в 1,5 раза стала выше, чем у крыс, получавших нитрит (4,86±0,47х10"4 МЕ/г НЬ и 7,27±0,52х10"4 МЕ/г НЬ, р<0,002).

Таким образом, ацизол, усиливая у крыс с острой и хронической нитритной интоксикацией, угнетённую активность каталазы и, снижая увеличенные содержания гидроперекисей и малонового диальдегида, предотвращает усиление перокисидации и ослабление антиоксидантной защиты, вызванные введением нитрита натрия.

Выявленные нами на крысах линии Вистар изменения функции почек в-условиях водного и спонтанного диуреза, показателей крови и антиоксидантной защиты в условиях нитритной интоксикации, создаваемой введением нитрита натрия в дозах 5,0 мг/кг и 20,0 мг/кг (в пересчёте на азот), а таюке ацизола, вводимого в дозе 30,0 мг/кг ежедневно внутрижелудочно и ацизола на фоне нитритной интоксикации нашли отражение в ниже приведённой патофизиологической схеме.

Схема 1. Изменения функции почек, картины крови и состояния антиоксидантной защиты после введения крысам нитрита натрия, ацизола и ацизола на фоне нитрита натрия

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дзоциева, Лора Хасанбековна, 2010 год

1. Абдуллина P.M. Канцерогенные нитрозосоединения действия, образование. -Таллинн, 1978. -С.36-9.

2. Алехина С.П., Щербатюк Т.Г. Озонотерапия: клинические и экспериментальные аспекты. -Н.Новгород: «Литера». -2003. -240 с.

3. Ананиади Л.И. Человек и биосфера: Проект и экологическая оценка последствия использования удобрений в наземных и пресноводных экосистемах. -Пущино, 1982.-С. 152-3.

4. Бабаниязов Х.Х., Баринов В.А, Нечипоренко С.П., Трофимов Б.А., Станкевич В.К., Ермаков А.Р., Пронина Н.В., Бабаниязова З.Х., Некрасов М.С., Хамидуллин Н.М., Байкалова Л.В., Гришак Д.Д. Адаптоген. Патент РФ № 2279877. -2006. -Бюл.№ 20.

5. Барсельянц Г.Б. Минеральные удобрения и качество пищевых продуктов. -Таллинн, 1980. -С.11-4.

6. Барсельянц Г.Б., Бунятян Ю.А. // Минеральные удобрения и качество пищевых продуктов. -Таллинн, 1980. -С. 15-9.

7. Берхин Е.Б., Иванов Ю.И. Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена. -Барнаул, 1972. -200с.

8. Биохимические методы исследования в клинике / Под ред. А.А. Покровского. -М.: Медицина. -1969. -651с.

9. Болдырев А.А. Окислительный стресс и мозг // Соросовский Образовательный Журнал. -2001. -Т.7, №4. -С. 12-28/

10. Виноградов В.В. Гормональные механизмы сезонных колебаний ритмов у крыс // Журн. общей биологии. -1982. -вып.43, -№2. -С. 197-204.

11. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты. Вестник Российской Академии Медицинских Наук. -1998. -№7. -С.43-51.

12. Вода питьевая. ГОСТ СССР 2874-82.

13. Волкова Н.В., Селюжицкий Г. В. // Минеральные удобрения и качество пищевых продуктов. -Таллинн, 1978. -С.34-7.

14. Вракин В.Ф., Ковальчук И.С. Влияние нитратов на организм жвачных. -М., 1984.

15. Ганжара П.С, Новиков А. А. Учебное пособие по клинической токсикологии.-М., 1979.

16. Гарбуз A.M. Первая научная конференция по метгемоглобинемии. Тезисы докладов. —JL, 1971. -С.18-21.

17. Гоженко А.И., Доломатов С.И., Доломатова Е.А. Реакция почек белых крыс на введение малых доз нитрита натрия // Нефрология. -2004. -Т.8, №2. -С.86-9.

18. Гоженко А.И. Почечный клиренс нитратов при однократном введении нитрата натрия белым крысам // Медицина труда и промышленная экология. -2005. -№2. -С.42-5.

19. Голиков П.П., Николаев Н.Ю., Гавриленко И.А. Оксид азота и перекис-ное окисление липидов как фактор эндогенной интоксикации при неотложных состояниях II Патология, физиология и экспериментальная терапия. -2002. -№ 2. -С.6-11.

20. Головенко Н.Я., Карасева Т.А. Сравнительная биохимия чужеродных соединений. -Киев: Наукова думка, 1983.

21. Данилова JI.A. Справочник по лабораторным методам исследования. -СПб. -2003. -С. 397-8.

22. Дерягина В.П. Образование свободнорадикальных соединений при действии нитрита натрия на организм животных и в условиях in vitro // Токсикологический вестник. -2003. -№6. -С.20-5.

23. Дерягина В.П., Жукова Г.Ф., Киселева P.M. Канцерогенные N-нитрозосоединения и их предшественники образование и определение в окружающей среде. -Таллинн, 1990. -С.110-1.

24. Джиоев И.Г. Экспериментально-клинический анализ механизмов действия минеральной воды «Тиб-2» на функции почек. Автореф. дис. докт. мед.наук. -Ростов-на Дону. -2003. -41с.

25. Джиоев И.Г., Козаева Э.Г. Морфологические и функциональные изменения почек в условиях хронической нитритно-нитратной интоксикации // Вестники МАНЭБ. -2006. -т.11, №7. -С.39-41.

26. Дискаленко А. П. Гигиенические аспекты питания здорового и больного человека. -Киев, 1982. -С.113-4.

27. Дискаленко А. П., Опополь Н. И., Добрянская Е. В., Трофименко Ю. Н. Охрана природы в условиях интенсивной химизации сельскохозяйственного производства. -Кишинев, 1983. -С.36-8.

28. Домина Е.С., Скушникова А.И., Воронков М.Г., Урюпов О.Ю., Тиунов Л.А., Руказенков Э.Д., Чумаков В.В., Арутунян С.И., Соколовская Т.М., Серов В.А., Жилеев В.Т. Антидот окиси углерода. Патент РФ «2038079. -2005.

29. Драпкина О.М., Задорожная О.О., Ивашкин В.Т. Особенности синтеза оксида азота у больных инфарктом миокарда // Клин. мед. -2000. —Т.78, №3.-С. 19-23.

30. Жукова Г.Ф., Киселева P.M. Канцерогенные N-нитрозосоединения и их предшественники. -Таллин, 1990. -С.111-3.

31. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патофизиологи / -С.ПУб. 2001. -618с

32. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы патохимии. -С.-Пб.: Элби-СПб-2000. -687с.

33. Зайцев В.Г., Островский О.В., Закревский В.И. Связь между химическим строением и мишенью действия как основа классификации антиоксидантов прямого действия //Эксперим. клин, фармакол. -2003. -Т.66, №4. -С.66-70.

34. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньшикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимические и патофизиологические аспекты. М.: МАИК «Наука / Интерпериодика», 2001. -343с.

35. Иванова А.С. Состояние эритроцитарной системы белых крыс при хронической нитритной интоксикации и введении альфа-токоферола. Авто-реф. дисс. канд. мед. наук. -2008.

36. Ивашкина Н.Ю., Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Все ли мы знаем о лечебных возможностях антиоксидантов? // РМЖ. -2000. Т.8, №4

37. Камышников B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика-Минск. -2003. —Т.2. -С. 133-6,207.

38. Кольман Я., Рём К.-Г. Наглядная биохимия. -М.: Мир. -2000. -469с.

39. Котлукова Н. П., Кравцова Л. А., Школьникова М. А. // Физиология и патология сердечно-сосудистой системы у детей первого года жизни. -М., 2002. -С.58-69.

40. Куваева И.Б., Орлова Н.Г., Тамм А.О. и др. // Теоретические и клинические аспекты науки о питании. -М., 1989. -Т.9. -С.234-53.

41. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита // Соровский Образовательный Журнал.-1999.-№1.-С.2-7.

42. Лабораторные исследования в ветеринарии: Химико-токсикологические методы: Справочник / Под ред. Б. И. Антонова. -М., 1989.

43. Лейкок Дж.Ф., Вайс П.Г. Основы эндокринологии. -М.: Медицина. -2000.-501с.

44. Лудевиг Р., Лос К. Острые отравления. -М., 1983. -С.220-3.

45. Лукьянова Л.Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механизмы и принципы коррекции // Перфторорганические соединения в биологии и медицине. М.: Пущино, 2001. -С.56-9.

46. Марков Х.М. Оксид азота в физиологии и патологии почек // Вестн. РАМН. -1996. -№7. -С.73-8.

47. Марков Х.М. Роль оксида азота в патогенезе болезней детского возраста // Рос. вестн. перинатол. и педиатр. -2000. -№4. -С.43-7.

48. Марков Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система // Успехи фи-зиол. наук. -2001. -Т.32, №3. -С.49-65.

49. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия // Кардиология. -2005. -№12. -С.62-72.

50. Марков Х.М. Оксидный стресс и дисфункция эндотелия // Пат. физиол. -2005. -№4. -С.5-10.

51. Мандрик Ф.И., Кондырева М.Ф., Якуба Г.О. Загрязнение природной среды нитратами, нитритами и профилактика нитроинтоксикацией животных.-Кишинев, 1990.

52. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю., Архипенко Ю.В. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль в адаптационной защите // Вестник РАМН. -2000. -№4. -С. 16-21.

53. Масольникова Т.К., Томилина К.А. Метгемоглобинемия различных этиологии и меры ее профилактики. —JL, 1971. -С.36-8.

54. Медико-биологические требования и санитарные нормы качества продовольственного сырья и пищевых продуктов -М., 1990.

55. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов // Успехи современной биологии. -1993. — Т. 113, вып.4.-С.442-54.

56. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных функциональных состояниях //Биохимия. -2000. -Т.65, №4. -С.485-503.

57. Митченков В.Т. Минеральные удобрения и качество пищевых продуктов.-Таллинн, 1980.-С. 100-2.

58. Митченков В.Т. Гигиеническая регламентация содержания нитратов в пищевом рационе и основных видах овощей в условиях Эстонской ССР: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 1981.

59. Митченков В. Т., Мянник JI. Э., Ней Ю. К. // Актуальные проблемы медицинской токсикологии в ЭССР. -Таллинн, 1986. -С.71-3.

60. Москалюк Л.И., Жукова М.А. Теоретические и практические изучения питания человека. -М. -С.289-90.,

61. Моссе И.Б., Плотникова С.И., Лях И.П. Канцерогенные N нитросоеди-нения и их предшественники образование и определение в окружающей среде // Тезисы докладов VII Всесоюзного симпозиума. -Таллинн, 1990. -С.144-5.

62. Мурох В.И. Гигиеническая оценка пищевых продуктов в условиях интенсивного применения минеральных удобрений в Белорусской ССР: Авто-реф. дис. д-ра мед. наук. -М. -1989.

63. Наточин Ю.В. Физиология почки: Формулы и расчёты. -Л.: Наука. -1974.-59с.

64. Новицкий В.В. Механизмы развития гемолитической анемии при экспериментальных метгемоглобинемиях // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2006. -Т. 142, №11. -С.509-13.

65. Нормальная физиология человека / Под ред. Ткаченко Б.И. -М.: Меди-' цина. -2005. -927 с.

66. Опополь И.И. Гигиеническая оценка суммарного поступления нитратов в организм человека с продуктами питания и водой. Автореф. дисс., д-ра мед. наук. -Кишинев, 1990.

67. Опополь Н. И. Гигиеническая характеристика питания сельского населения Молдавии: Автореф. дис. канд. мед. наук. —Кишинев, 1971.

68. Опополь Н. И., Добрянская Е. В. Нитраты. -Кишинев, 1986.

69. Опополь Н.И., Добрянская Е. В., Чернокан В. Ф., Опинка И. М. Проблема гигиены труда и окружающей среды. -Кишинев, 1987. -С.59-6.

70. Опополь Н.И., Соколов А. Б., Иваницкий А. М., Стасенкова К. П. Теоретические и клинические аспекты науки о питании. -М.: 1989. -Т.9. -С. 45-51.

71. Посмитная Л.В., Панич А.Ч. Канцерогенные N-нитросоединения и их определение в окружающей среде. -М., 1990. -С.94

72. Рафф Г. Секреты физиологии. -М.: Бином. -С.-Пб.: Невский диалект.-2001.-448с.

73. Реутов В.П. Цикл окиси азота в организме млекопитающих // Успехи биологич. химии. -1995. -Т.35. -С. 189-228.

74. Реутов В.П., Ларионова Н.П. Оксид азота как модулятор контрастности основных элементов цитоскелета // Цитология. -2000. -Т.42, №1. -С.72-8.

75. Реутов В.П. Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицын Н.С. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих. -М.: Наука, 1998.

76. Роома М.Я., Калашникова Н.С., Гийроя А.Э. Окружающая среда и здоровье населения. -Таллинн, 1984. -С.109-10.

77. Рябов С.И, Наточин Ю.В., Бондаренко Б.Б. Диагностика болезней почек. -Л.: Медицина, 1979, -256 с.

78. Салбиев К.Д., Козаева Э.Г., Джиоев И.Г. Особенности морфологии почек крыс после хронической интоксикации азотсодержащими соединениями // Морфологические ведомости. -2004. -№1-2. -С.90

79. Северина И.С, Бусыгина О.Г., Пятакова Н.В. Активация растворимой гу-анилатциклазы новыми донорами NO как основа направленного поиска новых эффективных вазодилататоров и антиагрегантов // Вестник РАМН. -2000. -№4. —С.25-30.

80. Скулачев В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло // Соросовский Образовательный Журнал. -1996. -№3. -С.2-10.

81. Соколов О. А., Бубнова Т. В. Атлас распределения нитратов в растениях. -Пущино, 1989.

82. Стефанов А.В. Оксид азота в современной фармакологии от нитроглицерина до виагры // Лаб. диагностика. -1999. -№2-3. -С.8-11.

83. Ткаченко А.В. Роль монооксида азота в процессах жизнедеятельности. -Минск, 1998. -С.87-90.

84. Тугушева Ф.А. Процессы перекисного окисления липидов и защитная роль антиоксидантной системы в норме и у больных с хроническим гло-мерулонефритом // Нефрология. -2001, ч. 1. № 1. -С. 19-26.

85. Фундаментальная и клиническая физиология / Под ред. Камкина А.Г., Каменского А.А. -М.: Академия. -2004. -1072с.

86. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих // Реутов В. П., Сорокина Е. Г., Охотин В. Е., Косицин Н. С. -М., 1998.

87. Чевари С., Андял Т., Штренгер Я. Определение антиоксидантных параметров крови и их диагностическое значение в пожилом возрасте // Лаб. дело. — 1991. -№10. -С.9-13.

88. Allcock G.H., Hukkanen М., Polak J.M., Pollock J.S., Pollock D.M. Increased nitric oxide synthase-3 expression in kidneys of deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats // Soc Nephrol. -1999. -Vol.10, N.l 1. -P.2283-9.

89. Basireddy M., Isbell T.S., Teng X., Patel R.P., Agarwal A. Effects of sodium nitrite on ischemia-reperfusion injury in the rat kidney // Physiol Renal Physiol. -2006. -Vol.290, N.4. -P.779-86.

90. Beltowski J., Jochem J., Wojcicka G., Zwirska-Korczala K. Influence of intravenously administered leptin on nitric oxide production, renal hemodynamics and renal function in the rat //Regul Pept. -2004. -Vol.120, N.l-3. -P.59-67.

91. Blanton A., Nsaif R., Hercule H., Oyekan A. Nitric oxide cytochrome P450 interactions in cyclosporin A-induced effects in the rat // Hypertens. -2006. -Vol.24, N.9.-P.1865-7.

92. Bloch J., Qiu C., Erdely A., Baylis C. Inhibition of inducible nitric oxide synthase during high dietary salt intake //Hypertens. -2002. -Vol.15, N3. -P.230-5.

93. Boonstra A.H., Gschwend S., Kocks M.J., Buikema H., de Zeeuw D., Navis G.J. Does a low-salt diet exert a protective effect on endothelial function in normal rats? // Lab Clin Med. -2001. -Vol.138, N3. -P.200-5.

94. Bourque S.L., Benjamin C.D., Adams M.A., Lack of hemodynamic effectsafter extended heme synthesis inhibition by succinylacetone in rats // J Pharmacol Exp Ther. -2010. -Vol.333, N1. -P.290-6.

95. Castillo C., Asbun J., Escalante В., Villalon C.M., Lopez P., Castillo E.F. Thiopental inhibits nitric oxide production in rat aorta // Physiol Pharmacol. — 1999. -Vol.77, N.12. -P.958-66.

96. Cattell V., Cook H.T., Ebrahim H. et al. Anti-GBM glomerulonephritis in mice lacking nitric oxide synthase type 2 // Kidney Int. -1998. -Vol.53, N.4. -P.932-6.

97. Carr A., Frei B. Toward a new recommended dietary allowance for vitamin С based on antioxidant and health effects in humans. //Am. J. Clin. Nutr. -1999. -Vol.69.-P.l 086-107.

98. Conesa E.L. Valero F., Nadal J.C., Fenoy F.J., Lopez В., Arregui В., Salom M.G. N-acetyl-L-cysteine improves renal medullary hypoperfusion in acute renal failure // Physiol Regul Integr Comp Physiol. -2001. -Vol.281, N3. -P.730-7.

99. Costa Mde L., Loria A., Marchetti M., Balaszczuk A.M., Arranz C.T. Effects of dopamine and nitric oxide on arterial pressure and renal function in volume expansion // Clin Exp Pharmacol Physiol. -2002. -Vol.29, N.9. -P.772-6.

100. Datta P.K., Lianos E.A. Retinoic acids inhibit inducible nitric oxide synthase expression in mesangial cells // Kidney Int. -1999. -Vol. 56, N2. -P.486-93.

101. Deepa P.R., Varalakshmi P. Influence of a low-molecular-weight heparin derivative on the nitric oxide levels and apoptotic DNA damage in adriamycin-induced cardiac and renal toxicity // Toxicology. -2006. -Vol.217, N.16. -P. 176-83.

102. Dobashi K., Asayama K., Nakane Т., Kodera K., Hayashibe H., Nakazawa S. Induction of glutathione peroxidase in response to inactivation by nitric oxide // Free Radic Res. -2001. -Vol.35, N.3. -P.319-27.

103. Dobrian A.D., Schriver S.D., Khraibi A.A., Prewitt R.L. Pioglitazone prevents hypertension and reduces oxidative stress in diet-induced obesity // Hypertension. -2004. -vol.43, N.l. -P.48-56.

104. Duan S.B., Liu FY, Luo J.A., Peng Y.M. Assessment of urinary endothelin-1 and nitric oxide levels and their relationship with clinical and pathologic types in primary glomerulonephritis // Yunuol Mod. J. -1999. -Vol.40. -P.425-9.

105. Ensunsa J.L., Symons J.D., Lanoue L., Schrader H.R., Keen C.L. Reducing arginase activity via dietary manganese deficiency enhances endothelium-dependent vasorelaxation of rat aorta // Exp Biol Med (Maywood). -2004. -Vol.229, N.ll.-P.l 143-53.

106. Foster J.M., Carmines P.K., Pollock J.S., PP2B-dependent NO production in the medullary thick ascending limb during diabetes. //J Physiol Renal Physiol. -2009. -Vol.297, N.2. -F471-80.

107. Furukawa F., Nishikawa A., Ishiwata H., Takahashi M., Hayashi Y., Hirose M. Renal carcinogenicity of concurrently administered fish meal and sodium nitrite in F344 rats // Cancer Res. -2000. -Vol.91, N.2. -P. 139-47.

108. Gallardo J.M., de Carmen Prado-Uribe M., Amato D., Paniagua R. Inflammation and oxidative stress markers by pentoxifylline treatment in rats with chronic renal failure and high sodium intake // Arch Med Res. -2007. -Vol.38, N.1.-P.34-8.

109. Gozhenko A.I., Fedoruk A.S., Kotiuzhinskaia S.G., Gozhenko E.A., Kuz'menko I.A. Altered renal function in acute sodium nitrite intoxication experiment // Patol Fiziol Eksp Ter. -2003. -N.l. -P.28-30.

110. Granger D.L., Taintor R.R., Boockvar K. Measurement of Nitrate and Nitrite in Biologica Nitrate Reductase and Griess reaction // Methc. -1996. -Vol.268. -P.142-151.

111. Hakam A.C., Hussain T. Angiotensin II AT2 receptors inhibit proximal tubular Na+-K+-ATPase activity via a NO/cGMP-dependent pathway // Physiol Renal Physiol. -2006. -Vol.290, N.6. -F. 1430-6.

112. Halliwell В. Reactive oxygen species in living systems // Amer. Journal of Med. -1991. -Vol.91. -P .14-23.

113. Hand M.F., Haynes W.G., Webb D.J. Hemodialysis and L-arginine, but not D-arginine, correct renal failure-associated endothelial dysfunction // Kidney Int. -1998. -Vol.53, N.4. -P. 1068-77.

114. Harding P., Carretero O.A., Beierwaltes W.H. Chronic cyclooxygenase-2 inhibition blunts low sodium-stimulated renin without changing renal haemo-dynamics // Hypertens. -2000. -Vol.18, N.8. -P.l 107-13.

115. Huang W.C., Tsai R.Y., Fang T.C. Nitric oxide modulates the development and surgical reversal of renovascular hypertension in rats // Hypertens. -2000. -Vol.18, N.5.-P.601-13.

116. Huang T.T., Raineri I., Eggerding F., Epstein С J. Transgenic and mutant mice for oxygen free radical studies. Metods Ensimol. -2002. -Vol.349. -P.191-213.

117. Jerkis M., Varagis J., Jovovic D. et al. L-arginine reduced tubular coll injury in acute post-ischamic renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. —1999. -Vol.14, N.6. -P.1398-407.

118. Kang D.G., Hur T.Y., Lee G.M., Oh H., Kwon Т.О., Sohn E.J., Lee H.S. Effects of Cudrania tricuspidata water extract on blood pressure and renal functions in NO-dependent hypertension // Life Sci. -2002. -Vol.70, N.22. -P.2599-609.

119. Kang D.G., Kim J.W., Lee J. Effects of nitric oxide synthesis inhibition on the Na,K-ATPase activity in the kidney // Pharmacol Res. -2000. -Vol.41, N.l. -P. 123-7.

120. Kataoka H., Otsuka F., Ogura Т., Yamauchi Т., Kishida M., Takahashi M., Mimura Y., Makino H. The role of nitric oxide and the renin-angiotensin system in salt-restricted Dahl rats // Hypertens. -2001. -Vol.14, N.3. -P.276-85.

121. Katsumi H., Nishikawa M., Ma S.F., Yamashita F., Hashida M., Physico-chemical, tissue distribution, and vasodilation characteristics of nitrosated serum albumin: delivery of nitric oxide in vivo // J Pharm Sci. -2004. -Vol.93, N.9. -P.2343-52.

122. Kelm M. Nitric oxide metabolism and breakdown // Biochim. Biophys. Acta. -1999. -Vol.141. -P.273-89.

123. Ketteler M., Distler A. The role of nitric oxide in experimental glomerulonephritis // Kidney Blood Press. Res. -1996. -Vol.19. -P.177-181.

124. Kim S.W., Lee J., Kang D.G., Jung K, Kim N.H., Suh S.P., Choi K.C., Kang Y.J. Erythropoietin does not affect nitric oxide system in rats with chronic renal failure // Korean Med Sci. -2000. -Vol.15, N.2. -P. 183-8.

125. Ко J., Yan J., Zhu L., Qi Y. Subtilisin QK, a fibrinolytic enzyme, inhibits the exogenous nitrite and hydrogen peroxide induced protein nitration, in vitro and in vivo // Biochem Mol Biol. -2005. -Vol.38, N.5. -P.577-83

126. Koivisto A., Pittner J., Froelich M., Persson A.E. Oxygen-dependent inhibition of respiration in isolated renal tubules by nitric oxide // Kidney Int. — 1999. -Vol.55, N.6. -P.2368-75.

127. Korish A.A., Multiple antioxidants and L-arginine modulate inflammation and dyslipidemia in chronic renal failure rats // Ren Fail. -2010. -Vol.32, N.2. -P.203-13.

128. Kumar U., Chen J., Sapoznikhov V., Canteros G., White B.H., Sidhu A.fects of Cudrania tricuspidata water extract on blood pressure and renal functions in NO-dependent hypertension // Life Sci. -2002. -Vol.70, N.22. -P.2599-609.

129. Kang D.G., Kim J.W., Lee J. Effects of nitric oxide synthesis inhibition on the Na,K-ATPase activity in the kidney // Pharmacol Res. -2000. -Vol.41, N.l. -P.123-7.

130. Kataoka H., Otsulca F., Ogura Т., Yamauchi Т., Kishida M., Takahashi M., Mimura Y., Makino H. The role of nitric oxide and the renin-angiotensin system in salt-restricted Dahl rats // Hypertens. -2001. -Vol.14, N.3. -P.276-85.

131. Katsumi H., Nishikawa M., Ma S.F., Yamashita F., Hashida M., Physico-chemical, tissue distribution, and vasodilation characteristics of nitrosated serum albumin: delivery of nitric oxide in vivo // J Pharm Sci. -2004. -Vol.93, N.9. -P.2343-52.

132. Kelm'M. Nitric oxide metabolism and breakdown // Biochim. Biophys. Acta. -1999.-Vol.141.-P.273-89. ' .

133. Ketteler M., Distler A. The role of nitric oxide in experimental glomerulonephritis//Kidney Blood Press. Res. -1996. -Vol.19. -P.l77-181.

134. Kim S.W., Lee J., Kang D.G., Jung K, Kim N.H., Suh S.P., Choi K.C., Kang Y.J. Erythropoietin does not affect nitric oxide system in rats with chronic renal failure // Korean Med Sci. -2000. -Vol.15, N.2. -P. 183-8.

135. Ко J., Yan J., Zhu L., Qi Y. Subtilisin QK, a fibrinolytic enzyme, inhibits the exogenous nitrite and hydrogen peroxide induced protein nitration, in vitro and in vivo // Biochem Mol Biol. -2005. -Vol.38, N.5. -P.577-83

136. Koivisto A., Pittner J., Froelich M., Persson A.E. Oxygen-dependent inhibition of respiration in isolated renal tubules by nitric oxide // Kidney Int. -1999. -Vol.55, N.6. -P.2368-75.

137. Korish A.A., Multiple antioxidants and L-arginine modulate inflammation and dyslipidemia in chronic renal failure rats // Ren Fail. -2010. -Vol.32, N.2. -P.203-13.

138. Kumar U., Chen J., Sapoznikhov V., Canteros G., White B.H., Sidhu A.

139. Overexpression of inducible nitric oxide synthase in the kidney of the spontaneously hypertensive rat I I Clin Exp Hypertens. -2005. -Vol.27, N. 1. -P. 17-31.

140. Lee J., Ha J.H., Kim S., Oh Y., Kim S.W. Caffeine decreases the expression of Na+/K+-ATPase and the type 3 Na+/H+ exchanger in rat kidney // Clin Exp Pharmacol Physiol. -2002. -Vol.29, N.7. -P.559-63.

141. Lian M., Knox F.G. Nitric oxide enhances paracellular permeability of oppo-sum kidney // Kidney Int. -1999. -Vol.55, N.6. -P.2215-23.

142. Liang M., Berndt T.J., Knox F.G. Mechanism underlying diuretic effect of L-NAME at a subpressor dose // Physiol Renal Physiol. -2001. -Vol.281, N.3. -P.414-9.

143. Lundin S. Mang H., Smithies M. et al. Inhalation of nitric oxide in acute lung injury: results of a European multicentre study. The European Study Group of Inhaled Nitric Oxide // Intensive Care Med. -1999. -Vol.25, N.9. -P.911-9.

144. Malyszko J.S., Malyszko J., Pawlak D, et al. Hemostasis, platelet functions, serotonin and serum lipids during omega-3 fatty acid treatment in patients with glomerulonephritis //Nephron. -1998. -Vol.80. -P.94-6.

145. Marietta M.A. Nitric Oxide Synthase: Structure and Mechanism // J. Biol. Chem.-1993.-Vol.268.-P. 1231.

146. Marsh N., Marsh A. A short history of nitroglycerine and nitricoxide in pharmacology and physiology // Clin. Exp. Pharmaco. Physiol. -2000. -Vol.27. -P.313-9.

147. Marshall M., Keeble J., Moore P.K. Effect of a nitric oxide releasing derivative of paracetamol in a rat model of endotoxaemia // Pharmacol. -2006. — Vol.149, N.5.-P.516-22.

148. Moeslinger T, Friedl R., Volf I. et al. Urea induces macrophage proliferation by inhibition of inducible nitric oxide synthesis // Kidney Int. —1999. —Vol.56, N.2. -R.581-8.

149. Morita H., Saito Y., Kurabayashi M., Nagai R. Diet-induced mild hyperho-mocysteinemia and increased salt intake diminish vascular endothelial function in a synergistic manner // Hypertens. -2002. -Vol.20, N.l. -P.55-62.

150. MoritaT, ItoH., SuehiroT. etal. Effect of a polymorphism of endothelial nitric oxide synthase gene in Japanese patients with IgA nephropathy // Clin. Nephrol. -1999. -Vol.52. -P.203-209.

151. Nakamura T, Obata J., Kimura H. et al. Blocking angiotensin II ameliorates proteinuria and glomerular lesions in progressive mesangioproliferative glomerulonephritis // Kidney Int. -1999. -Vol.55. -P.877-89.

152. Newaz M.A., Yousefipour Z., Hercule H., Truong L., Oyekan A. Chronic en-dopeptidase inhibition in DOCA-salt hypertension: mechanism of cardiovascular protection // Clin Exp Hypertens. -2003. -Vol.25, N.6. -P.335-47.

153. Ni Z., Vaziri N.D. Downregulation of nitric oxide synthase in nephrotic syndrome: role of proteinuria // Biochim Biophys Acta. -2003. -Vol.1638, N.2. -P.129-37.

154. Ogawa Т., Nussler A.K., Tuzuner E., Mimura Y., Kaminishi M., Beger H.G. Inhibition of nitric oxide synthase does not influence urinary nitrite plus nitrate excretion after renal ischemic injury // Langenbecks Arch Surg. -2002. -vol.386, N.7.-P.518-24.

155. Ogawa Т., Nussler A.K., Tuzuner E., Neuhaus P., Kaminishi M., Mimura Y., Beger H.G. Contribution of nitric oxide to the protective effects of ischemic preconditioning in ischemia-reperfused rat kidneys // Lab Clin Med. -2001. -Vol.138, N.l. -P.50-8.

156. Padayatty, S. J., Katz, A., Wang, Y., Eck, P., Kwon, O., Lee, J.-H., Chen, S., Corpe, C., Dutta, A., Dutta, S. K, Levine, M. Vitamin С as an Antioxidant: Evaluation of Its Role in Disease Prevention // J. Am. Coll. Nutr. -2003. -Vol.22. — P.18-35.

157. Peters H., Border W.A., Noble N.A. L-Arginine supplementation increases mesangial cell injury and subsequent tissue fibrosis in experimental glomerulonephritis // Kidney Intern. -1999. -Vol.55, N.6. -P.2264-73.

158. Qru.C, Baylis C. Endothelin and angiotensin mediate most glomerular responses to nitric oxide inhibition // Kidney Int. -1999. -Vol.55, N.6. -P.2390-6.

159. Radovic M., Miloradovic Z., Popovic T. Allopurinol and enalapril failed to conserve urinary NOx and sodium in ischemic acute renal failure in spontaneously hypertensive rats //Nephrol. -2006. -Vol.26. N.4. -P.388-99.

160. Rahman M.M., Varghese Z., Moorhead J.F. Paradoxical increase in nitric oxide synthase activity in hypercholesterolaemic rats with impaired renal function and decreased activity of nitric oxide // Nephrol Dial Transplant. -2001. -Vol.16, N.2. -P.262-8.

161. Rolls J., Xie J., Le Blanc R., et al. Rapid induction of mRNA for NOS—2 in rat neutrophils in vivo by endotoxin and its suppression b prednisolone // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. -1994. -Vol.205. -P.220-9.

162. Romagnani P., Pupilli C, Lasagni L. Inducible nitric oxide synthase expression in vascular and glomerular structures of human chronic allograft nephropathy // Pathol. -1999. -Vol.187. -R.345-50.

163. Rupprecht G., Scholz K., Beck K.F., Geiger H. et al. Cross-talk between group IIA-phospholipase A2 and inducible NO-synthase in rat renal mesangial cells // Br. J. Pharmacol. -1999. -Vol.127. -P.51-6.

164. Schwartz D., Schwartz I.F., Blantz R.C. An analysis of renal nitric oxide contribution to hyperfiltration in diabetic rats // Lab Clin Med. -2001. -Vol.137, N.2. -P.107-14.

165. Tan D.Y., Caramelo C. Role of renal medullary inducible nitric oxide synthase in the regulation of arterial pressure // Sheng Li Xue Bao. -2000. — Vol.52, N.2. -P.103-8.

166. Tan D.Y., Cheng S.B., Chen X.L., Zhang S.M, Yang H.Z., Peng X., Tang C.S., Zhang C., Meng X.Z. Involvement of pressure-related mechanism in activation of inducible nitric oxide synthase // Sheng Li Xue Bao. -2001. — Vol.53, N.2. -P. 117-22.

167. Tan D.Y., Meng S., Cason G.W. Manning R.D. Jr. Tan D.Y., Meng S., Cason G.W. Manning R.D. Jr. Mechanisms of salt-sensitive hypertension: role of inducible nitric oxide synthase // Physiol Regul Integr Comp Physiol. -2000. — Vol.279. N.6. -R.2297-303.

168. Tome L.A., Yu L, et al. Beneficial and harmful effects of L-arginine on renal ischamia //Nephrol.Dial.Transplant. -1999. -Vol.14, N.5. -P.l 139-45.

169. Tripatara P., Patel N.S., Webb A. Nitrite-derived nitric oxide protects the rat kidney against ischemia/reperfusion injury in vivo: role for xanthine oxidore-ductas // Soc Nephrol. -2007. -Vol.18, N.2. -P.570-80.

170. Troncy E. et al. Inhaled nitric oxide in acute respiratory distress syndrome: a pilot randomized controlled study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1998. -Vol.157, N.5. Ptl. -P.l483-8.

171. Tsuchiya K., Tomita S., Ishizawa K, Abe S. Dietary nitrite ameliorates renal injury in L-NAME-induced hypertensive rats // Nitric Oxide. -2010. -vol.22, N.2. -P.98-103.

172. Uhlenius N., Tikkanen I., Tikkanen T. et al. Chronic inhibition of nitric oxide synthase in Heymann nephritis //Nephron. -1996. -Vol.74. -R. 144-9.

173. Vaziri N.D., Liang К., Ding Y. Increased nitric oxide inactivation by reactive oxygen species in lead-induced hypertension // Kidney Int. -1999. -Vol.56, N.4. -P. 1492-8.

174. Waddington S., Cook H.T., Reaveley D. et al. L-arginine depletion inhibits glomerular nitric oxide synthesis and exacerbates rat nephrotoxic nephritis // Kidney Int. -1996. -Vol.49. -P. 1090-6.

175. Wang Y., Kikuchi S., Suzuki H. et al. Endotelial nitric oxide synthase gene polymorphism in intron 4 affects the progression of renal failure in non-diabetic renal diseases // Nephrol. Dial. Transplant. -1999. -Vol.14, N.12. -P. 2898-902.

176. Wangsiripipaisan A., Gengaro P.E., Nemenoff R.A. et al. Effect of nitric oxide donors on renal tubular epitelial cell-matrix adhesion // Kidney Int. -1999. -Vol.55, N.6.-R.2281-88.

177. Wendel A. Enzymes acning against reactive oxygen // Enzymes: Tools and Targets. -Basel: Karger, 1988. -P.161-7.

178. Xia C.F., Bledsoe G., Chao L., Chao J. Kallikrein gene transfer reduces renal fibrosis, hypertrophy, and proliferation in DOCA-salt hypertensive rats // Physiol Renal Physiol. -2005. -Vol.289, N.3. -F.622-31.

179. Xiong J.H., Li Y.H., Nie J.L., Yu X.Y. Effects of nitric oxide on myocardial contraction function // Space Med. Med. Eng. -2002. -P. 149-51.

180. Yuan Y.V., Kitts D.D. Endogenous antioxidants: role of antioxidant enzymes in biological systems. -1997. -P.258-70.

181. Zhou M.S., Kosaka H., Yoneyama H. Potassium augments vascular relaxation mediated by nitric oxide in the carotid arteries of hypertensive Dahl rats // Hypertens. -2000. -Vol.13, N.6. -P.666-72.

182. Zhou M.S., Nishida Y., Yoneyama H., Chen Q.H., Kosaka H. Potassium supplementation increases sodium excretion and nitric oxide production in hypertensive Dahl rats // Clin Exp Hypertens. -1999. -vol.21, N.8. -P. 1397-411.

183. Suzuki Y.J., Forman H.J., Sevanian A. Oxidants as stimulators of signal transduction// Free Radical Biol. Med. -1997. -Vol.22, N.l-2. -P.269-85.