Усовершенствование технологии изготовления инактивированной вакцины против блютанга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 16.00.03, кандидат ветеринарных наук Сливко, Вероника Владимировна

• Сливко, Вероника Владимировна
• кандидат ветеринарных наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат ветеринарных наук Сливко, Вероника Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

1.ВВЕДЕНИЕ.

1.1 Актуальность темы.

1.2 Цель и задачи исследований.

1.3 Научная новизна.

1.4 Практическая значимость работы.

1.5 Основные положения диссертационной работы, выносимые на защиту.

1.6 Апробация и публикация результатов исследований.

1.7 Личный вклад.

2.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1 Блютанг: характеристика болезни, распространение, экономический ущерб.

2.2 Биологические свойства вируса блютанга.

2.3 Культивирование вирусов сельскохозяйственных животных в перевиваемых линиях клеток.

2.4 инактиванты и адъюванты, применяемые при изготовлении вакцин.

2.4.1 Инактиванты.

2.4.2 Адъюванты.

2.5 Средства специфической профилактики блютанга.

2.5.1 Живые вакцины.

2.5.2 Инактивированные вакцины.

2.5.3 Вакцины нового поколения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Усовершенствование технологии изготовления инактивированной вакцины против блютанга»

1.1 Актуальность темы

Блютанг ("синий язык", катаральная лихорадка овец) - вирусная трансмиссивная болезнь парнокопытных, характеризующаяся лихорадкой, воспалительно-некротическими поражениями пищеварительного тракта, особенно языка, эпителия венчика и основы кожи копыт, а также изменениями в скелетных мышцах. Спектр восприимчивых животных - овцы, крупный рогатый скот, олени, ламы, горные газели, болыперогие бараны, белохвостые олени и некоторые другие виды жвачных.

В настоящее время известны 24 серотипа возбудителя блютанга, которые вызывают сходную клиническую картину у зараженных восприимчивых животных. Вирус блютанга входит в состав рода Orbivirus семейства Reoviridae, по определению МЭБ, отнесен к особо опасным болезням животных списка А. Согласно классификации Государственного Комитета по эпидемиологическому надзору, возбудитель блютанга относится ко 2-ой группе патогенности для человека [77].

В XX столетии блютанг нанес овцеводству многих стран мира огромный экономический ущерб, больше чем все другие инфекционные заболевания овец, вместе взятые. Так, в США ежегодные потери из-за ограничений на поставки домашнего скота в страны, свободные от блютанга, составляют 125 миллионов долларов [162]. Впервые блютанг был зарегистрирован в Южной Африке в 1876 г. и в начале века эту проблему считали актуальной только для стран Африканского континента. Однако в настоящее время болезнь зарегистрирована на всех континентах, где развито овцеводство [4].

По данным МЭБ в последние годы неблагополучными по этому заболеванию в Европе были Греция (1998, 2001 гг.), Франция (2000 и 2001 гг.), Болгария (1999 г.), Италия и Испания (2000 г.), Югославия (2001 г.) [84].

Пирбрайтская арбовирусная лаборатория (Англия) провела типирова-ние вируса блютанга, выделенного в Греции и Болгарии в 1998-99 гг. и отнесла его к 4-му и 9-му серотипам. Подозревают, что вирус мог быть вакцинным [4].

В 1970 г. специалистами ВНИИВВиМ И.А. Бакуловым, А.П. Песковац-ковым был сделан прогноз о возможности возникновения блютанга в Кавказском регионе СССР, что затем было подтверждено обнаружением этой болезни в Нахичевани (Азербайджан). В последующие годы в Молдавии, Украине, Средней Азии, Бурятской и Читинской областях в сыворотках крови овец было выявлено наличие антител к этому возбудителю [2].

Особенно проблема блютанга стала актуальной для России после эпизоотии болезни в Республике Бурятия в 1993 году. Заболевание было диагностировано специалистами ВНИИВВиМ и ликвидировано путем уничтожения всех заболевших овец с последующей вакцинацией оставшегося поголовья [25]. Выделенный от больных животных вирус был отнесен к 16 серотипу.

Тесные экономические и культурные связи России со странами, неблагополучными по блютангу, указывают на возможность заноса этого заболевания в нашу страну.

Отмечены случаи переноса инфицированных насекомых на большие расстояния с потоком воздуха и различными видами транспорта, в том числе и воздушным (самолетами) [4].

Для иммунизации овец против блютанга в Европе применяют живую поливакцину Александера состоящую из 4-х штаммов вируса, аттенуирован-ных путем серийных пассажей в КЭ и при пониженной температуре. В последние годы в ЮАР изготовлена вакцина из 15-ти различных серотипов вируса, выращенных в культуре клеток почки ягнят и эмбрионов КРС [8].

Во ВНИИВВиМ В.А. Сергеевым, Н.З. Василенко и др. также проводились исследования по созданию средств специфической профилактики против этого заболевания. Были разработаны и испытаны моно- и поливалентные вакцины, полученные на основе живых аттенуированных штаммов этого возбудителя [78]. Однако в связи с высокой реактогенностью живых вакцин, возможной реверсией аттенуированных штаммов в организме переносчиков конструирование вирусвакцин было ограниченным. Поэтому основные исследования были направлены на разработку эффективных моно-и поливалентных инактивированных культуральных вакцин. Инактивиро-ванная ДЭИ сорбированная вакцина против блютанга овец была разработана в бывшем СССР во ВНИИВВиМ В.А. Сергеевым, Н.П. Ананьевой-Рященко, и Р.В. Кошелевой в 1980 г. [29, 33].

В 1996 г. в институте И.Ф.Вишняковым, В.И. Жестеревым, М.Б. Новиковой и др. была разработана инактивированная сорбированная вакцина, где в качестве инактиванта вируса блютанга использовали 0,1% раствор А-24 (ТУ № 9384-002-00008064-96). Однако, антигенная активность вирусного сырья, изготовленного из некоторых серотипов вируса блютанга, после инактивации значительно снижалась а вакцины, полученные на его основе, имели низкую иммуногенность. Это указывает на необходимость совершенствования технологии изготовления инактивированной вакцины против этой болезни.

Учитывая, что в последние годы в странах, имеющих тесные экономические контакты с Россией (Турция, Болгария, Югославия и др.) отмечали обширные эпизоотии, вызванные вирусом блютанга 4-го, 9-го и 16-го серотипов, является актуальной разработка моно- и бивалентной вакцин против блютанга на основании указанных серотипов вируса и совершенствование технологии изготовления инактивированной вакцины с учетом новых достижений в области биотехнологии.

Заключение диссертации по теме «Ветеринарная эпизоотология, микология с микотоксикологией и иммунология», Сливко, Вероника Владимировна

Выводы III

6. Вакцина, хранившаяся при температуре в течение 6 месяцев, сохраняла свои иммуногенные свойства. Титр ВН - антител у привитых животных на 21 сутки в РН составлял 1:4-1:8.

7. Изучены иммунобиологические свойства штаммов вируса блютанга: 4-го (штамм № 608), 9-го (штамм № 636) и 16-го (штамм «Тапхар») серотипов, которые депонированы в коллекции микроорганизмов ВГНКИ как производственные для изготовления вакцинных и диагностических препаратов.

8. Установлена коррелятивная зависимость между уровнем синтеза ВН-антител у овец и морских свинок (коэффициент корреляции составляет 0,87). Морские свинки пригодны для использования в качестве лабораторной модели с целью предварительной оценки иммуногенной активности инактивированной вакцины против блютанга

6. Практические предложения

На основании проведенных исследований разработаны и предложены для практического применения:

1. Инструкция по изготовлению и контролю вакцины против блютанга поливалентную инактивированную, утвержденная директором ГНУ ВНИИВВиМ Россельхозакадемии 20.03.03 г.

2. Проект ТУ на вакцину против блютанга поливалентную инактивированную, одобренный ученым советом ГНУ ВНИИВВиМ Россельхозакадемии (протокол № 17 от 26.12.02 г.) и утвержденный директором ГНУ ВНИИВВиМ Россельхозакадемии 20.03.03 г.

3. Паспорта на депонирование в ВГНКИ производственных штаммов вируса блютанга 4 (штамм № 608), 9 (штамм № 636) и 16 (штамм «Тапхар») серотипов. Справка ВГНКИ о депонировании штаммов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат ветеринарных наук Сливко, Вероника Владимировна, 2003 год

1. Алексанян P.JL, Гусев А.А., Шипилов В.И. Реактогенность и адъювантные свойства масляных препаратов // Актуальные проблемы ветеринарной вирусологии. 4.1. Владимир, 1987. - С.19-20.

2. Бакулов И.А., Котляров В.М. Особоопасные болезни животных: Справочник / ВНИИВВиМ. Покров, 2002. - С. 5-10.

3. Биотехнология клеток животных. М., 1989. - 520 с.

4. Ветлугина Т.П., Васильева О.А. Разработка оптимальных условий изготовления гидроокиси алюминия и сорбции некоторых бактерийных и вирусных антигенов // Адъюванты в вакцинно-сывороточном деле. М., 1975. - С. 17-19.

5. Вирусные болезни животных / Сюрин В.Н., Самуйленко А.Я., Соловьев Б.В., Фомина Н.В. М., 1998. - 928 с.

6. Влияние химической инактивации на вирион вируса ящура / Дудников JI.A., Дрыгин В.В., Щербаков А.В. и др. // Вопросы ветеринарной вирусологии, микробиологии и эпизоотологии: Материалы науч. практ. конф. - Покров, 1992. -С. 176-177.

7. Ю.Волкова А.В. Культивирование вируса бешенства штамма Внуково-32 в культуре перевиваемых клеток для производства антирабической вакцины: Дис. канд. биол. наук. М., 1997.- 117 с.

8. П.Воробьев А. А., Васильев Н.Н. Адъюванты. М.: Медицина, 1969.- 206 с.

9. Временный промышленный регламент по выращиванию вируса катаральной лихорадки овец штамм «Ильичевский» в суспензии клеток ВНК-21 в реакторе емкостью 630 литров / ВНИИВВиМ, № 04 156.- Покров, 1981.

10. Вспышка катаральной лихорадки овец в Бурятии / Левченко В.П., Угрюмов Г.А., Гончиков В.Г. и др // Ветеринария. 1995.- N. 4.- С. 7-8.

11. Выращивание культур клеток животных на микроносителе / Грудина Н.В., Сергеев В.А., Хижинская В.П., Жестерев В.И. // Сельскохоз. биология. 1985.-№2. - С.85-91.

12. Доел Т.Р. Инактивация вирусов, продуцируемых в культурах клеток животных // Биотехнология клеток животных. М.: ВО Агропромиздат, - 1989. - Т. 2.- С. 518; С. 152-153.

13. Дудников А.И. Перспективы использования адъювантов в противоящурных вакцинах: Материалы семинара специалистов стран СЭВ «Разработка и использование новых адъювантов для биотехнологических целей».- Владимир, 1990.-С.З-6.

14. Дудников А.И. Совершенствование технологии производства противоящурных вакцин и инактивированного вируса // Актуальные проблемы ветеринарной вирусологии. Владимир, 1976. - 4.2. - С. 21-23.

15. Дудников А.И., Смирнов В.И., Денисова С.А. Испытание противовирусных вакцин для иммунизации свиней // Актуальные вопросы вирусологии. Владимир, 1977.-С. 70-73.

16. Дьяконов Л.П., Ситьков В.И. Животная клетка в культуре // М., 2000. 350 с.

17. Еремец В.И., Большакова М.В., Фомина Н.К. Изыскание эффективных инакти-вантов при крупномасштабном производстве противоящурных вакцин // Научные основы ветеринарных биологических препаратов. Щелково, 2000. - С. 52-54.

18. Жестерев В.И. Исследование некоторых особенностей выращивания вирусов в культурах клеток // Дис. канд. биол. наук. Покров, 1970 - 150 с.

19. Идентификация и типирование вируса катаральной лихорадки овец / Вишняков И.Ф., Новикова М.Б., Стрижаков А.А. и др. // Ветеринария. 1995. -№4. - С. 20-25.

20. Изучение условий инактивации вируса инфекционной бурсальной болезни / Гусев С.А., Михалишина З.Я., Борисов А.В., Борисов В.В. // Вет. медицина. -Харюв, 1999. Вип. 76. - С. 127-130.

21. Изыскание отечественных микроносителей для культивирования клеток / Жестерев В.И., Сергеев В.А., Хижинская В.П., Грудина Н.В. и др. // Цитология. 1986 .- Т. 27, №4.- С. 465-469.

22. Инактивированная вакцина против катаральной лихорадки овец / Сергеев В.А., Ананьева-Рященко Н.П., Хижинская В.П. и др. // Ветеринария. 1980. - №12. -С. 31-32.

23. Использование микроносителей ДЭАЭ сефадекс / Краснова Н.И., Нагиева Ф.Г., Бектемиров Т.А. и др. // Вопросы вирусологии. - 1984.-№1. - С. 51-55.

24. Комитет экспертов ВОЗ по стандартизации биологических препаратов. Докл. 760. Женева: ВОЗ, 1992. - (Сер. техн. докл. № 786).

25. Кошелева Р.В. Инактивированная вакцина против катаральной лихорадки овец: Методы инактивациии и контроля: Дис. канд. вет. наук. Покров, 1984.-С.150.

26. Кучмасов И.С. Экспериментальное обоснование и разработка промышленной технологии культивирования клеток для выращивания вируса ящура: Дис. д-ра. биол. наук. Владимир, 1974 - 300 с.

27. Лагуткин Н.А., Лутовинов В.П. Непредсказуемость гриппа А // Птицеводство. -2001.-№6.-С. 27-30.

28. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1990.- 352 с.

29. Ликвидация полиомиелита и роль вакцинных вирусов в этом процессе / Сей-биль В.Б., Малышкина Л.П., Лаврова Н.К. // Вопросы вирусологии. 2002. -№5.-С. 43-46.

30. Лукьянченко А. В. Эмульгированная вакцина против пастереллеза свиней: Автореф. дис. канд. вет. наук. М., 1969.- 20 с.

31. Луницин А.В. Эпизоотическая геморрагическая болезнь оленей // Биолого-экологические проблемы диких животных и их роль в патологии сельскохозяйственных животных и людей: Материалы Междунар. науч. практ. конф. -Покров, 2002.-С. 149- 155.

32. Лурия С., Дарнелл Дж. Общая вирусология. М., 1970. - 570с.

33. Мамков Н.С. Масляные адъюванты для противоящурных вакцин: Автореф. дис. д-ра вет. наук. Владимир, 1999.- 44 с.

34. Мац А.Н. О выборе и применении адъювантов: Тезисы докладов. М., 1975.- С. 75-82.

35. Медуницын Н.В. Вакцинология.- М.: Триада-Х, 1999.- 272 с.

36. Перспективы использования культуры клеток ПСГК в вирусологической практике / Балышева В.И., Жестерев В.И., Стрельцов Л.Ф. и др. // Вопросы ветеринарной вирусологии, микробиологии и эпизоотологии.- Покров, 1992. -С. 290-291.

37. Получение инактивированных препаратов вируса КЧС и их иммуногенные свойства / Жестерев В.И., Балышева В.И., Чурбанова Г.Н. и др. // Вопросы ветеринарной вирусологии, микробиологии и эпизоотологии: Материалы науч.-практ. конф. Покров, 1992.-С. 102-103.

38. Разработка и испытание инактивированной вакцины против парамиксовируса птиц второго серотипа, выбор адъюванта и оценка иммуногенных свойств / Козаков С.Л., Лагуткин Н.А., Калантаенко Ю.Ф., Жестерев В.И. / ВНИИВ-ВиМ.- Покров, 1995.

39. Разработка культуральной инактивированной вакцины против КЧС / Жестерев В.И., Балышева В.И., Чурбанова Г.Н., Устаров Р.Д. // Классическая чума свиней неотложные проблемы науки и практики: Материалы науч.-практ. конф. -Покров, 1995.-С. 117.

40. Разработка минерального масла для универсального адъюванта противоящур-ных биопрепаратов / Шабалина Т.И., Филиппова Г.И., Зеленцов Ю.Н., Тыщен-ко В.А. // Материалы семинара специальных стран СЭВ. Владимир, 1990. - С. 15-16.

41. Ройт А. Основы иммунологии.- М., 1991. С.206-208.

42. Романенко В.В., Сорока В.И., Прус О.Г. Иммуногенность вирусвакцины против болезни Тешена // Ветеринария. 1991. - № 7.- С. 27-28.

43. Сергеев В.А. Катаральная лихорадка овец // Карантинные и малоизученные болезни животных. -М.: Колос, 1983. С. 63-71.

44. Сергеев В.А. Вирусные вакцины Киев: Урожай, 1993. 370 с.

45. Сергеев В.А. Репродукция и выращивание вирусов животных. М.: Колос, 1976.-304 с.

46. Сергеев В.А., Орлянкин Б.Г., Гусев А.А. Ветеринарная вирусология: Учеб. пособие.-М., 2002. С. 193-195.

47. Система эпизоотологического мониторинга особо опасных экзотических, малоизученных, в том числе зооантропонозных болезней животных / Бакулов И.А., Книзе А.В., Котляров В.М. и др. М., 2001. - 72 с.

48. Сюрин В.Н., Белоусова Р.В., Фомина Н.В. Диагностика вирусных болезней животных: Справочник. -М.: Агропромиздат, 1991.- С. 254-270.

49. Сюрин В.Н., Белоусова Р.В., Фомина Н.В. Ветеринарная вирусология. М.: Колос, 1984.-С. 71-75.

50. Сюрин В.Н., Фомина Н.Ф. Частная ветеринарная вирусология. М.: Колос, 1979.-С. 164.

51. Текерлеков П., Николова Е., Колева П. Испытание болгарских масляных адъювантов для противоящурных вакцин // Матер.семинара спец. Стран-чл. СЭВ. Владимир, 1990. - С.39-40.

52. Улупов Н.А. Изучение противоящурных вакцин из лапинизированного вируса, инактивированного бета-пропилактоном, глутаральдегидом, глицидальдегидом и формалином // Ящур: Сборник Владимир, 1974. - Т.2.-С. 46-47.

53. Хижинская В.П., Жестерев В.И., Грудина Н.В. и др. Изучение возможности выращивания первичных и перевиваемых клеток на микроносителе // Вопросы ветеринарной вирусологии, микробиологии и эпизоотологии: Тез.докл.науч.конф. Покров, 1983.-С. 172-173.

54. Хитров B.C., Алехин P.M. Противоящурная ГОА-формолвакцина с сапонином из лапинизированного вируса// Справочник по вет. биол. препаратам. М: Колос, 1973. - С. 34-47.

55. Черкасский Б.Л. Особо опасные инфекции. М.: Медицина, 1996. - 129 с.

56. Четыре десятилетия на переднем крае борьбы с особо опасными болезными животных / Под редакцией Бакулова И.А. Владимир: Посад, 1998. - С. 60-62.

57. Чичикин А.Ю., Луницин А.В., Книзе А.В. Эпизоотическая ситуация по ЭГБО. // Вопросы ветеринарной вирусологии. Покров, 1992.- С. 23-24.

58. Шажко Л.Ф., Удалых М.Г. Сравнительная оценка иммуногенности противо-ящурных формолвакцин, приготовленных с гидратом окиси алюминия и фосфатом кальция // Ящур. Владимир, 1970. - С.56-57.

59. Шафеева Р.С., Фролова А.В. Культуральная антирабическая вакцина на клетках Vero //Цитология. 1994.- Т. 36, № 6.- С. 588.

60. Эмануэль Н.М., Кнорре Д.Г. Курс химической кинетики.-М.: Наука, 1969.-370с.

61. Эпизоотическая ситуация в мире и Российской Федерации в 2001-2002 г.г. / Яременко Н.А., Яковлев С.С., Абрамов В.Н., Матохина Н.В. / МСХ РФ Департамент ветеринарии. М., 2002. - 38 с.

62. Яковлев В.А., Конышева Ф.Я. Опыт вакцинации свиней формолвакциной // Северокавказский вестник ветеринарии и животноводства.-1930.-№12. С.15-17.

63. Список использованной литературы 122

64. A novel mammalian cell (Vero) derived influenza virus vaccine: development, characterization and industrial scale production / Kistner O., Barrett P., Mundt W. et al. // Wien. Klin. Wschr. 1999. - Vol. 111. - P. 207-214.

65. Alexander G.I., Gpgard G. Bluetongue research in Australia —1993 // Australian Veterinary Journal- 1994.- Vol. 71, № 6,- P. 182-183.

66. An experimental inactivated vaccine against bluetongue / Parker J., Herniman K.A.J., Gibbs E.P.J, et al. // Vet. Rec. 1975. - Vol. 96, N13. - P. 284-287.

67. Antibody formation and sensitization with the aid of adjuvants / Freund J., Thomson K.J., Hough H. В., Sommer H. E., Pisani Т. M. // J. Immun.- 1948.- Vol.60.- P. 383-398.

68. Antibody responses and protective immunity to recombinant vaccine virus-expressed bluetongue virus antigens / Lobato Z.I., Coupar B.E., Gray C.P. et al. //Vet. Immunol. Immunopathol. 1997. - Vol. 59. - P. 293-309.

69. Arboviruses recovered from sentinel livestock in northern Australia / Gard G.P., Shorthose J.E., Weir R.P., Melville L.F. // Vet.Microbiol.-1988.- Vol. 18, N 2. P. 109-118.

70. Baculovirus-expressed nonstructural protein NS2 of bluetongue virus induces a cytotoxic T-cell response in mice which affo partial protection/ Jones L.D., Williams Т., Bishop D., Roy P. //Clin. Diagn. 1997. - Vol. 3. - P. 297-301.

71. Bishop A.L., Barchia I.M., Spohr L.J. Models for the dispersal in Australia of the arbovirus vector, Culicoides brevitarsis Kieffer (Diptera: Ceratopogonidae) // Preventive Veterinary Medicine.- 2000.- Vol. 47.- P. 243-254.

72. Bluetongue disease in cattle / Bowne J.G., Luedke A.J., Jochim M.M., Metcalf H.E. //J. Am. Vet. Med. Assoc. 1968. - Vol. 153. - P. 662-668.

73. Bluetongue vims isolations from vectors and ruminants in Central America and the Caribbean / Mo-CL, Thompson-LH, Homan-EJ et al // Am. J. Vet. Res. 1994 -Vol.55-P. 211-215.

74. Bokhout B.A., van Gaalen C., van der Heijden Ph. J. A selected water-in-oil emulsion: composition and usefulness as an immunological adjuvants// Vet. Immunol. Immu-nopathol. -1981. Vol. 2. -P. 491 - 500.

75. Brands R., Medema J., van Weenen A. et al. Influenza vaccine and cell culture technology //Options for the Control of Influenza. IV. Crete, 2000. - P. 122. -Abstr. P. 2-41.

76. Brewer J. M., Richmond J., Alexander J. The demonstration of an essential rote for macrophages in the in vivo generation of lgG2a antibodies // Clin. Exp. Immun. -1994.-Vol. 97.- P.164-171.

77. Campbell C.H., Marvin J. Grubman. Current Knowledge on the Biochemistry and Immunology of Bluetongue // Prog. Vet. Microbiol. Immun.- 1985.- Vol.1. -P. 58-79.

78. Cells V. Cells, vaccines, and World Health // Lancet.-1987,- N 8560. P. 666667.

79. Comparison of large-scale mammalian cell culture systems with egg culture for the production of influenza virus A vaccine strains / Tree J., Richardson C., Fooks A. et al. // Vaccine. 2001. - Vol.19. - P. 3444-3450.

80. Complete sequence of the NSI gene (S6 RNA) of US bluetongue virus serotype 17. / Wang L.F., Doi R.H., Osburn B.I., Chuang R.Y. // Nucleic-Acids-Research. -1989. Vol.17, N.19. - P.8002.

81. Cowley J. A. Nucleotide sequence of the genome segment encoding nonstructural protein NSI of bluetongue vims serotype 20 from Australia // Virus-Genes.- 1992.-Vol. 6. N. 4. - P. 387-392.

82. Dale C.N., Songer В.A. In vitro propagation of hog holera vims. II. Some biological and immunological characteristics of hog holera virus grown in tissue culture // Am. J. Vet. Res. 1959. - Vol. 20. - 304-306 p.

83. Development at e novel influenza vaccine derived from a continuous cell line / Kistner O., Barrett P., Mundt W. et al. // Altex. 2001. - Vol. 18. - P. 50-54.

84. Development of a mammalian cell (Vero) derived candidate influenza virus vaccine / Kistner O., Barrett P., Mundt W. et al. //Vaccine. 1998. - Vol. 16. - P. 960-968.

85. DNA vaccines a new era in vaccinologi / Lin M.A. et al. // Ann. N.Y. Acad., Sci. -1995. -772 p.

86. Dujk A.A. von: Huismans H. The effect of temperature on the in vitro transcriptase reaction of bluetongue virus, epizootic haemorrhagic disease virus and African horse sickness virus // Onderstepoort J. of Vet. Res. -1982. Vol. 49, N 4 - P. 227232.

87. Duration of bluetongue viraemia and serological responses in experimentally infected European breeds of sheep and goats / Koumbati M., Mangana O., Nomikou K.et al. // Veterinary Microbiology.- 1999.- Vol. 64.- P. 277-285.

88. Eaton B.T., Hyatt A.D., Brookes S.M. The replication of Bluetongue Virus. // Current Topics in Microbiology and Immunology.- 1990.- Vol. 162. P. 89-117.

89. Erasmus B.J. Bluetongue in sheep and goats // Aust. Vet. J. -1975.- Vol. 51.- P. 165-170.

90. Fernandes M.V. Isolation and propagation of bluetongue vims in tissue culture 11 Am. J. Vet. Res. 1959. - Vol.20, N3. - P.398-408.

91. Flanagan M., Johnson S.J. The effects of vaccination of Merino ewes with an attenuated. Australian bluetongue virus serotype 23 at different stages gestation // Aust. Vet. J. 1995. Vol. 72, N12. - P. 455-460.

92. Foster M.M., Metcalf H.E., Barber T.L. Bluetongue and epizootic hemorrhagic disease virus isolations from vertebrate and invertebrate hostat a common geographie // J. Amer. Vet. Assoc. -1980. Vol. 176, N2.- P. 126-129.

93. Freund J. The effect of paraffin oil an mycobacteria on antibody formation and sensitization//Amer.J.CIin.Path. -1951. Vol.21. - P.645-656.

94. Freund J. The mode of action of immunologic adjuvants//Adv.Tuberc.Res. -1956. -Vol.7.-P.130-148.

95. GardG.P., Metville L.F., Shorthase J.E. Investigations of bluetongue and other arboviruses in the blood and semen of naturally infected bulls // Vet. Microbiol. -1989. Vol.-20, N4. - P.315-322.

96. Gard G.P., Weir R.P., Walsh S.J. Arboviruses recovered from sentinel cattle using several virus isolation methods//Vet. Microbiol.-1988. Vol. 18, N 2.-P. 119-125.

97. Gerry Alec C., Mullens Bradley A, Maclachlan N.J. // J. Med. Entomol. 2001. -Vol. 38, №2.-P. 197-209.

98. Grubman M.J. Expression of bluetongue virus serotype 17 NS1 protein from a cloned gene // Virus Research.- 1990,- Vol. 18, N1,- P. 21-28.

99. Gutsche T. There was a man // Aust. Vet. J.- 1975. Vol. 3. - P. 10-14.

100. Heat inactivated HAsAg as a vaccine against hepatitis / Reeseink H.W., Reering-Brongers E.E., Brunimelhuis H.G. et. al. // Antiviral Res. 1981. - P. 13-25.

101. Hirtenstein M., Clark J., Lindgren G.e.a. Microcarries for animal cell culture: a brief review of theory and practice // Proc. 3rd Gen. Meet. Europ. Soc. Anim. Cell Technol. -1979. P. 109116.

102. Hourrigan J.L., Klingsporn A.L. Bluetongue: the disease of cattle // Aust.Vet.J.-1975.-Vol. 51.-P. 170-174.

103. Howell PG. The antigenic classification and distribution of naturally occorring strains of bluetongue virus // J.S. Afr. Vet. Med. Assoc. 1970. - Vol. 41 - P. 215223.

104. Howell PG. The antigenic classification of strains of bluetongue virus, their significance and use in prophilactic immunization // D.V.Sc. thesis. Univer. of Pretoria. - 1969.

105. Howerth E.W. Studies on the patogenesis of bluetongue virus in white-tailed deer (Odocoileus virginianus) // Diss. Abstr. Inter.- 1986,- Vol. 47, N 4.- P. 1497-1498.

106. Howerth E.W., Tyler D.E. Experimentally induced bluetongue virus infection in white-tailed deer: ultrastructural findings // Amer. J. of Vet. Res. -1988. -Vol.49, Nll.-P.1914-1922.

107. Hugh-Jones M.E., Nooehouse P.D., Fulton P.W. Retrospective serological in a Louisiana herd // Trop. Anim. Health and Prod. -1985. -Vol.17., N3. -P.l 80-182.

108. Huismans H., Cloete M. A comparison of different cloned bluetongue virus genome segment as probes for the detection of virus-specified RNA // Virology.-1987.- Vol.158.-P. 373-380.

109. Huismans H., Van der Walt N.T., Cloete M., Erasmus В J. Isolation of a capsid protein of bluetongue virus that induces a protective immune response in sheep // Virology.- 1987. Vol.157 - P. 172-179.

110. Huismans H., Van Dijk A.A. Bluetongue Virus Structural Components // Current Topics in Microbiology and Immunology.- 1990.- Vol.162.- P. 21-41.

111. Hutcheon D. Malarial catarrhal fever of sheep // Vet. Rec. 1992. - №14. -P. 629-633.

112. Immunological notes/ Glenny А. Т., Pope C. G., Waddington H., Wallace U// J. Path. Bact.- 1926. Vol. 29. - P. 20 - 31.

113. Incursion of bluetongue virus type 11 and epizootic hemorrhagic disease type 2 for two consecutive years in the Okanagan Valley (British Columbia, Canada) / Dulac G.C., Dubuc C, Myers D.J. et. al. // Canad.Vet.J.-1989.- Vol. 30, N 4 P. 351.

114. Influence of adjuvants on the quantity, affinity, isotype and epitope specificity of murine antibodies /Kenney J. S., Hughes B. W., Masada M. P., Allison A. CM J. Immunol. Meth.- 1989.-Vol. 121.-P. 157- 166.

115. Influence of hydrophobicity on the adjuvant effect of particulate polymeric adjuvants/ Kreuter J., Liehl E., Berg U., Soliva M., Speiser P.P.// Vaccine. 1988. - Vol. 6. - P.253 - 256.

116. Isolation and identification of bluetongue virus / Clavijo A., Heckert R.A., Dulac G.C., Afshar A. // Journal of virological Methods.- 2000.- Vol. 87,- P. 13-23.

117. Lecatsas G. Electron microscopic study of the formation of bluetongue viruses // Onderstepoort J. Vet. Res.- 1968.- Vol.35.- P. 139-149.

118. Lignieres I. Methode de vaccination cjntre la flevre aphteuse applique a la peste porcine // Bull. off. int. Epizoot. 1933/34. -№7. P. 460-461.

119. Lubben H.,Vorlop J. Innovative process for influenza vaccine production: advantages of MDCK suspension culture compared to embryonated hen eggs //Option for the Control of Influenza IV. Crete, 2000. - P. 134.

120. Luedke A J., Anakvenze E.I. Bluetongue virus in goats // Am.J.Vet.Res. 1970. -Vol.33-P. 1739-1745.

121. Mac Donald C. Development of new cell liness for animal cell biotechnoloqy // CRC Crit Rev. Biotechnol.-1990.- Vol.10, N2.-P. 155-178.

122. Mahrt C.R., Osburn B.I. Experimental bluetongue virus infection of sheep; effect of previous vaccination: clinical and immunologic studies //Am. J. Vet. Res. 1986. -Vol. 47.-P. 1191-1197.

123. Mayr Y. Handbuch der Schutzimpfugen in der Fiermedizin // Parrey.- 1984.-P.436-441.

124. Мс Grea J.F. Ionizing radiation and its effects on animal viruses // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960. - Vol.83 - P. 632-705.

125. MDCK single cell suspension culture as a new tool for influenza vaccine production in serum free and chemically defined media / Lubben H., Freeh C., Gregersson J. et al. // Option for the Control of Influenza IV. Crete, 2000. - P. 134-136.

126. Mellor P.S. The Replication of Bluetongue Virus in Culicoides Vectors // Current Topics in Microbiology and Immunology.- 1990.- Vol. 162.- P. 143-161.

127. Metcalf H.E., Pearson J.E., Klingsporn A.L. Bluetongue in cattle: a serologic survey of slaughter cattle in US // Am. J. Vet. Res. 1981. - Vol. 42. - P. 1057-1061.

128. Moore D.L. Bluetongue and related viruses in Ibadan, Nigeria: serologic comparison of bluetongue, epizootic haemorrhagic disease of deer and Abadina (Palyam) virae isolates //Am. J. Vet. Res. 1974. - Vol.35, N8. - P.l 109-1113.

129. Murray P.K., Eaton B.T. Vaccines for bluetongue // Aust. Vet. J. 1996. -Vol.73.-P.207-210.

130. Naresh A., Roy P., Prasad G. Evaluation of recombinant bluetongue virus antigens, using immunobinding assay with serum from sheep and cattle // Am. J. Vet. Res. 1996. - Vol. 57. - P. 1556-1558.

131. Neitz W.O. Immunological studies on bluetongue in sheep // Ondesteport J. Vet. Sci. Anim. Ind. Vol.23. P. 93-136.

132. OIE Disease information Vol. 13-16 1999-2003.

133. OIE World animal Health 1999-2001. Paris 2000-2002.

134. Osburn B.I. The current world status of bluetongue // В ovine-Practitioner.-1990.-N.25.-P. 12-14.

135. Osburn B.I. Bluetongue virus. // Veterinary-Clinics-of-North-America,-Food-Animal-Practice. 1994. - Vol.10, №3. - P.547-560.

136. Parsonson I.M. Patology and Patogenesis of Bluetongue Infections // Current Topics in Microbiology and Immunology.- 1990.- Vol. 162.- P.l 19-141.

137. Parsonson I.M., Thompson L.H., Walton Т.Е. Experimentally induced infection with bluetongue virus serotype 11 in cows// American-Journal-of-Veterinary-Research. 1994.-Vol. 55, №11. -P.1529-1534.

138. Parvaiz S. A note on an outbreak of bluetongue in sheep in Kashmir. Livestock-Adviser. 1992. - Vol. 17, №12.-P. 17-18.

139. Patent N 3559304, опубл. 17.12.85.178 / Shinja K„ Tochihire A., Tureo M. et al.

140. Petricciani J. Regulatory philosophy and acceptability of cells for production of biologicals//Intervirology. 1991. -Vol. 75.-P. 9-15.

141. Pierce CM, Balasuriya UB, MacLachlan NJ Phylogenetic analysis of the S10 gene of field and laborator strains of bluetongue virus from the United States // Virus Res. 1998. - Vol.55, №1. - P. 15-27.

142. Polly J.R. The use of gamma radiation for the preparetion of virus vaccines // Can. J. Microbiol. 1962. - Vol.8. - P.455-459.

143. Production of influenza virus in serum-free mammalian cell cultures / Merten O., Managuerra J., Hannoun C. et al. // Dev. Biol. Stand. 1999. - Vol. 98. - P. 23-37.

144. Rossmann M.G., Tao Y. Courageous science: structural of bluetongue virus core // Structure.- 1999.- Vol.7, N3. P.43-46.

145. Roy P. Bluetongue virus genetic and genome structure // Virus Research.- 1989.-Vol.13, N 3. P.179-206.

146. Roy P. Genetically engeneered particulate virus-like structures an use as vaccine delivery systems // Intervirology. 1996. - Vol.39. - P.62-71.

147. Roy P. Synthesis of particulate structures as bluetongue virus vaccine and their use as multiple immunogen delivery systems // Bulletin-de-l'Institut-Pasteur. -France, 1995. Vol.93, №1. - P.3-20.

148. Roy P., Marshall J.J.A., Frenc T.J. Structure of the Bluetongue Virus Genome and Its Encoded Proteins // Current Topics in Microbiology and Immunology. 1990. - Vol.162.-P.43-87.

149. Sellers R.F. Bluetongue and related diseases // Virus diseases of food animals. -New Jork: Academic Press Inc., 1981. Vol.2. - P.567-584.

150. Spier R.E., Whiteside J.P. The production of foot-and-mouth diseasevirus from ВНК-21 с 13 cells growth on the surface of DEAE-Sephadex A5o beads // Biotechnol. Bioeng. 1976. -Vol.l8.-P.659-667.

151. Studies on the epidemiology of bluetongue virus in China / Kirkland P.D., Zhang N., Hawkes R.A. et al. //Epidemiol. Infect.- 2002.- Vol.128, N.2.- P. 257-263.

152. Tabachnick W.J. Culicoides variipennis and bluetongue-virus epidemiology in the United States // Annual Review of Entomology. 1996. - Vol.41, №23. - P. 135.

153. The atomic structure of the bluetongue vims core / Grimes J.M., Burroughst J.N., Gouet P. et. al. //Nature.- 1998.- Vol. 395,N1. P.138-146.

154. The isolation of bluetongue vims from Culicoides collected in the Nothern Territory of Australia / St George T.D., Standfast H.A., Cybinsski D.H., et al. // Aust. Vet. J. - 1978. - Vol.54. - P.153-154.

155. Theiler A. Bluetongue in sheep //Annual Report. 1906. -P.115-121.

156. Thomas F.C., Trainer D.O. Bluetongue vims: some relationships among North American isolates and further comparisons with EHD virus // Can. J. Сотр. Med. -1971. V.33, N3. - P. 187-191.

157. Uren M.F. Clinical and pathological responses of sheep and cattle to experimental infection with different of the epizootic haemorrhagic disease of deer serogroup // Austr. Vet. J. 1986. - Vol.63, N6. - P.199-201.

158. Van Wezel A.L. Growth of cell strains and primary cells on microcarries in homogenous culture // Nature. London, 1967. - Vol.216. - P.64-65.

159. Variation in the NS3/NS3A gene of bluetongue viruses contained in Culicoides sonorensis collected from a single site in southern California / Bonneau K.R., Topol J.B., Gerry A.C. et. al. // Virus. Res.- 2002.- Vol. 84.- №. 1-2.- P. 59-65.

160. Verwoerd D.W., Louw H., Oellermann R.A. Characterization of Bluetongue Virus Ribonucleic Acid // J. Virol. 1970. - Vol.5, N1. - P. 1-7.

161. Veterinary Virology / Fenner F., Bachmann P.A., Gibbs P.J. et. al. // Academic Press.- 1987,- P. 577-593.

162. Waters Т., Beeb J., Miller W. Yellow fever vaccination, avian leucosis and cancer risk in man // Sciense. 1972. - Vol.177. - P.76-77.

163. WHO Draft Requirements for Continuous Cell Lines Used for Biologicals Production. Requirements for Biological Substances. № 3. - 1995.

164. WHO Requirements for the Use of Animal Cells as in Vitro Substrate for the Production of Biological Substances // WHO Techn. Rep. Ser. 1998. - №878. -P.20-56.

165. Wild T.F., Brown F. A study of physical properties of the immunising antigen of foot-and-mouth disease virus and the effect of various inactivating agents on its structure // Arch. Gesamte Virus Forsch. 1968 - Vol.24. - P.86-103.

166. Wittmann E.J., Mello P.S, Baylis M. Effect of temperature on the transmission of orbiviruses by the biting midge, Culicoides sonorensis // Med. Vet. Entomol. 2002. - N2. - P.147-156.

167. Yang Y., Li J. Complete genomic sequences of the GP5 protein gene of bluetongue virus serotype 11 and 17 // Virus Research. 1992. - Vol.23, N1. - P.163-171.

168. Zheng Y.Z., Greenfield P.F., Reid S. Optimized production of recombinant bluetongue core-like particles produced by the baculovirus expression system // Bio-technol. Bioeng. 1999. - Vol.65. - P.600-604.

169. Zhou E., Afchar A. Comparison of Freund's adjuvant and TiterMax in including antiidiotype to idiotype antibodies against pseudorabies virus antigen // Vet. Immunol. Immu-nopath.-1995.-Vol.48.-P. 113-122.