Структурное изучение пентациклических гуанидиновых алкалоидов из дальневосточной морской губки Monanchora pulchra тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат наук Табакмахер, Ксения Михайловна

• Табакмахер, Ксения Михайловна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Табакмахер, Ксения Михайловна

СОДЕРЖАНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Структурные группы циклических гуаиидиновых алкалоидов морских губок

2.1.1. Производные 2-аминоимидазола

2.1.2. Производные 2-аминопиримидина

2.2. Пентациклические гуанидиновые алкалоиды

2.1.1. Представители группы

2.1.2. Некоторые достижения в синтезе пентациклических гуаиидиновых алкалоидов

2.1.3. Биологическая активность пентациклических гуаиидиновых алкалоидов

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Получение суммарных фракций пентациклических гуаиидиновых алкалоидов из губки Monattchora pulchra и выделение индивидуальных соединений

3.2. Установление строения пентациклических гуаиидиновых алкалоидов из губки Monanchorapulchra

3.2.1. Монанхоцидины В-Е из губки № 036-152

3.2.2. Монанхомикалины А и В из губки № 036-197

3.2.3. Монанхомикалин С из губки № 041-029

3.2.4. Нормонанхоцидины А, В и D из губки № 043-583

3.2.5. Идентификация веществ из губок 041-187, 043-425, 043-487, 043600, 043-603,043-604

3.3. Биосинтез

3.4. Исследование in vitro противоопухолевой активности выделенных соединений

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

5. ВЫВОДЫ

6. СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурное изучение пентациклических гуанидиновых алкалоидов из дальневосточной морской губки Monanchora pulchra»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Пентациклические гуанидиновые алкалоиды представляют собой уникальную группу вторичных метаболитов морского происхождения, найденных преимущественно в морских губках. Открытые всего 25 лет назад, они уже успели стать предметом исследований многих ученых, результаты которых публикуются в ведущих мировых научных журналах. С одной стороны, это связано с необычным химическим строением, послужившим вызовом для химиков-синтетиков. Группы исследователей из США, Великобритании и Японии посвятили свои работы поиску универсальных путей синтеза этих алкалоидов. С другой стороны, практически все известные пентациклические гуанидины являются биологически активными веществами. Они демонстрируют цитотоксические, противогрибковые, антивирусные, антималярийные свойства, выступают в качестве блокаторов натриевых и кальциевых каналов, ингибируют рост целого ряда опухолевых клеточных линий. К примеру, было установлено, что некоторые представители данной группы способны in vitro ингибировать слияние оболочки ВИЧ-1 с клеточной мембраной. Также было показано, что эти вещества активны в отношении различных оппортунистических инфекций, развивающихся на фоне СПИДа. Совсем недавно в литературе появились данные, касающиеся механизмов противогрибкового и противоопухолевого действия.

Почти все известные алкалоиды данного класса были найдены в тропических видах губок. Однако в 2010 году сотрудниками лаборатории химии морских природных соединений (ЛХМПС) ТИБОХ ДВО РАН из дальневосточной морской губки Monanchora pulchra был выделен их необычный представитель - монанхоцидин А, ставший первым членом новой структурной подгруппы рассматриваемых соединений. Такое событие сделало эту губку перспективным объектом для поиска новых

пентациклических гуанидиновых алкалоидов и послужило толчком к проведению исследований, которым посвящена данная диссертация.

Выделение неизвестных ранее и необычных по структуре природных соединений, несомненно, является актуальной задачей биоорганической химии, поскольку знания, получаемые при ее решении, вносят неоценимый вклад в понимание фундаментальных вопросов, таких как, пути биосинтеза вторичных метаболитов или связь между их химической структурой и биологической активностью.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы явилось выделение новых пентациклических гуанидиновых алкалоидов из губки М. ри1скга, установление их строения и изучение биологической активности.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: 1) выделить в индивидуальном состоянии пентациклические гуанидиновые алкалоиды из губки М. ри\скга\ 2) с помощью физико-химических методов и химических трансформаций установить строение новых и провести структурную идентификацию ранее известных соединений исследуемого класса; 3) изучить биологическую активность выделенных метаболитов.

Научная новизна и практическая значимость работы. В процессе работы, нами было изучено 10 образцов дальневосточной морской губки М. ри1скга, собранных вблизи Курильских островов во время нескольких рейсов НИС «Академик Опарин». В результате было выделено 12 пентациклических гуанидиновых алкалоидов. Анализ данных, полученных при комплексном использовании методов ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии, а также химических трансформаций, показал, что 10 соединений являются новыми представителями исследуемого класса и 2 - известными ранее. Некоторые из выделенных метаболитов содержат фрагменты или их сочетание, до этого не встречавшиеся у известных пентациклических гуанидинов. Полученная нами новая структурная информация, в комплексе с имеющимися в литературе данными, позволила разработать схему возможных биосинтетических путей

образования данных вторичных метаболитов в процессе жизнедеятельности губок.

Было проведено исследование in vitro противоопухолевой активности ряда выделенных веществ и показано, что они проявляют выраженные цитотоксические свойства, а также канцерпревентивную активность в нецитотоксических концентрациях; кроме того, эти соединения блокируют те или иные стадии клеточного цикла в S-фазе, приводя к одновременной индукции апоптоза, который, скорее всего, носит р53-независимый характер; кроме того, изученные алкалоиды в суб-цитотоксических концентрациях активируют транскрипционную активность ядерного фактора АР-1, подобно цисплатину - противоопухолевому препарату, широко используемому в клинической практике.

В ходе исследования были отработаны и усовершенствованы методы выделения и установления строения пентациклических гуанидиновых алкалоидов, получены ценные сведения о физиологической активности этих соединений, открывающие перспективы их дальнейшего исследования в качестве противоопухолевых агентов и создания на их основе лекарственных препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Морская губка М. pulchra является богатым источником пентациклических гуанидиновых алкалоидов.

2. Найдены новые представители рассматриваемого класса — монанхоцидины В, С, D, Е, монанхомикалины А, В, С и нормонанхоцидины А, В и D.

3. Монанхоцидины В и С - первые пентациклические гуанидины, сочетающие в своих структурах полициклический фрагмент, найденный в соединениях этого класса из тропических губок, и морфолиноновое ядро как в монанхоцидине А из дальневосточной губки. Монанхоцидины С и Е - гомологи монанхоцидина А,

отличающиеся от него длиной и степенью разветвленности оксиполиметиленового фрагмента.

4. Монанхомикалины А и В являются первыми представителями рассматриваемых метаболитов, имеющими монанхоцидиновую «корабельную» часть и спермидиновую «якорную» часть птиломикалинового типа. Помимо этого, в пентациклическом коре монанхомикалина А содержится уникальный структурный элемент -н-пропильная группа при С-19

5. Монанхомикалин С является первым гомологом птиломикалина А с модификацией в полициклическом коре — н-пропильной группой при С-19.

6. Нормонанхоцидины А, В и О - структурные аналоги известных пентациклических гуанидиновых алкалоидов, содержащие новый тип «якорной» части - производное 1,3-диаминопропана.

7. Полициклический кор данных метаболитов биосинтезируется предположительно по поликетидному пути.

8. Предшественниками оксиполиметиленовых мостиков пентациклических гуанидинов могут быть гидроксилированные жирные кислоты, различающиеся кроме длины углеродного скелета, еще и положением, а также количеством гидроксильных групп.

9. Исследованные алкалоиды проявляют высокую противоопухолевую цитотоксическую активность, а также канцерпревентивную активность в нецитотоксических концентрациях.

10. Некоторые пентациклические гуанидины способны блокировать отдельные стадии клеточнного цикла, индуцировать апоптоз, а также в субцитотоксических концентрациях активировать транскрипционную активность ядерного фактора АР-1.

Апробация работы. Материалы работы были представлены в виде

устных и стендовых сообщений на таких всероссийских и международных

научных мероприятиях как: «XIV Всероссийская молодежная школа-

конференция по актуальным проблемам химии и биологии», Владивосток, 2012; Конференция молодых ученых «Взгляд в будущее», Владивосток, 2013; «9th IST Asia Pacific Meeting on Animal, Plant and Microbial Toxins», Vladivostok, 2011; 5th International Symposium «Chemistry and Chemical Education», Vladivostok, 2011; «International Symposium on Marine Bioprospecting», Korea, Seul, 2012; «11th International Congress on Targeted Anticancer Therapies», France, Paris, 2013.

Публикации. Основные результаты данных исследований опубликованы в следующих международных журналах: «Journal of Natural Products», «Tetrahedron Letters», «Natural Product Communications», «Annais of Oncology».

Всего по теме диссертации опубликовано 12 работ, из них: 4 статьи в рецензируемых международных журналах, 8 тезисов докладов в материалах российских и международных научных конференций и симпозиумов.

Диссертация обсуждена и одобрена на расширенном заседании отдела биосинтеза и низкомолекулярных биорегуляторов ТИБОХ ДВО РАН 5 декабря 2014 г.

Личный вклад соискателя в проведение исследования. Соискателем был выполнен анализ литературных данных по теме исследования и планирование экспериментов; основная часть результатов получена лично автором и совместно с сотрудниками ЛХМПС и других лабораторий ТИБОХ ДВО РАН; принято участие в написании статей и подготовлены доклады на конференции. На защиту вынесены только те положения и результаты экспериментов, в получении которых роль соискателя была определяющей.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного гуанидиновым алкалоидам морских губок, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 176 источников. Работа изложена на 114 страницах, содержит 13 таблиц и 15 рисунков.

Благодарности. Автор выражает глубокую признательность своему научному руководителю д.х.н. Макарьевой Т.Н. Автор также благодарит академика Стоника В.А. за консультации и помощь в работе; к.х.н. Денисенко В.А. и к.х.н. Дмитренка П.С. за получение и помощь в обработке спектральных данных; м.н.с. Кузьмич А.С. и к.х.н. Дышлового С.А. за проведение экспериментов по определению биологической активности полученных веществ; н.с. Красохина В.Б. за определение видовой принадлежности исследованных губок; и весь коллектив Лаборатории химии морских природных соединений ТИБОХ ДВО РАН.

Перечень используемых сокращений и обозначений. Хроматография: ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; ТСХ — тонкослойная хроматография.

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса: ЯМР - ядерный магнитный резонанс;

COSY - Correlation Spectroscopy - корреляционная спектроскопия; НМВС - Heteronuclear Multiple-Bond Correlation - гетероядерная многополосная корреляция;

HSQC - Heteronuclear Single Quantum Connectivity - гетероядерная одноквантовая корреляция;

NOE - Nuclear Overhauser Effect - ядерный эффект Оверхаузера; ROESY - Rotation-frame Overhauser Effect Spectroscopy - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера во вращающейся системе координат; NOESY - Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера и обмена;

TOCSY - Total Correlation Spectroscopy - тотальная корреляционная спектроскопия.

Масс-спектрометрия: MALDI-TOF-MS - Matrix-Assisted Lazer Desorbtion/Ionization Time of Flight Mass Spectrometry - времяпролетная матрично-активированная масс-спектрометрия с лазерной десорбцией/ионизацией;

ESI-MS - Electrospray Ionization Mass Spectrometry - электроспрей-ионизационная масс-спектрометрия высокого разрешения.

Исследование биологической активности: IC50 - Inhibition concentration 50 - концентрация исследуемого вещества, ингибирующая жизнеспособность клеток на 50%;

INCC50 - Inhibition of the Number of the Colonies C50 - концентрация вещества, при которой происходит ингибирование колонеобразования на 50%;

АР-1 - Activator Protein 1 - активаторный белок-1, транскрипционный фактор;

MIC - Minimum inhibitory concentration - минимальная ингибирующая концентрация;

Nef- Negative-regulatory factor — негативный регуляторный фактор;

GI50 - Growth inhibition 50 - концентрация, вызывающая 50% ингибирования

клеточного роста;

ЕС50 - Effective concentration 50 - концентрация ингибитора, при которой репликация вируса in vivo подавляется на 50%;

ЕС90 - Effective concentration 50 - концентрация ингибитора, при которой репликация вируса in vivo подавляется на 90%;

MTS - 5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4,5-диметилтиазолил)-3-(4-сульфо-фенил) тетразолий, внутренняя соль;

EGF - Epidermal Growth Factor - эпидермальный фактор роста;

MEM - Minimum Essential Medium - минимальная поддерживающая среда

RPMI-1640 - среда для культур клеток и тканей;

FBS - Fetal bovine serum - эмбриональная сыворотка крупного рогатого скота.

Прочие сокращения:

TBDPS - Tert-butyldiphenylsilyl - трет-бутилдифенилсилил;

ДМСО - Dimethylsulfoxid - диметилсульфоксид;

DMF - Dimethylformamide - диметилформамид;

THF - Tetrahydrofuran - тетрагидрофуран;

TBAF - тетрабутилааммония фторид;

ВОС - гарет-бутоксикарбонил;

TIPS - три(изопропил)силил;

DMAP - 4-диметиламинопиридин;

HSV - Herpes simplex virus - вирус Herpes simplex;

PBS - фосфатно-солевой буфер;

ПЦР - полимеразная цепная реакция ;

TFA (ТФУ) — Trifluoroacetic acid - трифторуксусная кислота.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

2.1. Структурные группы циклических гуанидиновых алкалоидов

морских губок

Морские губки являются источником различных полициклических гуанидиновых алкалоидов, выделению и изучению которых посвящено большое число исследований [1-26]. К сожалению, рамки данного обзора не позволяют сообщить обо всем многообразии этих метаболитов, поэтому здесь будут рассмотрены только некоторые представители циклосодержащих гуанидиновых алкалоидов из морских губок, которые можно условно разделить на две структурные группы: 1. соединения, в которых гуанидиновая субъединица находится в составе пятичленного цикла (2-аминоимидазол и его производные); 2. алкалоиды с гуанидином, входящим в щестичленное кольцо (2-аминопиримидин и его производные).

2.1.1. Производные 2-аминоимидазола

Многие соединения, относящиеся к первой структурной группе, помимо 2-аминоимидазольного фрагмента имеют в своем составе бромированные пиррольные циклы. В связи с этим в литературе их часто называют пиррол-имидазольными алкалоидами или пиррол-имидазолами. Примерами простых пиррол-имидазольноых алкалоидов могут служить ороидин (1), найденный в губках родов Agelas и Axinella [27], а также родственные ему соединения: хименидин (2) [28], диспакамиды (3), (4) [29], тауродиспакамид А (5) [30], тауроацидины А (6) и В (7) [31], мауритамиды (8), [32] (9), (10) [33] и другие [34, 35].

3 R=Br

4 R=H

16 NH

12 A3

OH HN +NH

T \_/714 2'

10 н 3'

6: R=Br 7: R=H

8: R1=H, R2=NHCH2CH2S03Me 9: R1=H, R2=NHCH2CH2S020H 10: R1=CH2CH3, R2=nhch2CH2S020H

Найдены также необычные димерные конструкции, образующиеся, вероятно, в результате реакции конденсации ороидина (1) или его аналогов [36]. Например, из губки Agelas sceptrum в 1981 году был выделен дебромоороидиновый димер - сцептрин (11), как основной антимикробный компонент [37]. Через несколько лет из губок Agelas conifera и Agelas nemoechinata изолировали оксисцептрин (12) и ряд производных [38, 39].

11 12

Еще один представитель этой серии — мауритамин (13), был найден в губке Agelas mauritiana [40]. Авторы предполагают, что образование этого метаболита в процессе биосинтеза протекает через окислительную димеризацию ороидина (1).

н

>-nh2

Vnh2

Группа ученых из Японии и Австралии в 2004 году, при исследовании экстрактов окинавской морской губки Agelas sp., выделила восемь новых димерных пиррол-имидазолов - нагеламиды А-Н (14-21) [41]. На этом исследователи не остановились и с 2007 по 2014 годы ими был опубликован ряд статей, в которых сообщается об открытии еще 16 новых нагеламидов [42-49.].

14: R=H 15: R=OH

г nh2 нгА

nh2

4 6]

12' nh2

lí1'^' n nr

Щь н

4 12' nh2

h2n

10^-N

9' ,t%NHa

18: X=Y=H 19: X=Br, Y=H 20: X=Y=Br

21

Серия необычных димеров была найдена в австралийской морской губке АхтеПа ер. [50]. Особенностью аксинелламинов (22-25) является наличие в структуре уникального пергидроциклопента-имидазо-азоло-имидазольного фрагмента.

2cf2coo

N^ PlH v

H ^цб^^/СГ^ Vj'/, ^ и

hk7 i"oh hn f-NH

h>n + hn5"

H

22: r=h 24: r=ch3

i_i и or

Я, r /7?.

h hna u и Ч5-А- 5' Br

П'''Lp q/v, *''/.■in

h h/1

2cf2coö hn /нон hnvo

hn5:

H

23: r=h 25: r=ch3

Высоко окисленный димерный алкалоид массадин (26) был выделен из губки Stylissa aff. massa [51]. Было показано, что он ингибирует геранилгеранилтрансферазу типа I из патогенного гриба Candida albicans.

Кроме димеров в губках встречаются и тетрамерные пиррол-имидазольные алкалоиды. Впервые они были найдены при исследовании карибской губки БфНэяа сапЫса [52]. Стилиссадины А (27) и В (28) отличаются друг от друга только конфигурацией С-2' атома. Заключая в своей структуре 16 стереогенных центров, эти соединения являются одними из наиболее сложных представителей ороидинового семейства.

Вг

27

28: С2' - epi

Помимо ороидина (1) и его аналогов в губках были обнаружены и другие гуанидиновые алкалоиды пиррол-имидазольного типа. В их число входят химениальдизины (29, 30), первый представитель которых — 2-дебромохимениальдизин (30) - был описан в 1980 году как «желтое вещество» из губки Phakellia flabellata (современное название: Sigmaxinella flabellata) [53]. Позднее эти соединения и их производные были выделены также из губок Hymeniacidon aldis (современное название: Stylissa massa), Axinella verrucosa (современное название: Axinella brondstedi), Acanthella aurantiaca (современное название: Stylissa carteri) и некоторых других [5459]. Близкий по структуре одилин (31) был выделен в 1985 году из новокаледонийской губки Pseudaxinyssa cantharella (современное название: Cymbastela cantharella). [60] Независимо от этого, в том же году, его

выделила другая группа ученых из неидентифицированной микронезийской губки, назвав стевензином [61].

8

Вг

н2м.

" б

29: Я=Вг 30: Р=Н

31

Хорошо известны тетрациклические гуанидинсодержащие пиррол-имидазолы - дибромофакеллин (32) и монобромофакеллин (33), выделенные из губки РкакеШа /1аЬе1Ша (современное название: З'щтахтеИа /IаЬеПШа) [62, 63], а также их производные [64-68]. В 2008 году к их числу прибавились цилиндрадины А (34) и В (35), извлеченные из губки АхтеПа су1МгаШБ и отличающиеся от факеллинов иным сочленением бром-пиррольного цикла с центральным шестичленным кольцом в молекуле [69].

В 1993 году группой профессора Шоера было сообщено о выделении и установлении структуры цитотоксического и иммуносуппрессивного гексациклического бисгуанидинового антибиотика из губки Stylotella а^ттМа (современное название: Нутетасгс1оп а^ттсйа) - палау'амина (36) [70]. Позже в губках семейства НаИс1юпс1гис1ае были найдены родственные соединения - стилогуанидины (37-39) [71], конбу'ацидин (40) [72] и другие

к

32: Я1=Р2=Вг 33: Я^Вг, И2=Н

34: Я=Н 35: Я=ОН

[73-76.].

Br

h2n

Br

36

37: R!=R2=H 38: R^Br, R2=H 39: R1=R2=Br

40

Br

Несмотря на столь разнообразные структуры, соединения, рассмотренные выше, являются биогенетически родственными. По мнению Фатторуссо и коллег [30], их общий предшественник, ороидин (1), в процессе

внутримолекулярной циклизации, и — в зависимости от положения атомов, вовлеченных в этот процесс, - преобразовываться в химениальдизины, факеллины и другие пиррол-имидазолы. А группа французских ученых, в свою очередь, предложила гипотетическую биогенетическую модель, объединяющую свыше 60 полициклических пиррол-имидазольных алкалоидов, выделенных более чем из 20 видов различных родов губок {Agelas, Hymeniacidon, Axinella, Acanthella, Cymbastella, Phakellia и другие)

метаболизма

организма-продуцента

может

подвергаться

[77].

2.1.2. Производные 2-аминопиримидина

Ко второй структурной группе рассматриваемых гуанидиновых алкалоидов из морских губок можно отнести несколько семейств.

В 1981 году Райнхарт с коллегами выделил из губки Ptilocaulis aff. Р. spiculifer два антимикробных цитотоксических соединения — птилокаулин (41) и изоптилокаулин (42) [78]. Они стали одними из первых в ряду трициклических гуанидиновых алкалоидов, найденных в губках. В 1995 году было выделено гидроксилированное произодное птилокаулина (41) из губки Monanhchora arbuscula — 8Ь-гидроксиптилокаулин (43) [79]. Позднее сообщалось об изоляции еще нескольких аналогов этих соединений из губок Batzella sp. [80] и М. unguífera [81].

Родственными птилокаулинам являются семейства мирабилинов (4453), найденных в австралийских губках [82-84.], а также нетаминов (54-67) из губки Шетпа 1аЬоШег [85, 86]. Эль-Наггар с коллегами предположили, что биосинтез птилокаулинов, мирабилинов и нетаминов протекает по поликетидному пути, включая ключевые стадии циклизации (для формирования пяти- и шестичленного карбоциклов), а также присоединения гуанидина (для формирования гетероцикла) [84].

N4, N14, МН2

41

42

43

Н

Н

Н 8

44

Н

45

46

47

Бис-гуанидиновые крамбесцины - еще одно семейство алкалоидов, в которых гуанидиновая единица (одна из двух) присутствует в составе шестичленного цикла. Сюда входят бициклические крамбесцины А (68) и В (69) [87] и моноциклические крамбесцины С1 (70) и С2 (71) [88], выделенные

из средиземноморской губки СгатЪе сгатЪе. Изначально названные крамбинами, позднее они были переименованны во избежание путаницы [89]. К этому же семейству принадлежит и дегидрокрамбин А (72) из губки Мопапскога Бр. [90]

(СН2)9СН3

н + „г N^nh2 CI

nh2

68

nho

1

HN^N

VJT f2 CI

H

69

(CH2)gCH3

N+H2cf

2 CI

70

71

Хорошо известно также семейство батзелладинов — бис- и трис-гуанидиновых алкалоидов. Первые пять его представителей - батзелладины А-Е (73-77) были выделены в 1995 году из губки Batzella sp. [91]. Необычное сочетание крамбесциноподобной бициклической и трициклической гуанидиновых частей в 74 и 75, разделенных алифатической цепью, привлекло внимание синтетиков [92-95]. К тому же, соединения 74 и 75 проявляют gp 120-СБ4-ингибирующую активность, что делает их перспективными для исследований в качестве анти-ВИЧ агентов. И это, и

21

необычное химическое строение, послужило толчком для поиска аналогов таких метаболитов, и на протяжении последующих 14 лет было найдено еще несколько батзелладиновых алкалоидов [96-100]. В ходе синтетических работ, посвященных трициклическим гуанидинам, группа ученых из Массачусетса сформулировала предположение о том, что батзелладины, птилокаулины, мирабилины и нетамины имеют общего биосинтетического предшественника. По их мнению, формирование трициклического фрагмента начинается одинаково для всех: с присоединения гуанидина к а,р-ненасыщенному бис-енону. Далее процесс может протекать двумя путями, приводя в одном случае к образованию батзелладинов, а в другом -представителей остальных трех семейств [101].

н

(СН2)6

34-42

(СН2)ПСН3

73: п=8 (тарг), 9, 10

Ы'

М^ГГ "'(СН2)ПСН3 п

74: п=6 (major), 7, 8 О

Т 113 21-27

15-М^М^""(СН2)пСН3 н

75: п=6 (тарг), 7, 8

17-25

76: п=8 (тарг), 9, 10 Н °

Т

ын

Интересный представитель рассматриваемой структурной группы, не относящийся ни к одному из вышеперечисленных семейств, -монанхорин (78) - был выделен из губки М. ип^шсиШа, собранной у мальдивских остравов [102]. Уникальность соединения заключается в том, что в основе его структуры лежит ранее не встречавшееся 6-окса-2,4-диазабицикло[3.2.2]нонановое кольцо.

Таким образом, анализ литературных данных показывает, что губки являются богатым источником циклических гуанидиновых алкалоидов, относящихся к различным структурным группам.

15

78

2.2. Пентациклические гуанидиновые алкалоиды

2.1.1. Представители группы

Уникальную структурную группу алкалоидов, найденных в морских губках, представляют пентациклические гуанидиновые алкалоиды, состоящие из пентациклической гуанидиновой основы, связанной с оксиспермидиновой или спермидиновой частью длинноцепочечной со-гидроксикислотой. Их первый представитель, птиломикалин А (79), был выделен в 1989 из карибской губки РШосаиШ зрюиИ/ег и из губки Красного моря Неттуса1е Бр. [103-105] Его структура была установлена с использованием методов масс-спектрометрии и двумерной ЯМР-спектроскопии. Профессор Кашман, выделивший его, сравнил структуру этого соединения с устройством корабля. Пентациклический кор, содержащий в себе гуанидиновую единицу, он назвал «корабельной» частью, а остаток спермидина, связанный с полиметиленовой цепью — «якорной» частью.

N

Спермидин

О

Позже Джарес-Эриджмен с соавторами выделила из губки Crambe сгатЪе структурно родственные птиломикалину А (79) алкалоиды: крамбесцидины 800 (80) 816 (81), 830 (82), 844 (83) [106]. Помимо 80 и 81 Берлинк с соавторами также выделил 13,14,15-изокрамбесцидин 800 (84), являющийся стереоизомером 80. [107]. Почти одновременно 13,14,15-изокрамбесцидин 800 (84) из губки того же вида выделила Джарес-Эриджмен [108], которая также определила абсолютную стереохимию пентациклического фрагмента, используя химические превращения. Для установления структур этих сложных полициклических алкалоидов, включая относительную стереохимию, исследователи использовали данные двумерных ЯМР-спектров: COSY, НМВС, ROESY, NOESY, и др.

Крамбесцидин 800 (80) затем был выделен еще одной группой ученых из губки М. агЪтси1а [109]. На основании этих результатов и данных морфологического анализа было высказано предположение о том, что роды Мопапскога и СгатЬе являются очень близкими, и при условии, что другие виды этих двух родов также продемонстрируют сходство химического состава, они смогут быть объединены.

80: R^H, R2=OH, n=13

81: R^R^OH, n=13 82: R1=R2=OH, n=14 83: R1=R2=OH, n=15

84

В 1995 году Минале с соавторами сообщил о выделении наряду с известными птиломикалином А (79) и крамбесцидином 800 (80) двух новых пентациклических гуанидиновых алкалоидов: целеромикалина (85) и фромиамикалина (86) из двух новокаледонийских морских звезд Се1еппа ке//егпат и Рготга топШз [110]. Обнаружение структурно родственных метаболитов в объектах, принадлежащих к таксономически далеким группам, возможно в тех случаях, когда данные соединения биосинтезируются непосредственно исследуемыми живыми существами; кроме того эти вещества могут являться продуктами метаболизма симбиотических микроорганизмов. Однако вышеописанный случай выделения пентациклических гуанидинов из морской звезды, а не из губки, уникален и обусловлен, вероятно, пищевым рационом исследованного образца. Известно, что морские звезды являются хищниками, поедающими других беспозвоночных, в том числе губок [111-113], что свидетельствует в пользу данной теории. Структуры новых соединений установлены анализом масс- и ЯМР-спектров. Стереохимия обоих соединений определена с помощью ИОЕ-экспериментов и сравнением с данными, полученными ранее для птиломикалина А (79) и крамбесцидинов. Более того, с применением метода Мошера, исследователи установили абсолютную конфигурацию С-36 атома в целеромикалине (85) как Я. Интересно, что кроме четырех пентациклических гуанидинов, авторы также выделили гидроксиспермидиновое производное 87, представляющее собой «якорную» часть, не связанную с полициклическим гуанидиновым фрагментом.

Несколько лет спустя группа индийских ученых выделила и установила строение новых производных птиломикалина А (79) — неофолитиспатов 1—3 (88-90) из индийской морской губки Иео/оИИБра сИапскога (современное название: Мопапскога сИапскога) [114]. Структуры соединений (88-90) были установлены путем сравнения полученных для них данных 13С ЯМР- и масс-спектров с данными, сообщенными ранее для крамбесцидинов. Авторы в своей статье [114] высказали предположение о том, что соединения (88—90)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Табакмахер, Ксения Михайловна, 2014 год

6. СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Berlinck R.G.S. Natural guanidine derivatives // Nat. Prod. Rep. 1996. V. 13, No. 5. P. 377-409.

2. Berlinck R.G.S. Natural guanidine derivatives // Nat. Prod. Rep. 1999. V. 16, No. 3. P. 339-365.

3. Berlinck R.G.S. Natural guanidine derivatives // Nat. Prod. Rep. 2002. V. 19, No. 5. P. 617-649.

4. Berlinck R.G.S., Kossuga M.H. Natural guanidine derivatives // Nat. Prod. Rep. 2005. V. 22, No. 4. P. 516-550.

5. Berlinck R.G.S, Burtoloso A.C.B, Kossuga M.H. The chemistry and biology of organic guanidine derivatives // Nat. Prod. Rep. 2008. V. 25, No. 5. P. 919-954.

6. Berlinck R.G.S., Burtoloso A.C.B., Trindade-Silva A.E., Romminger S., Morais R.P., Bandeira K., Mizuno C.M. The chemistry and biology of organic guanidine derivatives // Nat. Prod. Rep. 2010. V. 27, No. 12. P. 1871-1907.

7. Berlinck R.G.S, Trindade-Silva A.E, Santos M.F.C. The chemistry and biology of organic guanidine derivatives // Nat. Prod. Rep. 2012. V. 29, No. 12. P. 1382-1406.

8. Blunt J.W., Copp B.R., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products //Nat. Prod. Rep. 2003. V. 20, No. 1. P. 1-48.

9. Blunt J.W., Copp B.R., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2004. V. 21, No. 1. P. 1-49

10. Blunt J.W., Copp B.R., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products //Nat. Prod. Rep. 2005. V. 22, No. 1. P. 15-61.

11. Blunt J.W., Copp B.R., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2006. V. 23, No. 1. P. 26-78.

12. Blunt J.W., Copp B.R., Hu W.P., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2007. V. 24, No. 1. P.31-86.

13. Blunt J.W., Copp B.R., Hu W.P., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2008. V. 25, No. 1. P. 35-94.

14. Blunt J.W., Copp B.R., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2009. V. 26, No. 2. P. 170-244.

15. Blunt J.W., Copp B.R., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2010. V. 27, No. 2. P. 165-237.

16. Blunt J.W., Copp B.R., Munro M.H.G., Northcote P.T., Prinsep M.R. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2011. V. 28, No. 2. P. 196-268.

17. Blunt J.W., Copp B.R., Keyzers R.A., Munro M.H.G., Prinsep M.R. Marine natural products // Nat. Prod. Rep. 2012. V. 29, No. 2. P. 144-222.

18. Blunt J.W., Copp B.R., Keyzers R.A., Munro M.H.G., Prinsep M.R. Marine natural products //Nat. Prod. Rep. 2013. V. 30, No. 2. P. 237-323.

19. Blunt J.W., Copp B.R., Keyzers R.A., Munro M.H.G., Prinsep M.R. Marine natural products //Nat. Prod. Rep. 2014. V. 31, No. 2. P. 160-258.

20. Mayer A.M.S., Hamann M.T. Marine pharmacology in 2000: Marine compounds with antibacterial, anticoagulant, antifungal, anti-inflammatory, antimalarial, antiplatelet, antituberculosis, and antiviral activities; Affecting the cardiovascular, immune, and nervous systems and other miscellaneous mechanisms of action // Mar. Biotechnol. 2004. V. 6, No. 1. P. 37-52.

21. Mayer A.M.S., Hamann M.T. Marine pharmacology in 2001-2002: Marine compounds with anthelmintic, antibacterial, anticoagulant, antidiabetic, antifungal, anti-inflammatory, antimalarial, antiplatelet, antiprotozoal, antituberculosis, and antiviral activities; affecting the cardiovascular, immune and nervous systems and other miscellaneous mechanisms of action // Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. 2005. V. 140, No. 3-4. P. 265-268.

22. Mayer A.M.S., Gustafson K.R. Marine pharmacology in 2003-2004: Anti-tumour and cytotoxic compounds // Eur. J. Cancer. 2006. V. 42, No. 14. P. 2241-2270.

23. Mayer A.M.S., Rodriguez A.D., Berlinck R.G.S., Hamann M.T. Marine pharmacology in 2003-4: Marine compounds with anthelmintic antibacterial,

anticoagulant, antifungal, anti-inflammatory, antimalarial, antiplatelet, antiprotozoal, antituberculosis, and antiviral activities; affecting the cardiovascular, immune and nervous systems, and other miscellaneous mechanisms of action // Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. 2007. V. 145, No. 4. P. 553-581.

24. Mayer A.M.S., Rodriguez A.D., Berlinck R.G.S., Hamann M.T. Marine pharmacology in 2005-6: Marine compounds with anthelmintic, antibacterial, anticoagulant, antifungal, anti-inflammatory, antimalarial, antiprotozoal, antituberculosis, and antiviral activities; affecting the cardiovascular, immune and nervous systems, and other miscellaneous mechanisms of action // Biochim. Biophys. Acta. 2009. V. 1790, No. 5. P. 283-308.

25. Mayer A.M.S., Rodriguez A.D., Berlinck R.G.S., Fusetani N. Marine pharmacology in 2007-8: Marine compounds with antibacterial, anticoagulant, antifungal, anti-inflammatory, antimalarial, antiprotozoal, antituberculosis, and antiviral activities; affecting the immune and nervous system, and other miscellaneous mechanisms of action // Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. 2011. V. 153, No. 2. P. 191-222.

26. Mayer A.M.S., Rodriguez A.D., Taglialatela-Scafati O., Fusetani N. Marine Pharmacology in 2009-2011: Marine Compounds with Antibacterial, Antidiabetic, Antifungal, Anti-Inflammatory, Antiprotozoal, Antituberculosis, and Antiviral Activities; Affecting the Immune and Nervous Systems, and other Miscellaneous Mechanisms of Action // Mar. Drugs. 2013. No. 11. V. 7, P. 2510-2573.

27. Minale L., Cimino G., de Stefano S., Sodano G. Natural products from Porifera// Prog. Chem. Org. Nat. Prod. 1976. V. 33, P. 1-72.

28. Kobayashi J., Ohizumi Y., Nakamura H., Hirata Y. A novel antagonist of serotonergic receptors, hymenidin, isolated from the Okinawan marine sponge Hymeniacidon sp. // Experientia. 1986. V. 42, No. 10. P. 1176-1177.

29. Cafieri F., Fattorusso E., Mangoni A., Taglialatela-Scafati O. Dispacamides, anti-histamine alkaloids from Caribbean Agelas sponges I I Tetrahedron Lett. 1996. V. 37, No. 20. P. 3587-3590.

30. Fattorusso E., Taglialatela-Scafati O. Two novel pyrrole-imidazole alkaloids from the Mediterranean sponge Agelas oroides II Tetrahedron Lett. 2000. V. 41, No. 50. P. 9917-9922.

31. Kobayashi J., Suzuki M. and Tsuda M. Tauroacidins A and B, new bromopyrrole alkaloids possessing a taurine residue from Hymeniacidon sponge // Tetrahedron. 1997. V. 53, No. 49. P. 16679-16682.

32. Jimenez C. and Crews P.. Mauritamide A and accompanying oroidin alkaloids from the sponge Agelas mauritiana II Tetrahedron Lett. 1994. V. 35, No. 9. P. 1375-1378.

33. Hertiani T., Edrada-Ebel R., Ortlepp S„ Van SoestR.W.M., de Voogd N. J., Wray V., Hentschel U., Kozytska S., Muller W. E. G. and Proksch P. From anti-fouling to biofilm inhibition: New cytotoxic secondary metabolites from two Indonesian Agelas sponges // Bioorg. Med. Chem. 2010. V. 18, No. 3. P. 1297-1311.

34. Aiello A., D'Esposito M., Fattorusso E., Menna M., Muller W.E.G., Perovic-Ottstadt S. and Schroder H. C. Novel bioactive bromopyrrole alkaloids from the Mediterranean sponge Axinella verrucosa II Bioorg. Med. Chem. 2006. V. 14, No. P. 17-24.

35. Vergne C., Appenzeller J., Ratinaud C., Martin M.-T., Debitus C., Zaparucha A. and Al-Mourabit A. Debromodispacamides B and D: isolation from the marine sponge Agelas mauritiana and stereoselective synthesis using a biomimetic proline route.// Org. Lett. 2008. V. 10, No. 3. P. 491-496.

36. Wang J., Zhan Y.X., Jiang B.A. Dimeric pyrrole-imidazole alkaloids // Prog. Chem. 2011. V. 23, No. 10. P. 2065-2078.

37. Walker R.P., Faulkner D.J., Van Engen D., Clardy J. Sceptrin, an antimicrobial agent from the sponge Agelas sceptrum II J. Am. Chem. Soc. 1981. V. 103, No. 22. P. 6772-6773.

38. Keifer P.A., Schwartz R.E., Koker M.E.S., Hughes R.G., Rittschof D., Rinehart K.L. Bioactive bromopyrrole metabolites from the Caribbean sponge Agelas conifera II J. Org. Chem. 1991. V. 56, No. 9. P. 2965-2975.

39. Kobayashi J., Tsuda M., Ohizumi Y. A potent actomyosin ATPase activator from the Okinawan marine sponge Agelas cf. nemoechinata II Experientia. 1991. V. 47, No. 3. P. 301-304.

40. Tsukamoto S., Kato H., Hirota H. and Fusetani N. Mauritiamine, a new antifouling oroidin dimer from the marine sponge Agelas mauritiana II J. Nat. Prod. 1996. V. 59, No. 5. P. 501-503.

41. Endo T., Tsuda M., Okada T., Mitsuhashi S., Shima H., Kikuchi K., Mikami Y., Fromont J. and Kobayachi J. Nagelamides A-H, new dimeric bromopyrrole alkaloids from marine sponge Agelas Species // J. Nat. Prod. 2004. V. 67, No. 8. P. 1262-1267.

42. Araki A., Tsuda M., Kubota T., Mikami Y., Fromont J. and Kobayashi J. Nagelamide J, a novel dimeric bromopyrrole alkaloid from a sponge Agelas species // Org. Lett. 2007. V. 9, No. 12. P. 2369-2371.

43. Araki A., Kubota T., Tsuda M., Mikami Y., Fromont J. and Kobayashi J. Nagelamides K and L, dimeric bromopyrrole alkaloids from sponge Agelas species // Org. Lett. 2008. V. 10, No. 11. P. 2099-2102.

44. Kubota T., Araki A., Ito J., Mikami Y., Fromont J. and Kobayashi J. Nagelamides M and N, new bromopyrrole alkaloids from sponge Agelas species I I Tetrahedron. 2008. V. 64, No. 48. P. 10810-10813.

45. Yasuda T., Araki A., Kubota, Ito J., Mikami Y., Fromont J. and Kobayashi J.T. Bromopyrrole alkaloids from marine sponges of the genus Agelas II J. Nat. Prod. 2009. V. 72, No. 3. P. 488-491.

46. Araki A., Kubota, Aoyama K., Mikami Y., Fromont J. and Kobayashi J.T. Nagelamides Q and R, novel dimeric bromopyrrole alkaloids from sponges Agelas sp. I I Org. Lett.2009. V. 11, No. 8. P. 1785-1788.

47. Tanaka N., Kusama T., Takahashi-Nakaguchi A., Gonoi T., Fromont J., Kobayashi J. Nagelamides U-W, bromopyrrole alkaloids from a marine sponge Agelas sp. // Tetrahedron Lett. 2013. V. 54, No. 29. P. 3794-3796.

48. Tanaka N., Kusama T., Takahashi-Nakaguchi A., Gonoi T., Fromont J., Kobayashi J. Nagelamides X-Z, dimeric bromopyrrole alkaloids from a marine sponge Agelas sp. // Org. Lett. 2013. V. 12, No. 13. P. 3262-3265.

49. Iwai T., Kubota T., Fromont J., Kobayashi J. Nagelamide I and 2,2'-didebromonagelamide B, new dimeric bromopyrrole-imidazole alkaloids from a marine sponge Agelas sp. // Chem. Pharm. Bull. 2014. V. 62, No. 2. P. 213-216.

50. Urban S., Leone P.A., Carroll A.R., Fechner G.A., Smith J., Hooper J.N.A. and Quinn R.J. Axinellamines A-D, novel imidazo-azolo-imidazole alkaloids from the Australian marine sponge Axinella sp. // J. Org. Chem. 1999. V. 64, No. 3.P. 731-735.

51. Nishimura S., Matsunaga S., Shibazaki M., Suzuki K., Furihata K., Van Soest R.W.M. and Fusetani N. Massadine, a novel geranylgeranyltransferase type I inhibitor from the marine sponge Stylissa aff. Massa II Org. Lett. 2003. V. 5, No. 13. P. 2255-2257.

52. Grube A. and Kock M. Stylissadines A and B: the first tetrameric pyrrole-imidazole alkaloids // Org. Lett. 2006. V. 8, No. 21. P. 4675-4678.

53. Sharma G.M., Buyer J.S., Pomerantz M.W. Characterization of a yellow compound isolated from the marine sponge Phakellia flabellata II J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980. No. 10. P. 435-436.

54. Cimino G., De Rosa S., De Stefano S., Mazzarella L., Puliti R., Sodano G. Isolation and X-ray cristal structure of a novel bromo-compound from two marine sponges II 1982. V. 23, No. 7. P. 767-768.

55. Kitagawa I., Kobayashi M., Kitanaka K., Kido M. and Kyogoku Y. Marine natural products. XII. On the chemical constituents of the Okinawan marine sponge Hymeniacidon aldis I I Chem. Pharm. Bull. 1983. V. 31, No. 7. P. 2321-2328.

56. Schmitz F.J., Gunasekera S.P., Lakshmi V., Tillekeratne L.M.V. Marine natural products: pyrrololactams from several sponges // J. Nat. Prod. 1985. V. 48, No. l.P. 47-53.

57. Pettit G.R., Herald C.L. Leet J.E., Gupta R, Schaufelberger, D.E., Bates R.B., Clewlow P.J., Doubek D.L., Manfredi K.P., Rutzler K., Schmidt J.M., Tackett L.P., Ward F.B., Bruck M., and Camou F.: Antineoplastic agents. 168. Isolation and structure of axinohydantoin. // Canad. J. Chem. 1990. V. 68, No. 9. P. 1621-1624.

58. Pettit G.R., McNulty J., Herald D.L., Doubek D.L., Chapuis J.-C., Schmidt J.M., Tackett L.P. and Boyd M.R. Antineoplastic agents. 362. Isolation and X-ray crystal structure of dibromophakellstatin from the Indian Ocean sponge Phakellia mauritiana II J. Nat. Prod. 1997. V. 60, No. 2. P. 180-183.

59. Sauleau P., Retailleau P., Nogues S., Carletti I., Marcourt L., Raux R., A1 Mourabit A. and Debitus C. Dihydrohymenialdisines, new pyrrole-2-aminoimidazole alkaloids from the marine sponge Cymbastela cantharella II Tetrahedron Lett. 2011. V. 52, No. 21. P. 2676-2678.

60. De Nanteuil G., Ahond A., Guilhem J., Poupat C., Dau E.T.H., Potier P. Invertebres marins du lagon neo-caledonien-V. Isolement et identification des metabolites d'une nouvelle espece de spongiaire, Pseudaxinyssa Cantharella Il Tetrahedron. 1985. V. 41, No. 24. P. 6019-6033.

61. Albizati K.F., Faulkner D.J. Stevensine, a novel alkaloid of an unidentified marine sponge II J. Org. Chem. 1985. V. 50, No. 21. P. 4163^1164.

62. Sharma G.M. and Burkholder P.R. Structure of dibromophakellin, a new bromine-containing alkaloid from the marine sponge Phakellia flabellata 11 J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1971. No. 3. P. 151-152.

63. Sharma G. and Magdoff-Fairchild B. Natural products of marine sponges. 7. The constitution of weakly basic guanidine compounds, dibromophakellin and monobromophakellin // J. Org. Chem. 1977. V. 42, No. 25. P. 41184124.

64. Fedoreyev S.A., Utkina N.K., Ilyin S.G., Reshetnyak M.V., Maximov O.B. The structure of dibromoisophakellin from the marine sponge Acanthella carteri I I Tetrahedron Lett. 1986. V. 27, No. 27. P. 3177-3180.

65. Assmann M., Van SoestR.W.M. and Kock M. New antifeedant bromopyrrole alkaloid from the Caribbean sponge Stylissa caribica II J. Nat. Prod. 2001. V. 64, No. 10. P. 1345-1347.

66. Tsukamoto S., Tane K., Ohta T., Matsunaga S., Fusetani N. and R Van Soest R.W.M. Four new bioactive pyrrole-derived alkaloids from the marine sponge Axinella brevistyla II J. Nat. Prod. 2001. V. 64, No. 12. P. 1576-1578.

67. Assmann M., Kock M. Monobromoisophakellin, a new bromop yrrole alkaloid from the Caribbean sponge Agelas sp. // Z. Naturforsch., C: Biosci. 2002. V. 57c, No. 1-2. P. 153-156.

68. Gautschi J.T., Whitman S., Holman T.R., Crews P. An analysis of phakellin and oroidin structures stimulated by further study of an Agelas sponge // J. Nat. Prod. 2004. V. 67, No. 8. P. 1256-1261.

69. Kuramoto M., Miyake N., Ishimaru Y., Ono N. and Uno H. Cylindradines A and B: novel bromopyrrole alkaloids from the marine sponge Axinella cylindratus I I Org. Lett. 2008. V. 10, No. 23. P. 5465-5468.

70. Kinnel R.B., Henning-Peter G. and Scheuer P.J. Palau'amine: a cytotoxic and immunosupressive hexacyclic bisguanidine antibiotic from the sponge Stylotella agminata. I I J. Amer. Chem. Soc. 1993. V. 115, No. 8. P. 33763377.

71. Kato T., Shizuri Y., Izumida H., Yokoyama A. and Endo M. Styloguanidines, new chitinase inhibitors from the marine sponge Stylotella aurantium II Tetrahedron Lett. 1995. V. 36, No. 12. P. 2133-2136.

72. Kobayashi J., Suzuki M.and Tsuda M. Konbu'acidin A, a new bromopyrrole alkaloid with cdk4 inhibitory activity from Hymeniacidon Sponge // Tetrahedron. 1997. V. 53, No. 46. P 15681-15684.

73. Kinnel R.B., Gehrken H.P., Swali R., Skoropowski G. and Scheuer P.J. Palau'amine and its congeners: a family of bioactive bisguanidines from the

marine sponge Stylotella aurantium I I J. Org. Chem. 1998. V. 63, No. 10. P. 3281-3286.

74. Griibe A. and Kock M. Structural assignment of tetrabromostyloguanidine: does the relative configuration of the palau'amines need revision? // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. V. 46, No. 13. P. 2320-2324.

75. Kobayashi H., Kitamura K., Nagai K., Nakao Y., Fusetani N., Van SoestR.W.M. Matsunaga S., Carteramine A, an inhibitor of neutrophil chemotaxis, from the marine sponge Stylissa carteri II Tetrahedron Lett. 2007. V. 48, No. 12. P. 2127-2129.

76. Haber M., Carbone M., Ilan M. and Gavagnin M. Structure of debromo-carteramine A, a novel bromopyrrole alkaloid from the Mediterranean sponge Axinella verrucosa II Arkivoc. 2010. P. 233-239.

77. A1 Mourabit A. and Potier P. Sponge's molecular Diversity through the ambivalent reactivity of 2-aminoimidazole: a universal chemical pathway to the oroidin-based pyrrole-imidazole alkaloids and their palau'amine congeners // Eur. J. Org. Chem. 2001. No. 2. P. 237-243.

78. Harbour G.C., Tymiak A.A., Rinehart K.L., Shaw P.D., Huges R.G., Mizsak S.A., Coats J.H., Zurenko G.E., Lie L.H. and Kuentzel S.L.. Ptilocaulin and isoptilocaulin, antimicrobial and cytotoxic cyclic guanidines from the Caribbean sponge Ptilocaulis aff. P. spiculifer (Lamarck, 1814). I I J. Amer. Chem. Soc. 1981. V. 103, No. 18. P. 5604-5606.

79. Tavares R., Daloze D., Braekman J.C., Hajdu E. and Van SoestR.W.M. 8b-hydroxyptilocaulin, a new guanidine alkaloid from the sponge Monanhchora arbuscula II J. Nat. Prod. 1995. V. 58, No. 7. P. 1139-1142.

80. Patil A.D., Freyer A.J., Offen P., Bean M.F. and Johnson R.K.. Three new tricyclic guanidine alkaloids from the Sponge Batzella sp. // J. Nat. Prod. 1997. V. 60, No. 7. P. 704-707.

81. Hua H.M., Peng J., Frobckzek F.R., Kelly M. and Hamann M.T. Crystallographic and NMR studies of antiinfective tricyclic guanidine

alkaloids from the sponge Monanchora unguífera II Bioorg. Med. Chem. 2004. V. 12, No. 24. P. 6461-6464.

82. Barrow R.A., Murray L.M., Lim T.K. and Capon R.J.. Mirabilins (A-F): new alkaloids from a Southern Australian marine sponge, Arenochalina mirabilis II Aust. J. Chem. 1996. V. 49, No. 7. P. 767-773.

83. Capon R.J., Miller M., Rooney F. Mirabilin G: A New Alkaloid from a Southern Australian Marine Sponge, Clathria Species // J. Nat. Prod. 2001. V. 64, No. 5. P. 643-644.

84. El-Naggar M., Conté M. and Capon R.J. Mirabilins revisited: polyketide alkaloids from a southern Australian marine sponge, Clathria sp. // Org. Biomol. Chem. 2010. V. 8, No. 2. P. 407-412.

85. Sorek H., Rudi A., Gueta S., Reyes F., Martin M.J., Aknin M., Gaydou E., Vacelet J. and Kashman Y. Netamines A-G: seven new tricyclic guanidine alkaloids from the marine sponge Biemna laboutei 11 Tetrahedron. 2006. V. 62, No. 37. P. 8838-8843.

86. Gros E., Al-Mourabit A., Martin M.T., Sorres J. Vacelet J., Frederich M., Aknin M., Kashman Y., Gauvin-Bialecki A. Netamines H-N, tricyclic alkaloids from the marine sponge Biemna laboutei and their antimalarial activity II J. Nat. Prod. 2014. V. 77, No. 4. P. 818-823.

87. Berlinck R.G.S., Braekman J.C., Daloze D., Hallenga K., Ottinger R., Bruno I. and Riccio R.. Two new guanidine alkaloids from the Mediterranean sponge Crambe crambe. II Tetrahedron Lett. 1990. V. 31, No. 45. P. 65316534.

88. Berlinck R.G.S., Braekman J.C., Daloze D., Bruno I., Riccio R., Rogeau D. and Amade P. Crambines CI and C2: two further ichthyotoxic guanidine alkaloids from the sponge Crambe crambe II J. Nat. Prod. 1992. V. 55, No. 4. P. 528-532.

89. Jares-Erijman E.A., Ingrum A.A., Sun F. and Rinehart K.L. On the structures of crambescins B and CI // J. Nat. Prod. 1993. V. 56, No. 12. P. 2186-2188.

90. Chang L., Whittaker N.F., Bewley C.A. Crambescidin 826 and dehydrocrambine A: new polycyclic guanidine alkaloids from the marine sponge Monanchora sp. that inhibit HIV-1 fusion // J. Nat. Prod. 2003. V. 66, No. 11. P. 1490-1494.

91. Patil D., Kumar N.V., Kokke W.C., Bean M.F., Freyer A.J., De Brosse C., Mai S., Truneh A., Faulkner D.J., Carte B., Breen A.L., Hertzberg R.P., Johnson R.K., Westley J.W. and Potts B.C.M.. Novel alkaloids from the sponge Batzella sp.: inhibitors of HIV gpl20-human CD4 binding. // J. Org. Chem. 1995. V. 60, No. 5. P. 1182-1188.

92. Rao V.R., Gurjar M.K. and Vasudevan J. An Enantiospecific Synthesis of the Tricyclic guanidine segment of the anti-HIV marine alkaloid batzelladine A // J. Chem. Soc., Chem. Commun.1995. No. 13. P. 1369-1370.

93. Evans P.A. and Managan T. Stereoselective construction of the azabicyclic core applicable to the biologically important polyguanidinium alkaloids batzelladine A and D using a free radical cyclization // Tetrahedron Lett. 2001. V. 42, No. 38. P. 6637-6640.

94. Nagasawa K., Ishiwata T., Hashimoto Y. and Nakata T. Stereoselective synthesis of tricyclic guanidine, the key component of the batzelladine alkaloids // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43, No. 36. P. 6383-6385.

95. Cohen F., Collins S.K. and Overman L.E. Assembling polycyclic bisguanidine motifs resembling batzelladine alkaloids by double tethered Biginelli condensations // Org. Lett. 2003. V. 5, No. 23. P. 4485^1488.

96. Patil D., Freyer A.J., Taylor P.B., Carte B., Zuber G., Johnson R.K. and Faulkner D.J. Batzelladines F-I, novel alkaloids from the sponge Batzella sp.: inducers of p561ck-CD4 dissociation // J. Org. Chem. 1997. V. 62, No. 6. P. 1814-1819.

97. Gallimore W.A., Kelly M., Scheuer P.J. Alkaloids from the sponge Monanchora unguifera // J. Nat. Prod. 2005. V. 68, No. 9. P. 1420-1423.

98. Hua H.M., Peng J., Dunbar D.C., Schinazi R.F., Andrews A.G.D.C., Cuevas C., Garcia-Fernandes L.F., Kelly M., Hamann M.T. Batzelladine alkaloids

from the Caribbean sponge Monanchora unguífera and the significant activities against HIV-1 and AIDS opportunistic infectious pathogens // Tetrahedron. 2007. V. 63, N. 45. P. 11179-11188.

99. Laville R., Thomas O.P., Berrue F., Márquez D., Vacelet J. and Amade P. Bioactive guanidine alkaloids from two Caribbean marine sponges // J. Nat. Prod. 2009. V. 72, No. 9. P. 1589-1594.

100. Takishima S., Ishiyama A., Iwatsuki M., Otoguro K., Yamada H., Omura S., Kobayashi H., Van SoestR.W.M. and Matsunaga S. Merobatzelladines A and B, anti-infective tricyclic guanidines from marine sponge Monanchora sp. // Org. Lett. 2009. V. 11, No. 12. P. 2655-2658.

101. Yu M., Pochapsky S.S. and Snider B.B. Synthesis of 7-epineoptilocaulin, mirabilin B, and isoptilocaulin. A unified biosynthetic proposal for the ptilocaulin and batzelladine Alkaloids. Synthesis and structure revision of netamines E and G // J. Org. Chem. 2008. V. 73, No. 22. P. 9065-9074.

102. Meragelman K.M., McKee T.C. and McMahon J.B. Monanchorin, a Bicyclic Alkaloid from the Sponge Monanchora ungiculata II J. Nat. Prod. 2004. V. 67, No. 7. P. 1165-1167.

103. Kashman Y., Hirsh S., McConnell O.J., Ohtani I., Kusumi T., Kakisawa H. Ptilomycalin A: a novel polycyclic guanidine alkaloids of marine origin // J. Am. Chem. Soc. 1989. V. 111, No. 24. P. 8925-8926.

104.. Ohtani I., Kusumi T., Kakisawa H., Kashman Y., Hirsh S. Structure and chemical properties of ptilomycalin A // J. Am. Chem. Soc. 1992. V. 114, No. 22. P. 8472-8479.

105. Ohtani I., Kusumi T. and Kakisawa H. An Insight into the Conformation of Ptilomycalin A. The NMR Properties of Trifluoroacetylated Spermidine Analogues. // Tetrahedron Lett. 1992. V. 33, No. 18. P. 2525-2528.

106. Jares-Erijman E.A., Sakai R., Rinehart K.L. Crambescidins: new antiviral and cytotoxic compounds from the sponge Crambe crambe II J. Org. Chem. 1991. V. 56, No. 19. P. 5712-5715.

107.Berlinck R.G.S., Braekman J.C., Daloze D., Bruno I., Riccio R., Ferri S., Spampinato S., Speroni E. Polycyclic guanidine alkaloids from the marine sponge Cramber cramber and Ca"1-1" channel blocker activity of crambescidin-816 // J. Nat. Prod. 1993. V. 56, No. 7. P. 1007-1015.

108. Jares-Erijman E.A., Ingrum A.L., Carney J.R., Rinehart K.L., Sakai R. Polycyclic guanidine-containing compounds from the Mediterranean sponge Crambe crambe - the structure of 13,14,15-isocrambescidin 800 and the absolute stereochemistry of the pentacyclic guanidine moieties of the crambescidins // J. Org. Chem. 1993. V. 58, No. 18. P. 4805-4808.

109. Tavares R., Daloze D., Braekman J.C., Hajdu E., Muricy G., Van Soest R.W.M. Isolation of Crambescidin 800 from Monanchra arbuscula (Porifera) // Biochem. Syst. Ecol. 1994. V. 22, No. 6. P. 645-646.

110. Palagiano E., De Marino S., Minale L., Riccio R., Zollo F., Carre J. B., Debitus C., Lucarain L., Provost J. Ptilomycalin A, crambescidin 800 and related new highly cytotoxic guanidine alkaloids from the starfishes Fromia monilis and Celerina heffernani II Tetrahedron. 1995. V. 51, No. 12. P. 36753682.

111. Sheild C.J., Witman J.D. The impact of Henricia sanguinolenta (O.F. Muller) (Echinodermata: Asteroidea) predation on the finger sponges, Isodictya spp. //J. Exp. Mar. Biol. Ecol. 1993. V. 166, No. 1. P. 107-133.

112. Thomassin B.A. Feeding behaviour of the felt-, sponge-, and coral-feeder sea stars, mainly Culcita schmideliana II Helgoland Mar. Res. 1976. V. 28, No. l.P. 51-65.

113. Wulff J.L. Sponge-feeding by the Caribbean starfish Oreaster reticulates II Mar. Biol. 1995. V. 123, No. 2. P. 313-325.

114. Venkateswarlu Y., Reddy M.V.R., Ramesh P., Rao J.V. Neofolitispates, pentacyclic guanidine alkaloids from the sponge Neofolitispa dianchora II Indian J. Chem., Sect. B. 1999. V. 38, No. 2. P. 254-256.

115.Braekman J.C., Daloze D., Tavares R., Hajdu E., Van Soest R.W.M. Novel polycyclic guanidine alkaloids from two marine sponges of the genus Monanchora II J. Nat. Prod. 2000. V. 63, No. 2. P. 193-196.

116. Mai S.H.; Nagulapalli V.K.; Patil A.D.; Truneh A.; Westley J.W. Marine compounds as HIV inhibitors // WO/1993/OOl 193. 1993.

117.Overman L.A., Stappenbeck F., McDonald A.I. Hexahydropyrrolo[l,2-c]pyrimidines as antiviral, antifungal and/or antitumor agents // WO/2001/000626. 2001.

118.Bensemhoun J., Bombarda I., Aknin J., Vacelet J., Gaydou E.M. Ptilomycalin D, a polycyclic guanidine alkaloid from the marine sponge Monanchora dianchora II J. Nat. Prod. 2007. V. 70, No. 12. P. 2033-2035.

119.Rinehart K.L., Shi J.-G., Sun F. Crambescidin compounds // US 6028077 A. 2000.

120. Guzii A.G., Makarieva T.N., Denisenko V.A., Dmitrenok P.S., Kuzmich A.S., Dyshlovoy S.A., Krasokhin V.B., Stonik V.A. Monanchocidin: a new apoptosis-inducing polycyclic guanidine alkaloid from the marine sponge Monanchorapulchra II Org. Lett. 2010. V. 12, No. 19. P. 4292-4295.

121.Berlinck R.G.S. Some Aspects of Guanidine Secondary Metabolites // Prog, in the Chem. of Org. Nat. Prod. 1995. V. 66, P. 119-295.

122.Heys L., Moore C.G., Murphy P.J. The guanidine metabolites of Ptilocaulis spiculifer and related compounds; isolation and synthesis // Chem. Soc. Rev. 2000. V. 29, No. l.P. 57-67.

123. Snider B.B. and Z. Shi. Biomimetic Synthesis of the Bicyclic Guanidine Moieties of Crambines A and B // J. Org. Chem. 1992. V. 57, No. 9. P. 25262528.

124. Snider B.B. and Z. Shi. Biomimetic Synthesis of (±)-Crambines A, B, CI and C2. Revision of the Structures of Crambines B and CI // J. Org. Chem. 1993. V. 58, No. 15. P. 3828-3839.

125. Snider B.B. and Z. Shi. Biomimetic Synthesis of the Central Tricyclic Portion of Ptilomycalin A // Tetrahedron Lett. 1993. V. 34, No. 13. P. 2099-2102.

126. Snider B.B. and Z. Shi. Biomimetic Synthesis of the Pentacyclic Nucleus of Ptilomycalin A // J. Am. Chem. Soc. 1994. V. 116, No. 2. P. 549-557.

127. Murphy P.J., Williams H.L., Hursthouse M.B. and. A. Malik K.M. Synthetic studies towards Ptilomycalin A using a biomimetic approach. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994. No. 1. P. 119-120.

128. Murphy P.J. and Williams H.L. Synthesis of a pentacyclic model of Ptilomycalin A // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994. No. 7. P. 819-820.

129. Murphy P.J., Williams H.L., Hibbs D.E., Hursthouse M.B. and Malik K.M.A. Biomimetic model studies towards ptilomycalin A. // Tetrahedron. 1996. V. 52, No. 24. P. 8315-8332.

130. Murphy P.J., Williams H.L., Hibbs D.E., Hursthouse M.B., Malik K.M.A. Crystallographic evidence for the proposed host behaviour of ptilomycalin A // Chem. Commun. 1996. No. 3. P. 445-447.

131. Moore C.G., Murphy P.J., Williams H.L., McGown A.T., Smith N.K. A synthesis of crambescidin 359 // Tetrahedron Lett. 2003. V. 44, No. 2. P. 251-254.

132. Moore C.G., Murphy P.J., Williams H.L., McGown A.T. and Smith N.K. Synthetic studies towards ptilomycalin A: total synthesis of crambescidin 359 // Tetrahedron. 2007. V. 63, No. 47. P. 11771-11780.

133. Overman L.E. and Rabinowitz M.H. Studies toward the total synthesis of (+)-Ptilomycalin A. Use of a tethered Biginelli condensation for the preparation of an advanced tricyclic intermediate // J.Org. Chem. 1993. V. 58, No. 12. P. 3235-3237.

134.Kappe C.O. 100 years of the Biginelli dihydropirimidine synthesis // Tetrahedron. 1993. V. 49, No. 32. P. 6937-6963.

135. Overman L.E., Rabinowitz M.H. and Renhowe P.A. Enantioselective Total Synthesis of (-)-Ptilomycalin A // J. Am. Chem. Soc. 1995. V. 117, No. 9. P. 2657-2658.

136. Coffey D.S., McDonald A.I., Overman L.E. and Stappenbeck F. Enantioselective total synthesis of 13,14,15-Isocrambescidin 800 // J. Am. Chem. Soc. 1999. V. 121, No. 29. P. 6944-6945.

137. Coffey D.S., Overman L.E. and Stappenbeck F. Enantioselective total syntheses of 13,14,15-Isocrambescidin 800 and 13,14,15-Isocrambescidin 657 //J. Am. Chem. Soc. 2000. V. 122, No. 20. P. 4904-4914.

138. Coffey D.S., McDonald A.I., Overman L.E., Rabinowitz M.H. and Renhowe P.A. A practical entry to the crambescidin family of guanidine alkaloids, enantioselective total syntheses of ptilomycalin A, crambescidin 657 and its methyl ester (neofolitispates 2), and crambescidin 800 // J. Am. Chem. Soc. 2000. V. 122, No. 20 P. 4893-4903.

139. Aron Z.D. and Overman L.E. The tethered Biginelli condensation in natural product synthesis // Chem. Commun. 2004. No. 3. P. 253-265.

140. Aron Z.D., Pietraszkiewicz H., Overman L.E., Valeriote F., Cuevas C. Synthesis and anticancer activity of side chain analogs of the crambescidin alkaloids // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. V. 14, No. 13 P. 3445-3449.

141. Aron Z.D. and Overman L.E. Total synthesis and properties of the crambescidin core zwitterionic acid and crambescidin 359 // J. Am. Chem. Soc. 2005 V. 127, No. 10. P. 3380-3390.

142.Nilsson B.L. and Overman L.E. Concise synthesis of guanidine-containing heterocycles using the Biginelli reaction // J.Org. Chem. 2006. V. 71, No. 20. P. 7706-7714.

143. Nagasawa K., Georgieva A., Nakata T. Practical and stereoselective synthesis of a pentacyclic guanidine system: synthetic studies toward ptilomycalin A and related compounds // Tetrahedron. 2000. V. 56, No. 2. P. 187-192.

144. Nagasawa K., Georgieva A., Nakata T. Corrigendum to: "Practical and stereoselective synthesis of a pentacyclic guanidine system: synthetic studies toward ptilomycalin A and related compounds" // Tetrahedron. 2001. V. 57, No. 18. P. 4057-4057.

145.Nagasawa K., Georgieva A., Takahashi H., Nakata T. Acceleration of heteroMichael reaction by symmetrical pentacyclic guanidines // Tetrahedron. 2001. V. 57, No. 43. P. 8959-8964.

146. Nagasawa K., Georgieva A., Koshino H., Nakata T., Kita T. and Hashimoto Y. Total synthesis of crambescidin 359 II Org. Lett. 2002. V. 4, No. 2. P. 177-180.

147. Nagasawa K., Hashimoto Y. Synthesis of Marine Guanidine Alkaloids and Their Application as Chemical/Biological Tools // Chem. Record. 2003. V. 3. No. 4. 201-211.

148. Ponasik J.A. and Ganem B. Synthesis of 3-hydroxyspermidine - an unusual polyamine constituent of cytotoxic marine compounds // Tetrahedron Lett. 1995. Tetrahedron Lett. 36. No. 50. P. 9109-9112.

149. Grillot A.L. and Hart D.J. Synthesis of structural analog of ptilomycalin A // Tetrahedron Lett. 1995. V. 51, No. 42. P. 11377-11392.

150. Black G.P., Coles S.J., Hizi A., Howard-Jones A.G., Hursthouse M.B. ,McGown A.T., Loya S., Moore C.G., Murphy P.J., Smith N.K., Walshe N.D.A. Synthesis and biological activity of analogues of ptilomycalin A // Tetrahedron Lett. 2001. V. 42, No. 19. P. 3377-3381.

151.0hizumi Y., Sasaki S., Kusumi T., Ohtani 1.1. Ptilomycalin A, a novel Na+, K+- or Ca2+-ATPase inhibitor, competitively interacts with ATP at its binding site // Eur. J. Pharmacol. 1996. V. 310, No. 1. P. 95-98.

152.Dalisay D.S., Saludes J.P., Molinski T.F. Ptilomycalin A inhibits laccase and melanization in Cryptococcus neoformans II Bioorg. Med. Chem. 2011. V. 19, No. 22. P. 6654-6657.

153. Olszewski A., Sato K., Aron Z.D., Cohen F., Harris A., McDougall B.R., Robinson W.E., Overman L.E., Weiss G.A. Guanidine alkaloid analogs as inhibitors of HIV-1 Nef interaction with p53, actin and p56Ick // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101, No. 39. P. 14079-14084.

154.Aoki S., Kong D.X., Matsui K., Kobayashi M. Erythroid differentiation in K562 chronic myelogenous cells induced by crambescidin 800, a pentacyclic guanidine alkaloid // Anticancer Res. 2004. V. 24, No. 4. P. 2325-2330.

155.Bondu S., Genta-Jouve G., Leiros M., Vale C., Guigonis J.M., Botana L.M., Thomas O.P .Additional bioactive guanidine alkaloids from the Mediterranean sponge Crambe crambe II RSC Adv. 2012. V. 2, No. 7. P. 2828-2835.

156. Martin V., Vale C., Bondu S., Thomas O.P., Vieytes M.R., Botana L.M. Differential effects of crambescins and crambescidin 816 in voltage-gated sodium, potassium and calcium channels in neurons // Chem. Res. Toxicol. 2012. V. 26, No. l.P. 169-178.

157. Rubiolo J.A., Ternon E., Lopez-Alonso H., Thomas O.P., Vega F.V., Vieytes M.R., Botana L.M. Crambescidin-816 acts as a fungicidal with more potency than crambescidin-800 and -830, inducing cell cycle arrest, increased cell size and apoptosis in Saccharomyces cerevisiae II Mar. Drugs. 2013. V. 11, No. 11. P. 4419-4434.

158. Rubiolo J.A., Lopez-Alonso H., Roel M., Vieytes M.R., Thomas O., Ternon E., Vega F.V. and Botana L.M. Mechanism of cytotoxic action of crambescidin-816 on human liver-derived tumour cells // Br. J. Pharmacol. 2014. V. 171, No. 7. P. 1668-1675.

159.Veng L.M., Mesches M.H., Browning M.D. Age-related working memory impairment is correlated with increases in the L-type calcium channel protein aiD (Cav1.3) in area CA1 of the hippocampus and both are ameliorated by chronic nimodipine treatment // Mol. Brain Res. 2003. V. 110, No. 2. P. 193202.

160. Gassner N.C., Tamble C.M., Bock J.E., Cotton N., White K.N., Tenney K., St Onge R.P., Proctor M.J., Giaever G., Nislow C., Davis R.W., Crews P., Holman T.R., Lokey R.S. Accelerating the discovery of biologically active small molecules using a high-throughput yeast halo assay // J. Nat. Prod. 2007. V. 70, No. 3. P. 383-390.

161. Makarieva T.N., Tabakmaher K.M., Guzii A.G., Denisenko V.A., Dmitrenok P.S., Shubina L.K., Kuzmich A.S., Lee H.S., Stonik V.A. Monanchocidins BE: polycyclic guanidine alkaloids with potent antileukemic activities from the sponge Monanchora pulchra II J. Nat. Prod. 2011. V. 74, No. 9. P. 19521958.

162. Shi J.-G., Sun F., Rinehart K.L. Crambescidin compounds // EP0975606. 2002.

163. Makarieva T.N., Tabakmaher K.M., Guzii A.G., Denisenko V.A., Dmitrenok P.S., Kuzmich A.S., Lee H.S., Stonik V.A. Monanchomycalins A and B, unusual guanidine alkaloids from the sponge Monanchora pulchra II Tetrahedron Lett. 2012. V. 53, No. 32. P. 4228-4231.

164. Makarieva T.N., Dmitrenok P.S., Zakharenko A.M., Denisenko V.A., Guzii A.G., Li R., Skepper C.K., Molinski T.F.,. Stonik V.A. Rhizochalins C and D from the sponge Rhizochalina incrustata. A rare ¿Araj-sphingolipid and a facile method for determination of the carbonyl position in a,co-bifunctionalized ketosphingolipids // J. Nat. Prod. 2007. V. 70, No. 12. P. 1991-1998.

165. Tabakmakher K.M., Denisenko V.A., Guzii A.G., Dmitrenok P.S., Dyshlovoy S.A., Lee H.S. and Makarieva T.N. Monanchomycalin C, a new pentacyclic guanidine alkaloid from the Far-Eastern marine sponge Monanchora pulchra I I Nat. Prod. Commun. 2013. V. 8, No. 10. P. 13991402.

166. Kallio K., Nieminen R., Tuomasjukka S., Hakala M. Cutin composition of five Finnish berries. // J. Agric. Food Chem. 2006. V. 54. No. 2. P. 457-462.

167. Colburn N.H., Gindhart T.D. Specific binding of transforming growth factor correlates with promotion of anchorage independence in EGF receptorless mouse JB6 cells // Biochem Bioph Res Commun. 1981. V. 102, No 2. P. 799-807.

168. Dong Z.G., Watts R.G., Sun Y., Zhan S.N. & Colburn N.H. Progressive elevation of AP-1 activity during preneoplastic-to neoplastic progression as

modeled in mouse JB6 cell variants // Int. J. Oncol. 1995. V. 7, No. 2. P. 359-364.

169. Bernstein L.R. & Colburn N.H. APl/jun function is differentially induced in promotion-sensitive and resistant JB6 cells // Science. 1989. V. 244, No. 4904. P. 566-569.

170. Young M.R., Li J.J., Rincon M., Flavell R.A., Sathyanarayana B.K., Hunziker R. & Colburn N. Transgenic mice demonstrate AP-1 (activator protein-1) transactivation is required for tumor promotion // P. Natl. Acad Sci USA. 1999. V. 96, No. 17. P. 9827-9832.

171. Amit S. & Ben-Neriah Y. NF-kappa B activation in cancer: a challenge for ubiquitination- and proteasome-based therapeutic approach // Semin. Cancer Biol. 2003. V. 13, No. 1. P. 15-28.

172. Beg A.A. & Baltimore D. An essential role for NF-kappa B in preventing TNF-alpha-induced cell death // Science. 1996. V. 274, No. 5288. P. 782784.

173. Baltrop J.A., Owen T.C., Cory A.H., Cory J.G. 5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4,5-dimethylthiazolyl)-3-(4-sulfophenyl) tetrazolium, inner salt (MTS) and related analogs of 3-(4,5-dimethylthiazolyl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) reducting to purple water-soluble formazans as cell-viability indicators. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1991. V. 1, No. 11. P. 611-614.

174.Dyshlovoy S.A., Fedorov S.N., Kalinovsky A.I., Shubina L.K., Bokemeyer C., Stonik V.A. & Honecker F. Mycalamide A shows cytotoxic properties and prevents EGF-induced neoplastic transformation through inhibition of nuclear factors. // Mar Drugs. 2012. V. 10, No. 6. P. 1212-1224.

175. Colburn N.H., Former B.F., Nelson K.A. & Yuspa S.H. Tumour promoter induces anchorage independence irreversibly. // Nature. 1979. V. 281, P.

176. Steele V.E., Sharma S., Mehta R., Elmore E., Redpath L., Rudd C., Bagheri D., Sigman C.C. & Kelloff G.J. Use of in vitro assays to predict the efficacy of chemopreventive agents in a 1. Biochem. 1996. V.

589-591.

26, P. 29-53.