Выделение и установление строения некоторых изопреноидов морского происхождения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.10, кандидат химических наук Шубина, Лариса Кимовна

• Шубина, Лариса Кимовна
• кандидат химических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат химических наук Шубина, Лариса Кимовна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

2.1. СТЕРИНЫ ГУБОК.

2.1.1. 19-Норстанолы.

2.1.2. А-Норстанолы.

2.1.3. Высокоалкилированные стерины губок.

2.1.4. 24-Норстерины и 24-метил-27-норстерины.

2.1.5. Циклопропансодержащие стерины.

2.2. СУЛЬФАТИРОВАННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ГУБОК.

2.3. СУЛЬФАТИРОВАННЫЕ ПОЛИГИДРОКСИСТЕРОИДЫ ИЗ ОФИУР

2.4. ТЕРПЕНОИДЫ ИЗ МОРСКИХ ОРГАНИЗМОВ. СЕСКВИТЕРПЕНОИДЫ

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. ВЫДЕЛЕНИЕ И УСТАНОВЛЕНИЕ СТРОЕНИЯ СТЕРИНОВ

ТтсИусцтз ¡гаИс1гопс1го1с1е$.

3.2. ГИПОТЕТИЧЕСКИЕ ПУТИ БИОСИНТЕЗА БОКОВЫХ ЦЕПЕЙ ВЫСОКОАЛКИЛИРОВАННЫХ СТЕРИНОВ.

3.3. ХИМИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ СТЕРОИДОВ

ТгаскуорБгз каИскопс1го1с1е$.

3.4. СТЕРИНОВЫЙ СОСТАВ НЕКОТОРЫХ ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫХ

ГУБОК.

3.5. ПОЛЯРНЫЕ СТЕРОИДЫ из ГУБКИ Езрепорзгя digitata.

3.6. ИЗУЧЕНИЕ ПОЛИГИДРОКСИЛИРОВАННЫХ СТЕРОИДОВ ИЗ ИГЛОКОЖИХ.

3.6.1. Таксономическое распределение сульфатированных стероидов в офиурах.

3.6.2. Гипотетические пути эволюции полигидроксилированных стероидов в офиурах.

3.6.3. Полигидроксилированные стероиды как возможные хемотаксономические маркеры.

3.6.4. Выделение полигидроксилированных стероидов из морской лилии.

3.7. АВАРОЛ И ИЗОАВАРОЛ ИЗ ТИХООКЕАНСКОЙ ГУБКИ /^57^/ 8р.

3.7.1. Биологическая активность аварола и его производных.

3.8. ВЫДЕЛЕНИЕ И УСТАНОВЛЕНИЕ СТРОЕНИЯ НОВОГО ХАМИГРАНО-ВОГО СЕСКВИТЕРПЕНОИДА ИЗ МОРСКОГО ЗАЙЦА Лр1у81а 8р.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

5. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Выделение и установление строения некоторых изопреноидов морского происхождения»

Иглокожие и морские губки широко распространены в морях и океанах. Они привлекают внимание химиков-биооргаников структурой и физиологической активностью содержащихся в них вторичных метаболитов. Экстракты и индивидуальные соединения из этих морских животных оказывают цитотоксическое, противовоспалительное, антиопухолевое и гипотензивное действие, проявляют антивирусные и антимикробные свойства. Некоторые из этих веществ играют важную экологическую роль, будучи токсичными для многих морских животных и микроорганизмов. Высокая физиологическая активность морских природных соединений и специфичность их действия на те или иные биологические системы могут служить основой для создания новых лекарств и биопрепаратов.

С другой стороны, изучение природных соединений морского происхождения, в том числе из иглокожих и губок, имеет и теоретическое значение. Оно увеличивает число известных структурных типов стероидов, терпеноидов, алкалоидов и др., вносит существенный вклад в развитие соответствующих разделов органической и биоорганической химии, расширяет наши знания о биосинтезе природных соединений и особенностях их метаболизма в той или иной систематической группе животных. Целью настоящей работы является выделение и установление строения изопреноидных соединений из морских беспозвоночных, а также изучение их свойств.

В ходе проведенной работы был изучен стериновый состав 19 образцов тропической губки Тгаскуорзкч halichondroid.es, содержащих трисульфатированные стероиды с высокой цитотоксической активностью, и стериновые фракции некоторых дальневосточных губок. Установлена взаимосвязь между стериновым составом губки и наличием в ней трисульфатированных стероидов. Определено химическое строение восьми новых стероидов и двух терпеноидных соединений. Проведено изучение таксономического распределения полярных стероидов в офиурах, на основании которого предложено два возможных направления эволюции структур данных соединений в офиурах. Впервые выделены полярные стероиды из представителей класса Сппо1с1еа (морские лилии), что открывает перспективы к более полному пониманию эволюции стероидного метаболизма в иглокожих.

В работе использованы следующие сокращения: РАВМБ - масс-спектрометрия с ионизацией быстрыми атомами; ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография; ГЖХ - газожидкостная хроматография; ЯМР -ядерный магнитный резонанс; ЯЭО - ядерный эффект Оверхаузера; КССВ -константа спин-спинового взаимодействия; КД - круговой дихроизм; ВИЧ -вирус иммунодефицита человека.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Изопреноиды - одна из самых представительных групп природных соединений. К этой группе относятся стероиды, терпеноиды и другие вещества, которые биосинтезируются из мевалоновой кислоты и отличаются огромным структурным разнообразием и оригинальными химическими свойствами. В последние годы несколько тысяч новых изопреноидов выделено из морских объектов - беспозвоночных и водорослей.

Стероиды - соединения, в основе структуры которых лежит скелет циклопентанпергидрофенантрена. Выделяют следующие типы стероидов: половые и кортикоидные стероидные гормоны, желчные спирты и кислоты, сапогенины, стерины [1].

2.1. СТЕРИНЫ ГУБОК.

Стерины являются обязательным структурным компонентом мембран эукариотических клеток. От их присутствия и содержания зависят такие важные свойства мембран, как текучесть и проницаемость для ионов. Кроме того, стерины в живых организмах служат исходным материалом для синтеза других стероидов. По химической природе стерины являются одноатомными спиртами, обычно содержащими 27, 28 или 29 атомов углерода и имеющими боковую цепь, присоединенную к положению 17. Известно, что в наземных организмах преобладает лишь несколько стероидных спиров: холестерин (1) - в животных,

В то же время, морские беспозвоночные, особенно стоящие на низших ступенях эволюционного развития (в частности, губки), содержат чрезвычайно богатый набор стеринов по сравнению с другими организмами.

Систематическое изучение стероидного состава губок началось в конце сороковых годов с работ Бергмана и его учеников [2-4], которым удалось выделить из экстрактов морских губок новые для того времени соединения хондрилластерин (4) [2] и неоспонгостерин (5) [3]. В этот период были идентифицированы основные стерины более чем для пятидесяти видов губок.

В 1970-х годах начался новый этап в изучении стеринов губок. Стали использоваться более современные методы разделения и анализа стериновых смесей (аргентационная хроматография и ГЖХ) и их структурного изучения. Стало очевидным, что стериновые смеси губок могут быть очень сложными по составу.

Изучение стероидного состава 25 видов губок итальянскими химиками [5] показало, что в основной массе этих животных наиболее широко представлены А5 -стерины с обычным строением циклической системы и боковой цепи. Нередко встрчаются и станолы. Они были идентифицированы в Agelas oroides, Chondrilla nucula [5] и некоторых других губках. Гораздо более редкими для губок являются стерины с 7(8)-ненасыщенностью. Они были найдены вместе со станолами в A. oroides и еще нескольких видах. В семействах Spongidae, Dysideidae и двух видах Axiiiellidae были обнаружены А5,7 -стероидные спирты, типичные для грибов, что, возможно, связано с высоким содержанием подобных микроорганизмов - симбионтов в губках данных семейств. Из Axinella cannabina были выделены перекись эргостерина (6) и перекись холеста-5,7,22-триен-Зр-ола

7). Значительный интерес представляло обнаружение в SteПata с1аге11а ранее неизвестных для морских объектов 3-кетопроизводных типа 8 [6].

Совместное присутствие в губках Д4-3-кетонов, станолов и А5- стеринов позволило предположить, что Д4-3-кетоны являюся промежуточными соединениями при восстановлении 5(6)-двойной связи в стеринах [7].

В губке Шетпа /огИя [8] были найдены стероидные спирты с 5,7,9(11)-ненасыщенностью стероидного ядра: эр го ста- 5,7,9 (И), 2 2-тетр аен - 3 (3 - о л (9) и 24^-этилхолеста-5,7,9(11),22-тетраен-3(3-ол (10). Аналогичные соединения были идентифицированы в экстрактах А. саппаЫпа [8].

В этой же губке было обнаружено десять А8- стеринов, в том числе 11-13, которые редко обнаруживают в природных объектах. Они являются, как правило, промежуточными продуктами на пути от ланостерина к холестерину и другим А5- стеринам. Присутствие таких соединений указывает на то, что синтез de novo через ланостерин происходит либо в клетках самого животного, либо в симбионтных микроорганизмах.

Строение многочисленных идентифицированных в губках стероидных спиртов устанавливали сочетанием химических и физико-химических методов, причем на ранних этапах изучения использовались почти исключительно химические методы, такие как озонолиз и встречный синтез из карбонильного производного по реакции Виттига. В последующие годы все большую и большую роль играли физико-химические методы, таких как ГЖХ-МС, МС высокого разрешения, 13С ЯМР и !Н ЯМР высокого разрешения.

С выделения из губки Уегоп^а аегоркоЬа аплистерина (14) и его 24(28)-дегидроаналога (15) [9] начинается история "необычных стероидов губок". К ним относятся соединения, не имеющие аналогов среди зоо- и фитостеринов наземного происхождения. Можно выделить две группы таких стеринов: 1) соединения с "необычной" боковой цепью и 2) соединения с модифицированным тетрациклическим ядром.

Под "необычной" боковой цепью имеются в виду укороченная боковая цепь (менее 8 атомов углерода), удлиненная боковая цепь (более 10 атомов углерода), боковая цепь с необычным характером алкилирования, а также боковая цепь, содержащая тройную связь или трехчленный цикл.

JI. Гоад отмечал четыре типа биогенеза стеринов губок: биосинтез de novo, получение с пищей, модификация полученных с пищей стеринов и синтез de novo симбионтными организмами. В ранних работах по изучению биогенеза использовались водорастворимые меченые изопреноидные предшественники: ацетат и мевалонат [10, 11]. Были получены результаты, свидетельствующие о том, что одни губки могут синтезировать стерины de novo, а другие нет, причем эти губки могли относиться к одному отряду, семейству и даже роду.

Позднее, уже в начале 90-х годов группа под руководством К. Джерасси , изучая биосинтез морских липидов, показала, что водорастворимые предшественники (ацетат, метионин, мевалонат) не подходят для изучения биосинтеза стероидов в губках, так как плохо ими усваиваются. Используя липидный предшественник (сквален) было показано, что все губки способны осуществлять биосинтез de novo, хотя и в разной степени [12].

2.1.1. 19-Норстанолы.

19-норстанолы - стерины, имеющие насыщенное стероидное ядро, деалкилированное при С-10. Были впервые выделены из губки Axinella polypoides [12]. Биосинтез этих соединений впервые был изучен итальянскими химиками Л. Минали, Г. Содано и сотр. [10], которые показали, что исходным веществом, от которого отщепляется ангулярная метальная группа в процессе биосинтеза 19-норстанолов, является холестерин. Более детально этот процесс был изучен позднее в лаборатории К. Джерасси с использованием меченых предшественников [13]. Схема соответствующих превращений дана ниже.

Изучение биосинтеза 19-норстеринов имеет практическое значение, поскольку с помощью соответствующих ферментных систем открывается возможность получения 19-нор-Д4-3-кетонов, которые затем возможно трансформировать в оральные контрацептивы норэтиндронового типа (17).

2.1.2. А-Норстанолы

А-Норстанолы - стерины с сокращенным в кольце А циклом. Они были обнаружены в нескольких видах губок [14-16], причем в пяти видах из семейства АхшеШс1ае являлись основными компонентами соответствующих фракций. Некоторые стерины этой серии имеют двойные связи в стероидном ядре. Среди них и первый природный стероид с 15(16)-двойной связью (18) из НотоахтеИа /тс/гуя. [17].

Биосинтез А-нор стероидного ядра (с) идет через стадию окисления А5- ядра (а) до А4-3-кетона (Ь), как и в случае 19-норстанолов. Затем связь между С-2 и С-3 размыкается, а связь между С-2 и С-4 замыкается, как показано на схеме.

Заключение диссертации по теме «Биоорганическая химия», Шубина, Лариса Кимовна

5. ВЫВОДЫ

1. Изучен состав стериновых фракций из 19 образцов тропической губки Trachyopsis halichondroides. Выделено 6 новых стеринов с необычным характером алкилирования в боковой цепи. Их строение установлено как 24-изопропилхолеста-5,222-диен-Зр-ола, 24-изопропил-5а-холест-222-ен-3(3-ола, 24,24,26,26-тетраметилхолеста-5,25(27)-диен-Зр-ола, 24,24,26,26-тетраметил-холеста-5,22Е,25(27)-триен-3(3-ола, 24-изопропенил-25-метил-холеста-5,22Е-диен-Зр-ола и 24-этил-25-метилхолеста-5,22Е-диен-Зр-ола.

2. Предложено разделение вида Trachyopsis halichondroides на 2 хемотипа на основании данных по изучению их стероидного состава.

3. Исследован стериновый состав 5 образцов дальневосточных видов губок Esperiopsis digitata, Suberites japonicus, Hymeniasidon assimiles, двух сборов Halichondria panicea. В них идентифицировано 40 стеринов. Показано, что в стериновых фракциях S. japonicus, H. assimiles и H. panicea (первого сбора) преобладают станолы, в Е. digitata - А5-стерины, а стериновая фракция второго сбора H. panicea содержит, в основном, Л7-стерины.

4. Выделено два новых стероида из губки Esperiopsis digitata. Их строение установлено как Зр-гвдрокси-23-норхол-5-ен-24-аль и Зр-гидроксихол-5-ен-24-аль.

5. Проведен анализ таксономического распределения полярных стероидов в офиурах. Предложено два возможных направления эволюции структур данных соединений.

6. Впервые найдены и выделены полигидроксилированные стероиды из морских лилий, идентифицированные как 24-норхолеста-7,22Е-диен-Зр,5а,бр-триол, (24^)-метил-27-норхолеста-7,22Е-диен-Зр,5а,бр-триол, холеста-7,22Е-диен-Зр,5а,бр-триол, (248)-метилхолеста-7,22Е-диен-Зр,5а,бр-триол, (24 R)-этилхолеста-7,22Е-диен-Зр,5а,6р-триол, (248)-этилхолеста-7,22Е-диен-Зр,5а,6р-триол и (24R)-9TmraMecT-7-eH-3p,5a,6p-Tpmm.

7. Из губки Dysidea sp. выделен новый физиологически активный метаболит смешанного биогенеза изоаварол. Установлено его строение и абсолютная стереохимия. Показана его цитостатическая и антиокислительная активность.

8. Выделен новый хамиграновый сесквитерпеноид из моллюска Ар1у$'ш яр. Установлена его структура и абсолютная стереохимия как (68,108)-ЗД0-диметил-7,11-диметилен-спиро[5,5]ундец-2-ен-4-она.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Шубина, Лариса Кимовна, 1999 год

1. Физер JL, Физер М. Стеровды. М.: Мир, 1964.982 с.

2. Bergmann W., Gould D.H., Low Е.М. Contribution to the study of marine products. XVII. Spongosterol. // J. Org. Chem. 1945. Vol. 10. N 6. P. 570-579.

3. Bergmann W., McTigue F.N. Contribution to the study of marine products. Chondrillasterol. // J. Org. Chem. 1948. Vol. 13. N 5. P. 738-741.

4. Bergmann W., Feeney R.J. Sterols of algae. 1. The occurrence of chondrillasterol in Scenedesmus obligius. // J. Org. Chem. 1950. Vol. 15. N 4. P. 812-814.

5. De Rosa M., Minale L., Sodano G. Metabolism in Porifera. II. Distribution of sterolos. // Сотр. Biochem. Physiol. B. 1973. Vol. 46. N4. P. 823-837.

6. Sheykh Y.M., Djerassi C. Steroids from sponges. // Tetrahedron. 1974. Vol. 30. N 23. P. 4095.

7. Еляков Г.Б., Стоник B.A. Стеровды морских организмов. М.: Наука, 1988. 208 с.

8. De Luca P., De Rosa M., Minale L., Sodano G. Marine sterols with a new pattern of side chain alkylation from the sponge Aplysina (=Verongia) aerophoba. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1972. N 17. P. 2132-2135.

9. De Rosa M., Minale L., Sodano G. Metabolism in porifera. V. Biosynthesis of 19-nor-stanols: conversion of cholesterol into 19-nor-cholestanol by the sponge Axinella pofypoides. // Experientia. 1975. Vol. 31. P. 758-759.

10. De Rosa M., Minale L., Sodano G. Metabolism in porifera. V. Biosynthesis of 3p-hydroxymethyl-A-nor-5a-steranes from cholesterol by Axinella verrucosa. // Experientia. 1975. Vol. 31. P. 408-409.

11. Djerassi C., Silva C.J. Sponge sterols: origin and biosynthesis. // Acc. Chem. Res. 1991. Vol. 24. N 12. P. 371-378.

12. Minale L., Sodano G. Marine sterols: 19-nor-stanols from the sponge Axinella pofypoides. // Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1974. N 15. P. 1888-1892.

13. Minale L., Sodano G. Marine sterols: Unique 3p~ hydroxymethyl-A-nor-steranes from the sponge Axinella verrucosa. // Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1974. N 20. P. 2380-2384.

14. Шубина Jl. К., Макарьева Т.Н., Стоник В.А. Стероидные соединения морских губок. III. 24-Этил-25-метилхолеста-5,22-диен-Зр-ол новый морской стерин из губки Halichondria sp. // Химия природ, соедин. 1984. N 4. С. 464-467.

15. Шубина Л.К., Макарьева Т.Н., Калиновский А.И., Стоник В.А. Стероидные соединения морских губок. IV. Новые стерины с необычными боковыми цепями из губки Halichondria sp. 11 Химия природ, соедин. 1985. N 2. С. 232-239.

16. Stonik V.A. Some terpenoid and steroid derivatives from echinoderms and sponges. // Pure Appl. Chem. 1986. Vol. 58. N 3. P. 423-436.

17. Kokke W.C.M.C., Fenical W.H., Pak C.S., Djerassi C. Minor and trace sterols in marine invertebrates. IX. Verongulasterol a marine sterol with a novel side chain alkylation pattern. // Tetrahedron Lett. 1978. N 45. P. 4373-4376.

18. Khalil M.W., Djerassi C., Sica D. Minor and trace sterols in marine invertebrates. XVII. (24R)-24,26-Dimethylcholesta-5,26-dien-3p-ol, a new sterol from the sponge Petrosia ficiformis. // Steroids. 1980. Vol. 35. N 6. P 707-719.

19. Cho J.-H., Djerassi C. Minor and trace sterols from marine invertebrates. 58. Stereostructure and synthesis of new sponge sterols jaspisterol and isojaspisterol. // J. Org. Chem. 1987. Vol. 52. N. 20. P. 4517-4521.

20. Khalil M.W., Durham L.J., Djerassi C., Sica D. 23-Ethyl-24-methyl-27-norcholesta-5,25-dien-3p-ol. A biosynthetically unprecedented sterol from the marine sponge Petrosia ficiformis. // J. Am. Chem. Soc. Vol. 102. N 6. P. 2133-2134.

21. Hofheinz W., Oesterhelt G. 24-Isopropylcholesterol and 22-dehydro-24-isopropylcholesterol, novel sterols from a sponge. // Helv. Chim. Acta. 1979. Vol. 62. N 4. P. 1307-1309.

22. Rambabu M., Sarma N.S. Chemistry of herbacin & new unusual sterols from marine sponge Dysidea herbacea. // Indian J. Chem. 1987. Vol. 26B. P. 1156-1160.

23. Djerassi C. Recent studies in marine sterol field. // Pure & Appl. Chem. 1981. Vol. 53. N 4. P. 873-890.

24. Theobald N., Djerassi C. Determination of the absolute configuration of stelliferasterol and strongylosterol, two marine sterols with "extended" side chains. // Tetrahedron Lett. 1978. N 45. P. 4369-4372.

25. Bortolotto M., Braekmann J.C., Daloze D., Tursch B. Chemical studies of marine invertebrates. 36. Strongylosterol, a novel C-30 sterol from sponge Strongylophora durissima Dendy. // Bull. Soc. Chim. Belg. 1978. Vol. 87. N 7. P. 539-543.

26. Kokke W.C.M.C. Tarchini C., Stierle B.B., Djerassi C. Isolation, structure elucidation, and partial synthesis of xestosterol, a biosynthetically significant sterol from the sponge Xestospongia muta. // J. Org. Chem. 1979. Vol. 44. P. 3385-3398.

27. Li L.N., Djerassi C. Minor and trace sterols in marine invertebrates. 23. Xestospongesterol and isoxestospongesterol first examples of quadruple biomethylation of sterols in the side chain. //J. Am. Chem. Soc. 1981. Vol. 103. N 12. P. 3606-3608.

28. Rabinowitz M.H., Djerassi C. Biosynthetic studies of marine lipids. 39. 19-norsterols: the course of C-19 methyl elimination. // J. Am. Chem. Soc. 1992. Vol. 114. N 1. P. 304317.

29. Giner J.L. Biosynthesis of marine sterol side chains. // Chem. Rev. 1993. Vol. 93. N 5. P. 1735-1752.

30. Erdmann T.R., Thomson R.H. Sterols from the sponges Cliona celata Grant and Hymeniacidon perleve Montagu. //Tetrahedron. 1972. Vol. 28. N 20. P. 5163-5173.

31. Itoh T., Sica D., Djerassi C. Minor and trace sterols in marine invertebrates. 35. Isolation and structure elucidation of seventy-four sterols from the sponge Axinella cannabina. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1983. N1. P. 147-153.

32. Ling N.C., Hale R.C., Djerassi C. Structure and absolute configuration of marine sterol gorgosterol. //J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. N.17. P. 5281-5282.

33. Fattorasso E., Magno S., Mayol L., Santacroce C., Sica D. Calysterol: a C-29 cyclopropene-contaning marine sterol from the sponge Calyx nicaensis. // Tetrahedron. 1975. Vol. 31. N 15. P. 1715-1716.

34. Itoh Т., Sica D., Djerassi C. 24S-24H-isocalysterol: a new steroidal cyclopropene from the marine sponge Calyx nicaensis // J. Org. Chem. 1983. Vol. 48. N 6. P. 890-892.

35. Sica D., Zollo F. Petrosterol, major sterol with a cyclopropane side chain in sponge Petrosia ficiformis. // Tetrahedron Lett. 1978. N 9. P. 837-838.

36. Catalan C.A.N., Lashmi V., Schmitz F.J., Djerassi C. Minor and trace sterols in marine invertebrates. 39. 24a,25a-24,26-cyclocholest-5-en-3p-ol, a novel cyclopropane sterol. // Steroids. 1982. Vol. 40. N 4. P. 455-463.

37. Steiner E., Djerassi C., Fattorusso E., Magno S., Mayol L., Santacroce C., Sica D. Isolation, structure determination and synthesis of new acetylenic steroids from the sponge Calyx nicaensis. // Helv. Chim. Acta. 1977. Vol. 60. N 2. P. 475-481.

38. Demel R.A., De Kruyff B. Function of sterols in membranes. // Biochim. Biophys.Acta. 1976. Vol. 457. N 2. P. 109-132.

39. Stonik V.A., Elyakov G.B. Secondary metabolites from Echinoderms as cheinotaxonomic markers. // Bioorganic Marine Chemistry // Ed. Scheuer P.J. Berlin: Springer-Verlag, 1988. Vol. 2. P. 43-86.

40. Faulkner D.J. Marine natural products. // Nat. Prod. Rep. 1995. Vol. 12. P. 223-268.

41. Faulkner D.J. Marine natural products. // Nat. Prod. Rep. 1996. Vol. 13. P. 75-125.

42. Faulkner D.J. Marine natural products. // Nat. Prod. Rep. 1997. Vol. 14. P. 259-302.

43. Faulkner D.J. Marine natural products. // Nat. Prod. Rep. 1998. Vol. 15. P. 113-158.

44. Fusetani N., Matsunaga S., Konosu S. Bioactive marine metabolites. II. Halistanol sulfate, an antimicrobial novel steroid sulfate from marine sponge Halichondria cf. moorei Bergquist. // Tetrahedron Lett. 1981. Vol. 22. N 21. P. 1985-1988.

45. Makarieva T.N., Stonik V.A., Dmitrenok A.S., Krasokhin V.B., Svetashev V.I., Visotski M.V. New polar steroids from sponges Trachyopsis halichondroides and Cymbastela coralliophila. // Steroids. 1995. Vol. 60. N 4. P. 316-320.

46. Kanazawa S., Fusetani N., Matsunaga S. Bioactive marine metabolites. 42. Halistanol sulfates A-E , new steroidal sulfates from a marine sponge Epipolasis sp. // Tetrahedron. 1992. Vol. 48.N 26. P. 5467-5472.

47. Макарьева Т.Н., Дмитренок П.С., Шубина JI.K., Стоник В.А. Стероидные соединения морских губок. X. 26-норсокотрастерин сульфат новый стероид, идентифицированный в губке Trachyopsis halichondroides. // Химия природ, соедин. 1988. N 3. С. 371-373.

48. Gunasekera S.P., Sennett S.H., Kelly-Borges М. Ophirastanol trisulfate, a new biologically active steroid sulfate from the deep water marine sponge Topsentia ophiraphidites // J. Nat. Prod. 1994. Vol. 57. N 12. P. 1751-1754.

49. Bifulco G., Bruno I., Minale L., Riccio R. Novel HIV-inhibitory halistanol sulfates F-H from a marine sponge Pseudaxinissa digitata. // J. Nat. Prod. 1994. Vol. 57. N 1. P. 164167.

50. Fusetani N., Takahashi M., Matsunaga S. Topsentiasterol sulfates, antimicrobial sterol sulfates possessing novel side chains, from a marine sponge Topsentia sp. // Tetrahedron. 1994. Vol. 50. N 26. P. 7765-7770.

51. Sun H.H., Cross S.S., Gunasekera., Koehn F.E. Weinbersterol disulfates A and B, antiviral steroid sulfates from the sponge Petrosia weinbergi. // Tetrahedron. 1991. Vol. 47. N 7. P.1185-1190.

52. Koehn F.E., Gunasekera M., Gross S.S. New antiviral sterol disulfate ortho esters from the marine sponge Petrosia weinbergi. 11 J. Org. Chem. 1991. Vol.56. P. 1322 1325.

53. Звягинцева Т.Н., Макарьева Т.Н., Стоник В.А., Елякова JI.A. Сульфатированные стероиды из губок семейства Halichondriidae природные ингибиторы эндо-1,3-р-D-глюканаз. //Химия природ, соедин. 1986. N 1. С. 71-77.

54. Бакунина И.Ю., Сова В.В., Елякова Л.А., Макарьева Т.Н., Стоник В.А., Пермяков Е.А., Емельяненко В.Н. Влияние сульфатов полиоксистероидов на экзо- и эндоглюканазы. // Биохимия. 1991. Т.56. Вып. 8. С. 1397-1405.

55. Макарьева Т.Н. Вторичные метаболиты из морских беспозвоночных: структура, свойства. Биохимическая координация. // Автореф. дисс. докт. хим. наук. Владивосток. 1997. 52 с.

56. Кича А.А., Калиновский А.И., Левина Э.В. Полигидроксилированные стероиды из морской звезды Patiriapectinifera. // Химия Природ. Соедин. 1984. N 6. С. 738-741.

57. Riccio R., D'Auria M.V., Minale L. Unusual sulfated marine steroids from the ophiuroid Ophioderma longicaudum. // Tetrahedron. 1985. Vol. 41. N.24. P. 6041-6046.

58. D'Auria M.V., Riccio R., Minale L., La Barre S., Pusset J. Novel marine steroid sulfates from Pacific ophiuroids. // J. Org. Chem. 1987. Vol. 52. N. 18. P. 3947-3952.

59. Левина Э.В., Калиновский А.И., Стоник B.A., Федоров С.Н., Исаков В.В. Стероидные соединения из офиур. I. Новый стероидный сульфат из Ophiura sarsi. // Химия Природ. Соедин. 1988. N 3. С. 375-379.

60. Левина Э.В., Федоров С.Н., Стоник В.А., Андриященко П.В., Калиновский А.И., Исаков В.В. Стероидные соединения из офиур. II. Сульфатированные стероиды из Ophiura sarsi и Ophiura leptoctenia. // Химия Природ. Соедин. 1990. N 4. С. 483-487.

61. Fedorov S.N., Levina E.V., Kalinovsky A.I., Dmitrenok P.S., Stonik V.A. Sulfated steroids from Pacific brittle stars Ophiopholis aculeata, Ophiura sarsi and Stegophiura brachiactis. // J. Nat. Prod. 1994. Vol. 57. N.12. P. 1631-1637.

62. Roccatagliata A.J., Maier M.S., Seldes A.M. New sulfated polyhydroxysteroids from the Antarctic ophiuroid Astronoma agassizii'. // J. Nat.Prod. 1998. Vol. 61. P. 370-374.

63. D'Auria M.V., Riccio R., Ulitare E., Minale L., Tanaka J., Higa T. Isolation and structure elucidation of seven new polyhydroxylated sulfated steroids from the ophiuroid Ophiolepis superba. // J. Org. Chem. 1989. Vol. 54. N 1. P. 234-239.

64. Fu X., Schmitz F.J., Lee R.H., Papkoff J.S., Slate D.L. Inhibitors of protein tyrosine kinase pp60vsrc: sterol sulfates from the brittle star Ophiarachna incrassata. // J. Nat. Prod. 1994. Vol. 57. N 11. P. 1591-1594.

65. D'Auria M.V., Paloma L.G., Minale L., Riccio R., Zampella A. On the composition of sulfated polyhydroxysteroids in some ophiuroids and the structure determination of six new constituents. // J. Nat. Prod. 1995. Vol. 58. N 2. P. 189-196.

66. Roccatagliata A.J., Maier M.S., Seldes A.M., Pujol C.A. Damonte E.B. Antiviral sulfated steroids from the ophiuroid Ophioplocus januarii. // J. Nat. Prod. 1996. Vol. 59. P. 887889.

67. Anderson L., Bohlin L., Iorizzi M., Riccio R., Minale L., Moreno-Lopes W. Biological activity of saponins and saponin-like compounds from starfish and brittle star. // Toxicon. 1989. Vol. 27. N 2. P. 179-188.

68. Сова В.В., Левина Э.В., Андриягценко П.В., Федоров С.Н., Елякова Л.А. Действие полиоксистероидов из морских звезд и офиур на активность р-1,3-глюканаз. ХПС. 1994. N 5. С. 647 650.

69. Aminin D.L., Agafonova I.G., Fedorov S.N., Biological activity of disulfated polyhydroxysteroids from the pacific brittle star Ophiopholis aculeata. // Сотр. Biochem Physiol. 1995. Vol. 112C. N 2. P. 201-204.

70. Еляков Г.Б., Стоник B.A. Терпеноиды морских организмов. М.: Наука, 1986. 271 с.

71. Devon Т.К., Scott A.I. Handbook of naturally occuring compounds. N.Y.: Acad, press. 1972. Vol. 2. 576 p.

72. Guella G., Oztune A., Mancini I., Pietra F. Stereochemical features of sesquiterpene metabolites as a distinctive trait of red seaweeds in the genus Laurencia. // Tetrahedron Lett. 1997. Vol. 38. N 47. P. 8261-8264.

73. Juagdan E.G., Kalidindi R., Scheuer P. Two new chamigranes from an Hawaiian red alga, Laurencia cartilaginea. // Tetrahedron. 1997. Vol. 53. N 2. P. 521-528.

74. Konig G.M., Wright A.D. Laurencia rigida. Chemical investigations of its antifouling dichloromethane extract. // J. Nat. Prod. 1997. Vol. 60. N 10. P. 967-970.

75. Howard B.M., Fenical W. 10-bromo-a-chamigrene. // Tetrahedron Lett. 1976. N 29. P. 2519-2520.

76. Suzuki M., Kurosawa E. Two new halogenated sesquiterpenes from the red alga Laurencia majuscula Harvey. // Tetrahedron Lett. 1978. N 48. P. 4805-4808.

77. Suzuki M., Furusaki A., Hashida N., Kurosawa E. The structures and absolute stereochemistry of two halogenated chamigrenes from the red alga Laurencia majuscula Harvey. // Tetrahedron Lett. 1979. N 10. 879-882.

78. McMillan J.A., Paul I.C., White R.H., Hager L.P. Molecular structure of acetoxyintricatol, new bromo compound from Laurencia intricata. // Tetrahedron Lett. 1974. N 23. P. 2039-2042.

79. Waraszkiewicz S.M., Erickson K.L. Halogenated sesquiterpenoids from Hawaiian marine alga Laurencia nidifica. nidificene and nidifidiene. // Tetrahedron Lett. 1974. N 23. P. 2003-2006.

80. Waraszkiewicz S.M., Erickson K.L. Halogenated sesquiterpenoids from Hawaiian marine alga Laurencia nidifica. II. Nidifidienol. // Tetrahedron Lett. 1975. N 4. P. 281-284.

81. Howard B.M., Fenical W. Structures and chemistry of two new halogen-containing chamigrene derivatives from Laurencia. // Tetrahedron Lett. 1975. N 21. P. 1687-1690.

82. Howard B.M., Fenical W. a-Snyderol and p-snyderol new bromo monocyclic sesquiterpenes from seaweed Laurencia. // Tetrahedron Lett. 1976. N 1. P. 41-44.

83. Faulkner D.J. 3p-Bromo-8-epicoparrapioxide, major metabolite of Laurencia obiusa. // Phytochemistry. 1976. Vol. 15. N 12. P. 1992-1993.

84. Waraszkiewicz S.M., Erickson K.L., Finer J., Clardy J. Nidifocene: a reassignment of structure. // Tetrahedron Lett. 1977. N 27. P. 2311-2314.

85. Sims J.J., Fenical W., Wing R.M.,Radlick P. Marine natural products. I. Pacifenol, a rare sesquiterpene containing bromine and chlorine from the red alga Laurencia pacifica. 11 J. Am. Chem. Soc. 1971. Vol. 93. N 15. P. 3774-3775.

86. Sims J.J., Fenical W., Wing R.M.,Radlick P. Marine natural products. III. Johnstonol, an unusual halogenated epoxide from red alga Laurencia johnstonii. // Tetrahedron Lett. 1972. N 3. P. 195-198.

87. Guella G., Mancini I., Chiasera G., Pietra F. Rogiolol acetate a novel beta-chamigrene type sesquiterpene isolated from a marine sponge. // Helv. Chim. Acta. 1990. Vol. 73. N 6. P. 1612-1620.

88. Selover S.J., Crews P. Kylinone, a new sesquiterpene skeleton from the marine alga Laurencia pacifica. // J. Org. Chem. 1980. Vol.45. N 1. P. 69-72.

89. Francisco M.E.Y., Tumbull M.M., Erickson K.L. Cartilagineol, the fourth lineage of Laurencia-derived polyhalogenated chamigrene. // Tetrahedron Lett. 1998. N 39. P. 5289-5292.

90. Калинин В.И., Стоник В.А. Эволюция вторичных метаболитов морских организмов: параллелизмы, конвергенция, биохимическая координация, химическое детерминирование. // Вестник ДВО РАН. 1990. N 2. С. 120-129.

91. Blunt J.W., Stothers J.B. 13C NMR spectra of steroids. A survey and commentary. // Org. Magn. Res. 1977. Vol. 9. N 8. P. 439-464.

92. Rubinstein I., Goad L.J., Clague A.D.H., Mulheirn L.J. The 220 MHz NMR spectra of phytosterols. // Phytochemistry. 1976. Vol. 15. P. 195-200.

93. Fenical W., Norris J.N. Chemataxonomy in marine alga: chemical separation of some Laurencia species (Rhodophyta) from the gulf of Californica. // J. Phycol. 1975. Vol. 11. N 1. P. 104-108.

94. Шубина JI.К, Макарьева Т.Н., Богуславский В.М., Стоник В.А. Стероидные соединения морских губок. I. Стерины Esperiopsis digitata. // Химия природ, соедин. 1983. N 6. С. 740-746.

95. Дмитренок П.С., Макарьева Т.Н., Шубина Л.К., Красохин В.Б., Стоник В.А. Стероидные соединения морских губок. IX. Стериновый состав трех видов дальневосточных губок. // Химия природ, соедин. 1988. N 3. С. 461-464.

96. Макарьева Т.Н., Денисенко B.A., Светашев В.И., Высоцкий М.В., Стоник В.А. Дереброзиды дальневосточной губки Hymeniacidon assimilis. // Химия природ, соедин. 1989. N 5. С. 634-639.

97. Koch P., Djerassi C., Lakshmi., Schmitz F.J. 240. Identification de sterols a chaine laterale oxygenee dans une eponge de l'espese Hyrtios . // Helv. Chim. Acta. 1983. Vol. 66. N 8. P. 2431-2434.

98. Morisaki M., К i do oka S., Ikekawa N. Studies of steroids. XXXIX. Sterol profiles of red algae. // Chem. Pharm. Bull. 1976. Vol. 24. N 12. P. 3214-3216.

99. Smith A.B., Paterson G.L.J., Lafay B. Ophiuroid phylogeny and higher taxonomy: morphological, molecular and paleontological perspectives. // Zool. J. Linn. Soc. 1995. N. 114. P. 213-243.

100. Elyakov G.B., Stonik V.A., Fedorov S.N. New polar water soluble cytotoxins from Echinoderm. // Toxicon. 1992. Vol. 30. P. 505.

101. Капустина И.И., Макарьева Т.Н., Стоник В.А. Калиновский А.И. Стероиды из офиур. III. Сульфатированные стероиды из Gorgonocephalus caryi. // Химия природ, соедин. N 2. С. 305-306.

102. Matsumoto Н. A new classification of the Ophiuroidea with description of new genera species. // Proc. Acad. Nat. Sci. Philadelfia. 1915. Vol. 67. P. 43-92.

103. Murakami S. The dental and oral plates of Ophiuroidea. // Trans. R. Soc. N. Z. Zool. 1963. Vol. 4. P.l-48.

104. Koehler R. Ophiurans of the Philippine sea and adjacent waters. // US Nat. Mus. Bull. 1922. N 5. P. 1-486.

105. Kyte M.A. Stegophiura ponderosa (Lyman), new combination, and Amphiophiura vemae and Homophiura nexila, new species (Echinodermata: Ophiuroidea) from the R/V Vema collection. // Proc. Biol. Soc. Washington. 1987. Vol. 100. P. 249-256.

106. Piccialli V., Sica D. Four new trihydroxylated sterols from the sponge Spongionella gracUis. // J. Nat. Prod. 1987. Vol. 50. N 5. P. 915-920.

107. Madaio A., Piccialli V., Sica D., Corriero G. New polyhydroxysterols from the dictyoceratid sponges Hippospongia communis, Spongia officinalis, Ircinia variabilis and Spongionella gracilis. // J. Nat. Prod. 1989. Vol. 52. P. 952-961.

108. De Rosa S., Minale L., Riccio R., Sodano G. The absolute configuration of avarol, a rearranged sesquiteipenoid hydroquinone from marine sponge. //J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1976. N 13. P. 1408-1414.

109. Luibrand R.T., Erdman T.R., Vollmer J.J., Scheuer P.J., Finer J., Clardy G. Ilimaquinone, a sesquiteipenoid quinone from a marine sponge. // Tetrahedron. 1979. Vol. 35. N 5. P. 609-612.

110. Ellestad G.A., Evans R.H., Kunstmann M.P., Lancaster J.E., Morton G.O. Structure and chemistry of antibiotic LL-Z1271a, an antifungal carbon-17 terpene. // J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. N 18. P. 5483-5489.

111. Ilyin S.G., Shubina L.K., Stonik V.A., Antipin M.Y. Isoavarol diacetate. // Acta Crist. 1999. Vol. C55. P. 266-268.

112. Iguchi K., Sahashi A., Kohno J.,Yamada Y. Sesquiterpenoid hydroquinone and quinones from the Okinawan marine sponge. // Chem. Pharm. Bull. 1990. Vol. 38. N 5. P. 11211123.

113. Hirsch S., Rudi A., Kashman Y., Loya Y. New avarone and avarol derivatives from the marine sponge Dysidea cinerea. // J. Nat. Prod. 1991. Vol. 54. N 1. P.92-97.

114. De Giulio A., De Rosa S., Di Vincenzo G., Strazzullo G. Further bioactive derivative of avarol from Dysidea avara. 11 Tetrahedron. 1990. Vol. 46. N 23. P. 7971-7976.

115. Sarma A.S., Daum Т., Muller W.E.G. Secondary metabolites from marine sponges. Berlin: Ullstein Mosby, 1993. 168 p.

116. Loya S., Hizi A. The inhibition of human immunodeficiency virus type I reverse transcriptase by avarol and avarone derivatives. // FEBS Lett. 1990. Vol. 269. N 1. P. 131-134.

117. Sakai R., Higa Т., Jefford C., Bernardinelli G. The absolute configuration and biogenesis of some new halogenated chamigrenes from the sea hare Aplysia dactylomela. // Helv. Chim. Acta. 1986. Vol. 69.N 1. P. 91-105.