Спинальные механизмы регуляции двигательной активности в отсутствие супраспинальных влияний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, доктор биологических наук Герасименко, Юрий Петрович

• Герасименко, Юрий Петрович
• доктор биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации доктор биологических наук Герасименко, Юрий Петрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Роль спинного мозга в управлении локомоторной активностью

Генератор шагательных движений

Локализация генратора шагательных движений

Двигательные системы, управляющие активностью шагательного генератора

Проприоспинальная система

Нейрофармакологическая инициация и регуляция локомоторной активности в условиях спинализации

Существует ли генератор шагательных движений у человека?

Глава 2. ЛОКОМОТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ, ВЫЗВАННАЯ ЭПИДУРАЛЬНОЙ

СТИМУЛЯЦИЕЙ "ИЗОЛИРОВАННОГО" СПИННОГО МОЗГА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Спинальные механизмы регуляции двигательной активности в отсутствие супраспинальных влияний»

Электрическая эпидуральная стимуляции спинного мозга 31

Пациенты, методика имплантации эпидуральных электродов, диагностика 33

Эффекты эпидуральной стимуляции вентральной и дорсальной поверхностей спинного мозга 37

Картирование дорсальной поверхности спинного мозга 44

Влияние параметров эпидуральной стимуляции спинного мозга на запуск шагательных движений 55

Влияние изменения интенсивности ЭССМ на параметры двигательной активности 55

Эффект изменения частоты ЭССМ на параметры двигательной активности 61

Значение длительности импульса ЭССМ для вызова двигательной активности 68

Краткое заключение 69

Глава 3. РИТМОГЕНЕЗ ДВИГАТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ПРИ ЭПИДУРАЛЬНОЙ

СТИМУЛЯЦИИ СПИННОГО МОЗГА 71

Введение 71

Анализ активности мышц-антагонистов при инициации ритмических движений 72

Изменение рефлекторных путей при ЭССМ, вызывающей шагоподобную активность 77

Какие нейрональные элементы активируются при ЭССМ? 80

Пресинаптическое торможение - механизм модуляции ритмической активности 89

Эффекты на стимуляцию экстра импульсом 91

Эффекты фармакологического воздействия на двигательную активность 97

Влияние клонидина на двигательную активность спинальных пациентов 99

Краткое заключение 105

Глава 4. ЗНАЧЕНИЕ АФФЕРЕНТНОГО ВХОДА В МОТОРНОМ КОНТРОЛЕ

СПИННОГО МОЗГА, ИЗОЛИРОВАННОГО ОТ СУПРАСПИНАЛЬНЫХ

ВЛИЯНИЙ 106

Введение 106

Ритмические движения могут быть инициированы эпидуральной стимуляцией в отсутствие периферических обратных связей 109

Можно ли вызвать локомоторный паттерн у пациентов с нарушенным супраспинальным контролем стимуляцией периферических рецепторов? 114

Вибрационное воздействие 115

Влияние проприоцептивных рефлексов на инициацию ритмических движений при поддержани вертикальной стойки 118

Роль афферентов флексорного рефлекса в регуляции ритмических движений 120

Моносинаптическое тестирование эффектов АФР 129

Влияние периферической обратной связи на двигательную активность, вызванную эпидуральной стимуляцией спинного мозга 134

Взаимодействие ЭССМ с АФР 134

Влияние проприоцептивных рефлексов на двигательную активность, вызванную ЭССМ 139

Краткое заключение 144

Глава 5. ЛОКОМОТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ СПИНАЛИЗИРОВАННЫХ КОШЕК,

ВЫЗВАННАЯ ЭССМ 145

Введение 145

Рефлекторная активность у остро спинализированной кошки при ЭССМ 146

Рефлекторная двигательная активность у хронически спинализированных кошек при ЭССМ 153

Краткое заключение 159

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 161

ВЫВОДЫ 174

ЛИТЕРАТУРА 176

Список использованных сокращений

ЭССМ - эпидуральная стимуляция спинного мозга ПОД - генератор шагательных движений АФР - афференты флексорного рефлекса ДОФА - Ь-3,4-диоксифенилаланин МЛО - мезэнцефалическая локомоторная область ЭМГ - электромиографическая активность ВЛК - вентролатеральный канатик ДЛК - дорсолатеральный канатик

МРФ - медиальная понтомедулярная ретикулярная формация ПАД - первичная афферентная деполяризация ВПСМ - вызванный потенциал спинного мозга ТВР - тонический вибрационный рефлекс

Введение

Актуальность проблемы

Современные представления о механизмах регуляции движений сводятся к гипотетической схеме, согласно которой основным элементом управления локомоторной активностью являются генераторы шагательных движений, локализованные в спинном мозге и обеспечивающие координированную выходную активность мотонейронов. Активность генераторов инициируется и управляется супраспинальными центрами, а периферическая обратная связь осуществляет их текущую коррекцию (Grillner, 1975; Шик 1976; Shik, Orlovsky, 1976; Stein, 1978; Шеперд, 1987; Grillner, Dubuc, 1988; Баев, 1991) Составляющие этой системы находятся в постоянном взаимодействии друг с другом. Учитывая, что в основу этой схемы положены результаты экспериментов, полученных исключительно в опытах на животных, применимость ее для регуляции движений человека оставалась под вопросом.

Прежде всего отсутствовали прямые доказательства существования у человека генераторов шагательных движений. В отличие от кошек, у спинализированных обезьян никогда не удавалось вызывать локомоторную активность при воздействии ДОФА (L-3,4-диоксифенилалапин), и это связывают с отличием в распределении моноаминергических систем и их рецепторов у приматов от других млекопитающих (Eidelberg et al., 1981; Fedirchuk et al., 1998). Существует мнение о неспособности приматов продуцировать спи-нальную локомоцию (Eidelberg et al., 1981). К моменту начала выполнения настоящей работы этой точки зрения придерживалось большинство исследователей по регуляции движений. Отдельные ученые все же высказывались в пользу существования у человека спи-нальных генераторов шагательных движений, но эти заключения основывались на косвенных данных и носили преимущественно декларативный характер (Bussel et al., 1988).

Поэтому представлялось весьма актуальным провести прямые исследования на спи-нальных больных, лишенных супраспинальных влияний, и используя электрическую стимуляцию спинного мозга (ЭССМ), попытаться искусственно спровоцировать активность генератора шагательных движений.

Эта идея побудила нас провести систематические исследования для получения экспериментальных доказательств наличия у человека генераторов шагательных движений и определить возможности управления ими внешними стимулами.

Уже в ходе выполнения данного исследования появились сообщения о том, что после специального курса тренировок спинализированные животные (Edgerton et al 1997) и даже пациенты с плегией нижних конечностей могли выполнить несколько произвольных шагательных движений в условиях внешней поддержки их тела ( Б1е1г е1 а1. 1997, Wernig ег а1. 1995). Эти факты дали еще больше оснований полагать, что спинной мозг человека все-таки обладает способностью продуцировать локомоторный паттерн. Однако оставался не ясным вопрос - основан ли этот паттерн на активации генераторов шагания, или он возникает вследствие сенсорной тренировки и обучения спинного мозга такому двигательному навыку, как ходьба.

Проблема управления спинным мозгом двигательной активностью в отсутствие суп-распинальных влияний, кроме фундаментального значения для физиологии движений, имеет и крайне важное прикладное значение. Потеря пациентом наряду с нарушением вегетатики, способности к самостоятельному передвижению в результате травмы или заболевания позвоночника, является одной из самых драматичных ситуаций. Такие пациенты относятся к числу с наименьшими перспективами в плане восстановления здоровья, бытовой и социальной реабилитации. Поэтому выявление возможностей спинного мозга, лишенного супраспинальных влияний, в управлении двигательными функциями и локомоторной активностью имеет большую социальную значимость.

Цель и задачи исследования

Цель исследования состояла в получении нейрофизиологических доказательств существования у человека генераторов шагательных движений и изучении механизмов их регуляции.

Эта цель предусматривала решение следующих задач.

1. Изучить возможность вызова шагания у спинальных пациентов при помощи эссм.

2. Провести картирование спинного мозга человека и выявить зоны, стимуляция которых вызывает шагание. Определить оптимальные параметры стимулирующих воздействий, вызывающих шагание.

3. Исследовать ритмогенез двигательной активности при эпидуральной стимуляции. Провести сравнительный анализ механизмов формирования ритмической активности в сгибательных и разгибательных мышцах при ЭССМ.

4. Изучить организацию рефлекторной активности в мышцах ног у спинальных пациентов при стимуляции афферентов флексорного рефлекса (АФР) и провести анализ взаимодействия стимуляции АФР и ЭССМ.

5. Изучить роль афферентной обратной связи в инициации и регуляции двигательной активности при ЭССМ.

Положения, выносимые на защиту

1. В спинном мозге человека, как и других млекопитающих, выявлена популяция интернейронов - генераторы шагательных движений, продуцирующих координированный ритмический выходной паттерн двигательной активности. Активацию генераторов шагательных движений можно осуществить при помощи ЭССМ, прикладываемой к задней поверхности спинного мозга в области второго поясничного сегмента. Вход генератора настроен на вполне определенные частотно-амплитудные характеристики стимулирующих воздействий. Шагоподобная активность, возникающая вследствие ЭССМ, носит преимущественно унилатеральный характер. Запуск генератора шагательных движений при ЭССМ осуществляется через проприоспинальную систему спинного мозга.

2. Ритмогенез в разгибательных и сгибательных мышцах при ЭССМ отличается друг от друга. Формирование ритмической активности в разгибательных мышцах осуществляется путем амплитудной модуляции моносинаптических рефлексов. В сгибательных мышцах моносинаптические рефлексы вызываются только в паузе между вспышками ЭМГ активности. При возникновении пачечной ЭМГ активности моносинаптические рефлексы подавляются и вспышка формируется полисинаптической активностью, вызванной мышечными афферентами группы II. Генератор шагательных движений управляет циклической модуляцией моносинаптических ответов, с помощью пресинаптического торможения.

3. ЭССМ может инициировать шагательные движения в отсутствии проприоцептив-ных влияний. Афферентный вход от проприоцепторов нижних конечностей не вызывает шагательных движений, но оказывает модулирующее влияние на активность генератора шагательных движений. В свою очередь генератор может контролировать рефлекторные пути передачи сенсорной информации в спинном мозге. Функциональное назначение афферентной обратной связи заключается в регуляции активности спинальных генераторов и в формировании основных свойств моторного паттерна.

Научная новизна

Впервые получены прямые доказательства существования у человека генераторов шагательных движений. Выявлена зона, стимуляция которой инициирует шагательные движения, и обоснованы параметры стимулирующих воздействий для вызова шагоподоб-ной ЭМГ активности.

Впервые у человека описан феномен изменения рефлекторных путей активации генераторов шагательных движений при ЭССМ. Показано, что формирование ритмической активности в разгибательных мышцах происходит за счет амплитудной модуляции моносинаптических рефлексов. В сгибательных мышцах моносинаптические рефлексы угнетаются при вспышке ЭМГ активности и потенциируются в паузе между вспышками. Формирование пачечной активности в сгибательных мышцах осуществляется полисинаптиче-ской активностью.

Впервые получены нейрофизиологические характеристики работы генераторов шага-тельных движений у человека. Выявлена модуляция моносинаптических рефлексов в ритме шагания при высокочастотной ЭССМ, осуществляемая генератором шагательных движений по механизму пресинаптического торможения.

Впервые в исследованиях на человеке установлено, что шагоподобная ЭМГ активность, вызванная ЭССМ, имеет внутриспинальное происхождение. Афферентная обратная связь оказывает модулирующее влияние на активность генераторов шагательных движений.

Впервые проведен анализ рефлекторной организации двигательной активности у спинальных пациентов при стимуляции АФР и выяснены механизмы взаимодействия системы АФР и ЭССМ.

На основании полученных результатов впервые даны научно-обоснованные рекомендации для использования ЭССМ в реабилитационном лечении спинальных больных.

Научно-теоретическое и практическое значение

Проведенное исследование имеет важное теоретическое значение, так как направлено на выяснение собственных механизмов "изолированного" спинного мозга в регуляции двигательной активности. Представленные в работе доказательства существования у человека спинальных генераторов шагательных движений позволили обосновать тезис о единой теории регуляции движений человека и животных.

Разработанные в процессе работы методы стимуляции спинного мозга внедрены и используются в ряде клиник в реабилитационном лечении спинальных больных. В частности, предложенный метод сочетанной электрической и фармакологической стимуляции спинного мозга (приоритет на патент от 28 ноября 1996г. N 96129664/14(029372)) успешно используется в хирургическом и реабилитационном лечении. На основе метода ЭССМ была разработана научно-обоснованная концепция реабилитации спинальных пациентов, которая изложена в Методических рекомендациях N 96/269 " Комплексное электронейрофизиологическое лечение спинальных больных (туберкулезный спондилит, остеомиелит, последствия вертебро-спинальной травмы), Санкт-Петербург, 1998, написанной по заказу Министерства здравоохранеия Российской федерации.

Апробация работы

Материалы исследований докладывались на Международном симпозиуме по моторному контролю (Варна, 1981, 1985, 1999, Албена, 1989, Боровец, 1993, 1996); на Всесоюзных съездах физиологического общества им. И.П.Павлова (Баку, 1983, Кишинев, 1987); на 10 Международном симпозиуме по расстройствам позы и походки (Мюнхен, 1990); на 9 Европейском конгрессе по нейрохирургии (Москва, 1991); на Международном симпозиуме "Вестибулярные и нейрональные достижения" (Токио, 1994); на Neuroscience meeting (Вашингтон, 1996); на 13 Международном симпозиуме по мультисенсорному контролю позы и походки (Париж, 1977); на 33 Международном конгрессе по физиологическим наукам (Санкт-Петербург, 1997); на Международном симпозиуме "Мозг и движение" (Санкт-Петербург, 1997); на Хофманн клубе (Киль, 1977); на Сателлитном симпозиуме по восстановительной неврологии 9 Европейского Конгресса по клинической нейрофизиологии (Любляна, 1998); на 9 Европейском Конгрессе по клинической нейрофизиологии (Любляна, 1998); на ХУЛ Съезде физиологов России (Ростов-на-Дону, 1998); на Международном симпозиуме по заболеваниям походки (Прага, 1999); на Международном симпозиуме "Мозг и координация движений" (Марсель, 1999).

- 10

Заключение диссертации по теме «Физиология», Герасименко, Юрий Петрович

выводы

1. Экспериментально доказано существование у человека спинальных генераторов ша-гательных движений. Установлено, что с помощью эпидуральной стимуляции спинного мозга у пациентов, лишенных супраспинальных влияний, возможно вызывать ритмические движения ног. По характеру ЭМГ активности, свидетельствующей о реципрокных отношениях между проксимальными и дистальными мышцами, а также между мышцами-антагонистами, эти движения отнесены к шагоподобным. Их ритмика (0.3-0.5 Гц) и меж-звенная координация соответствует шагательным движениям.

2. Стимуляция передней поверхности спинного мозга не вызывает двигательной активности, но способствует улучшению тонуса мышц и нормализации сегментарных механизмов. Эффективная зона для запуска шагоподобной активности расположена на задней поверхности спинного мозга в области второго поясничного сегмента. Ритмика вызванных движений прямо зависит от интенсивности стимуляции. Шагоподобная активность вызывается при достижении пороговой частоты стимуляции (20-30 Гц).

3. Установлено, что при низкочастотной ЭССМ (1 Гц) рефлекторными ответами в раз-гибательных и сгибательных мышцах ног являются моносинаптические рефлексы. При высокочастотной ЭССМ (20-30 Гц) ритмогенез в разгибательных мышцах основан на амплитудной модуляции моносинаптических рефлексов. Впервые показано, что механизм формирования ритмической активности в сгибательных мышцах заключается в изменении рефлекторных путей активации генератора шагательных движений. Отражением этого является подавление моносинаптической активности во время вспышек ЭМГ активности, вследствие чего эти вспышки формируются преимущественно полисинаптическими рефлекторными ответами. Результаты фармакологического воздействия клонидина указывают на причастность мышечных афферентов группы II к формированию ритмики.

4. Установлено, что при шагоподобной ЭМГ активности, вызванной ЭССМ, моносинаптические рефлексы во время фазы сгибания подавляются, а во время фазы разгибания - облегчаются. По отношению к моносинаптической активности, полисинаптические рефлексы ведут себя реципрокно. Эта циклическая модуляция моносинаптических ответов, отражающая первичную афферентную деполяризацию, обеспечивается работой генератора шагательных движений, регулирующего ритмическую активность с помощью пре-синаптического торможения. Представленные данные являются нейрофизиологическим доказательством существования у человека генератора шагательных движений.

5. В условиях выключения афферентного входа группы I в спинной мозг вследствие функциональной деафферентации нижней конечности основной паттерн шагоподобной

ЭМГ активности, вызваннной ЭССМ, сохраняется. Активность проксимальных мышц угнетается в большей степени, по сравнению, с активностью дистальных мышц. Сохранение паттерна ЭМГ активности в отсутствии афферентных влияний доказывает внутриспи-нальное происхождение ритмогенеза двигательной активности. Вместе с тем снижение амплитуды ЭМГ пачек свидетельствует о модулирующей роли афферентных влияний на шагоподобную активность, продуцируемую ЭССМ.

6. Стимуляция АФР вызывает у здоровых испытуемых коротколатентный (100 мс) рефлекторный ответ. У спинальных пациентов, наряду с коротколатентным ответом, появляется длиннолатентная (свыше 200 мс) рефлекторная активность. Структура рефлекторных ответов и механизмы билатеральной реакции на стимуляцию АФР указывают на схожесть организации рефлекторной активности у спинальных пациентов с описанной в литературе функциональной организацией ответов спинного мозга спинализированных кошек при воздействии ДОФА. Это означает, что генератор шагательных движенй у человека, как и у кошки, основан на взаимодействии "полуцентров" мышц-антагонистов.

7. Длительная ритмическая АФР стимуляция у спинальных пациентов приводит к изменению паттерна ответов и возникновению альтернативности в симметричных флексор-ных мышцах. Фазовый сдвиг их активности соответствует временному интервалу шага-тельного цикла. В результате временной суммации влияний АФР на системе интернейронов, входящих в состав генератора шагательных движений, и достижения критического уровня их возбудимости происходит активация генератора шагательных движений. На фоне подпороговой эпидуральной стимуляции, повышающей уровень возбудимости интернейронов, возникновение альтернативности на стимуляцию АФР происходит гораздо быстрее. Это предполагает, что стимуляция АФР и эпидуральное воздействие адресуются к одним и тем же интернейронам спинного мозга.

8. Генератор шагательных движений может контролировать рефлекторные пути передачи сенсорной информации в спинном мозге. В свою очередь, афферентный вход от проприоцепторов может непосредственно влиять на генератор, изменяя характеристики его активности. В отсутствие эпидуральной стимуляции проприоцептивный вход не является эффективным стимулом для запуска локомоторной активности. Функциональное назначение афферентной обратной связи заключается в регуляции активности спинальных генераторов, и в формировании основных свойств моторного паттерна.

9. Локальным разрушением структур спинного мозга в хронических экспериментах на спинализтрованных кошках доказано участие системы дорсолатерального канатика в генерации локомоторной активности при ЭССМ.

- 176

-161 -Заключение

Несмотря на то, что механизмы управления локомоцией начали изучать еще в прошлом столетии, наиболее серьезные результаты в этой области были получены относительно недавно. Одним из важных достижений последних лет является установление того факта, что спинной мозг обладает собственными механизмами инициации и регуляции локомоторной активности. Существование нейрональной спинальной сети, названной спинальным генератором локомоторной активности, способной продуцировать координированную ритмическую активность в отсутствие супраспинального входа и периферической обратной связи, было установлено для многих видов животных (обзор Grillner, Wallen, 1985). В противоположность другим животным, существование генератора у приматов, включая человека, ставилось под сомнение. У децеребрированных обезьян стимуляцией мезэнцефалической локомоторной области можно вызвать локомоторную активность, и это указывает на схожесть механизмов управления спинальным автоматизмом у млекопитающих и у приматов со стороны структур ствола мозга (Eidelberg et al., 1981). Но, в отличие от кошек, у спинализированных обезьян воздействие ДОФА никогда не вызывало локомоторной активности. Это связывают с различием в распределении моноами-нергических систем и их рецепторов у приматов (Eidelberg et al., 1981; Fedirchuk et al., 1998). Недавно было детально изучено влияние различных фармакологических веществ на фиктивный локомоторный паттерн у остро спинализированных обезьян (Callitthrix jac-chus) (Fedirchuk et al., 1998). Было установлено, что ДОФА не вызывает локомоторной активности, хотя введение альфа2- норадренергического агониста клонидина и аминокислот (NMDA) вызывало ритмическую альтернативную активность у всех исследуемых животных. Норадреналин оказывал угнетающее влияние на ритмику, а серотонин был индифферентным для ритмической активности. Авторы полагают, что появление ритмической локомоторной активности при фармакологическом воздействии, дает основание считать, что у приматов спинальный генератор существует.

В еще большей степени, имеется неопределенность по поводу наличия генераторов шагания у человека. Некоторые авторы, на основании схожести рефлекторной реакции у спинальных больных при стимуляции АФР и у спинальных кошек при воздействии ДОФА, высказываются по этому вопросу вполне утвердительно (Bussel et al., 1989). Появление у спинальных больных миоклонуса (Bussel et al., 1988; Brown et al., 1994), или непроизвольного шагания (Calancie et al., 1994) также может быть отнесено к проявлению активности генераторов шагательных движений. Наконец, сведения о том, что спиналь-ные пациенты после курса специальных тренировок способны выполнить несколько шагательных движений, может указывать на то, что возникающие движения опосредуются генератором. (Dietz et al., 1995, 1998; Dobkin et al., 1995; Edgerton et al., 1997). Следует однако заметить, что все вышеприведенные данные в пользу существования генераторов шагания у человека, основаны на косвенных данных, и носят больше дискуссионный характер. Основными аргументами исследователей не принимающих точку зрения о наличии у человека генераторов шагания являются следующие возражения. Во-первых, они считают, что при проведении исследований на человеке нет полной уверенности в том, что у исследуемых пациентов имеется полный перерыв спинного мозга. Во-вторых, они полагают, что восстановление локомоторной активности в результате специальной тренировке, связано с тем, что возникающие движения по своей природе являются последовательными рефлексами, а не продуцируются спинальным генератором шагания. Последнее возражение, на наш взгляд, кажется вполне обоснованным, и мы разделяем эту точку зрения. По нашему мнению, наиболее серьезные аргументы в пользу существования у человека спинальных генераторов шагания были недавно представлены B.C. Гурфинкелем с соавторами (1998). Они убедительно показали, что у здорового человека в условиях вывешенной в горизонтальной плоскости ноги, вибрацией мышц ног и их сухожилий возможно вызвать шагательные движения, которые по своим кинематическим характеристикам соответствуют паттерну шагания. По мнению авторов усиленный при вибрации афферентный приток повышает уровень возбудимости центральных структур, ответственных за генерацию ритмических движений. Сильным аргументом в пользу центрального происхождения ритмической активности, было то, что фазные отношения движений в различных суставах могли спонтанно изменяться на фоне постоянного вибрационного воздействия. Несмотря на доказательства центрального происхождения паттернов ритмической активности, остается неясным оказывает ли вызванный вибрацией афферентный поток непосредственное воздействие на генератор, или оно опосредовано через стволовые структуры.

Принимая во внимание все аргументы за и против существования у человека спинальных генераторов, мы поставили перед собой задачу получить прямые экспериментальные доказательства наличия, или отсутствия генераторов шагания у человека. Мы отдавали себе отчет, что модель, на которой будет проводиться исследование должна быть совершенно адекватна поставленной задачи. Поэтому, чтобы исследовать механизмы регуляции двигательной активности "изолированного" спинного мозга, мы должны были быть уверенными, что у участвующих в исследовании пациентов отсутствуют супраспи-нальные влияния. Это обстоятельство было главным в отборе пациентов для проведения данного исследования. Критерии отбора и диагностики подробно изложены во второй главе диссертации. На основании неврологических и электрофизиологических методов, а также данных томографического и ядерно-магнитного резонанса, всем пациентам, принявшим участие в основных сериях экспериментов, был поставлен диагноз полного поперечного поражения спинного мозга.

Основным методом исследования являлась электрическая эпидуральная стимуляция спинного мозга. Первоначально использовавшаяся в клинике как способ борьбы с болевым синдромом, она была адаптирована для изучения возможностей запуска шагатель-ных движений (Makarovsky et al., 1994; Gerasimenko, Makarovsky, 1996). В результате проведения исследований нам удалось показать, что при определенных параметрах стимуляции задней поверхности спинного мозга на уровне второго поясничного сегмента возможно вызвать шагоподобную ЭМГ активность в мышцах ног. По характеру ЭМГ активности, свидетельствующей о реципрокных отношениях между проксимальными и дис-тальными мышцами, а также между мышцами-антагонистами, эти движения отнесены к шагоподобным. Их ритмика (0.3-0.5 Гц) и межзвенная координация соответствовала ша-гательным движениям. ЭССМ с частотой 33 Гц вначале вызывала тоническую активность в мышцах ног, которая спустя 6-8 сек трансформировалась в ритмическую, альтернативную активность, а после выключения стимуляции, ритмическая активность не прекращалась, а продолжалась еще 1-2 цикла. Это весьма важный момент, свидетельствующий о том, что эпидуральная стимуляция не просто "включает" в активность какую-то спиналь-ную структуру, а прежде всего, изменяет функциональные взаимоотношения спинальных элементов, в результате чего происходит активация внутриспинальной сети, генерирующей шагательный автоматизм. Эти данные позволили нам сделать заключение о том, что в "изолированном" спинном мозге человека имеется спинальная сеть способная генерировать шагоподобную активность - генератор шагательных движений (Dimitrijevic, Gerasimenko, Pinter, 1998). Доказательством в пользу того, что вызванные эпидуральной стимуляцией движения имеют внутриспинальное происхождение, а не являются последовательными рефлексами запускаемыми с периферии, служат данные, полученные при функциональной деафферентации нижней конечности. В условиях деафферентации шагопо-добные движения при ЭССМ незначительно уменьшались по амплитуде, но основной двигательный паттерн при этом полностью сохранялся.

Особый интерес представляют данные о механизмах инициации шагоподобной активности при эпидуральной стимуляции. В серии экспериментов, представленных в третьей главе диссертации было доказано, что ответы в мышцах ног при низкочастотной ЭССМ по своей природе являются моносинаптическими рефлексами. Нами впервые было установлено, что формирование ритмической активности в разгибательных мышцах при высокочастотной эпидуральной стимуляции происходит за счет модуляции моносинапти-ческих рефлексов. В сгибательных мышцах формирование ритмики осуществляется иным механизмом- переключением рефлекторных путей возбуждения генератора шагательных движений. Суть этого механизма заключается в том, что в паузе между вспышками ЭМГ активности моносинаптические рефлексы облегчаются, а в момент возникновения пачки -угнетаются, и вспышка ЭМГ активности формируется преимущественно полисинаптиче-скими рефлекторными ответами. В этой связи естественным является вопрос о причинах различий в формировании ритмической активности в разгибательных и сгибательных мышцах. Детальный анализ ритмической ЭМГ активности сгибательных мышц выявил следующие особенности. После того как мы "разложили" ЭМГ активность на составляющие её моно- и полисинаптические рефлексы и проанализировали их по отдельности, то оказалось, что вспышка ЭМГ активности и вспышка полисинаптической активности находятся в соответствии друг с другом. При этом моносинаптическая активность угнетается. В свою очередь в паузе между вспышками моносинаптические рефлексы облегчаются, а полисинаптические - угнетаются. Если это соотнести к реальным движениям, то получается, что во время фазы сгибания моносинаптические рефлексы подавлены, а во время фазы разгибания - облегчены. Такого рода поведение моносинаптических рефлексов наблюдали при локомоции кошки и связывали это с изменением уровня первичной афферентной деполяризации, регулируемого пресинаптическим торможением (Baev, 1980, Dueñas, Rudomin 1988). Если принять эту аналогию, то можно прийти к выводу, что у кошки и у человека флюктуация моносинаптических рефлексов происходит вследствие первичной афферентной деполяризации, в ритме локомоторой активности, управляемой генератором шагательных движений через механизм пресинаптического торможения. На наш взгляд, эти результаты могут лежать в основе нейрофизиологического объяснения механизмов регуляции генераторов шагательных движений человека.

Теперь на основании этих данных попытаемся разобраться, почему механизмы формирования ритмической активности в сгибательных и разгибательных мышцах различны. Из литературы известно, что первичная афферентная деполяризация существенно больше во флексорной фазе, чем в экстензорной (Gossard et al., 1989). Исследования потенциалов дорсального корешка показали, что во время фиктивной локомоции у большинства первичных афферентов деполяризация в локомоторном цикле происходит дважды, с максимумом во время флексорной фазы (Baev, 1978; Baev, 1980; Dubuc et al., 1988). Авторы отмечают, что деполяризация во флексорой фазе часто достигает критического уровня, и в аксонах флексорного нерва возникает антидромный разряд. Антидромные разряды, возникшие вследствие деполяризации афферентов, могут вовлекать в активность другие коллатерали тех же самых афферентов и влиять на структуры, находящиеся в отдалении от места их генерации. Имеются сведения о передаче рефлексов дорсального корешка через дорсальные столбы на довольно значительное расстояние от места стимуляции (Hursh, 1940). Используя внутриклеточную регистрацию афферентов, было установлено, что антидромные разряды возникают во флексорных нервах и отсутствуют в экстен-зорных нервах (Gossard et al., 1991). На этот факт мы обращаем особое внимание. Возникающие антидромные разряды, неизбежно должны столкнуться с ортодромными разрядами, идущими по тому же аксону от проприоцепторов нижней конечности и вызвать коллизию. В свое время Экклс подробно описал механизм коллизии, придавая ему важное значение в регуляции афферентного притока в спинной мозг (Eccles et al., 1961). Однако следует иметь ввиду, что столкновение антидромной и ортодромной активности будет происходить на весьма ограниченном временном интервале продолжительностью в несколько миллисекунд. Так, по мнению Россигноля с соавт. (Rossignol et al., 1998) в аксоне длиной 10 см, проводящим возбуждение со скоростью 50 м/сек ортодромные спайки будут сталкиваться с антидромными разрядами в течение 2 мс. Шефнер с соавт. (Shefner et al., 1992) полагают, что в длинных аксонах человека антидромные разряды будут сталкиваться с ортодромными спайками в течение более долгого периода времени.

Исходя из этого можно предположить, что при локомоторной активности, инициируемой ЭССМ, во флексорных мышцах в результате столкновения антидромных и ортодромных разрядов происходит блокирование проведения возбуждения по афферентам группы I, и в спинной мозг поступает возбуждение по полисинаптическим рефлекторным путям.

Следует отметить, что в литературе описан еще один довольно эффективный механизм антидромного влияния на возбудимость аксона через перехват Ранвье. Еще в 1958 году Линдблом (Lindblom, 1958) показал, что у лягушки ответ кожного рецептора уменьшается в течение нескольких миллисекунд после антидромного спайка (Lindblom, 1958). Было доказано, что антидромные спайки воздействуют именно на перехват Ранвье, а не на мембрану рецептора (Loewenstein, 1959). Кроме того, имеются данные, показывающие значительное увеличение порога для инициации ортодромной активности после антидромного спайка (Rossignol et al., 1998). Насколько механизм антидромного влияния на возбудимость аксона через перехват Ранвье мог быть задействован в наших экспериментах сказать довольно трудно, так как этот феномен был описан, в основном, у хладнокровных.

Мы склоняемся в пользу гипотезы, что при ЭССМ, вызывающей первичную афферентную деполяризацию, происходит коллизия ортодромной активности и антидромных спайков в первичных афферентах. В результате этого, проведение по афферентам группы I блокируется и в спинной мозг поступает активность по мышечным афферентам второй группы или по кожным афферентам. Видимо эти афференты и формируют пачечную активность в сгибательных мышцах. Гипотеза об участии афферентов группы II в происхождении полисинаптической активности была подвергнута нами экспериментальной проверке. К сожалению наше намерение протестировать мышечные афференты второй группы фармакологическим воздейсвием клонидина, который как известно, оказывает на них тормозное влияние увенчалось только наполовину. Дело в том, что у пациентов с полным поражением спинного мозга уровень спастичности мышц был не высоким, и этой категории больных введение клонидина было противопоказано. Поэтому мы будем аппелиро-вать данными, полученными на пациентах с неполным поражением спинного мозга, которым клонидин вводился для снижения спастики. У этой категории больных введение клонидина не столь существенно сказывалось на улучшении локомоторной способности. Вместе с тем, было установлено, что после введения клонидина моносинаптические рефлексы у этих пациентов остаются без изменений, а поздние ответы на стимуляцию афферентов флексорного рефлекса подавляются. Подавление полисинаптических рефлексов наблюдалось как при стимуляции чисто кожного, так и при стимуляции смешанного нерва. Так как возбудимость альфа мотонейронов после введения клонидина не изменяется, то логично было предположить, что подавление полисинаптических ответов происходит на премотонейрональном уровне. В экспериментах на спинализированной кошке было показано, что клонидин вызывает пресинаптическое торможение в кожных афферентах и мышечных афферентах второй группы (Bras et al 1990). Вероятно торможением именно этих афферентов может быть объяснен феномен подавления полисинаптической активности при воздействии клонидином. Подавление полисинаптической активности клониди-ном может свидетельствовать в пользу того, что мышечные афференты группы II являются наиболее вероятным кандидатом, формирующим полисинаптическую активность при ЭССМ.

В этой связи определенный интерес представляет опубликованая недавно работа с использованием тиназидина. В исследованиях на здоровых испытуемых было показано, что поздние компоненты стретч-рефлекса у человека после введения тизанидина подавляются (Corna et al., 1995). Как известно тиназидин, также как и клонидин, является аль-фа-2 норадренергическим агонистом и оказывает тормозное влияние преимущественно на афференты второй группы.

В другой работе, направленной на изучение роли афферентов второй группы в регуляции двигательной активности у человека, использовалась классическая методика моносинаптического тестирования возбудимости альфа мотонейронов m. quadriceps (Margue et al., 1996). При пороговой кондиционирующей стимуляции перонеального нерва на кривой возбудимости возникал только один пик облегчения, а при интенсивности равной трем пороговым значениям возникали два пика облегчения. Время между первым и вторым пиками облегчения составляло 8-10 мс. Авторы полагают, что при высокой интенсивности стимуляции в активность вовлекаются афференты второй группы и второй пик облегчения возникает вследствие влияний этих афферентов.

Для наших данных особый интерес представляет временной интервал облегчения возбудимости между первым и вторым пиками. Эти данные хорошо согласуются с результатами наших экспериментов. Точно такую же задержку (10 мс) мы наблюдали между моносинаптическим и полисинаптическим ответами во флексорной мышце при локомоторной активности, вызванной ЭССМ.

Анализ возникновения шагоподобной активности при изменении интенсивности эпидуральной стимуляции показывает, что первоначально возникающая тоническая активность на пороговую стимуляцию, при достижении определенной интенсивности воздействия, сменяется на ритмическую координированную активность. Это означает, что для вызова ритмической активности необходима стимуляция высокопороговых нервных волокон, которыми могут быть мышечные афференты группы II. Можно предполагать, что эпидуральная стимуляция может антидромно активировать ветви афферентных волокон восходящие в дорсальных столбах, в том числе и афференты группы II. В пользу этого предположения говорят наши данные, полученные в острых опытах на спинализирован-ных кошках, в которых было показано, что перерезка дорсальных столбов ниже места эпидуральной стимуляции устраняла возможность вызова локомоторной активности.

Полисинаптическая активность была протестирована нами с помощью экстра стимуляции. Результаты экспериментов с использованием экстра импульса, показали билатеральный характер ответной реакции. Угнетение полисинаптического ответа происходило в мышце, демонстрирующей пачечную активность, а облегчение - в одноименной мышце контралатеральной конечности, находящейся в этот момент в паузе между вспышками. Такого рода поведение полисинаптических рефлексов может указывать на контроль поли-синаптических путей со стороны генератора шагательных движений.

На основании наших данных (глава 4) о том, что структура рефлекторных ответов (появление поздних компонентов) и механизмы билатеральной реакции у спинальных пациентов на стимуляцию АФР во многом совпадают с организацией двигательной активности спинализированных кошек при воздействии ДОФА, можно предположить, что генератор шагательных движенй у человека также основан на взаимодействии полуцентров" мышц-антагонистов, и это взаимодействие осуществляется в полисинапти-ческих рефлекторных путях (Рис. 81). Показано, что интернейроны, участвующие во взаимодействии двух "полуцентров" локализованы в VII слое пластин Рекседа ( 1апкоузка еЬ а!., 1967; Оозвагс! ег а1., 1994).

Рис. 81. Гипотетическая схема взаимодействия "полуцентров"мышц-антагонистов при стимуляции АФР. (по НикЪогп е1 а1, 1998). Объяснение в тексте.

Понимание механизмов формирования шагоподобной активности при ЭССМ невозможно без представления о морфо-функциональных особенностях зоны, эффективно вызывающей локомоторную активность. Выявленная нами эффективная зона стимуляции для вызова локомоторной активности у человека, расположена на задней поверхности спинного мозга в области второго поясничного сегмента. Было установлено, что даже небольшое смещение электрода в ростральном или каудальном направлениях приводит к изменению паттерна локомоторной активности. Весьма примечательным являлось и то, что шагоподобные движения возникали, как правило, только в одной ноге. Из анатомических исследований известно, что у человека поясничное утолщение располагается на уровне пояснично-крестцового отдела (тШтевсеШла ЬтЬозасгаНз) между Т10-Ы позвонками (Лившиц, 1990). Спинальный сегмент Ь2 находится на верхней границе поясничного утолщения. Интересно, что эффективная точка для вызова локомоции у животных (Ь5), располагалась аналогичным образом по отношению к поясничному утолщению. Это обстоятельство побудило нас более внимательно проанализировать особенности этой зоны и ип АФР кон АФР их функционального значения. Так как почти все морфологические исследования были выполнены на животных, мы были вынуждены опираться на эти данные.

Согласно Ван Бисекому (Van Beusekom, 1955) пятый поясничный сегмент лежит в начале поясничного утолщения, и морфологически имеет характерные для сегментов этого утолщения строение. В этом сегменте, в отличие от верхних поясничных сегментов, спиномозжечковый тракт, содержащий большое количество проприоспинальных восходящих волокон формируется в один пучок в дорсальной части дорсолатерального канатика около вершины заднего рога. В дорсолатеральном канатике имеются руброспинальные волокна, но большую его часть занимают проприоспинальные восходящие и нисходящие пути. Несколько латеральнее от спиномозжечкого тракта располагаются волокна латерального пирамидного пути, смешанные с рубро-, ретикуло- и большим количеством нисходящих проприоспинальных волокон (недегенирирующих при высоких спинальных перерезках). В верхней части поясничного утолщения (L3-L4) пирамидные волокна покидают "боковой пирамидный путь" и ниже L5 сегмента их нет. Пучок собственных коротких проприоспинальных связей facsiculus proprius, расположенный вокруг переднего рога содержит короткие восходящие и нисходящие проприоспинальные связи Таким образом в дорсальной части дорсолатерального канатика в L5 сегменте находится большое число восходящих и нисходящих проприоспинальных волокон способных при их эпидуральном раздражении оказывать мощное возбуждающее воздействие на обширную сеть проприоспинальных нейронов.

Пятый поясничный сегмент - это первый сегмент в котором полностью выражено типичное строение сегментов поясничного утолщения. Существенным отличием данного сегмента является хорошо выраженная промежуточная зона серого вещества и передний рог с его моторными ядрами. В каждом слое заднего рога данного сегмента имеются проприоспинальные волокна. Второй слой заднего рога, названный желатинозной субстанцией Роландо содержит много окончаний первичных, кожных афферентов, и окончаний проприоспинальных волокон из пути Лиссауэра. Клетки этого слоя посылают аксоны в 35 слои, где особенно много окончаний первичных афферентов и их разветвлений, уходящих затем в задний и боковой столбы. Клетки промежуточной зоны и слоя 8 (с комиссу-ральным ядром), которые в данном сегменте очень сильно развиты, образуют контакты с клетками промежуточной зоны и с мотонейронами противоположной стороны, а также с ипсилатеральными мотонейронами. Латеральная часть промежуточной зоны пятого сегмента дает начало волокнам спиномозжечкового пути . Отсюда волокна, которые являются проприоспинальными, идут в боковые и передние столбы. Как показали Ниберг-Хансен и Бродал ( Nuberg-Hansen, Brodai, 1963 ) электрическое раздражение этой области вызывает полисинаптичческие ответы во флексорных мотонейронах. Кроме того по данным Рекседа (Rexed, 1964) вентральный выступ слоя 7 является местом локализации клеток Реншоу, имеющих обширные связи помимо коллатералей аксонов мотонейронов. По поводу промежуточной зоны этого сегмента Сентаготаи (Szentagothai 1964) высказался следующим образом. Он представил ее как систему элементов, составляющих свого рода "счетную машину", которая в зависимости от разных входов: от нисходящих экстраспи-нальных, более длиных интраспинальных и сенсорных входов - будет для каждой конкретной ситуации, согласно собственной заложенной программе, выдавать соответствующий код для активации мотонейронов и для передачи информации к другим более далеким частям спинного мозга и высшим центрам. Эпидуральная стимуляция дорсальной поверхности спинного мозга действует на неповрежденные части первичных афферентов. По-видимому, запуск шагательных движений при ЭССМ осуществляется через систему длинных проприоспинальных волокон, находящихся в дорсолатеральном канатике. Эти волокна, связанные с промежуточными нейронами основания заднего рога, вероятно активируют нейроны промежуточной зоны серого вещества спинного мозга. Поскольку, нейроны У1-УП1 слоев Рекседа ритмически разряжаются о время управляемой фиктивной локомоции, вполне вероятно, что они являются компонентами генератора шагания (Matsuyama et al., 1999) и могут быть активированы через проприоспинальную систему спино-мозжечкового тракта. Суммируя морфологические данные о сильно развитой системе проприоспинальных нейронов в верхних сегментах поясничного утолщения, и о локализации большого количества длинных восходящих и нисходящих волокон в дорсальной части дорсолатерального канатика в области L5 сегмента, а также данные электрофизиологических исследований, показавших, что стимуляция этих проприоспинальных волокон дорсальной части дорсолатерального канатика вызывает активацию флексорных мотонейронов всех сегментов поясничного утолщения ( Василенко, Костюк, 1983), дает основание выделить эту зону как особую для вызова локомоторной активности. Подтверждением этого служат данные о специфичности этой зоны в интеграции нисходящей информации моторных путей, регулирующих движения конечностей (Alstermak, Sasaki, 1986; Iwahara et al., 1991). О. В. Казенников с соавт. (1983) и М Л. Шик (1997) в дорсола-теральном канатике спинного мозга выявили шагательные точки, простирающиеся от шейных сегментов до первого поясничного сегмента, стимуляция которых вызывав локо-моцию. По их мнению эффект инициации локомоции стимуляцией этих точек связан с раздражением восходящих проприоспинальных волокон, идущих к ретикулярной формации ствола мозга, которая через систему нисходящих ретикулоспинальных волокон вентролатерального канатика активирует генератор шагания и группу проприос-пинальных нейронов, опосредующих ретикулоспинальные влияния на генератор. Было также показано, что коллатерали восходящих в дорсолатеральном канатике проприоспи-нальных волокон способны возбуждть те же проприоспинальные нейроны, воздействующие на генератор шагания. Другими словами, в пределах спинного мозга имеется система связей проприоспинальных нейронов, способная при электрическом раздражении дорсальной части дорсолатерального канатика активировать генератор шагания. Можно полагать, что в условиях нашей спинализации на уровне Т10, эта замкнутая система связей остается, поскольку показано, что наличие коллатералей препятствует дальнейшей ретроградной дегенерации перерезанных волокон (Fry, Cowan, 1972), в данном случае, восходящих в дорсолатеральном канатике проприоспинальных волокон. Следует однако отметить, что в отличие от этих авторов, нам удавалось эпидуральной стимуляцией вызывать локомоторную активность с более низких сегментов.

Наши данные с локальными перерезками дорсолатеральных канатиков, по-видимому, подтверждают существование таких опосредованных воздействий на генератор. Возможно на эту же систему проприоспинальных нейронов могут проецироваться коллатерали восходящих в дорсальных столбах ветвей афферентных волокон. По-видимому, невозможность вызова локомоторной активности эпидуральной стимуляцией после перерезки дорсальных столбов ниже места раздражения связана с уменьшением входов на проприоспинальные нейроны, опосредующих активацию генератора. На основании собственных и литературных данных нам представляется следующая схема активации генератора шагания эпидуральной стимуляцией задней поверхности спинного мозга в условиях спинализации (Рис. 82). Эпидуральная стимуляция вовлекает в реакцию восходящие волокна дорсальных столбов, волокна близко расположенных дорсальных корешков и проприоспинальные волокна дорсальной части проприоспинального канатика. Низкочастотная, низкопороговая ЭССМ моносинаптически активирует мотонейроны поясничного утолщения ( красные стрелки). При увеличении интенсивности и частоты стимуляции наряду с низкопороговыми, активируются и высокопороговые афферентные волокна. Кроме того, в реакцию вовлекаются проприоспинальные волокна дорсальной дорсолатерального канатика (DSCF, PSF), которые активируют нейроны основания рога и промежуточной зоны серого вещества спинного мозга (зеленые стрелки). В результате этого активируются полисинаптические цепи, связанные с флексорными нейронами, которые провоцируют работу нейронов медиальной части промежуточной зойы (слой VII и часть слоя VIII), по данным Янковской с соавт. (Jankowska et al., 1993) и Матцуямы с соавт. (Matsuyma et al., 1999) предположительно являющимися составными элементами спи

-—v/h

Рис. 82. Гипотетическая схема активации генератора шагания (CPG) эпидуральной стимуляцией дорсальной поверхности спинного мозга

При низкочастотной (1 Гц) стимуляции активируются прямые связи к мотонейронам, локализованным в IX слое Рекседа (красные стрелки). При высокочастотной (33 Гц) стимуляции активируется проприоспинальная система, передающая возбуждение к сети промежуточных нейронов VII - Vlfl слоев (зеленые стрелки). Активация промежуточных нейронов, входящих в состав CPG, управляет прямыми входами на мотонейроны через пресинаптическое торможение (желтые стрелки) и продуцирует локомоторный паттерн.

- 173 нального генератора. Возбудившиеся клетки генератора активируют нейроны, пресинап-тически управляющие прямым афферентным входом на мотонейроны (синяя точка). Таким образом замыкается цепь, поддерживающая циклическую работу генератора управляемого и управляющего афферентными и проприоспинальными входами.

- 174

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Герасименко, Юрий Петрович, 2000 год

1. Аршавский Ю.И., Гельфанд И М., Орловский Г.Н. Мозжечок и управление ритмическими движениями. М. Наука. 137. 1984.

2. Баев К.В. Деполяризация терминалей различных групп афферентных волокон поясничного отдела спинного мозга во время фиктивного чесания. Нейрофизиология. 11: 569-577. 1979.

3. Баев К.В. Нейробиология локомоции. М. 199. 1991.

4. Батуев А.С., Таиров О.П. Мозг и организация движений. Л. Наука. 140. 1978.

5. Березовский В.К. Морфологический анализ происхождения волокон локомоторной полоски спинного мозга кошки. Нейрофизиология. 21: 327-335. 1989.

6. Будакова Н.Н. Шагательные движения спинальной кошки после инъекции ДОФА. Физиологический журнал. 8: 1973.

7. Василенко Д.А., Костюк П.Г. Межсегментарные нейронные системы спинного мозга. Киев. 208. 1983.

8. Герасименко Ю.П. Нисходящие проприоцептивные влияния на возбудимость поясничных мотонейронов у человека. В кн.: Регуляция и сенсорное обеспечение движений. Л. Наука. 170-182. 1987.

9. Герасименко Ю. П., Шапков Ю Т. Вызванные потенциалы спинного мозга человека. В кн.: Новые аспекты регуляции движений в спорте. Краснодар. 16-31. 1988.

10. Гидиков А. А. Теоретические основы электромиографии. Л. Наука. 182. 1975.

11. ГурфинкельВ.С., ЛевикЮ.С., Казенников О.В., Селионов В.А. Существует ли генератор шагательных движений у человека? Физиология человека. 24 (3): 42-50. 1998.

12. Иверсен Л. Химия мозга. В кн.: Мозг. М. Мир. 141-165. 1982.

13. Казенников О.В., Шик М.Л., Яковлева Г.В. Шагательные движения вызываемые раздражением дорсолатерального канатика спинного мозга у кошки. Бюл. эксперим. биологии и медецины. 96: 8-10. 1983.

14. Казенников О.В. Спинальные механизмы инициации локомоции. Автореф. дис. . канд. биол. наук. М. 1998.

15. Козловская И.Б. Афферентный контроль произвольных движений. М. Наука. 296. 1976.

16. Костюк П.Г., Скибо Г.Г. Структурная характеристика связей медиальных нисходящих систем с нейронами спинного мозга. Нейрофизиология. 4(6): 579-586. 1972.

17. Коц Я.М. Организация произвольного движения. Нейрофизиологические механизмы. М. Наука. 248. 1975.

18. Лившиц A.B. Электростимуляция спинного мозга. Вопр. нейрохир. 5: 7-13. 1977.

19. Лившиц A.B. Хирургия спинного мозга. М. Медицина. 352. 1990.

20. Майский В. А. Структурная организация и интеграция нисходящих нейронных систем головного и спинного мозга. Киев. 176. 1983.

21. Макаровский А Н., Гарбуз А.Е., Шапков Ю.Т., Герасименко Ю.П. Устройство для диагностики и электростимуляции структур спинного мозга. Авт. свид. изобр. N 1832515 от 13 октября 1992 г.

22. Макаровский А Н., Гарбуз А.Е., Герасименко Ю.П. Эпидуральная электростимуляция спинного мозга в реконструктивно-пластической хирургии туберкулеза позвоночника. Журн. Проблемы туберкулеза. 3: 22-26. 1994.

23. Макаровский А.Н., Гарбуз А.Е., Герасименко Ю.П., Митусов А Д. Современная система хирургического и электронейрофизиологического лечения спинномозговых расстройств копрессионного генеза. Травматология и Ортопедия России. 6: 16-20. 1995.

24. Макаровский А Н., Гарбуз А.Е., Герасименко Ю.П. Электрод "веер" для имплантации на переднюю поверхность твердой мозговой оболочки спинного мозга, (приоритет, ВНИ-ИГП от 3 дек. 1997г. N 97119571).

25. Орловский Г.Н. Спонтанная и вызванная локомоция таламической кошки. Биофизика. 14: 1095-1102. 1969.

26. Орловский Г.Н. О связях ретикулоспинальных нейронов с "локомоторными отделами" ствола мозга. Биофизика. 15(2): 171-177. 1970а.

27. Орловский Г.Н. Работа ретикулоспинальных нейронов при локомоции. Биофизика. 15(4): 728-737. 19706.

28. Орловский Г.Н. Работа нейронов мозжечковых ядер при локомоции. Биофизика. 17(6). 1119-1126. 19726.

29. Орловский Г.Н., Фельдман А.Г. О роли афферентации в генерации шагательных движений. Нейрофизиология. 4 (4): 401-409. 1972.

30. Персон P.C. Спинальные механизмы управления мышечным сокращением. М. Наука. 184. 1985.

31. Персон P.C. Н-рефлекс в физиологических и медицинских исследованиях . Физиология человека. 20 (4): 154-158. 1994

32. Плещинский И.Н., Алексеева Н.JI. Спинной мозг: афферентные взаимодействия. Казанский Гос. Университет. Физиология человека. 22 (1): 123-130. 1996.

33. Погорелая Н.Х. Экспериментально-морфологическое изучение окончаний первичных афферентов в основании дорсального рога мозга кошки. Нейрофизиология. 5(4): 406414.1973.

34. Репина З.А., Шаповалов А.И., Никитин O.A. Пирамидные и экстрапирамидные синап-тические влияния на мотонейроны спинного мозга кошки в условиях хронической деаф-ферентации. Нейрофизиология 1: 35-46. 1969.

35. Савоськина Л. А., Слабоспицкий A.A., Тимченко В.Б. Морфологические данные об афферентной иннервации различных ядер поясничного отдела спинного мозга кошки. Физи-ол. Журн. АНУРСР. 13(6). 745-752. 1967.

36. Савоськина JI.A., Майский В. А. Морфологическое изучение терминальных окончаний пирамидного тракта в спинном мозге кошки. В кн.: Механизмы нисходящего контроля активности спинного мозга. Ред. П.Г. Костюка. Л. Наука. 25-27. 1971.

37. Сеченов И.М. Физиология нервных центров. М. АМН СССР. 234.1952.

38. Шаповалов А.И., Курчавый Г Г., Строганова М П. Синаптические механизмы вестибу-ло-спинальных влияний на мотонейроны. Физиол. журн. 52: 1401-1409. 1966.

39. Шаповалов А.И., Грантынь A.A., Курчавый Г.Г. Коротколатентные ретикуло-спинальные синаптические проекции на альфа-мотонейроны. Бюлл. экспер. биол. и мед. 7: 3-9. 1967.

40. Шеперд Г.М. Нейробиология. Мир. 2: 368. 1987.

41. Шик М.Л., Орловский Г.Н., Северин Ф.В. Органазация локомоторной синергии. Биофизика. 11 (5): 879-886. 1966.

42. Шик М.Л., Северин Ф.В., Орловский Г.Н. Управление ходьбой и бегом посредством электрической стимуляции среднего мозга. Биофизика. 11:659-666. 1966.

43. Шик М.Л., Орловский Г.Н., Северин Ф.В. Локомоция мезенцефалической кошки вызываемая стимуляцией пирамид. Биофизика. 13: 127-135. 1968.

44. Шик M.JI. Управление наземной локомоцией млекопитающих животных. В кн.: Физиология движения. Л. Наука. 234-275. 1976.

45. ШикМ.Л., Ягодницын А С. Понтобульбарная "локомоторная полоска". Нейрофизиология. 9(1); 95-97. 1977.

46. Afelt Z. Variability of reflexes in chronic spinal frogs. In: Central and peripheral mechanisms of motor functions. House of the Czechoslovak Academy of Sciences. Prague. 37-41. 1963.

47. Afelt Z. Reflex activity in chronic spinal cats. Acta Neurobiol. Exp. 30: 129-144. 1970.

48. Anden N.E., Jukes M.G., Lundberg A. Spinal reflexes and monoamine liberation. Nature. 202: 1222-1223. 1964.

49. Anden N.E., Jukes M.G., Lundberg A. The effect of dopa on the spinal cord. 2. A pharmacological analysis. Acta Physiol. Scand. 67: 387-397. 1966.

50. Armstrong D M. The motor cortex and locomotion in hte cat. In: Neurobiology of Vertebrate Locomotion, edited by S. Grillner, P.S.G. Stein, D.G. Stuart, H. Forssberg and R.M. Herman. Macmillan. New Yourk. 121-140. 1986.

51. Arshavsky Y.I., Gelfand I.M. and Orlovsky G.N. The cerebellum and control of rhythmical movements. Trends Neurosci. 6: 417-422.1983.

52. Ashby P., Verrier M. Human motoneuron responses to group I volleys blocked presynapti-cally by vibration. Brain Res. 184: 511-516. 1980.

53. Ashby P. & Wiens M. Reciprocal inhibition following lesions of the spinal cord in man. Journal of Physiology. 414: 145-157. 1989.

54. Baev K.V. Central locomotor program for the cat's hindlimb. Neuroscience. 3: 1081-1092. 1978.

55. Baev K.V. Polarization of primary afferent terminals in the lumbar spinal cord during fictitious locomotion. Neurophysiol. 12: 305-311. 1980.

56. Baev K.V., Beresovskii V.K., Kebkalo T.G. and Savoskina L.A. Afferent and efferent connections of brainstem locomotor regions study by means of horseradish peroxidase transport technique. Neuroscience. 26: 871-892. 1988.

57. Baker L.L., Chandler S.H. and Goldberg L.J. L-Dopa induced locomotor-like activity in ankle flexor and extensor nerves of chronic and acute spinal cats. Exp. Neurol. 86: 515-526. 1984.

58. Baldissera F., Hultborn H., Illert M. Integration in spinal neuronal systems. In: Brooks VB (ed) Motor control. (Handbook of physiology, sect 1. The nervous system, vol II). American Physiological Society. Bethesda. 509-595. 1981.

59. Bantli H., Bloedel JR., Long D.M. and Thienprasit P. Distribution of activity in spinal pathways evoked by experimental dorsal column stimulation. J.Neurosurg. 42: 290-295. 1975.

60. Barajon I., Gossard J. P., Hultborn H. Induction of fos expression by activity in the spinal rhythm generator for scratching. Brain Res. 588: 168-172. 1992.

61. Barbeau H., Julien C., Rossignol S. The effects of clonidine and yohimbine on locomotion and cutaneous reflexes in the adult chronic spinal cat. Brain Res. 437: 83-96. 1987.

62. Barbeau H., Rossignol S. Recovery of locomotion after chronic spinalization in the adult cat. Brain Res. 412: 84-95. 1987.

63. Barbeau H., Rossignol S. Initiation and modulation of the locomotoren pattern in the adult chronic spinal cat by noradrenergic,setotonergic and dopaminergic drugs. Brain Res. 546: 250260. 1991.

64. Bard P. and Macht M.B. The behaviour of chronically decerebrate cats. In: Neurological Basis of Behaviour, edited by G.E.W. Wolstenholme and C.M. O'Connor. Ltd. J.& A. London. 55-75. 1958.

65. Barolat G., Myklebust J., Wenninger W. Effects of spinal cord stimulation of spasticity and spasms secondary to myelopathy. Appl. Neurophysiol. 51: 29-44. 1988.

66. Barthe J. Y., Clarac F. Modulation of the spinal network for locomotion by substance P in the neonatal rat. Exp. Brain Res. 115(3): 485-92. 1997.

67. Bayoumi A.& Ashby A. Projections of group la afferents to motoneurons of thigh muscles in man. Experimental Brain Res. 76: 223-228. 1989.

68. Beer R.D., Chiel H.J., Gallagher J.C. Evolution and analysis of model CPGs for walking: II. General principlesand individual variability. J Comput Neurosci. 7(2): 119-47. 1999.

69. Belanger M., Drew T., Rossignol S. A comparison of treadmill locomotion in adult cats before and after spinalization. J. Neurophysiol. (in press). 1996.

70. Beric A., Dimitrijevic M.R., Sharkey P.C. and Sherwood A M. Cortical potentials evoked by epidural stimulation of the cervical and thoracic spinal cord in man. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 65: 102-110. 1966.

71. Berkinblit M. B., Delagina T. G., Feldman A. G., Gelfand I.M. and Orlovssky G. N. Generation of scratching, activity of spinal interneurons during scratching. J. Neurophysiol. 41: 1040-1057. 1978.

72. Beusekom V.G.T. Fibre Analysis of the Anterior and Lateral Funiculi of the Cord in the Cat. Leiden. Eduardljdo. 1955.

73. Bjorklund A. and Skagerberg T. Descending monoaminergic projections to the spinal cord. In: Brainstem Control of Spinal Mechanisms. Eds: B. Sjolund and A. Bjorklund. Elsevier BioMedical. Amsterdam. 55-88. 1982.

74. Bras H., Cavallari P., Jankowska E., Mc Crea D. Comparison of effects of monoamines on transmission in spinal pathways from group I and II afferents in cat. Exp. Brain Res. 76:27-37. 1989.

75. Bras H., Jankowska E., Noga B., Skoog B. Comparison of various types of NA and 5HT agonists on transmission from group II muscle afferents in the cat. Europ J of Neurosci. 2:10291039. 1990.

76. Brjursten L.M., Norrsell K. and Norrsell U. Behavioural repertory of cats without cerebral cortex from infancy. Exp. Brain Res. 25: 115-130. 1976.

77. Brodin L. and Grillner S. The role of putative excitatory amino acid neurotransmitters in the initiation of locomotion in the lamprey spinal cord. II. The effects of amino acid uptake inhibitors. Brain Res.360: 149-158. 1985.

78. Brodin L., Grillner S. and Rovanen C.M. NMDA kainate, and quisqualate receptors and the generation of Active locomotion in the lamprey spinal cord. Brain Res. 325: 302-306. 1985.

79. Brouwer B. & Ashby A. Corticospinal projections to lower limb motoneurons in man. Experimental Brain Res. 89: 649-654. 1992.

80. Brown T. G. The intrinsic factor in the act of progression in the mammal. Proc. R. Soc. Lond. B. 84:308-319. 1911.

81. Buchanan J.T. and Grillner S. Newly identified glutamate interneurons and their role in locomotion in the lamprey spinal cord. Science. 236: 312-314. 1986.

82. Buchanan J.T., Brodin L., Dale N. and Grillner S. Reticulospinal neurones activate excitatory amino acid receptors. Brain Res. 408: 321-325. 1987.

83. Burke D., Andrews C.J. and Lance J.W. The tonic vibration reflex in spasticity, Parkinson's disease and normal man. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 35: 417-487. 1972.

84. Burke D., Hagbarth K.E., Lofstedt L. and Wallin B.G. The responses of human muscle spindle endings to vibration of non contracting muscles. J. Physiol. 261: 673-693. 1976.

85. Burton H., Loewy A.D. Projections to the spinal cord from medullary somato-sensory rallay nuclei. J. Сотр. Neurol. 173(4): 773-792. 1977.

86. Buschges A., Kittmann R., Ramirez J.M. Octopamine effects mimic state-dependent changes in a proprioceptive feedback system. J. Neurobiol. 24: 598-610. 1993.

87. Bussel В., Roby-Brami A., Yakovleff A., Bennis N. Late flexion reflex in paraplegic patients. Evidence for a spinal stepping generator. Brain Res. Bull. 22: 53-56. 1989.

88. Cajal R.S. Histologie du systeme nerveux de l'homme et des vertebres. Paris: Maloine. 1: 495. 1909.

89. Calancie В., Needham-Shropshire В., Jacobs P., Wilier К., Zych G. and Green A. Involuntary stepping after chronic spinal cord injury. Evidence for a central rhythm generator for locomotion in man. Brain. 117: 1143-1159. 1994.

90. Carlsson A., Falck В., Fuxe K. and Hillarp N. A. Cellular localization of monoamines in the spinal cord. Acta Physiol. Scand. 60: 112-119. 1964.

91. Coburn B. A theoretical study of epidural electrical stimulation of the spinal cord. Part II. Effects on long myelinated fibers. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 32: 978-986. 1985.

92. Coburn B. & Sin W.K. A theoretical study of epidural electrical stimulation of the spinal cord. Part I. Finite element analysis of stimulus fields. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 32: 971-977. 1985.

93. Conway B. A., Hultborn H. and Kiehn O. Proprioceptive input resets central locomotor rhythm in the spinal cat. Exp. Brain Res. 68: 643-656. 1987.

94. Corna S., Grasso M., Nardone A., Schiepatti M. Selective depression of medium-latency leg and foot muscle responses to stretch by an a2-agonist in humans. J Physiol. Lond. 484:803-809. 1995.

95. Creed R.S., Denny-Brown D., Eccles J.C., Liddell E.G.T., Sherrington C.S. Reflex Activity of the Spinal Cord. Oxford: Clarendon. 1932.

96. Dai X., Douglas J. R., Nagy J. I., Noga B. R, Jordan L. M. Localisation of spinal neurons activated during locomotion using the c-fos immunohistochemical method. Soc Neurosci. Abstr. 16: 889. 1990.

97. De Gail P., Lance J. W., Neilson P.D. Diferential effects on tonic and phasic reflex mechanisms produced by vibration of muscles in man. J.Neurol. Neurosung. Psychiat. 29:1-11. 1966.

98. Delcomyn F. Neural basis of rhythmic behavior in animals. Science. 210: 492-498. 1980.

99. Deliagina T.G., Feldman A G., Gelfand I.M. and Orlovsky G.N. On the role of central program and afferent inflow in the control of scratching movements in the cat. Brain Res. 100: 297-313. 1975.

100. Delwaide P.J. Human monosynaptic reflexes and presynaptic inhibition: An interpretation of spastic hyperreflexia. In: New develop, electromyogr. and clin. neurophysiol. Basel. 3: 508-522. 1973.

101. Dietz V., Colombo G., Jensen L. Locomotor activity in spinal man. Lancet. 344: 1260-1263. 1994.

102. Dietz V., Colombo G., Jensen L., Baumgartner L. Locomotor capacity of spinal cord in paraplegic patients. Ann. Neurol. 37: 574-582. 1995.

103. Dietz V., Wirz M., Curt A. and Colombo G. Locomotor pattern in paraplegic patients: training effects and recovery of spinal cord function. Spinal Cord. 36: 380-390. 1998.

104. Dimitrijevic M.R., Spencer W.A., Trontelj J.V. and Dimitrijevic M.M. Reflex effects of vibration in patiens with spinal cord lesions. Neurology. 27: 1078-1086. 1977.

105. Dimitrijevic M.R., Faganel J. (Houston, Tex./Ljubljana): Motor Control in the Spinal Cord. In: Recent Achievements in Restorative Neurology. 1. Upper Motor Neuron Functions and Dysfunctions. Karger. 150-162. 1985.

106. Dimitrijevic M., Lenman J. Neural control og gait in patients with upper motor neuron lesions Spastisity: disordered motor control. 101-114. 1985.

107. Dimitrijevic M., Gerasimenko Yu., Pinter M. Evidence for a spinal central pattern generator in humans. Ann. N.Y. Acad. Sei. Nov. 16. 860: 360-376.1998.

108. Dobkin B.H. et al. Modulation of locomotor-like EMG activity in subjects with complete and incomplete spinal cord injury. J. Neurol. Rehabil. 9: 183-190.1995.

109. Dubuc R., Cabelguen J.M. and Rossignol S. Rhythmic fluctuations of dorsal root potentials and antidromic discharges of single primary afferents during fictive locomotion in the cat. J. Neurophysiol. 60. 2014-2036. 1988

110. Duenas S.H., Rudomin P. Excitability changes of ankle extensor group la and lb fibers during fictive locomotion in the cat. Exp. Brein Res. 70: 15-25. 1988.

111. Duenas S.H., Loeb G.E. and Marks W.B. Monosynaptics and dorsal root reflexes during locomotion in normal and thalamic cats. J.Neurophysio!. 63: 1467-1476. 1990.

112. Duysens J.D., Pearson K.G. Inhibition of flexor burst generation by loading ankle extensor muscles in walking cats. Brain Res. 187(2): 321-332. 1980.

113. Eccles J.C., Hubbard J.I., Oscarsson O. Intracellular recording from cells of the ventral spino cerebellar tract. J. Physiol. Gr. Brit. 158(3): 486-516. 1961.

114. Eccles R.M., Lundberg A. Synaptic actions in motoneurones by afferents which may evoke a flexion reflex. Arch Ital Biol. 97: 199-221. 1959.

115. Edgerton V.R., Grillner S., Sjostrom A. On the spinal stepping generator, Soc. Neurosci. Abstr. 1:615. 1975.

116. Edgerton V.R., Grillner S., Sjostrom A., Zangger P. Central generation of locomotion in vertebrates. Neural control of locomotion. New York. 18: 439-464. 1976.

117. Edgerton V.R. et al. Use-dependent plasticity in spinal stepping and standing. In: Advances in Neurology: Neuronal Regeneration. Reorganization and Repair. Seil E.J. Lippincott-Raven Publishers. Philadelphia. PA. 72: 233-247. 1997.

118. Edgley S.A., Jankowska E., Shefchyk S. Evidence that mid-lumbar neurones in reflex pathways from group II afferents are involved in locomotion in the cat. J Physiol (Lond). Sep. 403: 57-71. 1988.

119. Eidelberg E., Waiden J.G., Nguyen L.H. Locomotor control in macaque monkeys. Brain 104: 647-663. 1981.

120. Eidelberg E. Loss and recovery of locomotor function after spinal cord lesions in cats and monkeys. In. Nerve organ and tissue regeneration, research perspectives.Ed. F.J. Seil. Academic Press. New York. 231-242. 1983.

121. Eidelberg E. Locomotor Control in Monkeys. In: Recent Achievements in Restorative Neurology. 1. Upper Motor Neuron Functions and Dysfunctions. Eds. S.J.Eccles, M.R. Dimitrijevic. Karger. 179-184. 1985.

122. Fedirchuk B., Nielsen J., Petersen N., Hultborn H. Pharmacologically evoked fictive motor patterns in the acutely spinalized marmoset monkey .(Callithrix jacchus). Exp. Brain Res. 122: 351-361. 1998.

123. Feldman A.G., Orlovsky G.N. Activity of interneurones mediating reciprocal inhibition during locomotion. Brain Res. 84: 181-194. 1975.

124. Forssberg H., Grillner S. The locomotion of the acute spinal cat injected with clonidine i.v. Brain Res. 50: 184-186. 1973.

125. Forssberg H., Grillner S. and Rossignol S. Phasic gain control of reflexes from the dorsum of the paw during spinal locomotion. Brain Res. 132:121-139.1977.

126. Forssberg H. Stumbling corrective reaction: A phase dependent compensatory reaction during locomotion. J. Neurophysiol. 42: 936-953. 1979.

127. Freeman L.W. Return of function after complete transection of the spinal cord of the rat, cat and dog. Ann. Surg. 136: 193-205. 1952.

128. Garcia-Rill E., Skinner R.D., Jackson M.B. and Smith MM. Connections of the mesencephalis locomotor region (MLR). I. Substantia nigra afferents. Brain Res. Bull. 10: 57-62. 1983.

129. Gerasimenko Yu., Garbuz A., Makarovsky A., Shapkov Yu. Effects of spinal cord stimulation on posture and gait in spinal patients Posture and gait, control mechanisms. 372375. 1992.

130. Gerasimenko Yu.P., McKay W.B., Polio F.E., Dimitrijevic M.R. Stepping movements in paraplegic patients induced by epidural spinal cord stimulation. Soc. Neurosc. Abstr. 22: 543.5. 1996.

131. Gerasimenko Yu., Avelev V., Nikitin O., Makarovsky A. Features of neurocontrol of central pattern generators for locomotion in mammals, with particular emphasis on humans. In: Electroenceph. Clinic. Neurophysiol. Suppl.1001. 106: 29-30. 1998.

132. Gillies J.D., Lance J.W. Neilson P.D. Presynaptic inhibition of the spinal monosynaptic reflex pathway. J.Physiol. 205: 329-339. 1969.

133. Gillies J.D., Burke D.J. and Lance J.W. Tonic vibration reflex in the cat. J. Neurophysiol. 34: 252-262. 1971.

134. Goldberger M.E. Autonomous spinal motor function and the infant lesion effect. In: Development and plasticity of the mammalian spinal cord. Fidia Research Series. Eds.M.E. Goldberger, A. Gorio and M. Murray. LivianaPres. Padova. 363-380. 1986.

135. Gossard J.P., Cabelguen J.M. and Rossignol S. Intraaxonal recordings of cutaneous primary afferents during Active locomotion in the cat. J. Neurophysiol. 62: 1177-1188. 1989.

136. Gossard J.P., Cabelguen J.M. and Rossignol S. An intracellular study of muscle primary afferents during Active locomotion in the cat. J. Neurophysiol. 65: 914-926. 1991.

137. Grillner S ., Hongo T., Lund S. Convergent effects on alphamotoneurons from the vestibulospinal tract and a pathway descending in the medial longitudial fasciculus. Exper. Brain Res. 12: 457-479. 1971.

138. Grillner S. Locomotion in vertebrates. Central mechanisms and reflex interaction. Physiol. Rev. 55: 247-304. 1975.

139. Grillner S., Zangger P. How detailed is the central pattern generation for locomotion? Brai Res. 88: 367-371. 1975.

140. Grillner S. and Rossignol S. On the initation of the swing phase of locomotion in chronic spinal cats. Brain Res. 146: 269-277. 1978.

141. Grillner S., Zangger P. On the central generation of locomotion in the low spinal cat. Exp. Brain Res. 34:241-261. 1979.

142. Grillner S. Control of locomotion in bipeds, tetrapods and fish. In: Ed. V.D. Brooks, Handbook of Physiology, Section 1: The Nervous System II, Motor Control, American Physiological Society, Waverly Press, Bethesda, MD. 1179-1236. 1981.

143. Grillner S. and Zangger P. The effect of dorsal root transection on the efferent motor pattern in the cat's hindlimb during locomotion Acta Physiol. Scand. 120: 393-405. 1984.

144. Grillner S. Neurobiological bases on rhythmic motor acts in vertebrates. Science. 228: 143149. 1985.

145. Grillner S., Wallen P. Centar pattern generators for locomotion, with special reference to vertebrates, Annu. Rev. Neurosci. 8: 233-261. 1985.

146. Grillner S. and Dubuc R. Control of locomotion in vertebrates: spinal and supraspinal mechanisms. In: Functional Recovery in Neurological Disease, edited by Waxman S.G. New York: Raven Press. 425-453. 1988.

147. Guertin P., Angel M., Perreault M-C., McCrea D. A. Ankle extensor group I afferents excite extensors throughout the hindlimb during Active locomotion in the cat. J Physiol. (Lond). 487: 197-209. 1995.

148. Guru K., Mailis A., Ashby P. & Vanderlinden G. Postsynaptic potentials in motoneurons caused by spinal cord stimulation in humans. Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. 66: 275-280. 1987.

149. Hagbarth K.E. and Eklund G. Motor effects of vibratory muscle stimuli in man. In: Ed. R. Granit. Muscular Afferents and Motor Control, John Wiley and Sons. New York. 177-182. 1966.

150. Hagbarth K.E. and Eklund G. The effects of muscle vibration in spasticity, rigidity, and cerebellar disorders. J.Neurol. Neurosurg. Psychiat. 31: 207-213. 1968.

151. Harris-Warrick R.M. Chemical modulation of central pattern generators. In: Neural Control of Rhythmic Movements in Vertebrates. Eds. A.H. Cohen, S. Rossignol and S. Grillner. New York: John Wiley & Sons. 285-331. 1988.

152. Hart B.L. Facilitation by strychnine of reflex walking in spinal dogs. Physiology and Behavior. 6: 627-628.1971.

153. Hause L. A mathematical model for transmembrane potentials secondary to extracellular fields. In: Ed. A. Sances, Jr. and S.J. Larson. Electroanesthesia: Biomedical and Biophysical Studies. New York: Academic Press. 176-210. 1975.

154. Hiebert G.W., Whelan P. J., Prochazka A., Pearson K G. Contribution of hindlimb flexsor muscle afferents to the timing of phase transitions in the cat step cycle. J Neurophysiol. 75 : 1126-1137. 1996.

155. Hinsey J.C., Gutting C.C. The spinal rabbit and its reflexes. Proc. Soc.- Exp. Biol. Med. 30: 134-135. 1932.

156. Ho S., O'Donovan M.J. Regionalization and intersegmental coordination of rhytm-generating networks in the spinal cord of the chick embryo. J.Neurosci. 13: 1354-1371. 1993.

157. Hochman S., Jordan L.M. and Macdonald J.F. N-methyl-D-aspartate receptor-mediated voltage oscillations in neurons surrounding the central canal in slices of rat spinal cord. J. Neurophysiol. 72: 565-577.1994.

158. Hokfelt T., Elde R., Johansson O., Luft R., Nilsson G, Arimura A. Immunohistochemical evidence for separate populations of somatostatin-containing and substance P- containing primary afferent axons. Neuroscience. 1(1): 131-136. 1976.

159. Holmes G. Spinal injuries of welfare. Br. Med. J. 2. 815-821. 1915.

160. Holmgvist B. Crossed spinal reflex actions evoked by volleys in somatic afferents. Acta Physiol. Scand. 52.181: 1-67. 1961.

161. Hounsgaard J., Hultborn H., Jesperson B. and Kieh O. Intrinsic membrane properties causing a bistable behaviour of alpha-motoneurones. Exp. Brain Res. 55: 391-394. 1984.

162. Hugon M. Reflexes polysynaptiques et commandes volontaires. Contribution a" la connaissance de T organisation nerveuse spinale de T animal et de Y homme. These de Sciences Naturelles. Paris. 1967.

163. Hultborn H., Jankowska E., Lindstrom S. Recurrent inhibition from motor axon collaterals of transmissions in the la inhibitory pathway to motoneurones. J Physiol. (Gr. Brit.). 215(3): 591612. 1971a.

164. Hultborn H., Wigstrom H. and Wangberg B. Prolonged excitation in motoneurones triggered by activity in la afferents. Acta physiol. scand. Suppl. 440:62. 1976.

165. Hultborn H., Meunier S., Morin C. and Pierrot-Deseilligny E. Assessing changes in presynaptic inhibition of la fibres: a study in man and the cat. J. Physiol. (Lond.). 389: 729-756. 1987.

166. Jankowska E., Lund S., Lundberg A. The effect of DOPA on the spinal cord. 4. Depolarization evoked in the central terminals of contralateral la afferent terminals by volleys in the flexor reflex afferents. Acta Physiol. Scand. 68: 337-341. 1966.

167. Jankowska E., Jukes MGM, Lund S., Lundberg A. The effects of dopa on the spinal cord. 5. Reciprocal organization of pathways transmitting excitatory action to alpha motoneurons of flexors and extensors. Acta Physiol. Scand 70: 369-390. 1967a.

168. Jankowska E., Jukes M.G., Lund S., Lundberg A. The effect of DOPA on the spinal cord 6. Half-centere organization of interneurones transmitting effects from the flexor reflex afferents, Acta Physiol. Scand. 70: 386-402. 1967b.

169. Jankowska E, Riddel JS, Skoog B, Noga BR (1993) Gating or transmission to motoneurones by stimuli applied in the locus coeruleus and raphe nuclei of the cat. J. Physiol (lond) 461: 705722

170. Jordan L. M. Initiation of locomotion from the mammalian brainstem. In: Neurobiology of Vertebrate Locomotion, edited by S. Grillner, P.S.G. Stein, D.G. Stuart and H. Forssberg. London. Macmillan. 21-37. 1986.

171. Joyce Nicol D., Malcolm H. Granat, Roland H. Baxendale, Sally J. M. Tuson. Evidence for a human spinal stepping generator. Brain Research. 684: 230-232. 1995.

172. Kiehn O., Johnson B.R., Raastad M. Plateau properties in mammalian spinal interneurons during transmitter-induced locomotor activity. Neuroscience. 75: 263-273. 1996.

173. Kjaerulff O., Kiehn O. Distribution of net works generating and coordinating locomotor activity in the neonatal rat spinal cord in vitro: A lesion study. J. Neurosci. 16: 5777-5794. 1996.

174. Kriellaars D.J., Brownstone R.M., Noga B.R., Jordan L.M. Mechanical entrainment of fictive locomotion in the decerebrate cat. J Neurophysiol. 71. 2074-2086. 1994.

175. Kudo N. and Yamada T. NMA induced locomotor activity in a spinal cord-hindlimb muscles preparation of the newborn rat studied in vitro. Neurosci. Lett. 75: 43-48. 1987,

176. Kuhn R.A. Functional capacity of the isolated human spinal cord. Brain. 73:1-51. 1950.

177. Kuypers H.G. J.M., Fleming W.R., Farinholt J.W. Descending projections to spinal motor and somatosensory cell groups in the monkey: cortex versus subcortex. Science. 132(1): 38-40.1960.

178. Machida M., Weinstein S.L., Yamada T. & Kimura J. Spinal cord monitoring. Electrophysiological measures of sensory and motor function during spinal surgery. Spine. 10: 407-413. 1985.

179. MacLean J. N., Hochman S., Magnuson D.S. Lamina VII neurons are rhythmically active during locomotor-like activity in the neonatal rat spinal cord. Neurosci. Lefft. 197: 9-12. 1905.

180. Mailis A. & Ashby P. Alterations in group la projections to motoneurons following spinal lesions in humans. Journal of Neurophysiology. 64: 637-647. 1990.

181. Marque P., Pierrot-Deseillig E., Simonetta-Moreau M. Evidence for excitation of the human lower limb motoneurones by group II muscle afferents. Exp Brain Res. 109:357-360. 1996.

182. Matsushita M. Some aspects of the international connections in cats spinal grey matter. J. Comp. Neurol. 136(1): 57-80. 1969.

183. Matthews P.B .C. The reflex excitation of the soleus muscle of the decerebrate cat caused by vibration applied to its tendon. J.Physiol. 184: 450-472. 1966.

184. McCoch G.P. Reflex development in the chronically spinal cat and dog. J. Neurophysiol. 10: 425-428. 1947.

185. McCrea D. A., Shefchyk S.J, Stephens M.J, Pearson K G. Disynaptic group I excitation of synergist ankle extensor motoneurones during fictive locomotion. J.Physiol (Lond.) 487: 527539. 1995.

186. Meglio M., Cioni B., Dal Lago A. et al. Pain control and improvement of peripheral blood flow following epidural spinal cord stimulation. J. Neurosurg. 54 (6): 821-823. 1981.

187. Melzack R. and Wall P.D. Pain mechanisms. A new theory. Science. 150: 971-979. 1965.

188. Molenaar I., Rustioni A., Kuypers H.G.J.M. The location of cells of origin of fibres in the ventral and lateral funiculus of the cat's lumbo-sacral cord. Brain Res. 78: 239-254. 1974.

189. Molenaar I., Kuypers H.G.J.M. Identification of cells origin of long fiber connections in the cat's spinal cord by means of the retrograde axonal horseradish peroxidase technique. Neurosci. Lett. 1(2): 193-197. 1975.

190. Molenaar I., Kuypers H.G.J.M. Cells of origin of propriospinal fibers and of fibers ascending to supraspinal levels. A HRP study in cat and Rhesus monkey. Brain Res. 157(3): 429-450. 1978.

191. Mori S. Contribution of postural muscle tone to full expression of posture and locomotor movements: multi-faceted analyses of its setting brainstem-spinal cord mechanisms in the cat. Jpn. J. Physiol. 39: 785-809.1989.

192. Nathan P.W., Smith M.C. Fasciculi proprii of the spinal cord in man (review of present knowledge). Brain Res. 82(6): 610-688. 1959.

193. Noga B.R, Bras H, Jankowska E. Transmission from group II muscle afferents is depressed by stimulation of locus coeruleus/subcoeruleus, Kulliker Fuse and raphe nuclei in the cat. Exp. Brain Res 88: 502-516. 1992.

194. Norman K.E. and Barbeau H. Serotonin, Noradrenaline and Gamma-aminobutyric Acid in the Spinal Cord. In: Eds. Thilmann et al. Spasticity: Mechanisms and Management. 410-425. 1993.

195. Nyberg-Hansen R.,Brodal A. Sites of termination of cortico-spinal fibres in the cat. An experimental stydi with silver impregnation methods. J. Comp. Neurol. 120(3): 369-392. 1963.

196. O'Donovan M.J. Experimental analysis of locomotor development in the chick embryo. In: Neurobiology of Vertebrate Locomotion. Eds. S. Grillner, P.S.G. Stein, D.G Stuart, H. Forss-berg and R.M. Herman. Macmillan. New York. 415-432.1986.

197. O'Donovan M.J., Ho S., Yee W. Calcium imaging of rhithmic network activity in the developing spinal cord of the chick embryo. J. Neurosci. 14: 6354-6369. 1995.

198. Orlowskiy G. N., Feldman A G. Classification of lumbosacral neurons by their discharge pattern during evoked locomotion. Neurophisiology. Kiev. 4: 410-417. 1972. Pearson K. The control of walking. Sci. Amer. 235: 72-86. 1976.

199. Pearson K.G., Duysens J. Function of segmental reflex in the control of stepping in cockroaches and cats. In: Neural control locomotion. New York-London. 519-537. 1976.

200. Pearson K G. Proprioceptive regulation of locomotion. Ctw. Opin Neurobiol. 5: 786-791. 1995.

201. Pearson K.G., Ramirez J.M. Sensory Modulation of Pattern-Generating Circuits. In: Eds. P. Stein, S. Grillner, A. Sewerston, D. Stuart. Nierons, Networks and Motor Behawior. A Bradford Book. The MIT Pres. Combridje. Massachussets.London.England. 1997.

202. Pedersen E. Studies on the central pathway of the flexion reflex in man and animal. Acta psychiatr. Neurol. Scand. (Suppl). 88: 1-81.1954.

203. Perl E.R. Crossed reflexes of cutaneous origin. Am J. Physiol. 188. 609-615. 1957. Philippson M. L' autonomie et la centralisation dans le system nerveux des animaux. Trav. Lab. Physiol. Inst. Solvay. (Bruxelles) 7: 1-208. 1905.

204. Prochazka A. Sensorimotor gain control. A basis strategy of motor systems? Prog. Neurobiol. 33: 281-307. 1989.

205. Prochazka A. Proprioceptive feadback and movement regulation. In. Eds. L.B. Rowell, J.T. Shepherd. Handbook of Physiology. Sec. 12. New York: Oxford University. 89-127 .1996.

206. Ranck J.B. Which elements are stimulated in electrical stimulation of the mammalian central nervous system: a review. Brain Res. 98: 417-440.1975.

207. Ranson S.W., Hinsey J.C. Reflecxes in the hind limbs of cats after transection of the spinal cord at various levels. Am. J. Physiol. 94: 471-495. 1930.

208. Rexed B. Some aspects of the cytoarchitectonics and synaptology of the spinal cord. Progr.Brain Res. 11:58-92. 1964.

209. Roby-Brami A. and Bussel B. Inhibitoru effects on flexor reflex in patients with a complete spinal cord lesion. Exp. Brain Res. 90: 201-208. 1992.

210. Rossignol S., Chau C., Brustein E., Belanger M., Barbeau H., Drew T. Locomotor capacities after complete and partial lesions of the spinal cord. Acta Neurobiol Exp 56: 449-63. 1996.

211. Rossignol S , Chau C., Brustein E., Giroux N., Bouyer L., Barbeau H, Reader T.A. Pharmacological activation and modulation of the central pattern generator for locomotion in the cat. AnnNY Acad SciNov 16. 860: 346-59.1998.

212. Roy R.R., Hodgson J.A., Lauretz S.D., Pierotti D.J., Gayek R.J., Edgerton V.R Chronic spinal cord-injured cats: surgical procedures and management. Lab. Anim. Sci. 42: 335-343. 1992.

213. Rustioni A., Kuypers H.G.J.M., Holstege G. Propriospinal projections from the ventral and lateral funiculi to the motoneurons in the lumbosacral cord of the cat. Brain Res. 34: 225-275. 1971.

214. Ryall R., Piercey M.F., Polosa C. Intersegmental and intrasegmental distribution of mutual inhibition ofRenshaw cells. J. Neurophysiol. 34(4): 700-707. 1971.

215. Scheibel M.E., Scheibel A.B. Spinal motoneurones, interneurones and Renshaw cells, a Golgi studi. Arch. ital. biol. 104(3): 328-353.1966a.

216. Scheibel M.E., Scheibel A.B. Terminal axonal patterns in cat spinal cord. I. The lateral corticospinal tract. Brain Res. 2(3): 333-350. 1966b.

217. Scheibel M.E., Scheibel A.B. Terminal axonal patterns in cat spinal cord. II. The dorsal horn. Brain Res. 9(1): 32-58. 1968.

218. Scheibel M.E., Scheibel A.B. Terminal axonal patterns in cat spinal cord. III. Primary afferent collaterals. BreinRes. 13(3): 417-443. 1969a.

219. Scheibel M.E., Scheibel A.B. A structural analysis of spinal interneurones and Renshaw cells. In: The interneurone. Ed. by Brazier M.A.B. Los Angeles: U.C.L.A. Forun of Med. Sci. 159208. 1969b.

220. Schoen J.H.R. Comparative aspects of the descending fibre systems in the spinal cord. Progr. Brain Res. 11: 203-222. 1964.

221. Schomburg E.D., Behrends H.B. The possibility of phase-dependent monosynaptic and polysynaptic la excitation to homonymous motoneurons during fictive locomotion. Brain Res. 143: 533-537. 1978.

222. Schomburg E D, Steffens H. The effect of DOPA and clonidine on reflex pathways from group II muscle afferents to a-motoneurones in the cat. 1988.

223. Sedan R. La stimulation electrique du cone medullaric dans les vessies neurologiques R. Sedan, A. Bourhis, H. Regis et al. Neurochirurgie. Paris. 20( 2): 93-116. 1974.

224. Shahani B.T, Young R.R. Human flexor reflexes. Journal of Neurol., Neurosurgery and Psychiaty. 34: 616-627. 1971.

225. Shealy C.N., Mortimer J.T. and Reswick J.B. Electrical inhibition of pain by stimulation of the dorsal columns Preliminary clinical report. Anesth.Analg. Cleveland. 46: 489-491. 1967.

226. Shefchyk S.J., Stein R.B. and Jordan L.M. Synaptic transmission from muscle afferents during fictive locomotion in the mesencephalis cat. J. Neurophysiol. 51:986-997. 1984.

227. Shefchyk S.J. and Jordan L.M. Excitatory and inhibitory postsynaptic potentials in a-motoneurones produced during fictive locomotion by stimulation of the mesencephalic locomotor region. J. Neurophysiol. 53: 1345-1355. 1985.

228. Shefchyk S., McCrea D., Kriellaars D., Fortier P. and Jordan L. Activity of interneurons within the L4 spinal segment of the cat during brainstem-evoked fictive locomotion. Exp. Brain Res. 80: 290-295. 1990.

229. Sherrington C.S. On the spinal animal. Medico-Chirugical. Transactions 82: 449-486. 1899.

230. Sherrington C.S., Laslett E.E. Note upon descending intrinsic spinal tracts in the mammalian cord. Proc. Roy. Soc. S. B. 71: 115-121. 1902.

231. Sherrington C.S. The integrative action of the nervous system. New Haven, Yale Univ. Press. 1906.

232. Sherrington C.S. Flexion-rehlex of the limb, crossed extension-reflex, and reflex stepping and standing. J.Physiol. 40: 28-121. 1910.

233. Sherrington C.S. Remarks on the reflex mechanism of the step. Brain. 33: 1-25. 1910.

234. Shik M.L. and Orlovsky G.N. Neurophysiology of locomotor automatism. Physiol. Rev. 56: 465-501. 1976.

235. Shik M.L. Recognizing Propriospinal and Reticulospinal Systems of Initiation of Stepping. Motor Control. 1: 310-313.1997.

236. Shimoji K., Ito Y., Ohama K., Sawa T., Ikezono E. Presynaptic Inhibition in Man During Anesthesia and Sleep. Anesthesiology. 43: 388-391. 1975.

237. Shimoji K., Shimizu H., Maruyama Y., Matsuki M., Kurirayashi H. & Rjioka H. Dorsal column stimulation in man: facilitation of primary afferent depolarization. Anaesthesia Analgesia . 61: 410-413. 1982.

238. Shimoji K. Origins and Properties of Spinal Cord Evoked Potentials. In: Atlas of Human Spinal Cord Evoked Potentials. Eds. Dimitrijevic M R., Halter J.A. Butterworth-Heinemann. 1-25. 1995.

239. Siegfried J. Neurostimulation methods for correcting functional imbalances. In: Principles and Practice of Restorative Neurology. Eds. R.R. Young & P.J. Delwaide. Butterworth, Heinemann, Oxford. 166-176.1992.

240. Sillar K.T. Spinal pattern generation and sensory gating mechanisms. Curr. Opin. Neurobiol. 1: 583-589. 1991.

241. Steeves J.D.& Jordan L.M. Localization of a descending pathway in the spinal cord which is necessary for controlled treadmill locomotion. Neuroscience Letters. 20: 283-288. 1980.

242. Steeves J.D., Sholomenko G.N., Webster D.M.S. Reticular formation stimulation evokes walking and flying in birds. Neurobiology of vertebrate locomotion. Eds. S. Grillner et al. L. MacMillan. 51-54. 1986.

243. Stein P.G. Motor systems, with specific reference to the control of locomotion. Annu. Rev. Neurosci. 1: 61-81. 1978.

244. Stein P.G. Spinal cord circuits for motor pattern selection in the turtle. Annals of the New York Academy of Sciences. 563: 1-10. 1989.

245. Sterling P., Kuypers H.G.J.M. Anatomical organization of the brachial spinal cord of the cat. III. The propriospinal connections. Brain Res. 7(3): 419-443. 1968.

246. Stewart J.E., Barbeau H., and Gauthier S. Modulation of locomotor patterns and spasticity with clonidine in spinal cord injured patients. Can J Neurol Sci. 18: 321-332. 1991.

247. Swiontek T., Thomas J., Sances A., Larson S.J., Ackmann J.J., Cusick J.F., Meyer G.A. & Millar A.E. Spinal cord implant studies. IEEE Transactions on Biomedical Engineering. 23: 307312. 1976.

248. Szentagothai J. Anatomical aspects of junctional transformation. In: Information processing in the nervous system. Eds. R.F. Gerarad, J.W. Duyff. Amsterdam: ExcerptaMed. Found. 3: 119-136. 1964.

249. Szentagothai J. Propriospinal pathways and their synapses. Progr. Brain Res. 11: 155-177. 1964a.

250. Takakuwa K., Tsuji H., Takano H. and Kitagawa H. Effects of epidural electrical stimulation modalities on spinal cord function and morphology in catc. Journal of Spinal Disorders. Raven Press. Ltd. New York. 2(3): 155-162. 1989.

251. Tallis R, Illis L., Sedgwick E. The quantitative assessment of the influence of spinal cord stimulation on motor function in patients with multiple sclerosis. Int. Rehabil. Med. 1982.

252. Ten Cate J. Innervation of locomotor movements by the lumbosacral cord in birds and mammals. J. Exp. Biol. 39: 239-242. 1962.

253. Tower S., Bodian D., Howe H. Isolation of intrinsic and motor mechanism of the monkey's spinal cord. J. Neurophysiol. 4(4): 388-397. 1941.

254. Viala D., Buisseret-Delmas C., Portal J.J. An attempt to localize the lumbal locomotor generator in the rabbit using 2-deoxy-Cl4. glucose autoradiography. Neurosci. Lett. 86: 139143. 1988.

255. Visintin M. and Barbeau H. The Effects of Body Weight Support on the Locomotor Pattern of Spastic Paretic Patients. Can. J. Neurol. Sci. 16: 315-325. 1989. !

256. Waller W.H. Progression movements elicited by subthalamic stimulation J. Neurophysiol. 3: 300-307. 1940.

257. Wernig A., Muller S. Laufband locomotion with body weight support improved talking in persons with severe spinal cord injuries. Paraplegia. 30: 229-238.1992.

258. Wernig A., Muller S., Nanassy A., Cagol E. Laufband therapy based on "rules of spinal locomotion" is effective in spinal cord injured persons. Eur J. Neurosci. 7: 823-829. 1995.

259. Wiesendanger M., Chapman C.E., Mac Pherson J., Berger W. Neurophysiologicaj investigations of tizanidine. In : Conrad B., Benecke R., Bauer H.J. (eds). Die Klinische Wertung der Spasticity. Shattauer, Stuttgart. 39-55. 1984.

260. Wilier J.C. Comparative study of perceived pain and nociceptive flexion reflex in man. Pain 3:69-80. 1977.

261. Yang J.F. and Stein R.B. Phase-dependent reflex reversal in human leg muscles during walking. J. Neurophysiol. 63: 1109-1117. 1990. j- 197

262. Young R.F. Evaluation of dorsal column stimulation in the treatment of chronic pain. Neurosurgery. 3: 373-379. 1978.

263. Zhang A.A., Kirkpatrick G., Zhong V.H., Nguyen V.T., Dobkin B.H., Edgerton V.R. Cinematographic analysis of hindlimb stepping in spinal (7 days post-natal) rats. Soc. Neurosci Abstr. 20 No. 241(1): 571. 1994.