Создание стандартных образцов для контроля качества лекарственных средств из группы пищеварительных ферментов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шатилина Анастасия Андреевна

• Шатилина Анастасия Андреевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Шатилина Анастасия Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биологические стандартные образцы в отечественной фармацевтической практике

1.2 Порядок разработки и аттестации биологических стандартных образцов на территории Российской Федерации

1.3 Экзокринная недостаточность поджелудочной железы и заместительная фармакотерапия панкреатическими ферментами

1.4 Общая характеристика объекта исследования - фармацевтической субстанции панкреатина

1.5 Технология производства фармацевтической субстанции панкреатина

1.6 Современные подходы к стандартизации лекарственных средств группы пищеварительных ферментов в Российской Федерации и за рубежом

1.7 Характеристика и методы количественной оценки ферментативной активности субстанции панкреатина

1.7.1 Протеолитическая активность

1.7.1.1 Обзор методов определения протеолитической активности, включенных в зарубежные фармакопеи

1.7.2 Амилолитическая активность

1.7.2.1 Обзор методов определения амилолитической активности, включенных

в зарубежные фармакопеи

1.7.3 Липолитическая активность

1.7.3.1 Обзор методов определения липолитической активности, включенных

в зарубежные фармакопеи

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты исследования

2.2 Реактивы

2.3 Оборудование

2.4 Методики

2.4.1 Описание

2.4.2 Растворимость

2.4.3 Пептидное картирование

2.4.4 Сульфатная зола

2.4.5 Тяжелые металлы

2.4.6 Содержание воды

2.4.7 Остаточные органические растворители

2.4.8 Потеря в массе при высушивании

2.4.9 Микробиологическая чистота

2.4.10 Количественное определение - специфическая активность

2.4.10.1 Липолитическая активность

2.4.10.2 Амилолитическая активность

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА СТАНДАРТНОГО ОБРАЗЦА ПАНКРЕАТИНА

3.1 Разработка и валидация методики определения родственных примесей в стандартном образце панкреатина методом флуориметрии

3.1.1 Разработка методики определения родственных примесей в стандартном

образце панкреатина методом флуориметрии

3.1.1.1 Методика определения родственных примесей в стандартном образце панкреатина методом флуориметрии

3.1.2 Валидация методики определения родственных примесей в стандартном

образце панкреатина методом флуориметрии

3.1.2.1 Специфичность

3.1.2.2 Предел количественного определения, аналитическая область,

линейность, правильность, прецизионность

3.2 Разработка и валидация методики количественного определения протеолитической активности стандартного образца панкреатина

3.2.1 Разработка методики количественного определения протеолитической

активности стандартного образца панкреатина

3.2.1.1 Методика количественного определения протеолитической активности стандартного образца панкреатина

3.2.2 Валидация методики количественного определения протеолитической активности стандартного образца панкреатина

3.2.2.1 Специфичность

3.2.2.2 Аналитическая область, линейность, правильность, прецизионность

ГЛАВА 4. АТТЕСТАЦИЯ ИССЛЕДУЕМЫХ ОБРАЗЦОВ ПАНКРЕАТИНА

4.1 Аналитический контроль

4.1.1 Описание

4.1.2 Растворимость

4.1.3 Подлинность

4.1.4 Родственные примеси

4.1.5 Сульфатная зола

4.1.6 Тяжелые металлы

4.1.7 Содержание воды

4.1.8 Остаточные органические растворители

4.1.9 Потеря в массе при высушивании

4.1.10 Микробиологическая чистота

4.1.11 Количественное определение - специфическая активность

4.1.11.1 Липолитическая активность

4.1.11.2 Амилолитическая активность

4.1.11.3 Протеолитическая активность

4.1.12 Определение срока годности

4.2 Показатели качества и нормы стандартного образца панкреатина

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Создание стандартных образцов для контроля качества лекарственных средств из группы пищеварительных ферментов»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Важнейшим приоритетом системы здравоохранения Российской Федерации (РФ) является увеличение продолжительности жизни населения и поддержание на должном уровне его здоровья. Согласно официальным данным Федеральной службы государственной статистики, третье место по причинам смертности занимают заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1]. Одной из наиболее распространенных патологий ЖКТ признана экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭНПЖ) различной этиологии и степени выраженности, основными клиническими проявлениями которой являются синдромы мальдигестии и мальабсорбции вследствие неадекватной секреции пищеварительных ферментов в ответ на прием пищи, что приводит к мальнутриции и, следовательно, к нарушению трофологического статуса пациентов [2].

В соответствии с клиническими рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению ЭНПЖ (2018 г.) и рекомендациями Объединенной Европейской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению хронического панкреатита, основанными на принципах доказательной медицины (HaPanEU) (2017 г.), основной составляющей лечения заболеваний, сопровождающихся ЭНПЖ, является заместительная фармакотерапия панкреатическими ферментами [2,3]. В настоящее время препаратами выбора при лечении ЭНПЖ являются лекарственные средства (ЛС) панкреатина - полиферментного комплекса, содержащего основные пищеварительные ферменты: трипсин, а-химотрипсин, а-амилазу, липазу, колипазу и некоторые изоферменты [4]. На основании вышеизложенного объектом настоящего диссертационного исследования была выбрана активная фармацевтическая субстанция (АФС) панкреатина.

Для обеспечения населения эффективными и безопасными лекарственными препаратами (ЛП) необходим постоянный мониторинг их качества с применением

высокотехнологичных физических, физико-химических и биологических методов анализа, которые, в свою очередь, предусматривают использование соответствующих стандартных образцов (СО) [5,6]. Контроль качества биологических ЛП сопряжен с рядом сложностей, определяемых вариабельностью различных биологических систем, влияющих как на биологические испытания, так и на физические и физико-химические методы анализа. Поэтому использование СО при стандартизации биопрепаратов позволяет повысить надежность и достоверность результатов контроля их качества, что определяет актуальность и первоочередность разработки СО биологических ЛС [7].

В настоящее время в Реестр фармакопейных стандартных образцов (ФСО) Государственной Фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ) включено всего 244 наименования [8]. В связи с этим, отечественные производители ЛП вынуждены применять зарубежные СО, имеющие достаточно высокую стоимость и доступные, как правило, в ограниченном количестве, недостаточном для проведения рутинного внутрилабораторного контроля [7].

Таким образом, актуальность выбранной темы исследования определяется необходимостью расширения номенклатуры отечественного фонда СО для устранения нежелательной зависимости контроля качества отечественных препаратов от зарубежных СО, а главное - для повышения конкурентоспособности российской фармацевтической продукции на международном рынке с сохранением надлежащего уровня ее качества.

Степень разработанности темы исследования

Проблеме разработки и аттестации СО посвящены научные исследования академика Российской академии медицинских наук (РАМН), профессора Арзамасцева А.П., профессора Садчиковой Н.П., доцента Щепочкиной О.Ю. и других ученых. Основополагающей нормативной документацией, регламентирующей процедуры разработки, аттестации и применения СО являются ОФС.1.1.0007 «Стандартные образцы» ГФ РФ XV издания и Федеральный закон от

26.06.2008 N° 102-ФЗ «Об обеспечении единства измерений». На сегодняшний день также введена в действие ОФС.2.3.11.0 «Стандартные образцы» Фармакопеи Евразийского экономического союза.

В настоящее время Реестр ФСО

ГФ РФ включает 244 наименования, при этом доля биологических СО составляет менее 32%. Приоритетным направлением в сфере стандартизации ЛС является непрерывное расширение номенклатуры СО.

Цель и задачи исследования

Цель исследования - разработать стандартный образец панкреатина, предназначенный для стандартизации и контроля качества ЛС пищеварительных ферментов.

Для достижения цели исследования поставлены следующие задачи:

1. Изучить актуальное состояние и перспективы совершенствования системы контроля качества ЛС и определить приоритетные направления развития стандартизации пищеварительных ферментных препаратов в РФ и за рубежом.

2. Провести исследование по изучению физико-химических свойств и разработке методик анализа СО панкреатина с помощью методов комплексной оценки для подтверждения его подлинности.

3. Охарактеризовать качество СО панкреатина по общим показателям фармакопейного анализа (описание, растворимость, сульфатная зола, тяжелые металлы, содержание воды, остаточные органические растворители, потеря в массе при высушивании, микробиологическая чистота) и установить соответствующие им нормы.

4. Разработать и валидировать методику оценки чистоты СО панкреатина по показателю «Родственные примеси» с помощью метода флуориметрии, провести исследование аттестуемых образцов и установить норму по данному разделу.

5. Предложить методики оценки СО панкреатина по показателю «Специфическая активность», провести исследование аттестуемых образцов и установить нормы по данному разделу.

6. Предложить методы количественного определения СО панкреатина и оценить приемлемость выбранных методов в контроле качества.

7. Разработать проект нормативно-технической документации на СО панкреатина.

Научная новизна

Разработана программа аттестации СО панкреатина, состоящая из проведения общих фармакопейных испытаний, а также проведения исследований с использованием высокоспецифичных и высокочувствительных физико-химических методов анализа для определения показателей «Подлинность», «Родственные примеси» и «Остаточные органические растворители». Предложен комплексный подход для надежной идентификации СО панкреатина, предусматривающий проведение пептидного картирования и определение специфической активности. Также разработана и валидирована методика определения родственных примесей СО панкреатина методом флуориметрии. Предложена модифицированная методика количественного определения протеолитической активности СО панкреатина, включающая установление содержания белкового азота микрометодом Къельдаля после проведения ферментативного гидролиза. Создан проект нормативно-технической документации на аттестованный СО панкреатина, содержащий перечень вводимых показателей и установленные нормы, с целью последующего контроля его качества.

Теоретическая и практическая значимость работы

Подход, используемый для аттестации СО панкреатина, рекомендован при решении аналогичных задач в отношении других ЛС группы пищеварительных ферментов. Установлены соответствующие нормы качества для СО панкреатина согласно разработанным методикам аналитического контроля. Оформлен проект нормативно-технической документации на СО панкреатина.

Внедрение результатов в практику

Основные научные положения, выводы и рекомендации кандидатской диссертации внедрены:

1. В учебный процесс кафедры фармацевтической и токсикологической химии имени А.П. Арзамасцева Института Фармации имени А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) при изучении дисциплины «Специальная фармацевтическая химия», читаемой студентам по направлению подготовки (специальности) 33.05.01 Фармация (Акт № 326 от 24.11.2023) (Приложение А);

2. В рабочий процесс отдела №50 Федерального государственного бюджетного учреждения «Государственный научный центр Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства (ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России) (Акт N° б/н от 29.12.2023 г.) (Приложение Б);

3. В части разработки, аттестации и производства стандартных образцов утвержденного типа в деятельность Общества с ограниченной ответственностью «Национальный центр стандартных образцов» (ООО «НЦСО») (Акт № б/н от 05.07.2023 г.) (Приложение В);

4. В рабочий процесс отдела по реализации проекта разработки стандартных образцов в части разработки, аттестации и производства стандартных образцов утвержденного типа в деятельность Федерального бюджетного учреждения

«Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик» Министерства промышленности и торговли Российской Федерации (ФБУ «ГИЛС и НП») (Акт № б/н от 28.06.2023 г.) (Приложение Г).

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена с учетом требований к СО, описанных в ОФС.1.1.0007 «Стандартные образцы» ГФ РФ XV издания и Федеральном законе от 26.06.2008 № 102-ФЗ «Об обеспечении единства измерений».

В рамках проводимого исследования были применены высокоспецифичные и высокочувствительные физико-химические методы анализа - газовая хроматография (ГХ), пептидное картирование, флуориметрия. Подтверждение подлинности и количественное определение СО панкреатина проводили титриметрическими методами анализа, а также по определению азота в органических соединениях методом Къельдаля. Обработку данных, полученных в результате проведенных испытаний, осуществляли при помощи следующего программного обеспечения: BioPharmaCompass, Mascot, Microsoft Office Excel.

Положения, выносимые на защиту

1. Обоснование и результаты применения комплексного подхода для идентификации СО панкреатина посредством пептидного картирования и определения специфической активности.

2. Обоснование проведения ряда общих фармакопейных испытаний для контроля качества СО панкреатина (описание, растворимость, сульфатная зола, тяжелые металлы, содержание воды, остаточные органические растворители, потеря в массе при высушивании, микробиологическая чистота) и установленных норм по данным показателям.

3. Определение нормы по показателю «Родственные примеси» путем обработки данных, полученных в результате анализа СО панкреатина по разработанной методике методом флуориметрии.

4. Обоснование предложенных методик оценки СО панкреатина по показателю «Специфическая активность» и установленных норм по данному разделу.

5. Экспериментальные данные количественного определения СО панкреатина предложенными методами.

6. Обоснование показателей качества и соответствующих им норм аттестованного СО панкреатина для разработки регламентирующего документа.

Степень достоверности и апробация результатов

Полученные экспериментальные данные являются достоверными и точными на основании достаточного объема проведенных испытаний, применения современных физико-химических методов анализа и использования оборудования, прошедшего своевременную поверку и зарегистрированного в Реестре средств измерения. Разработанная методика определения родственных примесей методом флуориметрии валидирована по основным параметрам: специфичность, предел количественного определения, аналитическая область, линейность, правильность, прецизионность. Статистическая обработка данных, полученных в результате исследования, проведена с помощью программного обеспечения Microsoft Office Excel.

Обсуждение результатов работы проведено на V международной научной конференции «Стандартные образцы в измерениях и технологиях» (Россия, Екатеринбург, сентябрь 2022), на IX международной научной конференции молодых ученых и студентов «Перспективы развития биологии, медицины и фармации» (Казахстан, Шымкент, декабрь 2022) и на I Международной российско-сербской конференции молодых ученых (Россия, Москва, март 2023).

Апробация диссертации состоялась «13» марта 2024 г. на заседании кафедры фармацевтической и токсикологической химии имени А.П. Арзамасцева Института Фармации имени А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выполнении научно-квалифицированной работы. Вклад автора является определяющими на каждом этапе проводимого исследования: от постановки цели и задач до их практической реализации, включая обсуждение результатов в научных публикациях, выступления с докладами и непосредственным внедрением в практику.

Автором проведена комплексная идентификация аттестуемого СО панкреатина посредством пептидного картирования и количественного определения специфической активности. Автором выполнен ряд общих фармакопейных испытания: описание, растворимость, сульфатная зола, тяжелые металлы, содержание воды, остаточные органические растворители, потеря в массе при высушивании, микробиологическая чистота. Также автор принимал непосредственное участие в разработке и валидации методики определения родственных примесей в СО панкреатина методом флуориметрии. Автором подготовлен проект нормативно-технической документации с целью последующего контроля качества аттестованного СО панкреатина.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационные научные положения соответствуют паспорту специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Полученные в ходе исследования результаты согласуются с областью исследования специальности, а именно по пунктам 2 и 3 специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Связь темы исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена согласно тематике и научному плану исследований кафедры фармацевтической и токсикологической химии имени А.П. Арзамасцева Института Фармации имени А.П. Нелюбина ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) «Совершенствование образовательных технологий додипломного и последипломного медицинского и фармацевтического образования» (№ государственной регистрации: 01.2.011.68237).

Публикации по теме диссертации

По результатам исследования автором опубликовано 6 работ, из которых 2 -в журналах, включенных в Перечень рецензируемых научных изданий Сеченовского Университета/ Перечень ВАК при Минобрнауки России, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, 1 - в издании, индексируемом в базе данных Scopus, 1 - иная публикация по теме диссертационного исследования, 2 -в сборниках материалов международных и всероссийских научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, выводов, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы и приложений (А, Б, В, Г). Список литературы включает 105 источников (53 из которых -зарубежные). Диссертация содержит 23 рисунка и 25 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биологические стандартные образцы в отечественной фармацевтической практике

В соответствии с общей фармакопейной статьей (ОФС) «Стандартные образцы» ГФ РФ XV издания стандартные образцы (СО) - это вещества, посредством сравнения с которыми осуществляется контроль качества исследуемых ЛС с помощью физико-химических и биологических методов в целях подтверждения соответствия ЛС требованиям нормативной документации (НД), установленным при осуществлении государственной регистрации, и которые применяются для калибровки стандартных образцов производителя ЛС, используемых для контроля качества и иных целей при обращении ЛС [9].

В ГОСТ ISO Guide 30-2019 СО определен, как материал, достаточно однородный и стабильный по отношению к одному или нескольким определенным свойствам (качественным или количественным), для того чтобы использовать его в соответствии с назначением в измерительном процессе [10]. Данное определение во многом совпадает с определением стандартного материала, приведенным в ОФС.1.1.007 «Стандартные образцы» ГФ РФ XV издания: стандартный материал -это материал или вещество, обладающее однородностью по одному или нескольким свойствам, которые аттестованы для определения количественных показателей качества материала, при оценке методики измерения или калибровке прибора [9].

Таким образом, СО представляют собой полностью охарактеризованные и в достаточной степени однородные и стабильные по отношению к аттестуемой характеристике вещества, подвергающиеся при анализе качества исследуемых ЛС идентичному комплексу испытаний. Путем сличения результатов, полученных по окончании соответствующих испытаний СО и исследуемого препарата, делается заключение о соответствии качества испытуемого ЛС требованиям НД.

Главное предназначение СО заключается в обеспечении единства измерений. В связи с этим в области обращения ЛС СО имеют основополагающие значение для стандартизации ЛС, что гарантирует эффективность и безопасность лекарственного обеспечения населения [11,12]. Каждый СО имеет соответствующую область применения и не может быть использован в других целях. Так, существуют СО для установления подлинности, СО для испытаний на чистоту и посторонние примеси, СО для количественного определения. Необходимая степень чистоты СО зависит от его предполагаемого назначения. Вторичный СО используется для тех же целей, что и первичный, с использованием которого он был аттестован [9,13,14].

По уровню признания выделяют следующие категории СО, представленные в иерархическом порядке [9,15,16]:

• международный стандартный образец (МСО) - первичный СО, активность которого выражена в международных единицах (МЕ), эквивалентность которых утверждена Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ);

• межгосударственный (региональный) стандартный образец - СО, признанный в рамках Европейского союза или Евроазиатского экономического союза в соответствии с установленными правилами и применяемый в государствах, присоединившихся к его признанию;

• фармакопейный стандартный образец (ФСО) - СО, приведенный в соответствии с ФС;

• стандартный образец предприятия - СО, утвержденный в установленном порядке и применяемый в соответствии с НД предприятия, который аттестуется в установленном порядке с использованием международных или фармакопейных СО и является, как правило, вторичным СО.

В зависимости от природы веществ, составляющих СО, они подразделяются на химические, биологические и растительные [9,13,14].

Биологический СО - вещество или смесь веществ биологической природы, предназначенные для использования в соответствии с указаниями ФС или НД, а также отдельных ОФС. По статусу биологические СО могут быть либо

первичными СО, либо вторичными, аттестованными по Международным СО. Их активность, как правило, выражается в МЕ, но могут быть использованы и другие присвоенные значения [9,16].

СО принадлежит ключевая роль в совершенствовании контроля качества биологических ЛС, который имеет ряд особенностей [16,17]:

• высокая вариабельность различных биологических систем, существенно влияющая как на точность и воспроизводимость результатов биологических и иммунологических испытаний, так и на использование физических и физико-химических методов анализа;

• сложность валидации аналитических методов с применением живых биообъектов;

• трудоемкость пробоподготовки при проведении соответствующих анализов.

На данный момент в Реестр ФСО ГФ РФ включено всего 244 ФСО, среди которых 77 СО являются биологического происхождения [8]. Мониторинг качества биологических ЛС связан с рядом сложностей, определяемых вариабельностью различных биологических систем, влияющих как на биологические и иммунологические испытания, так и на физические и физико-химические методы анализа [7,15,16]. В связи с этим, использование СО при стандартизации биологических ЛС позволяет преодолеть вышеперечисленные ограничения и повысить качество биопрепаратов, что и определяет актуальность и первоочередность разработки биологических СО [18].

При стандартизации и контроле качества биопрепаратов фармацевтическими организациями широко используются биологические СО, утвержденные специальной комиссией ВОЗ, и, следовательно, имеющие статус МСО. В периодически обновляемом каталоге биологических СО ВОЗ насчитывается более 300 наименований [15,19].

В настоящее время остро стоит вопрос расширения отечественного фонда СО. В частности, это касается разработки биологических СО на как можно большее количество биопрепаратов (вакцин, препаратов рекомбинантных эритропоэтинов,

препаратов интерферонов и др.), поскольку на данный момент фармацевтические предприятия, занимающиеся производством биологических ЛС, вынуждены в основном применять существующие МСО, имеющие достаточно высокую стоимость и доступные, как правило, в ограниченном количестве, недостаточном для проведения рутинного внутрилабораторного контроля, и поэтому рекомендуемые ВОЗ для аттестации вторичных СО. В случае отсутствия МСО статус первичных СО могут приобрести соответствующие СО из вышеупомянутых категорий (межгосударственных/фармакопейных). В ситуации, когда отсутствуют все вышеперечисленные виды СО, что наиболее характерно для биологических ЛС, в особенности инновационных, в качестве первичных СО могут выступать СО предприятий [16].

Таким образом, для обеспечения единого подхода к стандартизации биологических ЛС и устранения нежелательной зависимости контроля качества отечественных препаратов от зарубежных СО актуальным направлением в данной области является разработка ФСО. Расширение фонда ФСО способствует повышению конкурентоспособности российской фармацевтической продукции с сохранением надлежащего уровня ее качества [16,18].

В связи с этим, также заслуживает рассмотрения вопрос порядка аттестации ФСО для мониторинга качества биопрепаратов в качестве первичного СО при отсутствии МСО.

1.2 Порядок разработки и аттестации биологических стандартных образцов на территории Российской Федерации

Биологические СО, как правило, представляют собой аттестованные серии субстанций или готовых лекарственных препаратов биологического происхождения. Следовательно, производство данной группы СО должно соответствовать требованиям, предъявляемым к производству биопрепаратов, для контроля качества которых они предназначены, а именно должно осуществляться в соответствующих по классу чистоты производственных помещениях с

использованием аттестованного оборудования и валидированного технологического процесса, что в совокупности обеспечивает постоянство надлежащего качества биологических СО [9].

В РФ действует система нормативно-правовых актов, разработанных Росстандартом и регламентирующих разработку, аттестацию, производство и применение СО [21-31].

Порядок разработки СО для контроля качества ЛС, в том числе биологического происхождения, состоит из нескольких этапов (Рисунок 1) [16].

Рисунок 1 - Схема разработки и аттестации биологических СО

В соответствии с ГОСТ ISO Guide 35-2015 сертифицированный СО (аттестованный СО) - это СО, одно или несколько определенных свойств которого установлены метрологически обоснованной процедурой, сопровождаемый сертификатом (паспортом), в котором приведены значение этого свойства, связанной с ним неопределенности и утверждение о метрологической прослеживаемости [25].

Таким образом, непосредственно процедура аттестации СО предполагает решение следующих основных задач: (1) установление значения аттестуемой характеристики СО и (2) оценка его неопределенности [16,32].

В качестве аттестуемой характеристики биологических СО могут выступать: специфическая активность, титр или концентрация вирусов, титр или концентрация бактерий, содержание активного компонента, содержание вспомогательных веществ, содержание примеси и др. Большинство СО имеют несколько аттестуемых характеристик [16,17]. Аттестуемая характеристика выражается либо в виде среднего значения с указанием неопределенности, либо как интервал, в котором находится аттестованное значение с указанием допустимого отклонения аттестованного значения от минимального до максимального. При установлении значения аттестуемой характеристики рекомендовано использовать количественные биологические, иммунохимические и физико-химические методы испытаний, указанные в ФС на соответствующее ЛС [16,17,32].

Под неопределенностью подразумевается параметр, связанный с результатом определения аттестованного значения и характеризующий разброс значений, которые обоснованно могут быть приписаны аттестуемой характеристике СО [16]. Оценку неопределенности аттестованного значения, как правило, проводят по стандартному отклонению аттестованного значения с определенным коэффициентом охвата или границы интервала аттестованного значения при определенном коэффициенте охвата. При аттестации СО должны быть также установлены однородность и стабильность кандидата в СО, определен срок его переконтроля [16,32].

На данный момент существующие международные и отечественные нормативно-правовые акты в области порядка аттестации СО носят обобщающий характер и не затрагивают особенности процедуры аттестации биологических СО, обусловленные спецификой биологических ЛС, на основании чего требуется индивидуальный подход, определяемый природой конкретного биологического объекта [16,21-25,30-35].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шатилина Анастасия Андреевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Федеральная служба государственной статистики : офиц. сайт. Москва. Обновляется в течение суток. URL: https://rosstat.gov.ru/ (дата обращения: 18.03.2023).

2. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению экзокринной недостаточности поджелудочной железы / В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, А.В. Охлобыстин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2018. - Т. 28. - № 2. - С. 72-100.

3. United European Gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU) / J.M. Lohr, Domínguez- E. Munoz, J. Rosendahl [et al.] // United European Gastroenterol Journal. - 2017. - Vol.5. - №2. - Р. 153-199.

4. Маев, И.В. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы: клиническое значение и подходы к коррекции с позиций доказательной медицины / И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, Д.Н. Андреев // Терапевтический архив. - 2021. - Т. 93. - №4. - C. 509-515.

5. Чепило, Д.А. Разработка стандартных образцов для контроля качества антигипертензивных лекарственных средств - ингибиторов АПФ : специальность 3.4.2. «Фармацевтическая химия, фармакогнозия» : диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Чепило Дмитрий Андреевич ; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). - Москва, 2022. - 141 с.

6. Чепило, Д.А. Разработка стандартных образцов для контроля качества антигипертензивных лекарственных средств - ингибиторов АПФ : специальность 3.4.2. «Фармацевтическая химия, фармакогнозия» : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Чепило Дмитрий Андреевич ; ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). - Москва, 2022. - 24 с.

7. Анализ потребностей в стандартных образцах, предназначенных для оценки качества биологических лекарственных средств / В.И. Климов, Е.И. Саканян, Р.А. Волкова [и др.] // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. - 2017. -Т. 17. - №2. - C. 87-94.

8. Научный центр экспертизы средств медицинского применения: офиц. сайт. - URL: https://www.regmed.ru/produkt-n-service/fso/fso-registry/fso-of-biological-origin/ (дата обращения: 18.03.2023).

9. Государственная фармакопея Российской Федерации. - XV изд.: утверждена приказом Министерства здравоохранения 20 июля 2023 г. № 377. -Москва, 2023. - 0ФС.1.1.0007. Стандартные образцы - Текст : непосредственный.

10. ГОСТ ISO Guide 30-2019. Стандартные образцы. Некоторые термины и определения : межгосударственный стандарт : утвержден и введен в действие приказом Федер. агентства по техн. регулированию и метрологии от 9 октября 2019 г. N 944-ст : взамен ГОСТ 32934-2014: дата введения 2020-08-01. // Кодекс : электрон. фонд правовой и норматив.-техн. информ. URL: https://docs.cntd.ru/document/1200168632 (дата обращения: 18.03.2023).

11. Анализ международного опыта по созданию информационно -аналитических баз стандартных образцов / А.В. Козлович, В.Н. Котиков, Л.В. Корсун [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2017. - Т.7. - №4. - C. 242-250.

12. Проблемы аттестации отраслевых стандартных образцов для контроля качества иммунобиологических лекарственных препаратов / В.П. Бондарев, И.В. Борисевич, Р.А. Волкова [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2013. - №2. - C. 28-32.

13. Современные подходы к разработке стандартных образцов для оценки качества фармацевтических субстанций / В.А. Меркулов, Е.И. Саканян, В.И. Климов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т.49. - №11. - С. 5456.

14. Современные подходы к разработке стандартных образцов лекарственных средств / О.Ю. Щепочкина, В.И. Гегечкори, В.И. Прокофьева [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2020. - Т.54. - №7. - С. 49-54.

15. Стандартные образцы в практике зарубежного и отечественного фармацевтического анализа / А.Н. Миронов, И.В. Сакаева, Е.И. Саканян [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. -2012. - №3. - С. 56-60.

16. Актуальные вопросы стандартных образцов в сфере обращения биологических лекарственных средств / Р.А. Волкова, О.В. Фадейкина, В.И. Климов [и др.] // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. - 2016. -Т. 16. - №4. - С. 229-236.

17. Стандартные образцы как средство метрологического обеспечения аналитических методов контроля медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП) / И.В. Борисевич, В.Г. Петухов, Р.А. Волкова [и др.] // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. - 2010. - №4. - С. 8-10.

18. Биологические стандартные образцы: актуальные вопросы разработки и порядка аттестации / В.И. Гегечкори, А.А. Шатилина, Н.А. Шульга [и др.] // Эталоны. Стандартные образцы. - 2023. - Т.19. - №3. - С. 21-29.

19. Recommendations for the preparation, characterization and establishment of international and other biological reference standards (revised 2004). Annex 2. In: WHO Expert ^mm^e on Biological Standardization: fifty-fifth report : website. - URL: https://www.who.int/publications/rn/item/annex-2-trs-no-932 (дата обращения: 18.03.2023).

20. Разработка порядка аттестации стандартного образца рекомбинантного активированного фактора свертывания крови VII для подтверждения подлинности методом пептидного картирования, включающего масс-спектрометрическое исследование первичной структуры / Е. В. Шведова, О. Б. Устинникова, О. Б. Рунова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2018. - Т.63. - №4. - С. 334-342.

21. ГОСТ 8.532-2002. Государственная система обеспечения единства измерений (ГСИ). Стандартные образцы состава веществ и материалов.

Межлабораторная метрологическая аттестация. Содержание и порядок проведения работ : межгосударственный стандарт : утвержден и введен в действие постановлением Государственного комитета Российской Федерации по стандартизации и метрологии от 13 августа 2002 г. N 299-ст : взамен ГОСТ 8.53285 : дата введения 2003-03-01. (Государственная система обеспечения единства измерений) // Кодекс : электрон. фонд правовой и норматив.-техн. информ. URL: https://docs.cntd.ru/document/1200030461 (дата обращения: 18.03.2023).

22. ГОСТ Р 8.563-2009. Государственная система обеспечения единства измерений (ГСИ). Методики (методы) измерений : нац. стандарт Российской Федерации : утвержден и введен в действие приказом Федер. агентства по техн. регулированию и метрологии от 15 декабря 2009 г. N 1253-ст : взамен ГОСТ Р 8.563-96: дата введения 2010-04-15. (Государственная система обеспечения единства измерений) // Кодекс : электрон. фонд правовой и норматив.-техн. информ. URL: https://docs.cntd.ru/document/1200077909 (дата обращения: 18.03.2023).

23. ГОСТ Р 8.694-2010. Стандартные образцы материалов (веществ). Общие статистические принципы определения метрологических характеристик: нац. стандарт Российской Федерации : утвержден и введен в действие приказом Федер. агентства по техн. регулированию и метрологии от 23 декабря 2010 г. N 989-ст : введен впервые : дата введения 2012-07-01. (Государственная система обеспечения единства измерений) // Кодекс : электрон. фонд правовой и норматив.-техн. информ. URL: https://docs.cntd.ru/document/1200092657 (дата обращения: 18.03.2023).

24. ГОСТ Р 8.753-2011. Стандартные образцы материалов (веществ). Основные положения : нац. стандарт Российской Федерации : утвержден и введен в действие приказом Федер. агентства по техн. регулированию и метрологии от 13 декабря 2011 г. N 1082-ст : введен впервые : дата введения 2015-01-01. (Государственная система обеспечения единства измерений) // Кодекс : электрон. фонд правовой и норматив. -техн. информ. URL: https://docs.cntd.ru/document/1200093434 (дата обращения: 18.03.2023).

25. ГОСТ ISO Guide 35-2015. Стандартные образцы. Общие и статистические принципы сертификации (аттестации) : межгосударственный стандарт : утвержден и введен в действие приказом Федер. агентства по техн. регулированию и метрологии от 9 декабря 2015 г. N 2120-ст : введен впервые : дата введения 201612-01. // Кодекс : электрон. фонд правовой и норматив.-техн. информ. URL: https://docs.cntd.ru/document/1200127745 (дата обращения: 18.03.2023).

26. ГОСТ Р 8.824-2013. Общие требования к компетентности изготовителей стандартных образцов : нац. стандарт Российской Федерации : утвержден и введен в действие приказом Федер. агентства по техн. регулированию и метрологии от 6 сентября 2013 г. N 1005-ст : введен впервые : дата введения 2015-01-01. (Государственная система обеспечения единства измерений) // Кодекс : электрон. фонд правовой и норматив. -техн. информ. URL: https://docs.cntd.ru/document/1200108448 (дата обращения: 18.03.2023).

27. ГОСТ Р 8.691-2010. Стандартные образцы материалов (веществ). Содержание паспортов и этикеток : нац. стандарт Российской Федерации : утвержден и введен в действие приказом Федер. агентства по техн. регулированию и метрологии от 23 декабря 2010 г. N 990-ст : введен впервые : дата введения 201201-01. (Государственная система обеспечения единства измерений) // Кодекс : электрон. фонд правовой и норматив.-техн. информ. URL: https://docs.cntd.ru/document/1200083494 (дата обращения: 18.03.2023).

28. ГОСТ ISO Guide 33-2019. Стандартные образцы. Надлежащая практика применения стандартных образцов : межгосударственный стандарт : утвержден и введен в действие приказом Федер. агентства по техн. регулированию и метрологии от 9 октября 2019 г. N 946-ст : введен впервые : дата введения 2020-08-01. // Кодекс : электрон. фонд правовой и норматив.-техн. информ. URL: https://docs.cntd.ru/document/1200168634 (дата обращения: 18.03.2023).

29. ГОСТ 8.315-2019. Стандартные образцы состава и свойств веществ и материалов. Основные положения : межгосударственный стандарт: утвержден и введен в действие приказом Федер. агентства по техн. регулированию и метрологии от 30 октября 2019 г. N 1059-ст : взамен ГОСТ 8.315-97 : дата введения 2020-10-01.

(Государственная система обеспечения единства измерений) // Кодекс : электрон. фонд правовой и норматив. -техн. информ. URL:

https://docs.cntd.ru/document/1200169335 (дата обращения: 18.03.2023).

30. РМГ 93-2009 ГСИ. Оценивание метрологических характеристик стандартных образцов : рекомендации по межгосударственной стандартизации : утвержден и введен в действие приказом Федер. агентства по техн. регулированию и метрологии от 23 декабря 2010 г. N 1001-ст : введены впервые : дата введения 2012-01-01. (Государственная система обеспечения единства измерений) // Кодекс : электрон. фонд правовой и норматив.-техн. информ. URL: https://docs.cntd.ru/document/1200088991 (дата обращения: 18.03.2023).

31. Р 50.2.058-2007 ГСИ. Оценивание неопределенностей аттестованных значений стандартных образцов : рекомендации по метрологии : утвержден и введен в действие приказом Федер. агентства по техн. регулированию и метрологии от 17 декабря 2007 г. N 375-ст : введены впервые : дата введения 2008-08-01. (Государственная система обеспечения единства измерений) // Кодекс : электрон. фонд правовой и норматив.-техн. информ. [Электронный ресурс] // URL: https://docs.cntd.ru/document/1200060953 (дата обращения: 18.03.2023).

32. Фадейкина, О.В. Разработка порядка аттестации стандартных образцов биологических лекарственных средств / О.В. Фадейкина, Р.А. Волкова // Химико-фармацевтический журнал. - 2017. - Т.51. - №8. - С. 44-50.

33. Фармакопейные стандартные образцы и практика их применения в отечественной системе стандартизации лекарственных средств / В.А. Меркулов, Е.И. Саканян, Р.А. Волкова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. -Т.50. - №4. - С. 258-261.

34. ISO Guide 30:2015 Reference materials - Selected terms and definitions, 2023. Верньер, Женева, Швейцария : база данных. Данные в формате PDF. URL: https://www.iso.org/standard/46209.html (дата обращения: 18.03.2023). Режим доступа: для зарегистрир. пользователей.

35. ISO Guide 35:2017 Reference materials - Guidance for characterization and assessment of homogeneity and stability, 2023. Верньер, Женева, Швейцария : база

данных. Данные в формате PDF. URL: https://www.iso.org/standard/60281.html (дата обращения: 18.03.2023). Режим доступа: для зарегистрир. пользователей.

36. ISO Guide 31:2015 Reference materials - intents of certificates, labels and accompanying documentation, 2023. Верньер, Женева, Швейцария : база данных. Данные в формате PDF. URL: https://www.iso.org/standard/52468.html (дата обращения: 18.03.2023). Режим доступа: для зарегистрир. пользователей.

37. Differences in in vitro properties of pancreatin preparations for pancreatic exocrine insufficiency as marketed in Russia and OS / I.V. Maev, Y.A. Kucheryavyy, N.B. Gubergrits [et al.] // Drugs in R&D. - 2020. - Vol.20. - №4. - Р. 369-376.

38. Efficacy and safety of pancreatic enzyme replacement therapy on exocrine pancreatic insufficiency: a meta-analysis / С. Gan, Y.H. ^en, L. Liu [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol.8. - №55. - Р. 94920-94931.

39. Efficacy of pancreatic enzyme replacement therapy in chronic pancreatitis: systematic review and meta-analysis/ D. de la Iglesia-Garcia, W. Huang, P. Szatmary [et al.] // Gut. - 2017. - Vol.66. - №8. - Р. 1354.1-1355.

40. Pancreatic exocrine insufficiency and pancreatic enzyme replacement therapy in patients with advanced pancreatic cancer: A systematic review and meta-analysis / D. Iglesia, B. Avci, M. Kiriukova [et al.] // United European Gastroenterology Journal. -2020. - Vol.8. - №9. - Р. 1115-1125.

41. Государственный Реестр лекарственных средств РФ : официальное издание : по состоянию на 13 мая 2023 года / М-во здравоохранения Рос. Федерации. - Текст : электронный. - URL: www.grls.rosminzdrav.ru (дата обращения: 13.05.2023).

42. Единый реестр зарегистрированных лекарственных средств Евразийского экономического союза : офиц. сайт. - URL: https://portal.eaeunion.org/sites/commonprocesses/ru-ru/Pages/DrugRegistrationDetails.aspx (дата обращения: 13.05.2023).

43. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский ; - Москва : Новая волна, 2020. - 1216 с. ISBN 978-5-7864-0320-7. - Текст : непосредственный 1.

44. Bousset-Risso, M. Limited proteolysis of porcine pancreatic lipase. Lability of the Phe 335-Ala 336 bond towards chymotrypsin / M. Bousset-Risso, J. Bonicel, M. Rovery // FEBS Letters. - 1985. - Vol.182. - №2. - Р. 323-326.

45. Европейская Фармакопея: публикуется в соответствии с Конвенцией о разработке Европейской Фармакопеи : (Серия Европейских договоров № 50). - 8-е изд. - Москва: Ремедиум. - 2015.- Т. 1. - 2015. - 2032 с.

46. Фармакопея США. Национальный формуляр : USP 43 : NF 38 : [сборник стандартов]. - Текст : электронный. - URL: https://www.uspnf.com/purchase-usp-nf, свободный (дата обращения : 13.05.2023 г.).

47. Characterization of all the lipolytic activities in pancreatin and comparison with porcine and human pancreatic juices / A. Salhi, S. Amara, P. Mansuelle [et al.] // Biochimie. - 2020. - Vol.169. - P. 106-120.

48. Ferrie, S. Pancreatic enzyme supplementation for patients receiving enteral feeds / S. Ferrie, C. Graham, M. Hoyle // Nutrition in clinical practice: official publication of the American Society for Parenteral and Enteral Nutrition. - 2011. - Vol.26. - №3. - P. 349-351.

49. Rudmann, M.A. 100 лет заместительной панкреатической терапии; история создания препарата Pankreon (Панкреон) / M.A. Rudmann // Пульмонология. - 2001. - №3. - С. 120-124.

50. Hoek Serge, Van Houtenlaan Patent № US3223594A Method of producing pancreatin.

51. Union International CO Ltd Patent № GB1328202A Manufacture of pancreatin.

52. Schultze Dr.Hans Patent № MD411C2 Process for obtaining the pancreatic from the pancreas.

53. Hans Hell, Gunter Peschke, Horst Oppermann, Rudolf Kaufung, Siegfried Funke, Werner Stuhmer Patent № US4019958A Continuous process of producing pancreatin and product thereof.

54. Francis Bellavance, Mouhsine El Abboudi, Martin Beaulieu Patent № CA2198317C - Method for preparing pancreatin which contains low amounts of residual organic solvent and product thereof.

55. FDA Guidance for Industry, Exocrine Pancreatic Insufficiency Drug Products -Submitting NDAs // FDA. gov: site. - 2022. - Text: electronic. - URL: -https: //webarchive.library. unt.edu/web/20090511234016/http: //www.fda. gov/cder/guida nce/6275fnl.htm (date of treatment: 19.05.2023).

56. Суханова, С.М. Трипсин. Свойства и применение в производстве биологических лекарственных препаратов / С.М. Суханова, Е.М. Петручук, А.А. Генералов // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. - 2018. - Т.18. - №2. - С. 106-113.

57. Narendra, U.M. Quantitative protease assay by substrate-agarose plate method / U.M. Narendra, K.P. Ulhas // Journal of Microbiology, Biotechnology and Food Sciences. - 2016. - Vol.6. - №2. - P. 791-793.

58. Anson, M.L. The estimation of trypsin with hemoglobin / M.L. Anson, A.E. Mirsky // Journal of General Physiology. - 1933. - Vol.17. - №2. - P. 151-157.

59. Protein measurement with Folin phenol reagent / O.H. Lowry, N.J. Rosebrough, A.L. Farr [et al.] // Journal of Biological ^misty. - 1951. - Vol.193. - №1. - P. 265275.

60. Anson, M.L. The estimation of pepsin, trypsin, papain, and cathepsin with hemoglobin / M.L. Anson // Journal of General Physiology. - 1938. - Vol.22. - №1. - P. 79-89.

61. Разработка национальных стандартов по методам определения активности ферментных препаратов / Е.М. Серба, М.Б. Оверченко, Н.И. Игнатова [и др.] // Пищевая промышленность. - 2013. - №7. - С. 40-44.

62. ГОСТ Р 53974-2010. Ферментные препараты для пищевой промышленности. Метод определения протеолитической активности : нац. стандарт Российской Федерации : утвержден и введен в действие приказом Федер. агентства по техн. регулированию и метрологии от 26 ноября 2010 г. N 543-ст : введен впервые : дата введения 2012-01-01. // Кодекс : электрон. фонд правовой и норматив.-техн. информ. URL: https://docs.cntd.ru/document/1200084036 (дата обращения: 23.03.2023).

63. Государственная фармакопея Российской Федерации. - XIV изд. - В 4 - х тт.: утверждена приказом Министерства здравоохранения 31 октября 2018 г. №749.

- Москва, 2018. - ФС.2.1.0195.18 Трипсин - Текст : непосредственный.

64. A new ultrasensitive method for the determination of proteolytic activity / H. Rinderknecht, M.C. Geokas, P. Silverman [et al.] // Clinica Chimica Acta. - 1968. -Vol.21. - №2. - P. 197-203.

65. Determination of trypsin and chymotrypsin with remazolbrilliant blue-hide / H. Rinderknecht, P. Silverman, M.C. Geokas [et al.] // Clinica Chimica Acta. - 1970. -Vol.28. - №2. - P. 239-246.

66. Martins, F. Adaptation and Validation of a Proteolytic Activity Methodology Using Dye-Crosslinked Substrate Tablets / F. Martins, E.C. Ramires // Advances in Enzyme Research. - 2014. - Vol.2. - №3. - P. 113-124.

67. Pinto, M.R. Amplified fluorescence sensing of protease activity with conjugated polyelectrolytes / M.R. Pinto, K.S. Schanze // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2004. - Vol.101. - №20. - P. 7505-7510.

68. Pinto, M.R. Conjugated polyelectrolytes: synthesis and applications / M.R. Pinto, K.S. Schanze // Synthesis. - 2002. - Vol.2002. - №9. - P. 1293-1309.

69. Tan, C. Photophysics, aggregation and amplified quenching of a water-soluble poly(phenylene ethynylene). / C. Tan, M.R. Pinto, K.S. Schanze // Chemical communications (Cambridge, England). - 2002. - №5. - P. 446-447.

70. Saccharide detection based on the amplified fluorescence quenching of a water-soluble poly (phenylene ethynylene) by a boronic acid functionalized benzyl viologen derivative / N. DiCesare, M.R. Pinto, K.S. Schanze [et al.] // Langmuir. - 2002. - Vol.18.

- №21. - P. 7785-7787.

71. Pinto, M.R. A water-soluble poly (phenylene ethynylene) with pendant phosphonate groups. Synthesis, photophysics, and layer-by-layer self-assembled films / M.R. Pinto, B.M. Kristal, K.S. Schanze // Langmuir. - 2003. - Vol.19. - № 16. - P. 65236533.

72. Mokashe, N.U. Quantitative protease assay by substrate-agarose plate method / N.U. Mokashe, U.K. Patil // Journal of Microbiology, Biotechnology and Food Sciences.

- 2016. - Vol.6. - №2. - P. 791-793.

73. Novel method for the quantitative analysis of protease activity: the casein plate method and its applications / X. Zhang, Y. Shuai, H. Tao [et al.] // ACS Omega. - 2021.

- Vol.6. - №5. - P. 3675-3680.

74. In vitro comparison of physical parameters, enzyme activity, acid resistance, and pH dissolution characteristics of enteric-coated pancreatic enzyme preparations: implications for clinical variability and pharmacy substitution / R.J. Kuhn, S. Eyting, F. Henniges [et al.] // The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics. - 2007. -Vol.12. - №2. - Р. 115-128.

75. The Japanese Pharmacopoeia, 16th edition : website. - URL: http://www.pmda.go.jp/english/pharmacopoeia/online.html (дата обращения: 23.03.2023).

76. Resoluçâo RDC n° 55 de 14 de novembre de 2012, Anvisa : website. - URL: https://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2012/rdc0055_14_11_2012.htm (дата обращения: 23.03.2023).

77. Isozymes of a-amylase in the porcine pancreas: Population distribution / D.H. Strumeyer, W. Kao, T. Roberts [et al.] // Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Comparative Biochemistry. - 1988. - Vol.91. - №2. - P. 351-357.

78. Ishikawa, K. Optimum pH Control Mechanism for Porcine Pancreatic a -Amylase / K. Ishikawa, I. Matsui, K. Honda // Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. - 1995. - Vol.59. - №6. - P. 1175-1176.

79. Anitha Gopal, B. Porcine Pancreatic a-Amylase and its Isoforms: Purification and Kinetic Studies / B. Anitha Gopal, G. Muralikrishna // International Journal of Food Properties. - 2009. - Vol.12. - №3. - P. 571-586.

80. Molecular cloning and primary structure analysis of porcine pancreatic a-amylase / S. Darnis, N. Juge, X.J. Guo [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Protein Structure and Molecular Enzymology. - 1999. - Vol.1430. - №2. - P. 281-289.

81. Critical review on conventional spectroscopic a -amylase activity detection methods: merits, demerits, and future prospects / R. Visvanathan, M. Qader, C. Jayathilake [et al.] // Journal of the Science of Food and Agriculture. - 2020. - Vol.100.

- №7. - P. 2836-2847.

82. Saqib, A.A. Differential behaviour of the dinitrosalicylic acid (DNS) reagent towards mono- and di-saccharide sugars / A.A. Saqib, P.J. Whitney // Biomass and Bioenergy. - 2011. - Vol.35. - №11. - P. 4748-4750.

83. Sumner, J.B. Dinitrosalicylic acid: a reagent for the estimation of sugar in normal and diabetic urine / J.B. Sumner, V.A. Graham // Journal of Biological Chemistry.

- 1921. - Vol.47. - №1. - P. 5-9.

84. Sumner, J.B. The estimation of sugar in diabetic urine, using dinitrosalicylic acid / J.B. Sumner, V.N. Charles // Journal of Biological Chemistry. - 1924. - Vol.62. - №2.

- P. 287-290.

85. Minireview on pancreatic lipase and colipase / C. Chapus, M. Rovery, L. Sarda [et al.] // Biochimie. - 1988. - Vol.70. - №9. - P. 1223-1233.

86. Garner, C.W. Porcine Pancreatic Lipase / C.W. Garner, L.C. Smith // Journal of biological chemistry. - 1972. - Vol.247. - №2. - P. 561-565.

87. Studies on the detergent inhibition of pancreatic lipase activity / Y. Gargouri, R. Julien, A.G. Bois [et al.] // Journal of Lipid Research. - 1983. - Vol.24. - №10. - P. 13361342.

88. Государственная фармакопея Российской Федерации. - XV изд.: утверждена приказом Министерства здравоохранения 20 июля 2023 г. № 377. -Москва, 2023. - ОФС.1.1.0001 Общие положения - Текст : непосредственный.

89. Государственная фармакопея Российской Федерации. - XV изд.: утверждена приказом Министерства здравоохранения 20 июля 2023 г. № 377. -Москва, 2023. - 0ФС.1.2.1.0005 Растворимость - Текст : непосредственный.

90. Государственная фармакопея Российской Федерации. - XIV изд. - В 4 - х тт.: утверждена приказом Министерства здравоохранения 31 октября 2018 г. № 749.

- Москва, 2018. - 0ФС.1.2.1.0023.15 «Электрофорез в полиакриламидном геле -Текст : непосредственный.

91. Trypsin Gold, Mass Spectrometry Grade, Technical Bulletin TB309 : website. -URL:

https://proteomicsresource.washington.edu/docs/protocols03/Promega_TrypsinGoldMa ssSpectrometryGradeProtocol.pdf (дата обращения: 21.03.2023).

92. Применение протеомного анализа для идентификации фармацевтической субстанции панкреатина в целях создания стандартного образца / В.И. Гегечкори, А.А. Шатилина, О.Ю. Щепочкина [и др.] // Фармация. - 2023. - Т.72. - №7. - С. 2329.

93. Государственная фармакопея Российской Федерации. - XV изд.: утверждена приказом Министерства здравоохранения 20 июля 2023 г. № 377. -Москва, 2023. - ОФС.1.2.2.2.0014 Сульфатная зола - Текст : непосредственный.

94. Государственная фармакопея Российской Федерации. - XV изд.: утверждена приказом Министерства здравоохранения 20 июля 2023 г. № 377. -Москва, 2023. - ОФС.1.2.2.2.0012 Тяжелые металлы - Текст : непосредственный.

95. Государственная фармакопея Российской Федерации. - XV изд.: утверждена приказом Министерства здравоохранения 20 июля 2023 г. № 377. -Москва, 2023. - 0ФС.1.2.3.0002 Определение воды - Текст : непосредственный.

96. Государственная фармакопея Российской Федерации. - XV изд.: утверждена приказом Министерства здравоохранения 20 июля 2023 г. № 377. -Москва, 2023. - 0ФС.1.2.1.0010 Потеря в массе при высушивании - Текст : непосредственный.

97. Государственная фармакопея Российской Федерации. - XIV изд. - В 4 - х тт.: утверждена приказом Министерства здравоохранения 31 октября 2018 г. № 749.

- Москва, 2018. - 0ФС.1.2.4.0002.18 Микробиологическая чистота - Текст: непосредственный.

98. Применение метода флуориметрии для определения примесей в субстанции панкреатина в целях создания стандартного образца / В.И. Гегечкори, А.А. Шатилина, Н.А. Шульга [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2022.

- Т.56. - №11. - С. 59-63.

99. Preparation of porcine pancreatic lipase free of co-lipase activity / J. Donner, B. Lindberg, T. Painter [et al.] // Acta Chemica Scandinavica. - 1976. - Vol.30. - №5. - P. 430-434.

100. Structure and orientation of pancreatic colipase in a lipid environment: PM-IRRAS and Brewster angle microscopy studies / M. Allouche, S. Castano, D. Colin [et al.] // Biochemistry. - 2007. - Vol.46. - №51. - P. 15188-15197.

101. Development of different deep eutectic solvent aqueous biphasic systems for the separation of proteins / J. Meng, Y. Wang, Y. Zhou [et al.] // RSC Advances. - 2019. - Vol.9. - №25. - P. 14116-14125.

102. Ajandouz, E.H. Subsite mapping of porcine pancreatic alpha-amylase I and II using 4-nitrophenyl-alpha-maltooligosaccharides / E.H. Ajandouz, G.J. Marchis-Mouren // Carbohydrate Research. - 1995. - Vol.268. - №2. - P. 267-277.

103. Государственная фармакопея Российской Федерации. - XV изд.: утверждена приказом Министерства здравоохранения 20 июля 2023 г. № 377. -Москва, 2023. - 0ФС.1.1.0012 Валидация аналитических методик - Текст : непосредственный.

104. Разработка методики количественного определения протеолитической активности стандартного образца панкреатина / В.И. Гегечкори, А.А. Шаталина, О.Ю. Щепочкина [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2023. - Т. 26. - №12. - C. 25-31.

105. Государственная фармакопея Российской Федерации. - XIV изд. - В 4 -х тт.: утверждена приказом Министерства здравоохранения 31 октября 2018 г. № 749. - Москва, 2018. - 0ФС.1.2.3.0011.15 Определение азота в органических соединениях методом Къельдаля - Текст: непосредственный.

МИНИСТЕРСТВО ПРОМЫШЛЕННОСТИ И ТОРГОВЛИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

УТВЕРЖДАЮ

лекарственны:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И НАДЛЕЖАЩИХ ПРАКТИК»

(ФБУ «ГИПС и НП») Ленинский пр-кт., д. 9, Москва, 119049 Тел. [phone] E-mail [e-mail]

httP://www-ailsinoiii

АКТ

о внедрении результатов научно исследовательской работы Шатилиной Анастасии Андреевны в работу ФБУ «Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик» (ФБУ «ГИЛС и НП») в части разработки, аттестации и производства стандартных образцов утвержденного типа

Данный акт подтверждает, что основные научные положения, выводы и рекомендации научно исследовательской работы

на тему «Создание СО для контроля качества ЛС из группы пищеварительных ферментов»

внедрены в рабочий процесс отдела по реализации проекта разработки стандартных образцов в части разработки, аттестации и производства стандартных образцов утвержденного типа в ФБУ «Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик»

Шатилиной Анастасии Андреевны