Совершенствование методов обследования, лечения и наблюдения больных с предраковыми заболеваниями гортани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.03, доктор наук Нажмудинов Ибрагим Исмаилович

• Нажмудинов Ибрагим Исмаилович
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Нажмудинов Ибрагим Исмаилович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1.Предраковые заболевания гортани, актуальность и практическая значимость

1.2.Клинико-патоморфологическая специфика предраковых заболеваний гортани

1.3.Клиническая и прогностическая значимость дисплазий/гиперплазий гортани

1.4. Молекулярно-генетические и иммунологические механизмы дисплазий/гиперплазий и раковой трансформации эпителиоцитов гортани

1.5.Онкомаркёры и белки теплового шока при предраковых заболеваниях

гортани

1.6. Современные методы хирургического лечения предраковых заболеваний и ран них раков гортани

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Лабораторно-клинические методы исследования

2.3. Эндоскопические методы исследования

2.3.1. Непрямая микроларингоскопия

2.3.2. Фиброларингоскопия

2.3.3. Прямая микроларингоскопия

2.3.4. Эндоскопическое исследование слизистой оболочки гортани с применением световых фильтров системы Storz Professional Image Enhancement System (SPIES) (KARL) STORZ

2.3.5. Видеоларингостробоскопическое исследование

2.4. Компьютерный акустический анализ голоса

2.5. Субъективный метод анализа качества голоса

2.6. Собственная оценка голоса пациентом

2.7. Лучевая диагностика

2.8. Аэродинамический анализ

2.9. Иммуногистохимические исследования

2.10. Иммуноферментный анализ

2.11. Методы лечения предраковых заболеваний гортани

2.12. Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных

3.2. Анестезиологическое пособие при эндоларингеальных операциях с использованием СО2 лазера

3.3. Методики хирургического лечения хронического гиперпластического ларингита

3.3. 1. Хирургическое лечение гиперкератоза слизистой оболочки гортани

3.3.2. Способ хирургического лечения хронического гиперпластического ларингита с дискератозом, гиперкератозом слизистой оболочки гортани с помощью холодноплазменной абляции

3.3.3. Операция хордэктомии I типа при гиперкератозах I и II степени с применением СО2 лазера

3.3.4. Хордэктомия II типа при гиперкератозах III степени и cancer in situ с применением СО2 лазера

3.3.5. Способ лечения хронического отечно-полипозного ларингита (болезни Рейнке-Гайека) с применением СО2 лазера

3.4. Хирургическое лечение рецидивирующего папилломатоза гортани с применением СО2 лазера

Глава 4. Анализ динамики клинического и функционального состояния гортани у больных с ПЗГ

4.1. Анализ динамики клинического и функционального состояния гортани у больных ХГЛ

4.2. Анализ динамики клинического и функционального состояния гортани

у больных РПГ

4.3 Анализ динамики клинического и функционального состояния гортани у больных с фиброзными узелками и полипом голосовой складки

4.4. Анализ динамики клинического и функционального состояния гортани у больных с хроническим полипозно отёчным ларингитом (болезнь Рейнке

- Гайека)

Глава 5. Сравнительная характеристика патоморфологического исследования операционного материала и эндоларингиального эндоскопического исследования с применением световых фильтров системы улучшения изображения (SPIES)

5.1Метод дифференциальной диагностики хронического гиперпластического ларингита

5.2 Методика использования системы улучшения изображения (платформы) SPIES (KARL STORZ) интраоперационно

5.3 Сравнительная характеристика патоморфологического исследования операционного материала и эндоларингиального эндоскопического исследования с применением IEE при ХГЛ

5.4 Сравнительная характеристика иммуногистохимического исследования операционного материала и эндоларингиального эндоскопического исследования при новообразованиях гортани

5.5 Сравнительная характеристика эндоларингиального эндоскопического исследования с применением IEE при новообразованиях гортани и па-томорфологического исследования операционного материала

5.6 Сравнительная характеристика патоморфологического исследования операционного материала и эндоларингиального эндоскопического исследования с применением 1ЕЕ при плоскоклеточная папилломе

5.7 Сравнительная характеристика патоморфологического исследования операционного материала и эндоларингиального эндоскопического исследования с применением 1ЕЕ при рецидивирующем папилломатозе гортани

5.8 Сравнительная характеристика патоморфологического исследования операционного материала и эндоларингиального эндоскопического исследования с применением 1ЕЕ при полипе и фиброзных узелках горта-

5.9 Иммуногистохимические исследования операционного и биопсийного

5.9.1. Иммуногистохимические исследования операционного и биопсийного

5.9.2. Динамика и корреляции клеточных стресс-белков и онкомаркёров

ни

133

материала при предраковых заболеваниях гортани

136

материала при хроническом гиперпластическом ларингите

136

при хроническом гиперпластическом ларингите Заключение

148

167

Выводы

Практические рекомендации Список литературы

181

183

184

Список сокращений ПЗГ - предраковые заболевания гортани ХГЛ - хронический гиперпластический ларингит РПГ - рецидивирующий папилломатоз гортани VHI - Voice Handicap Index ИТД - индекса тяжести дисфонии ВМФ- время максимальной фонации ОФВ - объем форсированного вдоха РК- разговорный комфорт СОРП - суммарный объем речевого профиля ЧОТ - частота основного тона РЭА - раково-эмбриональный антиген SCC - антиген плоскоклеточной карциномы Cyfra 21-1 - цитокератин 19 БТШ - белки теплового шока

CD - кластер дифференцировки, обозначающий принадлежность клетки к определённой клеточной популяции TLR - толл-подобные рецепторы ИГХ - иммуногистохимия МАТ - моноклональные антитела АГ - антиген DAB- диаминобензидин п/з - поле зрения ув. - увеличение

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование методов обследования, лечения и наблюдения больных с предраковыми заболеваниями гортани»

Актуальность проблемы

Предраковые заболевания гортани (ПЗГ) относятся к той категории болезней головы и шеи, которые объединяют в себе фундаментальные аспекты молекулярно-генетических процессов, несущих потенциальную возможность малигнизации эпителиоцитов гортани, достаточно широкую распространённость и большую практическую значимость. Отсутствие прогностических критериев вероятности озлокачествления клеток гортани, обладающих приемлемыми в практической работе врача значениями специфичности и чувствительности, не позволяют разработать единый алгоритм ведения, лечения и диспансерного наблюдения больных с данной патологией.

Актуальность проблемы ПЗГ обусловлена тем, что, являясь патогенетически пограничным состоянием, эти заболевания вбирают в себя известный спектр профессиональных, социальных, экологических и генетических факторов риска, повышающих вероятность малигнизации эпителиоци-тов гортани. Индукция опухолевого роста связана с обязательными пред-опухолевыми изменениями в слизистой оболочке гортани, а предраковые патоморфологические изменения являются облигатной фазой развития рака. Указанный тезис позволяет говорить о том, что каждому раку предшествует свой предрак [2,3,15,19,23,30].

К ПЗГ относят хронический гипертрофический ларингит (ХГЛ), пахидермию гортани, лейкоплакию гортани, дисплазию слизистой оболочки, гиперкератоз слизистой оболочки, полипы голосовых складок и папил-ломатоз гортани. Распространённость указанных нозологических форм составляет от 5 % до 30% от всех заболеваний гортани. Частота трансформации ХГЛ в рак гортани составляет до 30% случаев [30,44], пахидермии от 2% до 37% случаев, лейкоплакии от 8% до 53% случаев[30], папилломатоза гортани от 50 до 70% случаев [25]. По данным польских авторов предраковые заболевания гортани трансформируются в рак гортани в 20 % случаев [

59 ]. Число случаев впервые выявленных новообразований гортани в 2012 году в России достигло 6346 наблюдений, при этом среднероссийский показатель заболеваемости составляет 40,1% [1, 22]. В структуре заболеваемости злокачественных новообразований верхних дыхательных путей рак гортани имеет наибольший удельный вес - 56,9 % в мужской популяции и 33,7 % - в женской. Большинство больных раком гортани - в возрастном интервале 40-69 лет [14, 36, 54, 79]. Согласно данным [166] все чаще онкологические заболевания ЛОР органов диагносцируются на поздних стадиях и в 79-84% случаев больные направляются в специализированные отделения в III-IV стадиях развития патологического процесса.

Совершенно очевидна значимость обоснованного прогноза вероятности трансформации патологического процесса в рак in situ с прогрессиро-ванием в форме инвазивного роста для каждого пациента. Подобный подход несёт в себе жизненно важную для конкретного пациента необходимость верификации прогноза заболевания. Патогенез ПЗГ не определяет абсолютно надёжных "точек отсчёта" молекулярно-генетических событий в эпите-лиоцитах гортани, закономерно приводящих к малигнизации и прогресси-рованию опухолевого процесса [26].

В настоящее время анализ патоморфологии операционного и биоп-сийного материала с верификацией степени дисплазии/гиперплазии эпителия гортани является единственным, используемым на практике, методологическим подходом скрининга пациентов по группам риска [15,23,24]. Взятие материала для гистологического исследования связано с объективными трудностями связанными с анатомо-физиологическими особенностями гортани, а также различная интерпретация препаратов неоправданно затягивает диагностику, что не может не отразится результатах лечения и прогноза заболевания. Неоднозначность интерпретации патоморфологии эпителиальной выстилки гортани нередко вызывают вопросы у лечащих врачей.

Доказано, что онкогенные, генетические изменения в эпителиоцитах гортани, прежде всего мутации и экспрессия онкогенов, не сопровождаются на начальных стадиях какими-либо морфологическими признаками, связанными или сопутствующими этим молекулярно-генетическим процессам [5].

Отсутствуют общепринятые, удовлетворяющие практикующих врачей современные критерии оценки изменений в слизистой оболочке гортани или других факторов, позволяющие составить прогноз трансформации ПЗГ в рак достаточной статистической мощности.

Несомненное значение приобретает органосохраняющий принцип в ларингохирургии при ПЗГ, позволяющий сохранить функциональное состояние органа. Именно, поэтому поиск методов, позволяющих определить вероятность малигнизации эпителиоцитов гортани при ПЗГ и разработка новых хирургических подходов в лечении ПЗГ, являются крайне актуальными и практически значимыми.

Цель исследования: Оптимизация лечения предраковых заболеваний гортани путем совершенствования эндоларингеальной диагностики с использованием комбинаторных возможностей современных оптических систем, разработки и усовершенствования персонифицированных методов хирургического вмешательства с помощью СО2 лазера.

Задачи исследования: 1. Изучить особенности клинического течения предраковых заболеваний гортани с использованием детального эндоскопического контроля с помощью комбинаторных возможностей оптических систем, установить степень тяжести поражения на основании оценки сосудистой архитектоники очага поражения.

2.Разрабататаь способ дифференциальной диагностики предраковых заболеваний гортани на основании применения световых фильтров при контактной ларингоэндоскопии.

З.Изучить патоморфологические , иммуногистохимические особенности предраковых заболеваний гортани на основе данных изучения биопсийного (операционного) материала и провести сравнительное исследование с результатами интраоперационной визуальной диагностики для оценки их прогностического значения в хирургическом мониторинге больных.

4.Определить наиболее информативные диапазоны концентраций онко-маркёров и белков теплового шока в сыворотке крови у больных с предраковыми заболеваниями гортани и оценить корреляционные взаимосвязи между ними.

5.Разработать тактику хирургического лечения больных с хроническим гиперпластическим ларингитом с применением СО2 лазера, оценить ранние и отдалённые функциональные результаты.

6.На основании комплексного анализа полученных результатов разработать алгоритм в виде блок-схемы для обследования, лечения и наблюдения больных предраковыми заболеваниями гортани.

Научная новизна

Впервые:

-разработаны и внедрены в практику неинвазивные методы диагностики предраковых заболеваний, позволяющие улучшить качество лечения;

- разработаны эффективные методы эндоларингеальных хирургических вмешательств у пациентов с предраковыми заболеваниями гортани с сохранением голосовой функции;

- выявлены и оценены наиболее патогенетически значимые диапазоны сывороточных концентраций белков теплового шока, онкомеркё-ров(РЭА, БСС) и определены достоверные корреляционные связи между ними при предраковых заболеваниях гортани;

- определено, что раковая трансформация эпителиоцитов гортани связана с индукцией клеточного стресса, сопровождающегося избыточным

выбросом в системную циркуляцию белков теплового шока, имеющих корреляционные взаимосвязи с концентрацией онкомаркеров;

- выявлено, что воспаление при хроническом гиперпластическом ларингите, плоскоклеточной папилломе, рецидивирующем папилломатозе, полипах голосовой складки и фиброзных узелках сопровождается наличием в лимфогистиоцитарном инфильтрате основных клеток адаптивного и врождённого иммунитета - СБ3+, СБ8+, СБ20+, СБ56+, СЭ68+клеток и экспрессией на эпителиоцитах ТЬЯ5, ТЬЯ7 и ТЬЯ8 рецепторов различной степени выраженности

- разработан и внедрен в практику алгоритм обследования, лечения и наблюдения в виде блок-схемы для пациентов с предраковыми заболеваниями гортани;

Практическая значимость

Разработаны и внедрены в практику новые методики диагностики заболеваний гортани с использованием комбинаторных возможностей современных оптических систем (спайс, контактная ларингоскопия). Отработан способ дифференциальной диагностики предраковых заболеваний гортани на основании применения световых фильтров при ларингоэндоскопии.

Разработана тактика хирургического лечения больных с хроническим гиперпластическим ларингитом при проведения эндоларингиальных операций с применением СО2 лазера.

Разработанная блок-схема обследования, лечения и наблюдения больных с предраковыми заболеваниями гортани позволяет оценить ранние и отдалённые функциональные результаты лечения и формировать группу риска в отношении малигнизации опухолевого процесса.

Личное участие автора в получении результатов исследования

Все больные, результаты обследования и лечения которых составили содержание данной работы, обследованы и прооперированы лично автором. Автором осуществлялось планирование диссертационной работы, отбор

профильных больных, получение информированного согласия пациентов на операцию и участие в исследовании. Ведение историй болезни, заполнение карт стационарного больного, лабораторно-инструментальные методы исследования проводились лично автором. Автор внедрил в практику работы ФГБУ НКЦО ФМБА России ларингологические операции, выполняемые с помощью СО2 лазера, холодноплазменной коблации, дебридера под опорной ларингоскопией при предраковых заболеваниях гортани и раке гортани.

В процессе выполнения работы автор освоил методы иммуногисто-химии и иммуноферментного анализа и применил эти методы при наборе материала. Анализ полученных данных, их обобщение, работа с литературой, статистическая обработка клинико-экспериментального материала, написание статей и диссертации проведены лично автором.

Основные положения, выносимые на защиту:

- Разработаны новые, неинвазивные методы диагностики и хирургические вмешательства при хроническом гиперпластическо ларингите с использованием СО2 позволяющих сохранить голосовую функцию.

- объем хирургического вмешательства на гортани определяется визуальной, детализированной эндоларингоскопической картиной полученной при использовании комбинаторных возможностей современных оптических систем.

- динамический голосовой мониторинг является объективной оценкой успешно проведенного лечения и утверждает преимущества использования СО2 лазера.

- хронический ларингит длительностью более 3-х месяцев при эндо-ларингоскопическом исследовании проявляется визуальными признаками очагового и диффузного поражения голосовой складки включающем увеличение объема пораженной ткани, изменение сосудистого рисунка, а также наличием или отсутствием кератоза. Эти признаки отражают различную степень гиперпластических изменений и помогают определить объем и глу-

бину хирургического вмешательства, но не позволяют верифицировать степень дисплазии.

-иммуногистохимические исследования слизистой оболочки при предраковых заболеваниях гортани позволило обнаружить клетки врожденного и адаптивного иммунитета в воспалительном инфильтрате, а в покровном эпителии ТЬЯ, что подтверждает современные данные об участии врожденного и адаптивного иммунитета в патогенезе предраковых заболеваний гортани.

Апробация работы

Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 работ, из них 12 в рецензируемых журналах, входящих в бюллетень ВАК.

Внедрение результатов исследования в практику и учебный процесс

Автором внедрены в практику работы ЛОР отделения 67 клинической больницы г. Москвы и ФГБУ НКЦО ФМБА РФ следующие методы эндола-рингеальных хирургичесчких вмешательств при предраковых заболеваниях и раке гортани: эндоларингеальные хордэктомии с применением СО22- лазера, лечения папилломатоза с применением СО2 лазера с последующей фотодинамической терапией, холодноплазменная коблация опухолей гортани, использование дебридера под опорной ларингоскопией,

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 204 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы "Материалы и методы исследования", главы "Результаты собственных исследований", состоящей из 5 подглав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 73 рисунками, 32 таблицами и 20 диаграммами. Список литера-

туры включает 173 источника, из них 51 отечественных и 122 иностранных.

Глава 1

Обзор литературы

1.1. Предраковые заболевания гортани, актуальность и практическая значимость.

Предраковые заболевания гортани (ПЗГ)- понятие собирательное включающее несколько нозологических форм, которые объединяет риск малигнизации поражённого эпителия [3,8]. В соответствии с классификацией Комитета по изучению опухолей головы и шеи (1976 г.), к облигатному предраку гортани, т. е. предраку с высокой степенью вероятности малигни-зации процесса, относят заболевания, с течением времени обязательно переходящие в злокачественное заболевание гортани. К ним относятся: хронический гиперпластический ларингит (ХГЛ), дискератозы (лейкоплакия, лейкокератоз, пахидермия и т.д.), папилломатоз гортани (при некоторых типах вируса). Факультативные предраковые заболевания гортани - заболевания, при которых малигнизация возможна, но не является обязательной. К ним относятся: контактные гранулемы, рубцовые изменения гортани. Особое внимание следует обратить на случаи, когда заболевание сопровождается дисплазией слизистой оболочки (т.е. структурными изменениями эпителия).

Современная концепция ПЗГ базируется на верификации основного вопроса - это степени вероятности раковой трансформации эпителиальных клеток гортани, подвергшихся процессам дисплазии (той или иной степени), и при состояниях гиперплазии, лейкоплакии, эритроплазии, кератоза, дис-кератоза, паракератоза, метаплазии и ороговения [4,11,15,25,26].

В соответствии с современными представлениями, предопухолевые изменения являются обязательной стадией опухолевого роста, а предраковые патоморфологические изменения являются облигатной фазой развития рака. Указанный тезис позволил говорить о том, что каждому раку предшествует свой предрак [4]. Существует множество взглядов, определяющих

существо многогранных процессов, предшествующих малигнизации эпите-лиоцитов. В частности, обосновано выделение т. н. "фоновых" процессов, под которыми подразумевают все возможные диффузные изменения ткани гортани в виде дистрофий, атрофий, дисплазий и гиперплазий, хронического воспаления, приводящие к структурно-функциональной дезорганизации слизистой оболочки гортани. Эти процессы создают фон для последующих очаговых гиперпластических изменений, которые совершенно обосновано можно трактовать как предопухолевые [4,8,14,44]. Типичным примером подобных фоновых процессов является ХГЛ. Факт формирования очаговых гиперпластических изменений послужил основанием для создания теории "опухолевого поля", которая позволила объяснить возможность последовательного развития рака гортани. В соответствии с данной точкой зрения очаговые гиперпластические изменения эпителия гортани создают множественные точки роста, которые формируют очаговые пролифераты, обладающие высоким "потенциалом малигнизации" [4,8].

Термин "предрак" был официально принят ВОЗ в 1965 г., а в 1972 г. Комитет экспертов ВОЗ по профилактике рака подчеркнул необходимость постоянного совершенствования представлений об этом процессе.

Один из ведущих онкологов нашей страны Л.М.Шабад в 1979 г. предложил следующую формулировку предрака: "Предрак - это микроскопические, мультицентрически возникающие, частью множественные очаги невоспалительного атипического разрастания незрелого эпителия с наклонностью к инфильтративному росту, но ещё без разрушения ткани". Это определение не теряет актуальности и по сей день, поскольку оценка эпителиальной дисплазии остаётся ведущей в современных классификациях предраковых заболеваний гортани. С учётом актуальности обсуждаемой проблемы и возросшего внимания клиницистов к этому периоду развития патологического процесса постепенно определилось представление о том, что опухоли не возникают без предопухолевых изменений и эти изменения

являются, прежде всего, молекулярно-генетическими, представленными экспрессией онкогенов и срывом регуляторного влияния генов-супрессоров в отношении процессов клеточной пролиферации [25].

В соответствии со стандартами, принятыми в настоящее время в практике опухолей головы и шеи, важнейшим критерием оценки тяжести патологического процесса и, соответственно, тактики ведения этих больных является степень дисплазии эпителия [12,14,16,18]. По данным M.Spielman et al, 2010 [4,19] за 15-летний период наблюдений трансформация предраковых заболеваний в рак гортани определялась у 23% больных с лёгкой и средней (mild, moderate) степенью дисплазии эпителия, в то время как при тяжёлой (severe) степени дисплазии этот процент возрос до 53%. У 13 пациентов из 17 (88%) с тяжёлой степенью дисплазии развился рак.

Что касается связи степени дисплазий с конкретными предраковыми заболеваниями, то весьма интересны данные авторов [124]. Из 32 госпитализированных пациентов с предраковыми заболеваниями 13 случаев (41%) были представлены эритематозным (red) ХГЛ, 7 случаев (22%) были представлены лейкоплакическим (white) гипертрофическим хроническим ларингитом и 12 случаев (37%) были представлены рецидивирующим папиллома-тозом гортани (РПГ). Лёгкая, средняя и тяжёлая степень дисплазии эпителия гортани определялась, соответственно, в 62,5%, 22% и 12,5% всех случаев, в 3% случаев определялся рак in situ.

По определению группы специалистов ВОЗ, входящих в Международное агентство по изучению рака, IARC, (раздел патологии и генетики опухолей головы и шеи), Lyon, France, 2005, под термином "дисплазия" определяется повреждения эпителия гортани, сопровождающиеся цитологическими и структурными изменениями. Подчёркивается, что дисплазия не является синонимом атипии, при которой цитологические изменения могут быть или могут не быть предраковыми. Часто атипия сопутствует процессам хронического воспаления и регенераторных изменений. Здесь же да-

ётся и определение термина "гиперплазия", под которым понимается увеличение количества эпителиальных клеток, находящихся на разных стадиях дифференцировки. Термины "лейкоплакия", "эритроплазия" являются производными от вышеобозначенных.

Эксперты ВОЗ (1972) дают следующее определение дисплазий: "дис-плазия - это изменения, при которых часть толщи эпителия замещена клетками, в которых отмечается различная степень атипии, утрата полярности или слоистости, при этом нет изменений стромы". С точки зрения патофизиологов дисплазия - это нарушения дифференцировки клеток, сопровождающиеся стойкими изменениями их структуры, метаболизма и функций, ведущими к нарушению их жизнедеятельности. Поскольку дифференциров-ка клеток генетически детерминирована, то, соответственно, дисплазия также имеет генетическую основу, родственную активации онкогенов. Заметим, что исторически термин "дисплазия" относился только к многослойному плоскому эпителию. Однако, по мере изучения морфологии и патогенеза этого феномена, термин распространился и на призматический, и на железистый эпителий. Нельзя не сказать и о таких процессах, наблюдаемых в эпителии гортани, как метаплазия эпителия, а также так называемой атипической гиперплазии, которая во многом вбирает в себя характеристики собственно дисплазии. Согласно определению И.В.Давыдовского, метаплазия - это "форма регенерации, когда конечным её продуктом оказывается новая ткань, морфологически и функционально отличная от первоначальной". Добавим, что этот процесс происходит в рамках гистогенетически одной и той же ткани. Что касается атипической гиперплазии, то, по сути дела, этот процесс является отражением средней и/или тяжёлой степени дисплазии гортани, согласно классификации ВОЗ.

Как видим, взаимный смысловой перекрест приведенных патоморфо-логических терминов, нечёткость их разделения приводят к терминологической путанице и большим трудностям при сравнении результатов различ-

ных исследований. В частности, S.Fleskens and P.Slootweg, 2009 [2] пишут о том, что одни клиницисты считают, что патоморфологическое заключение может помочь в разделении больных на группы, нуждающиеся в различных методах лечения, а другие клиницисты соглашаются в той части, что патологи могут помочь в отношении интерпретации характера патологического процесса, но однозначности в их позиции не наблюдается. Очевидно, что подобное положение дел также отражает недостаточность наших знаний о патогенезе раковой трансформации эпителия гортани.

1.2. Клинико-патоморфологическая специфика предраковых заболеваний гортани

Принципы дифференциальной диагностики ПЗГ, тем более, прогноза остаются нерешёнными. Уникальность ситуации состоит в том, что многим предраковым заболеваниям предшествует, либо имеет место, сочетание с основным заболеванием хронического воспалительного процесса слизистой оболочки гортани. Так по данным В.С.Кузнецова и др. [30] этот процесс имеет место от 0,5% до 10% от числа всех обследованных пациентов. Верификация этих процессов проводится с позиций клинического обследования пациента и патоморфологической идентификации изменений слизистой оболочки. Сопоставление подобных подходов не всегда сопровождается формированием единого взгляда в отношении постановки клинического диагноза. Все нозологические единицы, подтверждённые уникальной клинической картиной, такие как пахидермия, лейкоплакия, полипы голосовых складок, РПГ, ХГЛ и др. сопровождаются типовыми патоморфологически-ми изменениями, не имеющими признаков специфичности. Речь идёт о хорошо известных процессах дисплазий эпителия различной степени, кератозов, дискератозов, гиперкератозов, хронического продуктивного воспаления. Нередко клиницисты используют сочетание нозологических единиц при постановке клинического диагноза. В частности, считается, что развитие лейкоплакии слизистой оболочки гортани, также, как и пахидермии (па-

томорфологически определяемые как очаговый дискератоз), происходит на фоне ХГЛ [30]. Более того, некоторые исследователи не видят принципиальных различий, в частности, между пахидермией и лейкоплакией гортани, считая, что эти заболевания отражают различные стадии процесса дискера-тоза эпителия гортани [30].

Связь хронического воспаления и канцерогенеза хорошо изучена и результаты многочисленных исследований в этой области не позволяют сделать однозначный вывод о трансформации очага хронического продуктивного воспаления в рак [24,25,43,47]. Хотя считается, что активированные клетки и их растворимые продукты, находящиеся в очаге хронического воспаления - все популяции и субпопуляции лимфоцитов (СЭ3+, СЭ4+, СЭ8+, СЭ20+), клетки макрофагально-моноцитарного происхождения (СЭ68+, СБ14+, СБ35+), нейтрофилы (СБ66+), естественные киллеры (СБ56+), дендритные клетки (СЭ208+), эозинофилы (СЭ36), фибробласты потенцируют раковую трансформацию эпителия [167]. Эти факты позволяют провести определённую разграничительную линию между хроническим воспалением и процессами малигнизации.

Процент озлокачествления ХГЛ может достигать 30% и более. По данным других авторов трансформация ХГЛ в ранний рак гортани в сроки наблюдения от 5 до 10 лет происходит в 22,4% случаев [30]

Известна связь ХГЛ с повреждающими воздействиями факторов внешней среды (работа в каменноугольной, нефтеперерабатывающей промышленности, вдыхание пыли и газа, ионизирующая радиация); курение и потребление алкоголя, голосовая нагрузка, а также несомненная связь с воздействием патогенной микрофлоры респираторного тракта позволяет говорить об этом заболевании как о заболевании с уникальным патогенезом и клинической картиной, но имеющим высокий «потенциал малигнизации», что и позволяет отнести ХГЛ к облигатным предракам [30,44].

Связь между пахидермией и раком гортани не подвергается сомнению. Однако оценка частоты опухолевой трансформации носит разноречивый характер. Согласно данным Барадулина [3, 27] из 36 наблюдавшихся в течение 14 лет больных пахидермией трансформация в рак гортани наблюдалась у 5 больных (14%). Согласно данным других авторов в 16% случаев определялась раковая трансформация пахидермии за срок наблюдения от 1 до 4 лет [27]. Некоторые авторы считают, что пахидермия - это есть первый этап малигнизации и её вероятность пропорциональна длительности процесса. Имеются публикации, в которых процент трансформации пахидермии в рак гортани варьирует от 2% до 37% [30] Заподозрить малигниза-цию пахидермии гортани на основании клинических данных крайне трудно. И этот факт подчёркивает необходимость разработки новых критериев, основанных на последних достижениях научной медицины.

Лейкоплакию многие авторы относят к дискератозам и среди всех дискератозов лейкоплакия встречается от 8 до 33% случаев [30] Трансформация лейкоплакии в рак определяется от 3 до 35% случаев в сроки наблюдения до 9 лет по данным разных авторов [30,42]. По другим данным этот процент колеблется от 8% до 53% [30]. Столь широкая вариабельность результатов проспективных исследований малигнизации лейкоплакий, также как и при других предраковых заболеваниях гортани, подчёркивает отсутствие более или менее надёжных прогностических критериев, а также необходимость их дальнейшей разработки.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Нажмудинов Ибрагим Исмаилович, 2018 год

Список литературы

1. Ахматова Н.К. Секретируемые наноэкзосомы опухолевых и дендритных клеток. / Н.К.Ахматова, Э.А.Ахматов, М.В.Киселевский // Российский иммунологический журнал - 2010 - Т.4(13) - N1- С.14-24.

2. Балукова О.В. Папилломавирусная инфекция в предопухолевых и опухолевых образованиях гортани /О.В.Балукова, Л.Н.Щербак, Н.А.Савёлов // Вестник Российской Академии медицинских наук -2004 - N 12 - С.36-39.

3. Барадулина М.Г. Предраковые процессы в гортани /М.Г.Барадулина, Т.Е.Гош, Г.М.Орлов // Москва, 1980 - 72 с.

4. Барсук В.П. Предраковые заболевания и ранний рак гортани /В.П.Барсук, В.О.Ольшанский, М.Г.Сандул// - Кишинёв: Штиинца, 1989 - 135 с.

5. Белохвостов А.С. Онкомаркёры. Молекулярно-генетические, иммуно-химические, биохимические анализы. 2-е издание. Пособие для врачей - Москва - 2003 - С.43.

6. Бичурина Т.А. Клинико-иммунологическая характеристика заболеваний гортани у населения, проживающего в экологически неблагополучных районах Южного Урала. Автореф. дис.....канд. мед. наук -

Челябинск - 2008 - 23 с.

7. Дайняк Л.Б. Гипертрофический ларингит /Л.Б.Дайняк, А.И.Алимов // Ташкент, Медицина, 1986 - 46 с.

8. Демченко Е.В. Современные аспекты клинико-лабораторной диагностики и лечения хронического гиперпластического ларингита / Е.В.Демченко, Г.Ф.Иванченко, Д.Л.Новаковский // Качество жизни. Медицина 2007 - N 1(18) - С.35-38.

9. Залетаев Д.В. Системы молекулярных маркёров в ДНК диагностике онкозаболеваний / Д.В.Залетаев // Молекулярная медицина - 2005 -N1 - С.10-17.

10.Зенгер В.Г. Современное состояние проблемы лечения детей с респираторным папилломатозом /В.Г.Зенгер, З.М.Ашуров // Вестник оториноларингологии - 2000 - N 4 - С.17-21.

11.Иванченко Г.Ф. Клинические особенности и терапия больных хроническим гиперпластическим ларингитом. Метод рекомендации / Г.Ф.Иванченко, Е.В.Демченко, В.П.Быкова и др.// Москва - 1998-11 с.

12.Каримова Ф.С. Клинико-морфологические аспекты папилломатоза гортани у взрослых / Ф.С. Каримова, В.П. Быкова // Российская оториноларингология - 2003 - N3(6) - С.2-14.

13. Киселёв В.И. Противоопухолевые вакцины. Белки теплового шока как индукторы противоопухолевого иммунитета / В.И.Киселёв, Е.С.Северин, М.А.Пальцев // Молекулярная медицина - 2005 - N 1 -С.3-21.

14.Коваленко С.Н. Клинико-морфологические аспекты гиперпластических процессов гортани. Автореф. дис.....канд. мед. наук - Москва -

2008 - 25 с.

15.Кожанов Х.Г. Принципы ранней диагностики злокачественных новообразований ЛОР-органов / Х.Г.Хожанов, Н.Х.Шацкая, А.А.Лучихин // Вестник оториноларингологии - 2008 - N 5 - С.7-10.

16. Козлова Е.П. Комплексное лечение папилломатоза гортани с применением индол-3-карбинола. Автореф. дис.....канд. мед. наук - Санкт-

Петербург - 2009 - 23 с.

17.Краевский Н.А. Руководство по патологоанатомической диагностике опухолей человека /Н.А.Краевкий, А.В.Смольянников //- Москва -Медицина, 1997 - 479 с.

18.Кузнецов В.С. Распространённость хронических заболеваний верхних дыхательных путей и органа слуха среди взрослого населения и подростков, проживающих в Москве /В.С.Кузнецов, И.А.Вознесенская,

А.Б.Морозов и др. // Вестник оториноларингологии - 1982 - N2 -С.55-59.

19.Кулагин Р.Н. Цитокератиновые полипептиды в плоскоклеточном раке гортани /Р.Н.Кулагин, С.В.Петров, Д.Э.Цыплаков // Актуальные вопросы патологической и нормальной морфологии: мат-лы Респ. Науч.-прак. Конф. - Ижевск, 2005 - вып.4 - С.114-116.

20. Лебедев К.А. Иммунофизиологические механизмы возникновения и поддержания опухолевого роста у человека / К.А.Лебедев, И.Д.Понякина // Физиология человека - 2010 - Т.36 - N 4 - С.5-14.

21. Лебедев К.А. Роль белков теплового шока в формировании конфликта организма человека с его микрофлорой /К.А.Лебедев, И.Д.Понякина // Физиология человека - 2007 - N 3 - Т. 3 - С. 100-106.

22.Лихтенштейн А.В. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы / А.В.Лихтенштейн, В.С.Шапот // Патологическая физиология и экспериментальная терапия - 1998 - N 3 - С.25-44.

23. Любимова Н.Г. Метод формирования групп риска по опухолевым и предопухолевым заболеваниям гортани у организованного населения: Автореф. дис.....канд. мед. наук - Москва - 2005 - 23 с.

24. Макаров В.И. Хронический гиперпластический ларингит, его клини-

ко-морфологические особенности и тактика лечения. Дис.....канд.

мед. наук - Москва - 1986 - 143 с.

25.Махов В.А. Патогенетическое значение острофазных белков и про-воспалительных цитокинов в диагностике предраковых заболеваний и рака гортани. Дис.....канд. мед. наук - Новосибирск - 2004 - 125 с.

26.Машкова Т.А. Уточняющая диагностика предопухолевых заболеваний и рака гортани с выраженным фоновым процессом. Дис.....канд.

мед. наук - Воронеж - 1998 - 128 с.

27.Мирошникова Е.З. Пахидермия и папилломы гортани / Е.З.Мирошникова, Л.А.Черкасский // Библиотека практического врача, оториноларингология. Киев, Здоровье, 1982, 76 с.

28.Мушкамбаров Н.Н. Молекулярная биология / Н.Н.Мушкамбаров, С.Л.Кузнецов // Учебное пособие для медицинских вузов. Медицинское информационное агенство, Москва - 2007 - 505 с.

29. Опухолевые маркеры и их обследование - IMMUNOTECH -2010 -48c.

30. Осипов В.Д. Роль неспецифических опухолевых маркёров и клинико-морфологические показатели в диагностике и лечении предрака и раннего рака гортани. Дис.....докт. мед. наук - Томск - 2006 - 288 с.

31.Пальцев М.А. Регуляция физиологических функций дендритных клеток человека рекомбинантным белком теплового шока Hps70 /М.А.Пальцев, С.Е.Северин, М.И.Данилевский и др. // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова - 2009 - Т.95 - N 10 -С.1011-1023.

32.Преображенский Ю.Б. Микроларингоскопия и эндоларингеальная микрохирургия /Ю.Б.Преображенский, Д.Г.Чирешкин, Н.С.Гальперина// - Москва, 1980 - 176 с.

33.Рутенбург Д.М. Воспалительные заболевания гортани и трахеи / Д.М.Рутенбург // Хирургические болезни глотки, гортани, трахеи, бронхов и пищевода - Москва - 1954 - С.252-281.

34. Семенов Д.М. Папалломавирусная инфекция (клинико-патогенетические особенности, лечение, профилактика) / Д.М. Семенов, С.Н. Занько, Т.И. Дмитраченко // Учебно-методическое пособие 2008 84 с.

35.Скоробогатый В.В. К проблеме хронического гиперпластического ларингита / В.В.Скоробогатый// Журнал ушных, носовых и горловых болезней - 2007 - N 5 - С.130-133.

36. Солдатский Ю.А. Инфицированность вирусом папилломы человека верхних дыхательных путей у детей без клинических признаков респираторного папилломатоза /Ю.А.Солдатский, Е.К.Онуфриева, И.Е.Погосова и др. // Вестник оториноларингологии - 2009 - N 1 -С.16-19.

37. Солдатский Ю.Л. Рецидивирующий папилломатоз: современное состояние проблемы /Ю.А.Солдатский, Е.К.Онуфриева, Ю.В.Стригина и др. // Вестник оториноларингологии - 2009 - N 4 - С.66-71.

38.Ремакль М., Эккель Х.Э. Хирургия гортани и трахеи / БИНОМ, М., 2014. 352с.

39.Титов В.Н. Стресс. Белки-шапероны. Нарушение биологической функции эндоэкологии и биологических реакций экскреции, воспаления и артериального давления (лекция) / В.Н.Титов, В.В.Крылин // Клиническая лабораторная диагностика - 2010 - N 5 - С. 20-35.

40.Ундриц В.Ф. Болезни уха, носа и горла. Краткое руководство для врачей /В.Ф.Ундриц, К.Л.Хилов, Н.Н.Лозанов и др.// Л. 1960 - 556 с.

41.Хаитов Р.М. Иммунология. Изд. группа «Гэотар-Медиа». 2006, 246 С.

42.Черемисина О. В. Возможности эндоскопической диагностики пред-

опухолевых заболеваний и рака гортани в современной онкологии / О.В. Черемисина, Е.Л. Чойнзонов // Сибирский онкологический журнал - 2007 - N3 (23) - С. 5-10.

43. Черешнев В.А. Иммунологические механизмы локального воспаления /В.А.Черешнев, М.В.Черешнева // Медицинская иммунология -2011 - Т.13 - N 6 - С.557-568.

44.Чумаков Ф.И. О распространённости и некоторых особенностях хронического гиперпластического ларингита /Ф.И.Чумаков, Т.А.Рогатчикова // Вестник оториноларингологии - 2002 - N2 - С.31-33.

45.Шабад Л.М. Предрак в экспериментально-морфологическом аспекте /Л.М.Шабад // Москва, 1967 - 384.

46.Шелепова В.М. Молекулярные маркёры злокачественных опухолей /В.М.Шелепова, З.Г.Кодагидзе, В.Е.Шевченко и др.//Патологическая физиология и экспериментальная терапия - 2008 - N 4 - С.1-6. 194

47.Шелковникова А.В. Неспецифические опухолевые маркёры и клини-ко-морфологические показатели в диагностике и лечении предрака и раннего рака гортани /А.В.Шелковникова, В.Д.Осипов, И.Ю.Герасимова и др. // Вестник оториноларингологии - 2008 - N 5. Приложение - С.307-308.

48.Шилов О.Ю. Онкогенные вирусы в патогенезе предопухолевых заболеваний и рака гортани /О.Ю.Шилов // Тюменский медицинский журнал - 2007 - N 3-4 - С.36-37.

49.Шилова О.Ю. Ассоциация рака гортани сонкогенными вирусами папилломы человека и Эпштейн-Барра. Автореф. дис.....канд. биол.

наук - Новосибирск - 2008 - 23 с.

50. Филатова Е.А. Реабилитация голоса при парезах гортани и стойкой дисфониии // Автореф. Дис. к.м.н. - Ярославль, 2014. 25с.

51.Юрков А.Ю. Влияние вегетативной нервной системы на течение послеоперационного периода у больных при удалении полипов голосовых складок / А.Ю.Юрков // Новости оториноларингологии и логопа-тологии - 2000 - N1 - С.84-87.

52.Alkotyfan K. Cyfra 21-1 as a tumor marker for follow-up of patients with squamous cell carcinoma of the oropharynx./ K. Alkotyfan, S.Wiegand, H.H.Muller et al.// Anticancer Res.- 2010 -V.30 - N6 - P.2291-2296.

53.Almadori G. Detection of human papillomavirus DNA in laryngeal squamous cell carcinoma by polymerase chain reaction /G.Almadori, G.Cadoni, P.Cattani P et al.// Eur. J. Cancer - 1996 - V.32 - N 5 - P.783-788.

54.Al-Shagahin H. Cyfra 21-1 as a serum tumor marker for follow-up of patients with laryngeal and hypopharyngeal squamous cell carcinoma. /H. Al-Shagahin, K. Alkotyfan, H.H.Müller et al. // Anticancer Res. - 2009 -V.29 - N 8 - P.3421-3425.

55.Arens C. Endoscopic imaging techniques in the diagnosis of laryngeal carcinoma and its precursor lesions / C.Arens, K.Malzahn, O.Dias et al. // Laryngorhinootologie - 1999 - V.78 - N12 - P.685-691.

56.Arens C. Histologic assessment of epithelial thickness in early laryngeal cancer or precursor lesions and its impact on endoscopic imaging./ C.Arens, H.Glanz, J.Wönckhaus et al.// Eur. Arch. Otorhinolaryngol. -2007 - V.264 - N 6 - P.645-649.

57.Arndt O. Detection of human papillomavirus DNA in formalin fixed invasive squamous cell carcinoma of the larynx with polymerase chain reaction (PCR) / O.Arndt, J.Brock, G.Kundt et al. // Laryngorhinootologie - 1994

- V.73 - N10 - P.527-532.

58.Azzimonti B. Demonstration of multiple HPV types in laryngeal premalig-nant lesions using polymerase chain reaction and immunohistochemistry / B. Azzimonti, L.Hertel, P.Aluffi et al. // J. Med. Virol. - 1999 - V.59 - N 1

- P110-116.

59.Balukova O. V. Papilloma virus infection in pretumor and tumor masses of the larynx /O.V.Balukova, L.N.Shcherbak, N.A.Savelov et al.// Vestn. Ross Akad. Med. Nauk - 2004 - N.12 - P.36-39.

60.Baumann J.L. Human papillomavirus in early laryngeal carcinoma / J. L.Baumann, S.Cohen, A.N.Evjen et al.// Laryngoscope - 2009 - V.119 -N 8 - P.1531-1537.

61.Blackwell K.E.Laryngeal dysplasia. A clinicopathologic study /K.E.Blackwell, Y.S.Fu, T.C.Calcaterra et al.// Cancer - 1995 - V.75 - N 2

- P.457-463.

62.Blumin J.H. Dysplasia in adults with recurrent respiratory papillomatosis: incidence and risk factors. /J. H.Blumin, E.B.Handler, C.B. Simpson// Ann. Otol. Rhinol. Laryngol.- 2009 - V.118 - N7 - P.481-485.

63.Bouquot J.E.. Laryngeal precancer: a review of the literature, commentary, and comparison with oral leukoplakia /J. E.Bouquot, D.R. Gnepp // Head Neck - 1991 - V.13 - N 6 - P.488-497.

64.Bozdayi G. Role of human papillomavirus in the clinical and histopathologic features of laryngeal and hypopharyngeal cancers / G.Bozdayi, Y.Kemaloglu, O. Ekinci et al. // J. Otolaryngol. Head Neck Surg -. 2009 -V.38 - N 1 - P.119-125.

65.Braut T. Epidermal growth factor receptor protein expression and gene amplification in normal, hyperplastic, and cancerous glottic tissue: im-munohistochemical and fluorescent in situ hybridization study on tissue microarrays. / T.Braut, M. Krstulja, M.Kujundzic et al.// Croat. Med. J. -2009 - V.50 - N 4 - P.370-379.

66.Briozzo P. In vitro degradation of extracellular matrix with Mr 52,000 Ca-thepsin D secreted by breast cancer cells / P.Briozzo, M. Morriset, F.Capony et al.// . Cancer Res. - 1988 - V.48 - P.3688-3692. 51 b 168

67.CéruseP. Study of cyfra 21-1, a tumor marker, in head and neck squamous cell carcinoma. / P.Céruse, M. Rabilloud, A. Charrié et al.// Ann. Otol. Rhinol. Laryngol.- 2005 - V.114 - N10 - P.768-776.

68.Chen J.H. Expression and significance of heat shock proteins in esophageal squamous cell carcinoma / J.H.Chen, L.M. Chen, L.Y. Xu et al.// Zhong-hua Zhong Liu Za Zhi - 2006 - V.28 - N10 - P.758-61.

69.Chi FL, Yuan YS, Wang SY, Wang ZM. Study on ceramide expression and DNA content in patients with healthy mucosa, leukoplakia, and carcinoma of the larynx / F.L. Chi, Y.S.Yuan, S.Y.Wang et al.//Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2004 - V.130 - P.307-310.

70.Ciocca D. Heat shock proteins in cancer: diagnostic, prognostic, predictive, and treatment implications / D.Ciocca, K. Stuart// Cell Stress Chaperones -2005 - V.10 - N 2 - P. 86-103.

71.Cleveland J. The connection between human papillomavirus and oropharyngeal squamous cell carcinomas in the United States / J.Cleveland, M.Junger, M.Saraiya // JADA - 2011 - V.142 - N8 - P.915-924.

72.Comparison of VHI scores in teachers with voice disorders and the nonprofessional dysphonic population / A. Kuzanska [et al.] // Med. Pr. - 2009. - Vol. 60, N 4. - P. 283-238.

73.Cohen E. Immunohistochemical examinations of sex hormone receptors in benign vocal fold lesions / E.Cohen, A.Kolbus, M. van Trotsenburg et al.// Folia Phoniatr. Logop.- 2009 - V.61 - N 5 - P.259-262.

74.Combrinck C.E. Novel HPV-6 variants of human papillomavirus causing recurrent respiratory papillomatosis in southern Africa / C.E.Combrinck, R.Y.Seedat, C. Randall et al. // Epidemiol. Infect.- 2011 - V.30 -P.1-7.

75.Courey M.S. Immunohistochemical characterization of benign laryngeal lesions / M.S.Courey, J.A.Shohet, M.A.Scott et al. // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. - 1996 - V.105 - N 7 - P.525-531.

76.Cuchi A. Precancerous lesions of the larynx: clinical and pathologic correlations and prognostic aspects / A.Cuchi, J. A.Bombi, R. Avellaneda et al. // Head Neck -1994 - V.16 - N 6 - P.545-549.

77.Cupic H. Epithelial hyperplastic lesions of the larynx in biopsy specimens / H.Cupic, B.Kruslin, M.Belicza // Acta Otolaryngol. Suppl. -1997 -V.527 - P.103-104.

78.Davelaar E.M. A combination of serum tumor markers identifies high-risk patients with early-stage squamous cervical cancer / E.M.Davelaar EM, J. van de Lande, S.von Mensdorff-Pouilly et al. // Tumour Biol.- 2008 -V.29 - N 1 - P.9-17.

79.de Bree R. Early detection of laryngeal carcinoma: limited improvement possible /de Bree R// Ned. Tijdschr. Geneeskd. - 2011 - V.155:A3045.

80.Demard F. Carcino-embryonic antigen assay in cancer of the upper respiratory and digestive tracts / F.Demard, P.Chauvel, J.Vallicioni et al. // Ann. Otolaryngol. Chir. Cervicofac.-1982 - V.99 - N 7-8 - P.367-374.

81.Dolcetti R. p53 over-expression is an early event in the development of human SCC of the larynx / R.Dolcetti, C. Doglioni, R. Maestro et al.// Int. J. Cancer -1992 - V.52 - P.178-182.

82.Donne A.J. The role of HPV type in Recurrent Respiratory Papillomatosis / A.J.Donne, L. Hampson, J.J.Homer et al. // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryn-gol. - 2010 - V.74 - N 1 - P.7-14.

83.Driemel O. Current classification of precursor lesions of oral squamous cell carcinoma principles of the WHO classification 2005 / O.Driemel, K.Hertel, T.E. Reichert et al. // Mund Kiefer Gesichtschir. -2006 - V.10 - N2 - P.89-93.

84.Eckel H.E. Laryngeal intraepithelial neoplasia /Eckel H.E. Raunik W. Rogatsch H. // Laryngorhinootologie - 2008 - V.87 - N 6 - P425-438.

85.Eleftheriadou A. Clinical effectiveness of tumor markers in squamous cell carcinoma of the larynx / A. Eleftheriadou, T.Chalastras, E. Ferekidou et al.// Anticancer Res.- 2006 - V.26(3B) - P.2493-2507.

86.Feng X.Y. Serum SCCA, Cyfra 21-1, EGFR and Cyclin D1 levels in patients with oral squamous cell carcinoma / X.Y. Feng, J.H. Li, J.Z.Li et al.// Int. J. Biol. Markers - 2010 - V.25 - N 2 - P.93-98.

87.Fleskens S. Grading systems in head and neck dysplasia: their prognostic value, weaknesses and utility/ S. Fleskens P. Slootweg // Head & Neck On-cology-2009-1:11 http: //www.headandneckoncology.org/content/1/1/11

88.Gadducci A. The serum assay of tumour markers in the prognostic evaluation, treatment monitoring and follow-up of patients with cervical cancer: a

review of the literature. / A.Gadducci, R.Tana, S.Cosio et al.// Crit. Rev. Oncol. Hematol.- 2008 - V.66 - N 1 - P.10-20.

89.Galani E. Human papilloma viruses and cancer in the post-vaccine era. / E.Galani, C.Christodoulou // Clin. Microbio.l Infect.- 2009 - V.15 - N11 - P.977-81.

90.Gale N, Michaels L, Luzar B Current review on squamous intraepithelial lesions of the larynx / Gale N, Michaels L, Luzar B et al.// Histopathology -2009 - V.54 - N 6 - P.639-656.

91.Gale N. Chromosomes 7, 17 polysomies and overexpression of epidermal growth factor receptor and p53 protein in epithelial hyperplastic laryngeal lesions / N.Gale, V.Kambik, M. Poljak et al.// Oncology - 2000 - V.58 -P.117-125.

92.Gale N. Epidermal growth factor receptor, c-erbB-2 and p53 overexpressions in hyperplastic lesions of the larynx / N.Gale, N. Zidar, V.Kambic et al.// Acta Otolaryngol. Suppl - 1997 - V.527 - P.105-110.

93.Gallo O. Potential biomarkers in predicting progression of epithelial hyperplastic lesions of the larynx / O.Gallo, A.Franchi, I. Chiarelli et al.// Acta Otolaryngol. Suppl. - 1997 - V.527 - P.30-38. p53

94.Garria-Milian R. et al. Detection and typing of human papillomavirus DNA in benign and malignant tumours of laryngeal epithelium / R. Garcia-Milian, H.Hernandez, L.Panadé et al.// Acta Otolaryngol.- 1998 - V.118 -N 5 - P.754-758.

95.Goussia A. Immunohistochemical expression of cethepsin D in laryngeal epithelial lesions / A. Goussia, E. Ioachim, D.Peschos et al. // Anticancer Res. - 1999 -V.19 - P.3055-3060.

96.Gûvenç M.G. Intravascular papillary endothelial hyperplasia (Masson lesion) of the hypopharynx and larynx /M.G.Gûvenç, L. Dereköylü, N. Korkut et al. // J. Ear Nose Throat. -2008 - V.87 - N 12 - P.700-711.

97.Hellquist H. Hyperplasia, keratosis, dysplasia and carcinoma in situ of the vocal cords--a follow-up study / H.Hellquist, J. Lundgren, J. Olofsson // Clin. Otolaryngol. Allied. Sci. - 1982 - V.7 - N 1 - P.11-27.

98.Hellquist H.B. Expression of low molecular weight cytokeratin proteins in laryngeal dysplasia / H. B.Hellquist, J. Olofsson // APMIS - 1988 - V.96

- P.971-978.

99.Henriquez A. Treatment with CO2 laser of premalignant glottic epithelial lesions / A.Henrfquez, A. Mariezkurrena, E. Rodriguez et al.// Acta Otorrinolaringol. Esp.- 2003 - V.54 - N 9 - P.625-632.

100. Hughes O.R, Optical and molecular techniques to identify tumor margins within the larynx./ O.R. Hughes, N.Stone, M.Kraft et al. // Head Neck - 2010 - V.32 - N 11 - P.1544-1553.

101. Ioachim E. Immunohistochemical expression of Metallothionein in benign, premalignant and malignant epithelium of the larynx / E.Ioachim, D. Assimakopoulos, D. Peschos et al. // Pathol. Res. Pract. - 1999 - V.195

- P.809-814.

102. Isenberg J.S. Institutional and comprehensive review of laryngeal leukoplakia /J.S.Isenberg, D.L.Crozier, S.H.Dailey et al. // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol.- 2008 - V.117 - N 1 - P.74-79.

103. Ishida K. Nuclear localization of beta-catenin involved in precancerous change in oral leukoplakia /K. Ishida, I.Satoshi, W.Naoyuki et al. // Molecular Cancer - 2007 - 6:62: http: //www. molecular-cancer.com/content/6/1/62

104. Izumo T. Oral premalignant lesions: from the pathological viewpoint /T.Izumo // Int. J. Clin. Oncol. - 2011 - V.16 - N 1 - P.15-26.

105. Jeannon J. P. Altered MUC1 and MUC2 glycoprotein expression in laryngeal cancer / J.P.Jeannon, F.W.Stafford, J.V.Soames et al. // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2001 - V.124 - P.199-202.

106. Jeannon J.P. Molecular markers in dysplasia of the larynx: expression of cyclin-dependent kinase inhibitors p21, p27 and p53 tumour suppressor gene in predicting cancer risk. /J.P.Jeannon, J.V.Soames, V. Aston et al.// Clin. Otolaryngol. Allied Sci. - 2004 - V.29 - N 6 - P.698-704. 44

107. Johns M.M. Update on the etiology, diagnosis, and treatment of vocal fold nodules, polyps, and cysts /M. M. Johns// Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2003 - V.11 - N 6 - P.456-461.

108. Johnson F.L. Management of advanced premalignant laryngeal lesions /F.L.Johnson // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2003 -V.11 - N 6 - P.462-466.

109. Johnston N. Effect of pepsin on laryngeal stress protein (Sep70, Sep53, and Hsp70) response: role in laryngopharyngeal reflux disease./ N. Johnston, P.W.Dettmar, M.O.Lively et al. // Ann. Otol Rhinol. Laryngol..-2006 - V.115 - N 1 - P.47-58.

110. Kalter P. Quantitative morphometry of squamous cell hyperplasia of the larynx / P. Kalter, H. Lubsen, F. Delemarre et al. // J. Clin. Pathol. -1985 - V.38 - P.489-495.

111. Kambic V. Epithelial hyperplastic lesions a challenging topic in laryngology / Kambic V.// Acta Otolaryngol. Suppl.- 1997 - V.527 - P.7-11.

112. Kandiloros D. Prospective study of a panel of tumor markers as prognostic factors in patients with squamous cell carcinoma of head and neck /D. Kandiloros, A.Eleftheriadou, T.Chalastras et al.// Med. Oncol.-2006 - V.23 - N 4 - P.463-470.

113. Karamouzis M.W. Differential expression of retinoid acid receptor beta and AP-1 transcription factor in normal, premalignant and malignant human laryngeal disease / M. W.Karamouzis, G. Sotiropoulou-Bonikou, G. Vandoros et al. // Eur. J. Cancer - 2004 - V.40 - P.761-773.

114. Koren R. The spectrum of laryngeal neoplasia: the pathologist's view / R.Koren, D. Kristt, J.Shvero et al. // Pathol. Res. Pract.- 2002 - V.198 -N 11 - P.709-715.

115. Korkmaz H. Prognostic significance of G1 cell-cycle inhibitors in early laryngeal cancer. / H.Korkmaz, W.Du, G.H.Yoo et al. // Am. J. Otolaryngol.- 2005 - V.26 - N 2 - P.77-82.

116. Kraft M. Mucosal lesions in the larynx: predictive value of new imaging modalities for a histological diagnosis. /M.Kraf, K. Lüerssen, H.Lubatschowski et al. // HNO - 2008 - V.56 - N 6 - P.609-613.

117. Kraft M. Value of fluorescence endoscopy for the early diagnosis of laryngeal cancer and its precursor lesions _/ M.Kraft, C. S.Betz, A.Leunig et al.// Head Neck - 2011 - V.33 - N 7 - P.941-948.

118. Küffer R. Premalignant lesions of the oral mucosa. A discussion about the place of oral intraepithelial neoplasia (OIN) / R. Küffer, T. Lombardi // Oral Oncol. - 2002 - V.38 - N 2 - P.125-130.

119. Kulpa J. Predictive value of SCC-Ag, CYFRA 21-1 and selected acute phase proteins in radiotherapy of pharyngeal and laryngeal cancer. A preliminary report./ J. Kulpa, Z.Stasik, J. Skolyszewski et al.// Neoplasma -2004 - V.51 - N 2 - P.103-109.

120. Lara P.C. The role of squamous cell carcinoma antigen in the management of laryngeal and hypopharyngeal cancer / P.C.Lara, J.M.Cuyás // Cancer - 1995 - V.76 - N 5 - P.758-764.

121. Lefebvre J. Surgery for Laryngopharyngeal SCC in the Era of Organ Preservation /J.L.Lefebvre// Clin. Exp. Otorhinolaryngol.- 2009 - N 2(4) -P. 159-163.

122. Leopardi G. Ki67 and p53 in laryngeal epithelial lesions: correlation with risk factors [in Italian] / G. Leopardi, G. Serafini, C.Simoncelli et al. // Acta Otolaryngol. Ital. - 2001 - V.21 - P.243-247.

123. Lewis R. Dysplasia of the Upper Aerodigestive Tract Squamous Epithelium / R.Lewis// Head and Neck Pathol. - 2009 - V.3 - P.63-68

124. Lin H.W. Malignant transformation of a highly aggressive human papillomavirus type 11-associated recurrent respiratory papillomatosis. / H.W.Lin, J.D. Richmon, K.S.Emerick et al.// Am. J. Otolaryngol.- 2010 -V.31 - N 4 - P.291-296.

125. Liu B. Prevalence of high-risk human papillomavirus types (HPV-16, HPV-18) and their physical status in primary laryngeal squamous cell carcinoma / B.Liu, Z.Lu, P. Wang// Neoplasma - 2010 - V.57 - N 6 -P.594-600.

126. Marcotullio D. Reinke's edema and risk factors: clinical and histopathologic aspects / D.Marcotullio, G.Magliulo, T.Pezone // Am. J. Otolaryngol. - 2002 - V.23 - N 2 - P.81-84.

127. Markowska J. Tumor makrers in cervical cancer / J. Markowska// Ginekol. Pol.- 2007 - V.78 - N 9 - P.715-718.

128. Martins R.H. Is Reinke's edema a precancerous lesion? Histological and electron microscopic aspects / R.H.Martins, A.T.Fabro, M.A. Domingues et al.// Voice - 2009 - V.23 - N 6 - P.721-725. 111

129. Martins R.H. Vocal fold nodules: morphological and immunohisto-chemical investigations / R.H.Martins, J.Defaveri, M.A.Custodio Domingues // J. Voice - 2010 - V.24 - N 5 - P.531-539.

130. Martins R.H. Vocal polyps: clinical, morphological, and immuno-histochemical aspects / R.H.Martins, J.Defaveri, M.A.Domingues// J. Voice - 2011 - V.25 - N1 - P.98-106.

131. Mehanna H. Consensus statement by otorhinolaryngologists and-pathologists on the diagnosis and management of laryngeal dysplasia / H.Mehanna, V. Paleri, A.Robson //Clin. Otolaryngol. - 2010 - V. 35 - P. 170-176.

132. Monteiro E. Cyfra 21.1, TPS and SCC in squamous cell carcinoma of larynx. / E.Monteiro, G.Varzim, M.Crespo et al. // An. Otor-rinolaringol. Ibero Am. - 2003 - V.30 - N 5 - P.467-479.

133. Morshed K, Immunohistochemical demonstration of multiple HPV types in laryngeal squamous cell carcinoma / K.Morshed, E.Korobowicz, M.Szymanski et al.// Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2005 - V.262 - N11 -P.917-920.

134. Morshed K, Polz-Dacewicz M, Szymanski M Short-fragment PCR assay for highly sensitive broad-spectrum detection of human papillomaviruses in laryngeal squamous cell carcinoma and normal mucosa: clinico-pathological evaluation / K. Morshed, M.Polz-Dacewicz, M.Szymanski et al.// Eur. Arch. Otorhinolaryngol.- 2008 - V.265, Supp l1 - P. 89-96.

135. Mroczko B, Kozlowski M, Groblewska M The diagnostic value of the measurement of matrix metalloproteinase 9 (MMP-9), squamous cell cancer antigen (SCC) and carcinoembryonic antigen (CEA) in the sera of esophageal cancer patients / B.Mroczko, M. Kozlowski, M.Groblewska et al.// Clin. Chim. Acta - 2008 - N 1-2 - P.61-66.

136. Munck-Wikland E. Stromelysin-3 mRNA expression in dysplasias and invasive cancer of the larynx / E. Munck-Wikland, K. Heselmeyer, J. Lindholm et al.// Int. J. Oncol. - 1998 - V.12 - P.859-864.

137. Nadal A. p53 expression in normal, dysplastic and neoplastic laryngeal epithelium / A. Nadal, E.Campo, J.Pinto et al.// J. Pathol. - 1995 -V.175 - P.181-188.

138. Namyslowski G. Morphometric characteristics of cell nuclei of the precancerous lesions and laryngeal cancer / G. Namyslowski, W.Scierski, J.K.Nozynski et al. // Med. Sci. Monit. 2004 - V.10 - N 6 - P. 241-245.

139. Neumann O.G. Classification of laryngeal papillomas and papillomatosis (author's transl) / O.G.Neumann, L. Klopp, B.Franz // Laryngol. Rhinol. Otol. (Stuttg) - 1980 - V.59 - N 1 - P.57-65.

140. Nordemar S. Laminin-5 as a predictor of invasiveness in cancer in situ lesions of the larynx / S.Nordemar, U. Kronenwett, G.Auer et al.// Anticancer Res 2001 - V.21(1B) - P.509-512.

141. Patrick M. 15-Year review of laryngeal and oral dysplasias and progression to invasive carcinoma / M.Patrick, T. Spielmann, L.Palmer et al. // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2010 - V. 267 - P.423-427.

142. Pham T.T. Protein expression of the tumor suppressors p16INK4A and p53 and disease progression in recurrent respiratory papillomatosis. / T.T.Pham, W.M.Ongkeko, Y. An et al.// Laryngoscope - 2007 - V.117 -N2 - P.253-257.

143. Pietruszewska W. Application of Ljubljana classification in laryngeal precancerous lesions / W.Pietruszewska, K.Bojanowska-Pozniak, M. Jozefowicz-Korczynska et al.// Otolaryngol. Pol.- 2007 - V.61 - N 4 -P.602-606.

144. Pignataro L. The predictive value of p53, MDM-2, cyclin D1 and Ki67 in the progression from low-grade dysplasia toward carcinoma of the larynx / L. Pignataro, P. Capaccio, G. Pruneri et al.// J. Laryngol. Otol. -1998 - V.112 - P.455-459.

145. Policarpo M. Oncological and functional results of CO2 laser cordec-tomy / M.Policarpo, P. Aluffi // Acta Otorhinolaryngol. Ital.- 2004 - V.24 -N 5 - P.267-274.

146. Pras E. Serum squamous cell carcinoma antigen and CYFRA 21-1 in cervical cancer treatment / E.Pras, P.H.Willemse, A.A.Canrinus et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 2002 - V.52 - N 1 - P.23-32.

147. Puxeddu R. Surgical therapy of T1 and selected cases of T2 glottic carcinoma: cordectomy, horizontal glottectomy and CO2 laser endoscopic

resection / R.Puxeddu, F.Argiolas // Tumori - 2000 - V.86 - N 4 - P.277-282.

148. Ragin C.C. The Epidemiology and Risk Factors of Head and Neck Cancer: a Focus on Human Papillomavirus / C.C.Ragin, F. Modugno,S.M. Gollin // J. Dent. Res. - 2007 - V. 86 - N 2 - P.104-114.

149. Reiter R. Chronic laryngitis--associated factors and voice assessment]. / R.Reiter, S.Brosch // Laryngorhinootologie - 2009 - V.88 - N 3 -P.181-185.

150. Ricci G. Retrospective study on precancerous laryngeal lesions: long-term follow-up / G.Ricci, E.Molini, M. Faralli et al. // Acta Otorhino-laryngol. Ital.- 2003 - V.23 - N 5 - P.362-367.

151. Sadri M. Laryngeal dysplasia: aetiology and molecular biology. /M.Sadri, J. McMahon, A. Parker et al. // J. Laryngol. Otol.- 2006 - V.120 - N 3 - P.170-177.

152. Sadri M. Management of laryngeal dysplasia: a review / Sadri M, J.McMahon, A.Parker et al. // Eur. Arch. Otorhinolaryngol.- 2006 -V.263 - N 9 - P.843-852.

153. Sakaguchi Y. Structural analysis of human SCC antigen 2 promoter / Y.Sakaguchi, F.Kishi, A.Murakami et al. // Biochim. Biophys. Acta -1999 - V.1444 - N 1 - P.111-116.

154. Schmitt E. Intracellular and extracellular functions of heat shock proteins: repercussions in cancer therapy / E. Schmitt, M. Gehrmann, M. Brunet et al. // J. Leukocyte Biology - 2007 - V.81- P.15-27.

155. Schmitt E. Intracellular and extracellular functions of heat shock proteins: repercussions in cancer therapy / E. Schmitt, M.Gehrmann, M.Brunet et al.// J. Leukoc. Biol.- 2007 - V.81 - N 1 - P.15-27.

156. Sezgin S. Extravascular papillary endothelial hyperplasia of the larynx: a case report and review of the literature. /S.Sezgin,

E.Kotiloglu, H.Kaya et al.// Ear Nose Throat J. - 2005 - V.84 - N 1 -P.52-53.

157. Shapshay S.M, Benign lesions of the larynx: should the laser be used? / S.M.Shapshay, E.E.Rebeiz, R.K.Bohigian et al. // Laryngoscope -1990 - V.100 - N 9 - P.953-957.

158. Shin D.M. Dysregulation of Epidermal Growth Factor Receptor expression in premalignant lesions during head and neck tumourigenesis / D.M.Shin, J.Y. Ro, W.K. Hong et al.// Cancer Res. - 1994 - V.54 -P.3153-3159.

159. Stafford N.D. The expression of somatostatin receptors 1and 2 in benign, pre-malignant and malignant laryngeal lesions / N.D.Stafford, L.T.Condon, M. J. Rogers et al. // Clin. Otolaryngol. - 2003 - V.28 -P.314-319.

160. Stankiewicz C. Pathological and clinical assessment of polypoid hypertrophy of the vocal cords / C.Stankiewicz, W. Kowalska, W.Brzoznowski // Otolaryngol. Pol.- 1998 - V.52 - N6 -P.649-654.

161. Suminami Y. Promoter analyses of SCC antigen genes / Y.Suminami, F.Kishi, S.Nawata et al. // Biochim. Biophys. Acta.- 2005 -V.1727 - N 3 - P.208-212.

162. Szczepajski M. Assessment of expression of toll-like receptors 2, 3 and 4in laryngeal carcinoma / M.Szczepajski, M. Stelmachowska, G.Stryczyjski // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2007 - V. 264 - P.525-530.

163. Szentirmay Z. Causal association between human papilloma virus infection and head and neck and esophageal squamous cell carcinoma / Z.Szentirmay, I.Szanto, I.Balint et al. // Magy Onkol. - 2002 - V.46 - N 1 - P.35-41.

164. Torrente M.C, Molecular detection and typing of human papillomavirus in laryngeal carcinoma specimens / M.C.Torrente, S. Ampuero, M. Abud et al.// Acta Otolaryngol. - 2005 - V.125 - N 8 - P.888-893.

165. Vanmuylder N. Expression of heat shock proteins in salivary gland tumors. Immunohistochemical study of HSP27, HSP70, HSP90, and HSP110: apropos of 50 cases. / N. Vanmuylder, L.Evrard, P. Daelemans et al. // Ann. Pathol. - 2000 - V.20 - N 3 - P.190-195.

166. Vodovnik A. Correlation of histomorphological criteria used in different classifications of epithelial hyperplastic lesions of the larynx / A.Vodovnik, N. Gale, V.Kambic et al.// Acta Otolaryngol. Suppl. - 1997-V.527 - P.116-119.

167. Wallis L. Vocal fold nodule vs. vocal fold polyp: answer from surgical pathologist and voice pathologist point of view / L.Wallis, C.Jackson-Menaldi, W.Holland et al.// J. Voice - 2004 - V.18 - N 1 - P.125-129.

168. Waters H.H. Does HPV have a presence in diffuse high grade pre-malignant lesions of the larynx? / H.H.Waters, R.Seth, A.P.Hoschar et al.// Laryngoscope - 2010 - V.120 - Suppl 4:S201.

169. Wierzbicka M. The problems and question marks in precancerous lesions of the larynx /M.Wierzbicka, T. Pastusiak, J. Kaczmarek et al. // Otolaryngol. Pol. - 2007 - V.61 - N 1 - P.47-51.

170. Xu X. Expression of heat shock proteins in laryngeal carcinoma. /X.Xu, M.Zhao, Y. Shi et al. // Zhonghua Er Bi Yan Hou Ke Za Zhi. - 1998 -V.33 - N 4 - P.232-234.

171. Yu H. Clinic and pathological analysis the larynx leukoplakia in 74 cases / H.Yu, X. Li, Y.Wang et al. // Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. - 2009 - V.23 - N 15 - P.688-709.

172. Zeromski J, I.Mozer-Lisewska, M.Kaczmarek. Significance of Toll-like Receptors Expression in Tumor Growth and Spreading: A Short Review Cancer Microenvironment 2008. DOI 10.1007/s12307-008-0005-4.

173. Zhao R.X. Correlation of clinical findings and histologic types in epithelial hyperplasia of the vocal fold / R.X.Zhao, K. Sato, M.Hirano // Nihon Jibiinkoka Gakkai Kaiho - 1991 - V.94 - N 2 - P.225-230.