Оптимизация формирования групп онкологического риска у больных хроническими гиперпластическими заболеваниями гортани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Меньшиков, Кирилл Юрьевич

• Меньшиков, Кирилл Юрьевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Меньшиков, Кирилл Юрьевич

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Обзор литературы

1.1. Этиопатогенез предрака и рака гортани

1.2. Клинико-морфологические разнообразия предопухолевых и опухолевых заболеваний гортани

1.3. Методы диагностики патологических процессов в гортани

1.4. Оценка морфологических особенностей предопухолевых и опухолевых заболеваний гортани

1.5. Место и роль матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в развитии предрака и рака гортани

1.6. Морфологические маркеры злокачественной трансформации слизистой

оболочки гортани

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Методы исследования

2.2.1. Эндоскопическое исследование

2.2.2. Определения экспрессии генов ММП в тканях гортани

2.2.3. Определение онкологических маркеров р53, Ki67, CD138 в тканях иммуногистохимическим методом

2.3. Методы статистической обработки полученных результатов

ГЛАВА III. Критерии формирования групп риска по раку гортани

3.1. Эндоскопическая диагностика хронических и предопухолевых процессов гортани

3.2. Хронические гиперпластические заболевания гортани, ассоциированные с предопухолевыми изменениями

3.3. Характер изменений маркеров пролиферации, апоптоза и клеточной дифференцировки при предраке и раке гортани

3.3.1. Анализ экспрессии маркера апоптоза р53 у пациентов с предопухолевыми состояниями и раком гортани

3.3.2. Изучение экспрессии маркера пролиферации Ю67 при диспластических и неопластических процессах гортани

3.3.3. Характер изменений маркера клеточной дифференцировки CD138 при предраке и раке гортани

3.4. Оценка внеклеточного протеолиза при предопухолевых и опухолевых

заболеваниях гортани

3.4.1. Изучение экспрессии генов матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов при предраке и раке гортани

3.5. Прогностическая значимость факторов развития рака гортани у больных с ХГЗГ

3.6. Прогноз риска малигнизации предопухолевых изменений

ларингеального эпителия у больных с ХГЗГ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВЛС - видеоларингоскопия;

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения;

ВПЧ - вирус папилломы человека;

ГСМ - горюче-смазочные материалы;

Д1-111 - дисплазия 1-111 степеней;

ДАБ - диаминобензидин;

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота;

ЗНО - злокачественные новообразования;

ИГХ - иммуногистохимическое исследование;

ИО - истинно отрицательное решение;

ИП - истинно положительное решение;

КТ - компьютерная томография;

ЛО - ложноотрицательное решение;

ЛП - ложноположительное решение;

ММП - металлопротеиназы;

ПГ - папилломатоз гортани;

РГ - рак гортани;

РНК - рибонуклеиновая кислота;

СДК-1 - Синдекан-1 (00138);

ТИМП - тканевые ингибиторы металлопротеиназ;

ФЛС - фиброларингоскопия;

ХГЗЛ - хронические гиперпластические заболевания гортани; ХГЛ - хронический гиперпластический ларингит.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация формирования групп онкологического риска у больных хроническими гиперпластическими заболеваниями гортани»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Рак гортани (РГ) занимает лидирующие позиции среди злокачественных опухолей верхних дыхательных путей, составляя 65-70% в структуре общей онкологической заболеваемости. В 2012 г. в Российской Федерации впервые выявлен 525931 случай злокачественных новообразований (в том числе у пациентов мужского - 240938 и женского пола - 284993 соответственно). Число случаев впервые выявленных новообразований гортани в 2012 году в России достигло 6346 наблюдений, при этом среднероссийский показатель заболеваемости составляет 40,1% [1, 22]. В Томской области в 2012 году впервые выявлено 54 случая рака гортани. В структуре онкологической заболеваемости Томской области рак гортани у мужчин занимает 12-13-е место; у женщин - 24-25-е места, наряду с опухолями полости рта и глотки [2, 14].

В структуре заболеваемости злокачественных новообразований (ЗНО) верхних дыхательных путей рак гортани имеет наибольший удельный вес -56,9 % в мужской популяции и 33,7 % - в женской. Большинство больных раком гортани - в возрастном интервале 40-69 лет [14, 36, 54, 79]. В мужской популяции эта патология встречается в 18,8 раза чаще, чем в женской. Однако наблюдается тенденция увеличения числа заболевших женщин. При стабилизации заболеваемости раком гортани городского населения, наблюдается увеличение заболеваемости среди сельских жителей [8, 78, 152, 175].

Наиболее распространенным методом обследования гортани является непрямая ларингоскопия, которая не всегда позволяет адекватно осмотреть гортанную поверхность надгортанника, фиксированный его отдел, переднюю комиссуру, гортанный желудочек, подскладочный отдел, грушевидные

синусы, поэтому частота врачебных ошибок достигает порой 30-50% [65, 66, 68, 75, 81]. Современная диагностика рака гортани представлена комбинацией классических методов с привлечением лучевых и эндоскопических методик [34, 35, 55, 59]. Эндоларингоскопия расширила возможности исследования этого отдела респираторного тракта. Эндоскопически можно исследовать гортанные желудочки, нижний отдел гортани, определить дистальную границу патологических изменений в гортани [55, 64].

Несмотря на доступность для визуального и инструментального исследования, рак гортани продолжает оставаться достаточно трудной локализацией для своевременной диагностики. По данным госпитальных регистров 60-70% больных обращаются в специализированные учреждения с уже распространенным опухолевым процессом, что, несомненно, сказывается на результатах лечения и определяет высокий уровень неудовлетворительных исходов. Ранний рак гортани, при котором возможно выполнение органосохранного лечения, составляет всего 2,3-6% случаев [14, 15, 38, 51, 73, 76]. К числу факторов, которые приводят к поздней диагностике, относится и бессимптомное течение, которое наблюдается у 35% больных. В этой связи ранней диагностике рака гортани и формированию групп онкологического риска придается важное значение [51, 169, 172].

Многочисленные эпидемиологические исследования, проведенные в различных странах мира, показали, что основными этиологическими факторами развития РГ являются курение, алкоголь, воздействие на слизистую оболочку верхнего респираторного тракта канцерогенов, состояние хронического стресса, а также хронические процессы различного генеза, такие как, лейкоплакия слизистой оболочки, хронический гиперпластический ларингит (ХГЛ) и папилломатоз гортани (ПГ) [88, 128,

136]. Согласно классификации ВОЗ (2003) ХГЛ и ПГ, ассоциированные с диспластическими изменениями слизистой оболочки, отнесены к облигатному предраку. Наиболее частым является озлокачествление папиллом [9, 23, 40, 51, 91, 165]. Частота встречаемости ХГЛ в популяции варьирует в пределах 30-65%, а вероятность малигнизации данного заболевания составляет от 3% до 35%, достигая в отдельных случаях 60% [48, 143, 169, 170].

Поиск новых прогностических критериев, отражающих необратимость дисрегенераторных изменений, завершающихся развитием опухолевого процесса и определяющих прогноз течения заболевания, является актуальным. Однако, один лишь факт наличия очагов дисплазии (предопухолевых изменений) в эпителии гортани совершенно недостаточен для определения пациента в группу онкологического риска, необходимы более определенные критерии прогноза развития предраковых изменений [115, 168, 174]. В ряде исследований была показана информативность экспрессии маркеров p53, Ш67, CD138 в качестве критериев риска развития злокачественного процесса при различной хронической воспалительной патологии гортани. В частности, по сравнению с нормальной слизистой оболочкой гортани, нарастание степени тяжести дисплазии эпителия влекло за собой увеличение экспрессии маркера р53, с его максимальными значениями при РГ [115, 150, 151, 178]. Также у больных с хронической патологией гортани показана связь между экспрессией р53 и стажем табакокурения [101, 115].

Кроме того, ведется активный поиск прогностических маркеров, позволяющих оценить риск возникновения опухолей гортани. На роль потенциальных прогностических маркеров предлагаются матриксные металлопротеиназы (ММП). В частности, дискутируется вопрос об информативности определения уровня экспрессии ММП-1, ММП-3, ММП-9,

ММП-2 [31, 111, 131, 155, 168, 173] для прогноза биологического поведения опухолей гортани. Исследования последних лет показали, что активация металлопротеиназ может быть индикатором опухолевой прогрессии, коррелировать со степенью инвазивности и увеличением метастатического потенциала опухоли [96, 103, 132, 134].

Активность металлопротеиназ регулируется тканевыми ингибиторами (ТИМП). Существующий в норме тонкий баланс между ММП и ТИМП нарушается при патологических процессах, в том числе и при опухолевом росте [96, 103, 134, 155]. Поэтому, для эффективного прогнозирования течения заболевания и выбора соответствующей тактики лечения необходимо исследование не отдельных протеаз, а соотношения уровня протеаз к уровню их эндогенных ингибиторов в опухолевой ткани. Вопрос о соотношении уровней ММП и ТИМП и их корреляции с клинико-морфологическими особенностями пред- и опухолевой патологией гортани является актуальным. Исследования в этом направлении малочисленны. Кроме того, разнообразие методов использованных в этих работах не позволяет окончательно определиться с выбором достоверных прогностических маркеров. Поэтому, очевидна необходимость дополнительных исследований в плане оценки информативности определения уровня экспрессии генов ММП и ТИМП для выявления необратимости дисрегенераторных изменений в слизистой оболочке гортани.

Все вышеперечисленное свидетельствует о необходимости поиска новых методов ранней диагностики и скрининга лиц с предопухолевыми заболеваниями гортани, которые составляют группу риска.

Цель исследования:

Выявить прогностические критерии злокачественной трансформации у больных с предопухолевой патологией гортани для формирования групп повышенного онкологического риска.

Задачи исследования:

1. Провести анализ частоты и степени тяжести предопухолевых (диспластических) изменений при хронических гиперпластических заболеваниях гортани.

2. Оценить диагностическую эффективность стандартной видеоларингоскопии при выявлении предрака и раннего рака гортани.

3. Изучить уровень экспрессии и изучить прогностическую значимость маркеров p53, CD 138, Ю67 в многослойном плоском эпителии слизистой оболочки при предраковых изменениях и раке гортани.

4. Оценить роль экспрессии матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в прогнозе предопухолевой и опухолевой патологии гортани.

5. Разработать критерии и алгоритм формирования групп онкологического риска у больных с хроническими гиперпластическими заболеваниями гортани.

Научная новизна

Установлено, что у пациентов с хроническим гиперпластическим ларингитом и папилломатозом гортани предопухолевые (дисплазия П-Ш ст.) изменения слизистой оболочки встречаются в 39,3% случаев, ранний рак - в 16,4% случаев. При этом стандартная видеоларингоскопия обладает высокой

диагностической эффективностью в выявлении предопухолевых изменений ларингеального эпителия и диагностике раннего рака гортани.

Впервые показано, что изменение уровня экспрессии маркеров апоптоза (р53), пролиферативной активности (К167) и клеточной дифференцировки (СD138) коррелируют со степенью выраженности предопухолевых изменений в слизистой оболочке у больных с хронической воспалительной патологией гортани.

При сравнительном анализе показано, что в патологически измененной ткани гортани, у больных с предопухолевыми изменениями ларингеального эпителия и раком гортани I стадии (ТШ0М0) наблюдаются значимые различия в экспрессии генов матриксных металлопротеиназ-1, -2 и -14.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования разработана программа выявления и последующего мониторинга больных с предопухолевыми изменениями слизистой оболочки гортани, которая рекомендована для применения в учреждениях практического здравоохранения.

Предложены методические подходы по формированию групп онкологического риска у больных с хронической патологией гортани с применением эндоскопических методик, что обеспечивает своевременное выявление ранних форм злокачественных новообразований гортани. Определены значимые факторы риска развития рака гортани у данной категории больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявлено, что по мере нарастания степени тяжести диспластических изменений в слизистой оболочке гортани наблюдается стойкое повышение уровня экспрессии p53 и Ki67 и снижение уровня экспрессии CD 138, достигающие предельных значений при облигатном предраке (дисплазии III степени).

2. У больных с дисплазией эпителия II-III степени и ранним раком гортани имеются значимые различия между показателями p53, Ki67, CD138. Уровнем металлопротеиназ-1, -2, -14.

3. Критериями для формирования группы риска по раку гортани являются наличие хронического гиперпластического ларингита и папилломатоза гортани, ассоциированных с дисплазией ларингеального эпителия II-III степени, мужской пол, профессиональный анамнез - контакт с ГСМ, анамнез курения - 20 и более лет, нарастание уровня экспрессии маркеров апоптоза, пролиферации, и снижение уровня экспрессии клеточной дифференцировки.

Апробация работы

Основные положения и результаты научных исследований доложены на VIII регионарной конференции молодых ученых-онкологов им. академика РАМН Н.В. Васильева. Томск, 2012; Всероссийской школе-конференции молодых ученых РАМН по онкологии. Новосибирск, 2013; VIII съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии. Казань, 2014; ежегодной областной научно-практической конференции «Современные аспекты диагностики и лечения предрака и раннего рака желудочно-кишечного тракта». Томск, 2014; XIX Российском онкологическом конгрессе. Москва,

2015; областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии». Томск, 2015; областной научно-практической конференции «Вопросы ранней диагностики предрака и рака верхних дыхательных путей». Томск, 2015.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в работу эндоскопического отделения НИИ онкологии Томского национального исследовательского медицинского центра РАН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, отражающих основные положения исследования из них 4 журнальных статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ и 8 тезисов в материалах региональных, всероссийских и международных съездов и конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. В диссертации приводится список сокращений, используемых в работе. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 21 рисунком. Список цитированной литературы содержит 177 источников, включает 86 источник отечественных и 91 зарубежных авторов.

ГЛАВА I

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиопатогенез предрака и рака гортани

Доля рака гортани (РГ) среди общего числа больных со злокачественными новообразованиями составляет 2,6 %, а среди опухолей верхних дыхательных путей занимает 1-е место (65 - 70 %) [4, 20, 47, 49, 94]. РГ подвержены в основном мужчины, в соотношение мужчин к женщинам составляет - 10 : 1 [41, 62, 82]. Согласно данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), в 2008 г. в мире раком гортани заболело 129 650 мужчин и 21 026 женщин, а умерло - 70 336 мужчин и 11 556 женщин. Удельный вес этой патологии в структуре онкологической заболеваемости составил 2 % в мужской популяции и 0,3 % - в женской. Российская Федерация по уровню заболеваемости раком гортани занимает 33-е место в мире.

Сибирский федеральный округ по частоте заболеваемости раком гортани занимает 3-ю (из 8) ранговую позицию в России. В 2009 г. стандартизованные показатели заболеваемости у мужчин составили 7,6 0/0000 (РФ - 7,2 0/ 0000), у женщин - 0,4 /0000 (РФ - 0,3 /0000) [77]. В структуре онкологической заболеваемости Томской области рак гортани у мужчин занимает 12-13-е место в структуре общей онкологической заболеваемости; у женщин занимает 24-25-е места наряду с опухолями полости рта и глотки. В структуре заболеваемости злокачественных новообразований (ЗНО) верхних дыхательных путей рак гортани имеет наибольший удельный вес -56,9 % в мужской популяции и 33,7 % - в женской. Большинство больных раком гортани - в возрастном интервале 40-60 лет [80, 108]. В мужской популяции эта патология встречается в 18,8 раза чаще, чем в женской. Однако в последнее время наблюдается тенденция увеличения числа

заболевших женщин. Отмечается, что при стабилизации заболеваемости раком гортани городского населения происходит увеличение заболеваемости среди сельского населения [78, 80, 108, 120, 123].

В возникновении рака гортани, наряду с воздействием экзогенных факторов внешней среды - канцерогенов, к которым в первую очередь относятся полициклические ароматические углеводороды (бензапирен, бензаантрацен и др.) и нитрозамины табачного дыма, а также алкоголь, ионизирующая радиация и вещества, образующиеся при производстве изопропилового спирта, резиновой, обувной, мебельной продукции и др., важную роль, по мнению большинства исследователей, играет ряд предраковых заболеваний [4, 16, 17, 55, 60, 105 ].

Согласно классификации Комитета по изучению опухолей головы и шеи при Всесоюзном обществе онкологов (1977), выделяют предраковые заболевания с высокой частотой озлокачествления (облигатные формы предрака) - папиллома у взрослых, дискератоз и хронический гиперпластический ларингит и заболевания с низкой частотой озлокачествления (факультативные формы предрака) - контактная фиброма и рубцы после хронических специфических инфекционных заболеваний (сифилис, туберкулез, склерома) и ожогов [6, 52, 97, 99].

В связи с тем, что ряд авторов объединяют такие заболевания, как пахидермия, лейкоплакия, лейкокератоз, хронический гиперпластический ларингит под эгидой дискератоза, а другие исследователи считают эти нозологические формы самостоятельными заболеваниями, не существует четких статистических данных по эпидемиологии всех этих хронических процессов гортани. На долю дискератоза гортани приходится от 6,2 до 20 %, на долю папилломатоза - от 20 до 57,5 % доброкачественных заболеваний гортани [6, 98, 106, 113, 140]. Понятие дискератоз гортани включает несколько клинических форм: собственно дискератоз, пахидермия,

хронический гиперпластический ларингит, гиперкератоз и лейкокератоз. С морфологической точки зрения это синонимы одного заболевания [6]. Морфологической основой дискератоза гортани является усиление пролиферации многослойного плоского эпителия слизистой оболочки гортани вследствие длительного воздействия различных факторов профессиональной и бытовой вредности, а также гормональных нарушений, авитаминоза и др [16, 17, 44, 89].

Папилломатоз является наиболее частой и тяжелой формой доброкачественной опухоли дыхательных путей, имеет склонность к длительному хроническому течению, быстрому росту опухоли и частому рецидивированию [21, 23, 63, 119, 158, 159]. Клинически различают ювенильный папилломатоз и папилломатоз взрослых [70]. Ювенильный папилломатоз проявляется обычно у детей в возрасте до 10-14 лет (наиболее часто в 2-4 года). Некоторые авторы считают, что ювенильный папилломатоз часто подвергается регрессии в пубертатном возрасте [70].

Папилломатоз взрослых чаще выявляется у мужчин в возрасте 30-49 лет, обычно проявляется как локализованное новообразование, склонное к медленному росту, но при этом чаще чем ювенильный подвергается озлокачествлению [6, 70]. Папилломатоз слизистой оболочки дыхательных путей имеет вирусную этиологию. При инфицировании в эпителиальные клетки слизистой оболочки человека встраивается вирус папилломы человека (ВПЧ) [18, 112]. ВПЧ является онкогенным ДНК-сод ержащим вирусом, представленным кольцевой ДНК, окруженной белковой оболочкой, состоящей из 72 субъединиц (пентамеров) и имеющим икосаэдрическую форму [18, 106, 144].

Так, по данным В.П. Барсук, В.О. Ольшанского и соавт. (1989 г.) [6] при длительном наблюдении (до 14 лет) различных предраковых заболеваний (600 наблюдений) озлокачествление папилломы происходило в 14 % случаев, из дискератоза инвазивный рак развивался у 11,6 % больных,

внутриэпителиальный - у 4,5 %; озлокачествление фибром гортани авторами не было отмечено. Авторы также отмечают, что при обнаружении «белой» окраски у рецидивной папилломы, её малигнизация выявляется в 58 % случаях. Хронический гиперпластический ларингит - это одно из наиболее часто встречающихся воспалительных заболеваний гортани. По разным данным, хронический ларингит составляет примерно 8% от всей патологии ЛОР-органов. Заболеваемость хроническим гипертрофическим ларингитом составляет 22,7 на 10 000 жителей. Мужчины болеют в 3 раза чаще женщин, пик заболеваемости у мужчин приходится на возраст 40-50 лет. Женщины заболевают гиперпластическими процессами в гортани чаще после 51 -55 лет, либо в возрасте до 40 лет [78, 80, 98, 106]. Хронический гиперпластический ларингит имеет многофакторную этиологию. Заболевания гортани чаще встречаются у лиц с повышенной нагрузкой на голосовой аппарат, а также как следствие раздражения слизистой оболочки гортани алкоголем или у тех, чья работа связана с загазованностью, механической пылью, сажей, нефтепродуктами и продуктами их сгорания, колебаниями температуры; у рабочих, контактирующих с профессиональными вредностями. Большинство больных являются курильщиками. В последние годы в связи с улучшением методов микробиологической и вирусологической диагностики большая роль отводится вирусной и грибковой микрофлоре как этиологическому фактору хронического гиперпластического ларингита. Ночной рефлюкс-эзофагит является причиной заболевания в 20-30% случаев [16, 17, 26, 42, 76, 78, 80, 95].

Таким образом, ранняя диагностика и радикальное лечение предраковых заболеваний являются эффективными методами профилактики рака гортани, направленными на предотвращение малигнизации пораженных участков слизистой оболочки гортани [6, 89, 99, 124].

1.2. Клинико-морфологические разнообразия предопухолевых и опухолевых заболеваний гортани

Неослабевающий в течение многих десятилетий интерес специалистов различных отраслей науки к проблемам диагностики предопухолевых и опухолевых заболеваний гортани на ранних стадиях в настоящее время приобретает еще большее значение. Это связано не столько с ростом заболеваемости раком гортани как у нас в стране так и за рубежом, сколько с тем, что подавляющее большинство больных (75 - 80%) поступают в лечебные учреждения уже с распространенными стадиями болезни, когда не возможно выполнение органо-сохранного радикального лечения. Выполнение органо-уносящих, калечащих операции, применяемых к этой категории людей, существенно изменяют качество жизни, как в биологическом, так и в социальном смысле. Но и они позволяют добиться пятилетнего излечения лишь у немного более 60% больных [26, 42, 45, 76, 133, 135].

Объективными причинами несвоевременной диагностики и поздней обращаемости больных предраком и раком верхних дыхательных путей являются: многообразие клинических проявлений как предопухолевых, так и опухолевых заболеваний гортани, отсутствие специфической симптоматики, сопутствующие воспалительные и диспластические процессы, маскирующие основное заболевание, отсутствие онкологической настороженности у врачей общей лечебной сети, слабая онкологическая квалификация врачей патоморфологов [45, 80, 142, 154]. Наиболее часто предопухолевые и опухолевые заболевания гортани встречаются у мужчин в возрасте старше 40-50 лет [2, 5, 8, 12, 94]. Подверженность слизистой оболочки гортани к развитию различных хронических процессов в сочетании с предопухолевыми изменениями у лиц старшей возрастной категории связана, не только с влиянием вредоносных агентов на организм человека

(курение, алкоголь, профессиональные вредности и др.), но и с особенностями процессов старения в гортани [22, 39, 102, 105, 114, 118]. Женщины заболевают дискератозами и раком гортани чаще после 51 -55 лет, либо в возрасте до 40 лет. Эта возрастная группировка, по мнению ряда исследователей, связана с влиянием гормональных изменений в организме женщины на состояние слизистой оболочки гортани [5, 39, 42, 76, 102, 105]. В целом ряде случаев предопухолевые и опухолевые заболевания гортани развиваются в молодом и даже детском возрасте [74, 129]. Клиническая картина патологических изменений в гортани весьма разнообразна и зависит от локализации и степени распространенности этих изменений и формы их роста. Можно выделить как субъективные ощущения дисфагического характера, так и объективные изменения (охриплость, кашель, нарушение дыхания, кровохарканье и пр.) [16, 17, 32, 42, 76, 160]. Несмотря на кажущееся сходство клинических признаков рака гортани при его ранних стадиях и доброкачественных процессов, удается все же установить некоторые отличия, среди которых [5, 45, 149] выделяют нарастание симптоматики в процессе заболевания, присоединение новых ощущений, отсутствие эффекта или его кратковременность от проводимого противовоспалительного лечения. В связи с этим правильная оценка жалоб больного и изучение анамнеза в большинстве случаев позволяют лишь заподозрить у больного наличие злокачественной опухоли. Литературные данные о продолжительности анамнеза у больных с предопухолевыми заболеваниями и раком гортани противоречивы, но в одном авторы придерживаются единого мнения, что длительность клинических проявлений заболевания у больных с предопухолевыми процессами и раком гортани колеблется в довольно широких пределах - от нескольких дней до нескольких десятков лет. Особые трудности встречаются при изучении анамнестических сведений тех больных, у которых злокачественная опухоль развилась на фоне длительно существующего дискератоза, когда

продолжительность анамнеза не может служить дифференциальным признаком. Частота поражения различных отделов гортани как предопухолевыми, так и опухолевыми процессами по данным литературы различна. Большинство авторов считают, что наиболее часто раком поражается надскладочный, реже складочный и в незначительном числе случаев подскладочный отдел [4, 5, 58, 92, 104]. Основным методом визуализации всех отделов гортани позволяющим получить биопсийный материал является ФЛС и видеоларингоскопия. Гистологическое исследование позволяет обычно с большой точностью определить характер заболевания, морфологическую принадлежность опухоли [41, 45, 46, 107, 122, 127, 130]. Многообразие клинических проявлений предопухолевых и опухолевых заболеваний гортани, значительное сходство их ларингоскопических картин, а также сложности при гистологическом толковании процесса затрудняют дифференциальную диагностику этих заболеваний. Cancer in situ также значительно варьирует и макроскопически мало отличается от тех изменений слизистой оболочки, которые предшествовали его развитию. Кроме того, остается неопределенной и клиническая оценка преинвазивного рака и микроинвазии. Только в процессе длительного динамического наблюдения за больными с различными хроническими поражениями гортани иногда удается визуально уловить изменения, характерные для начала малигнизации процесса: изменения в окраске и размерах пораженных участков, появление повышенной кровоточивости, зоны перифокального воспаления, ухудшение функций гортани [39, 110, 125]. Использование других современных методов диагностики - стробоскопии, рентгенологического исследования, компьютерной томографии, дает значительную дополнительную информацию о локализации и распространенности процесса. Информативность цитологического метода при I стадии рака гортани составляет 66,6%, при II стадии - 87,1%, при III стадии - 89%, при IV

стадии - 78,1%, что обусловлено наличием выраженного перифокального воспаления и распада при распространенных опухолевых процессах [3, 34, 47, 65, 66, 114, 176].

1.3. Методы диагностики патологических процессов в гортани

Обнаружить те или иные патологические изменения в гортани возможно только инструментально. Существующие издавна методы осмотра гортани позволяют в большинстве случаев определить анатомические особенности гортани, состояние ее слизистой оболочки, локализацию изменений, их форму и распространенность, нарушение функций, произвести биопсию, которая является последним и наиболее важным звеном подтверждения или уточнения клинического диагноза, дающим моральное и юридическое право на проведение специфического лечения (лучевого, хирургического, комбинированного), которые при распространенных процессах влекут за собой инвалидизацию больных. Но при эндоскопической диагностике, не исключена возможность симуляции рака некоторыми разновидностями предопухолевых заболеваний, такими как папилломы, лейкоплакии, пахидермии, лейкокератоз, хронический гиперпластический ларингит, гранулемы и пр. В связи с этим при обследовании больных особое внимание приходится уделять, с одной стороны, диагностике ранних стадий опухолевого процесса, а с другой -процессам ларингоскопически имитирующим злокачественные опухоли. Для предраковых заболеваний и рака гортани не существует патогномоничных клинических симптомов. В зависимости от локализации заболевание проявляется определенным симптомокомплексом. Так при опухолях складкового отдела гортани в ранних стадиях возникает охриплость, которая постепенно усиливается, переходит в афонию. При опухолях

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Меньшиков, Кирилл Юрьевич, 2017 год

Список литературы

1. Абызов, Р.А. Инновационные технологии в хирургическом лечении рака гортани [Текст] / Н.В. Божко, Я.В. Шкоба, Ю.И. Онищенко // Инновационные технологии в медицине. - 2013. -№ 1 (01). С. 98-105.

2. Антонив, В.Ф. Гендерные особенности при опухолях лор-органов [Текст] / В.И. Попадюк, К.В. Ефимочкина // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2011. -№ 3. С. 112115.

3. Бабиченко, И.И. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста [Текст]: учеб. пособие / И.И. Бабиченко, В.А. Ковязин; под редакцией доктора мед. наук В.М. Самойлова. - М.: РУДН, 2008. - 109 с.

4. Барадулина, М.Г. Пахидермия гортани с переходом в рак [Текст] / Т.Е. Гош, Г.М. Орлов // Вестник оториноларингологии. - 1980. - № 5. - С. 49 - 51.

5. Барсук, В.П. Дискератозы гортани как предраковые заболевания в цитоморфологическом аспекте [Текст] // Вестник оториноларингологии. - 1975. - № 2. - С. 63-65.

6. Барсук, В.П. Предраковые заболевания и ранний рак гортани [Текст]: сборник / В.О. Ольшанский, М.Г. Сандул. Кишинев: «Штиинца», 1989. -136 с.

7. Барышев, В.В. Современные аспекты изучения респираторного папилломатоза. Часть 1. Этиология, патогенез, диагностика [Текст] / В.В. Барышев, В.Г. Андреев, В.В. Попучиев, и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 5 (35). - С. 67-72.

8. Бичурина, Т.А. Результаты комплексной диагностики хронического гиперпластического ларингита [Текст] / Т.А. Бичурина, И.В. Литвиненко // Российская оториноларингология. - 2009. - № 4. - С. 3338.

9. Волгин, В.Н. Актуальные вопросы лечения рака лор-органов [Текст] / В.Н. Волгин, Е.Ф. Странадко, Р.В. Кагоянц // Российские медицинские вести. - 2015. - Т. 20. - № 1. - С. 20-27.

10.Ганусевич, И.И. Роль матриксных металлопротеаз (ММП) при злокачественных новообразованиях [Текст] // Онкология. - 2010. -Т.12, - № 1.- С. 10-16.

11.Горбань, Н.А. Прогностическое значение маркеров пролиферативной активности и регуляции апоптоза при плоскоклеточном раке гортани [Текст] / Н.А. Горбань, А.Г. Кудайбергенова, В.А. Панкратов // Архив патологии. - 2013. - Т. 75, - № 1. - С. 3-9.

12.Горбань, Н.А. Прогностические критерии течения плоскоклеточного рака гортани (обзор литературы) [Текст] / Н.А. Горбань, В.В. Попучиев В.В. Барышев // Опухоли головы и шеи. - 2013. - № 1. - С. 33-38.

13.Горбань, Н.А. Экспрессия антигена Ki67 и белка р53 как показателей агрессивности течения плоскоклеточного рака гортани [Текст] / Н.А. Горбань, В.П. Тен, В.А. Панкратов // Вопросы онкологии. - 2007. -Т.53.

- № 6. - С. 668-673.

14. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г [Текст]: сборник / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель /

- М.: Издательская группа РОНЦ. - 2014. - С. 22-68.

15. Дедова, М.Г. О диагностике злокачественных новообразований гортани [Текст] / М.Г. Дедова, В.И. Самбулов, В.М. Свистушкин. и др. // Российская оториноларингология. - 2012.- № 5 (60). - С. 155-160.

16.Дубцова, Е.А. Роль наследственной предрасположенности в этиологии хронического гиперпластического ларингита [Текст] // Аспирант и соискатель. - 2012. - № 4 (70). - С. 58-61.

17.Дубцова, Е.А. К вопросу прогнозирования риска развития хронического гиперпластического ларингита у лиц голосо-речевых

профессий [Текст] / Е.А. Дубцова, И.А. Шульга // Голос и речь. - 2012. -№ 2 (7). - С. 46-51.

18.Завалишина, Л. Э. Выявление вируса папилломы человека при опухолях эпителиальной природы [Текст]: пособие для врачей / Л. Э. Завалишина, Ю. Ю. Андреева, А. А. и др. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена. - 2004. - 30 с.

19.Заридзе, Д.Г. Канцерогенез [Текст] / Д.Г. Заридзе. - М.: Медицина. -2004. - 576 с.

20.Захарова, Н.М. К особенностям цитологической диагностики рака гортани [Текст] / Н.М. Захарова, М.Г. Дедова, С.Н. Шатохина и др. // Медицинский вестник МВД. - 2012. - № 6 (61). - С. 30-34.

21. Зенгер, В. Г. Современное состояние проблемы лечения детей с респираторным папилломатозом [Текст] / В. Г. Зенгер, 3. М. Ашуров // Вестн. оторинолар. - 2000. - № 4. - С. 17-21.

22.Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) [Текст] / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2015. - 250 с.

23.Каримова, Ф.С. Лечение папилломатоза гортани индукторами интерферона [Текст]: В сб.: Циклоферон в клинической онкологии (реферативный сборник) / Ф.С. Каримова. - СПб.: «Тактик-Студио», 2009. - 52 с.

24.Клишо, Е.В. Прогностическая значимость определения металлопротеаз и их тканевых ингибиторов в сыворотке крови больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи [Текст] / Е.В. Клишо, И.В. Кондакова, Е.Л. Чойнзонов и др. // Онкохирургия. - 2011. - Т. 3, -№ 1. - С. 20-25.

25.Клишо, Е.В. Прогностическая значимость определения металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов у больных

плоскоклеточным раком органов головы и шеи [Текст] / Е.В. Клишо, И.В. Кондакова, Е.Л. Чойнзонов, и др. // Онкохирургия. - 2011. -Т. 3, -№ 1. - С. 17-22.

26.Коваленко, С.Н. Проблемы диагностики хронического гиперпластического ларингита [Текст] / С.Н. Коваленко, А.С. Лапченко, Д.Л. Муратов // Вестник оториноларингологии. - 2006. -№ 4. -С. 27-30.

27.Комарова, Е.А. Супрессия р53: новый подход к преодолению побочных эффектов противоопухолевой терапии [Текст] / Е.А. Комарова, А.В. Гудков // Биохимия. - 2000. -Т. 65, - №1. - С. 48-56.

28.Кондакова, И.В. Патогенетическая значимость системы матриксных металлопротеиназ при плоскоклеточном раке головы и шеи [Текст] / И.В. Кондакова, Е.В. Клишо, О.В. Савенкова и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2011. - №.1. - С. 29-33.

29. Кондакова, И.В. Матриксные металлопротеиназы 2 и 9 как факторы метастазирования злокачественных новообразований головы и шеи [Текст] / И.В. Кондакова, Клишо Е.В., Савенкова О.В., и др. // Биомедицинская химия. - 2008. - Т. 54, - № 5. - С. 555-560.

30.Копнин, Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза [Текст] / Б.П. Копнин // Биохимия. - 2000. - Т.65, - №1. - С. 5-33.

31. Крюк, М. Значение биологических опухолевых маркеров при раке гортани [Текст] / М. Крюк, А. Бариляк, Ю. Бариляк, и др. // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2009. - Т. 20. - № 2. - С. 79-80.

32.Кулагин, Р.Н. Особенности дифференцировки и пролиферации клеток плоскоклеточного рака гортани [Текст] / Р.Н. Кулагин // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92, - № 6. - С.851-854.

33.Кулагин, Р.Н. Экспрессия р53 как прогностический маркер в плоскоклеточном раке гортани [Текст] / Р.Н. Кулагин // Российская оториноларингология. - 2012. - Т. 6, - № 61. - С. 92-95.

34.Литвиненко, И.В. Возможности лучевых методов в дифференциальной диагностике хронического гиперпластического ларингита и рака гортани [Текст] / И.В. Литвиненко, М.В. Ростовцев // Медицинская визуализация. - 2011. - № 2. - С. 57-64.

35.Лопатин, А.С. Эндоскопическая микрохирургия в лечении больных на ранних стадиях рака голосовых складок [Текст] / А.С. Лопатин, Т.П. Чуприк-Малиновская, Т.А. Дворникова, и др. // Российский онкологический журнал. - 2005. - № 4. - С. 30

36.Лужецкий, В.А. Методика формирования групп повышенного риска возникновения рака гортани среди населения брянской области [Текст] / В.А. Лужецкий, И.И. Дубовой, Л.И. Пугач, и др. // Социальные аспекты здоровья населения. - 2014. - Т. 40. - № 6. - С. 4.

37. Малахова, Е.В. Экспрессия генов матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в тканях опухолей у больных раком гортани и гортаноглотки [Текст] / Е.В. Малахова, И.В. Кондакова, О.В. Черемисина, и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2012. - Т. 49, - №1.- С. 36-41.

38.Машкова, Т.А. Возможности фиброларингоскопии в уточняющей диагностике заболеваний гортани [Текст] / Т.А. Машкова, Ю.М. Овсянников, И.Г. Панченко // Вестник оториноларингологии. - 2010. -№ 5. - С. 28-29.

39.Митин, Ю.В. Предраковые заболевания верхних дыхательных путей и лечебная тактика при них [Текст] / Ю.В. Митин, Л.П. Юрьев, Ю.И. Гладуш. // Журнал ушных, носовых и горловых болезней. - 1993. - № 3. - С. 19-22.

40.Мустафаев, Д.М. Папилломатоз гортани: современные возможности лечения [Текст] / Д.М. Мустафаев, В.М. Свистушкин, А.О.Кочнева // Российская оториноларингология. - 2013. - № 3 (64). - С. 190-194.

41. Мухаммедов, М.Р. Роль фиброларингоскопии в диагностике предопухолевой патологии гортани [Текст] / М.Р. Мухаммедов, О.В. Черемисина // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Т.21, - № 2. - С.22.

42.Мухаммедов, М.Р. Современный взгляд на комплексный подход к диагностике, лечению и реабилитации больных раком гортани [Текст] / М.Р. Мухаммедов, О.В. Черемисина, Е.Л. Чойнзонов, и др. // Российская оториноларингология. - 2012. - № 3. - С. 78-84.

43.Найден, А.Л. Методы дифференциальной диагностики предопухолевых состояний и опухолевых заболеваний гортани [Текст] / А.Л. Найден, Т.Л. Остринская, В.А.Куква. // Российская оториноларингология. -2012. - № 2. - С. 105-110.

44.Накатис, Я.А. К этиологии, пато - и морфогенезу поражений верхних дыхательных путей и бронхов у лиц, работающих в горнорудной промышленности [Текст] / Я.А. Накатис, А.В. Малашенко, Е.А. Сишкова // Российская ринология. - 2005. -№ 2. - С. 32-33.

45.Огольцова, Е.С. Диагностические тактические ошибки при раке гортани [Текст]: руководство / Е.С. Огольцова, Е.Г. Матякин. - М.: Медицина. - 1989. - 224 с.

46.Огольцова, Е.С. Прогностическое значение степени некроза опухоли при раке вестибулярного отдела гортани [Текст] / Е.С. Огольцова, Е.Т. Натякин // Вестник оториноларингологии. - 1994. - № 1. - С. 16-18.

47.Ольшанский, В.О. Рак гортани [Текст] : В кн.: Руководство по онкологии / В.О. Ольшанский, И.В. Решетов, Е.Г. Матякин; под редакцией акад. РАМН проф. В.И. Чиссова, проф. Дарьяловой С.Л. -

М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - С. 301309.

48. Осипов, В.Д. Роль неспецифических опухолевых маркеров и клинико-морфологических показателей в диагностике и лечении предрака и раннего рака гортани [Текст]: автореф. дис. на соиск. учен. степ. доктора мед. наук. (14.00.14) / Осипов Виктор Дмитриевич; НГИУВ филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и НИИ онкологии Томского НИМЦ. - Томск, 2006. - 38 с.

49.Осипов, В.Д. Оценка воздействия канцерогенных загрязнителей окружающей среды в крупном промышленном городе как фактор риска формирования облигатного предрака гортани [Текст] / В.Д. Осипов, Д.В. Суржиков, Е.С. Забелин, и др. // Омский научный вестник. - 2014. -№ 2 (134). - С. 60-62.

50.Панкратов, В.А. Современные возможности консервативного и комбинированного лечения местнораспространенного рака гортани [Текст] / В.А. Панкратов, В.Г. Андреев, Ю.С. Мардынский, и др.//Сибирский онкологический журнал. - 2013. - № 2 (56). - С. 36-40.

51.Пачес, А.И. Опухоли головы и шеи [Текст]: учебник / А.И. Пачес. - М: «Практическая медицина», 2013. - 478 с.

52.Петров, С.В. Семнадцатилетний опыт повседневной молекулярной диагностики рака. Возможности и ограничения иммуногистохимического анализа в клинической онкологии [Текст] / С.В. Петров, Д.Э. Цыплаков, Р.Н. Кулагин. // Бюллетень СО РАМН, 2013. - Т. 31, - №2. - С.75-80.

53.Петровичев, Н.Н. Основные направления в патологоанатомической диагностике опухолей человека [Текст] / Н.Н. Петровичев // Вестник РАМН, 2001. - № 9. - С. 33-8.

54.Писарева, Л.Ф. Состояние онкологической помощи больным раком легкого и гортани в томской области: пути профилактики [Текст] /

Л.Ф. Писарева, Е.Л. Чойнзонов, Л.Д. Жуйкова, и др. //Здравоохранение Российской Федерации. - 2012. - № 6. - С. 19-24.

55.Поддубный, Б.К., Диагностическая и лечебная эндоскопия верхних дыхательных путей [Текст]: пособие / Б.К. Поддубный, Н.В. Белоусова, Г.В. Унгиадзе. -М.: Практическая медицина, 2006. - 256 с.

56. Пономарева, А.А. Молекулярно-генетические маркеры в диагностике рака легкого [Текст] / А.А. Пономарева, Е.Ю. Рыкова, Н.В. Чердынцева, и др. // Молекулярная биология. - 2011. - Т. 45. - № 2. - С. 203-217.

57.Пособило, Е.Е. Критерии объема оперативного вмешательства при раке гортани по данным компьютерной томографии [Текст] / Е.Е. Пособило. // Российская оториноларингология. - 2015. - № 1 (74). - С. 109-114.

58.Романова, Е.С. Результаты лечения рака гортани после органосохранных операций [Текст] / Е.С. Романова, Л.Г. Кожанов. // Поволжский онкологический вестник. - 2011. - Т. 1.- № 1.- С. 79-80.

59.Ростовцев, М. В. Лучевая диагностика рака гортани [Текст]: руководство / М.В. Ростовцев, Г.Г. Кармазановский, И. В.Литвиненко. - М.: Видар, 2013. -13 с.

60. Свешникова, Е.Л. Экологическая обстановка, демография и злокачественные образования гортани на территории Московской области [Текст] / Е.Л. Свешникова, В.Г. Зенгер, П.Н. Любченко // Рос. онкол. журн. - 2002.- № 2. - С. 38-40.

61.Сидоренко, Ю.С. Опухоли головы и шеи: из истории становления медицинской службы [Текст] / Ю.С. Сидоренко, П.В. Светицкий // Российский онкологический журнал. - 2011. - № 4. - С. 43-45.

62.Смеетс, Д. Роль вируса папилломы человека (впч) при различных локализациях плоскоклеточного рака головы и шеи [Текст] / Д. Смеетс,

К. Эртмер, Т. Брауншвейг, и др. // Опухоли головы и шеи. - 2011. - № 1. - С. 61-66.

63.Смирнов, А.Е. Выбор метода диагностического вмешательства при подозрении на рак гортани [Текст] / А.Е. Смирнов, А.Л. Клочихин. // Folia Otorhinolaryngologiae et Pathologiae Respiratoriae. - 2014. - Т. 20. -№ 3. - С. 35-38.

64.Соколов, В.В. Возможности гибкой видеоэндоскопической техники при эндоларинегальной хирургии предрака и раннего рака гортани [Текст] / В.В. Соколов, А.А. Гладышев, Л.В. Телегина и др. // Голова и шея. - 2014. - № 2. - С. 26-33.

65.Соколов, В.В. Эндоларингеальная хирургия и фотодинамическая терапия с использованием гибкой видеоэндоскопической техники при предраке и раке гортани [Текст] / В.В. Соколов, Л.В. Телегина, А.А. Гладышев, и др. // Вестник оториноларингологии. - 2010. - № 3. - С. 5056.

66. Соколов, В.В. Современные методы диагностики облигатного предрака и раннего рака гортани [Текст] / В.В. Соколов, Л.В. Телегина, А.А. Гладышев, и др. // Опухоли головы и шеи. - 2013. - № 3. - С. 44-48.

67. Соколов, В.В. Современные методы диагностики облигатного предрака и раннего рака гортани [Текст] / В.В. Соколов, Л.В. Телегина, А.А. Гладышев, и др. // Голова и шея. - 2013. - № 3. - С. 44-48.

68. Эндоскопическая диагностика и лечение ранних форм рака дыхательных путей и пищеварительного тракта [Текст]: Руководство по онкологии./ В.В. Соколов; под редакцией акад. РАМН проф. В.И. Чиссова, проф. C.JI. Дарьяловой. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - С. 113-122.

69. Солдатский, Ю.Л. Папилломатоз нижних дыхательных путей у детей [Текст] / Ю.Л. Солдатский, Е.К. Онуфриева, A.M. Стеклов и др. // Вестн. Оторинолар. - 2005. - №5. - С. 14-19.

70. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году [Текст]: сборник / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2013. - 232 с.

71. Спирина, Л.В. Роль внутриклеточного специфического протеолиза в онкогенезе [Текст] / Л.В. Спирина, И.В. Кондакова. // Вопросы онкологии. - 2008. - № 6. - С. 690-694.

72.Спирина, Л.В. Активность и субъединичный состав протеасом в плоскоклеточных карциномах головы и шеи [Текст] / Л.В. Спирина, И.В. Кондакова, Е.Л. Чойнзонов, и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 149, - № 1. - С. 89-92.

73.Унгиадзе, Г.В. Эндоскопическая дианостика раннего рака гортани [Текст] / Г.В. Унгиадзе, Е.С. Вакурова. //Сибирский онкологический журнал. - 2010. - Т.21, № 2. - С.49-50.

74.Унгиадзе, Г.В. Эндоскопическая диагностика и лазерная деструкция рака гортани [Текст] / Г.В. Унгиадзе, Б.К. Поддубный, Н.В. Белоусова, и др. // Современная онкология. - 2003. - Т. 7, - № 3. - С. 122-125.

75.Черемисина, О.В. Возможности эндоскопической диагностики предопухолевых заболеваний и рака гортани в современной онкологии [Текст] / О.В. Черемисина, Е.Л. Чойнзонов. // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 3. - С. 5-9.

76.Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность) [Текст]: сборник / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: «ФГУ МНИОИ им. П.А.Герцена Росмедтехнологий», 2009. - 244 с.

77.Чойнзонов, Е.Л. Качество диагностики и учета онкологических больных в Томской области в 2004-2014 г. [Текст] / Е.Л. Чойнзонов, Л.Ф. Писарева, Л.Д. Жуйкова и др. // Здравоохранение Российской Федерации. - 2015. - № 6. - С.14-18.

78.Чойнзонов Е.Л. Рак гортани в Томской области: оценка онкологической помощи на основе показателей выживаемости (20042013 гг.) [Текст] / Е.Л. Чойнзонов [и др.] // Вопросы онкологии. - 2014. - Т. 60, № 6. - С. 683-686.

79.Чойнзонов, Е.Л. Рак гортани [Текст] / Е.Л. Чойнзонов, М.Р. Мухамедов, Л.Н. Балацкая. // Современные аспекты лечения. Томск: Изд-во НТЛ, 2006. - 280 с.

80.Шаманова, А.Ю. Сосуды и лимфоцитарный инфильтрат как компоненты микроокружения опухоли при местнораспространенном раке гортани [Текст] / А.Ю. Шаманова, Е.Л. Казачков, А.Б. Семенова. // Уральский медицинский журнал. - 2014. - № 8 (122). - С. 62-64.

81.Шаньгина, О.В. Факторы риска развития рака гортани в странах восточной и центральной европы [Текст] / О.В. Шаньгина, А.М. Сдвижков, Л.Г. Кожанов, и др. // Вопросы онкологии. - 2007. -Т. 53. -№ 3. - С. 321-328.

82.Шатохина, С.Н. Морфологический маркер прогрессии новообразования при раке гортани [Текст] / С.Н. Шатохина, Н.М. Захарова, М.Г. Дедова, и др. // Вопросы онкологии. - 2013. - Т. 59. -№ 2. - С. 66-70.

83.Шахсуварян, С.Б. Рак гортани: прогностическая значимость клинических, морфологических и молекулярно-генетических характеристик; лечение; реабилитация; количественная оценка степени функциональных нарушений при осуществлении экспертно-реабилитационной диагностики [Текст] / С.Б. Шахсуварян, Е.С. Красновская, О.В.Андрианов. // Медико-социальные проблемы инвалидности. - 2015. - № 3. - С. 11-26.

84.Шацева, Т.А. Антиген К167 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции [Текст] / Т.А. Шацева, М.С. Мухина. // Вопросы онкологии. - 2004. - №50 (2). - С. 157-64.

85.Шилова, О.Ю. Молекулярно-генетические методы прогноза и течения рака гортани [Текст] / О.Ю. Шилова, Л.Н. Уразова // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - № 5. - С. 64-70.

86.Шпонька, И. С. Роль тканевых маркеров в оценке биологических свойств и прогнозе рака молочной железы [Текст] / И.С. Шпонька, В.А. Бондарева, П.А. Гриценко. // Международный медицинский журнал. -2005. - Т.11, - № 2. - С. 97-104.

87.Ahn, A. Serial full-thickness excision of dysplastic vocal fold leukoplakia: Diagnostic or therapeutic? [Текст] / A. Ahn, L. Wang, J.C. Slaughter, [et al.] // Laryngoscope. - 2016. - №126(4). - P. 923-7. doi: 10.1002/lary.25609.

88.Andratschke, M, Cytological and Immunocytological Monitoring of Oropharyngeal Dysplasia and Squamous Cell Carcinomas [Текст] / M. Andratschke, S. Schmitz, H. Hagedorn, [et al.] // Anticancer Res. - 2015 -Vol. 35(12). - Р.6517-20.

89.Ashraf, M.J. Expression of Ki67 and P53 in primary squamous cell carcinoma of the larynx [Текст] / M.J. Ashraf, M. Maghbul, N. Azarpira, [et al.] // Indian. J. Pathol. Microbiol. - 2010. -Vol. 53 (4). - P. 661-665.

90. Blumin J. H. Dysplasia in adults with recurrent respiratory papillomatosis incidence and risk factors [Текст] / J. H. Blumin. //Ann Otol Rhinol Laryngol. - 2009. -Vol. 118, - N 7. - P. 481-85.

91.Bobdey. S. Epidemiological review of laryngeal cancer: An Indian perspective. [Текст] / S. Bobdey, A. Jain, G. Balasubramanium. // Indian J Med Paediatr Oncol. - 2015. -Vol. 36(3). - P.154-60. doi: 10.4103/09715851.166721.

92.Bradford. C.R. Biomarkers in advanced larynx cancer. [Текст] / C.R. Bradford, B. Kumar, E. Bellile, [et al.] //Laryngoscope. - 2014. -Vol. 124(1). -P.179-87. doi: 10.1002/lary.24245.

93.Calkovsky, V. Laryngeal Cancer: 12-Year Experience of a Single Center. [Текст] / V. Calkovsky, P. Wallenfels, A. Calkovska, [et al.] //Adv Exp Med Biol. - 2016. - Vol. 911. - P.9-16. doi: 10.1007/5584_2015_201.

94.Cha W. Office-based biopsies for laryngeal lesions: Analysis of consecutive 581 cases. [Текст] / W. Cha, B.W. Yoon, J.Y. Jang, [et al.] // Laryngoscope. - 2016. - Vol.26. doi: 10.1002/lary.25930.

95.Chaudhary, A.K. Genetic polymorphisms of matrix metalloproteinases and their inhibitors in potentially malignant and malignant lesions of the head and neck [Текст] / A.K. Chaudhary, [et al.] // J Biomed Sci. - 2010. -Vol.17. - Р. 10-18.

96.Chediak Coelho M.D. Correlation Between Clinical Diagnosis and Pathological Diagnosis in Laryngeal Lesions [Текст] / M.D. Chediak Coelho, V.C. Guimaraes, S.O. Rodrigues, [et al.] // J Voice. - 2015. -Vol. 12. pii: S0892-1997(15)00147-2. doi: 10.1016/j.jvoice.2015.06.015.

97.Chor, J.S. The role of human papillomavirus in head and neck squamous cell carcinoma: A case control study on a southern Chinese population [Текст] / J.S. Chor, A.C. Vlantis, T.L. Chow, [et al.] // J Med Virol. - 2016. -Vol.88(5). - P.877-87. doi: 10.1002/jmv.24405.

98.Cosway, B. Laryngeal dysplasia: an evidence-based flowchart to guide management and follow up. [Текст] / B. Cosway, V. Paleri. //J Laryngol Otol. - 2015. Vol. 129(6). - P.598-9. doi: 10.1017/S0022215115000833.

99.Cosway, B. Laryngeal dysplasia: an evidence-based flowchart to guide management and follow up [Текст] / B. Cosway, V. Paleri. // J. Laryngol. Otol. - 2015. -Vol. 129 (6). - P. 598-599.

100. Dai, L. Expression and significance of phosphated signal transducer and activator of transcription 3 and p53 protein in laryngeal squamous cell carcinoma. [Текст] / L. Dai, T. Liu, X. Zhou, [et al.] //Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. - 2013. - Vol.27(18). - P.991-4.

101. Dreyer, T. Laryngeal epithelial dysplasia vs. laryngeal intraepithelial neoplasia [Текст] / T. Dreyer, H.Glanz. //Pathologe. -2004. -Vol. 25 (1). -P. 9-13.

102. Driscoll, J.J. The ubiquitin-proteasome protein degradation pathway as a therapeutic strategy in the treatment of solid tumor malignancies [Текст] / J.J. Driscoll, A. Minter, D.A. Driscoll, [et al.] // Anticancer Agents Med Chem. - 2011. -Vol. 11, - №. 2. - P. 242-246.

103. Eckel, H.E. Laryngeal intraepithelial neoplasia [Текст] / H.E. Eckel, W. Raunik, H. Rogatsch. // Laryngorhinootologie. - 2008. - Vol. 87(6). - P. 425-38; quiz, 439-43. doi: 10.1055/s-2008-1077288.

104. Effat, K.G. A comparative histopathological study of vocal fold polyps in smokers versus non-smokers. [Текст] / K.G. Effat, M.Milad. // J Laryngol Otol. - 2015. - Vol. 129(5). - P. 484-8. doi: 10.1017/S002221511500064X.

105. Fancello, V. HPV Type 6 and 18 Coinfection in a Case of Adult-Onset Laryngeal Papillomatosis: Immunization with Gardasil. [Текст] / V. Fancello, A. Melis, A.F. Piana, [et al.] //Case Rep Otolaryngol. - 2015. -Vol.9. - P.16 - 023. doi: 10.1155/2015/916023.

106. Gale, N. Laryngeal Squamous Intraepithelial Lesions: An Updated Review on Etiology, Classification, Molecular Changes, and Treatment. [Текст] / N. Gale, D.R. Gnepp, M. Poljak, [et al.] // Adv Anat Pathol. -2016. -Vol. 23(2). - P.84-91. doi: 10.1097/PAP.0000000000000106.

107. Gatta, G. Prognoses and improvement for head and neck cancers diagnosed in Europe in early 2000s: The EUROCARE-5 population-based study. [Текст] / G. Gatta, L. Botta, M.J. Sánchez, [et al.] // Eur J Cancer. -2015. - Vol.6. pii: S0959-8049(15). - P. 00749-2. doi: 10.1016/j.ejca.2015.07.043.

108. Go, C. Molecular transformation of recurrent respiratory papillomatosis: viral typing and p53 overexpression [Текст] / C.Go, M.R. Schwartz, D.T. Donovan. // Ann Otol Rhinol Laryngol. - 2003. - Vol. 12(4). - P. 298-302.

109. Goor, K.M. Cordectomy by C02 laser or radiotherapy for small Tla glottic carcinomas: costs, local control, survival, quality of life, and voice quality [Текст] / K.M. Goor, A.J. Peeters, H.F. Mahieu [et al.] //Head Neck. - 2007. - Vol. 29(2). - P.128-36.

110. Gou, X. Expressions of CD147, MMP-2 and MMP-9 in laryngeal carcinoma and its correlation with poor prognosis. [Текст] / X. Gou, H. Chen, F. Jin, [et al.] // Pathol Oncol Res. - 2014. - Vol. 20(2). - P. 475-81. doi: 10.1007/s12253-013-9720-3.

111. Gultekin, S.E. P16(INK 4a) and Ki67 expression in human papilloma virus-related head and neck mucosal lesions. [Текст] / S.E. Gultekin, B. Senguven, J.P. Klussmann, [et al.] // Invest Clin. - 2015. - Vol.56(1). - P.47-59.

112. Hall, J. E. Natural progression of dysplasia in adult reccurent respiratory papillomatosis [Текст] / J. E. Hall. //Otolaryngol Head Neck Surg. - 2011. -Feb. -Vol. 144, - N. 2. - P. 252-56.

113. Hu, Y. Histopathological variability and the prognosis of laryngeal premalignant lesions [Текст] / Y.Hu, H. Liu. // Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. - 2014. - Vol. 49 (12). - P. 979-985.

114. Hussein, M.R. Alterations of p53 and Bcl-2 protein expression in the laryngeal intraepithelial neoplasia [Текст] / M.R. Hussein. // Cancer Biol. Ther. - 2005. - Vol. 4 (2). - P. 213-217.

115. Ioachim, E. Expression patterns of cyclins D1, E in laryngeal epithelial lesions: correlation with other cell cycle regulators (p53, pRb, Ki67 and PCNA) and clinicopathological features [Текст] / E. Ioachim, D. Peschos, A. Goussia, [et al.] // J. Exp. Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 23 (2). - P. 277-283.

116. Jarz^b, A. Osthole induces apoptosis, suppresses cell-cycle progression and proliferation of cancer cells. [Текст] / A. Jarz^b, A. Grabarska, M.

Kielbus, [et al.] // Anticancer Res. - 2014. - Nov. - Vol. 34(11). - P. 647380.

117. Johnson, K. Palliative aspects of recurrent respiratory papillomatosis [Текст] / K. Johnson, C. Derkay // Otolaryngol Clin North Am. - 2009. -Vol. 42(l). - P. 57-70.

118. Karatayli-Ozgursoy, S. Risk Factors for Dysplasia in Recurrent Respiratory Papillomatosis in an Adult and Pediatric Population. [Текст] / S. Karatayli-Ozgursoy, J.A. Bishop, A. Hillel, [et al.] // Ann Otol Rhinol Laryngol. - 2016. - Mar. -Vol.125(3). - P. 235-41. doi: 10.1177/0003489415608196.

119. Karatayli-Ozgursoy, S. Laryngeal dysplasia, demographics, and treatment: a single-institution, 20-year review. [Текст] / S. Karatayli-Ozgursoy, P. Pacheco-Lopez, A.T. Hillel, [et al.] // JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. -2015. - Apr. - Vol. 141(4). - P. 313-8. doi: 10.1001/jamaoto.2014.3736

120. Katayama, A. Expressions of matrix metalloproteinases in early-stage oral squamous cell carcinoma as predictive indicators for tumor metastases and prognosis [Текст] / A. Katayama, N. Bandoh, K. Kishibe. // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol.10, - N 2. - P.634-640.

121. Khan, J.A. Etiology of Laryngeal Squamous Cell Carcinoma: Study of 50 Cases in Mymensingh Medical College Hospital. [Текст] / J.A. Khan, M.A. Siddque, M.N. Haque, [et al.] // Mymensingh Med J. - 2015. - Jul. - Vol. 24(3). - P. 492-6.

122. Kinnari, T.J. The role of biofilm in chronic laryngitis and in head and neck cancer. [Текст] / T.J. Kinnari. //Otolaryngol Head Neck Surg. - 2015. - Dec. - Vol. 23(6). - P. 448-53. doi: 10.1097/MOO.0000000000000200.

123. Kishimoto, Y. Photocoagulation therapy for laryngeal dysplasia using angiolytic lasers. [Текст] / Y. Kishimoto, R. Suzuki, Y. Kawai, [et al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2016. - May. - Vol. 273(5). - P.1221-5. doi: 10.1007/s00405-015-3887-z.

124. Koirala, K. Epidemiological Study of Laryngeal Carcinoma in Western Nepal. [Текст] / K.Koirala. // Asian Pac J Cancer Prev. - 2015. - Vol. 16(15). - P. 6541-4.

125. Kono, T. Phonosurgical resection using submucosal infusion technique for precancerous laryngeal leukoplakia. [Текст] / T. Kono, K. Saito, H. Yabe. // Laryngoscope. - 2016. - Apr. - Vol.23. doi: 10.1002/lary.26028.

126. Koufman, J.A. Office-based laryngeal laser surgery: a review of 443 cases using three wavelengths [Текст] / J.A. Koufman, C.J. Rees, W.D. Frazier [et al.] // Otolaryngol Head Neck Surg. - 2007. - Vol. 137(1). - P.146-151.

127. Lee, D.H. Predictive factors of recurrence and malignant transformation in vocal cord leukoplakia [Текст] / D.H. Lee, T.M. Yoon, J.K. Lee, [et al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2015. - Jul. - Vol. 272(7). - P. 1719-24. doi: 10.1007/s00405-015-3587-8.

128. Lim, S. Laryngeal biopsies: are we doing more, and why? A decade of results. [Текст] / S. Lim, P. Sau, L. Cooper, [et al.] // Laryngol. Otol. - 2016. Jan. - Vol.130(1). - P.100-3. doi: 10.1017/S0022215115002972.

129. Liu, M. Prognostic value of cell proliferation markers, tumour suppressor proteins and cell adhesion molecules in primary squamous cell carcinoma of the larynx and hypopharynx [Текст] / M. Liu, G. Lawson, M. Delos [et al.] // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2003. - Vol. 260 (1). - P. 28-34.

130. Liu, R.R. Matrix metalloproteinase 2 (MMP2) protein expression and laryngeal cancer prognosis: a meta analysis. [Текст] / R.R. Liu, M.D. Li, T. Li, [et al.] // Int J Clin Exp Med. - 2015. - Feb. - Vol. 15;8(2). - P. 2261-6.

131. Lotfi, A. Serum Level of Matrix Metalloproteinase-2 and -9 in Patients with Laryngeal Squamous Cell Carcinoma and Clinical Significance. [Текст] / A. Lotfi, G. Mohammadi, L. Saniee, [et al.] // Asian Pac J Cancer Prev. - 2015. - Vol.16(15). - P. 6749-51.

132. Luo, J. Analysis of Postsurgical Health-Related Quality of Life and Quality of Voice of Patients With Laryngeal Carcinoma. [Текст] / J. Luo, J.

Wu, K. Lv, [et al.] //Medicine (Baltimore). - 2016. - Jan. - Vol.95(1). -P.e2363. doi: 10.1097/MD.0000000000002363.

133. Ma, J. Upregulated TIMP-1 correlates with poor prognosis of laryngeal squamous cell carcinoma. [Текст] / J. Ma, J.Wang, W. Fan, [et al.] // Int J Clin Exp Pathol. - 2013. - Dec. - Vol. 15;7(1). - P. 246-54.

134. Marioni, G. Survivin and laryngeal carcinoma prognosis: nuclear localization and expression of splice variants. [Текст] / G. Marioni, M. Agostini, C. Bedin, [et al.] // Histopathology. - 2012. - Aug. - Vol. 61(2). -P. 247-56. doi: 10.1111/j.1365-2559.2012.04217.x.

135. Mehta, V. Effect of Payer Status on Relative Survival of Patients with Laryngeal Cancer. [Текст] / V. Mehta, Z. Shi, G.M. Mills, [et al.] //Anticancer Res. - 2016. - Jan. - Vol.36(1). - P. 327-33.

136. Menvielle G. The joint effect of asbestos exposure, tobacco smoking and alcohol drinking on laryngeal cancer risk: evidence from the French population-based case-control study, ICARE. [Текст] / G. Menvielle, A. Fayossé, L. Radoï, [et al.] // ICARE study group. Occup Environ Med. -2016. - Jan. - Vol.73(1). - P. 28-33. doi: 10.1136/oemed-2015-102954.

137. Micozkadioglu, D. Prognostic value of expression of p53, proliferating cell nuclear antigen, and c-erbB-2 in laryngeal carcinoma [Текст] / D. Micozkadioglu, M. Unal, Y.S. Pata, [et al.] // Med. Sci. Monit. - 2008. -Vol. 14 (6). - P. 299-304.

138. Mielcarek-Kuchta, D. p53, Ki67 and cyclin D1 as prognosticators of lymph node metastases in laryngeal carcinoma [Текст] / D. Mielcarek-Kuchta, J.Olofsson, W. Golusinski //Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2003. -Vol. 260 (10). - P. 549-54.

139. Moldan, M. EGFR inhibitor therapy for laryngeal papillomatosis [Текст] / M. Moldan. // Otolaryngol Head Neck Surg. - 2012. - Vol. 147, - N 2. - P. 230.

140. Moz, L.E. Comparative study of the behavior of p53 immunoexpression in smoking associated lesions: Reinke's edema and laryngeal carcinoma. [Текст] / L.E. Moz, M.A. Domingues, E.C. Castilho, [et al.] // Inhal Toxicol. - 2013. - Jan. - Vol. 25(1). - P. 17-20. doi: 10.3109/08958378.2012.751142.

141. Mucha-Malecka, A. Histopathological factors influencing results of combined treatment in patients with laryngeal cancer. [Текст] / A. Mucha-Malecka, K. Skladowski, D. Lange. // Pol J Pathol. - 2015. - Sep. -Vol.66(3). -P. 260-8.

142. Murphy, C.T. Survival Impact of Increasing Time to Treatment Initiation for Patients With Head and Neck Cancer in the United States. [Текст] / C.T. Murphy, T.J. Galloway, E.A. Handorf, [et al.] // J Clin Oncol. - 2016. - Jan. 10. - Vol.34(2). -P. 169-78. doi: 10.1200/Jra.2015.61.5906.

143. Nunes, R.B. Clinical diagnosis and histological analysis of vocal nodules and polyps [Текст] / R.B. Nunes, M. Behlau, M.B. Nunes, [et al.] // Braz. J. Otorhinolaryngol. - 2013. - Vol. 79 (4). - P. 434-440.

144. Ow, T.J. Effective Biomarkers and Radiation Treatment in Head and Neck Cancer. [Текст] / T.J. Ow, C.E. Pitts, R. Kabarriti, [et al.] //Arch Pathol Lab Med. - 2015. - Nov. - Vol.139(11). - P. 1379-88. doi: 10.5858/arpa.2014-0574-RA.

145. Papadas, T.A. Determination of matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) protein expression in laryngeal squamous cell carcinomas based on digital image analysis. [Текст] / T.A. Papadas, S.S. Naxakis, N.S. Mastronikolis, [et al.] // J BUON. - 2013. Oct-Dec; - Vol.18(4). - P.977-81.

146. Pastuszewski, W. Prognostic significance of metallothionein, p53 protein and Ki67 antigen expression in laryngeal cancer [Текст] / W. Pastuszewski, P.Dziegiel, T. Krecicki [et al.] // Anticancer Res. - 2007. - Vol. 27 (1A). - P. 335-42.

147. Pastuszewski, W. Prognostic significance of metallothionein, p53 protein and Ki67 antigen expression in laryngeal cancer [Текст] / W. Pastuszewski,

P. Dziegiel, T. Krecicki, [et al.] // Anticancer Res. - 2007. - Vol. 27 (1A). -P. 335-342.

148. Peeters, A.J. Health status and voice outcome after treatment for Tla glottic carcinoma [Текст] / A.J. Peeters, , C.D. van Gogh, K.M. Goor, [et al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2004. -Vol. 261(10). - P. 534-40.

149. Pei, S.G. Correlation of survivin, p53 and Ki67 in laryngeal cancer Hep-2 cell proliferation and invasion [Текст] / S.G. Pei [et al.] // Asian Pac. J. Trop. Med. - 2015. - Vol. 8 (8). - P. 636-642. doi: 10.1016/j.apjtm.2015.07.007.

150. Pei, S.G. Correlation of survivin, p53 and Ki67 in laryngeal cancer Hep-2 cell proliferation and invasion. [Текст] / S.G. Pei, J.X. Wang, X.L. Wang, [et al.] // Asian Pac J Trop Med. - 2015. - Aug. - Vol. 8(8).-P. 636-42. doi: 10.1016/j.apjtm.2015.07.007.

151. Peller, M. Epidemiology of laryngeal carcinoma in Germany, 1998-2011. [Текст] / M. Peller, A. Katalinic, B. Wollenberg, [et al.] //Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2016. - Jun. - Vol. 273(6). - P. 1481-7. doi: 10.1007/s00405-016-3922-8.

152. Perez Carro Rios, A. The relationship between survival and cell proliferation index in squamous cell carcinoma of larynx [Текст] / A. Perez Carro Rios, T.Garcia Caballero, A. Lozano Ramirez [et al.] // Rev. Laryngol. Otol. Rhinol. (Bord.). - 2000. - Vol. 121 (2). - P. 121-5.

153. Pickhard, A. Benign vocal fold lesions [Текст] / A. Pickhard, R. Reiter. // Laryngorhinootologie. - 2013. - May. - Vol. 92(5).-P. 304-12. doi: 10.1055/s-0032-1331162.

154. Pietruzewska, W. Analysis of TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 expression as a prognostic factor of laringeal cancer progression [Текст] / W. Pietruzewska, , J. Kobos, M. Gryczynski, [et al.] // Otolaringol. Pol. - 2008. - Vol. 62. - P. 380-387.

155. Pignataro, L. Clinico-prognostic value of D-type cyclins and p27 in laryngeal cancer patients: a review [Текст] / L. Pignataro, G. Sambataro, D. Pagani, [et al.] // Acta Otorhinolaryngol. Ital. - 2005. - Vol. 25 (2). - P. 7585.

156. Rodrigo, J.P. Biomarkers predicting malignant progression of laryngeal epithelial precursor lesions: a systematic review [Текст] / J.P. Rodrigo, J.M. García-Pedrero, C. Suárez, [et al.] // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2012. -Vol. 269 (4). - P. 1073-1083.

157. Sajan, J. A. Prevalence of dysplasia in juvenile-onset reccurent respiratory papillomatosis [Текст] / J. A. Sajan. //Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2010. Jan. - Vol. 136, - N 1. - P. 7-11.

158. Schraff, S. American Society of Pediatric Otolaryngology members' experience with recurrent respiratory papillomatosis and the use of adjuvant therapy [Текст] / S. Schraff, C.S. Derkay, B. Burke, [et al.] // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2004. - Vol. 130(9). - P.1039-1042.

159. Shoffel-Havakuk, H. The anatomic distribution of malignant and premalignant glottic lesions and its relations to smoking. [Текст] / H. Shoffel-Havakuk, D. Halperin, L. Yosef, [et al.] // Otolaryngol Head Neck Surg. - 2015. Apr. - Vol.152(4). - P. 678-83. doi: 10.1177/0194599815574254.

160. Sigston, E. Early-Stage Glottic Cancer. Oncological Results and Margins in Laser Cordectomy [Текст] / E. Sigston, E. de Mones, E. Babin [et al.] // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 2006. - Vol. 132. - P. 147-152. 93

161. §im§ek, H. The expression of EGFR, cerbB2, p16, and p53 and their relationship with conventional parameters in squamous cell carcinoma of the larynx [Текст] / H. §im§ek, Ü. Han, B. Onal, [et al.] // Turk. J. Med. Sci. -2014. -Vol. 44 (3). - P. 411-416.

162. Sinha, D.N. Smokeless tobacco-associated cancers: A systematic review and meta-analysis of Indian studies. [Текст] / D.N. Sinha, R.S. Abdulkader,

P.C. Gupta. // Int J Cancer. - 2016. Mar. - Vol. 15;138(6).- P.1368-79. doi: 10.1002/ijc.29884.

163. Sittel, C. Ki67 (MIB1), p53, and Lewis-X (LeuM1) as prognostic factors of recurrence in T1 and T2 laryngeal carcinoma [Текст] / C. Sittel, H.E. Eckel, M. Damm [et al.] // Laryngoscope. - 2000. - Vol. 110 (6). - P. 10127.

164. Stein, D.J. Incidence of chronic laryngitis. [Текст] / D.J. Stein, J.P. Noordzij // Ann Otol Rhinol Laryngol. - 2013. Dec. - Vol. 122(12). - P. 771-4.

165. Stokes, A. Expression profiles and clinical correlations of degradome components in the tumor microenvironment of head and neck squamous cell carcinoma [Текст] / A. Stokes, J. Joutsa, R. Ala-Aho, [et al.] // Clin Cancer Res. - 2010. - Vol. 16(7). - Р. 2022-2035.

166. Tamas, L. Differential biomarker expression in head and neck cancer correlates with anatomical localization. [Текст] / L. Tamas, G. Szentkuti, M. Eros, [et al.] // Pathol. Oncol. Res. - 2011. Sep. - Vol. 17(3). - P. 721-7. doi: 10.1007/s12253-011-9376-9.

167. Tataru, D. Trends in the epidemiology of head and neck cancer in London. [Текст] / D. Tataru, V. Mak, R. Simo, [et al.] // Clin. Otolaryngol. - 2016. May. - Vol. 16. doi: 10.1111/coa.12673.

168. Trivedi, S. Current understanding of the tumor microenvironment of laryngeal dysplasia and progression to invasive cancer. [Текст] / S. Trivedi, C.A. Rosen, R.L. Ferris. // Curr. Opin. Otolaryngol. Head Neck Surg. -2016. Apr. - Vol. 24(2). - P. 121-7. doi: 10.1097/MOO.0000000000000245.

169. van Hulst, A.M. Grade of dysplasia and malignant transformation in adults with premalignant laryngeal lesions. [Текст] / A.M. van Hulst, W. Kroon, E.S. van der Linden, [et al.] // Head Neck. - 2016. Apr.- Vol. 38 Suppl 1:E2284-90. doi: 10.1002/hed.24185

170. Vielba, R. p53 and cyclin D1 as prognostic factors in squamous cell carcinoma of the larynx [Текст] / R. Vielba, J.Bilbao, A. Ispizua [et al.] //Laryngoscope. - 2003. - Vol. 113 (1). - P. 167-72.

171. Volgger, V. Optical coherence tomography for early diagnosis of epithelial dysplasia and microinvasive carcinoma of the upper aerodigestive tract. [Текст] / V. Volgger, C. Arens, M. Kraft, [et al.] // HNO. - 2016. Jan. - Vol. 64(1). - P. 34-40. doi: 10.1007/s00106-015-0102-x.

172. Yen, C.Y. Matrix metalloproteinases (MMP) 1 and MMP10 but not MMP12 are potential oral cancer markers [Текст] / C.Y. Yen, C.H. Chen, [et al.] // Biomarkers. - 2009. - Vol. 14(4). - P.244-249.

173. Yeo, J.C. Laryngeal dysplasia: a prospective cohort study of 70 patients. [Текст] / J.C. Yeo, K.L. Connor, R.M. Adamson. // Clin. Otolaryngol. -2016. Mar. - Vol. 7. doi: 10.1111/coa.12646

174. Yu, P. A retrospective study on the diagnosis and treatment of vocal folds white lesions [Текст] / P. Yu, G. Qu, J. Yang, [et al.] // Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. - 2015. Dec. - Vol. 50(12). - P. 978-82.

175. Zarrabi, K. Inhibiton of matrix metalloproteinase 14 (MMP-14)-mediated cancer cell migration [Текст] / K. Zarrabi, A.Dufour, C. Kuscu [et al.] // Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286 (38). - P. 33167-33177.

176. Zhang, H.K. Is severe dysplasia the same lesion as carcinoma in situ? 10-year follow-up of laryngeal precancerous lesions [Текст] / H.K. Zhang, H.G. Liu . // Acta Otolaryngol. - 2012. - Vol. 132 (3). - P. 325-328.

177. Zhou, X. Expressions of SMG-1, ATM and P53 in laryngeal squamous cell carcinoma and their clinical significance [Текст] / X. Zhou [et al.] // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2016. - Vol. 36 (1). - P. 50-55.