Молекулярные механизмы действия веществ с противоопухолевой активностью на тромбоциты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Шпакова Валентина Сергеевна

• Шпакова Валентина Сергеевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Шпакова Валентина Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Строение и функции тромбоцитов

1.1.1 Структурная характеристика тромбоцитов

1.1.2 Механизмы активации тромбоцитов

1.1.3 Ингибирование активации тромбоцитов

1.2 Роль тромбоцитов в развитии опухолей

1.2.1 Участие тромбоцитов в метастазировании

1.2.2 Роль тромбоцитов в опухолевом ангиогенезе

1.2.3 Участие тромбоцитов в прогрессии опухолей

1.4 Перспективные направления развития противоопухолевой терапии

1.4.1 Молекулярно-направленная и терапия

1.4.2 Иммунная терапия

1.4.3 Антитромбоцитарная терапия в лечении опухолей

1.4.4 Вторичные метаболиты растений в противоопухолевой терапии

1.4.5 Другие перспективные направления противоопухолевой терапии

1.5 Влияние противоопухолевой терапии на тромбоциты

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы

2.2 Выделение тромбоцитов

2.3 Проточная цитометрия

2.4 Вестерн-блот анализ

2.5 Статистическая обработка

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.2 Влияние ингибиторов Вс1-2 белков на функциональную активность тромбоцитов ..57 3.2.1. Ингибиторы Вс1-2 белков блокируют активацию тромбоцитов

3.2.2 Только высокоаффинные ингибиторы белка Вс1-Хь вызывают апоптоз тромбоцитов

3.2.3 Высокоаффинные ингибиторы Вс1-Хь белка вызывают АЦ-независимую активацию РКА в тромбоцитах

3.2.4 Высокоаффинные ингибиторы Вс1-Хь белка активируют РКА в тромбоцитах каспаз-зависимым путем

3.2.5 Обсуждение

3.3 Действие противоопухолевых веществ растительного происхождения на тромбоциты

3.3.1 Влияние нобилетина на функциональную активность тромбоцитов

3.3.1.1 Нобилетин блокирует активацию тромбоцитов, вызванную тромбином или Crp-XL, и не влияет на их жизнеспособность

3.1.1.2 Нобилетин вызывает активацию ЛЦ/цЛМФ/PKA сигнального пути в тромбоцитах

3.1.1.3 Ингибирующее действие нобилетина на тромбоциты опосредовано активацией рецептора А2а к аденозину

3.1.1.4 Обсуждение

3.3.2 Влияние куркумина на функциональную активность тромбоцитов

3.3.2.1 Куркумин блокирует тромбин-индуцированную активацию тромбоцитов, но не вызывает апоптоз тромбоцитов

3.3.2.2 Куркумин вызывает цЛМФ-зависимую активацию PKA в тромбоцитах

3.3.2.3 Активация ЛЦ/цЛМФ/PKA сигнального пути куркумином опосредована активацией рецептора A2A к аденозину

3.3.2.5 Куркумин может модулировать ABT-737-инудиуированный апоптоз тромбоцитов

3.3.2.6 Обсуждение

3.3.3 Влияние ресвератрола на функциональную активность тромбоцитов

3.3.3.1 Ресвератрол блокирует активацию тромбоцитов, вызванную различными агонистами

3.3.3.2 Ресвератрол не вызывает активацию PKA/PKG сигнальных систем в тромбоцитах

3.3.3.3 Ресвератрол не влияет на жизнеспособность тромбоцитов

3.3.3.4 Ресвератрол блокирует образование ROS в активированных тромбоцитах

3.3.3.5 Обсуждение

3.4 Влияние ML355 на функциональную активность тромбоцитов

3.4.1 ML355 блокирует активацию тромбоцитов, вызванную тромбином или TxA2, но не Crp-XL

3.4.2 ML355 блокирует образование ROS в активированных тромбоцитах

3.4.3 ML355 вызывает цЛМФ-зависимое фосфорилирование VASP в тромбоцитах

3.4.4 ML355 не влияет на жизнеспособность тромбоцитов и ингибирует апоптоз тромбоцитов, индуцированный ABT-737

3.4.5 Обсуждение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Btk - тирозинкиназа Брутона COX - циклооксигеназа DAG - диацилглицерол

EGFR - рецептор эпидермального фактора роста FAK - киназа фокальной адгезии GEF - факторы обмена гуаниновых нуклеотидов GP - гликопротеин

GPCR - рецептор, ассоциированный с G белком

IFNy -интерферон у

Ig - иммуноглобулин

IL - интерлейкин

IP3 - инозитол-1,4,5-трифосфат

LAT - линкер активированных Т-клеток

12-LOX - липоксигеназа-12

MAPK - митоген-активируемая протеинкиназа

MDR - белки множественной лекарственной резистентности

MMP - матриксные металлопротеазы

NOS - NO-синтаза

PDE - фосфодиэстераза

PG - простагландин

PI3K - фосфоинозитид-3-киназа

PIP3 - фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат

PKA - протеинкиназа А

PKB - протеинкиназа B

PKC - протеинкиназа С

PKG - протеинкиназа G

PLCy2 - фосфолипаза Cy2

PRP - плазма, обогащенная тромбоцитами

TGF-P - трансформирующий фактор в

TNF-a - фактор некроза опухоли a

ТхА2 - тромбоксан А2

УЕОБА - эндотелиальный фактор роста сосудов А vWF - фактор фон Виллебранда АДФ - аденозиндифосфат АК - арахидоновая кислота

АКЛ - антитела, конъюгированные с лекарственными препаратами

АМФ - аденозинмонофосфат

АТФ - аденозинтрифосфат

АЦ - аденилатциклаза

ГЦ - гуанилатциклаза

ТПО - тромбопоэтин

ФС - фосфатидилсерин

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат

ЭКМ - экстраклеточный матрикс

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. В течение многих лет заболевания сердечно-сосудистой системы являлись основной причиной смертности в разных странах мира, однако данные последних лет указывают на то, что в развитых странах смертность от раковых заболевания выходит на первое место [1]. Этот тренд обусловлен прежде всего демографическими факторами, такими как общий рост популяции и увеличение среднего возраста населения, однако распространённость того или иного типа рака внутри популяции зависит от социально-экономической ситуации в конкретной стране [1]. При этом, несмотря на постоянные поиски новых путей борьбы с опухолевыми заболеваниями, проблема терапии опухолей встаёт всё острее с каждым годом. Многие опухоли оказываются резистентными к имеющимся в арсенале современной медицины видам терапии, при этом частыми являются рецидивы [2]. Остро также стоит проблема сильных побочных эффектов, которые развиваются вследствие применения как традиционных, так и новых видов противоопухолевой терапии [3]. При этом чаще всего под ударом оказывается основная транспортная система организма - кровяное русло и его содержимое. От применения противоопухолевой терапии страдает сердечно-сосудистая система, что выражается в нарушениях её работы и может приводить к брадикардии, тахикардии, кардиомиопатии, гипотензии, аритмии, миокардитам, перикардитам, инфарктам и другим серьёзным патологиям [3, 4]. Частые и не менее серьёзные побочные эффекты противоопухолевая терапия оказывает и на систему гемостаза, где прежде всего нарушается функционирование основного звена клеточного гемостаза - тромбоцитов [5, 6]. Применение противоопухолевой терапии может приводить к развитию двух прямо противоположных патологических состояний, связанных с функционированием тромбоцитов. Одно из них характеризуется повышением количества тромбоцитов (тромбоцитоз) и опасно из-за высоких рисков развития тромбозов у пациентов, а другое представляет собой сниженное относительно нормы количество тромбоцитов в кровотоке (тромбоцитопения), которое может привести к сильным кровотечениям [5, 7]. Оба этих состояния представляют для пациентов серьёзную проблему, которая требует дополнительного вмешательства и может влиять на исход терапии и уровень смертности пациентов. И, если в случае с тромбоцитозом проблема может быть решена медикаментозным путём, то при развитии тромбоцитопении единственной адекватной схемой лечения является трансфузия тромбоцитов [8]. Однако даже проведение своевременной терапии не исключает развитие тромбозов и кровотечений у больных [7]. Чаще всего от нарушения работы тромбоцитов страдают пациенты с онкологическими заболеваниями кровеносной системы [8].

Механизмы действия противоопухолевых препаратов на тромбоциты зависят от применяемого препарата и могут очень сильно отличаться у соединений с разной химической структурой, что затрудняет блокирование неблагоприятного эффекта на тромбоциты [5]. В связи с этим встаёт необходимость исследования молекулярных механизмов действия на тромбоциты противоопухолевых препаратов, что поможет определить мишени их действия в тромбоцитах для предотвращения побочных явлений, связанных с воздействием на систему гемостаза.

В последние годы набирает популярность молекулярно-направленная терапия, которая в качестве мишеней использует определенные молекулы, участвующие в прогрессии и распространении опухолей [9]. Мишенями подобной терапии могут быть белки, регулирующие апоптоз, клеточный цикл, метаболизм клетки и индукторы ангиогенеза [9]. Было показано, что некоторые низкомолекулярные соединения, ингибирующие белки семейства Bcl-2, действие которых направлено на индукцию апоптоза опухолевых клеток, могут вызывать блокирование активации и гибель тромбоцитов [10]. Вещества природного происхождения, обладающие широким спектром фармакологических активностей и демонстрирующие противоопухолевую активность, также могут влиять на функции тромбоцитов [11-13]. Помимо этого, мишенями противоопухолевой терапии могут становиться молекулы, которые экспрессируются преимущественно в тромбоцитах, например, липоксигеназа-12 (12-LOX) [14]. При этом механизмы, которые опосредуют ингибирующий эффект подобных соединений на тромбоциты, остаются недостаточно изученными, что может привести к развитию серьёзных побочных эффектов на систему гемостаза при использовании их в клинике. В связи с этим в данной работе были проанализированы механизмы действия 8 различных соединений, относящихся к разным группам и различных по химической структуре. В первую группу вошли низкомолекулярные ингибиторы белков Bcl-2 семейства ABT-737, WEHI-539, обатоклакс и госсипол. Вторая группа представлена веществами растительного происхождения и включает в себя нобилетин, куркумин и ресвератрол. Последняя группа представлена всего одним соединением ML355, которое является специфическим ингибитором 12-LOX. Для всех этих соединений была описана противоопухолевая активность, однако большая часть из них либо находится на стадии исследований in vivo, либо проходит первые стадии клинических испытаний [15-18].

Цель настоящей работы заключалась в исследовании молекулярных механизмов действия веществ, обладающих противоопухолевой активностью, на тромбоциты

Для решения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1) Оценить влияние исследуемых веществ на активацию тромбоцитов по уровню активации интегринов аНЬрЭ и секреции а-гранул.

2) Определить влияние исследуемых веществ на ключевые сигнальные молекулы, участвующие в активации тромбоцитов (PI3K, PKB, Syk, p38, Erk1/2).

3) Проанализировать влияние исследуемых веществ на жизнеспособность тромбоцитов по уровню экстернализации фосфатидилсерина (ФС), активации каспазы-3 и активности внутриклеточных эстераз.

4) Определить активность основных ингибирующих АЦ/цАМФ/РКА и ГЦ/цГМФ/PKG сигнальных путей в тромбоцитах по уровню фосфорилирования белка VASP, и по возможности выявить механизм их активации после введения исследуемых веществ.

5) Выяснить, могут ли исследуемые вещества модулировать активность других препаратов при совместном введении на примере ингибитора Bcl-2 белков ABT-737.

Научная новизна данной работы заключается в получении новых оригинальных данных о влиянии веществ, обладающих противоопухолевой активностью, на функционирование тромбоцитов. Изучение разных по происхождению и химическому составу веществ позволило установить, что ингибирование активации тромбоцитов может происходить за счёт активации совершенно разных механизмов. Влияние ингибиторов белков семейства Bcl-2 было обусловлено в случае низкоаффинного связывания белка Bc1-Xl каспаз-независимой гибелью тромбоцитов, а в случае высокоаффинного связывания Bc1-Xl -индукцией апоптоза и каспаз-зависимой активацией PKA в тромбоцитах. Нобилетин и куркумин вызывали снижение активации тромбоцитов за счёт воздействия на аденозиновый рецептор A2A, что приводило к повышению уровня цАМФ и активации PKA. Относящийся к группе стильбенов ресвератрол не влиял на активность PKA/PKG, однако в силу своих выраженных антиоксидантных свойств ингибировал активацию тромбоцитов за счёт снижения уровня активных форм кислорода (ROS) в активированных тромбоцитах. ML355, ингибирующий 12-LOX, в низких дозах блокировал активацию тромбоцитов за счёт снижения уровня ROS, тогда как в высоких дозах вызывал активацию АЦ/цАМФ/PKA сигнальной системы в тромбоцитах. Более того, проведение экспериментов по совместному введению ABT-737 с другими исследуемыми веществами позволило установить выраженные различия во взаимодействии противоопухолевых соединений. В то время как ресвератрол и нобилетин не влияли на эффект ABT-737, куркумин и ML355 в высокой дозе блокировали индуцированный ABT-737 апоптоз тромбоцитов, а введение низких доз куркумина вызывало потенцирование апоптоза, вызванного ABT-737. Все эти данные подчёркивают важность исследования молекулярных механизмов действия

противоопухолевых веществ на функциональную активность тромбоцитов как в монотерапии, так и в случае использования комбинации противоопухолевых веществ в терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Ингибиторы белков семейства Bcl-2, обладающие высокой аффинностью к белку Bc1-Xl (ABT-737, WEHI-539), вызывают апоптоз тромбоцитов и блокируют их активацию за счет каспаз-зависимой активации PKA, тогда как действие на тромбоциты веществ с низкой аффинностью к белку Bc1-Xl (обатоклакс и госсипол) опосредовано каспаз-независимой гибелью тромбоцитов.

2. Вещества растительного происхождения, обладающие противоопухолевой активностью (куркумин, ресвератрол и нобилетин), блокируют активацию тромбоцитов разными механизмами. Куркумин и нобилетин вызывают активацию ЛЦ/цЛМФ/PKA сигнальной системы за счет активации рецептора A2A к аденозину, при этом куркумин индуцирует образование прокоагулянтных тромбоцитов. Основной ингибирующий эффект ресвератрола связан с блокирование образования ROS в тромбоцитах.

3. 12-LOX ингибитор ML355 в низких дозах снижает активацию тромбоцитов за счет блокирования образования ROS, тогда как в высоких дозах вызывает активацию ЛЦ/цЛМФ/PKA сигнальной системы

4. Использование ABT-737 в комбинации с другими веществами, обладающими противоопухолевой активностью (куркумин или ML355), может привести как к потенцированию, так и к ингибированию его действия на тромбоциты.

Теоретическая и практическая значимость результатов, полученных в ходе выполнения

данной работы, связана с потенциальной ценностью этих результатов для проведения

клинических испытаний и для корректного назначения терапии опухолевым больным.

Нарушение функционирования тромбоцитов является частым побочным эффектом при

противоопухолевой терапии, который приводит к откладыванию терапии по времени либо

её полной отмене. Понимание механизма действия на тромбоциты препаратов, обладающих

противоопухолевой активностью, поможет правильно подобрать терапию и по

возможности минимизировать неблагоприятные побочные эффекты на систему гемостаза,

которые могут влиять на эффективность терапии и качество жизни пациентов. Полученные

в ходе выполнения работы оригинальные данные раскрывают механизмы действия

веществ, обладающих противоопухолевой активностью, на тромбоциты человека, и могут

быть взяты за основу для дальнейшего изучения действия данных веществ на различные

9

системы организма. С точки зрения фундаментальной науки полученные в ходе исследования результаты представляет большую ценность и вносят вклад в развитие представлений о процессах внутриклеточной сигнализации и функционирования тромбоцитов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные механизмы действия веществ с противоопухолевой активностью на тромбоциты»

Апробация работы

По теме диссертации были опубликованы следующие статьи в рецензируемых журналах:

1. Rukoyatkina N., Shpakova V., Panteleev M., Kharazova A., Gambaryan S., Geiger J. Multifaceted effects of arachidonic acid and interaction with cyclic nucleotides in human platelets. Thromb Res. 2018. 171. P. 22 - 30.

2. Шпакова В. С., Гамбарян С. П., Рукояткина Н. И., Кривченко А. И. Высокоаффинный ингибитор белка BCL-XL активирует протеинкиназу а в тромбоцитах и блокирует их активацию. СПб.: Российский физиологический журнал. 2018. Т. 104. № 9. С. 1106-1115

3. Гамбарян С. П., Шпакова В. С. NO/цГМФ сигнальный путь в тромбоцитах. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2019. Т. 105. № 8. С. 933953.

4. Шпакова В. С., Гамбарян С. П. Роль тромбоцитов в онкологических заболеваниях. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2020. Т. 106. № 10. С. 1209-1237.

5. Rukoyatkina N., Shpakova V., Sudnitsyna J., Panteleev M., Makhoul S., Gambaryan S., Jurk K. Curcumin at Low Doses Potentiates and at High Doses Inhibits ABT-737-Induced Platelet Apoptosis. Int. J. Mol. Sci. 2021. 22(10). 5405.

6. Шпакова В.С., Авдеева А.В., Аль Араве Н., Прилепская А.М., Гамбарян С.П., Алексеева Е. С., Рукояткина Н.И. Антитромбоцитарный эффект нобилетина опосредован активацией аденозинового рецептора A2A. Биологические мембраны. 2021. Т. 38. № 6. С. 464-473.

Результаты работы были представлены на следующих конференциях:

1. XXIV Всероссийская конференция молодых учёных с международным участием «Актуальные проблемы биомедицины». 12-13 апреля 2018 г. Санкт-Петербург, Россия;

2. Всероссийская молодежная медицинская конференция с международным участием «Алмазовские чтения 2018». 16-18 мая 2018 г. Санкт-Петербург, Россия;

3. 26th Euroconference on Apoptosis. October 10-12, 2018. St. Petersburg, Russia;

10

4. 10-я международная конференция «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация». 20-24 мая 2019 г. Пущино, Россия;

5. «II объединённый научный форум. VI съезд физиологов СНГ. VI съезд биохимиков России. IX Российский симпозиум «Белки и пептиды». 1-6 октября 2019 г. Сочи-Дагомыс, Россия;

6. ISTH 2020 Virtual Congress. July 12-14, 2020. Milan, Italy;

7. ISTH 2021 Virtual Congress. July 17-21, 2021. Philadelphia, USA.

Публикации. Всего по теме диссертации было опубликовано 18 работ, 2 из которых являются статьями в рецензируемых журналах, индексируемых в базах данных Web of Science или Scopus; 4 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК; 12 - тезисы конференций.

Финансовая поддержка работы: исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научных проектов РФФИ № 19-315-90102, № 19-115-50097 и № 17-00-00139(140), а также по ГЗ AAAA-A18-118012290371-3.

Личный вклад автора. Все результаты, представленные в работе, были получены лично автором или при его непосредственном участии. Автор производил обработку полученных результатов, занимался написанием публикаций и подачей заявок на конкурсы по теме работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания использовавшихся в ходе работы материалов и методов и полученных результатов исследования с их обсуждением, выводов, заключения и списка литературы, включающего 396 источников (в том числе 1 в отечественных журналах). Работа изложена на 132 страницах машинописного текста и иллюстрирована 25 рисунками.

Благодарности. Автор выражает глубокую признательность Гамбаряну Степану Петровичу и Рукояткиной Наталье Ильиничне за оказанную помощь и бесценные советы при выполнении данной работы. Также автор благодарит своих коллег из лаборатории Клеточных механизмов гомеостаза крови за помощь со сбором материалов для исследования. Отдельная благодарность выражается Авдеевой Анастасии и Аль Араве Наде за помощь в сборе данных, а также всем, кто поддерживал и мотивировал автора на всех этапах работы.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Строение и функции тромбоцитов

Тромбоциты представляют собой мелкие (1-3 мкм в диаметре) безъядерные постклеточные структуры дисковидной формы, образующиеся из мегакариоцитов (МК) и в норме выполняющие функции поддержания гемостаза. В норме у взрослого человека в кровотоке содержится 150-320*109/л тромбоцитов, срок жизни каждого из них в среднем составляет 7-10 дней. Тромбоцитопоэз протекает непрерывно в костном мозге, легких и селезенке под действием ряда регуляторных факторов, главным из которых является тромбопоэтин (ТПО) [19]. Вследствие воздействия этих факторов в МК запускается процесс эндомитоза, в результате чего происходит полиплоидизация МК и количество ДНК в клетке многократно возрастает от 2n до 64n, а в отдельных случаях даже может достигать 128n [20]. Эндомитоз приводит к синтезу и накоплению необходимого пула белка и липидов для обеспечения нормального метаболизма и построения демаркационной мембранной системы, которая служит резервуаром для будущих тромбоцитов [21].

В процессе созревания МК их содержимое вместе с цитоплазмой упаковывается в несколько длинных тяжей, а ядро подвергается экструзии. После этого МК протягивает образовавшиеся отростки в синусоидальные сосуды костного мозга, от которых в кровоток отшнуровываются вновь образовавшиеся тромбоциты. Окончательное созревание тромбоцитов происходит непосредственно в кровотоке, после чего они становятся готовыми выполнять свои функции [21].

1.1.1 Структурная характеристика тромбоцитов

В тромбоцитах выделяют несколько структурных зон: периферическую зону, золь-гель зону, зону органелл и мембранную систему.

Периферическая зона состоит из тонкого слоя гликокаликса, плазматической мембраны и субмембранного пространства, расположенного непосредственно под мембраной [22]. Гликокаликс играет важную роль в образовании первичного контакта со структурами поврежденной стенки сосуда, а находящиеся на мембране гликопротеины (GP), интегрины и рецепторы, ассоциированные с G белком (GPCR), опосредуют процессы активации тромбоцитов, адгезии, агрегации и ретракции тромба [23]. Среди адгезионных молекул, содержащихся на поверхности тромбоцитов, выделяют гликопротеиновые рецепторы (GPIb-IX-V комплекс, GPVI) [24], интегрины (aIIbp3, a2p1, a5p1, a6p1, aLp2, avP3), лектины С-типа (CLEC-2, P-selectin) и рецепторы, принадлежащие к суперсемейству иммуноглобулинов (FcyRIIA, GPVI, ICAM-2, PECAM-1, JAM и кадгерин 6) [25]. Среди

GPCR, представленных на тромбоцитах, наиболее важную роль играют рецепторы к тромбину PAR1 и PAR4, рецепторы к аденозиндифосфату (АДФ) P2Yi и P2Yi2, рецептор к аденозинтрифосфату (АТФ) P2Xi [24, 26], а также простагландиновые рецепторы DPI, EP2, EP3, IP, TP [27]. Субмембранное пространство и входящий в его состав цитоскелет, состоящий из тонких актиновых филаментов, играет важную роль в реакции shape change и транспорте рецепторов на плазматическую мембрану. Более того, цитоплазматический домен всех трансмембранных рецепторов взаимодействует с белками и цитоскелетом субмембранного пространства, которые регулируют их активность [28].

Золь-гель зона представляет из себя прозрачный, но вязкий матрикс, заполняющий тромбоцит, в котором находятся микротрубочки, микрофиламенты, гликоген и секреторные органеллы [22]. Цитоскелет поддерживает дисковидную форму тромбоцитов и упорядочивает расположение органелл, а также обеспечивает перемещение органелл в ходе активации тромбоцитов [29, 30].

В зоне органелл содержатся органеллы, различные включения и три основных типа гранул: а-гранулы, плотные гранулы (или 5 гранулы) и лизосомы. Диаметр а-гранул составляет 200-500 нм, в среднем в тромбоците насчитывают от 50 до 80 а-гранул [31], в которых содержатся фактор фон Виллебранда (vWF), фактор свертывания V, тромбоспондин, P-селектин, фибриноген. Содержимое а-гранул играет важную роль в процессах адгезии, коагуляции, воспаления и защиты от патогенов [22]. Плотных гранул в одном тромбоците насчитывается от 3 до 9, они меньше, чем а-гранулы, (около 150 нм) и более разнообразны по структуре. В плотных гранулах содержатся АТФ, АДФ, серотонин, пирофосфат, гистамин, Ca2+, K+ и факторы свертывания крови. Также каждый тромбоцит содержит 1-2 лизосомы сферической формы, которые по размеру лишь немного уступают а-гранулам. В них обнаруживаются по меньшей мере 13 различных гидролаз, катепсин D и Е, белок LAMP-2 и CD64.

Мембранная система, помимо самой цитоплазматической мембраны, включает в себя связанную с поверхность тромбоцита открытую систему канальцев, плотную тубулярную систему и шероховатый эндоплазматический ретикулум. Открытая система канальцев является частью плазматический мембраны тромбоцитов и представляет собой многочисленные инвагинации мембраны в тело тромбоцита, формирующие систему трубочек, по которым происходит доставка содержимого гранул на поверхность тромбоцитов в ходе активации и доставка компонентов мембраны и белков на поверхность тромбоцита [32-34]. Более того, открытая система канальцев может служить резервуаром, который необходим для расширения площади мембраны в ходе реакции shape change [35]. Плотная тубулярная система состоит из трубочек неправильной формы, разбросанных по

13

матриксу тромбоцита, в которых, как предполагают, происходит накопление ионов Ca2+ [36].

1.1.2 Механизмы активации тромбоцитов

При повреждении эндотелия стенки сосудов тромбоциты активируются и вовлекаются в реакции адгезии к компонентам экстраклеточного матрикса (ЭКМ) и агрегации с другими клетками в кровотоке, в том числе с другими тромбоцитами. Агрегация и активация необходимы как для предотвращения потери крови, так и для локализации выделяемых протромботических медиаторов в месте повреждения. Помимо гемостаза, тромбоциты также могут быть вовлечены в процессы воспаления и иммунного ответа [37, 38].

Тромбоциты в кровотоке располагаются вблизи стенки сосуда, что позволяет им быстро устанавливать контакт с компонентами ЭКМ в случае повреждения сосуда [39]. ЭКМ представляет собой трехмерную сеть, состоящую из волокон коллагена, эластина, фибронектина, гиалуроновой кислоты, протеогликанов и гликопротеинов, которые поддерживают ткани, инкапсулируют клетки в тканях, поддерживают гидратирование и pH ткани. Первым с коллагеном ЭКМ связывается vWF, который присутствует в крови в свободном виде, и после связывания с ЭКМ становится способен устанавливать контакт с тромбоцитами посредством связывания с гликопротеиновым рецептором GPIb-IX-V на их поверхности. Это связывание не опосредует адгезию, однако позволяет замедлить движение тромбоцита для установления более стабильного контакта с ЭКМ другими адгезионными рецепторами [40].

Стабильный контакт с коллагеном ЭКМ устанавливается посредством тромбоцитарных рецепторов GPVI и а2р1, действующих совместно и усиливающих адгезию и активацию тромбоцитов [41]. Активация GPVI рецептора приводит к запуску активационного внутриклеточного сигнала в тромбоцитах, который индуцирует значительную перестройку цитоскелета, мобилизацию внутриклеточного Ca2+ и последующий вход экстраклеточного Ca2+ в клетку, а также вызывает секрецию гранул и экстернализацию негативно заряженного фосфатидилсерина (ФС) на поверхности тромбоцитов [42-44]. GPVI относится к суперсемейству иммуноглобулиновых (Ig) рецепторов и активен только в форме димера [45]. Цитозольный хвост GPVI после активации рецептора способен связываться с киназами семейства Src, которые осуществляют дальнейшую передачу сигнала от рецептора [46]. Наиболее важную роль здесь играет киназа Syk, активация которой приводит к сборке сигнального комплекса, включающего белки LAT (linker for activated T cells), SLP-76, Btk (Bruton tyrosine kinase),

Gads и фосфолипазу Cy2 (PLCy2), в результате чего происходит рекрутирование PLCy2 к плазматической мембране и её последующая активация [43]. Активированная PLCy2 гидролизует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат, образуя вторичные посредники 1,2-диацилглицерол (DAG) и инозитол-1,4,5-трифосфат (1Рз). Далее, IP3 связывается со своим рецептором на плотной тубулярной системе и вызывает выход Ca2+ в цитозоль из внутриклеточных хранилищ, в то время как DAG опосредует трансмембранный транспорт Ca2+, что приводит к очень быстрому увеличению концентрации Ca2+ после связывания тромбоцитов с коллагеном [47]. Увеличение концентрации Ca2+, помимо запуска агрегации тромбоцитов, играет важную роль в активации белка p38 и последующей активации фосфолипазы А2 (PLA2), которая вызывает гидролиз мембранных фосфолипидов и высвобождение арахидоновой кислоты (АК). В ходе метаболизма АК липоксигеназа-12 (12-LOX) и циклооксигеназа-1 (COX-1) опосредуют образование вторичных метаболитов, играющих важную роль в процессах регуляции тромбоцитов. COX-1 путь приводит к образованию простагландинов (PG) E2, F2a, I2, D2, E2 и синтезу одного из важнейших активаторов тромбоцитов тромбоксана А2 (TxA2) [27], в то время как 12-LOX катализирует образование эпоксинов, гепоксилинов, эоксинов и других метаболитов [48], однако оба этих пути участвуют в активации тромбоцитов. DAG также активирует протеинкиназу C (PKC), которая играет важную роль в секреции гранул, активации интегринов, синтезе TxA2, агрегации тромбоцитов и формировании тромба [49]. Среди мишеней PKC представлены белки, регулирующие секрецию гранул и цитоскелет тромбоцитов, такие как SNAP23, синтаксин 4, VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein) и др. [49]. TxA2, образующийся после активации COX-1 , также является важным вторичным медиатором, который очень нестабилен и подвергается быстрой деградации. Однако TxA2 может диффундировать через плазматическую мембрану тромбоцитов в кровоток и действовать ауто- или паракринно, активируя тромбоциты посредством связывания со своим специфичным рецептором TP, также относящимся к GPCR [50]. TP рецептор может быть ассоциирован со множеством различных Ga субъединиц, регулирующих активность ряда важных мишеней, среди которых PLCß, Rho киназа, PI3K, митоген-активируемая киназа p44/42 (p44/42 MAPK или Erk1/2) и АЦ [51].

Другим важным посредником, который активируется после связывания рецептора GPVI с коллагеном, является фосфоинозитид-3-киназа (PI3K). PI3K фосфорилирует фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (PIP2) в третьем положении с образованием фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфата (PIP3), который служит сайтом заякоривания протеин киназы B (PKB/Akt) на плазматической мембране, способствуя взаимодействию PKB с фосфоинозитид-зависимой киназой 1 (PDK1), которая фосфорилирует PKB по

15

Thr308, тем самым активируя её. PKB имеет множество мишеней в тромбоцитах и играет очень важную роль в процессах активации [52].

Сложный и многокомпонентный сигнальный каскад, запускаемый после активации рецепторов GPIb-IX-V и GPVI, приводит к активации множества вторичных посредников, вызывающих ключевые изменения в структуре тромбоцитов для запуска их активации и последующего образования тромба. Важнейшими событиями, опосредующими амплификацию сигнала и вовлечение новых тромбоцитов в формирующийся тромб, являются перестройка цитоскелета и выброс содержимого гранул. Как уже упоминалось ранее, гранулы тромбоцитов содержат множество вторичных медиаторов активации, важнейшим из которых является АДФ [52]. АДФ связывается с GPCR рецепторами P2Y12 и P2Y1 на тромбоцитах; P2Y12 сопряжен с Gai субъединицей, тогда как P2Y1 - с Gaq [53]. Gaq активирует PLCP, что приводит к увеличению концентрации Ca2+ и запуску кальций-зависимого Rac сигнального пути, участвующего в перестройке цитоскелета тромбоцитов. Gai блокирует образование циклического цАМФ, выключая тем самым важный ингибиторный сигнальный путь тромбоцитов, в то время как Gipy субъединицы рецептора активируют PI3K [53].

Другим важнейшим активатором тромбоцитов является тромбин или фактор свертывания II, который связывает и активирует два GPCR, представленных на тромбоцитах - активируемые протеазой рецепторы 1 и 4 (PAR1 и PAR4). Увеличение уровня Ca2+ в тромбоцитах после воздействия различных агонистов приводит к активации кальций-зависимой скрамблазы TMEM16F, которая осуществляет перенос отрицательно заряженного ФС на внешнюю мембрану тромбоцитов [54]. ФС служит платформой для сборки комплекса проторомбиназы, которая путем расщепления осуществляет перевод неактивного протромбина в его активную форму - тромбин [55]. Активация PAR рецепторов приводит к мобилизации внутриклеточного Ca2+, активации Rho сигнального пути и ингибированию аденилатциклазы, синтезирующей цАМФ [56]. Помимо активации тромбоцитов, тромбин подвергает протеолитическому расщеплению содержащийся в плазме крови фибриноген, в результате чего образуется способные к спонтанному нековалентному связыванию мономеры фибрина, полимеризующиеся в фибриновые нити, которые образуют сеть, оплетающую образующийся тромб и способствующие его прочности [55]. Помимо этого, фибриноген и его активная форма фибрин являются лигандами для интегринового рецептора aIIbp3 на тромбоцитах, играющего ключевое значение на поздних этапах образования тромба. Особенностью рецептора aIIbp3 является двухсторонняя передача сигнала, так называемые outside-in и inside-out сигналы. В покое aIIbp3 находится в инактивированном состоянии, однако при активации тромбоцитов

16

различными агонистами (эпинефрин, АДФ, TxA2, тромбин, коллаген и vWF) цитоплазматический хвост рецептора связывается с белками талином и/или кидлином (inside-out сигнал), что приводит к переходу рецептора из низкоаффинного в высокоаффинное состояние, в котором аПЬр3 может связываться со своим лигандом [57]. Outside-in сигнал запускается только после связывания рецептора с лигандом и приводит к необратимой стабильной адгезии и агрегации тромбоцитов, перестройке цитоскелета и ретракции тромба [57]. Помимо основного своего лиганда, фибриногена, а11Ьр3 может связывать фибрин, фибронектин и vWF, которые также инициируют передачу сигнала outside-in [58]. После активации аПЬр3 к внутриклеточной части рецептора рекрутируются киназы семейства Src, которые затем фосфорилируют белки, контролирующие перестройку цитоскелета, такие как PLCy2, киназа фокальной адгезии (FAK) и адаптерный белок, опосредующий адгезию и дегрануляцию (ADAP) [58]. Среди мишеней киназ Src семейства также есть факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) киназы Rho и белок SLP-76 [59, 60]. Итогом активации а11Ьр3 рецептора является рекрутирование ряда белков к цитоплазматическому хвосту рецептора, часть из которых напрямую связывается с актиновыми филаментами цитоскелета, вызывая таким образом ретракцию тромбоцита и всего тромба [58].

Процесс активации тромбоцитов представляет определенную сложность в изучении и описании, поскольку основные сигнальные пути, регулирующие активацию, сходятся на одних и тех же мишенях, действуют параллельно и могут активироваться в ответ на действие различных агонистов и активацию множества рецепторов. Ключевыми для успешной активации тромбоцитов и образования тромба являются процессы мобилизации Ca2+, выброс содержимого гранул, перестройка цитоскелета, активация интегринов а11Ьр3 и экстернализация ФС. Установлено, что тромбоциты в ходе активации делятся на разные популяции, имеющие разную функциональную роль. Тромбоциты, которые запускают экстернализацию ФС на своей поверхности, называют прокоагулянтными. Такие тромбоциты характеризуются продолжительным увеличением концентрации внутриклеточного Ca2+, имеют шаровидную форму, способны связываться с факторами коагуляции крови V и X и выделять в кровоток прокоагулянтные микрочастицы [61]. Прокоагулянтные тромбоциты не участвуют в процессах адгезии и агрегации, они расположены на периферии тромба вблизи волокон коллагена, отвечают за генерацию тромбина, а часть из них могут образовывать так называемые «укутанные» тромбоциты, которые необратимо связывают некоторые белки а-гранул, по сути покрывая себя их содержимым [62]. Роль «укутанных» тромбоцитов в процессах коагуляции не до конца ясна. Вторая популяция - это агрегационные тромбоциты, которые характеризуются

17

наличием активированного aIIbß3 и способностью связывать фибриноген [61]. Такие тромбоциты находятся во внутреннем ядре тромба, вблизи активирующих компонентов стенки сосуда, способны формировать псевдоподии и секретировать содержимое гранул.

Активация тромбоцитов представляет собой быстрый лавинообразный процесс, где каждый активировавшийся тромбоцит способен активировать другие тромбоциты и запустить процесс коагуляции крови для предотвращения кровопотери. Однако слишком сильная или несвоевременная активация может вызвать развитие различных патологических процессов или даже летальный исход. В связи с этим необходима система, четко контролирующая активность тромбоцитов и силу их ответа на активационный стимул.

1.1.3 Ингибирование активации тромбоцитов

Внутри неповрежденного сосуда тромбоциты поддерживаются в неактивном состоянии за счет действия двух основных сигнальных систем - аденилат- (АЦ) и гуанилатциклазной (ГЦ). Эндотелиоциты выделяют в кровь простациклин или простагландин I2 (PGI2), который связывается со своим GPCR рецептором на мембране тромбоцитов (IP рецептор), что приводит к активации Gas субъединицы рецептора. Gas связывается с АЦ и активирует её, запуская тем самым синтез цАМФ, который, в свою очередь, активирует протеинкиназу А (PKA). РКА представляет собой тетрамер, состоящий из двух регуляторных и двух каталитических субъединиц. Четыре молекулы цАМФ связываются со специальными сайтами на регуляторных субъединицах PKA, что запускает конформационные изменения PKA, инициирующие диссоциацию каталитических субъединиц от регуляторных. Мономер, состоящий из двух каталитических субъединиц, затем связывается с АТФ и становится каталитически активным для фосфорилирования субстратных белков по сериновым (Ser) или треониновым (Thr) остаткам в определенной аминокислотной последовательности [63]. Активность PKA может быть локализована благодаря специальным белкам, заякоривающим A киназу (AKAP белки) на клеточных органеллах или на плазматической мембране в непосредственной близости от своих мишеней [64]. Также PKA может активировать фосфодиэстеразы (PDE), ответственные за деградацию циклических нуклеотидов, представляя тем самым петлю отрицательной обратной связи [63].

ГЦ система активируется в тромбоцитах молекулой оксида азота (NO), синтезирующейся в эндотелиальных клетках эндотелиальной NO-синтазой. Всего для человека описано три типа NO-синтаз: индуцибельная (iNOS), эндотелиальная ^NOS) и нейрональная NO-синтазы (nNOS). Некоторые авторы полагают, что источником NO также

могут служить эритроциты [65, 66] и даже сами тромбоциты [67], в которых якобы присутствуют ¡N08 и еКОБ, однако другие группы не находят функционально активных ¡N08 или eN0S ни в тромбоцитах [68], ни в эритроцитах [69, 70]. В связи с этим большинство ученых склоняется к тому, что эндотелиоциты являются единственным источником N0 в кровотоке. N0 свободно диффундирует через мембрану тромбоцитов и связывается с ГЦ, запуская её активность и синтез циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу (РКО). У РКО, в отличие от РКА, регуляторный и каталитический домены объединены в одной молекуле, которая при активации димеризуется за счет ^концевого терминального региона, после чего РКО становится способной фосфорилировать субстратные белки [71].

РКА и РКО воздействуют на ключевые сигнальные молекулы, связанные с активацией тромбоцитов, и таким образом блокируют секрецию гранул, активацию, агрегацию и адгезию тромбоцитов. Субстраты этих киназ можно разделить на две большие категории: регуляторы передачи активационного сигнала и актин-связывающие белки. Что примечательно, во многих случаях РКА и РКО сходятся на одинаковых мишенях, вызывая фосфорилирование одних и тех же белков.

Одним из первых описанных субстратов РКА и РКО стала малая ГТФаза Яар1Ь, которая регулирует активность интегринов [72]. Кроме того, РКА и РКО могут контролировать активность специфичных для Яар1Ь ГТФаз-активирующего белка (ОАР) Яар1ОАР2, осуществляющего переход малой ГТФазы из АТФ-связанного состояния в АДФ-связанное [73], а также фактора обмена гуаниновых нуклеотидов (ОЕБ) СаШАО-ОЕБ1, переводящего Яар1Б из АДФ-связанного состояния в АТФ-связанное [74]. ЯЬоА, другая малая ГТФаза, контролирующая фосфорилирование легких цепей миозина, перестройку актина и активацию интегринов, также является мишенью РКА и РКО, однако РКА оказывает более выраженный ингибиторный эффект на её активность [75]. РКА/РКО являются мощными ингибиторами высвобождения Са2+ в цитозоль, осуществляя фосфорилирование 1Рз рецептора на плотной тубулярной системе, что приводит к блокированию его функции кальциевого канала [71]. Среди регуляторов актинового цитоскелета одним из первых описанных субстратов РКА и РКО был белок УА8Р, который присутствует в тромбоцитах в довольно высокой концентрации - около 25 цМ [76]. УА8Р играет важную роль в регуляции динамики актинового цитоскелета, и его фосфорилирование по сайтам 8ег157 и 8ег239 является надежным индикатором активации РКА/РКО в тромбоцитах. При этом РКА фосфорилирует УА8Р преимущественно по 8ег157, тогда как РКО - по 8ег239, однако при сильной активации любой из киназ происходит фосфорилирование по обоим сайтам [77]. Другими мишенями РКА/РКО среди

19

белков, регулирующих динамику актина, являются белки LASP (Lim and SH3 domain protein), белок теплового шока 27 (HSP27), филамин-А и кальдесмон [71].

Согласно данным, полученным при помощи фосфопротеомики, в тромбоцитах было обнаружено около 137 белков, содержащих потенциальные сайты фосфорилирования для PKA [78]. Однако, хотя для обеих киназ характерна общая типичная последовательность (R/K|R/K|X|S/T), и часто сайты фосфорилирования PKA/PKG на мишенях действительно совпадают, PKA и PKG могут фосфорилировать некоторые белки по разным сайтам (например, VASP), при этом некоторые белки могут преимущественно или специфически фосфорилироваться только одной из киназ (например, PDE5, CalDAG-GEF-1) [79]. Очевидно, что у PKA и PKG гораздо больше мишеней, чем нам известно, в связи с чем остается много белых пятен в PKA/PKG-опосредованной сигнализации в тромбоцитах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шпакова Валентина Сергеевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Hulvat M.C. Cancer Incidence and Trends // Surg Clin North Am. 2020. Vol. 100(3): P. 469-481.

2. Asano T. Drug Resistance in Cancer Therapy and the Role of Epigenetics // J Nippon Med Sch. 2020. Vol. 87(5): P. 244-251.

3. Beyer A.M., Bonini M.G., Moslehi J. Cancer therapy-induced cardiovascular toxicity: old/new problems and old drugs // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2019. Vol. 317(1): P. H164-H167.

4. Zheng P.P., Li J., Kros J.M. Breakthroughs in modern cancer therapy and elusive cardiotoxicity: Critical research-practice gaps, challenges, and insights // Med Res Rev. 2018. Vol. 38(1): P. 325-376.

5. Debbie Jiang M.D., Alfred Ian Lee M.D. Thrombotic Risk from Chemotherapy and Other Cancer Therapies // Cancer Treat Res. 2019. Vol. 179: P. 87-101.

6. Liebman H.A. Thrombocytopenia in cancer patients // Thromb Res. 2014. Vol. 133 Suppl 2: P. S63-9.

7. Mones J.V., Soff G. Management of Thrombocytopenia in Cancer Patients // Cancer Treat Res. 2019. Vol. 179: P. 139-150.

8. Castaman G., Pieri L. Management of thrombocytopenia in cancer // Thromb Res. 2018. Vol. 164 Suppl 1: P. S89-S93.

9. Lee Y.T., Tan Y.J., Oon C.E. Molecular targeted therapy: Treating cancer with specificity // Eur J Pharmacol. 2018. Vol. 834: P. 188-196.

10. Vogler M., Hamali H.A., Sun X.M., Bampton E.T., Dinsdale D., Snowden R.T., Dyer M.J., Goodall A.H., Cohen G.M. BCL2/BCL-X(L) inhibition induces apoptosis, disrupts cellular calcium homeostasis, and prevents platelet activation // Blood. 2011. Vol. 117(26): P. 7145-54.

11. Lu W.J., Lin K.C., Liu C.P., Lin C.Y., Wu H.C., Chou D.S., Geraldine P., Huang S.Y., Hsieh C.Y., Sheu J.R. Prevention of arterial thrombosis by nobiletin: in vitro and in vivo studies // J Nutr Biochem. 2016. Vol. 28: P. 1-8.

12. Keihanian F., Saeidinia A., Bagheri R.K., Johnston T.P., Sahebkar A. Curcumin, hemostasis, thrombosis, and coagulation // J Cell Physiol. 2018. Vol. 233(6): P. 4497-4511.

13. Koushki M., Amiri-Dashatan N., Ahmadi N., Abbaszadeh H.A., Rezaei-Tavirani M. Resveratrol: A miraculous natural compound for diseases treatment // Food Sci Nutr. 2018. Vol. 6(8): P. 2473-2490.

14. Mashima R., Okuyama T. The role of lipoxygenases in pathophysiology; new insights and future perspectives // Redox Biol. 2015. Vol. 6: P. 297-310.

15. Rudin C M., Hann C.L., Garon E.B., Ribeiro de Oliveira M., Bonomi P.D., Camidge D.R., Chu Q., Giaccone G., Khaira D., Ramalingam S.S., Ranson M.R., Dive C., McKeegan E.M., Chyla B.J., Dowell B.L., Chakravartty A., Nolan C.E., Rudersdorf N., Busman T.A., Mabry M.H., Krivoshik A.P., Humerickhouse R.A., Shapiro G.I., Gandhi L. Phase II study of single-agent navitoclax (ABT-263) and biomarker correlates in patients with relapsed small cell lung cancer // Clin Cancer Res. 2012. Vol. 18(11): P. 3163-3169.

16. Howells L.M., Iwuji C.O.O., Irving G.R.B., Barber S., Walter H., Sidat Z., Griffin-Teall N., Singh R., Foreman N., Patel S.R., Morgan B., Steward W.P., Gescher A., Thomas A.L., Brown K. Curcumin Combined with FOLFOX Chemotherapy Is Safe and Tolerable in Patients with Metastatic Colorectal Cancer in a Randomized Phase IIa Trial // J Nutr. 2019. Vol. 149(7): P. 1133-1139.

17. Singh A.P., Singh R., Verma S.S., Rai V., Kaschula C.H., Maiti P., Gupta S C. Health benefits of resveratrol: Evidence from clinical studies // Med Res Rev. 2019. Vol. 39(5): P. 1851-1891.

18. Ashrafizadeh M., Zarrabi A., Saberifar S., Hashemi F., Hushmandi K., Hashemi F., Moghadam E.R., Mohammadinejad R., Najafi M., Garg M. Nobiletin in Cancer Therapy: How This Plant Derived-Natural Compound Targets Various Oncogene and Onco-Suppressor Pathways // Biomedicines. 2020. Vol. 8(5): 110.

19. Kuter D.J. The biology of thrombopoietin and thrombopoietin receptor agonists // Int J Hematol. 2013. Vol. 98(1): P. 10-23.

20. Zimmet J., Ravid K. Polyploidy: occurrence in nature, mechanisms, and significance for the megakaryocyte-platelet system // Exp Hematol. 2000. Vol. 28(1): P. 3-16.

21. Machlus K.R., Italiano J.E., Jr. The incredible journey: From megakaryocyte development to platelet formation // J Cell Biol. 2013. Vol. 201(6): P. 785-96.

22. Gremmel T., Frelinger A.L., 3rd, Michelson A.D. Platelet Physiology // Semin Thromb Hemost. 2016. Vol. 42(3): P. 191-204.

23. Kunicki T.J. Platelet glycoprotein antigens and immune receptors // Prog Clin Biol Res. 1988. Vol. 283: P. 87-123.

24. Andrews R.K., Shen Y., Gardiner E.E., Berndt M.C. Platelet adhesion receptors and (patho)physiological thrombus formation // Histol Histopathol. 2001. Vol. 16(3): P. 96980.

25. Xu X.R., Carrim N., Neves M.A., McKeown T., Stratton T.W., Coelho R.M., Lei X., Chen P., Xu J., Dai X., Li B.X., Ni H. Platelets and platelet adhesion molecules: novel

100

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

mechanisms of thrombosis and anti-thrombotic therapies // Thromb J. 2016. Vol. 14 (Suppl 1): P. 29.

Di Virgilio F., Chiozzi P., Ferrari D., Falzoni S., Sanz J.M., Morelli A., Torboli M., Bolognesi G., Baricordi O.R. Nucleotide receptors: an emerging family of regulatory molecules in blood cells // Blood. 2001. Vol. 97(3): P. 587-600.

Braune S., Kupper J.H., Jung F. Effect of Prostanoids on Human Platelet Function: An Overview // Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21(23): 9020.

Hartwig J.H., DeSisto M. The cytoskeleton of the resting human blood platelet: structure of the membrane skeleton and its attachment to actin filaments // J Cell Biol. 1991. Vol. 112(3): P. 407-425.

Escolar G., Krumwiede M., White J.G. Organization of the actin cytoskeleton of resting and activated platelets in suspension // Am J Pathol. 1986. Vol. 123(1): P. 86-94. Cerecedo D. Platelet cytoskeleton and its hemostatic role // Blood Coagul Fibrinolysis. 2013. Vol. 24(8): P. 798-808.

King S.M., Reed G.L. Development of platelet secretory granules // Semin Cell Dev Biol. 2002. Vol. 13(4): P. 293-302.

White J.G., Escolar G. The blood platelet open canalicular system: a two-way street // Eur J Cell Biol. 1991. Vol. 56(2): P. 233-242.

White J.G., Krumwiede M. Further studies of the secretory pathway in thrombin-stimulated human platelets // Blood. 1987. Vol. 69(4): P. 1196-1203. Escolar G., White J.G. The platelet open canalicular system: a final common pathway // Blood Cells. 1991. Vol. 17(3): P. 467-485.

Escolar G., Leistikow E., White J.G. The fate of the open canalicular system in surface and suspension-activated platelets // Blood. 1989. Vol. 74(6): P. 1983-1988. Thon J.N., Italiano J.E. Platelets: production, morphology and ultrastructure // Handb Exp Pharmacol. 2012. (210): P. 3-22.

Assinger A. Platelets and infection - an emerging role of platelets in viral infection // Front Immunol. 2014. Vol. 5: 649.

Kuriri F.A., O'Malley C.J., Jackson D.E. Molecular mechanisms of immunoreceptors in platelets // Thromb Res. 2019. Vol. 176: P. 108-114.

Aarts P.A., van den Broek S.A., Prins G.W., Kuiken G.D., Sixma J.J., Heethaar R.M. Blood platelets are concentrated near the wall and red blood cells, in the center in flowing blood // Arteriosclerosis. 1988. Vol. 8(6): P. 819-824.

Dutting S., Bender M., Nieswandt B. Platelet GPVI: a target for antithrombotic therapy?! // Trends Pharmacol Sci. 2012. Vol. 33(11): P. 583-590.

101

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

Scharf R.E. Platelet Signaling in Primary Haemostasis and Arterial Thrombus Formation: Part 1 // Hamostaseologie. 2018. Vol. 38(4): P. 203-210.

Gibbins J.M. Platelet adhesion signalling and the regulation of thrombus formation // J Cell Sci. 2004. Vol. 117(Pt 16): P. 3415-3425.

Li Z., Delaney M.K., O'Brien K.A., Du X. Signaling during platelet adhesion and activation // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010. Vol. 30(12): P. 2341-2349. Renne T. The procoagulant and proinflammatory plasma contact system // Semin Immunopathol. 2012. Vol. 34(1): P. 31-41.

Miura Y., Takahashi T., Jung S.M., Moroi M. Analysis of the interaction of platelet collagen receptor glycoprotein VI (GPVI) with collagen. A dimeric form of GPVI, but not the monomeric form, shows affinity to fibrous collagen // J Biol Chem. 2002. Vol. 277(48): P. 46197-46204.

Nieswandt B., Watson S.P. Platelet-collagen interaction: is GPVI the central receptor? // Blood. 2003. Vol. 102(2): P. 449-461.

Scharf R.E. Platelet Signaling in Primary Haemostasis and Arterial Thrombus Formation: Part 2 // Hamostaseologie. 2018. Vol. 38(4): P. 211-222.

Dobrian A.D., Lieb D.C., Cole B.K., Taylor-Fishwick D.A., Chakrabarti S.K., Nadler J.L. Functional and pathological roles of the 12- and 15-lipoxygenases // Prog Lipid Res. 2011. Vol. 50(1): P. 115-131.

Harper M.T., Poole A.W. Diverse functions of protein kinase C isoforms in platelet activation and thrombus formation // J Thromb Haemost. 2010. Vol. 8(3): P. 454-462. FitzGerald G.A. Mechanisms of platelet activation: thromboxane A2 as an amplifying signal for other agonists // Am J Cardiol. 1991. Vol. 68(7): P. 11B-15B. Nakahata N. Thromboxane A2: physiology/pathophysiology, cellular signal transduction and pharmacology // Pharmacol Ther. 2008. Vol. 118(1): P. 18-35. Bye A.P., Unsworth A.J., Gibbins J.M. Platelet signaling: a complex interplay between inhibitory and activatory networks // J Thromb Haemost. 2016. Vol. 14(5): P. 918-930. Beck F., Geiger J., Gambaryan S., Solari F.A., Dell'Aica M., Loroch S., Mattheij N.J., Mindukshev I., Potz O., Jurk K., Burkhart J.M., Fufezan C., Heemskerk J.W., Walter U., Zahedi R.P., Sickmann A. Temporal quantitative phosphoproteomics of ADP stimulation reveals novel central nodes in platelet activation and inhibition // Blood. 2017. Vol. 129(2): P. e1-e12.

Nagata S., Sakuragi T., Segawa K. Flippase and scramblase for phosphatidylserine exposure // Curr Opin Immunol. 2020. Vol. 62: P. 31-38.

55. Davie E.W., Kulman J.D. An overview of the structure and function of thrombin // Semin Thromb Hemost. 2006. Vol. 32(Suppl 1): P. 3-15.

56. Stalker T.J., Newman D.K., Ma P., Wannemacher K.M., Brass L.F. Platelet signaling // Handb Exp Pharmacol. 2012. (210): P. 59-85.

57. Huang J., Li X., Shi X., Zhu M., Wang J., Huang S., Huang X., Wang H., Li L., Deng H., Zhou Y., Mao J., Long Z., Ma Z., Ye W., Pan J., Xi X., Jin J. Platelet integrin alphaIIbbeta3: signal transduction, regulation, and its therapeutic targeting // J Hematol Oncol. 2019. Vol. 12(1): 26.

58. Durrant T.N., van den Bosch M.T., Hers I. Integrin alphaIIbbeta3 outside-in signaling // Blood. 2017. Vol. 130(14): P. 1607-1619.

59. Obergfell A., Eto K., Mocsai A., Buensuceso C., Moores S.L., Brugge J.S., Lowell C.A., Shattil S.J. Coordinate interactions of Csk, Src, and Syk kinases with [alpha]IIb[beta]3 initiate integrin signaling to the cytoskeleton // J Cell Biol. 2002. Vol. 157(2): P. 265-275.

60. Obergfell A., Judd B.A., del Pozo M.A., Schwartz M.A., Koretzky G.A., Shattil S.J. The molecular adapter SLP-76 relays signals from platelet integrin alphaIIbbeta3 to the actin cytoskeleton // J Biol Chem. 2001. Vol. 276(8): P. 5916-5923.

61. Heemskerk J.W., Mattheij N.J., Cosemans J.M. Platelet-based coagulation: different populations, different functions // J Thromb Haemost. 2013. Vol. 11(1): P. 2-16.

62. Szasz R., Dale G.L. Thrombospondin and fibrinogen bind serotonin-derivatized proteins on COAT-platelets // Blood. 2002. Vol. 100(8): P. 2827-2831.

63. Murray A.J. Pharmacological PKA inhibition: all may not be what it seems // Sci Signal. 2008. Vol. 1(22): P. re4.

64. Beene D.L., Scott J.D. A-kinase anchoring proteins take shape // Curr Opin Cell Biol. 2007. Vol. 19(2): P. 192-198.

65. Cortese-Krott M.M., Rodriguez-Mateos A., Sansone R., Kuhnle G.G., Thasian-Sivarajah S., Krenz T., Horn P., Krisp C., Wolters D., Heiss C., Kroncke K.D., Hogg N., Feelisch M., Kelm M. Human red blood cells at work: identification and visualization of erythrocytic eNOS activity in health and disease // Blood. 2012. Vol. 120(20): P. 42294237.

66. Kleinbongard P., Schulz R., Rassaf T., Lauer T., Dejam A., Jax T., Kumara I., Gharini P., Kabanova S., Ozuyaman B., Schnurch H.G., Godecke A., Weber A.A., Robenek M., Robenek H., Bloch W., Rosen P., Kelm M. Red blood cells express a functional endothelial nitric oxide synthase // Blood. 2006. Vol. 107(7): P. 2943-2951.

67. Chen L.Y., Mehta J.L. Further evidence of the presence of constitutive and inducible nitric oxide synthase isoforms in human platelets // J Cardiovasc Pharmacol. 1996. Vol. 27(1): P. 154-158.

68. Gambaryan S., Kobsar A., Hartmann S., Birschmann I., Kuhlencordt P.J., Muller-Esterl W., Lohmann S.M., Walter U. NO-synthase-/NO-independent regulation of human and murine platelet soluble guanylyl cyclase activity // J Thromb Haemost. 2008. Vol. 6(8): P. 1376-1384.

69. Bohmer A., Beckmann B., Sandmann J., Tsikas D. Doubts concerning functional endothelial nitric oxide synthase in human erythrocytes // Blood. 2012. Vol. 119(5): P. 1322-1323.

70. Gambaryan S., Subramanian H., Kehrer L., Mindukshev I., Sudnitsyna J., Reiss C., Rukoyatkina N., Friebe A., Sharina I., Martin E., Walter U. Erythrocytes do not activate purified and platelet soluble guanylate cyclases even in conditions favourable for NO synthesis // Cell Commun Signal. 2016. Vol. 14(1): 16.

71. Smolenski A. Novel roles of cAMP/cGMP-dependent signaling in platelets // J Thromb Haemost. 2012. Vol. 10(2): P. 167-176.

72. Lapetina E.G., Lacal J.C., Reep B.R., Molina y Vedia L. A ras-related protein is phosphorylated and translocated by agonists that increase cAMP levels in human platelets // Proc Natl Acad Sci U S A. 1989. Vol. 86(9): P. 3131-3134.

73. Hoffmeister M., Riha P., Neumuller O., Danielewski O., Schultess J., Smolenski A.P. Cyclic nucleotide-dependent protein kinases inhibit binding of 14-3-3 to the GTPase-activating protein Rap1GAP2 in platelets // J Biol Chem. 2008. Vol. 283(4): P. 2297-2306.

74. Guidetti G.F., Manganaro D., Consonni A., Canobbio I., Balduini C., Torti M. Phosphorylation of the guanine-nucleotide-exchange factor CalDAG-GEFI by protein kinase A regulates Ca(2+)-dependent activation of platelet Rap1b GTPase // Biochem J. 2013. Vol. 453(1): P. 115-123.

75. Gratacap M.P., Payrastre B., Nieswandt B., Offermanns S. Differential regulation of Rho and Rac through heterotrimeric G-proteins and cyclic nucleotides // J Biol Chem. 2001. Vol. 276(51): P. 47906-47913.

76. Eigenthaler M., Nolte C., Halbrugge M., Walter U. Concentration and regulation of cyclic nucleotides, cyclic-nucleotide-dependent protein kinases and one of their major substrates in human platelets. Estimating the rate of cAMP-regulated and cGMP-regulated protein phosphorylation in intact cells // Eur J Biochem. 1992. Vol. 205(2): P. 471-481.

77. Smolenski A., Bachmann C., Reinhard K., Honig-Liedl P., Jarchau T., Hoschuetzky H., Walter U. Analysis and regulation of vasodilator-stimulated phosphoprotein serine 239

104

phosphorylation in vitro and in intact cells using a phosphospecific monoclonal antibody // J Biol Chem. 1998. Vol. 273(32): P. 20029-20035.

78. Beck F., Geiger J., Gambaryan S., Veit J., Vaudel M., Nollau P., Kohlbacher O., Martens L., Walter U., Sickmann A., Zahedi R.P. Time-resolved characterization of cAMP/PKA-dependent signaling reveals that platelet inhibition is a concerted process involving multiple signaling pathways // Blood. 2014. Vol. 123(5): P. e1-e10.

79. Шпакова В.С, Гамбарян С.П. Роль тромбоцитов в онкологических заболеваниях // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2020. Т. 106(10): С. 12091237.

80. Marcus A.J., Broekman M.J., Drosopoulos J.H., Islam N., Alyonycheva T.N., Safier L.B., Hajjar K.A., Posnett D.N., Schoenborn M.A., Schooley K.A., Gayle R.B., Maliszewski

C.R. The endothelial cell ecto-ADPase responsible for inhibition of platelet function is CD39 // J Clin Invest. 1997. Vol. 99(6): P. 1351-1360.

81. Johnston-Cox H.A., Ravid K. Adenosine and blood platelets // Purinergic Signal. 2011. Vol. 7(3): P. 357-365.

82. Naik M.U., Stalker T.J., Brass L.F., Naik U.P. JAM-A protects from thrombosis by suppressing integrin alphaIIbbeta3-dependent outside-in signaling in platelets // Blood. 2012. Vol. 119(14): P. 3352-3360.

83. Naik M.U., Caplan J.L., Naik U.P. Junctional adhesion molecule-A suppresses platelet integrin alphaIIbbeta3 signaling by recruiting Csk to the integrin-c-Src complex // Blood. 2014. Vol. 123(9): P. 1393-1402.

84. Kharitonenkov A., Chen Z., Sures I., Wang H., Schilling J., Ullrich A. A family of proteins that inhibit signalling through tyrosine kinase receptors // Nature. 1997. Vol. 386(6621): P. 181-186.

85. Bruhns P., Vely F., Malbec O., Fridman W.H., Vivier E., Daeron M. Molecular basis of the recruitment of the SH2 domain-containing inositol 5-phosphatases SHIP1 and SHIP2 by fcgamma RIIB // J Biol Chem. 2000. Vol. 275(48): P. 37357-37364.

86. Moraes L.A., Barrett N.E., Jones C.I., Holbrook L.M., Spyridon M., Sage T., Newman

D.K., Gibbins J.M. Platelet endothelial cell adhesion molecule-1 regulates collagen-stimulated platelet function by modulating the association of phosphatidylinositol 3-kinase with Grb-2-associated binding protein-1 and linker for activation of T cells // J Thromb Haemost. 2010. Vol. 8(11): P. 2530-2541.

87. Nasdala I., Wolburg-Buchholz K., Wolburg H., Kuhn A., Ebnet K., Brachtendorf G., Samulowitz U., Kuster B., Engelhardt B., Vestweber D., Butz S. A transmembrane tight

junction protein selectively expressed on endothelial cells and platelets // J Biol Chem. 2002. Vol. 277(18): P. 16294-16303.

88. Serini G., Valdembri D., Zanivan S., Morterra G., Burkhardt C., Caccavari F., Zammataro L., Primo L., Tamagnone L., Logan M., Tessier-Lavigne M., Taniguchi M., Puschel A.W., Bussolino F. Class 3 semaphorins control vascular morphogenesis by inhibiting integrin function // Nature. 2003. Vol. 424(6947): P. 391-397.

89. Steele B.M., Harper M.T., Smolenski A.P., Alkazemi N., Poole A.W., Fitzgerald D.J., Maguire P.B. WNT-3a modulates platelet function by regulating small GTPase activity // FEBS Lett. 2012. Vol. 586(16): P. 2267-2272.

90. Mundell S.J., Jones M.L., Hardy A.R., Barton J.F., Beaucourt S.M., Conley P.B., Poole A.W. Distinct roles for protein kinase C isoforms in regulating platelet purinergic receptor function // Mol Pharmacol. 2006. Vol. 70(3): P. 1132-1142.

91. Stritt S., Wolf K., Lorenz V., Vogtle T., Gupta S., Bosl M.R., Nieswandt B. Rap1-GTP-interacting adaptor molecule (RIAM) is dispensable for platelet integrin activation and function in mice // Blood. 2015. Vol. 125(2): P. 219-222.

92. Molino M., Bainton D.F., Hoxie J.A., Coughlin S.R., Brass L.F. Thrombin receptors on human platelets. Initial localization and subsequent redistribution during platelet activation // J Biol Chem. 1997. Vol. 272(9): P. 6011-6017.

93. Ali F.Y., Hall M.G., Desvergne B., Warner T.D., Mitchell J.A. PPARbeta/delta agonists modulate platelet function via a mechanism involving PPAR receptors and specific association/repression of PKCalpha--brief report // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009. Vol. 29(11): P. 1871-1873.

94. Moraes L.A., Spyridon M., Kaiser W.J., Jones C.I., Sage T., Atherton R.E., Gibbins J.M. Non-genomic effects of PPARgamma ligands: inhibition of GPVI-stimulated platelet activation // J Thromb Haemost. 2010. Vol. 8(3): P. 577-587.

95. Spyridon M., Moraes L.A., Jones C.I., Sage T., Sasikumar P., Bucci G., Gibbins J.M. LXR as a novel antithrombotic target // Blood. 2011. Vol. 117(21): P. 5751-5761.

96. Metharom P., Falasca M., Berndt M.C. The History of Armand Trousseau and Cancer-Associated Thrombosis // Cancers (Basel). 2019. Vol. 11(2): 158.

97. Leblanc R., Peyruchaud O. Metastasis: new functional implications of platelets and megakaryocytes // Blood. 2016. Vol. 128(1): P. 24-31.

98. Palumbo J.S., Talmage K.E., Massari J.V., La Jeunesse C.M., Flick M.J., Kombrinck K.W., Jirouskova M., Degen J.L. Platelets and fibrin(ogen) increase metastatic potential by impeding natural killer cell-mediated elimination of tumor cells // Blood. 2005. Vol. 105(1): P. 178-185.

99. Cho M.S., Noh K., Haemmerle M., Li D., Park H., Hu Q., Hisamatsu T., Mitamura T., Mak S.L.C., Kunapuli S., Ma Q., Sood A.K., Afshar-Kharghan V. Role of ADP receptors on platelets in the growth of ovarian cancer // Blood. 2017. Vol. 130(10): P. 1235-1242.

100. Wojtukiewicz M.Z., Sierko E., Hempel D., Tucker S.C., Honn K.V. Platelets and cancer angiogenesis nexus // Cancer Metastasis Rev. 2017. Vol. 36(2): P. 249-262.

101. Grozovsky R., Giannini S., Falet H., Hoffmeister K.M. Regulating billions of blood platelets: glycans and beyond // Blood. 2015. Vol. 126(16): P. 1877-1884.

102. Hodge D.R., Hurt E.M., Farrar W.L. The role of IL-6 and STAT3 in inflammation and cancer // Eur J Cancer. 2005. Vol. 41(16): P. 2502-2512.

103. Stone R.L., Nick A.M., McNeish I.A., Balkwill F., Han H.D., Bottsford-Miller J., Rupairmoole R., Armaiz-Pena G.N., Pecot C.V., Coward J., Deavers M.T., Vasquez H.G., Urbauer D., Landen C.N., Hu W., Gershenson H., Matsuo K., Shahzad M.M., King E.R., Tekedereli I., Ozpolat B., Ahn E.H., Bond V.K., Wang R., Drew A.F., Gushiken F., Lamkin D., Collins K., DeGeest K., Lutgendorf S.K., Chiu W., Lopez-Berestein G., Afshar-Kharghan V., Sood A.K. Paraneoplastic thrombocytosis in ovarian cancer // N Engl J Med. 2012. Vol. 366(7): P. 610-618.

104. Wolber E.M., Jelkmann W. Interleukin-6 increases thrombopoietin production in human hepatoma cells HepG2 and Hep3B // J Interferon Cytokine Res. 2000. Vol. 20(5): P. 499506.

105. Suzuki A., Takahashi T., Nakamura K., Tsuyuoka R., Okuno Y., Enomoto T., Fukumoto M., Imura H. Thrombocytosis in patients with tumors producing colony-stimulating factor // Blood. 1992. Vol. 80(8): P. 2052-2059.

106. Cheng J., Zeng Z., Ye Q., Zhang Y., Yan R., Liang C., Wang J., Li M., Yi M. The association of pretreatment thrombocytosis with prognosis and clinicopathological significance in cervical cancer: a systematic review and meta-analysis // Oncotarget. 2017. Vol. 8(15): P. 24327-24336.

107. Gu D., Szallasi A. Thrombocytosis Portends Adverse Prognosis in Colorectal Cancer: A Meta-Analysis of 5,619 Patients in 16 Individual Studies // Anticancer Res. 2017. Vol. 37(9): P. 4717-4726.

108. Ghanavat M., Ebrahimi M., Rafieemehr H., Maniati M., Behzad M.M., Shahrabi S. Thrombocytopenia in solid tumors: Prognostic significance // Oncol Rev. 2019. Vol. 13(1): 413.

109. Weiss L. Metastatic inefficiency // Adv Cancer Res. 1990. Vol. 54: P. 159-211.

110. Wicki A., Christofori G. The potential role of podoplanin in tumour invasion // Br J Cancer. 2007. Vol. 96(1): P. 1-5.

111. May F., Hagedorn I., Pleines I., Bender M., Vogtle T., Eble J., Elvers M., Nieswandt B. CLEC-2 is an essential platelet-activating receptor in hemostasis and thrombosis // Blood. 2009. Vol. 114(16): P. 3464-3472.

112. Hair G.A., Padula S., Zeff R., Schmeizl M., Contrino J., Kreutzer D.L., de Moerloose P., Boyd A.W., Stanley I., Burgess A.W., Rickles F.R. Tissue factor expression in human leukemic cells // Leuk Res. 1996. Vol. 20(1): P. 1-11.

113. O'Sullivan J.M., Preston R.J.S., Robson T., O'Donnell J.S. Emerging Roles for von Willebrand Factor in Cancer Cell Biology // Semin Thromb Hemost. 2018. Vol. 44(2): P. 159-166.

114. Palumbo J.S., Talmage K.E., Massari J.V., La Jeunesse C.M., Flick M.J., Kombrinck K.W., Hu Z., Barney K.A., Degen J.L. Tumor cell-associated tissue factor and circulating hemostatic factors cooperate to increase metastatic potential through natural killer cell-dependent and-independent mechanisms // Blood. 2007. Vol. 110(1): P. 133-141.

115. Placke T., Orgel M., Schaller M., Jung G., Rammensee H.G., Kopp H.G., Salih HR. Platelet-derived MHC class I confers a pseudonormal phenotype to cancer cells that subverts the antitumor reactivity of natural killer immune cells // Cancer Res. 2012. Vol. 72(2): P. 440-448.

116. Foss A., Munoz-Sagredo L., Sleeman J., Thiele W. The contribution of platelets to intravascular arrest, extravasation, and outgrowth of disseminated tumor cells // Clin Exp Metastasis. 2020. Vol. 37(1): P. 47-67.

117. Reymond N., d'Agua B.B., Ridley A.J. Crossing the endothelial barrier during metastasis // Nat Rev Cancer. 2013. Vol. 13(12): P. 858-870.

118. McCarty O.J., Mousa S.A., Bray P.F., Konstantopoulos K. Immobilized platelets support human colon carcinoma cell tethering, rolling, and firm adhesion under dynamic flow conditions // Blood. 2000. Vol. 96(5): P. 1789-1797.

119. Chen M., Geng J.G. P-selectin mediates adhesion of leukocytes, platelets, and cancer cells in inflammation, thrombosis, and cancer growth and metastasis // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2006. Vol. 54(2): P. 75-84.

120. Qi C.L., Wei B., Ye J., Yang Y., Li B., Zhang Q.Q., Li J.C., He X.D., Lan T., Wang L.J. P-selectin-mediated platelet adhesion promotes the metastasis of murine melanoma cells // PLoS One. 2014. Vol. 9(3): e91320.

121. Schumacher D., Strilic B., Sivaraj K.K., Wettschureck N., Offermanns S. Platelet-derived nucleotides promote tumor-cell transendothelial migration and metastasis via P2Y2 receptor // Cancer Cell. 2013. Vol. 24(1): P. 130-137.

122. Conlon G.A., Murray G.I. Recent advances in understanding the roles of matrix metalloproteinases in tumour invasion and metastasis // J Pathol. 2019. Vol. 247(5): P. 629640.

123. Weber M.R., Zuka M., Lorger M., Tschan M., Torbett B.E., Zijlstra A., Quigley J.P., Staflin K., Eliceiri B.P., Krueger J.S., Marchese P., Ruggeri Z.M., Felding B.H. Activated tumor cell integrin alphavbeta3 cooperates with platelets to promote extravasation and metastasis from the blood stream // Thromb Res. 2016. Vol. 140(Suppl 1): P. S27-36.

124. Schleicher R.I., Reichenbach F., Kraft P., Kumar A., Lescan M., Todt F., Gobel K., Hilgendorf I., Geisler T., Bauer A., Olbrich M., Schaller M., Wesselborg S., O'Reilly L., Meuth S.G., Schulze-Osthoff K., Gawaz M., Li X., Kleinschnitz C., Edlich F., Langer H.F. Platelets induce apoptosis via membrane-bound FasL // Blood. 2015. Vol. 126(12): P. 1483-1493.

125. Kuckleburg C.J., Tiwari R., Czuprynski C.J. Endothelial cell apoptosis induced by bacteria-activated platelets requires caspase-8 and -9 and generation of reactive oxygen species // Thromb Haemost. 2008. Vol. 99(2): P. 363-372.

126. Labelle M., Begum S., Hynes R.O. Platelets guide the formation of early metastatic niches // Proc Natl Acad Sci U S A. 2014. Vol. 111(30): P. E3053-3061.

127. Qian B.Z., Li J., Zhang H., Kitamura T., Zhang J., Campion L.R., Kaiser E.A., Snyder L.A., Pollard J.W. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis // Nature. 2011. Vol. 475(7355): P. 222-225.

128. Chen Q., Zhang X.H., Massague J. Macrophage binding to receptor VCAM-1 transmits survival signals in breast cancer cells that invade the lungs // Cancer Cell. 2011. Vol. 20(4): P. 538-549.

129. Lu X., Mu E., Wei Y., Riethdorf S., Yang Q., Yuan M., Yan J., Hua Y., Tiede B.J., Lu X., Haffty B.G., Pantel K., Massague J., Kang Y. VCAM-1 promotes osteolytic expansion of indolent bone micrometastasis of breast cancer by engaging alpha4beta1-positive osteoclast progenitors // Cancer Cell. 2011. Vol. 20(6): P. 701-714.

130. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease // Nat Med. 1995. Vol. 1(1): P. 27-31.

131. Asahara T., Murohara T., Sullivan A., Silver M., van der Zee R., Li T., Witzenbichler B., Schatteman G., Isner J.M. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis // Science. 1997. Vol. 275(5302): P. 964-967.

132. Ratajska A., Jankowska-Steifer E., Czarnowska E., Olkowski R., Gula G., Niderla-Bielinska J., Flaht-Zabost A., Jasinska A. Vasculogenesis and Its Cellular Therapeutic Applications // Cells Tissues Organs. 2017. Vol. 203(3): P. 141-152.

109

133. De Palma M., Biziato D., Petrova T.V. Microenvironmental regulation of tumour angiogenesis // Nat Rev Cancer. 2017. Vol. 17(8): P. 457-474.

134. Bussolati B., Grange C., Camussi G. Tumor exploits alternative strategies to achieve vascularization // FASEB J. 2011. Vol. 25(9): P. 2874-2882.

135. Verheul H.M., Hoekman K., Lupu F., Broxterman H.J., van der Valk P., Kakkar A.K., Pinedo H.M. Platelet and coagulation activation with vascular endothelial growth factor generation in soft tissue sarcomas // Clin Cancer Res. 2000. Vol. 6(1): P. 166-171.

136. Pipili-Synetos E., Papadimitriou E., Maragoudakis M.E. Evidence that platelets promote tube formation by endothelial cells on matrigel // Br J Pharmacol. 1998. Vol. 125(6): P. 1252-1257.

137. Verheul H.M., Jorna A.S., Hoekman K., Broxterman H.J., Gebbink M.F., Pinedo H.M. Vascular endothelial growth factor-stimulated endothelial cells promote adhesion and activation of platelets // Blood. 2000. Vol. 96(13): P. 4216-4221.

138. Potente M., Gerhardt H., Carmeliet P. Basic and therapeutic aspects of angiogenesis // Cell. 2011. Vol. 146(6): P. 873-887.

139. Peterson J.E., Zurakowski D., Italiano J.E., Jr., Michel L.V., Fox L., Klement G.L., Folkman J. Normal ranges of angiogenesis regulatory proteins in human platelets // Am J Hematol. 2010. Vol. 85(7): P. 487-493.

140. Battinelli E.M., Markens B.A., Kulenthirarajan R.A., Machlus K.R., Flaumenhaft R., Italiano J.E., Jr. Anticoagulation inhibits tumor cell-mediated release of platelet angiogenic proteins and diminishes platelet angiogenic response // Blood. 2014. Vol. 123(1): P. 101112.

141. Italiano J.E., Jr., Richardson J.L., Patel-Hett S., Battinelli E., Zaslavsky A., Short S., Ryeom S., Folkman J., Klement G.L. Angiogenesis is regulated by a novel mechanism: pro- and antiangiogenic proteins are organized into separate platelet alpha granules and differentially released // Blood. 2008. Vol. 111(3): P. 1227-1233.

142. Rafii D.C., Psaila B., Butler J., Jin D.K., Lyden D. Regulation of vasculogenesis by platelet-mediated recruitment of bone marrow-derived cells // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008. Vol. 28(2): P. 217-222.

143. Campanella R., Guarnaccia L., Cordiglieri C., Trombetta E., Caroli M., Carrabba G., La Verde N., Rampini P., Gaudino C., Costa A., Luzzi S., Mantovani G., Locatelli M., Riboni L., Navone S.E., Marfia G. Tumor-Educated Platelets and Angiogenesis in Glioblastoma: Another Brick in the Wall for Novel Prognostic and Targetable Biomarkers, Changing the Vision from a Localized Tumor to a Systemic Pathology // Cells. 2020. Vol. 9(2): 294.

144. Peterson J.E., Zurakowski D., Italiano J.E., Jr., Michel L.V., Connors S., Oenick M., D'Amato R.J., Klement G.L., Folkman J. VEGF, PF4 and PDGF are elevated in platelets of colorectal cancer patients // Angiogenesis. 2012. Vol. 15(2): P. 265-273.

145. Feng W., Madajka M., Kerr B.A., Mahabeleshwar G.H., Whiteheart S.W., Byzova T V. A novel role for platelet secretion in angiogenesis: mediating bone marrow-derived cell mobilization and homing // Blood. 2011. Vol. 117(14): P. 3893-3902.

146. Sabrkhany S., Griffioen A.W., Oude Egbrink M.G. The role of blood platelets in tumor angiogenesis // Biochim Biophys Acta. 2011. Vol. 1815(2): P. 189-196.

147. Ho-Tin-Noe B., Goerge T., Cifuni S.M., Duerschmied D., Wagner D.D. Platelet granule secretion continuously prevents intratumor hemorrhage // Cancer Res. 2008. Vol. 68(16): P. 6851-6858.

148. Metelli A., Salem M., Wallace C.H., Wu B.X., Li A., Li X., Li Z. Immunoregulatory functions and the therapeutic implications of GARP-TGF-beta in inflammation and cancer // J Hematol Oncol. 2018. Vol. 11(1): 24.

149. Cho M.S., Bottsford-Miller J., Vasquez H.G., Stone R., Zand B., Kroll M.H., Sood A.K., Afshar-Kharghan V. Platelets increase the proliferation of ovarian cancer cells // Blood. 2012. Vol. 120(24): P. 4869-4872.

150. Yuan L., Liu X. Platelets are associated with xenograft tumor growth and the clinical malignancy of ovarian cancer through an angiogenesis-dependent mechanism // Mol Med Rep. 2015. Vol. 11(4): P. 2449-2458.

151. Boucharaba A., Serre C.M., Gres S., Saulnier-Blache J.S., Bordet J.C., Guglielmi J., Clezardin P., Peyruchaud O. Platelet-derived lysophosphatidic acid supports the progression of osteolytic bone metastases in breast cancer // J Clin Invest. 2004. Vol. 114(12): P. 1714-1725.

152. Thiele W., Rothley M., Dimmler A., Bugert P., Salomo Coll C., Sleeman J.P. Platelet deficiency in Tpo(-/-) mice can both promote and suppress the metastasis of experimental breast tumors in an organ-specific manner // Clin Exp Metastasis. 2018. Vol. 35(7): P. 679689.

153. Li R., Ren M., Chen N., Luo M., Deng X., Xia J., Yu G., Liu J., He B., Zhang X., Zhang Z., Zhang X., Ran B., Wu J. Presence of intratumoral platelets is associated with tumor vessel structure and metastasis // BMC Cancer. 2014. Vol. 14: 167.

154. Randriamboavonjy V., Fleming I. Platelet communication with the vascular wall: role of platelet-derived microparticles and non-coding RNAs // Clin Sci (Lond). 2018. Vol. 132(17): P. 1875-1888.

155. Freyssinet J.M., Toti F. Formation of procoagulant microparticles and properties // Thromb Res. 2010. Vol. 125(Suppl 1): P. S46-8.

156. Plantureux L., Crescence L., Dignat-George F., Panicot-Dubois L., Dubois C. Effects of platelets on cancer progression // Thromb Res. 2018. Vol. 164(Suppl 1): P. S40-S47.

157. Kailashiya J. Platelet-derived microparticles analysis: Techniques, challenges and recommendations // Anal Biochem. 2018. Vol. 546: P. 78-85.

158. Haemmerle M., Stone R.L., Menter D.G., Afshar-Kharghan V., Sood A.K. The Platelet Lifeline to Cancer: Challenges and Opportunities // Cancer Cell. 2018. Vol. 33(6): P. 965983.

159. Baj-Krzyworzeka M., Majka M., Pratico D., Ratajczak J., Vilaire G., Kijowski J., Reca R., Janowska-Wieczorek A., Ratajczak M.Z. Platelet-derived microparticles stimulate proliferation, survival, adhesion, and chemotaxis of hematopoietic cells // Exp Hematol. 2002. Vol. 30(5): P. 450-459.

160. Janowska-Wieczorek A., Wysoczynski M., Kijowski J., Marquez-Curtis L., Machalinski B., Ratajczak J., Ratajczak M.Z. Microvesicles derived from activated platelets induce metastasis and angiogenesis in lung cancer // Int J Cancer. 2005. Vol. 113(5): P. 752-760.

161. Janowska-Wieczorek A., Marquez-Curtis L.A., Wysoczynski M., Ratajczak M.Z. Enhancing effect of platelet-derived microvesicles on the invasive potential of breast cancer cells // Transfusion. 2006. Vol. 46(7): P. 1199-1209.

162. Dashevsky O., Varon D., Brill A. Platelet-derived microparticles promote invasiveness of prostate cancer cells via upregulation of MMP-2 production // Int J Cancer. 2009. Vol. 124(8): P. 1773-1777.

163. Krol J., Loedige I., Filipowicz W. The widespread regulation of microRNA biogenesis, function and decay // Nat Rev Genet. 2010. Vol. 11(9): P. 597-610.

164. Turchinovich A., Tonevitsky A.G., Burwinkel B. Extracellular miRNA: A Collision of Two Paradigms // Trends Biochem Sci. 2016. Vol. 41(10): P. 883-892.

165. Landry P., Plante I., Ouellet D.L., Perron M.P., Rousseau G., Provost P. Existence of a microRNA pathway in anucleate platelets // Nat Struct Mol Biol. 2009. Vol. 16(9): P. 961966.

166. Catani M.V., Savini I., Tullio V., Gasperi V. The "Janus Face" of Platelets in Cancer // Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21(3): 788.

167. Tang M., Jiang L., Lin Y., Wu X., Wang K., He Q., Wang X., Li W. Platelet microparticle-mediated transfer of miR-939 to epithelial ovarian cancer cells promotes epithelial to mesenchymal transition // Oncotarget. 2017. Vol. 8(57): P. 97464-97475.

168. Pan B., Chen Y., Song H., Xu Y., Wang R., Chen L. Mir-24-3p downregulation contributes to VP16-DDP resistance in small-cell lung cancer by targeting ATG4A // Oncotarget. 2015. Vol. 6(1): P. 317-331.

169. Zhu H., Wu H., Liu X., Evans B.R., Medina D.J., Liu C.G., Yang J.M. Role of MicroRNA miR-27a and miR-451 in the regulation of MDR1/P-glycoprotein expression in human cancer cells // Biochem Pharmacol. 2008. Vol. 76(5): P. 582-588.

170. Anene C., Graham A.M., Boyne J., Roberts W. Platelet microparticle delivered microRNA-Let-7a promotes the angiogenic switch // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018. Vol. 1864(8): P. 2633-2643.

171. Michael J.V., Wurtzel J.G.T., Mao G.F., Rao A.K., Kolpakov M.A., Sabri A., Hoffman N.E., Rajan S., Tomar D., Madesh M., Nieman M.T., Yu J., Edelstein L.C., Rowley J.W., Weyrich A.S., Goldfinger L.E. Platelet microparticles infiltrating solid tumors transfer miRNAs that suppress tumor growth // Blood. 2017. Vol. 130(5): P. 567-580.

172. Gasperi V., Vangapandu C., Savini I., Ventimiglia G., Adorno G., Catani M.V. Polyunsaturated fatty acids modulate the delivery of platelet microvesicle-derived microRNAs into human breast cancer cell lines // J Nutr Biochem. 2019. Vol. 74: 108242.

173. Cao L., Zhang X., Cao F., Wang Y., Shen Y., Yang C., Uzan G., Peng B., Zhang D. Inhibiting inducible miR-223 further reduces viable cells in human cancer cell lines MCF-7 and PC3 treated by celastrol // BMC Cancer. 2015. Vol. 15: 873.

174. Pinatel E.M., Orso F., Penna E., Cimino D., Elia A.R., Circosta P., Dentelli P., Brizzi M.F., Provero P., Taverna D. miR-223 is a coordinator of breast cancer progression as revealed by bioinformatics predictions // PLoS One. 2014. Vol. 9(1): e84859.

175. Sun X., Li Y., Zheng M., Zuo W., Zheng W. MicroRNA-223 Increases the Sensitivity of Triple-Negative Breast Cancer Stem Cells to TRAIL-Induced Apoptosis by Targeting HAX-1 // PLoS One. 2016. Vol. 11(9): e0162754.

176. Liu B., Peng X.C., Zheng X.L., Wang J., Qin Y.W. MiR-126 restoration down-regulate VEGF and inhibit the growth of lung cancer cell lines in vitro and in vivo // Lung Cancer. 2009. Vol. 66(2): P. 169-175.

177. Shi L., Fisslthaler B., Zippel N., Fromel T., Hu J., Elgheznawy A., Heide H., Popp R., Fleming I. MicroRNA-223 antagonizes angiogenesis by targeting beta1 integrin and preventing growth factor signaling in endothelial cells // Circ Res. 2013. Vol. 113(12): P. 1320-1330.

178. Jackson W., 3rd, Sosnoski D.M., Ohanessian S.E., Chandler P., Mobley A., Meisel K.D., Mastro A.M. Role of Megakaryocytes in Breast Cancer Metastasis to Bone // Cancer Res. 2017. Vol. 77(8): P. 1942-1954.

179. Wang Z., Huang H. Platelet factor-4 (CXCL4/PF-4): an angiostatic chemokine for cancer therapy // Cancer Lett. 2013. Vol. 331(2): P. 147-153.

180. Rosland G.V., Engelsen A.S. Novel points of attack for targeted cancer therapy // Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2015. Vol. 116(1): P. 9-18.

181. Chabner B.A., Roberts T.G., Jr. Timeline: Chemotherapy and the war on cancer // Nat Rev Cancer. 2005. Vol. 5(1): P. 65-72.

182. D'Arcy M.S. Cell death: a review of the major forms of apoptosis, necrosis and autophagy // Cell Biol Int. 2019. Vol. 43(6): P. 582-592.

183. McIlwain D.R., Berger T., Mak T.W. Caspase functions in cell death and disease // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013. Vol. 5(4): a008656.

184. Petros A.M., Olejniczak E.T., Fesik S.W. Structural biology of the Bcl-2 family of proteins // Biochim Biophys Acta. 2004. Vol. 1644(2-3): P. 83-94.

185. Hotamisligil G.S., Davis R.J. Cell Signaling and Stress Responses // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016. Vol. 8(10): a006072.

186. Sochalska M., Tuzlak S., Egle A., Villunger A. Lessons from gain- and loss-of-function models of pro-survival Bcl2 family proteins: implications for targeted therapy // FEBS J. 2015. Vol. 282(5): P. 834-849.

187. Oltersdorf T., Elmore S.W., Shoemaker A.R., Armstrong R.C., Augeri D.J., Belli B.A., Bruncko M., Deckwerth T.L., Dinges J., Hajduk P.J., Joseph M.K., Kitada S., Korsmeyer S.J., Kunzer AR., Letai A., Li C., Mitten M.J., Nettesheim D.G., Ng S., Nimmer P.M., O'Connor J.M., Oleksijew A., Petros A.M., Reed J.C., Shen W., Tahir S.K., Thompson

C.B., Tomaselli K.J., Wang B., Wendt M.D., Zhang H., Fesik S.W., Rosenberg S.H. An inhibitor of Bcl-2 family proteins induces regression of solid tumours // Nature. 2005. Vol. 435(7042): P. 677-681.

188. Vogler M. Targeting BCL2-Proteins for the Treatment of Solid Tumours // Adv Med. 2014. Vol. 2014: 943648.

189. Tse C., Shoemaker A.R., Adickes J., Anderson M.G., Chen J., Jin S., Johnson E.F., Marsh K.C., Mitten M.J., Nimmer P., Roberts L., Tahir S.K., Xiao Y., Yang X., Zhang H., Fesik S., Rosenberg S.H., Elmore S.W. ABT-263: a potent and orally bioavailable Bcl-2 family inhibitor // Cancer Res. 2008. Vol. 68(9): P. 3421-3428.

190. Souers A.J., Leverson J.D., Boghaert E.R., Ackler S.L., Catron N.D., Chen J., Dayton B.D., Ding H., Enschede S.H., Fairbrother W.J., Huang D.C., Hymowitz S.G., Jin S., Khaw S.L., Kovar P.J., Lam LT., Lee J., Maecker H.L., Marsh K.C., Mason K.D., Mitten M.J., Nimmer P.M., Oleksijew A., Park C.H., Park C.M., Phillips D.C., Roberts A.W., Sampath

D., Seymour J.F., Smith M.L., Sullivan G.M., Tahir S.K., Tse C., Wendt M.D., Xiao Y.,

114

Xue J.C., Zhang H., Humerickhouse R.A., Rosenberg S.H., Elmore S.W. ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets // Nat Med. 2013. Vol. 19(2): P. 202-208.

191. Vaillant F., Merino D., Lee L., Breslin K., Pal B., Ritchie M.E., Smyth G.K., Christie M., Phillipson L.J., Burns C.J., Mann G.B., Visvader J.E., Lindeman G.J. Targeting BCL-2 with the BH3 mimetic ABT-199 in estrogen receptor-positive breast cancer // Cancer Cell. 2013. Vol. 24(1): P. 120-129.

192. Lessene G., Czabotar P.E., Sleebs B.E., Zobel K., Lowes K.N., Adams J.M., Baell J.B., Colman P.M., Deshayes K., Fairbrother W.J., Flygare J.A., Gibbons P., Kersten W.J., Kulasegaram S., Moss R.M., Parisot J.P., Smith B.J., Street I.P., Yang H., Huang D.C., Watson K.G. Structure-guided design of a selective BCL-X(L) inhibitor // Nat Chem Biol. 2013. Vol. 9(6): P. 390-397.

193. Colak S., Zimberlin C.D., Fessler E., Hogdal L., Prasetyanti P.R., Grandela C.M., Letai A., Medema J.P. Decreased mitochondrial priming determines chemoresistance of colon cancer stem cells // Cell Death Differ. 2014. Vol. 21(7): P. 1170-1177.

194. Nguyen M., Marcellus R.C., Roulston A., Watson M., Serfass L., Murthy Madiraju S.R., Goulet D., Viallet J., Belec L., Billot X., Acoca S., Purisima E., Wiegmans A., Cluse L., Johnstone R.W., Beauparlant P., Shore G.C. Small molecule obatoclax (GX15-070) antagonizes MCL-1 and overcomes MCL-1-mediated resistance to apoptosis // Proc Natl Acad Sci U S A. 2007. Vol. 104(49): P. 19512-19517.

195. Hwang J.J., Kuruvilla J., Mendelson D., Pishvaian M.J., Deeken J.F., Siu L.L., Berger M.S., Viallet J., Marshall J.L. Phase I dose finding studies of obatoclax (GX15-070), a small molecule pan-BCL-2 family antagonist, in patients with advanced solid tumors or lymphoma // Clin Cancer Res. 2010. Vol. 16(15): P. 4038-4045.

196. Yuan J., Dong X., Yap J., Hu J. The MAPK and AMPK signalings: interplay and implication in targeted cancer therapy // J Hematol Oncol. 2020. Vol. 13(1): 113.

197. Tsimberidou A.M. Targeted therapy in cancer // Cancer Chemother Pharmacol. 2015. Vol. 76(6): P. 1113-1132.

198. Cantley L.C. The phosphoinositide 3-kinase pathway // Science. 2002. Vol. 296(5573): P. 1655-1657.

199. Hao Y., Samuels Y., Li Q., Krokowski D., Guan B.J., Wang C., Jin Z., Dong B., Cao B., Feng X., Xiang M., Xu C., Fink S., Meropol N.J., Xu Y., Conlon R.A., Markowitz S., Kinzler K.W., Velculescu V.E., Brunengraber H., Willis J.E., LaFramboise T., Hatzoglou M., Zhang G.F., Vogelstein B., Wang Z. Oncogenic PIK3CA mutations reprogram glutamine metabolism in colorectal cancer // Nat Commun. 2016. Vol. 7: 11971.

115

200

201

202

203

204

205

206

207

208

209

210

211

212

213

214

Alzahrani A.S. PI3K/Akt/mTOR inhibitors in cancer: At the bench and bedside // Semin Cancer Biol. 2019. Vol. 59: P. 125-132.

Chen F., Zhuang X., Lin L., Yu P., Wang Y., Shi Y., Hu G., Sun Y. New horizons in tumor microenvironment biology: challenges and opportunities // BMC Med. 2015. Vol. 13: 45. Pickup M.W., Mouw J.K., Weaver V.M. The extracellular matrix modulates the hallmarks of cancer // EMBO Rep. 2014. Vol. 15(12): P. 1243-1253.

Diop-Frimpong B., Chauhan V.P., Krane S., Boucher Y., Jain R.K. Losartan inhibits collagen I synthesis and improves the distribution and efficacy of nanotherapeutics in tumors // Proc Natl Acad Sci U S A. 2011. Vol. 108(7): P. 2909-2914. Cassinelli G., Lanzi C., Tortoreto M., Cominetti D., Petrangolini G., Favini E., Zaffaroni N., Pisano C., Penco S., Vlodavsky I., Zunino F. Antitumor efficacy of the heparanase inhibitor SST0001 alone and in combination with antiangiogenic agents in the treatment of human pediatric sarcoma models // Biochem Pharmacol. 2013. Vol. 85(10): P. 14241432.

Roma-Rodrigues C., Mendes R., Baptista P.V., Fernandes A.R. Targeting Tumor Microenvironment for Cancer Therapy // Int J Mol Sci. 2019. Vol. 20(4): 840. Jain R.K. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy // Science. 2005. Vol. 307(5706): P. 58-62.

Joyce J.A. Therapeutic targeting of the tumor microenvironment // Cancer Cell. 2005. Vol. 7(6): P. 513-520.

Szebeni G.J., Vizler C., Nagy L.I., Kitajka K., Puskas L.G. Pro-Tumoral Inflammatory Myeloid Cells as Emerging Therapeutic Targets // Int J Mol Sci. 2016. Vol. 17(11): 1958. Noy R., Pollard J.W. Tumor-associated macrophages: from mechanisms to therapy // Immunity. 2014. Vol. 41(1): P. 49-61.

Mantovani A., Barajon I., Garlanda C. IL-1 and IL-1 regulatory pathways in cancer progression and therapy // Immunol Rev. 2018. Vol. 281(1): P. 57-61. Tulotta C., Ottewell P. The role of IL-1B in breast cancer bone metastasis // Endocr Relat Cancer. 2018. Vol. 25(7): P. R421-R434.

Waldmann T.A. Cytokines in Cancer Immunotherapy // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2018. Vol. 10(12).

Dunn G.P., Old L.J., Schreiber R.D. The three Es of cancer immunoediting // Annu Rev Immunol. 2004. Vol. 22: P. 329-360.

Bhatia A., Kumar Y. Cellular and molecular mechanisms in cancer immune escape: a comprehensive review // Expert Rev Clin Immunol. 2014. Vol. 10(1): P. 41-62.

215. Kohler G., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity // Nature. 1975. Vol. 256(5517): P. 495-497.

216. Hendriks D., Choi G., de Bruyn M., Wiersma V.R., Bremer E. Antibody-Based Cancer Therapy: Successful Agents and Novel Approaches // Int Rev Cell Mol Biol. 2017. Vol. 331: P. 289-383.

217. Cunningham D., Humblet Y., Siena S., Khayat D., Bleiberg H., Santoro A., Bets D., Mueser M., Harstrick A., Verslype C., Chau I., Van Cutsem E. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer // N Engl J Med. 2004. Vol. 351(4): P. 337-345.

218. Reff M.E., Carner K., Chambers K.S., Chinn P.C., Leonard J.E., Raab R., Newman R.A., Hanna N., Anderson D.R. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20 // Blood. 1994. Vol. 83(2): P. 435-445.

219. Reichert J.M. Antibodies to watch in 2015 // MAbs. 2015. Vol. 7(1): P. 1-8.

220. Suzuki M., Kato C., Kato A. Therapeutic antibodies: their mechanisms of action and the pathological findings they induce in toxicity studies // J Toxicol Pathol. 2015. Vol. 28(3): P.133-139.

221. Darvin P., Toor S.M., Sasidharan Nair V., Elkord E. Immune checkpoint inhibitors: recent progress and potential biomarkers // Exp Mol Med. 2018. Vol. 50(12): P. 1-11.

222. Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy // Nat Rev Cancer. 2012. Vol. 12(4): P. 252-264.

223. Torphy R.J., Schulick R.D., Zhu Y. Newly Emerging Immune Checkpoints: Promises for Future Cancer Therapy // Int J Mol Sci. 2017. Vol. 18(12): 2642 .

224. Hafeez U., Parakh S., Gan H.K., Scott A.M. Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy // Molecules. 2020. Vol. 25(20): 4764.

225. Lopus M., Oroudjev E., Wilson L., Wilhelm S., Widdison W., Chari R., Jordan M.A. Maytansine and cellular metabolites of antibody-maytansinoid conjugates strongly suppress microtubule dynamics by binding to microtubules // Mol Cancer Ther. 2010. Vol. 9(10): P. 2689-2699.

226. Murer P., Neri D. Antibody-cytokine fusion proteins: A novel class of biopharmaceuticals for the therapy of cancer and of chronic inflammation // N Biotechnol. 2019. Vol. 52: P. 42-53.

227. Adams G.P., Weiner L.M. Monoclonal antibody therapy of cancer // Nat Biotechnol. 2005. Vol. 23(9): P. 1147-1157.

228. Bilusic M., Madan R.A. Therapeutic cancer vaccines: the latest advancement in targeted therapy // Am J Ther. 2012. Vol. 19(6): P. e172-181.

117

229. Housman G., Byler S., Heerboth S., Lapinska K., Longacre M., Snyder N., Sarkar S. Drug resistance in cancer: an overview // Cancers (Basel). 2014. Vol. 6(3): P. 1769-1792.

230. Kennedy L.B., Salama A.K.S. A review of cancer immunotherapy toxicity // CA Cancer J Clin. 2020. Vol. 70(2): P. 86-104.

231. Liu S., Kurzrock R. Toxicity of targeted therapy: Implications for response and impact of genetic polymorphisms // Cancer Treat Rev. 2014. Vol. 40(7): P. 883-891.

232. Widakowich C., de Castro G., Jr., de Azambuja E., Dinh P., Awada A. Review: side effects of approved molecular targeted therapies in solid cancers // Oncologist. 2007. Vol. 12(12): P. 1443-1455.

233. Liebler D.C., Guengerich F.P. Elucidating mechanisms of drug-induced toxicity // Nat Rev Drug Discov. 2005. Vol. 4(5): P. 410-420.

234. Patrignani P., Patrono C. Aspirin and Cancer // J Am Coll Cardiol. 2016. Vol. 68(9): P. 967-976.

235. Patrignani P., Patrono C. Aspirin, platelet inhibition and cancer prevention // Platelets. 2018. Vol. 29(8): P. 779-785.

236. Xu X.R., Yousef G.M., Ni H. Cancer and platelet crosstalk: opportunities and challenges for aspirin and other antiplatelet agents // Blood. 2018. Vol. 131(16): P. 1777-1789.

237. Patrignani P., Tacconelli S., Piazuelo E., Di Francesco L., Dovizio M., Sostres C., Marcantoni E., Guillem-Llobat P., Del Boccio P., Zucchelli M., Patrono C., Lanas A. Reappraisal of the clinical pharmacology of low-dose aspirin by comparing novel direct and traditional indirect biomarkers of drug action // J Thromb Haemost. 2014. Vol. 12(8): P. 1320-1330.

238. Thun M.J., Jacobs E.J., Patrono C. The role of aspirin in cancer prevention // Nat Rev Clin Oncol. 2012. Vol. 9(5): P. 259-267.

239. Algra A.M., Rothwell P.M. Effects of regular aspirin on long-term cancer incidence and metastasis: a systematic comparison of evidence from observational studies versus randomised trials // Lancet Oncol. 2012. Vol. 13(5): P. 518-527.

240. Rothwell P.M., Fowkes F.G., Belch J.F., Ogawa H., Warlow C.P., Meade T.W. Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials // Lancet. 2011. Vol. 377(9759): P. 31-41.

241. Sandler R.S., Halabi S., Baron J.A., Budinger S., Paskett E., Keresztes R., Petrelli N., Pipas J.M., Karp D.D., Loprinzi C.L., Steinbach G., Schilsky R. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas in patients with previous colorectal cancer // N Engl J Med. 2003. Vol. 348(10): P. 883-890.

242. Hull M.A., Sprange K., Hepburn T., Tan W., Shafayat A., Rees C.J., Clifford G., Logan R.F., Loadman P.M., Williams E.A., Whitham D., Montgomery A.A., se A.C.G. Eicosapentaenoic acid and aspirin, alone and in combination, for the prevention of colorectal adenomas (seAFOod Polyp Prevention trial): a multicentre, randomised, doubleblind, placebo-controlled, 2 x 2 factorial trial // Lancet. 2018. Vol. 392(10164): P. 25832594.

243. Chan A.T., Ogino S., Fuchs C.S. Aspirin and the risk of colorectal cancer in relation to the expression of COX-2 // N Engl J Med. 2007. Vol. 356(21): P. 2131-2142.

244. Lucotti S., Cerutti C., Soyer M., Gil-Bernabe A.M., Gomes A.L., Allen P.D., Smart S., Markelc B., Watson K., Armstrong P.C., Mitchell J.A., Warner T.D., Ridley A.J., Muschel R.J. Aspirin blocks formation of metastatic intravascular niches by inhibiting platelet-derived COX-1/thromboxane A2 // J Clin Invest. 2019. Vol. 129(5): P. 1845-1862.

245. Jiang M.J., Dai J.J., Gu D.N., Huang Q., Tian L. Aspirin in pancreatic cancer: chemopreventive effects and therapeutic potentials // Biochim Biophys Acta. 2016. Vol. 1866(2): P. 163-176.

246. Vidal A.C., Howard L.E., Moreira D.M., Castro-Santamaria R., Andriole G.L., Freedland S.J. Aspirin, NSAIDs, and risk of prostate cancer: results from the REDUCE study // Clin Cancer Res. 2015. Vol. 21(4): P. 756-762.

247. Ye X., Fu J., Yang Y., Gao Y., Liu L., Chen S. Frequency-risk and duration-risk relationships between aspirin use and gastric cancer: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2013. Vol. 8(7): e71522.

248. Nguyen T.A., Diodati J.G., Pharand C. Resistance to clopidogrel: a review of the evidence // J Am Coll Cardiol. 2005. Vol. 45(8): P. 1157-1164.

249. Rodriguez-Miguel A., Garcia-Rodriguez L.A., Gil M., Montoya H., Rodriguez-Martin S., de Abajo F.J. Clopidogrel and Low-Dose Aspirin, Alone or Together, Reduce Risk of Colorectal Cancer // Clin Gastroenterol Hepatol. 2019. Vol. 17(10): P. 2024-2033 e2.

250. Hicks B.M., Murray L.J., Hughes C., Cardwell C.R. Clopidogrel use and cancer-specific mortality: a population-based cohort study of colorectal, breast and prostate cancer patients // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2015. Vol. 24(8): P. 830-840.

251. Elmariah S., Doros G., Benavente O.R., Bhatt D.L., Connolly S.J., Yusuf S., Steinhubl S R., Liu Y., Hsieh W.H., Yeh R.W., Mauri L. Impact of Clopidogrel Therapy on Mortality and Cancer in Patients With Cardiovascular and Cerebrovascular Disease: A Patient-Level Meta-Analysis // Circ Cardiovasc Interv. 2018. Vol. 11(1): e005795.

252. Gresele P., Momi S., Malvestiti M., Sebastiano M. Platelet-targeted pharmacologic treatments as anti-cancer therapy // Cancer Metastasis Rev. 2017. Vol. 36(2): P. 331-355.

253. Kotronias R.A., Kwok C.S., Wong C.W., Kinnaird T., Zaman A., Mamas M.A. Cancer Event Rate and Mortality with Thienopyridines: A Systematic Review and Meta-Analysis // Drug Saf. 2017. Vol. 40(3): P. 229-240.

254. Gieseler F., Ungefroren H., Settmacher U., Hollenberg M.D., Kaufmann R. Proteinase-activated receptors (PARs) - focus on receptor-receptor-interactions and their physiological and pathophysiological impact // Cell Commun Signal. 2013. Vol. 11: P. 86.

255. Wojtukiewicz M.Z., Hempel D., Sierko E., Tucker S.C., Honn K.V. Endothelial Protein C Receptor (EPCR), Protease Activated Receptor-1 (PAR-1) and Their Interplay in Cancer Growth and Metastatic Dissemination // Cancers (Basel). 2019. Vol. 11(1): 51.

256. Liu X., Yu J., Song S., Yue X., Li Q. Protease-activated receptor-1 (PAR-1): a promising molecular target for cancer // Oncotarget. 2017. Vol. 8(63): P. 107334-107345.

257. Chanakira A., Westmark P.R., Ong I.M., Sheehan J.P. Tissue factor-factor Vila complex triggers protease activated receptor 2-dependent growth factor release and migration in ovarian cancer // Gynecol Oncol. 2017. Vol. 145(1): P. 167-175.

258. Sun J., Du Y., Zhang X., Wang Z., Lin Y., Song Q., Wang X., Guo J., Li S., Nan J., Yang J. Discovery and evaluation of Atopaxar hydrobromide, a novel JAK1 and JAK2 inhibitor, selectively induces apoptosis of cancer cells with constitutively activated STAT3 // Invest New Drugs. 2020. Vol. 38(4): P. 1003-1011.

259. Klement G.L., Yip T.T., Cassiola F., Kikuchi L., Cervi D., Podust V., Italiano J.E., Wheatley E., Abou-Slaybi A., Bender E., Almog N., Kieran M.W., Folkman J. Platelets actively sequester angiogenesis regulators // Blood. 2009. Vol. 113(12): P. 2835-2842.

260. Nilsson R.J., Balaj L., Hulleman E., van Rijn S., Pegtel D.M., Walraven M., Widmark A., Gerritsen W.R., Verheul H.M., Vandertop W.P., Noske D.P., Skog J., Wurdinger T. Blood platelets contain tumor-derived RNA biomarkers // Blood. 2011. Vol. 118(13): P. 36803683.

261. Calverley D.C., Phang T.L., Choudhury Q.G., Gao B., Oton A.B., Weyant M.J., Geraci M.W. Significant downregulation of platelet gene expression in metastatic lung cancer // Clin Transl Sci. 2010. Vol. 3(5): P. 227-232.

262. Dovizio M., Bruno A., Contursi A., Grande R., Patrignani P. Platelets and extracellular vesicles in cancer: diagnostic and therapeutic implications // Cancer Metastasis Rev. 2018. Vol. 37(2-3): P. 455-467.

263. Best M.G., Sol N., Kooi I., Tannous J., Westerman B.A., Rustenburg F., Schellen P., Verschueren H., Post E., Koster J., Ylstra B., Ameziane N., Dorsman J., Smit E.F., Verheul H.M., Noske DP., Reijneveld J.C., Nilsson R.J.A., Tannous B.A., Wesseling P., Wurdinger T. RNA-Seq of Tumor-Educated Platelets Enables Blood-Based Pan-Cancer,

120

Multiclass, and Molecular Pathway Cancer Diagnostics // Cancer Cell. 2015. Vol. 28(5): P. 666-676.

264. Mege D., Panicot-Dubois L., Ouaissi M., Robert S., Sielezneff I., Sastre B., Dignat-George F., Dubois C. The origin and concentration of circulating microparticles differ according to cancer type and evolution: A prospective single-center study // Int J Cancer. 2016. Vol. 138(4): P. 939-948.

265. Wang C.C., Tseng C.C., Chang H.C., Huang K.T., Fang W.F., Chen Y.M., Yang C.T., Hsiao C.C., Lin M.C., Ho C.K., Yip H.K. Circulating microparticles are prognostic biomarkers in advanced non-small cell lung cancer patients // Oncotarget. 2017. Vol. 8(44): P. 75952-75967.

266. Wright G.D. Opportunities for natural products in 21(st) century antibiotic discovery // Nat Prod Rep. 2017. Vol. 34(7): P. 694-701.

267. Talib W.H., Alsalahat I., Daoud S., Abutayeh R.F., Mahmod A.I. Plant-Derived Natural Products in Cancer Research: Extraction, Mechanism of Action, and Drug Formulation // Molecules. 2020. Vol. 25(22): 5319.

268. Shin S.A., Moon S.Y., Kim W.Y., Paek S.M., Park H.H., Lee C.S. Structure-Based Classification and Anti-Cancer Effects of Plant Metabolites // Int J Mol Sci. 2018. Vol. 19(9): 2651.

269. Avato P., Migoni D., Argentieri M., Fanizzi F.P., Tava A. Activity of Saponins from Medicago species Against HeLa and MCF-7 Cell Lines and their Capacity to Potentiate Cisplatin Effect // Anticancer Agents Med Chem. 2017. Vol. 17(11): P. 1508-1518.

270. Joshi P., Vishwakarma R.A., Bharate S.B. Natural alkaloids as P-gp inhibitors for multidrug resistance reversal in cancer // Eur J Med Chem. 2017. Vol. 138: P. 273-292.

271. Rayan A., Raiyn J., Falah M. Nature is the best source of anticancer drugs: Indexing natural products for their anticancer bioactivity // PLoS One. 2017. Vol. 12(11): e0187925.

272. Varoni E.M., Lodi G., Sardella A., Carrassi A., Iriti M. Plant polyphenols and oral health: old phytochemicals for new fields // Curr Med Chem. 2012. Vol. 19(11): P. 1706-1720.

273. Crozier A., Jaganath I.B., Clifford M.N. Dietary phenolics: chemistry, bioavailability and effects on health // Nat Prod Rep. 2009. Vol. 26(8): P. 1001-1043.

274. Lea M.A. Flavonol regulation in tumor cells // J Cell Biochem. 2015. Vol. 116(7): P. 11901194.

275. Rauf A., Imran M., Butt M.S., Nadeem M., Peters D.G., Mubarak M.S. Resveratrol as an anti-cancer agent: A review // Crit Rev Food Sci Nutr. 2018. Vol. 58(9): P. 1428-1447.

276. Abotaleb M., Liskova A., Kubatka P., Busselberg D. Therapeutic Potential of Plant Phenolic Acids in the Treatment of Cancer // Biomolecules. 2020. Vol. 10(2): 221.

121

277. Mahmoud S.S., Croteau R.B. Strategies for transgenic manipulation of monoterpene biosynthesis in plants // Trends Plant Sci. 2002. Vol. 7(8): P. 366-373.

278. Pichersky E., Raguso R.A. Why do plants produce so many terpenoid compounds? // New Phytol. 2018. Vol. 220(3): P. 692-702.

279. Huang M., Lu J.J., Huang M.Q., Bao J.L., Chen X.P., Wang Y.T. Terpenoids: natural products for cancer therapy // Expert Opin Investig Drugs. 2012. Vol. 21(12): P. 18011818.

280. Agarwal A., Kasinathan A., Ganesan R., Balasubramanian A., Bhaskaran J., Suresh S., Srinivasan R., Aravind K.B., Sivalingam N. Curcumin induces apoptosis and cell cycle arrest via the activation of reactive oxygen species-independent mitochondrial apoptotic pathway in Smad4 and p53 mutated colon adenocarcinoma HT29 cells // Nutr Res. 2018. Vol. 51: P. 67-81.

281. Sun Y., Liu L., Wang Y., He A., Hu H., Zhang J., Han M., Huang Y. Curcumin inhibits the proliferation and invasion of MG-63 cells through inactivation of the p-JAK2/p-STAT3 pathway // Onco Targets Ther. 2019. Vol. 12: P. 2011-2021.

282. Giordano A., Tommonaro G. Curcumin and Cancer // Nutrients. 2019. Vol. 11(10).

283. Lopes-Rodrigues V., Sousa E., Vasconcelos M.H. Curcumin as a Modulator of P-Glycoprotein in Cancer: Challenges and Perspectives // Pharmaceuticals (Basel). 2016. Vol. 9(4): 71.

284. Alobaedi O.H., Talib W.H., Basheti I.A. Antitumor effect of thymoquinone combined with resveratrol on mice transplanted with breast cancer // Asian Pac J Trop Med. 2017. Vol. 10(4): P. 400-408.

285. Darakhshan S., Bidmeshki Pour A., Hosseinzadeh Colagar A., Sisakhtnezhad S. Thymoquinone and its therapeutic potentials // Pharmacol Res. 2015. Vol. 95-96: P. 138158.

286. Imran M., Rauf A., Khan I.A., Shahbaz M., Qaisrani T.B., Fatmawati S., Abu-Izneid T., Imran A., Rahman K.U., Gondal T.A. Thymoquinone: A novel strategy to combat cancer: A review // Biomed Pharmacother. 2018. Vol. 106: P. 390-402.

287. Baindara P., Mandal S.M. Bacteria and bacterial anticancer agents as a promising alternative for cancer therapeutics // Biochimie. 2020. Vol. 177: P. 164-189.

288. Wiemann B., Starnes C.O. Coley's toxins, tumor necrosis factor and cancer research: a historical perspective // Pharmacol Ther. 1994. Vol. 64(3): P. 529-64.

289. Patyar S., Joshi R., Byrav D.S., Prakash A., Medhi B., Das B.K. Bacteria in cancer therapy: a novel experimental strategy // J Biomed Sci. 2010. Vol. 17(1): 21.

290

291

292

293

294

295

296

297

298

299

300

301

302

303

Song S., Vuai M.S., Zhong M. The role of bacteria in cancer therapy - enemies in the past, but allies at present // Infect Agent Cancer. 2018. Vol. 13: 9.

Nallar S.C., Xu D.Q., Kalvakolanu D.V. Bacteria and genetically modified bacteria as cancer therapeutics: Current advances and challenges // Cytokine. 2017. Vol. 89: P. 160172.

Forbes N.S. Engineering the perfect (bacterial) cancer therapy // Nat Rev Cancer. 2010. Vol. 10(11): P. 785-794.

Mengesha A., Dubois L., Chiu R.K., Paesmans K., Wouters B.G., Lambin P., Theys J. Potential and limitations of bacterial-mediated cancer therapy // Front Biosci. 2007. Vol. 12: P. 3880-3891.

Shi J., Kantoff P.W., Wooster R., Farokhzad O.C. Cancer nanomedicine: progress, challenges and opportunities // Nat Rev Cancer. 2017. Vol. 17(1): P. 20-37. Lungu, II, Grumezescu A.M., Volceanov A., Andronescu E. Nanobiomaterials Used in Cancer Therapy: An Up-To-Date Overview // Molecules. 2019. Vol. 24(19): 3547. Seeta Rama Raju G., Benton L., Pavitra E., Yu J.S. Multifunctional nanoparticles: recent progress in cancer therapeutics // Chem Commun (Camb). 2015. Vol. 51(68): P. 1324813259.

Olusanya T.O.B., Haj Ahmad R.R., Ibegbu D.M., Smith J.R., Elkordy A.A. Liposomal Drug Delivery Systems and Anticancer Drugs // Molecules. 2018. Vol. 23(4): 907. Mross K., Niemann B., Massing U., Drevs J., Unger C., Bhamra R., Swenson C.E. Pharmacokinetics of liposomal doxorubicin (TLC-D99; Myocet) in patients with solid tumors: an open-label, single-dose study // Cancer Chemother Pharmacol. 2004. Vol. 54(6): P. 514-524.

Zhao Y., Ren W., Zhong T., Zhang S., Huang D., Guo Y., Yao X., Wang C., Zhang W.Q., Zhang X., Zhang Q. Tumor-specific pH-responsive peptide-modified pH-sensitive liposomes containing doxorubicin for enhancing glioma targeting and anti-tumor activity // J Control Release. 2016. Vol. 222: P. 56-66.

Alexis F., Pridgen E.M., Langer R., Farokhzad O.C. Nanoparticle technologies for cancer therapy // Handb Exp Pharmacol. 2010. Vol. (197): P. 55-86.

Parveen S., Sahoo S.K. Polymeric nanoparticles for cancer therapy // J Drug Target. 2008. Vol. 16(2): P. 108-123.

Masood F. Polymeric nanoparticles for targeted drug delivery system for cancer therapy // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. 2016. Vol. 60: P. 569-578.

Sztandera K., Gorzkiewicz M., Klajnert-Maculewicz B. Gold Nanoparticles in Cancer Treatment // Mol Pharm. 2019. Vol. 16(1): P. 1-23.

123

304. Kong T., Zeng J., Wang X., Yang X., Yang J., McQuarrie S., McEwan A., Roa W., Chen J., Xing J.Z. Enhancement of radiation cytotoxicity in breast-cancer cells by localized attachment of gold nanoparticles // Small. 2008. Vol. 4(9): P. 1537-1543.

305. Chen N.Y., W.; Bao, Y.; Xu, H.; Qinc, S.; Tu, Y. . BSA capped Au nanoparticle as an efficient sensitizer for glioblastoma tumor radiation therapy // RSC Advances. 2015. Vol. 5(51): P. 40514-40520.

306. Riley R.S., Day E.S. Gold nanoparticle-mediated photothermal therapy: applications and opportunities for multimodal cancer treatment // Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2017. Vol. 9(4): 10.1002 /wnan.1449.

307. Espinosa A., Di Corato R., Kolosnjaj-Tabi J., Flaud P., Pellegrino T., Wilhelm C. Duality of Iron Oxide Nanoparticles in Cancer Therapy: Amplification of Heating Efficiency by Magnetic Hyperthermia and Photothermal Bimodal Treatment // ACS Nano. 2016. Vol. 10(2): P. 2436-2446.

308. Sarkar S., Alam M.A., Shaw J., Dasgupta A.K. Drug delivery using platelet cancer cell interaction // Pharm Res. 2013. Vol. 30(11): P. 2785-2794.

309. Li J., Sharkey C.C., Wun B., Liesveld J.L., King M.R. Genetic engineering of platelets to neutralize circulating tumor cells // J Control Release. 2016. Vol. 228: P. 38-47.

310. Hu Q., Sun W., Qian C., Wang C., Bomba H.N., Gu Z. Anticancer Platelet-Mimicking Nanovehicles // Adv Mater. 2015. Vol. 27(44): P. 7043-7050.

311. Kim M.W., Lee G., Niidome T., Komohara Y., Lee R., Park Y.I. Platelet-Like Gold Nanostars for Cancer Therapy: The Ability to Treat Cancer and Evade Immune Reactions // Front Bioeng Biotechnol. 2020. Vol. 8: 133.

312. Kailashiya J., Gupta V., Dash D. Engineered human platelet-derived microparticles as natural vectors for targeted drug delivery // Oncotarget. 2019. Vol. 10(56): P. 5835-5846.

313. Jayakumar T., Lin K.C., Lu W.J., Lin C.Y., Pitchairaj G., Li J.Y., Sheu J.R. Nobiletin, a citrus flavonoid, activates vasodilator-stimulated phosphoprotein in human platelets through non-cyclic nucleotide-related mechanisms // Int J Mol Med. 2017. Vol. 39(1): P. 174-182.

314. Marumo M., Ekawa K., Wakabayashi I. Resveratrol inhibits Ca(2+) signals and aggregation of platelets // Environ Health Prev Med. 2020. Vol. 25(1): 70.

315. Zhang H., Nimmer P.M., Tahir S.K., Chen J., Fryer R.M., Hahn K.R., Iciek L.A., Morgan S.J., Nasarre M.C., Nelson R., Preusser L.C., Reinhart G.A., Smith M.L., Rosenberg S.H., Elmore S.W., Tse C. Bcl-2 family proteins are essential for platelet survival // Cell Death Differ. 2007. Vol. 14(5): P. 943-951.

316. Mason KD., Carpinelli M.R., Fletcher J.I., Collinge J.E., Hilton A.A., Ellis S., Kelly P.N., Ekert P.G., Metcalf D., Roberts A.W., Huang D.C., Kile B.T. Programmed anuclear cell death delimits platelet life span // Cell. 2007. Vol. 128(6): P. 1173-1186.

317. Bodur C., Basaga H. Bcl-2 inhibitors: emerging drugs in cancer therapy // Curr Med Chem. 2012. Vol. 19(12): P. 1804-1820.

318. Nagata S. Apoptosis and Clearance of Apoptotic Cells // Annu Rev Immunol. 2018. Vol. 36: P. 489-517.

319. Nagy Z., Smolenski A. Cyclic nucleotide-dependent inhibitory signaling interweaves with activating pathways to determine platelet responses // Res Pract Thromb Haemost. 2018. Vol. 2(3): P. 558-571.

320. Moscardo A., Valles J., Pinon M., Aznar J., Martinez-Sales V., Santos M.T. Regulation of cytosolic PlA2 activity by PP1/PP2A serine/threonine phosphatases in human platelets // Platelets. 2006. Vol. 17(6): P. 405-415.

321. Lebois M., Josefsson E.C. Regulation of platelet lifespan by apoptosis // Platelets. 2016. Vol. 27(6): P. 497-504.

322. Burkhart J.M., Vaudel M., Gambaryan S., Radau S., Walter U., Martens L., Geiger J., Sickmann A., Zahedi R.P. The first comprehensive and quantitative analysis of human platelet protein composition allows the comparative analysis of structural and functional pathways // Blood. 2012. Vol. 120(15): e73-82.

323. Wang X.J., Cao Q., Zhang Y., Su X.D. Activation and regulation of caspase-6 and its role in neurodegenerative diseases // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015. Vol. 55: P. 553-72.

324. Vogler M., Weber K., Dinsdale D., Schmitz I., Schulze-Osthoff K., Dyer M.J., Cohen G.M. Different forms of cell death induced by putative BCL2 inhibitors // Cell Death Differ. 2009. Vol. 16(7): P. 1030-1039.

325. Sulkshane P., Teni T. BH3 mimetic Obatoclax (GX15-070) mediates mitochondrial stress predominantly via MCL-1 inhibition and induces autophagy-dependent necroptosis in human oral cancer cells // Oncotarget. 2017. Vol. 8(36): P. 60060-60079.

326. Champa D., Orlacchio A., Patel B., Ranieri M., Shemetov A.A., Verkhusha V.V., Cuervo A.M., Di Cristofano A. Obatoclax kills anaplastic thyroid cancer cells by inducing lysosome neutralization and necrosis // Oncotarget. 2016. Vol. 7(23): P. 34453-34471.

327. Cheong H., Lu C., Lindsten T., Thompson C.B. Therapeutic targets in cancer cell metabolism and autophagy // Nat Biotechnol. 2012. Vol. 30(7): P. 671-678.

328. Moon D.O., Kim M.O., Choi Y.H., Lee H.G., Kim N.D., Kim G.Y. Gossypol suppresses telomerase activity in human leukemia cells via regulating hTERT // FEBS Lett. 2008. Vol. 582(23-24): P. 3367-3373.

329. Huang H., Li L., Shi W., Liu H., Yang J., Yuan X., Wu L. The Multifunctional Effects of Nobiletin and Its Metabolites In Vivo and In Vitro // Evid Based Complement Alternat Med. 2016. Vol. 2016: 2918796.

330. Lin Z., Wu D., Huang L., Jiang C., Pan T., Kang X., Pan J. Nobiletin Inhibits IL-1beta-Induced Inflammation in Chondrocytes via Suppression of NF-kappaB Signaling and Attenuates Osteoarthritis in Mice // Front Pharmacol. 2019. Vol. 10: 570.

331. Yang G., Lin C.C., Yang Y., Yuan L., Wang P., Wen X., Pan M.H., Zhao H., Ho C.T., Li S. Nobiletin Prevents Trimethylamine Oxide-Induced Vascular Inflammation via Inhibition of the NF-kappaB/MAPK Pathways // J Agric Food Chem. 2019. Vol. 67(22): P. 6169-6176.

332. Yuk T., Kim Y., Yang J., Sung J., Jeong H.S., Lee J. Nobiletin Inhibits Hepatic Lipogenesis via Activation of AMP-Activated Protein Kinase // Evid Based Complement Alternat Med. 2018. Vol. 2018: 7420265.

333. Nakajima A., Ohizumi Y. Potential Benefits of Nobiletin, A Citrus Flavonoid, against Alzheimer's Disease and Parkinson's Disease // Int J Mol Sci. 2019. Vol. 20(14): 3380.

334. Hsiao PC., Lee W.J., Yang S.F., Tan P., Chen H.Y., Lee L.M., Chang J.L., Lai G.M., Chow J.M., Chien M.H. Nobiletin suppresses the proliferation and induces apoptosis involving MAPKs and caspase-8/-9/-3 signals in human acute myeloid leukemia cells // Tumour Biol. 2014. Vol. 35(12): P. 11903-11911.

335. Li N., Zhang Z., Jiang G., Sun H., Yu D. Nobiletin sensitizes colorectal cancer cells to oxaliplatin by PI3K/Akt/MTOR pathway // Front Biosci (Landmark Ed). 2019. Vol. 24: P. 303-312.

336. Sousa D P., Pojo M., Pinto A.T., Leite V., Serra A.T., Cavaco B.M. Nobiletin Alone or in Combination with Cisplatin Decreases the Viability of Anaplastic Thyroid Cancer Cell Lines // Nutr Cancer. 2020. Vol. 72(2): P. 352-363.

337. Cheng H.L., Hsieh M.J., Yang J.S., Lin C.W., Lue K.H., Lu K.H., Yang S.F. Nobiletin inhibits human osteosarcoma cells metastasis by blocking ERK and JNK-mediated MMPs expression // Oncotarget. 2016. Vol. 7(23): P. 35208-35223.

338. Vaiyapuri S., Roweth H., Ali M.S., Unsworth A.J., Stainer A.R., Flora G.D., Crescente M., Jones C.I., Moraes L.A., Gibbins J.M. Pharmacological actions of nobiletin in the modulation of platelet function // Br J Pharmacol. 2015. Vol. 172(16): P. 4133-4145.