Синтез циклических β-(1→6)-связанных олигосахаридов и олигодентатных конъюгатов на их основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Титов, Денис Валерьевич

• Титов, Денис Валерьевич
• кандидат химических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат химических наук Титов, Денис Валерьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

2. ВВЕДЕНИЕ

3. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

3.1. Гликоконыогаты на основе калпксаренов и резорцпнаренов

3.1.1. Гликокаликсарены, полученные с помощью реакции гликозилирования

3.1.2. Гликокаликсарены, полученные с помощью реакции N- или О-ацилирования

3.1.3. Гликокаликсарены, полученные с использованием ацилирования аминов изотиоцианатами

3.1.4. Гликокаликсарены, полученные с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения

3.1.5. Гликокаликсарены, полученные с помощью реакции нуклеофильного замещения

3.1.6. Другие методы получения гликокаликсаренов

3.2. Гликоконыогаты на основе циклодекстрннов

3.2.1. Гликоконыогаты на основе циклодекстрннов, полученные с помощью реакции нуклеофильного замещения

3.2.2. Гликоконъюгаты на основе циклодекстрннов, полученные по реакции ацилирования аминов и спиртов изотиоцианатами

3.2.3. Гликоконъюгаты на основе циклодекстрннов, полученные с помощью реакции N- или О-ацилирования

3.2.4. Гликоконыогаты на основе циклодекстрннов, полученные с помощью реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения

3.2.5. Другие методы получения гликоконыогатов на основе циклодекстрннов

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Синтез линейных бифункциональных предшественников циклов

4.2. Циклизация олигоглюкозаминовых бифункциональных блоков

4.3. Стереохимия реакции циклизации

4.3.1. Конформационная гипотеза

4.3.2. Изучение влияния растворителя, промотора и уходящей группы на стереохимический результат циклизации (на примере внутримолекулярного гликозилирования тетрасахаридов)

4.3.3. Изучение влияния соучаствующей группы при С-2 восстанавливающего остатка на стереохимию циклизации тетрасахаридов

4.3.4. Реакции конкурентного гликозилирования моносахаридов

4.3.5. Расчет стабилизации гликозил-катионов

4.4. Получение незамещенных циклоолигосахарпдов

4.5. Синтез олигодеитатных глнкокластеров и изучение их взаимодействия с бактериальным лектииом LecA

4.5.1. Синтез олигодеитатных глнкокластеров

4.5.2. Изучение взаимодействия глнкокластеров с лектииом LecA

4.5.3. Молекулярное моделирование взаимодействия глнкокластеров с LecA

4.6. Синтез порообразующих соединений

5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

Сокращенные названия соединений и методов

АСМ — атомно-силовая микроскопия

ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография

ГМФТА — гексаметилфосфортриамид

ДМСО — диметилсульфоксид

ДМФА — Л^/У-диметилформамид

КССВ — константа спин-спинового взаимодействия

ИФА — иммуноферментный анализ

ПМР — протонный магнитный резонанс

ТГФ — тетрагидрофуран

ТСХ — тонкослойная хроматография

ЯМР — ядерный магнитный резонанс

Ас — ацетил

ASF — асиалофетуин

Вп — бензил

Вое — /яре/я-бутилоксикарбонил

nBu — н-бутил

lBu — трет-бутил

Bz — бензоил

CD — циклодекстрин

CuAAC — Си(1)-катализируемое циклоприсоединение азидов к алкинам

DABCO — 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан

DCC — дициклогексилкарбодиимид

DEAD — диэтилазидокарбоксилат

DIC — уУ,уУ'-диизопропилкарбодиимид

DMAP — Л^Д-диметиламинопиридин

DMPU — 1,3-Диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Я)-пиримидинон

DMTMM — хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния

DTE— 1,4-димеркаптобутан-2,3-диол

EDAC — гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида

ELISA — иммуноферментный анализ

ELLA — иммуноферментный лектиновый анализ

Et — этил

HBTU-BF4 — тетрафторборат Обензотриазол-1-ил ^ДД'Д'-тетраметилмочевины

HIA — метод ингибирования гемагглютинации эритроцитов

HOBt — 1-гидроксибензотриазол

IC50 — концентрация 50%-ного ингибирования

ITC — изотермическое калориметрическое титрование

Ко — константа диссоциации

LPS — липополисахарид

MALDI — матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация MS — молекулярные сита

MSNT — 1 -мезителенсульфонил-3 -нитро-1,2,4-триазол Me — метил

NIS —jV-иодсукцинимид Pent — пентен-4-ил Pfp — пентафторфенил Ph — фенил Phth — фталоил Рг — пропил 'Рг — изопропил Ру — пиридин

Ру-ВОР — гексафторфосфат бензотриазолил-1-окси-трипирролидинофосфония

Rf— фактор удерживания

SPR — поверхностный плазмонный резонанс

TES — триэтилсилил

Tf— трифторметилсульфонил

TNF-a — фактор некроза опухоли a

Тг — трифенилметил (тритил)

Troc — 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил

UDP-Gal — уридиндифосфатгалактоза

|aW — микроволновое излучение

Z — бензилоксикарбонил

Сокращенные названия лектинов и их углеводная специфичность

СопА — лектин конканавалин А из Canavalia ensiformis (канавалия мечевидная, конский боб), специфичен к D-маннозе и D-глюкозе

ЕСА — лектин из Erythrina cristagalli (эритрина петушиный гребень), специфичен к лактозе, N-ацетиллактозамину

ECorL — лектин из Erythrina corallodendron (эритрина коралловое дерево), специфичен к D-галактозе

GSI — лектин из Griffonia simplicifolia I (гриффония простолистная), специфичен к D-галактозе

KbCWL — лектин из дрожжей Kluyveromyces bulgaricus, специфичен к D-галактозе

LcH — лектин из Lens culinaris (чечевица обыкновенная), специфичен к D-маннозе, D-глюкозе и

L-фукозе

LecA (PA-IL) — лектин из Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка), специфичен к D-галактозе

LecB (PA-IIL) — лектин из Pseudomonas aeruginosa (синегнойная палочка), специфичен к L-фукозе

PNA — лектин из Arachis hypogea (арахис), специфичен к D-галактозе

PSA — лектин из Pisum sativum (горох), специфичен к D-маннозе и D-глюкозе

RCA 120 — лектин из Ricinus communis (клещевина обыкновенная), специфичен к D-галактозе и

лактозе

VAA — лектин из Viscum album (белая омела), специфичен к D-галактозе

VVA — лектин из Vicia villosa, специфичен к iV-ацетил-О-галактозамину

WGA — лектин из проростков семян Triticum vulgaris (пшеница), специфичен к Д^-ацетил-п-

глюкозамину и сиаловой кислоте

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез циклических β-(1→6)-связанных олигосахаридов и олигодентатных конъюгатов на их основе»

2. ВВЕДЕНИЕ

Циклические (3-( 1 —>6)-связанные олигоглюкозамины являются новым классом циклических олигосахаридов и впервые получены в данной работе. Потенциал использования этих соединений в различных областях химии и биологии достаточно высок. Так, на их основе могут быть синтезированы разнообразные конъюгаты различной симметрии и дентатности. Использование циклических олигосахаридов, таких как циклодекстрины, для получения олигоделтатных углеводных конъюгатов хорошо известно, однако циклоолигоглюкозамины имеют ряд преимуществ по сравнению с циклодекстринами: (1) наличие аминогрупп позволяет легко и региоизбирательно вводить необходимые лиганды; (2) дентатность и симметрия конъюгатов может легко варьироваться при использовании циклических олигосахаридов, содержащих различное число моносахаридных звеньев, а также за счет введения неглюкозаминовых остатков; (3) гибкость каркаса, образованного (1—>6)-гликозидными связями, предоставляет таким конъюгатам дополнительную возможность принимать конформацию, необходимую для взаимодействия с соответствующими рецепторами; (4) гидрофильная природа циклоглюкозаминов исключает нежелательные гидрофобные взаимодействия, которые наблюдаются в случае циклодекстринов и некоторых других носителей.

Одним из направлений практического использования циклических олигоглюкозаминов, исследуемых в данной работе, является создание гликокластеров для эффективного блокирования лектина LecA, являющегося одним из факторов вирулентности бактерии Pseudomonas aeruginosa. Эта бактерия способна вызывать большое число тяжелых заболеваний лечение которых затруднено ввиду высокой устойчивости некоторых штаммов Р. aeruginosa к антибиотикам.

Другим направлением, также развиваемым в данном диссертационном исследовании, является создание на основе ß-(l—>6)-связанных циклоолигосахаридов агентов, способных образовывать искусственные каналы (поры) в клеточных мембранах. Для их получения проводили присоединение к аминогруппам циклов различных гидрофобных цепей, обладающих сродством к липидам клеточных мембран. Размер пор в данном случае зависит от величины внутренней полости циклоолигосахаридов. Это открывает возможность конструирования ионных каналов с регулируемой ионной селективностью, а также новых антибактериальных средств.

Целью работы является разработка эффективных методов синтеза циклических ß-(l—>6)-связанных олигосахаридов, состоящих из различного числа остатков D-глюкозамина, и ряда

циклов, сочетающих в себе о-глюкозамин и о-глюкозу, а также получение конъюгатов на основе данных циклоолигосахаридов для решения различных биологических задач.

Работа выполнена в Лаборатории химии гликоконъюгатов (№ 52) ФГБУН ИОХ РАН. Диссертация состоит из 7 частей: списка используемых сокращений, введения, литературного обзора, посвященного синтезу олигодентатных конъюгатов на основе низкомолекулярных матриц (каликсаренов и циклодекстринов), обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, и списка цитированной литературы.

Нумерация соединений дается арабскими цифрами полужирным шрифтом, причем соединения, схемы, рисунки и таблицы в литературном обзоре и в обсуждении результатов нумеруются независимо.

3. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Mono- и олигодентатные копъюгаты ннзкомолекулирных матриц с углеводными лигаидами: методы сиитеза и взаимодействие с лектииами

Множество важных физиологических и патологических процессов, таких как межклеточная коммуникация, иммунный ответ, вирусное или бактериальное инфицирование, воспалительные процессы, рост и метастазирование раковых опухолей, происходит благодаря распознаванию углеводных молекул соответствующими клеточными рецепторами — лектинами.1'2'3'4 Термин лектин5 был первоначально предложен для белков растительного происхождения, способных вызывать агглютинацию эритроцитов. Однако позже область применения данного термина расширили и лектинами стали называть все белки, специфично связывающиеся с углеводами, и не обладающие какой-либо ферментной активностью. Лектины характеризуются наличием особых участков (сайтов) специфичного связывания углеводов. Монодентатное взаимодействие лектина с углеводом, как правило, слабое (константы диссоциации находятся в миллимолярном диапазоне),3'6 тогда как одновременные мультидентатные1 взаимодействия обеспечивают намного более сильное связывание рецептора и лигандов.7'8 Такое явление получило название гдикозидпый кластерный эффект.9 Мультидентатные неогликоконъюгаты также называют гликокластералш.

Супрамолекулярная химия (химия нековалентных взаимодействий) в последние годы всё чаще оперирует понятиями концепции мультидентатности для характеристики процессов распознавания важных биологических молекул.10'11'12 Модельные супрамолекулярные системы являются более простыми, чем природные системы, что может помочь в понимании и количественном описании мультидентатных эффектов.13 Несмотря на то, что мультидентатные конъюгаты могут значительно отличаться друг от друга своей топологией, в общем случае они состоят из центрального кора (матрицы, носителя), связанного посредством линкеров (спейсеров) или без таковых с периферийными частями — лигандами. В качестве носителей могут быть использованы любые молекулы, начиная с низкодентатных, таких как производные бензола14'15, моносахариды16'17, комплексы переходных металлов18'19, а также каликсарены20,

21 22 23 "Ч 25 i 26 ~>Т>% i 29 30 31

азамакроциклы ' ' , циклопептиды , циклодекстрины , порфирины ' , фуллерены ' ' ,

' Мы отдаем предпочтение этому термину, так как ишрокоиспользуемый термин мулыпивалешпность более употребим для обозначения конъюгатов с различными лигандами в составе одной молекулы (например, олиговалентные вакцины).

до высокодентатиых соединений, например, дендримеров32, полимеров (пептидов)33, липосом34 и наночастиц35.

В данной диссертационной работе рассмотрен синтез гликоконъюгатов на основе циклоолиго-р-(1—>6)-о-глюкозаминов, выполненный в рамках поиска новых эффективных блокаторов адгезина Р. aeruginosa LecA (PA-IL). Именно эта часть работы определила выбор темы настоящего литературного обзора. Он посвящен рассмотрению основных методов сборки конъюгатов на основе двух типов низкомолекулярных матриц: каликсарепов (резорцинаренов) и циклодекстринов. Как правило, такая сборка представляет собой конъюгацию (спейсерированных) углеводных структур с определенным образом функционализированными матрицами, однако иногда гликоконъюгаты получают и из более простых соединений, используя различные реакции конденсации.

Основной целью синтеза конъюгатов с углеводными лигандами является достижение специфичного взаимодействия с различными углеводными рецепторами, что необходимо, например, для эффективного блокирования таких рецепторов или адресной доставки каких-либо молекул. В случае мультидентатных конъюгатов эффективность связывания может существенно возрастать благодаря кластерному эффекту. Также в большинстве случаев включение углеводных фрагментов в состав конъюгатов способствует значительному увеличению растворимости таких соединений в водных средах, что является необходимым условием для проведения большинства биологических экспериментов. Публикациям, в которых приводятся данные по взаимодействию синтезированных гликоконъюгатов с биологическими объектами, в данном обзоре уделено особое внимание.

3.1. Гликоконъюгаты на основе каликсарепов и резорцинаренов

Каликсарены — это циклические олигомеры, которые получают конденсацией фенолов или резорцинов с альдегидами. Каликсарены являются удобными матрицами для создания мультидентатных гликокластеров с заданными свойствами. Благодаря тому, что можно варьировать размер, дентатность и конформацию каликсаренов, существует возможность точной регулировки пространственного расположения углеводных лигандов в гликокаликсаренах. Кроме того, внедрение в структуру каликсаренов таких гидрофильных фрагментов, как остатки углеводов, может значительно увеличить растворимость получаемых гликоконъюгатов в воде. Это особенно актуально в свете использования конъюгатов для молекулярного распознавания высокополярных органических молекул, в том числе лектинов, в

водных растворах. За последние 15-20 лет было получено достаточно большое количество

11

конъюгатов па основе каликсареновых молекул. ' " Первые работы по синтезу этих соединений носили скорее фундаментальный характер и были направлены в основном на разработку эффективных методов их получения. В более поздних работах авторы рассматривают синтез конъюгатов для определенных биологических целей и приводят результаты соответствующих биологических исследований.

3.1.1. Гдикокаликсарепы, полученные с помощью реакции гликозшшрования

Использование реакции гликозшшрования для присоединения углеводов к каликсареновой матрице не получило широкого распространения. Это обусловлено, вероятно, тем, что техническое осуществление данной реакции достаточно трудоемкое, а выходы зачастую низкие. Более того, низкие выходы моногликозилирования делают нецелесообразным применение этой реакции в синтезе высокодентатных конъюгатов.

Одной из первых публикаций по синтезу гликокаликсаренов является сообщение36, в котором авторы описывают синтез замещенных О-гликозильными группами каликс[4]аренов. Фенольные ОН-группы соединения 1 (так называемый нижний обод) гликозилировали диацетонидом a-D-маннофуранозы 2 и тетраацетил-а,Р-0-глкжопиранозой 3 (Схема 1), которые активировали в стандартных условиях реакции Мицунобу. Гидроксиметильные группы (верхний обод) каликсаренов 4 и 5 гликозилировали тиогликозидом 6 при промотировании трифторметансульфонатом меди (н).

В результате из каликсарена 1 были получены моно- и дизамещенные гликокаликсарены 7, 8 и 10, которые после удаления защитных групп привели к конъюгатам 9 и 11. Соединение 7 в незащищенной форме получить не удалось. Конъюгаты 8 и 10 изначально получали в виде эквимольной смеси а,р-стереоизомеров, которые разделяли с помощью ВЭЖХ. Следует отметить, что, несмотря на наличие большого количества гидроксильных групп, соединения 9 и 11 в воде не растворялись.

В результате гликозилирования гидроксигрупп верхнего обода каликсаренов 4 и 5 и последующего (3-деацилирования были получены ди- и тетрадентатные гликокаликсарены 12 и 13 соответственно (Схема 1, приведены выходы на две стадии). Примечательно, что тетрагалактозид 13, в отличие от соединения 12, растворим в воде при комнатной температуре (вплоть до концентрации 5 мМ).

но^он

Bzo OBZ

BzO-X^L-SEt c' b ,

OBz

6

o H^O"

OH

12 (65%)

TrOH jtf

І^^СЗ^ L^r—о p HO~r~r^

HO. ^OH ^.OH

HO. HO^OH

+ 6

C, b

' HO I

IO-7—

13 (60%)

Схема 1. Реагенты и условия: a. DEAD, РРЬз, толуол, 70 °С, 30 мин; b. MeONa, МеОН; с. Cu(OTf)2, MeCN, молекулярные сита 4 А, 30 мин.

Той же исследовательской группой был опубликован позднее ряд похожих работ по

37

синтезу углеводсодержащих производных каликс[4]аренов. Так, например, в статье приведена реакция гликозилирования каликсаренов 4 и 5 (см. Схему 1) специальным гликозил-донором -а-0-ацетил-р-С-(2-тиазолил)-тетрабензил-0-галактозой. В результате получили конъюгаты 14 и 15 (Рисунок 1), тиазольную группу которых в дальнейшем можно превратить в формильную, гидроксиметильную, сложноэфирную или карбоксильную группы в зависимости от целей использования конечного продукта.

Вп9г-овп

ВпО

,ОВп

ОВп

ВпО

^х/™ ВпО/7'1 і

ВпО-^ВпО

ВпООВп

ОВп

Г-М

ть= ([>

14

15

Рисунок 1.

38

ІІгщаго с сотрудниками модифицировали каликсарены 4 и 5 (см. Схему 1). Так, из 4 в результате гликозилирования с Си(ОТІ)2 был получен с выходом 25% бис-О-лактозилкаликс[4]арен 16 (Рисунок 2). Синтез тетралактозилкаликсарена из тетраола 5 не был успешен ввиду образования в процессе гликозилирования продукта 17 с внутримолекулярной эфирной связью между 1,3-гидроксиметильными группами каликсарена.

16 17 Рисунок 2.

Гликозилирование тетрагидроксикаликс[4]арена 18 (промотор Си(ОТ^2) полностью бензоилированными тиогликозидами Б-глюкозы, Г)-галактозы и э-маннозы с последующим удалением защитных групп приводит с приемлемыми выходами к тетрадентатным

-5П

гликокаликсаренам 19-21 (Рисунок 3).

21 (58%) Рисунок 3.

3.1.2. Гликокаликсареиы, полученные с помощью реакции М- или 0-аг{илирования

Гликозилирование каликсареновых матриц является не единственным путём получения гликокаликсаренов. Альтернативный подход включает Аг- или О-ацилирование углеводными производными подходящим образом модифицированных субстратов. Один из примеров получения гликокаликсарена таким способом описан в работе.40 Диаминопроизводное тетра-/ярет-бутилкаликс[4]арена 22 ацилировали 2,3,4,5,6-пентаацетил-о-глюконилхлоридом 23 и далее дезацетилировали (Схема 2). В результате был получен бидентатный гликокластер 25, в котором углеводные лиганды находятся в нециклической форме.

'Ви 'Ви 'Ви 'Ви

н,м

АсО-

АсО-

-ОАс

"ОАс

О ОН ОН О

НЫ НЫ

)=о )=о

АсО—( АсО—(

У-ОАс У-ОАс

АсО-Ч АсО—(

У"ОАс У"ОАс

ОАс ОАс

24 (49%)

NN НЫ

)=о >=о

НО~< НО-Ч

\-iOH >-он

НО-Ч НО-Ч

У'он У "он

ОН ОН 25 (99%)

Схема 2. Реагенты и условия: а. Е1з1Ч, ТГФ, 12 ч; Ь. абс. МеОН.

В работе41 впервые описан синтез мостиковых и димерных гликозилкаликсаренов. В качестве соединения, образующего углеводный мостик, использовали а,а-трегалозу 26 (Схема 3), которую ацилировали производным каликсарена 27 и получали циклические гликоконъюгаты 28 и 29. Выходы этих продуктов были достаточно низкими, вероятно, из-за сложности их строения.

Ви

'Ви 'Ви 'ви

1111X1

о о ОН он О

-о. /°

ОВг

ВгО' УВгО ВгО'

ВгО 28 (9%)

ВгО

ВгО О °

ВгО \ \

ВгО,

гг

ОВг

Вг

ГОВг

ОВг

ОВг

ВгО

ОН ОН О' . О N. I 1л. Ь ■ о

Схема 3. Реагенты и условия: а. ОМАР, СН2С12, 10 ч.

Попытки связать 1,3-диацил калике [4] арен 30 с 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-о-глюкопиранозиламином 31 или 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-о-галактопиранозиламином 32 с помощью амидной связи не увенчались успехом (Схема 4), возможно, из-за стерических причин.42 Однако авторы продемонстрировали, что та же самая реакция ацилирования углеводов 33 и 34, несущих двухуглеродный спейсер с терминальной аминогруппой, приводит к образованию желаемых бифункционализированных каликс[4]ареновых неогликоконъюгатов 35 и 36 соответственно.

Cl^-o

30

@

R2rOAc

OAc

31 R1 = OAc, R2 = H

32 R1 = H, R2 = OAc

R2^OAc

R1 AcO

NH2

OAc

33 R1 = OAc, R2 = H

34 R1 = H, R2 = OAc

a

35 R1 = OH, R2 = H (34%)

36 R1 = H, R2 = OH (36%)

Схема 4. Реагенты и условия: a. i) EtîN, CH2Cl2, 4 ч, if) Et3N, МеОН, H2O, 4 ч.

Синтез гликокаликс[4]арена 37 (Рисунок 4), функционализированного по нижнему ободу четырьмя остатками спейсерированного Лг-ацетил-0-галактозамина, и изучение его аффинных свойств в отношении растительного агглютинина из белой омелы VVA (специфичен к N-ацетил-о-галактозамину) обсуждается в статье43. По данным турбидиметрии и лектин-ферментного анализа ELLA гликоконъюгат 37 оказался эффективен в связывании с VVA. Так, в ELLA активность тетрамера 37 была в 10 раз выше, чем у монодентатного соединения сравнения 38.

37

Рисунок 4.

В ряде работ японских авторов описаны синтез и исследование аффинных свойств гликорезорцинаренов. Так, в статье44 исследованы аффинные свойства хорошо растворимых в воде октадентатных гликоконъюгатов 40 и 41 (Рисунок 5). Соединение 40 с терминальными

остатками глюкозы было получено реакцией октаамина 39 с мальтонолактоном 47.45 Такая же реакция с лактоном лактоновой кислоты 48 привела к образованию кластера 41 с терминальными остатками галактозы.

Лектины конканавалин А (СопА) и арахисовый лектин (PNA) являются хорошо изученными глюкозид/маннозид- и галактозид-связывающими белками соответственно. Они агрегируют (агглютинируют) при взаимодействии с мультидентатными гликокластерами, что приводит к помутнению их растворов, которое количественно измеряют с помощью турбидиметрии. Так, гликокластер 40 связывался только с СопА, но не с PNA. При добавлении D-глюкозы в раствор в качестве конкурирующего ингибитора наблюдали дезагрегацию. Константа диссоциации комплекса СопА-40 составила 1 мкМ. Конъюгат 41 взаимодействовал соответственно только с PNA. Для исследования лектин-связывающих свойств с помощью SPR (поверхностный плазмонный резонанс) амфифильные гликокластеры 40 и 41 иммобилизовали на гидрофобной поверхности золотого сенсорного чипа.46 Результаты теста показали высокую специфичность в связывании с лектинами СопА (40) и PNA (41). Гликокластеры 40 и 41 образуют комплексы типа гость-хозяин состава 1:1 с флуоресцентными красителями флоксином В и кальцеином. Однако только комплекс на основе 41 способен специфично связываться с крысиными клетками рака RLC-16 через представленные на их поверхности лектины, что было подтверждено данными флуоресцентной микроскопии.47

хсг v чэх R = (СНг)юСНз

39, X = |-CH2CH2NH2

НО

он о.

40, Х =

Н(

Г-ОН

ОХ 41, Х =

но

H >

но hoTN~"CH2CH2

но|| о

42 п = 3

43 п = 4

44 п = 5 Y =

45 п = 6

46 п = 7

Рисунок 5.

Позже той же группой авторов был описан синтез гликорезорцинаренов 42-46 (см. Рисунок 5), содержащих по восемь три-, тетра-, пента-, гекса- и гептасахаридных лигандов.48'49

Сборка была осуществлена действием на октаамин 39 соответствующих олигосахарид-лактонов в кипящем метаноле (выход 42-46 — 44-76%). Растворимость конъюгатов в воде составила более 1 г/мл.

Онкоспецифичные углеводные антигены, такие как глобо-Н, Тп, ТР и сиалил-Тп, присутствуют в незначительном количестве на мембранах здоровых эпителиальных клеток, но повышенно экспрессированы на поверхности раковых клеток. Ввиду сложности получения этих антигенов из природных источников были разработаны многочисленные подходы к химическому синтезу соответствующих олигосахаридных цепей и их производных.50 Гликокаликсарены, несущие углеводные онкоантигенные лиганды, исследовались в качестве активных компонентов онковакцин, задачей которых является генерация иммунного ответа, распознающего онкоантигены на поверхности раковых клеток. Необходимо отметить, что углеводные онкоантигены являются слабыми иммуногенами. Чтобы решить эту проблему, антигенные лиганды конъюгируют со специальными белковыми или макролипидными

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Титов, Денис Валерьевич

6. выводы

1. Впервые осуществлён синтез индивидуальных представителей нового класса циклических олигосахаридов — олиго-р-(1 —>6)-0-глюкозаминов, содержащих от двух до семи остатков D-глюкозамина.

2. Установлено, что циклизация линейных бифункциональных олигосахаридов, состоящих из 4-7 остатков D-глюкозамина, приводит к образованию побочных циклических продуктов с а-гликозидной связью, несмотря на наличие соучаствующей фталимидной группы в положении 2 гликозилирующего остатка. Предложено объяснение этого необычного факта, основанное на конформационных особенностях линейных олиго-ß-(1—>6)-0-глюкозаминов.

3. Исследования зависимости стереохимии реакции циклогликозилирования от структурных факторов и условий проведения реакции, проведённые на примере циклизации различных ß-(l—>6)-связанных тетрасахаридов, показали, что основным фактором, определяющим стереохимический результат циклизации, является заместитель во втором положении гликозилирующего остатка.

4. Продемонстрирована возможность применения циклоолигоглюкозаминов в качестве носителей для синтеза олигодентатных конъюгатов: получена серия из 15 гл и ко кластеров на основе циклических ди-, три- и тетрасахаридов, к аминогруппам которых посредством спейсеров различной природы и длины присоединены остатки D-галактозы.

5. С помощью различных методов (HIA, ELLA, ITC) определена аффинность синтезированных гликоконъюгатов к белку LecA. Показано, что степень связывания кластеров с лектином возрастает с увеличением количества D-галактозных лигандов и степени жесткости линкеров. Найден наиболее эффективный блокатор LecA из известных на данный момент.

6. Получена серия из 15 гликоконъюгатов, состоящих из циклоолигосахаридных матриц и гидрофобных цепей различной длины, которые являются перспективными агентами для создания ионных каналов в клеточных мембранах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Титов, Денис Валерьевич, 2013 год

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 A. Varki / Biological roles of oligosaccharides: all of the theories are correct // Glycobiology, 3 (1993), 97-130.

2 A. Varki, R. Cummings, J. Esko, H. Freeze, G. W. Hart, J. Marth // Essentials of Glycobiology, Cold Spring Harbor Laboratory Press: New York (1999).

3 H. Lis, N. Sharon / Lectins: carbohydrate-specific proteins that mediate cellular recognition // Chem. Rev., 98 (1998), 637-674.

4 R. A. Dwek / Glycobiology: toward understanding the function of sugars // Chem. Rev., 96 (1996), 683-720.

5 W. C. Boyd, E. Shapleigh / Specific precipitating activity of plant agglutinins (lectins) // Science, 119 (1954), 419.

6 N. Sharon, I. Ofek, P. K. Johannis / Microbial lectins // Comprehensive Glycoscience, Elsevier: Oxford (2007), 623-659.

7 M. Mammen, S.-K. Choi, G. M. Whitesides / Polyvalent interactions in biological systems: implications for design and use of multivalent ligands and inhibitors // Angew. Chem., Int. Ed., 37 (1998), 2754-2794.

8 J. J. Lundquist, E. J. Toone / The cluster glycoside effect // Chem. Rev., 102 (2002), 555-578.

9 Y. C. Lee, R. T. Lee / Carbohydrate-protein interactions - basis of glycobiology // Acc. Chem. Res., 28(1995), 321-327.

10 L. Baldini, A. Casnati, F. Sansone, R. Ungaro / Calixarene-based multivalent ligands // Chem. Soc. Rev., 36(2007), 254-266.

11 F. Sansone, L. Baldini, A. Casnati, R. Ungaro / Calixarenes: from biomimetic receptors to multivalent ligands for biomolecular recognition // New J. Chem., 34 (2010), 2715-2728.

12 Y. M. Chabre, R. Roy / Design and creativity in synthesis of multivalent neoglycoconjugates // Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, H. Derek, Ed., Academic Press, 63 (2010), 165-393.

13 S.-K. Choi // Synthetic multivalent molecules: concepts and biomedical applications, John Wiley & Sons, Inc.: Hoboken, New Jersey, (2004).

14 R. Leyden, T. Velasco-Torrijos, S. Andre, S. Gouin, H.-J. Gabius, P. V. Murphy / Synthesis of bivalent lactosides based on terephthalamide, AyV'-diglucosylterephthalamide, and glycophane scaffolds and assessment of their inhibitory capacity on medically relevant lectins // J. Org. Chem., 74 (2009), 9010-9026.

15 M. Sleiman, A. Varrot, J.-M. Raimundo, M. Gingras, P. G. Goekjian / Glycosylated asterisks are among the most potent low valency inducers of Concanavalin A aggregation // Cham. Commun., 2008, 6507-6509.

16 P. 1. Kitov, D. R. Bundle / On the nature of the multivalency effect: a thermodynamic model // J. Am. Chem. Soc., 125 (2003), 16271-16284.

17 M. Ortega-Munoz, F. Perez-Balderas, J. Morales-Sanfrutos, F. Hernandez-Mateo, J. Isac-Garcia, F. Santoyo-Gonzalez / Click multivalent heterogeneous neoglycoconjugates - modular synthesis and evaluation of their binding affinities // Eur. J. Org. Chem., 2009, 2454-2473.

18 A. Otsuka, K. Sakurai, T. Hasegawa / Ferrocenes with two carbohydrate appendages at the upper and lower rings are useful for investigating carbohydrate-carbohydrate interactions // Chem. Commim., 2009, 5442-5444.

19 S. Sakai, T. Sasaki / Multivalent carbohydrate ligands assembled on a metal template // ./. Am. Chem. Soc., 116 (1994), 1587-1588.

20 A. Dondoni, A. Marra / Calixarene and calixresorcarene glycosides: their synthesis and biological applications // Chem. Rev., 110 (2010), 4949-4977.

21 B. Konig, T. Fricke, A. Wabmann, U. Krallmann-Wenzel, Т. K. Lindhorst / a-Mannosyl clusters scaffolded on azamacrocycles: synthesis and inhibitory properties in the adhesion of type 1 fimbriated Escherichia coli to guinea pig erythrocytes // Tetrahedron Lett., 39 (1998), 2307-2310.

22 E. Fan, Z. Zhang, W. E. Minke, Z. Hou, C. L. M. J. Verlinde, W. G. J. Hoi / High-affinity pentavalent ligands of Escherichia coli heat-labile enterotoxin by modular structure-based design // J. Am. Chem. Soc., 122 (2000), 2663-2664.

23 E. A. Merritt, Z. Zhang, J. C. Pickens, M. Ahn, W. G. J. Hoi, E. Fan / Characterization and crystal structure of a high-affinity pentavalent receptor-binding inhibitor for cholera toxin and E. coli heat-labile enterotoxin II J. Am. Chem. Soc., 124 (2002), 8818-8824.

24 M. C. Galan, P. Dumy, O. Renaudet / Multivalent glyco(cyclo)peptides // Chem. Soc. Rev., 42 (2013), 4599-4612.

25 A. Vargas-Berenguel, F. Ortega-Caballero, J. M. Casas-Solvas / Supramolecular chemistry of carbohydrate clusters with cores having guest binding abilities // Mini-Rev. Org. Chem., 4 (2007), 114.

26 А. А. Аксенова, Ю. Jl. Себякин, А. Ф. Миронов / Конъюгаты порфиринов с углеводами // Биоорган, химия, 29 (2003), 227-246.

т7

" J. A. S. Cavaleiro, J. Р. С. Tome, М. A. F. Faustino / Synthesis of glycoporphyrins // Top. Heterocycl. Chem., 7 (2007), 179-248.

28 J. A. S. Cavaleiro, M. A. F. Faustino, J. P. C. Tome / Porphyrinyl-type sugar derivatives: synthesis and biological applications // Carbohydr. Chem., 35 (2009), 199-231.

29 P. Compain, C. Decroocq, J. Iehl, M. Holler, D. Hazelard, T. M. Barragan, C. Ortiz Mellet, J.-F. Nierengarten / Glycosidase inhibition with fullerene iminosugar balls: a dramatic multivalent effect II Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 49 (2010), 5753-5756.

30 J.-F. Nierengarten, J. Iehl, V. Oerthel, M. Holler, B. M. Illescas, A. Munoz, N. Martin, J. Rojo, M. Sanchez-Navarro, S. Cecioni, S. Vidal, K. Buffet, M. Durka, S. P. Vincent / Fullerene sugar balls // Chem. Commun., 46 (2010), 3860-3862.

31 M. Durka, K. Buffet, J. Iehl, M. Holler, J.-F. Nierengarten, J. Taganna, J. Bouckaert, S. P. Vincent / The functional valency of dodecamannosylated fullerenes with Escherichia coli FimH - towards novel bacterial antiadhesives // Chem. Commun., 47 (2011), 1321-1323.

32 R. J. Pieters / Enhanced inhibition of protein carbohydrate interactions by dendritic multivalent glycoligands // Petite and sweet: glyco-nanotechnology as a bridge to new medicines, X. Huang, J.J. Barchi, Jr., Eds., ACS Symposium Series, 1091 (2011), 91-103.

33 N. Jayaraman / Multivalent ligand presentation as a central concept to study intricate carbohydrate-protein interactions // Chem. Soc. Rev., 38 (2009), 3463-3483.

34 K. Jain, P. Kesharwani, U. Gupta, N. K. Jain / A review of glycosylated carriers for drug delivery // Biomaterials, 33 (2012), 4166-4186.

35 M. Ahmed, R. Narain / Glyconanoparticles for gene delivery // Nanomaterials for biomedicine, R. Nagarajan, Ed., ACS Symposium Series, 1119 (2012), 81-105.

36 A. Marra, M.-C. Scherrmann, A. Dondoni, A. Casnati, P. Minari, R. Ungaro / Sugar calixarenes: preparation of calix[4]arenes substituted at the lower and upper rims with Oglycosyl groups // Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 33 (1994), 2479-2481.

37 A. Marra, A. Dondoni, F. Sansone / Calixsugars: preparation of upper rim Oketopyranosyl calix[4]arenes//,/. Org. Chem.,6 \ (1996), 5155-5158.

38 A. Dondoni, A. Marra, M.-C. Scherrmann, A. Casnati, F. Sansone, R. Ungaro / Synthesis and properties of O-glycosyl calix[4]arenes (calixsugars) // Chem. Eur. J., 3 (1997), 1774-1782.

39 A. Dondoni, M. Kleban, X. Hu, A. Marra, H. D. Banks / Glycoside-clustering round calixarenes toward the development of multivalent carbohydrate ligands. Synthesis and conformational analysis of calix[4]arene O- and C-glycoconjugates // J. Org. Chem., 67 (2002), 4722-4733.

40 J. Budka, M. Tkadlecova, P. Lhotak, I. Stibor / Synthesis of novel calixsugars: calix[4]arene-monosaccharide conjugates based on amide bonds // Tetrahedron, 56 (2000), 1883-1887.

41 A. Dondoni, X. Hu, A. Marra, H. D. Banks / First synthesis of bridged and double calixsugars // Tetrahedron Lett., 42 (2001), 3295-3298.

42 U. Schadel, F. Sansone, A. Casnati, R. Ungaro / Synthesis of upper rim calix[4]arene divalent glycoclusters via amide bond conjugation // Tetrahedron, 61 (2005), 1149-1154.

43 R. Roy, J. M. Kim / Amphiphilic /?-/er/-butylcalix[4]arene scaffolds containing exposed carbohydrate dendrons // Angew. Chem. Int. Ed, 38 (1999), 369-372.

44 T. Fujimoto, C. Shimizu, O. Hayashida, Y. Aoyama / Ternary complexation involving protein. Molecular transport to saccharide-binding proteins using macrocyclic saccharide cluster as specific transporter//./. Am. Chem. Soc., 120 (1998), 601-602.

45 T. Fujimoto, C. Shimizu, O. Hayashida, Y. Aoyama / Solution-to-surface molecular-delivery system using a macrocyclic sugar cluster. Sugar-directed adsorption of guests in water on polar solid surfaces II J. Am. Chem. Soc., 119 (1997), 6676-6677.

46 O. Hayashida, C. Shimizu, T. Fujimoto, Y. Aoyama / Surface plasmon resonance study on the interaction of immobilized macrocyclic sugar clusters with lectins and water-soluble polymers //

Chem. Lett., 27 (1998), 13-14.

47 K. Fujimoto, T. Miyata, Y. Aoyama / Saccharide-directed cell recognition and molecular delivery using macrocyclic saccharide clusters: masking of hydrophobicity to enhance the saccharide specificity//./. Am. Chem. Soc., 122 (2000), 3558-3559.

48 O. Hayashida, M. Kato, K. Akagi, Y. Aoyama / Interaction of sugar and anion in water via hydrogen bonding: chain-length dependent agglutination of oligosaccharide clusters induced by multivalent anion binding//./. Am. Chem. Soc., 121 (1999), 11597-11598.

49 O. Hayashida, K. Mizuki, K. Akagi, A. Matsuo, T. Kanamori, T. Nakai, S. Sando, Y. Aoyama / Macrocyclic glycoclusters. Self-aggregation and phosphate-induced agglutination behaviors of calix[4]resorcarene-based quadruple-chain amphiphiles with a huge oligosaccharide pool // J. Am. Chem. Soc., 125 (2003), 594-601.

50 S. A. Svarovsky, J. Barchi / Highly efficient preparation of tumor antigen-containing glycopeptide building blocks from novel pentenyl glycosides // Carbohydr. Res., 338 (2003), 1925-1935 и работы процитированные там.

51 Т. Toyokuni, В. Dean, S. Cai, D. Boivin, S.-I. Hakomori, A. K. Singhal / Synthetic vaccines: synthesis of a dimeric Tn antigen-lipopeptide conjugate that elicits immune responses against Tn-expressing glycoproteins // J. Am. Chem. Soc., 116 (1994), 395-396.

52 T. Buskas, S. Ingale, G.-J. Boons / Towards a fully synthetic carbohydrate-based anticancer vaccine: synthesis and immunological evaluation of a lipidated glycopeptide containing the tumor-associated Tn antigen II Angew. Chem., Int. Ed., 44 (2005), 5985-5988.

53 C. Geraci, G. M. L. Consoli, E. Galantc, E. Bousquct, M. Pappalardo, A. Spadaro / Calix[4]arene decorated with four Tn antigen glycomimetic units and P3CS immunoadjuvant: synthesis, characterization, and anticancer immunological evaluation // Bioconjugate Chem., 19 (2008), 751-758.

54 E. Bousquet, A. Spadaro, M. S. Pappalardo, R. Bemardini, R. Romeo, L. Panza, G. Ronsisvalle / Synthesis and immunostimulating activity of a thioglycolipopeptide glycomimetic as a potential anticancer vaccine derived from Tn antigen // J. Carbohydr. Chem., 19 (2000), 527-541.

55 E. A. Merritt, S. Sarfaty, M. G. Jobling, T. Chang, R. K. Holmes, T. R. Hirst, W. G. Hoi / Structural studies of receptor binding by cholera toxin mutants II J. Protein Sci., 6 (1997), 1516-1528.

56 D. Arosio, M. Fontanella, L. Baldini, L. Mauri, A. Bernardi, A. Casnati, F. Sansone, R. Ungaro / A synthetic divalent cholera toxin glycocalix[4]arene ligand having higher affinity than natural GM1 oligosaccharide//J. Am. Chem. Soc., 127 (2005), 3660-3661.

57 E. A. Merritt, S. Sarfaty, F. Vandenakker, C. Lhoir, J. A. Martial, W. G. Hoi / Crystal structure of cholera toxin B-pentamer bound to receptor GM1 pentasaccharide // J. Protein Sci., 3 (1994), 166-175.

58 C. Saitz-Barrial, A. Torres-Pinedo, F. Santoyo-Gonzalez / Synthesis of bridged thiourea calix-sugar // Synlett, 1999, 1891-1894.

59 F. Sansone, E. Chierici, A. Casnati, R. Ungaro / Thiourea-linked upper rim calix[4]arene neoglycoconjugates: synthesis, conformations and binding properties // Org. Biomol. Chem., 1 (2003), 1802-1809.

60 G. M. L. Consoli, F. Cunsolo, C. Geraci, V. Sgarlata / Synthesis and lectin binding ability of glycosamino acid-calixarenes exposing GlcNAc clusters // Org. Lett., 6 (2004), 4163-4166.

61 G. M. L. Consoli, F. Cunsolo, C. Geraci, T. Mecca, P. Neri / Calix[8]arene-based glycoconjugates as multivalent carbohydrate-presenting systems // Tetrahedron Lett., 44 (2003), 7467-7470.

62 M. B. Penno, A. Passaniti, R. Fridman, G. W. Hart, C. Jordan, S. Kumar, A. F. Scott / In vitro galactosylation of a 110-kDa glycoprotein by an endogenous cell surface galactosyltransferase correlates with the invasiveness of adrenal carcinoma cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86 (1989), 6057-6061.

63 A. Passaniti, G. W. Hurt / Metastasis-associated murine melanoma cell surface galactosyltransferase: characterization of enzyme activity and identification of the major surface substrates // Cancer Res., 50 (1990), 7261-7271.

64 S. Viola, G. M. L. Consoli, S. Merlo, F. Drago, M. A. Sortino, C. Geraci / Inhibition of rat glioma cell migration and proliferation by a calix[8]arene scaffold exposing multiple GlcNAc and ureido functionalities II J. Neurochem., 107 (2008), 1047-1055.

65 K. Krenek, M. Kuldova, K. Hulikova, I. Stibor, P. Lhotak, M. Dudic, J. Budka, H. Pelantova, K.. Bezouska, A. Fiserova, V. Kren / N-Acetyl-D-glucosamine substituted calix[4]arenes as stimulators ofNK cell-mediated antitumor immune response // Carbohydr. Res., 342 (2007), 1781-1792.

66 F. Sansone, L. Baldini, A. Casnati, R. Ungaro / Conformationally mobile glucosylthioureidocalix[6]- and calix[8]arenes: synthesis, aggregation and lectin binding // Supramolecular Chemistry, 20 (2008), 161-168.

67 S. Andre, F. Sansone, H. Kaltner, A. Casnati, J. Kopitz, H.-J. Gabius, R. Ungaro / Calix[n]arene-based glycoclusters: bioactivity of thiourea-linked galactose/lactose moieties as inhibitors of binding of medically relevant lectins to a glycoprotein and cell-surface glycoconjugates and selectivity among human adhesion/growth-regulatory galectins // ChemBioChem, 9 (2008), 1649-1661.

68 H. C. Kolb, M. G. Finn, K. B. Sharpless / Click chemistry: diverse chemical function from a few good reactions // Angew. Chem., Int. Ed, 40 (2001), 2004-2021.

69 R. Huisgen // 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry, A. Padwa, Ed., Wiley: New York (1984), 1-176.

70 F. Perez-Balderas, M. Ortega-Munoz, J. Morales-Sanfrutos, F. Hernandez-Mateo, F. G. Calvo-Flores, J. A. Calvo-Asin, J. Isac-Garcia, F. Santoyo-Gonzalez / Multivalent neoglycoconjugates by regiospecific cycloaddition of alkynes and azides using organic-soluble copper catalysts // Org. Lett., 5 (2003), 1951-1954.

71 Q. Chen, F. Yang, Y. Du / Synthesis of a C3-symmetric (1—>6)-JV-acetyl-p-D-glucosamine octadecasaccharide using click chemistry // Carbohydr. Res., 340 (2005), 2476-2482.

72 S. Chittaboina, F. Xie, Q. Wang / One-pot synthesis of triazole-linked glycoconjugates // Tetrahedron Lett., 46 (2005), 2331-2336.

73 D. Giguere, R. Patnam, M.-A. Bellefleur, C. St-Picrre, S. Sato, R. Roy / Carbohydrate triazoles and isoxazoles as inhibitors of galectins-1 and -3 // Chem. Commun., 2006, 2379-2381.

74 F. G. Calvo-Flores, J. Isac-Garcia, F. Hernandez-Mateo, F. Perez-Balderas, J. A. Calvo-Asin, E. Sanchez-Vaquero, F. Santoyo-Gonzalez / 1,3-Dipolar cycloadditions as a tool for the preparation of multivalent structures // Org. Lett., 2 (2000), 2499-2502.

75 A. Dondoni, A. Marra / C-Glycoside clustering on calix[4]arene, adamantane, and benzene scaffolds through 1,2,3-triazole linkers// J. Org. Chem., 71 (2006), 7546-7557.

76 A. Vecchi, B. Melai, A. Marra, C. Chiappe, A. Dondoni / Microwave-enhanced ionothermal CuAAC for the synthesis of glycoclusters on a calix[4]arene platform // J. Org. Chem., 73 (2008), 6437-6440.

77 S. P. Bew, R. A. Brimage, N. L'Hermite, S. V. Sharma / Upper rim appended hybrid calixarenes via click chemistry // Org. Lett., 9 (2007), 3713-3716.

78 A. S. Dugan, S. Eash, W. J. Atvvood / Update on BK virus entry and intracellular trafficking // Transpl. Infect. Dis., 8 (2006), 62-67.

79 J. A. Low, B. Magnuson, B. Tsai, M. J. Imperiale / Identification of gangliosides GDlb and GTlb as receptors for BK virus II J. Virol., 80 (2006), 1361-1366.

80 A. Marra, L. Moni, D. Pazzi, A. Corallini, D. Bridi, A. Dondoni / Synthesis of sialoclusters appended to calix[4]arene platforms via multiple azide-alkyne cycloaddition. New inhibitors of hemagglutination and cytopathic effect mediated by BK and influenza A viruses // Org. Biomol. Chem., 6(2008), 1396-1409.

81 S. Cecioni, R. Lalor, B. Blanchard, J.-P. Praly, A. Imberty, S. E. Matthews, S. Vidal / Achieving high affinity towards a bacterial lectin through multivalent topological isomers of calix[4]arene glycoconjugates // Chem. Eur. J., 15 (2009), 13232-13240.

82 A. Imberty, M. Wimmerova, E. P. Mitchell, N. Gilboa-Garber / Structures of the lectins from Pseudomonas aeruginosa', insights into the molecular basis for host glycan recognition // Microbes Infect., 6 (2004), 221-228.

83 B. Blanchard, A. Nurisso, E. Hollville, C. Tetaud, J. Wiels, M. Pokorna, M. Wimmerova, A. Varrot, A. Imberty / Structural basis of the preferential binding for globo-series glycosphingolipids displayed by Pseudomonas aeruginosa lectin I // J. Mol. Biol., 383 (2008), 837-853.

84 S. Cccioni, S. Faure, U. Darbost, I. Bonnamour, H. Parrot-Lopez, O. Roy, C. Taillefumier, M. Wimmerova, J.-P. Praly, A. Imberty, S. Vidal / Selectivity among two lectins: probing the effect of topology, multivalency and flexibility of "clicked" multivalent glycoclusters // Chem. Eur. J., 17 (2011), 2146-2159.

85 Z. H. Soomro, S. Cecioni, H. Blanchard, J.-P. Praly, A. Imberty, S. Vidal, S. E. Matthews / CuAAC synthesis of resorcin[4]arene-based glycoclusters as multivalent ligands of lectins // Org. Biomol. Chem., 9 (2011), 6587-6597.

86 L. Moni, G. Pourceau, J. Zhang, A. Meyer, S. Vidal, E. Souteyrand, A. Dondoni, F. Morvan, Y. Chevolot, J.-J. Vasseur, A. Marra / Design of triazole-tethered glycoclusters exhibiting three different spatial arrangements and comparative study of their affinities towards PA-IL and RCA 120 by using a DNA-based glycoarray // ChemBioChem, 10 (2009), 1369-1378.

87 C. F. Brewer / Thermodynamic binding studies of galectin-1, -3 and -7 // Glycoconjugate J., 19 (2002), 459-465.

88 S. H. Barondes, D. N. Cooper, M. A. Gitt, H. Leffier / Galectins. Structure and function of a large family of animal lectins//./. Biol. Chem., 269 (1994), 20807-20810.

89 I. Camby, M. Le Mercier, F. Lefranc, R. Kiss / Galectin-1: a small protein with major functions // Glycobiology, 16(2006), 137R-157R.

90 F.-T. Liu / Galectins: a new family of regulators of inflammation // Clin. Immunol., 97 (2000), 7988.

91 F.-T. Liu, G. A. Rabinovich / Galectins as modulators of tumor progression // AT«/, /fev. Cancer, 5 (2005), 29-41.

92 G. R. Vasta / Roles of galectins in infection // Ato/. tov. Microbiol, 7 (2009), 424-438.

93 S. Cecioni, S. E. Matthews, H. Blanchard, J.-P. Praly, A. Imberty, S. Vidal / Synthesis of lactosylated glycoclusters and inhibition studies with plant and human lectins // Carbohydr. Res., 356 (2012), 132-141.

94 S. Cecioni, J.-P. Praly, S. E. Matthews, M. Wimmerova, A. Imberty, S. Vidal / Rational design and synthesis of optimized glycoclusters for multivalent lectin-carbohydrate interactions: influence of the linker arm // Chem. Eur. J., 18 (2012), 6250-6263.

95 S. J. Meunier, R. Roy / Polysialosides scaffolded on p-ter/-butylcalix[4]arene // Tetrahedron Lett., 37 (1996), 5469-5472.

96 K. Fujimoto, O. Hayashida, Y. Aoyama, C.-T. Guo, K. l.-P. Jwa Hidari, Y. Suzuki / A macrocyclic sialic acid cluster as a host, as an adsorbate, and as a ligand for lectin and virus // Chem. Lett., 28 (1999), 1259-1260.

97 R. N. Butler / Tetrazoles // Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven, Eds., Pergamon: Oxford, UK, 4 (1996), 621-678.

98 V. V. Rostovtsev, L. G. Green, V. V. Fokin, K. B. Sharpless / A stepwise Huisgen cycloaddition process: copper(l)-catalyzed regioselective "ligation" of azides and terminal alkynes // Angew. Chem., Int. Ed, 41 (2002), 2596-2599.

99 C. W. Tornoe, C. Christensen, M. Meldal / Peptidotriazoles on solid phase: [l,2,3]-triazoles by regiospecific copper(l)-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides // J. Org. Chem., 67 (2002), 3057-3064.

100 F. R. Benson // Heterocyclic Compounds, R. C. Elderfield, Ed., John Wiley & Sons: New York, NY, 4 (1966).

101 W. R. Carpenter / The formation of tetrazoles by the condensation of organic azides with nitriles // J. Org. Chem., 27 (1962), 2085-2088.

102 II. Quast, L. Bieber / Tetrazoliumsalze durch cycloaddition von alkylaziden an nitriliumsalze // Tetrahedron Lett., 18 (1976), 1485-1486.

103 Z. P. Demko, K. B. Sharpless / A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-sulfonyl tetrazoles from azides and sulfonyl cyanides // Angew. Chem., Int. Ed., 41 (2002), 2110-2113.

104 A. Dondoni, A. Marra / Addressing the scope of the azide-nitrile cycloaddition in glycoconjugate chemistry. The assembly of C-glycoclusters on a calix[4]arene scaffold through tetrazole spacers // Tetrahedron, 63 (2007), 6339-6345.

105 A. Dondoni, M. Kleban, A. Marra / The assembly of carbon-linked calixarene-carbohydrate structures (C-calixsugars) by multiple Wittig olefination // Tetrahedron Lett., 38 (1997), 7801-7804.

106 A. D. M. Curtis / Novel calix[4]resorcinarene glycosides // Tetrahedron Lett., 38 (1997), 42954296.

107 P. Sakhaii, L. Verdier, T. Ikegami, C. Griesinger / Synthesis of a novel class of carbohydrate-containing calix[4]resorcinarene adopting an asymmetrical diamond structure // Helv. Chim. Acta, 85 (2002), 3895-3908.

108 C. Felix, H. Parrot-Lopez, V. Kalchenko, A. W. Coleman / Synthesis of carbohydrate functionalised «-propoxy-calix[4]arenes // Tetrahedron Lett., 39 (1998), 9171-9174.

109 S. Kobayashi, K. Kainuma, D. French, J. Szejtli (Ed.) // Proc. Int. Symp. Cyclodextrins, 1st, Reidel, Dordrecht, 1982, 51-60.

110 S. Kobayashi, K. Maruyama, K. Kainuma / Some properties and application of branched-cyclodextrins // J. Jpn. Soc. Starch Sci., 30 (1983), 231 -239.

111 K. Koizumi, Y. Okada, Y, Kubota, T. Utamura / Inclusion complexes of poorly water-soluble drugs with glucosyl-cyclodextrins // Chem. Pharm. Bull., 35 (1987), 3413-3419.

112 Y. Okada, Y. Kubota, K. Koizumi, S. Hizukuri, T. Ohfuji, K. Ogata / Some properties and the inclusion behavior of branched cyclodextrins // Chem. Pharm. Bull., 36 (1988), 2176-2185.

113 D. French, A. O. Pulley, J. A. Effenberger, M. A. Rougvie, M. Abdullah / Studies on the Schardinger dextrins: XII. The molecular size and structure of the 5-, s-, C,-, and rj-dextrins // Arch. Biochem. Biophys., 111 (1965), 153-160.

114 J. I. Abe, S. Hizukuri, K. Koizumi, Y. Kubota, T. Utamura / Enzymic syntheses of doubly branched cyclomaltoheptaoses through the reverse action of Pseudomonas isoamylase // Carbohydr. Res., 176 (1988), 87-95 и работы процитированные там.

1,5 К. Такео, К. Uemura, Н. Mitoh / Derivatives of a-cyclodextrin and the synthesis of 6-O-a-D-glucopyranosyl-a-cyclodextrin // J. Carbohydr. Chem., 7 (1988), 293-308.

116 S. Cottaz, H. Driguez / A convenient synthesis of S-(a-D- and S-p-D^glucopyranosyl-e-thiomaltodextrins // Synthesis, 1989, 755-758.

117 C. Lancelon-Pin, H. Driguez / a-D-Mannosyl- and (3-D-galactosyl derivatives of cyclodextrins // Tetrahedron Lett., 33 (1992), 3125-3128.

118 J. Defaye, A. Gadelle, A. Guiller, R. Darcy, T. O'Sullivan / Branched thiocyclomalto-oligosaccharides: synthesis and properties of 6-S-a- and ó-S-p-D-glucopyranosyl-ó-thiocyclomaltoheptaose // Ccirbohydr. Res., 192 (1989), 251-258.

"9 L. de Robertis, C. Lancelon-Pin, W. Driguez / Synthesis of new oligosaccharidyl-thio-[3-cyclodextrins (CDS): a novel family of potent drug-targetting vectors // Bioorg. Chem. Lett., 4 (1994), 1127-1130.

120 V. Laine, A. Coste-Sarguet, A. Gadelle, J. Defaye, B. Perly, F. Djedaini-Pilard / Inclusion and solubilization properties of ó-S-glycosyl-ó-thio derivatives of p-cyclodextrin // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1995, 1479-1487.

121 J. J. Garcia-Lopez, F. Santoyo-Gonzalez, A. Vargas-Berenguel, J. J. Gimenez-Martinez / Synthesis of cluster JV-glycosides based on a p-cyclodextrin core // Chem. Eur. J., 5 (1999), 1775-1784.

122 J. J. Garcia-Lopez, F. Hernandez-Mateo, J. Isac-Garcia, J. M. Kim, R. Roy, F. Santoyo-Gonzalez, A. Vargas-Berenguel / Synthesis of per-glycosylated p-cyclodextrins having enhanced lectin binding affinity// J. Org. Chem., 64 (1999), 522-531.

123 F. Ortega-Caballero, J. J. Gimenez-Martinez, L. Garcia-Fuentes, E. Ortiz-Salmeron, F. Santoyo-Gonzalez, A. Vargas-Berenguel / Binding affinity properties of dendritic glycosides based on a p-cyclodextrin core toward guest molecules and Concanavalin A // J. Org. Chem., 66 (2001), 7786-7795.

124 T. Furuike, S. Aiba / Synthesis of novel cyelodextrin derivatives having oligosaccharide cluster // Chem. Lett., 28 (1999), 69-70.

125 T. Furuike, S. Aiba, S.-I. Nishimura / A highly practical synthesis of cyclodextrin-based glycoclustcrs having enhanced affinity with lectins // Tetrahedron, 56 (2000), 9909-9915.

126 S. Andre, H. Kaltner, T. Furuike, S.-I. Nishimura, H.-J. Gabius / Persubstituted cyclodextrin-based glycoclusters as inhibitors of protein-carbohydrate recognition using purified plant and mammalian lectins and wild-type and lectin-gene-transfected tumor cells as targets // Bioconjugate Chem., 15 (2004), 87-98.

127 N. Yasuda, N. Aoki, H. Abe, K. Hattori / Per-C-6 oligosaccharide-branched cyclodextrin interacting with both the lectin and drug // Chem. Lett., 29 (2000), 706-707.

128 R. Roy, F. Hernandez-Mateo, F. Santoyo-Gonzalez / Synthesis of persialylated p-cyclodextrins // J. Org. Chem., 65 (2000), 8743-8746.

129 A. Garcia-Barrientos, J. J. Garcia-Lopez, J. Isac-Garcia, F. Ortega-Caballero, C. Uriel, A. Vargas-Berenguel, F. Santoyo-Gonzalez / Synthesis of P-cyclodextrin, per-O-glycosylated through an ethylene glycol spacer arm // Synthesis, 2001, 1057-1064.

130 A. Vargas-Berenguel, F. Ortega-Caballero, F. Santoyo-Gonzalez, J. J. Garcia-Lopez, J. J. Gimenez-Martinez, L. Garcia-Fuentes, E. Ortiz-Salmeron / Dendritic galactosides based on a p-cyclodextrin

core for the construction of site-specific molecular delivery systems: synthesis and molecular recognition studies // Chem. Eur. J., 8 (2002), 812-827.

131 A. Mazzaglia, D. Forde, D. Garozzo, P. Malvagna, B. J. Ravoo, R. Darcy / Multivalent binding of galactosylated cyclodextrin vesicles to lectin // Org. Biomol. Chem., 2 (2004), 957-960.

132 J. Bundy, C. Fenselan / Lectin-based affinity capture for MALDI-MS analysis of bacteria II Anal. Chem., 71 (1999), 1460-1463.

133 A. Mazzaglia, A. Valerio, V. Villari, A. Rencurosi, L. Lay, S. Spadaro, L. M. Scolaro, N. Micali / Probing specific protein recognition by size-controlled glycosylated cyclodextrin nanoassemblies // New J. Chem., 30 (2006), 1662-1668.

134 C. Carpenter, S. A. Nepogodiev / Synthesis of a aMan(l—>3)aMan(l—>2)aMan glycocluster presented on a P-cyclodextrin scaffold // Eur. J. Org. Chem., 2005, 3286-3296.

i r

T. Yamanoi, N. Yoshida, Y. Oda, E. Akaike, M. Tsutsumida, N. Kobayashi, K. Osumi, K. Yamamoto, K. Fujita, K. Takahashi, K. Hattori / Synthesis of mono-glucose-branched cyclodextrins with a high inclusion ability for doxorubicin and their efficient glycosylation using Mucor hiemalis ew/o-P-iV-acetylglucosaminidase // Bioorg. Med. Chem. Lett., 15 (2005), 1009-1013. 136 Y. Oda, M. Miura, K. Hattori, T. Yamanoi / Syntheses and doxorubicin-inclusion abilities of p-cyclodextrin derivatives with a hydroquinone a-glycoside residue attached at the primary side // Chem. Pharm. Bull., 57 (2009), 74-78.

Y. Oda, H. Yanagisawa, M. Maruyama, K. Hattori, T. Yamanoi / Design, synthesis and evaluation of D-galactose-p-cyclodextrin conjugates as drug-carrying molecules // Bioorg. Med. Chem., 16 (2008), 8830-8840.

138 M. Bost, V. Lainea, F. Pilard, A. Gadelle, J. Defaye, B. Perly / The hemolytic properties of chemically modified cyclodextrins II J. Incl. Phenom. Mol. Recogn. Chem., 29 (1997), 57-63.

139 J. M. Garcia Fernandez, C. Ortiz-Mellet, S. Maciejewski, J. Defaye / Thioureido-P-cyclodextrins as molecular carriers // Chem. Commun., 1996, 2741-2742.

140 C. Ortiz-Mellet, J. M. Benito, J. M. Garcia Fernandez, H. Law, K.. Chmurski, J. Defaye, M. L. O'Sullivan, H. N. Caro / Cyclodextrin-scaffolded glycoclusters // Chem. Eur. J., 4 (1998), 25232531.

141 I. Baussanne, J. M. Benito, C. Ortiz-Mellet, J. M. Garcia-Fernandez, J. Defaye / Dependence of Concanavalin A binding on anomeric configuration, linkage type, and ligand multiplicity for thiourea-bridged mannopyranosyl-p-cyclodextrin conjugates// ChemBioChem, 2 (2001), 777-783.

142 I. J. Goldstein, R. D. Poretz / The lectins: properties, functions and applications in biology and medicine // Eds.: N. Sharon, I. J. Goldstein, Academic Press, Orlando, 1986, 33-247.

143 R. D. Poretz, I. J. Goldstein/ Examination of the topography of the saccharide binding sites of Concanavalin A and of the forces involved in complexation // Biochemistry, 9 (1970), 2890-2896.

144 M. Gomez-Garcia, J. M. Benito, D. Rodriguez-Lucena, J.-X. Yu, K. Chmurski, C. Ortiz-Mellet, R. Gutierrez Gallego, A. Maestre, J. Defaye, J. M. Garcia Fernandez / Probing secondary carbohydrate-protein interactions with highly dense cyclodextrin-centered heteroglycoclusters: the heterocluster effect II J. Am. Chem. Soc., 127 (2005), 7970-7971.

145 S. McNicholas, A. Rencurosi, L. Lay, A. Mazzaglia, L. Sturiale, M. Perez, R. Darcy/ Amphiphilic N-glycosyl-thiocarbamoyl cyclodextrins: synthesis, self-assembly, and fluorimetry of recognition by Lens culinciris lectin // Biomacromolecules, 8 (2007), 1851-1857.

146 H. Parrot-Lopez, H. Galons, A. W. Coleman, J. Mahuteau, M. Miocque / Vectorised transport of drugs: synthesis of a new glycosyl derivative of p-cyclodextrin // Tetrahedron Lett., 33 (1992), 209212.

147 H. Parrot-Lopez, L. Leray, A. W. Coleman / New p-cyclodextrin derivatives possessing biologically active saccharide antennae // Supramol. Chem., 3 (1993), 37-42.

148 E. Leray, H. Parrot-Lopez, C. Auge, A. W. Coleman, C. Finance, R. Bonaly / Chemical-enzymatic synthesis and bioactivity of mono-6-[Gal-P-(l,4)-GlcNAc-P-(l,6')-hexyl]amido-6-deoxy-cycloheptaamylose // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 1019-1020.

149 R. Kassab, C. Felix, H. Parrot-Lopez, R. Bonaly / Synthesis of cyclodextrin derivatives carrying bio-recognisable saccharide antennae // Tetrahedron Lett., 38 (1997), 7555-7558.

150 F. Attioui, A. A1-Omar, E. Leray, H. Parrot-Lopez, C. Finance, R. Bonaly / Recognition ability and cytotoxicity of some oligosaccharidyl substituted p-cyclodextrins // Biol. Cell, 82 (1994), 161-167.

151 K. Hattori, Fl. Imata, K. Kubota, K. Matsuda, M. Aoyagi, K. Yamamoto, C. Jindoh, T. Yamanoi, T. Inazu / The synthesis of oligosaccharide-branched cyclodextrins and their interaction with Concanavalin A // J. Incl. Phenom. Mol. Recogn. Chem., 25 (1996), 69-72.

152 I I. Imata, K. Kubota, K. Hattori, M. Aoyagi, C. Jindoh / The specificity of association between Concanavalin A and oligosaccharide-branched cyclodextrins with an optical biosensor // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1 (1997), 109-112.

153 H. Imata, K. Kubota, K. Hattori, M. Aoyagi, C. Jindoh / The interaction of oligosaccharide-branched cyclodextrins with immobilized Concanavalin A // Polym. J., 29 (1997), 563-567.

154 M. Ichikawa, A. S. Woods, H. Mo, I. J. Goldstein, Y. Ichikawa/ Simple preparation of multi-valent cyclodextrin-carbohydrate conjugates // Tetrahedron: Asymmetry, 11 (2000), 389-392.

155 D. A. Fulton, A. R. Pease, J. F. Stoddart / Cyclodextrin-based carbohydrate clusters by amide bond formation // Isr. J. Chem., 40 (2000), 325-333.

156 H. Abe, A. Kenmoku, N. Yamaguch, K. Hattori / Structural effects of oligosaccharide-branched cyclodextrins on the dual recognition toward lectin and drug // J. Incl. Phenom. Macrocyd. Chem., 44 (2002), 39-47.

157 D. Yockot, V. Moreau, G. Demailly, F. Djedaini-Pilard / Synthesis and characterization of mannosyl mimetic derivatives based on a ß-cyclodextrin core // Org. Biomol. Chem., 1 (2003), 18101818.

158 A. Salameh, A. N. Lazar, A. W. Coleman, H. Parrot-Lopez / Synthesis and interfacial properties of amphiphilic ß-cyclodextrins and their substitution at the 0-6 position with a mono bio-recognisable galactosyl antenna // Tetrahedron, 61 (2005), 8740-8745.

159 T. Mizuochi, M. W. Spellman, M. Larkin, J. Solomon, L. J. Basa, T. Feizi / Carbohydrate structures of the human-immunodeficiency-virus (HIV) recombinant envelope glycoprotein gp 120 produced in Chinese-Hamster ovary cells // Biochem. J., 254 (1988), 599-603.

160 N. Smiljanic, V. Moreau, D. Yockot, J. M. Garcia Fernandez, F. Djedaini-Pilard / Oligosaccharide tagged ß-cyclodextrins: synthesis and biological affinity towards Concanavalin A // J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem., 57 (2007), 9-14.

161 J. M. Benito, M. Gomez-Garcia, C. Ortiz-Mellet, I. Baussanne, J. Defaye, J. M. Garcia Fernandez / Optimizing saccharide-directed molecular delivery to biological receptors: design, synthesis, and biological evaluation of glycodendrimer-cyclodextrin conjugates // ./. Am. Chem. Soc., 126 (2004), 10355-10366.

162 N. Smiljanic, V. Moreau, D. Yockot, J. M. Benito, J. M. Garcia Fernandez, F. Djedaini-Pilard / Supramolecular control of oligosaccharide-protein interactions: switchable and tunable ligands for Concanavalin A based on ß-cyclodextrin // Angew. Chem. Int. Ed., 45 (2006), 5465-5468.

163 M. V. Rekharsky, Y. Inoue / Complexation thermodynamics of cyclodextrins // Chem. Rev., 98 (1998), 1875-1917.

164 G. Di Fabio, G. Malgieri, C. Isernia, J. D'Onofrio, M. Gaglione, A. Messere, A. Zarrellia, L. De Napoli / A novel synthetic strategy for monosubstituted cyclodextrin derivatives // Chem. Commun., 48 (2012), 3875-3877.

165 A. J. Ulmer, E. T. Rietschel, U. Zahringer, H. Heine / Lipopolysaccharide // Trends Glycosci. Glycotechnol., 14 (2002), 53-68.

166 R. Chaby / Lipopolysaccharide-binding molecules: transporters, blockers and sensors // Cell. Mol. Life Sei., 61 (2004), 1697-1713.

167 M. Fujihari, M. Muroi, K. Tanamoto, T. Suzuki, H. Azuma, H. Ikeda / Molecular mechanisms of macrophage activation and deactivation by lipopolysaccharide: roles of the receptor complex // Pharmacol. Ther., 100(2003), 171-194.

M. Ortega-Munoz, J. Morales-Sanfrutos, F. Perez-Balderas, F. Hernandez-Mateo, M. D. Giron-Gonzalez, N. Sevillano-Tripero, R. Salto-Gonzalez, F. Santoyo-Gonzalez / Click multivalent neoglycoconjugates as synthetic activators in cell adhesion and stimulation of monocyte/machrophage cell lines // Org. Biomol. Chem., 5 (2007), 2291 -2301.

169 B. P. Rempel, S. G. Withers / Covalent inhibitors of glycosidases and their applications in biochemistry and biology // Glycobiology, 18 (2008), 570-586.

| «JA

C. Decroocq, D. Rodriguez-Lucena, V. Russo, T. M. Barragan, C. Ortiz-Mellet, P. Compain / The multivalent effect in glycosidase inhibition: probing the influence of architectural parameters with cyclodextrin-based iminosugar click clusters// Chem. Eur. J., 17 (2011), 13825-13831.

171 T. Kolter, M. Wendeler / Chemical chaperones - a new concept in drug research // ChemBioChem, 4 (2003), 260-264.

172 M. Beck / Emerging drugs for lysosomal storage diseases // Expert Opin. Emerging Drugs, 15 (2010), 495-507.

173 T. Wennekes, R. J. B. H. N. van den Berg, R. G. Boot, G. A. van der Marel, H. S. Overkleeft, J. M. F. G. Aerts / Glycosphingolipids - nature, function, and pharmacological modulation // Angew. Chem. Int. Ed., 48 (2009), 8848-8869.

174 G. A. Grabowski / Phenotype, diagnosis, and treatment of Gaucher's disease // Lancet, 372 (2008), 1263-1271.

175 C. Decroocq, D. Rodriguez-Lucena, K. Ikeda, N. Asano, P. Compain / Cyclodextrin-based iminosugar click clusters: the first examples of multivalent pharmacological chaperones for the treatment of lysosomal storage disorders // ChemBioChem, 13 (2012), 661-664.

i *7

P. Fugedi, P. Nanasi, J. Szejtli / Synthesis of 6-O-a-D-glucopyranosyIcycIomaltoheptaose // Carbohydr. Res., 175 (1988), 173-181.

177 A. Ikuta, K. Koizumi, T. Tanimoto / Preparation and characterization of 6l,6n-di-O(a-l)-galactopyranosyl)cyclomaltooctaoses// J. Carbohydr. Chem., 19 (2000), 13-23.

178 T. Tanimoto, T. Sakaki, K. Koizumi / Preparation of 6',62-, 6',63-, 6l,64-, and 6',65-di-0-(a-D-glucopyranosyl) cyclomalto-octaoses // Carbohydr. Res., 267 (1995), 27-37.

179 D. A. Fulton, J. F. Stoddart / An efficient synthesis of cyclodextrin-based carbohydrate cluster compounds // Org. Lett., 2 (2000), 1113-1116.

180 D. A. Fulton, J. F. Stoddart / Synthesis of cyclodextrin-based carbohydrate clusters by photoaddition reactions // J. Org. Chem., 66 (2001), 8309-8319.

181 F. Ortega-Caballero, J. J. Gimenez-Martinez, A. Vargas-Berenguel / Diverse motifs of mannoside clustering on a p-cyclodextrin core // Org. Lett., 5 (2003), 2389-2392.

182 F. Sallas, К. Niikura, S.-I. Nishimura / A practical synthesis of amphiphilic cyclodextrins fully substituted with sugar residues on the primary face // Chem. Commun., 2004, 596-597.

1 R1

M. JI. Генинг / Стереонаправленный синтез фрагментов внеклеточного полисахаридного адгезина Staphylococcus aureus //Дне. канд. xilm. наук, Ин-т органической химии РАН, Москва, 2008, 132 с.

184 М. L. Gening, Y. Е. Tsvetkov, G. В. Pier, N. Е. Nifantiev / Synthesis of p-(l->6)-linked glucosamine oligosaccharides corresponding to fragments of the bacterial surface polysaccharide poly-N-acetylglucosamine // Carbohydr. Res., 342 (2007), 567-575.

I о г

M. Jl. Генинг, Ю. Е. Цветков, Дж. Б. Пир, Н. Э. Нифантьев / Исследование реакции терминированной олигомеризации в синтезе олиго-(р1-6)-глюкозаминов // Биоорган, химия, 32 (2006), 432-443.

186 М. L. Gening, D. V. Titov, A. A. Grachev, A. G. Gerbst, О. N. Yudina, A. S. Shashkov, А. О. Chizhov, Y. Е. Tsvetkov, N. Е. Nifantiev / Synthesis, NMR, and conformational studies of cyclic oligo-(l—>6)-P"D-glucosamines // Eur. J. Org. Chem., 2010, 2465-2475.

187 M. L. Gening, Y. E. Tsvetkov, D. V. Titov, A. G. Gerbst, O. N. Yudina, A. A. Grachev, A. S. Shashkov, S. Vidal, A. Imberty, T. Saha, D. Kand, P. Talukdar, G. B. Pier, N. E. Nifantiev / Linear and cyclic oligo-P-(l—>6)-D-glucosamines: synthesis, conformations and applications for design of a vaccine and oligodentate glycoconjugates // Pure Appl. Chem., 85 (2013), в печати (http://dx.doi.org/10.1351/PAC-CON-12-09-06).

188 M. Brito-Arias / Nuclear magnetic resonance of glycosides // Synthesis and characterization of glycosides, Springer US, 2007, 314-329.

189 R. U. Lemieux, J. D. Stevens / Substitutional and configurational effects on chemical shift in pyranoid carbohydrate derivatives // Can. J. Chem., 43 (1965), 2059-2070.

190 Y. Ohnishi, H. Ando, T. Kawai, Y. Nakahara, Y. Ito / Synthesis of a novel asparagine-linked heptasaccharide structure via p-methoxybenzyl-assisted P-mannosylation // Carbohydr. Res., 328 (2000), 263-276.

191 U. Olsson, E. Sawen, R. Stenutz, G. Widmalm / Conformational flexibility and dynamics of two (1—>6)-linked disaccharides related to an oligosaccharide epitope expressed on malignant tumour cells // Chem. Eur. J., 15 (2009), 8886-8894.

192 B. Mulloy, T. A. Frenkiel, D. B. Davies / Long-range carbon-proton coupling constants: application to conformational studies of oligosaccharides // Carbohydr. Res., 184 (1988), 39-46.

193 R. Stenutz, I. Carmichael, G. Widmalm, A. S. Serianni / Hydroxymethyl group conformation in saccharides: structural dependencies of 2J\\\\, Vhiu and 'Jch spin-spin coupling constants // J. Org. Chem., 67 (2002), 949-958.

194 D. V. Titov, M. L. Gening, A. G. Gerbst, A. O. Chizhov, Y. E. Tsvetkov, N. E. Nifantiev / Stereochemistry of intramolecular cyclization of tetra-P-(l —>6)-D-glucosamines and related tetrasaccharides: the role of the conformational stereocontrol and the neighboring group participation // Carbohydr. Res., 375 (2013), в печати (http://dx.doi.Org/10.1016/j.carres.2012.12.005).

195 R. R. Schmidt, E. Rucker / Stereoselective glycosidations of uronic acids // Tetrahedron Lett., 21 (1980), 1421-1424.

196 A. J. Ratcliffe, B. Fraser-Reid / Generation of a-D-glucopyranosylacetonitrilium ions. Concerning the reverse anomeric effect//./. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 747-750.

197 P. Sinay / Recent advances in glycosylation reactions // Pure Appl. Chem., 63 (1991), 519-528.

198 Y. Konda, Y. Iwasaki, S. Takahata, S. Arima, T. Toida, E. Kaji, K. Takeda, Y. Harigaya / Synthesis of a new phenol glycoside, neohancoside С from Cynanchum hancockianum // Chem. Pharm. Bull., 45 (1997), 626-630.

199 G. H Veeneman, J. H van Boom / An efficient thioglycoside-mediated formation of a-glycosidic linkages promoted by iodonium dicollidine perchlorate // Tetrahedron Lett., 31 (1990), 275-278.

200 j Kamkhachorn, A. R. Parameswar, A. V. Demchenko / Comparison of the armed/disarmed building blocks of the D-gluco and D-glucosamino series in the context of chemoselective oligosaccharide synthesis// Org. Lett., 12 (2010), 3078-3081.

201 P. Kovac, C. P. J. Glaudemans / Stereocontrolled synthesis of 6'-deoxy-6'-fluoro derivatives of methyl a-sophoroside, a-laminaribioside, a-kojibioside and a-nigeroside // J. Carbohydr. Chem., 1 (1988), 317-335.

202 M. Chwalek, K. Pie / Convenient syntheses of isomaltose derivatives from amygdalin // Tetrahedron Lett., 45 (2004), 4749-4753.

203 A. A. Grachev, A. G. Gerbst, M. L. Gening, D. V. Titov, O. N. Yudina, Y. E. Tsvetkov, A. S. Shashkov, G. B. Pier, N. E. Nifantiev / NMR and conformational studies of linear and cyclic oligo-(l—»6)-p-D-glucosamines // Carbohydr. Res., 346 (2011), 2499-2510.

204 N. Gilboa-Garber / Pseudomonas aeruginosa lectins // Methods Enzymol., 83 (1982), 378-385.

205 A. Imberty, M. Wimmerova, E. P. Mitchell, N. Gilboa-Garber / Structures of the lectins from Pseudomonas aeruginosa: insights into the molecular basis for host glycan recognition // Microb. Infect., 6 (2004), 222-229.

206 C. Chemani, A. Imberty, S. de Bentzmann, M. Pierre, M. Wimmerova, B. P. Guery, K. Faure / Role of LecA and LccB lectins in Pseudomonas aeruginosa-'mduccd lung injury and effect of carbohydrate ligands II Infect. Immun., 77 (2009), 2065-2075.

207 M. L. Gening, D. V. Titov, S. Cecioni, A. Audfray, A. G. Gerbst, Y. E. Tsvetkov, V. B. Krylov, A. Imberty, N. E. Nifantiev, S. Vidal / Synthesis of multivalent carbohydrate-centered glycoclusters as

nanomolar ligands of the bacterial lectin LecA from Pseudomonas aeruginosa И Chem. Eur. J., (2013), в печати (http://dx.doi.org/10.1002/chem.201300135).

208 M. Meldal, С. W. Tornoe / Cu-catalyzed azide-alkyne cycloaddition // Chem. Rev., 108 (2008), 2952-3015.

209 B. Chen, U. Baumeister, G. Pelzl, M. K. Das, X. Zeng, G. Ungar, С. Tschierske / Carbohydrate rod conjugates: ternary rod-coil molecules forming complex liquid crystal structures // J. Am. Chem. Soc., 127(2005), 16578-16591.

210 M. Galibert, P. Dumy, D. Boturyn / One-pot approach to well-defined biomolecular assemblies by orthogonal chemoselective ligations /I Angew. Chem. Int. Ed., 48 (2009), 2576-2579.

211 A. Nurisso, B. Blanchard, A. Audfray, L. Rydner, S. Oscarson, A. Varrot, A. Imberty / Role of water molecules in structure and energetics of Pseudomonas aeruginosa Lectin I interacting with disaccharides// J. Biol. Chem., 285 (2010), 20316-20327.

212 S. Cecioni, M. Almant, J.-P. Praly, S. Vidal // Carbohydrate chemistry: proven synthetic methods, P. Kovac, Ed., CRC Press, 2012, 175-180.

213 A. Nurisso, B. Blanchard, A. Audfray, L. Rydner, S. Oscarson, A. Varrot, A. Imberty / Role of water molecules in structure and energetics of Pseudomonas aeruginosa lectin I interacting with disaccharides// J. Biol. Chem., 285 (2010), 20316-20327.

214 N. Madhavan, E. C. Robert, M. S. Gin / A highly active anion-selective aminocyclodextrin ion channel II Angew. Chem., Int. Ed., 44 (2005), 7584-7587.

215 А. Гордон, P. Форд // Спутник химика, из-во Мир, Москва, 1976.

216 W. L. F. Armarego, С. Li Lin Chai II Purification of laboratory chemicals, 5-th edition, Elsevier, Cornwall, 2003.

217 O. N. Yudina, M. L. Gening, Y. E. Tsvetkov, A. A. Grachev, G. B. Pier, N. E. Nifantiev / Synthesis of five nona-ß-(l—>6)-D-glucosamines with various patterns of JV-acetylation corresponding to the fragments of exopolysaccharide of Staphylococcus aureus // Carbohydr. Res., 346 (2011), 905-913.