Синтез новых органических производных платины(IV) с противоопухолевым действием тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Спектор Даниил Викторович

• Спектор Даниил Викторович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Спектор Даниил Викторович

Оглавление

1. Введение

2. Обзор литературы

2.1 Введение

2.2 Синтетические подходы при создании и модификации пролекарств Pt(IV)

2.2.1 Синтез координационных соединений Pt(IV) окислением соединений Pt(II)

2.2.2 Модификация О-нуклеофила при центре Р1;(1У)

2.2.3. Модификация аксиальных лигандов пролекарств Pt(IV)

2.2.4. Выводы о методах синтеза модификации пролекарств Pt(IV)

2.3 Биологическая активность пролекарств Pt(IV)

2.3.1 Пролекарства Pt(IV) с лигандами, обладающими цитотоксическим действием

2.3.2. Пролекарства Pt(IV) с лигандами, преодолевающими резистентность к цисплатину

2.3.3. Пролекарства Pt(IV) c нестероидными противовоспалительными препаратами

2.3.4. Пролекарства Pt(IV) с лигандами, способствующие повышенной селективности

2.3.5. Пролекарства Pt(IV) с фотоактивными лигандами

2.3.6. Пролекарства Pt(IУ) с лигандами, способствующие контролируемому высвобождению под действием ультразвука

2.4. Заключение

3. Обсуждение результатов

3.1. Синтез пролекарств Pt(IV)

3.1.1. Синтез пролекарств Pt(IV) с биоактивными лигандами с повышенной липофильностью

3.1.2. Синтез пролекарств Pt(IV) с лигандами, проявляющими чувствительность к гипоксии

3.1.3. Синтез пролекарств Pt(IV) с фотоактивными лигандами в аксиальном положении, способные к контролируемому высвобождению

3.2. Исследование физико-химических свойств пролекарств Pt(IV)

3.2.1. Определение потенциалов восстановления пролекарств Pt(IV) с использованием циклической вольтамперометрии

3.2.2. Исследование стабильности пролекарств Pt(IV) в водных средах

3.2.3. Определение липофильности пролекарств Pt(IV)

3.3. Исследование биологической активности пролекарств Pt(IV)

3.3.1. Исследование антипролиферативной активности пролекарств Pt(IV).'

3.3.2. Исследование фототоксичности пролекарств Pt(IV), способных контролируемо высвобождать координационные соединения Pt(II)

3.3.3. Исследование внутриклеточного накопления пролекарств Pt(IV)

3.4. Исследование фотохимических свойств пролекарств Pt(IV) с фотоактивными лигандами'

3.4.1. Спектры поглощения исследуемых пролекарств

3.4.2. Исследование способности пролекарств Pt(IV) с фотоактивными лигандами к фотовосстановлению

3.4.3. Исследование фотохимических свойств пролекарства Pt(IV) с лигандом на основе тетраацетилрибофлавина

3.4.4. Исследование фотохимических свойств пролекарств Pt(IV) с лигандами на основе бор-дипиррометенов

3.5. Исследование внутриклеточной стабильности пролекарств Pt(IV) в опухолевых клетках линии MCF-7 и A549 методом XANES.'

3.6. Исследование внутриклеточного метаболизма пролекарств Pt(IV) в трёхмерных клеточных культурах с использованием платинированного наноэлектрода

3.6.1. Детектирование цисплатина в сфероидах линии MCF-7 после инкубации с пролекарствами Pt(IV)

3.6.2. Исследование фотоиндуцированного высвобождения цисплатина и образования АФК в сфероидах, преинкубированных с фотоактивными пролекарствами Pt(IV)

3.7. Исследование противоопухолевой эффективности пролекарств Pt(IV) in vivo:

3.7.1. Предварительное испытание противоопухолевой эффективности пролекарства Pt(IV) на опухоли EMT-6 в мышах BALB/C

3.7.2. Детектирование цисплатина в опухолях EMT-6 с использованием платинированного наноэлектрода

4. Экспериментальная часть

4.1. Общие сведения

4.2. Синтез органических соединений и пролекарств Pt(IV)

4.2.1. Синтез пролекарств Pt(IV) с биоактивными лигандами на основе 2-тиоимидазол-4-онов и нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП)

4.2.2. Синтез пролекарств Pt(IV) с лигандами, чувствительными к гипоксии

4.2.3. Синтез пролекарств Pt(IV) c фотоактивными лигандами в аксиальном положении

Заключение

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез новых органических производных платины(IV) с противоопухолевым действием»

1. Введение

Актуальность работы. Противоопухолевые препараты на основе координационных соединений Pt(II), такие как цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин, несмотря на широкое применение в онкологической практике, обладают рядом критических недостатков, таких как высокая токсичность к здоровым органам и тканям, а также возникновение в ходе терапии резистентности злокачественных новообразований.

Перспективным подходом к преодолению недостатков традиционной терапии соединениями Pt(II) является создание пролекарств на основе октаэдрических координационных соединений Pt(IV), которые меньше подвержены неселективному лигандному обмену, при этом во внутриклеточной среде высвобождают цитотоксические препараты Pt(II). В аксиальные положения пролекарств Pt(IV) возможно вводить различные биологически активные органические лиганды, варьируя таким образом физико-химические свойства и биологическую активность пролекарств. Таким образом, создание эффективных пролекарств Pt(IV), способных преодолеть недостатки традиционных препаратов Pt(II) является актуальной задачей.

Степень разработанности темы. К настоящему времени опубликовано большое количество исследований, посвящённых дизайну и исследованию биологического действия пролекарств Pt(IV), однако известны единичные примеры пролекарств Pt(IV), противоопухолевая эффективность которых превосходит таковую для традиционных препаратов Pt(II). Кроме того, известно ограниченное количество пролекарств Pt(IV), для которых показана способность оказывать терапевтическое действие в условиях гипоксии. Также, в литературе представлен ряд пролекарств Pt(IV), способных к контролируемому фотовысвобождению, однако известны единичные примеры пролекарств двойного действия, способных контролируемым образом высвобождать препараты Pt(II) и образовывать АФК под действием света в видимой области; кроме того, единичные пролекарства Pt(IV) способны поглощать в БИК-диапазоне.

Целью исследования является разработка синтетических подходов к созданию пролекарств Pt(IV), дизайн и синтез новых пролекарств Pt(IV) с биоактивными лигандами в аксиальном положении, превосходящих по своей эффективности цисплатин, исследование антипролиферативной активности полученных соединений и способности высвобождать цисплатин в in vitro и in vivo.

Задачами работы были: 1) Разработка и оптимизация подходов к синтезу дикарбоксилатных пролекарств Pt(IV) с аксиальными лигандами на основе нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП); 2) Поиск и оптимизация синтетических подходов к получению монокарбоксилатных пролекарств Pt(IV) с аксиальными лигандами на основе

НСПВП и оптимизация синтетических подходов к созданию несимметричных дикарбоксилатных пролекарств Pt(IV) на их основе; 3) Разработка и оптимизация синтетических подходов к получению потенциально чувствительных к гипоксии пролекарств Pt(IV) с аксиальными лигандами на основе азоароматических соединений и нитроимидазолов; 4) Разработка и оптимизация синтетических подходов к получению фотоактивных пролекарств Pt(IV) с аксиальными лигандами на основе производных рибофлавина и бор-дипиррометенов; 5) Изучение антипролиферативной активности разработанных пролекарств Pt(IV) и выявление зависимости «структура-активность»; 6) Изучение фотоконтролируемого восстановления пролекарств Pt(IV) с фотоактивными аксиальными лигандами; 7) Изучение способности разработанных пролекарств Pt(IV) высвобождать цисплатин in vitro; 8) Исследование терапевтической эффективности отдельных пролекарств Pt(IV) in vivo, а также изучение способности пролекарств доставлять цисплатин в опухоли in vivo.

Объектом исследования являются пролекарства Pt(IV) с аксиальными лигандами на основе НСПВП, нитроимидазолов, азоароматических соединений, биотина, рибофлавина, бор-дипиррометенов.

Предметом исследования являлись методы синтеза пролекарств Pt(IV) с биоактивными лигандами в аксиальном положении, исследование чувствительности пролекарств с нитроимидазолами и азо-производными в аксиальном положении к гипоксическим условиям, способности пролекарств Pt(IV) с рибофлавином и бор-дипиррометенами к контролируемой фотоактивации, исследование антипролиферативной активности полученных соединений, исследование терапевтической эффективности, а также детектирование цисплатина в опухоли in vivo после внутривенного введения пролекарств Pt(IV).

Научная новизна работы состоит в том, что: 1) Впервые получены пролекарства Pt(IV), содержащие в аксиальном положении лиганды на основе НСПВП, метронидазола, 2-нитроимидазола, азоароматических производных, а также производных рибофлавина и бор-дипиррометенов; 2) Разработаны новые препаративные методики синтеза пролекарств Pt(IV), основанные на введении органического фрагмента в аксиальное положение с использованием линкера на основе карбамата, или медь-катализируемого азид-алкинового циклоприсоединения; 3 ) Изучена цитотоксическая активность полученных пролекарств Pt(IV), определены факторы, оказывающие влияние на их антипролиферативную активность; 4) Изучен процесс фотоконтролируемого восстановления координационных соединений Pt(IV) с производным рибофлавина и бор-дипиррометенами в аксиальном положении; 5) Исследован профиль распределения цисплатина, образующегося при восстановлении пролекарств Pt(IV) в трёхмерных клеточных культурах in vitro и опухолях in vivo с использованием наноразмерного электрода.

Практическая и теоретическая значимость работы: 1) Разработаны препаративные методы получения пролекарств Pt(IV) с лигандами-производными НСПВП, метронидазола, 2-нитроимидазола, азоароматических производных, рибофлавина и бор-дипиррометенов; 2) Показано, что липофильность оказывает ключевое влияние на антипролиферативную активность пролекарств Pt(IV), определены наиболее активные соединения - пролекарства Pt(IV) с аксиальными лигандами-производными напроксена, флурбипрофена, метронидазола и рибофлавина; 3) Доказана способность пролекарств с аксиальными лигандами на основе рибофлавина и бор-дипиррометенов к контролируемому высвобождению цисплатина под действием света в видимой области, изучены механизмы фотоиндуцированного восстановления пролекарств; 4) Изучена способность пролекарств Pt(IV) высвобождать цисплатин в клеточных сфероидах; 5) Доказана способность пролекарств Pt(IV) с производными рибофлавина и бор-дипиррометенов в аксиальном положении к контролируемому высвобождению цисплатина и образованию активных форм кислорода при облучении светом в видимой области, в том числе в трёхмерных клеточных сфероидах; 6) Показана способность разработанных пролекарств доставлять цисплатин в опухоли in vivo.

Методология диссертационного исследования Методологическая часть исследования состояла в разработке методов синтеза пролекарств Pt(IV) и соответствующих органических лигандов в аксиальном положении. Целевые пролекарства Pt(IV) были получены с использованием реакций этерификации, медь-катализируемого азид-алкинового циклоприсоединения. Синтез органических лигандов проводился с использованием методов, основанных на реакциях карбодиимидного синтеза, этерификации, диазотирования, азосочетания, нуклеофильного замещения, декарбоксилирования, конденсации Кнёвенагеля и азид-алкинового циклоприсоединения. Очистка полученных соединений проводилась методами колоночной хроматографии, перекристаллизации. Структура, состав и чистота полученных соединений определялись методами ЯМР, ИК, масс-спектрометрии высокого разрешения, и ВЭЖХ.

Положения, выносимые на защиту:

Новые пролекарства Pt(IV) c лигандами на основе метронидазола, 2-нитроимидазола, азоароматических производных, рибофлавина, и бор-дипиррометенов могут быть получены с препаративными выходами; оптимальными синтетическими подходами для получения пролекарств Pt(IV) с лигандами различной природы являются создание связи органический лиганд - центр Pt(IV) на основе карбамата, а также азид-алкиновое циклоприсоединение;

Антипролиферативная активность пролекарств Pt(IV) определяется рядом факторов, таких как природа аксиального лиганда, липофильность координационного соединения, природа

линкера между аксиальным лигандом и центром Pt(IV), а также скоростью восстановления пролекарства;

Оптимальная липофильность пролекарств Pt(IV) позволяет значительно повысить эффективность пролекарств Pt(IV) в сравнении с цисплатином, что подтверждается как значительным увеличением антипролиферативной активности пролекарств, так и повышенным накоплением в биологических системах;

Пролекарства Pt(IV) с аксиальными лигандами на основе рибофлавина и бор-дипиррометенов представляют собой агенты фотоактивируемой химиотерапии, которые под действием излучения способны высвобождать цитотоксический комплекс Pt(II) путём переноса электрона с возбуждённого аксиального лиганда на центр Pt(IV); фотоактивируемые пролекарства Pt(IV), способные образовывать триплетные состояния представляют собой агенты двойного действия, образующие АФК при облучении;

Пролекарство Pt(IV) с НСПВП флурбипрофеном в качестве аксиального лиганда превосходит в терапевтической эффективности цисплатин в предварительных испытаниях in vivo, а также способно эффективно доставлять цисплатин в опухоль после внутривенного введения.

Личный вклад автора. Автором был произведён поиск, анализ и систематизация литературных данных по теме исследования, в ходе работы было опубликовано три обзора литературы по тематике исследования. Автором был проведён синтез промежуточных и целевых органических соединений, пролекарств Pt(IV), их очистка, интерпретация результатов их структурного анализа. Автором были проведены эксперименты по исследованию стабильности и фотовосстановления пролекарств Pt(IV), анализ результатов физико-химических и биологических исследований. Автор принимал участие в подготовке плана исследований, разработке методологий всех приведенных в исследовании экспериментов, непосредственном проведении экспериментов, обсуждении полученных результатов, и подготовке их к публикации. Автор принимал участие подборе формуляции для исследований in vivo, а также в самих исследованиях.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей в рецензируемых научных журналах, индексируемых международными базами (Web Of Science, Scopus) и рекомендованных диссертационным советом МГУ для публикации результатов научно-квалификационных работ.

Апробация работы. Результаты работы были представлены в виде устных и стендовых докладах на следующих конференциях: Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2022», Всероссийская научная конференция «Марковниковские чтения» (WSOC-2022) (Сочи, Россия); Всероссийская научная конференция

«Марковниковские чтения» (WSOC-2021) (Сочи, Россия); Кост-2021. Всероссийский конгресс по химии гетероциклических соединений (Сочи, Россия, 12-16 октября 2021); Всероссийская научная конференция «Марковниковские чтения» (WSOC-2020) (Красновидово, Россия, 2020); The Fifth International Scientific Conference «Advances In Synthesis And Complexing», Science, Technology and Life - 2019: VI International scientific conference.

Структура и объем работы. Работа состоит из шести разделов: введения, обзора литературы на тему «Пролекарства Pt(IV) как альтернатива препаратам Pt(II): синтез и биологическое действие», обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 249 листах машинописного текста, содержит 69 схем, 81 рисунок и 22 таблицы. Список цитируемой литературы включает 250 наименований.

2. Обзор литературы

Пролекарства Pt(IV) как альтернатива препаратам Pt(II): синтез и биологическое действие

2.1 Введение

Координационные соединения Pt(II) применяются в терапии онкологических заболеваний с момента открытия цитотоксических свойств цисплатина в середине прошлого века [1,2]. На сегодняшний день агентством по контролю за качеством лекарственных препаратов США FDA одобрено для клинического применения три препарата Pt(II): цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин (Рис. 1). Кроме того, в Японии препарат Недаплатин одобрен для лечения рака лёгких и шеи, лобаплатин допущен в Китае для терапии метастатического рака груди, а гептаплатин применяется в Корее при лечении рака желудка (Рис. 1).

Рисунок 1. Препараты Pt(II) цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, одобренные ЕБА для терапии опухолевых заболеваний (верхний ряд), а также недаплатин, лобаплатин, гептаплатин (нижний ряд), одобренные для терапии опухолевых заболеваний в отдельных странах.

Препараты на основе Pt(П) представляют собой координационные плоско-квадратные соединения Р1;2+, в структуре которых находятся два аммино-лиганда, а также два цис- анионных лиганда [3]. Механизму цитотоксического действия комплексов Pt(П) посвящено большое количество работ [4,5]. Доказано, что препарат Pt(П) проникает в клетку, после чего уходящие лиганды обмениваются на воду, акватированный комплекс Pt(II) связывается с К7-положением пуринового основания ДНК, образуя кросс-сшивки, которые нарушают работу клетки и запускают апоптоз, процесс программируемой клеточной смерти.

Несмотря на широкое использование в клинической практике, препараты на основе Pt(II) обладают рядом критических недостатков. Значительная доля введённого цисплатина, до 90%, необратимо связывается с макромолекулами в кровотоке, и только 1% связывается со своей

О

Цисплатин Оксалиплатин Карбоплатин

о

терапевтической целью, ядерной ДНК [6]. Неспецифичное связывание является причиной ряда тяжелейших побочных эффектов, вызываемыхтерапией платиносодержащими препаратами, таких как потеря слуха, нефротоксичность, нейротоксичность [7-10]. Другим важным побочным эффектом является приобретаемая резистентность к терапии, которая снижает эффективность противоопухолевых препаратов Р^П) за счет ограничения накопления платины в клетках, или дезактивации препаратов внутриклеточно [11,12]. Аналоги цисплатина, такие как оксалиплатин и карбоплатин проявляют меньшую общую токсичность, однако не превосходят цисплатин в селективности или противоопухолевой активности [5,13].

Преодоление вышеуказанных недостатков существующих и создание новых, высокоэффективных противоопухолевых препаратов на основе платины являются актуальными задачами медицинской химии. Для решения данной задачи был разработан ряд подходов, таких как создание аналогов цисплатина с новыми экваториальными лигандами, нетрадиционных транс-платиновых(П) соединений и пролекарств Р^ГУ) [14].

Пролекарства Р^ГУ) представляют собой октаэдрические низкоспиновые ё6 координационные соединения, состоящие из атома платины, четырёх экваториальных лигандов, идентичных таковым у соединений Р^П), и двух аксиальных лигандов [15]. Вследствие повышенного координационного числа они меньше подвержены лигандному обмену в кровотоке и, как следствие, побочным реакциям с биологическими макромолекулами [16]. Координационные соединения платины в степени окисления IV не проявляют способности связываться с ДНК [17], но при этом во внутриклеточной среде могут восстанавливаться, высвобождая цитотоксический комплекс Р^П) и аксиальные лиганды (Рис. 2).

Рисунок 2. Общая схема получения и принцип действия пролекарств Pt(IV).

Поскольку аксиальное положение комплексов Р^ГУ) легко поддаётся модификации, введение различных лигандов в аксиальное положение позволяет не только настраивать физико-химические свойства пролекарств, но также и биологическую активность разрабатываемых соединений [18-20]. Так, введение в аксиальное положение пролекарств Р^ГУ) векторных фрагментов позволяет повысить афинность пролекарств к опухолевым клеткам [21-23], введение цитотоксического аксиального лиганда позволяет получать пролекарства, действующие на несколько терапевтических мишеней [24-27], а использование в качестве аксиальных лигандов

НзН. ЧС| Окисление НзМ

"Р1"--~

,С1 Восстановление

соединений, чувствительных к внешнему физико-химическому воздействию позволяет получать пролекарства контролируемого действия [28-31].

В настоящем обзоре собраны и систематизированы работы, посвящённые методам получения пролекарств Р^ГУ), а также исследованию их физико-химических и биологических свойств. Литературный обзор разбит на два основных раздела. В первой части обзора рассматриваются синтетические подходы к получению пролекарств Р^ГУ). Вторая часть обзора посвящена обсуждению биологических свойств пролекарств Р^ГУ), особое внимание уделяется определению зависимости «структура-активность».

2.2 Синтетические подходы при создании и модификации пролекарств РЦ\У).

Координационные соединения Р^ГУ) являются объектом исследований уже более 40 лет [32]. К настоящему моменту, накоплен значительный массив данных касательно синтеза данного класса координационных соединений, что является темой ряда обзоров [15,28]. В данном разделе литературного обзора будут рассмотрены основные подходы к синтезу и модификации пролекарств Р^ГУ), и обсуждены преимущества и недостатки рассматриваемых методов синтеза.

Дизайн пролекарств Р^ГУ) предполагает синтез кинетически инертного октаэдрического координационного соединения на основе цитотоксического комплекса Р^П). Синтетическая стратегия при дизайне пролекарств Р^ГУ) состоит из следующих этапов: (1) окисление комплекса Р^П) (2) Модификация гидроксильной группы при Pt(IV) лигандами различной природы (3) Модификация второго нуклеофила при Pt(IV) или дальнейшая модификация лиганда, введённого на стадии (2) (Рис. 3).

I* = он

~ Кг

Н3М„

,С1

Г'"РГ

он

I,

РС

Н3м,„ |

13

R = CI

он

ОАс

о

.л.

О I?!

РС

I?

Н3М,„

Н3М*' I

Монокарбокси латные пролекарства платины(1У) 1} = ОН, С1

о

н3м„, I

'РГ. о

Модификация аксиальных лигандов пролекарств платины(1У) Пе птид н ы й си нтез (модификация ОН, 1ЧН2 СООН-групп в структуре лигандов) Азид-алкиновое циклоприсоединение (модификация N3, С=СН в структуре лигандов

Симметричные ди карбоксилатн ые пролекарства платины{1\/} 41=1*2

Несимметричные дикарбоксилатные пролекарства платины{1\/}

Рисунок 3. Подходы к синтезу и модификации пролекарств Р^У)

Далее мы подробно рассмотрим каждый из этих синтетических этапов.

2.2.1 Синтез координационных соединений Р^ГУ) окислением соединений Р1(11).

Основной группой синтетических методов для создания координационных соединений Р^ГУ) является окисление комплексов Р^П). В зависимости от условий, в которых проводится реакция, в координационную сферу металла могут быть введены различные аксиальные лиганды.

Наиболее распространёнными окислительными агентами для Pt(II) являются хлор и перекись водорода [33,34]. В результате реакции происходит сохранение конфигурации экваториальных лигандов, два дополнительных лиганда вводятся в координационную сферу Р^ГУ) в транс-конфигурации. Продукт реакции при окислении перекисью водорода зависит от растворителя, в котором проводится реакция [35]. Так, при реакции в воде будет получен cis,cis,trans-[Pt(NHз)2(Cl)2(OH)2] (оксоплатин) [36] (Рис. 4, (2)) а в уксусной кислоте - cis,cis,trans-[Р(Шэ)2(С1)2(ОН)(ОАс)] [37] (Рис. 4, (3)).

В более поздних работах были предложены методы, позволяющие получить асимметричные пролекарства Р^ГУ), содержащие в аксиальных положениях хлор и нуклеофильный атом кислорода при мягком окислении с помощью NCS (Ыхлоросукцинимида) [38,39] (Рис. 4, (4)). Также, известен необычный пример окисления комплекса Р^П) в

присутствии перекиси водорода, ацетонитрила и метанола, с введением ацетамида в аксиальное положение [40] (Рис. 4, (5)).

С1

(1) Чс* -^-- 56-/0

Х Н,0.75 - 80°С I. Л

С

ОН

Ч чЧХ н202 Ч. I

(2) УС -—-- 78-90%

Х Н20,60-75°С [ . .

ОН

и

х

Ч чхХ н202

(3) ^ -—-- ь, I X

Х АсОН, 60 - 75°С | ХХ

96%

ОН

(4)

С1

'"*"р^хХ МСв , Ч, I ,лХ к = н 82%

^ КОН, 60 - 75°С | ^х ^^ОН 98%

ОН

О

Ч, чХх н202 НМ^

(5) -- ЧЪХ 76%

\Г ^Х СНчСМ, МеОН ^Р^

ОН

Рисунок 4. Методы окисления координационных соединений РЩ1).

Таким образом, при окислении комплексов Pt(II), варьируя растворитель и окислительные агенты можно получать координационные соединения Pt(IV) с различной природой лигандов в аксиальном положении и различным количеством функциональных групп для дальнейшей модификации. Далее в обзоре будут рассмотрены основные стратегии модификации комплексов Pt(IV), позволяющие ввести различные органические фрагменты в координационное окружение.

2.2.2 Модификация О-нуклеофила при центре Р^ГУ)

Модификация комплексов Pt(IV) проводится в подавляющем большинстве источников по О-нуклеофилу при атоме Р1;(ГУ) [41], вследствие чего данные методы являются предметом рассмотрения данного раздела.

2.2.2.1 Введение карбоксильной группы в аксиальное положение комплексов Pt(IV)

Одним из наиболее распространённых способов введения органических фрагментов в аксиальное положение Р^ГУ) является группа реакций этерификации с введением карбоксильной группы и получением сложного эфира C(O)O-Pt. Недостатком данного подхода является обязательное наличие в структуре вводимого лиганда карбоксильной группы, что ограничивает число доступных субстратов для введения в качестве аксиальных лигандов. Синтез дикарбоксилатных комплексов Щ1У)

Используя активный ацилирующий агент и/или большой избыток реагента реакцию этерификации возможно провести по обоим доступным О-нуклеофилам в аксиальном положении Pt(IV). В результате будут получены симметричные дикарбоксилатные комплексы Р^ГУ) с двумя одинаковыми органическими фрагментами в аксиальных положениях. Из хлорангидридов

В качестве ацилирующего агента можно использовать ацилхлорид соответствующей карбоновой кислоты, который вводится в реакцию с оксоплатином с получением симметричного дикарбоксилатного координационного соединения Р^ГУ) (Схема 1): Схема 1

ОН

H,N

LvCI

JPC

H3N | ^Cl OH

О

CI^R

acetone, Py

О

R^O

"141/1

jpt. H3N | XM О ~

Y

О

Данный подход был использован в ряде публикаций для получения ряда пролекарств Р^ГУ) с нестероидными противовоспалительными препаратами с удовлетворительными выходами (32 - 87%) [42-46]. В частности, пролекарство цисплатина с двумя фрагментами ибупрофена было получено из оксоплатина и хлорангидрида ибупрофена с выходом 39% (Схема 2) [42]:

Схема 2

он

Н3М„„ I >>ЛС1

•I-

он

H3N^ I Nil

acetone, pyridine

75°C, 48h

Пролекарство Р^ГУ) с двумя фрагментами этакриновой кислоты было получено по реакции оксоплатина с соответствующим ацилхлоридом в ацетоне (Схема 3) [47]:

он он

Серьёзным недостатком данного метода являются достаточно жёсткие условия проведения реакций, ограничивающие количество доступных субстратов, а также невозможность остановить реакцию на стадии образования монокарбоксилата. Из ангидридов

Менее активными ацилирующими агентами по сравнению с ацилхлоридами являются ангидриды карбоновых кислот. В дизайне пролекарств Pt(IV) важную роль занимают ангидриды дикарбоновых кислот, такие как янтарный или глутаровый ангидриды, которые являются коммерчески доступными реагентами, и используются для введения линкера между центром Pt(IV) и лигандом, который не содержит карбоксильную группу [37,48] (Схема 4): Схема 4

ОН

НзЧ^С! |

он

омво

70°С,15Ь

Н3М | С1 о

69%

Ангидрид 6-азидогексановой кислоты был введён в реакцию с оксоплатином, в результате чего было получено пролекарство Pt(IV) с двумя азидогруппами, доступными для дальнейшей модификации в реакциях азид-алкинового циклоприсоединения [49] (Схема 5): Схема 5

он

НзМ,„ I >ЛС1 Р1

он

ОМЭО, 12И

НзМ,,, | >ЛС1 РГ

I

64%

Несмотря на синтетическую доступность ангидридов карбоновых кислот, данные производные преимущественно применяются при модификации монокарбоксилатных комплексов Pt(IV) для получения несимметричных дикарбоксилатных пролекарств Pt(IV), и поэтому будут более подробно рассмотрены в последующих разделах обзора.

Из карбоновых кислот

Одним из наиболее распространённых подходов к получению симметричных дикарбоксилатных комплексов Р^ГУ) является синтез с использованием активирующих реагентов, таких как (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат и тетрафтороборат (НВТи и ТВТи, соответственно). Данные реагенты были использованы для введения в аксиальное положение комплексов Р^ГУ) лигандов различной природы, включая витамин В7 биотин, алкилирующий агент хлорамбуцил или противоастматический препарат амлексанокс (Схема 6) [21,50,51]:

Схема 6

он

н3м,/(> | ,ЛС1

т

он

он

Нз~,„ | -xCI

'Pt" H3N | ^Cl OH

CI,

о

д.

H3N^ I "Nil

"Г\H

OH

TBTU, Et3N DMF, 48h

HN

O

&

NH

"OnH p Г

15%

CI

TBTU, Et3N DMF, 24h

H3N/#, | i>vCI

I------

H,N

cu

cO

jcrnr

•v^CI

42%

OH

H3N, I CI Pt

H3N | ^Cl OH

N NH2

TBTU, Et3N DMF, 48h

H3N„, | .„CI 'Pt'

H-.N I ^Cl

35%

О N NH2

К недостаткам данного подхода относится длительное время реакции, которое обычно занимает 48 часов, что значительно превышает таковое для методов синтеза с использованием ацилхлоридов (0.5 - 2 часа) или ангидридов (2 - 12 часов).

В рамках подхода с использользованием реагентов карбодимиидного синтеза 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC) или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида (EDC) в комбинации с NHS (N-гидроксисукцинимидом) in situ образуется активный NHS-эфир кислоты, который затем вступает в реакцию с оксоплатином или его аналогом. С использованием данного подхода было получено пролекарство Pt(IV) с двумя фрагментами гептаметинового цианинового красителя в аксиальном положении (Схема 7) [52]:

Нз",,. | „<01

'и: +

он

он

Таким образом, группа методов, основанная на активации карбоксильной группы, позволяет в мягких условиях синтезировать дикарбосилатные пролекарства Р^ГУ) с лигандами различной природы, в том числе с лекарственными препаратами, нестероидными противовоспалительными препаратами (НСПВП) и флуоресцентными молекулами. Синтез монокарбоксилатных пролекарств Pt(IV)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Спектор Даниил Викторович, 2023 год

Список литературы

1. Rosenberg B., Camp L. Van, Krigas T. Inhibition of Cell division in Escherichia coli by Electrolysis Products from a Platinum Electrode // Nature. — 1965. — Vol. 205. — P. 698-699.

2. Dilruba S., Kalayda G. V. Platinum-based drugs: past, present and future // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. Springer Berlin Heidelberg, — 2016. — Vol. 77, № 6. — P. 1103-1124.

3. Johnstone T.C., Suntharalingam K., Lippard S.J. Third row transition metals for the treatment of cancer // Philosophical Transactions of the Royal Society A: Mathematical, Physical and Engineering Sciences. Royal Society of London, — 2015. — Vol. 373, № 2037.

4. Wang D., Lippard S.J. Cellular processing of platinum anticancer drugs // Nature Reviews Drug Discovery. — 2005. — Vol. 4, № 4. — P. 307-320.

5. Dasari S., Bernard Tchounwou P. Cisplatin in cancer therapy: Molecular mechanisms of action // European Journal of Pharmacology. Elsevier, — 2014. — Vol. 740. — P. 364-378.

6. Cepeda V., Fuertes M.A., Castilla J., Alonso C., Quevedo C., Perez J.M. Biochemical Mechanisms of Cisplatin Cytotoxicity // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry. — 2008. — Vol. 7. — P. 3-18.

7. Tixier F., Ranchon F., Iltis A., Vantard N., Schwiertz V., Bachy E., Bouafia-Sauvy F., Sarkozy C., Tournamille J.F., Gyan E., Salles G., Rioufol C. Comparative toxicities of 3 platinum-containing chemotherapy regimens in relapsed/refractory lymphoma patients // Hematological Oncology. — 2017. — Vol. 35, № 4. — P. 584-590.

8. Langer T., Am Zehnhoff-Dinnesen A., Radtke S., Meitert J., Zolk O. Understanding platinum-induced ototoxicity // Trends in Pharmacological Sciences. Elsevier Ltd, — 2013. — Vol. 34, № 8. — P. 458-469.

9. Park S.B., Lin C.S.Y., Krishnan A. V., Goldstein D., Friedlander M.L., Kiernan M.C. Oxaliplatin-induced neurotoxicity: Changes in axonal excitability precede development of neuropathy // Brain. — 2009. — Vol. 132, № 10. — P. 2712-2723.

10. Oun R., Moussa Y.E., Wheate N.J. The side effects of platinum-based chemotherapy drugs: A review for chemists // Dalton Transactions. Royal Society of Chemistry, — 2018. — Vol. 47, №

19. — P. 6645-6653.

11. Ohmichi M., Hayakawa J., Tasaka K., Kurachi H., Murata Y. Mechanisms of platinum drug resistance // Trends in Pharmacological Sciences. — 2005. — Vol. 26, № 3. — P. 113-116.

12. Kelland L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy // Nature Reviews Cancer. — 2007. — Vol. 7, № 8. — P. 573-584.

13. Grothey A. Oxaliplatin-safety profile: Neurotoxicity // Seminars in Oncology. — 2003. — Vol. 30, № 15. — P. 5-13.

14. Johnstone T.C., Suntharalingam K., Lippard S.J. The Next Generation of Platinum Drugs: Targeted Pt(II) Agents, Nanoparticle Delivery, and Pt(IV) Prodrugs // Chemical Reviews. American Chemical Society, — 2016. — Vol. 116, № 5. — P. 3436-3486.

15. Wilson J.J., Lippard S.J. Synthetic methods for the preparation of platinum anticancer complexes // Chemical Reviews. American Chemical Society, — 2014. — Vol. 114, № 8. — P. 4470-4495.

16. Hall M.D., Mellor H.R., Callaghan R., Hambley T.W. Basis for design and development of platinum(IV) anticancer complexes // Journal of Medicinal Chemistry. — 2007. — Vol. 50, № 15. — P. 3403-3411.

17. Dolman R.C., Deacon G.B., Hambley T.W. Studies of the binding of a series of platinum(IV) complexes to plasma proteins // Journal of Inorganic Biochemistry. — 2002. — Vol. 88. — P. 260-267.

18. Chen C.K.J., Zhang J.Z., Aitken J.B., Hambley T.W. Influence of Equatorial and Axial Carboxylato Ligands on the Kinetic Inertness of Platinum(IV) Complexes in the Presence of Ascorbate and Cysteine and within DLD-1 Cancer Cells // Journal of Medicinal Chemistry. — 2013. — Vol. 56, № 21. — P. 8757-8764.

19. Kastner A., Poetsch I., Mayr J., Burda J. V., Roller A., Heffeter P., Keppler B.K., Kowol C.R. A Dogma in Doubt: Hydrolysis of Equatorial Ligands of PtIV Complexes under Physiological Conditions // Angewandte Chemie - International Edition. — 2019. — Vol. 58, № 22. — P. 7464-7469.

20. Spector D., Krasnovskaya O., Pavlov K., Erofeev A., Gorelkin P., Beloglazkina E., Majouga A. Pt(IV) prodrugs with NSAIDs as axial ligands // International Journal of Molecular Sciences. — 2021. — Vol. 22, № 8. — P. 3817.

21. Muhammad N., Sadia N., Zhu C., Luo C., Guo Z., Wang X. Biotin-tagged platinum(IV) complexes as targeted cytostatic agents against breast cancer cells // Chemical Communications. Royal Society of Chemistry, — 2017. — Vol. 53, № 72. — P. 9971-9974.

22. Wang H., Yang X., Zhao C., Wang P.G., Wang X. Glucose-conjugated platinum(IV) complexes as tumor-targeting agents: design, synthesis and biological evaluation // Bioorganic and Medicinal Chemistry. Elsevier, — 2019. — Vol. 27, № 8. — P. 1639-1645.

23. Massaguer A., González-Cantó A., Escribano E., Barrabés S., Artigas G., Moreno V., Marchán V. Integrin-targeted delivery into cancer cells of a Pt(IV) pro-drug through conjugation to RGD-containing peptides // Dalton Transactions. Royal Society of Chemistry, — 2015. — Vol. 44, № 1. — P. 202-212.

24. Petruzzella E., Sirota R., Solazzo I., Gandin V., Gibson D. Triple action Pt(IV) derivatives of cisplatin: A new class of potent anticancer agents that overcome resistance // Chemical Science. Royal Society of Chemistry, — 2018. — Vol. 9, № 18. — P. 4299-4307.

25. Zhang R., Song X.Q., Liu R.P., Ma Z.Y., Xu J.Y. Fuplatin: An Efficient and Low-Toxic Dual-Prodrug // Journal of Medicinal Chemistry. — 2019. — Vol. 62, № 9. — P. 4543-4554.

26. Petruzzella E., Braude J.P., Aldrich-Wright J.R., Gandin V., Gibson D. A Quadruple-Action Platinum(IV) Prodrug with Anticancer Activity Against KRAS Mutated Cancer Cell Lines // Angewandte Chemie - International Edition. Wiley-VCH Verlag, — 2017. — Vol. 56, № 38. — P. 11539-11544.

27. Raveendran R., Braude J.P., Wexselblatt E., Novohradsky V., Stuchlikova O., Brabec V., Gandin V., Gibson D. Pt(IV) derivatives of cisplatin and oxaliplatin with phenylbutyrate axial ligands are potent cytotoxic agents that act by several mechanisms of action // Chemical Science. Royal Society of Chemistry, — 2016. — Vol. 7, № 3. — P. 2381-2391.

28. Xu Z., Wang Z., Deng Z., Zhu G. Recent advances in the synthesis, stability, and activation of platinum(IV) anticancer prodrugs // Coordination Chemistry Reviews. Elsevier B.V., — 2021. — Vol. 442. — P. 213991.

29. Wang Z., Wang N., Cheng S.C., Xu K., Deng Z., Chen S., Xu Z., Xie K., Tse M.K., Shi P., Hirao H., Ko C.C., Zhu G. Phorbiplatin, a Highly Potent Pt(IV) Antitumor Prodrug That Can Be Controllably Activated by Red Light // Chem. Elsevier Inc., — 2019. — Vol. 5, № 12. — P. 3151-3165.

30. Dai Z., Wang Z. Photoactivatable Platinum-Based Anticancer Drugs: Mode of Photoactivation and Mechanism of Action // Molecules. — 2020. — Vol. 25, № 21. — P. 5167.

31. Spector D., Pavlov K., Beloglazkina E., Krasnovskaya O. Recent Advances in Light-Controlled Activation of Pt(IV) Prodrugs // International Journal of Molecular Sciences. — 2022. — Vol. 23, № 23. — P. 14511.

32. Hall M.D., Hambley T.W. Platinum(IV) antitumour compounds: Their bioinorganic chemistry // Coordination Chemistry Reviews. — 2002. — Vol. 232, № 1-2. — P. 49-67.

33. Kauffman G.B., Slusarczuk G., Kirschner S. cis - and trans -Tetrachlorodiammineplatinum(IV) // Inorganic Syntheses. — 1963.

34. Faggiani R., Howard-Lock H.E., Lock C.J.L. Crystalline structure and vibrational spectra of cis-dichlorodiammine-trans-dihydroxoplatinum(IV), PtCl2(NH3)2(OH)2 // Canadian Journal of Chemistry. — 1982. — Vol. 60, № 4. — P. 529-534.

35. Chung T.S., Na Y.M., Kang S.W., Jung O.S., Lee Y.A. Facile generation of platinum(IV) compounds with mixed labile moieties. Hydrogen peroxide oxidation of platinum(II) to platinum(IV) compounds // Transition Metal Chemistry. — 2005. — Vol. 30, № 5. — P. 541545.

36. Pathak R.K., Marrache S., Choi J.H., Berding T.B., Dhar S. The prodrug platin-A: Simultaneous release of cisplatin and aspirin // Angewandte Chemie - International Edition. — 2014. — Vol. 53, № 7. — P. 1963-1967.

37. Ravera M., Gabano E., Tinello S., Zanellato I., Osella D. May glutamine addiction drive the delivery of antitumor cisplatin-based Pt(IV) prodrugs? // Journal of Inorganic Biochemistry. Elsevier Inc., — 2017. — Vol. 167. — P. 27-35.

38. Ravera M., Gabano E., Pelosi G., Fregonese F., Tinello S., Osella D. A new entry to asymmetric platinum(IV) complexes via oxidative chlorination // Inorganic Chemistry. American Chemical Society, — 2014. — Vol. 53, № 17. — P. 9326-9335.

39. Hu W., Fang L., Hua W., Gou S. Biotin-Pt (IV)-indomethacin hybrid: A targeting anticancer prodrug providing enhanced cancer cellular uptake and reversing cisplatin resistance // Journal of Inorganic Biochemistry. Elsevier, — 2017. — Vol. 175. — P. 47-57.

40. Pelosi G., Ravera M., Gabano E., Fregonese F., Osella D. Unprecedented one-pot synthesis of an unsymmetrical cisplatin-based Pt(IV)-acetamidato complex // Chemical Communications.

Royal Society of Chemistry, — 2015. — Vol. 51, № 38. — P. 8051-8053.

41. Ravera M., Gabano E., McGlinchey M.J., Osella D. Pt(IV) antitumor prodrugs: dogmas, paradigms, and realities // Dalton Transactions. — 2022. — Vol. 51, № 6. — P. 2121-2134.

42. Neumann W., Crews B.C., Marnett L.J., Hey-Hawkins E. Conjugates of cisplatin and cyclooxygenase inhibitors as potent antitumor agents overcoming cisplatin resistance // ChemMedChem. — 2014. — Vol. 9, № 6. — P. 1150-1153.

43. Curci A., Denora N., Iacobazzi R.M., Ditaranto N., Hoeschele J.D., Margiotta N., Natile G. Synthesis, characterization, and in vitro cytotoxicity of a Kiteplatin-Ibuprofen Pt(IV) prodrug // Inorganica Chimica Acta. — 2018. — Vol. 472. — P. 221-228.

44. Tan J., Li C., Wang Q., Li S., Chen S., Zhang J., Wang P.C., Ren L., Liang X.J. A Carrier-Free Nanostructure Based on Platinum(IV) Prodrug Enhances Cellular Uptake and Cytotoxicity // Molecular Pharmaceutics. — 2018. — Vol. 15, № 4. — P. 1724-1728.

45. Neumann W., Crews B.C., Sarosi M.B., Daniel C.M., Ghebreselasie K., Scholz M.S., Marnett L.J., Hey-Hawkins E. Conjugation of cisplatin analogues and cyclooxygenase inhibitors to overcome cisplatin resistance // ChemMedChem. — 2015. — Vol. 10. — P. 183-192.

46. Ravera M., Zanellato I., Gabano E., Perin E., Rangone B., Coppola M., Osella D. Antiproliferative Activity of Pt(IV) Conjugates Containing the Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) Ketoprofen and Naproxen // International Journal of Molecular Sciences. — 2019. — Vol. 20, № 12. — P. 3074.

47. Ang W.H., Khalaila I., Allardyce C.S., Juillerat-Jeanneret L., Dyson P.J. Rational Design of Platinum(IV) Compounds to Overcome Glutathione-S-Transferase Mediated Drug Resistance // Journal of the American Chemical Society. — 2005. — Vol. 127, № 5. — P. 1382-1383.

48. Barnes K.R., Kutikov A., Lippard S.J. Synthesis, characterization, and cytotoxicity of a series of estrogen-tethered platinum (IV) complexes // Chemistry & biology. — 2004. — Vol. 11, № 4. — P.557-564.

49. Pathak R.K., McNitt C.D., Popik V. V., Dhar S. Copper-free click-chemistry platform to functionalize cisplatin prodrugs // Chemistry - A European Journal. Wiley-VCH Verlag, — 2014. — Vol. 20, № 23. — P. 6861-6865.

Ma Z.Y., Wang D.B., Song X.Q., Wu Y.G., Chen Q., Zhao C.L., Li J.Y., Cheng S.H., Xu J.Y. Chlorambucil-conjugated platinum(IV) prodrugs to treat triple-negative breast cancer in vitro

and in vivo // European Journal of Medicinal Chemistry. Elsevier Masson SAS, — 2018. — Vol. 157. — P. 1292-1299.

51. Guo Y., Jin S., Song D., Yang T., Hu J., Hu X., Han Q., Zhao J., Guo Z., Wang X. Amlexanox-modified platinum(IV) complex triggers apoptotic and autophagic bimodal death of cancer cells // European Journal of Medicinal Chemistry. — 2022. — Vol. 242. — P. 114691.

52. Li Y., Wang Z., Qi Y., Tang Z., Li X., Huang Y. A red-light activatable and mitochondrion-targeting PtIV complex to overcome drug resistance // Chemical Communications. — 2022. — Vol. 58, № 60. — P. 8404-8407.

53. Spector, D. V; Pavlov, K. G.; Akasov, R. A.; Vaneev, A. N.; Erofeev, A. S.; Gorelkin, P. V; Nikitina, V. N.; Lopatukhina, E. V; Semkina, A. S.; Vlasova, K. Y.; Skvortsov, D. A.; Roznyatovsky, V. A.; Ul, N. V; Pikovskoi, I. I.; Sypalov, S. A.; Garanina, A. S.; Vodopyanov, S. S.; Abakumov, M. A.; Volodina, Y. L.; Markova, A. A.; Petrova, A. S.; Mazur, D. M.; Sakharov, D. A.; Zyk, N. V; Beloglazkina, E. K.; Majouga, A. G.; Krasnovskaya, O. O. Pt(IV) Prodrugs with Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs in the Axial Position // Journal of Medicinal Chemistry. — 2022. — Vol. 65, № 12. — P. 8277-8244.

54. Zhang J.Z., Bonnitcha P., Wexselblatt E., Klein A. V., Najajreh Y., Gibson D., Hambley T.W. Facile preparation of mono-, Di- and mixed-carboxylato platinum(IV) complexes for versatile anticancer prodrug design // Chemistry - A European Journal. — 2013. — Vol. 19, № 5. — P. 1672-1676.

55. Karmakar S., Kostrhunova H., Ctvrtlikova T., Novohradsky V., Gibson D., Brabec V. Platinum(IV)-Estramustine Multiaction Prodrugs Are Effective Antiproliferative Agents against Prostate Cancer Cells // Journal of Medicinal Chemistry. — 2020. — Vol. 63, № 22. — P. 13861-13877.

56. Jin S., Guo Y., Song D., Zhu Z., Zhang Z., Sun Y., Yang T., Guo Z., Wang X. Targeting Energy Metabolism by a Platinum(IV) Prodrug as an Alternative Pathway for Cancer Suppression: research-article // Inorganic Chemistry. American Chemical Society, — 2019. — Vol. 58, № 9. — P. 6507-6516.

57. Chin C.F., Tian Q., Setyawati M.I., Fang W., Tan E.S.Q., Leong D.T., Ang W.H. Tuning the activity of platinum(IV) anticancer complexes through asymmetric acylation // Journal of Medicinal Chemistry. — 2012. — Vol. 55, № 17. — P. 7571-7582.

58. Babak M. V., Zhi Y., Czarny B., Toh T.B., Hooi L., Chow E.K., Ang W.H., Gibson D., Pastorin

G. Dual-Targeting Dual-Action Platinum(IV) Platform for Enhanced Anticancer Activity and Reduced Nephrotoxicity // Angewandte Chemie. — 2019. — Vol. 131, № 24. — P. 8193-8198.

59. Jin S., Muhammad N., Sun Y., Tan Y., Yuan H., Song D., Guo Z., Wang X. Multispecific Platinum(IV) Complex Deters Breast Cancer via Interposing Inflammation and Immunosuppression as an Inhibitor of COX-2 and PD-L1 // Angewandte Chemie - International Edition. — 2020. — Vol. 59, № 51. — P. 23313-23321.

60. Wang Z., Xu Z., Zhu G. A Platinum(IV) Anticancer Prodrug Targeting Nucleotide Excision Repair To Overcome Cisplatin Resistance // Angewandte Chemie - International Edition. Wiley-VCH Verlag, — 2016. — Vol. 55, № 50. — P. 15564-15568.

61. Deng Z., Wang N., Liu Y., Xu Z., Wang Z., Lau T.-C., Zhu G. A Photocaged, Water-Oxidizing, and Nucleolus-Targeted Pt(IV) Complex with a Distinct Anticancer Mechanism // Journal of the American Chemical Society. — 2020. — Vol. 142, № 17. — P. 7803-7812.

62. Wang N., Deng Z., Zhu Q., Zhao J., Xie K., Shi P., Wang Z., Chen X., Wang F., Shi J., Zhu G. An erythrocyte-delivered photoactivatable oxaliplatin nanoprodrug for enhanced antitumor efficacy and immune response // Chemical Science. Royal Society of Chemistry, — 2021. — Vol. 12, № 43. — P. 14353-14362.

63. Spector D., Erofeev A., Gorelkin P., Skvortsov D., Trigub A., Markova A., Nikitina V., Ul'yanovskiy N., Shtil' A., Semkina A., Vlasova K., Zyk N., Majouga A., Beloglazkina E., Krasnovskaya O. Biotinylated Pt(IV) prodrugs with elevated lipophilicity and cytotoxicity // Dalton Transactions. — 2023. — Vol. 52, № 4. — P. 866-871.

64. Gabano E., Ravera M., Zanellato I., Tinello S., Gallina A., Rangone B., Gandin V., Marzano C., Bottone M.G., Osella D. An unsymmetric cisplatin-based Pt(IV) derivative containing 2-(2-propynyl)octanoate: a very efficient multi-action antitumor prodrug candidate // Dalton Trans. Royal Society of Chemistry, — 2017. — Vol. 46, № 41. — P. 14174-14185.

65. Chen H., Wang X., Gou S. A cisplatin-based platinum(IV) prodrug containing a glutathione s-transferase inhibitor to reverse cisplatin-resistance in non-small cell lung cancer // Journal of Inorganic Biochemistry. Elsevier, — 2019. — Vol. 193. — P. 133-142.

66. Yempala T., Babu T., Karmakar S., Nemirovski A., Ishan M., Gandin V., Gibson D. Expanding the Arsenal of PtIV Anticancer Agents: Multi-action PtIV Anticancer Agents with Bioactive Ligands Possessing a Hydroxy Functional Group // Angewandte Chemie - International Edition. — 2019. — Vol. 58, № 50. — P. 18218-18223.

67. de Sousa Cavalcante L., Monteiro G. Gemcitabine: Metabolism and molecular mechanisms of action, sensitivity and chemoresistance in pancreatic cancer // European Journal of Pharmacology. — 2014. — Vol. 741. — P. 8-16.

68. Chen S., Ng K.-Y., Zhou Q., Yao H., Deng Z., Tse M.-K., Zhu G. The influence of different carbonate ligands on the hydrolytic stability and reduction of platinum(IV) prodrugs // Dalton Transactions. — 2022. — Vol. 51, № 3. — P. 885-897.

69. Babu T., Sarkar A., Karmakar S., Schmidt C., Gibson D. Multiaction Pt(IV) Carbamate Complexes Can Codeliver Pt(II) Drugs and Amine Containing Bioactive Molecules // Inorganic Chemistry. — 2020. — Vol. 59, № 7. — P. 5182-5193.

70. Wilson J.J., Lippard S.J. Synthesis, characterization, and cytotoxicity of platinum(IV) carbamate complexes // Inorganic Chemistry. — 2011. — Vol. 50, № 7. — P. 3103-3115.

71. Zheng Y.R., Suntharalingam K., Johnstone T.C., Yoo H., Lin W., Brooks J.G., Lippard S.J. Pt(IV) prodrugs designed to bind non-covalently to human serum albumin for drug delivery // Journal of the American Chemical Society. — 2014. — Vol. 136, № 24. — P. 8790-8798.

72. Mayr J., Heffeter P., Groza D., Galvez L., Koellensperger G., Roller A., Alte B., Haider M., Berger W., Kowol C.R., Keppler B.K. An albumin-based tumor-targeted oxaliplatin prodrug with distinctly improved anticancer activity in vivo // Chemical Science. — 2017. — Vol. 8, № 3. — P. 2241-2250.

73. Fronik P., Gutmann M., Vician P., Stojanovic M., Kastner A., Heffeter P., Pirker C., Keppler B.K., Berger W., Kowol C.R. A platinum(IV) prodrug strategy to overcome glutathione-based oxaliplatin resistance // Communications Chemistry. Springer US, — 2022. — Vol. 5. — P. 46.

74. Barth M C., Lange S., Häfner N., Ueberschaar N., Görls H., Runnebaum I.B., Weigand W. Synthesis and characterization of thiocarbonato-linked platinum(IV) complexes // Dalton Transactions. — 2022. — Vol. 51, № 14. — P. 5567-5576.

75. Reithofer M.R., Valiahdi S.M., Jakupec M.A., Arion V.B., Egger A., Galanski M., Keppler B.K. Novel di- and tetracarboxylatoplatinum(IV) complexes. Synthesis, Characterization, cytotoxic activity, and DNA platination // Journal of Medicinal Chemistry. — 2007. — Vol. 50, № 26. — P. 6692-6699.

Guo C., Nolan E.M. Heavy-Metal Trojan Horse: Enterobactin-Directed Delivery of Platinum(IV) Prodrugs to Escherichia coli // Journal of the American Chemical Society. —

2022. — Vol. 144, № 28. — P. 12756-12768.

77. Chan T.R., Hilgraf R., Sharpless K.B., Fokin V. V. Polytriazoles as copper(I)-stabilizing ligands in catalysis // Organic Letters. — 2004. — Vol. 6, № 17. — P. 2853-2855.

78. Marrache S., Pathak R.K., Dhar S. Detouring of cisplatin to access mitochondrial genome for overcoming resistance // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2014. — Vol. 111, № 29. — P. 10444-10449.

79. Ravera M., Gabano E., McGlinchey M.J., Osella D. A view on multi-action Pt(IV) antitumor prodrugs // Inorganica Chimica Acta. Elsevier, — 2019. — Vol. 492. — P. 32-47.

80. Gibson D. Platinum(IV) anticancer prodrugs-hypotheses and facts // Dalton Transactions. Royal Society of Chemistry, — 2016. — Vol. 45, № 33. — P. 12983-12991.

81. Zajac J., Kostrhunova H., Novohradsky V., Vrana O., Raveendran R., Gibson D., Kasparkova J., Brabec V. Potentiation of mitochondrial dysfunction in tumor cells by conjugates of metabolic modulator dichloroacetate with a Pt(IV) derivative of oxaliplatin // Journal of Inorganic Biochemistry. Elsevier Inc., — 2016. — Vol. 156. — P. 89-97.

82. Wei G., Sun J., Luan W., Hou Z., Wang S., Cui S., Cheng M., Liu Y. Natural Product Albiziabioside A Conjugated with Pyruvate Dehydrogenase Kinase Inhibitor Dichloroacetate to Induce Apoptosis-Ferroptosis-M2-TAMs Polarization for Combined Cancer Therapy // Journal of Medicinal Chemistry. — 2019. — Vol. 62, № 19. — P. 8760-8772.

83. Ferriero R., Iannuzzi C., Manco G., Brunetti-Pierri N. Differential inhibition of PDKs by phenylbutyrate and enhancement of pyruvate dehydrogenase complex activity by combination with dichloroacetate // Journal of Inherited Metabolic Disease. — 2015. — Vol. 38, № 5. — P. 895-904.

84. Liberti M. V., Locasale J.W. The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells? // Trends in Biochemical Sciences. — 2016. — Vol. 41, № 3. — P. 211-218.

85. Göttlicher M., Minucci S., Zhu P., Krämer O.H., Schimpf A., Giavara S., Sleeman J.P., Lo Coco F., Nervi C., Pelicci P.G., Heinzel T. Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells // EMBO Journal. — 2001. — Vol. 20, № 24. — P. 6969-6978.

Diyabalanage H.V.K., Granda M.L., Hooker J.M. Combination therapy: Histone deacetylase inhibitors and platinum-based chemotherapeutics for cancer // Cancer Letters. — 2013. — Vol.

329, № 1. — P. 1-8.

87. Hattori K., Mastushita R., Kimura K., Abe Y., Nakashima E. Synergistic Effect of Indomethacin with Adriamycin and Cisplatin on Tumor Growth. // Biological and Pharmaceutical Bulletin. — 2001. — Vol. 24, № 10. — P. 1214-1217.

88. Kostrhunova H., Petruzzella E., Gibson D., Kasparkova J., Brabec V. An Anticancer Pt(IV) Prodrug That Acts by Mechanisms Involving DNA Damage and Different Epigenetic Effects // Chemistry - A European Journal. Wiley-VCH Verlag, — 2019. — Vol. 25, № 20. — P. 52355245.

89. Noordhuis P., Holwerda U., Van der Wilt C.L., Van Groeningen C.J., Smid K., Meijer S., Pinedo H.M., Peters G.J. 5-Fluorouracil incorporation into RNA and DNA in relation to thymidylate synthase inhibition of human colorectal cancers // Annals of Oncology. Elsevier Masson SAS, — 2004. — Vol. 15, № 7. — P. 1025-1032.

90. Wang, J.; Peng, L.; Zhang, R.; Zheng, Z.; Chen, C.; Cheung, K. L.; Cui, M.; Bian, G.; Xu, F.; Chiang, D.; Hu, Y.; Chen, Y.; Lu, G.; Yang, J.; Zhang, H.; Yang, J.; Zhu, H.; Chen, S. H.; Liu, K.; Zhou, M. M.; Sikora, A. G.; Li, L.; Jiang, B.; Xiong, H. 5-Fluorouracil targets thymidylate synthase in the selective suppression of TH17 cell differentiation // Oncotarget. — 2016. — Vol. 7, № 15. — P. 19312-19326.

91. Ding X.J., Zhang R., Liu R.P., Song X.Q., Qiao X., Xie C.Z., Zhao X.H., Xu J.Y. A class of Pt(iv) triple-prodrugs targeting nucleic acids, thymidylate synthases and histone deacetylases // Inorganic Chemistry Frontiers. Royal Society of Chemistry, — 2020. — Vol. 7, № 5. — P. 1220-1228.

92. Fan M., Liang X., Li Z., Wang H., Yang D., Shi B. Chlorambucil gemcitabine conjugate nanomedicine for cancer therapy // European Journal of Pharmaceutical Sciences. — 2015. — Vol. 79, № 15. — P. 20-26.

93. Di Antonio M., McLuckie K.I.E., Balasubramanian S. Reprogramming the mechanism of action of chlorambucil by coupling to a G-quadruplex ligand // Journal of the American Chemical Society. — 2014. — Vol. 136, № 16. — P. 5860-5863.

94. Aputen A.D., Elias M.G., Gilbert J., Sakoff J.A., Gordon C.P., Scott K.F., Aldrich-Wright JR. Potent Chlorambucil-Platinum(IV) Prodrugs // International Journal of Molecular Sciences. — 2022. — Vol. 23, № 18. — P. 10471.

95. Krause-Heuer A.M., Grunert R., Kuhne S., Buczkowska M., Wheate N.J., Le Pevelen D.D., Boag L.R., Fisher D.M., Kasparkova J., Malina J., Bednarski P.J., Brabec V., Aldrich-Wright J.R. Studies of the mechanism of action of platinum(II) complexes with potent cytotoxicity in human cancer cells // Journal of Medicinal Chemistry. — 2009. — Vol. 52, № 17. — P. 54745484.

96. Kostrhunova H., Zajac J., Novohradsky V., Kasparkova J., Malina J., Aldrich-Wright J.R., Petruzzella E., Sirota R., Gibson D., Brabec V. A Subset of New Platinum Antitumor Agents Kills Cells by a Multimodal Mechanism of Action Also Involving Changes in the Organization of the Microtubule Cytoskeleton // Journal of Medicinal Chemistry. — 2019. — Vol. 62, № 10.

— P.5176-5190.

97. Srinivas U.S., Tan B.W.Q., Vellayappan B.A., Jeyasekharan A.D. ROS and the DNA damage response in cancer // Redox Biology. Elsevier B.V., — 2019. — Vol. 25. — P. 101084.

98. Shokolenko I., Venediktova N., Bochkareva A., Wilson G.I., Alexeyev M.F. Oxidative stress induces degradation of mitochondrial DNA // Nucleic Acids Research. — 2009. — Vol. 37, № 8. — P. 2539-2548.

99. Aputen A.D., Elias M.G., Gilbert J., Sakoff J.A., Gordon C.P., Scott K.F., Aldrich-Wright J.R. Bioactive Platinum(IV) Complexes Incorporating Halogenated Phenylacetates // Molecules. — 2022. — Vol. 27, № 20. — P. 7120.

100. Korotchkina L.G., Sidhu S., Patel M.S. R-Lipoic Acid Inhibits Mammalian Pyruvate Dehydrogenase Kinase // Free Radical Research. — 2004. — Vol. 38, № 10. — P. 1083-1092.

101. Bilska A., Wlodek L. Lipoic acid - The drug of the future? // Pharmacological Reports. — 2005.

— Vol. 57, № 5. — P. 570-577.

102. Shay K.P., Moreau R.F., Smith E.J., Smith A.R., Hagen T.M. Alpha-lipoic acid as a dietary supplement: Molecular mechanisms and therapeutic potential // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. — 2009. — Vol. 1790, № 10. — P. 1149-1160.

103. Van De Mark K., Chen J.S., Steliou K., Perrine S.P., Faller D. V. a-lipoic acid induces p27Kip-dependent cell cycle arrest in non-transformed cell lines and apoptosis in tumor cell lines // Journal of Cellular Physiology. — 2003. — Vol. 194, № 3. — P. 325-340.

104. Savino S., Marzano C., Gandin V., Hoeschele J., Natile G., Margiotta N. Multi-Acting Mitochondria-Targeted Platinum(IV) Prodrugs of Kiteplatin with a-Lipoic Acid in the Axial Positions // International Journal of Molecular Sciences. MDPI AG, — 2018. — Vol. 19, № 7.

— P. 2050.

105. Liu X., Barth M.C., Cseh K., Kowol C.R., Jakupec M.A., Keppler B.K., Gibson D., Weigand W. Oxoplatin-Based Pt(IV) Lipoate Complexes and Their Biological Activity // Chemistry and Biodiversity. — 2022. — Vol. 19, № 10. — P. e202200695.

106. Liu X., Wenisch D., Barth M.C., Cseh K., Kowol C.R., Jakupec M.A., Gibson D., Keppler B.K., Weigand W. Novel oxaliplatin(iv) complexes conjugated with ligands bearing pendant 1,2-dithiolane/1,2-diselenolane/cyclopentyl motifs // Dalton Transactions. — 2022. — Vol. 51, № 44. — P. 16824-16835.

107. Chène P. Inhibiting the p53-MDM2 interaction: an important target for cancer therapy // Nature Reviews Cancer. — 2003. — Vol. 3, № 2. — P. 102-109.

108. Ma L., Wang N., Ma R., Li C., Xu Z., Tse M.-K., Zhu G. Monochalcoplatin: An Actively Transported, Quickly Reducible, and Highly Potent Pt IV Anticancer Prodrug // Angewandte Chemie International Edition. — 2018. — Vol. 57, № 29. — P. 9098-9102.

109. Guo K., Ma X., Li J., Zhang C., Wu L. Recent advances in combretastatin A-4 codrugs for cancer therapy // European Journal of Medicinal Chemistry. — 2022. — Vol. 241. — P. 114660.

110. Lu Y., Chen J., Xiao M., Li W., Miller D.D. An overview of tubulin inhibitors that interact with the colchicine binding site // Pharmaceutical Research. — 2012. — Vol. 29, № 11. — P. 29432971.

111. Li L., Huang X., Huang R., Gou S., Wang Z., Wang H. Pt(IV) prodrugs containing microtubule inhibitors displayed potent antitumor activity and ability to overcome cisplatin resistance // European Journal of Medicinal Chemistry. — 2018. — Vol. 156. — P. 666-679.

112. Schmidt C., Babu T., Kostrhunova H., Timm A., Basu U., Ott I., Gandin V., Brabec V., Gibson D. Are Pt(IV) Prodrugs That Release Combretastatin A4 True Multi-action Prodrugs? // Journal of Medicinal Chemistry. — 2021. — Vol. 64, № 15. — P. 11364-11378.

113. Wang Z., Deng Z., Zhu G. Emerging platinum(IV) prodrugs to combat cisplatin resistance: from isolated cancer cells to tumor microenvironment // Dalton Transactions. Royal Society of Chemistry, — 2019. — Vol. 48, № 8. — P. 2536-2544.

114. Jayawardhana A.M.D.S., Stilgenbauer M., Datta P., Qiu Z., McKenzie S., Wang H., Bowers D., Kurokawa M., Zheng Y.R. Fatty acid-like Pt(IV) prodrugs overcome cisplatin resistance in ovarian cancer by harnessing CD36 // Chemical Communications. Royal Society of Chemistry,

— 2020. — Vol. 56, № 73. — P. 10706-10709.

115. Stewart D.J. Mechanisms of resistance to cisplatin and carboplatin // Critical Reviews in Oncology/Hematology. — 2007. — Vol. 63, № 1. — P. 12-31.

116. Siddik Z.H. Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance // Oncogene.

— 2003. — Vol. 22, № 47. — P. 7265-7279.

117. Kratz F., Warnecke A., Scheuermann K., Stockmar C., Schwab J., Lazar P., Druckes P., Esser N., Drevs J., Rognan D., Bissantz C., Hinderling C., Folkers G., Fichtner I., Unger C. Probing the cysteine-34 position of endogenous serum albumin with thiol-binding doxorubicin derivatives. Improved efficacy of an acid-sensitive doxorubicin derivative with specific albumin-binding properties compared to that of the parent compound // Journal of Medicinal Chemistry. — 2002. — Vol. 45, № 25. — P. 5523-5533.

118. Li X., Wei Y., Wei X. Napabucasin, a novel inhibitor of STAT3, inhibits growth and synergises with doxorubicin in diffuse large B-cell lymphoma // Cancer Letters. Elsevier B.V., — 2020. — Vol. 491. — P. 146-161.

119. Galoczova M., Coates P., Vojtesek B. STAT3, stem cells, cancer stem cells and p63 // Cellular & Molecular Biology Letters. Cellular & Molecular Biology Letters, — 2018. — Vol. 23. — P. 12.

120. Phi L.T.H., Sari I.N., Yang Y., Lee S.-H., Jun N., Kim K.S., Lee Y.K., Kwon H.Y. Cancer Stem Cells (CSCs) in Drug Resistance and their Therapeutic Implications in Cancer Treatment // Stem Cells International. — 2018. — Vol. 2018. — P. 5416923.

121. Jonker D.J., Nott L., Yoshino T., Gill S., Shapiro J., Ohtsu A., Zalcberg J., Vickers M.M., Wei A.C. Articles Napabucasin versus placebo in refractory advanced colorectal cancer : a randomised phase 3 trial // The Lancet Gastroenterology & Hepatology. Elsevier Ltd, — 2018.

— Vol. 3, № 4. — P. 263-270.

122. Wang X., Liu Z., Wang Y., Gou S. Platinum(IV) Prodrugs with Cancer Stem Cell Inhibitory Effects on Lung Cancer for Overcoming Drug Resistance // Journal of Medicinal Chemistry. — 2022. — Vol. 65. — P. 7933-7945.

123. Tabas I., Glass C.K. Anti-Inflammatory Therapy in Chronic Disease: Challenges and Opportunities // Science. — 2013. — Vol. 339, № 6116. — P. 166-172.

124. Harris R.E., Casto B.C., Harris Z.M. Cyclooxygenase-2 and the inflammogenesis of breast

cancer // World Journal of Clinical Oncology. — 2014. — Vol. 5, № 4. — P. 677-692.

125. Zhang Z., Chen F., Shang L. Advances in antitumor effects of NSAIDs // Cancer Management and Research. — 2018. — Vol. 10. — P. 4631-4640.

126. Deo K.M., Sakoff J., Gilbert J., Zhang Y., Aldrich Wright J.R. Synthesis, characterisation and influence of lipophilicity on cellular accumulation and cytotoxicity of unconventional platinum(IV) prodrugs as potent anticancer agents // Dalton Transactions. — 2019. — Vol. 48.

— P.17228-17240.

127. Li Z., Wang Q., Li L., Chen Y., Cui J., Liu M., Zhang N., Liu Z., Han J., Wang Z. Ketoprofen and Loxoprofen Platinum(IV) Complexes Displaying Antimetastatic Activities by Inducing DNA Damage, Inflammation Suppression, and Enhanced Immune Response // Journal of Medicinal Chemistry. — 2021. — Vol. 64. — P. 17920-17935.

128. Kong T., Ahn R., Yang K., Zhu X., Fu Z., Morin G., Bramley R., Cliffe N.C., Xue Y., Kuasne H., Li Q., Jung S., Gonzalez A. V., Camilleri-Broet S., Guiot M.C., Park M., Ursini-Siegel J., Huang S. CD44 promotes PD-L1 expression and its tumor-intrinsic function in breast and lung cancers // Cancer Research. — 2020. — Vol. 80, № 3. — P. 444-457.

129. Li L., Zhang M., Jia D., Liu Z., Zhang N., Sun B., Wang Z., Liu M., Wang Q. Multi-specific niflumic acid platinum(IV) complexes displaying potent antitumor activities by improving immunity and suppressing angiogenesis besides causing DNA damage // Dalton Transactions.

— 2023. — Vol. 52. — P. 147-158.

130. Arshad M., Conzelmann C., Riaz M., Noll T., Gunduz D. Inhibition of Cx43 attenuates ERK1/2 activation, enhances the expression of Cav-1 and suppresses cell proliferation // International Journal of Molecular Medicine. — 2018. — Vol. 42, № 5. — P. 2811-2818.

131. Olszewski U., Hamilton G. A Better Platinum-Based Anticancer Drug Yet to Come? // AntiCancer Agents in Medicinal Chemistry. — 2010. — Vol. 10, № 4. — P. 293-301.

132. Patra M., Johnstone T.C., Suntharalingam K., Lippard S.J. A Potent Glucose-Platinum Conjugate Exploits Glucose Transporters and Preferentially Accumulates in Cancer Cells // Angewandte Chemie - International Edition. Wiley-VCH Verlag, — 2016. — Vol. 55, № 7. — P. 2550-2554.

Patra M., Awuah S.G., Lippard S.J. Chemical Approach to Positional Isomers of Glucose-Platinum Conjugates Reveals Specific Cancer Targeting through Glucose-Transporter-Mediated

Uptake in Vitro and in Vivo // Journal of the American Chemical Society. — 2016. — Vol. 138, № 38. — P. 12541-12551.

134. Godoy A., Ulloa V., Rodríguez F., Reinicke K., Yañez A.J., García M. de los A., Medina R.A., Carrasco M., Barberis S., Castro T., Martínez F., Koch X., Vera J.C., Poblete M.T., Figueroa

C.D., Peruzzo B., Pérez F., Nualart F. Differential subcellular distribution of glucose transporters GLUT1-6 and GLUT9 in human cancer: Ultrastructural localization of GLUT1 and GLUT5 in breast tumor tissues // Journal of Cellular Physiology. — 2006. — Vol. 207, № 3. — P. 614-627.

135. Cui Q., Wen S., Huang P. Targeting cancer cell mitochondria as a therapeutic approach: recent updates // Future Medicinal Chemistry. — 2017. — Vol. 9, № 9. — P. 929-949.

136. Zhou J., Zhao W.-Y., Ma X., Ju R.-J., Li X.-Y., Li N., Sun M.-G., Shi J.-F., Zhang C.-X., Lu W.-L. The anticancer efficacy of paclitaxel liposomes modified with mitochondrial targeting conjugate in resistant lung cancer // Biomaterials. — 2013. — Vol. 34, № 14. — P. 3626-3638.

137. Wilson W.R., Hay M.P. Targeting hypoxia in cancer therapy // Nature Reviews Cancer. Nature Publishing Group, — 2011. — Vol. 11, № 6. — P. 393-410.

138. Göschl S., Schreiber-Brynzak E., Pichler V., Cseh K., Heffeter P., Jungwirth U., Jakupec M.A., Berger W., Keppler B.K. Comparative studies of oxaliplatin-based platinum(IV) complexes in different in vitro and in vivo tumor models // Metallomics : integrated biometal science. Royal Society of Chemistry, — 2017. — Vol. 9, № 3. — P. 309-322.

139. Supuran C.T., Winum J.-Y. Carbonic anhydrase IX inhibitors in cancer therapy: an update // Future Medicinal Chemistry. — 2015. — Vol. 7, № 11. — P. 1407-1414.

140. Ward C., Meehan J., Mullen P., Supuran C., Michael Dixon J., Thomas J.S., Winum J.Y., Lambin P., Dubois L., Pavathaneni N.K., Jarman E.J., Renshaw L., Um I.H., Kay C., Harrison

D.J., Kunkler I.H., Langdon S.P. Evaluation of carbonic anhydrase IX as a therapeutic target for inhibition of breast cancer invasion and metastasis using a series of in vitro breast cancer models // Oncotarget. — 2015. — Vol. 6, № 28. — P. 24856-24870.

141. Cao Q., Zhou D.J., Pan Z.Y., Yang G.G., Zhang H., Ji L.N., Mao Z.W. CAIXplatins: Highly Potent Platinum(IV) Prodrugs Selective Against Carbonic Anhydrase IX for the Treatment of Hypoxic Tumors // Angewandte Chemie - International Edition. — 2020. — Vol. 59, № 42. — P. 18556-18562.

142. Bonnet S. Why develop photoactivated chemotherapy? // Dalton Transactions. Royal Society of Chemistry, — 2018. — Vol. 47, № 31. — P. 10330-10343.

143. Pham T.C., Nguyen V.N., Choi Y., Lee S., Yoon J. Recent Strategies to Develop Innovative Photosensitizers for Enhanced Photodynamic Therapy // Chemical Reviews. — 2021. — Vol. 121, № 21. — P. 13454-13619.

144. Deng Z., Li H., Chen S., Wang N., Liu G., Liu D., Ou W., Xu F., Wang X., Lei D., Lo P., Li Y.Y., Lu J., Yang M., He M., Zhu G. Near-infrared-activated anticancer platinum(IV) complexes directly photooxidize biomolecules in an oxygen-independent manner // Nature Chemistry. Springer US, — 2023. — Vol. 15. — P. 930-939.

145. Deng Z., Li C., Chen S., Zhou Q., Xu Z., Wang Z., Yao H., Hirao H., Zhu G. An intramolecular photoswitch can significantly promote photoactivation of Pt(IV) prodrugs // Chemical Science. Royal Society of Chemistry, — 2021. — Vol. 12. — P. 6536-6542.

146. Yao H., Chen S., Deng Z., Tse M.K., Matsuda Y., Zhu G. BODI-Pt, a Green-Light-Activatable and Carboplatin-Based Platinum(IV) Anticancer Prodrug with Enhanced Activation and Cytotoxicity // Inorganic Chemistry. — 2020. — Vol. 59, № 16. — P. 11823-11833.

147. Yao H., Gunawan Y.F., Liu G., Tse M.K., Zhu G. Optimization of axial ligands to promote the photoactivation of BODIPY-conjugated platinum(IV) anticancer prodrugs // Dalton Transactions. Royal Society of Chemistry, — 2021. — Vol. 50, № 39. — P. 13737-13747.

148. Bera A., Gautam S., Raza M.K., Kondaiah P., Chakravarty A.R. Oxoplatin-B, a cisplatin-based platinum(IV) complex with photoactive BODIPY for mitochondria specific "chemo-PDT" activity // Journal of Inorganic Biochemistry. Elsevier Inc., — 2021. — Vol. 223. — P. 111526.

149. Bera A., Gautam S., Sahoo S., Pal A.K., Kondaiah P., Chakravarty A.R. Red light active Pt(IV)-BODIPY prodrug as a mitochondria and endoplasmic reticulum targeted chemo-PDT agent // RSC Medicinal Chemistry. — 2022. — Vol. Advance Ar.

150. Sun H., Yee S.S., Gobeze H.B., He R., Martinez D., Risinger A.L., Schanze K.S. One- and Two-Photon Activated Release of Oxaliplatin from a Pt(IV)-Functionalized Poly(phenylene ethynylene) // ACS Applied Materials and Interfaces. — 2022. — Vol. 14, № 14. — P. 1599616005.

151. Stamati I., Kuimova M.K., Lion M., Yahioglu G., Phillips D., Deonarain M P. Novel photosensitisers derived from pyropheophorbide-a: Uptake by cells and photodynamic

efficiency in vitro // Photochemical and Photobiological Sciences. — 2010. — Vol. 9, № 7. — P. 1033-1041.

152. Lu H., MacK J., Yang Y., Shen Z. Structural modification strategies for the rational design of red/NIR region BODIPYs // Chemical Society Reviews. — 2014. — Vol. 43, № 13. — P. 4778-4823.

153. Lange N., Szlasa W., Saczko J., Chwilkowska A. Potential of cyanine derived dyes in photodynamic therapy // Pharmaceutics. — 2021. — Vol. 13, № 6. — P. 818.

154. Obah Kosso A.R., Sellet N., Baralle A., Cormier M., Goddard J.P. Cyanine-based near infra-red organic photoredox catalysis // Chemical Science. Royal Society of Chemistry, — 2021. — Vol. 12, № 20. — P. 6964-6968.

155. Wang X., Kim G., Chu J.L., Song T., Yang Z., Guo W., Shao X., Oelze M.L., Li K.C., Lu Y. Noninvasive and Spatiotemporal Control of DNAzyme-Based Imaging of Metal Ions In Vivo Using High-Intensity Focused Ultrasound // Journal of the American Chemical Society. — 2022. — Vol. 144, № 13. — P. 5812-5819.

156. Mitragotri S. Healing sound: the use of ultrasound in drug delivery and other therapeutic applications // Nature Reviews Drug Discovery. — 2005. — Vol. 4, № 3. — P. 255-260.

157. Liu G., Zhang Y., Yao H., Deng Z., Chen S., Wang Y., Peng W., Sun G., Tse M.K., Chen X., Yue J., Peng Y.K., Wang L., Zhu G. An ultrasound-activatable platinum prodrug for sono-sensitized chemotherapy // Science advances. — 2023. — Vol. 9, № 25. — P. eadg5964.

158. Yoo S.-S., Bystritsky A., Lee J.-H., Zhang Y., Fischer K., Min B.-K., McDannold N.J., Pascual-Leone A., Jolesz F.A. Focused ultrasound modulates region-specific brain activity // NeuroImage. — 2011. — Vol. 56, № 3. — P. 1267-1275.

159. Sharma A., Arambula J.F., Koo S., Kumar R., Singh H., Sessler J.L., Kim J.S. Hypoxia-targeted drug delivery // Chemical Society Reviews. Royal Society of Chemistry, — 2019. — Vol. 48, № 3. — P. 771-813.

160. Krasnovskaya, O. O.; Guk, D. A.; Naumov, A. E.; Nikitina, V. N.; Semkina, A. S.; Vlasova, K. Y.; Pokrovsky, V.; Ryabaya, O. O.; Karshieva, S. S.; Skvortsov, D. A.; Zhirkina, I. V.; Shafikov, R. R.; Gorelkin, P. V.; Vaneev, A. N.; Erofeev, A. S.; Mazur, D. M.; Tafeenko, V. A.; Pergushov, V. I.; Melnikov, M. Y.; Soldatov, M. A.; Shapovalov, V. V.; Soldatov, A. V.; Akasov, R. A.; Gerasimov, V. M.; Sakharov, D. A.; Moiseeva, A. A.; Zyk, N. V.; Beloglazkina,

E. K.; Majouga, A. G. Novel Copper-Containing Cytotoxic Agents Based on 2-Thioxoimidazolones // Journal of Medicinal Chemistry. — 2020. — Vol. 63, № 21. — P. 13031-13063.

161. Ishida S., McCormick F., Smith-McCune K., Hanahan D. Enhancing Tumor-Specific Uptake of the Anticancer Drug Cisplatin with a Copper Chelator // Cancer Cell. Cell Press, — 2010. — Vol. 17, № 6. — P. 574-583.

162. Kuznetsova O.Y., Antipin R.L., Udina A. V., Krasnovskaya O.O., Beloglazkina E.K., Terenin V.I., Koteliansky V.E., Zyk N. V., Majouga A.G. An Improved Protocol for Synthesis of 3-Substituted 5-Arylidene-2-thiohydantoins: Two-step Procedure Alternative to Classical Methods // Journal of Heterocyclic Chemistry. — 2016. — Vol. 53, № 5. — P. 1570-1577.

163. Yap S.Q., Chin C.F., Hong Thng A.H., Pang Y.Y., Ho H.K., Ang W.H. Finely Tuned Asymmetric Platinum(IV) Anticancer Complexes: Structure-Activity Relationship and Application as Orally Available Prodrugs // ChemMedChem. — 2017. — Vol. 12, № 4. — P. 300-311.

164. Ma L., Ma R., Wang Y., Zhu X., Zhang J., Chan H.C., Zhu G. Chalcoplatin, a dual-targeting and p53 activator-containing anticancer platinum (IV) prodrug with unique mode of action // Chemical Communications. — 2015. — Vol. 51, № 29. — P. 6301-6304.

165. Giandomenico C.M., Abrams M.J., Murrer B.A., Vollano J.F., Rheinheimer M.I., Wyer S.B., Bossard G.E., Higgins J.D. Carboxylation of Kinetically Inert Platinum(IV) Hydroxy Complexes. An Entr.acte.ee into Orally Active Platinum(IV) Antitumor Agents // Inorganic Chemistry. — 1995. — Vol. 34, № 5. — P. 1015-1021.

166. Johnstone T.C., Lippard S.J. The Effect of Ligand Lipophilicity on the Nanoparticle Encapsulation of Pt(IV) Prodrugs // Inorganic Chemistry. — 2013. — Vol. 52, № 17. — P. 9915-9920.

167. Coussens L.M., Werb Z. Inflammation and cancer // Nature. — 2002. — Vol. 420, № 6917. — P. 860-867.

168. Rom-Jurek E.-M., Kirchhammer N., Ugocsai P., Ortmann O., Wege A., Brockhoff G. Regulation of Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) Expression in Breast Cancer Cell Lines In Vitro and in Immunodeficient and Humanized Tumor Mice // International Journal of Molecular Sciences. — 2018. — Vol. 19, № 2. — P. 563.

169. Li J., Kuang Y., Shi J., Gao Y., Zhou J., Xu B. The conjugation of nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAID) to small peptides for generating multifunctional supramolecular nanofibers/hydrogels // Beilstein Journal of Organic Chemistry. — 2013. — Vol. 9. — P. 908917.

170. Collina S. New Perspectives in Cancer Therapy: The Biotin-Antitumor Molecule Conjugates // Medicinal Chemistry. — 2014. — Vol. S, № 1. — P. 1-4.

171. Minchinton A.I., Tannock I.F. Drug penetration in solid tumours // Nature Reviews Cancer. — 2006. — Vol. 6, № 8. — P. 583-592.

172. Kiyose K., Hanaoka K., Oushiki D., Nakamura T., Kajimura M., Suematsu M., Nishimatsu H., Yamane T., Terai T., Hirata Y., Nagano T. Hypoxia-Sensitive Fluorescent Probes for in Vivo Real-Time Fluorescence Imaging of Acute Ischemia // Journal of the American Chemical Society. — 2010. — Vol. 132, № 45. — P. 15846-15848.

173. Rami M., Dubois L., Parvathaneni N.-K., Alterio V., van Kuijk S.J.A., Monti S.M., Lambin P., De Simone G., Supuran C.T., Winum J.-Y. Hypoxia-Targeting Carbonic Anhydrase IX Inhibitors by a New Series of Nitroimidazole-Sulfonamides/Sulfamides/Sulfamates // Journal of Medicinal Chemistry. — 2013. — Vol. 56, № 21. — P. 8512-8520.

174. Zhou Y., Maiti M., Sharma A., Won M., Yu L., Miao L.X., Shin J., Podder A., Bobba K.N., Han J., Bhuniya S., Kim J.S. Azo-based small molecular hypoxia responsive theranostic for tumor-specific imaging and therapy // Journal of Controlled Release. — 2018.

175. Sutherland R.M. Selective Chemotherapy of Noncycling Cells in an in Vitro Tumor Model // Cancer Research. — 1974. — Vol. 34, № 12. — P. 3501-3503.

176. Bremner J.C.M. Assessing the bioreductive effectiveness of the nitroimidazole RSU1069 and its prodrug RB6145: with particular reference to in vivo methods of evaluation // Cancer and Metastasis Reviews. — 1993. — Vol. 12, № 2. — P. 177-193.

177. Aguilera K., Brekken R. Hypoxia Studies with Pimonidazole in vivo // Bio-Protocol. — 2014. — Vol. 4, № 19.

178. Hirata K., Yamaguchi S., Shiga T., Kuge Y., Tamaki N. The Roles of Hypoxia Imaging Using 18F-Fluoromisonidazole Positron Emission Tomography in Glioma Treatment // Journal of Clinical Medicine. — 2019. — Vol. 8, № 8. — P. 1088.

179. Lofmark S., Edlund C., Nord C.E. Metronidazole Is Still the Drug of Choice for Treatment of Anaerobic Infections // Clinical Infectious Diseases. — 2010. — Vol. 50, № s1. — P. S16-S23.

180. Bonnet M., Hong C.R., Gu Y., Anderson R.F., Wilson W.R., Pruijn F.B., Wang J., Hicks K.O., Hay M.P. Novel nitroimidazole alkylsulfonamides as hypoxic cell radiosensitisers // Bioorganic & Medicinal Chemistry. — 2014. — Vol. 22, № 7. — P. 2123-2132.

181. Nishiguchi A., Maeda K., Miki S. Sulfonyl Chloride Formation from Thiol Derivatives by N -Chlorosuccinimide Mediated Oxidation // Synthesis. — 2006. — Vol. 24. — P. 4131-4134.

182. Quartuccio N., Laudicella R., Mapelli P., Guglielmo P., Pizzuto D.A., Boero M., Arnone G., Picchio M. Hypoxia PET imaging beyond 18F-FMISO in patients with high-grade glioma: 18F-FAZA and other hypoxia radiotracers // Clinical and Translational Imaging. — 2020. — Vol. 8. — P. 11-20.

183. Zhang Y., Xu C., Yang X., Pu K. Photoactivatable Protherapeutic Nanomedicine for Cancer // Advanced Materials. — 2020. — Vol. 32, № 34. — P. 2002661.

184. Hu J.J., Lei Q., Zhang X.Z. Recent advances in photonanomedicines for enhanced cancer photodynamic therapy // Progress in Materials Science. Elsevier, — 2020. — Vol. 114, № December 2017. — P. 100685.

185. Szczuko M., Zi§tek M., Kulpa D., Seidler T. Riboflavin - Properties, occurrence and its use in medicine // Pteridines. — 2019. — Vol. 30, № 1. — P. 33-47.

186. Darguzyte M., Drude N., Lammers T., Kiessling F. Riboflavin-Targeted Drug Delivery // Cancers. — 2020. — Vol. 12, № 2. — P. 295.

187. Yang M.-Y., Chang C.-J., Chen L.-Y. Blue light induced reactive oxygen species from flavin mononucleotide and flavin adenine dinucleotide on lethality of HeLa cells // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. — 2017. — Vol. 173. — P. 325-332.

188. Akasov R.A., Sholina N. V., Khochenkov D.A., Alova A. V., Gorelkin P. V., Erofeev A.S., Generalova A.N., Khaydukov E. V. Photodynamic therapy of melanoma by blue-light photoactivation of flavin mononucleotide // Scientific Reports. — 2019. — Vol. 9. — P. 9679.

189. Salman M. Riboflavin as adjuvant with cisplatin Study in mouse skin cancer model // Frontiers in Bioscience. — 2015. — Vol. 7, № 2. — P. 731.

190. Benesova M., Umbricht C.A., Schibli R., Müller C. Albumin-Binding PSMA Ligands: Optimization of the Tissue Distribution Profile // Molecular Pharmaceutics. — 2018. — Vol. 15, № 3. — P. 934-946.

191. Wei W., Luo C., Yang J., Sun B., Zhao D., Liu Y., Wang Y., Yang W., Kan Q., Sun J., He Z.

Precisely albumin-hitchhiking tumor cell-activated reduction/oxidation-responsive docetaxel prodrugs for the hyperselective treatment of breast cancer // Journal of Controlled Release. —

2018. — Vol. 285. — P. 187-199.

192. Kowada T., Maeda H., Kikuchi K. BODIPY-based probes for the fluorescence imaging of biomolecules in living cells // Chemical Society Reviews. Royal Society of Chemistry, — 2015.

— Vol. 44, № 14. — P. 4953-4972.

193. Schneider L., Kalt M., Koch S., Sithamparanathan S., Villiger V., Mattiat J., Kradolfer F., Slyshkina E., Luber S., Bonmarin M., Maake C., Spingler B. BODIPY-Based Photothermal Agents with Excellent Phototoxic Indices for Cancer Treatment // Journal of the American Chemical Society. — 2023. — Vol. 145, № 8. — P. 4534-4544.

194. Li K., Duan X., Jiang Z., Ding D., Chen Y., Zhang G.-Q., Liu Z. J-aggregates of meso-[2.2]paracyclophanyl-BODIPY dye for NIR-II imaging // Nature Communications. — 2021. — Vol. 12. — P. 2376.

195. Boens N., Verbelen B., Ortiz M.J., Jiao L., Dehaen W. Synthesis of BODIPY dyes through postfunctionalization of the boron dipyrromethene core // Coordination Chemistry Reviews. —

2019. — Vol. 399. — P. 213024.

196. Poddar M., Misra R. Recent advances of BODIPY based derivatives for optoelectronic applications // Coordination Chemistry Reviews. Elsevier B.V., — 2020. — Vol. 421. — P. 213462.

197. Meng G., Zheng M.-L., Wang M. An Improved Two-step Preparation of 2,4-Dimethylpyrrole // Organic Preparations and Procedures International. — 2011. — Vol. 43, № 3. — P. 308-311.

198. Park J., Feng D., Zhou H.-C. Structure-Assisted Functional Anchor Implantation in Robust Metal-Organic Frameworks with Ultralarge Pores // Journal of the American Chemical Society.

— 2015. — Vol. 137, № 4. — P. 1663-1672.

199. Prieto-Montero R., Prieto-Castañeda A., Sola-Llano R., Agarrabeitia A.R., García-Fresnadillo D., López-Arbeloa I., Villanueva A., Ortiz M.J., Moya S., Martínez-Martínez V. Exploring BODIPY Derivatives as Singlet Oxygen Photosensitizers for PDT // Photochemistry and Photobiology. — 2020. — Vol. 96, № 3. — P. 458-477.

200. Zhao J., Xu K., Yang W., Wang Z., Zhong F. The triplet excited state of Bodipy: formation, modulation and application // Chemical Society Reviews. — 2015. — Vol. 44, № 24. — P. 8904-8939.

201. Ansteatt S., Meares A., Ptaszek M. Amphiphilic Near-IR-Emitting 3,5- Bis(2-Pyrrolylethenyl)BODIPY Derivatives: Synthesis, Characterization, and Comparison with Other (Hetero)Arylethenyl- Substituted BODIPYs // Journal of Organic Chemistry. — 2021. — Vol. 86, № 13. — P. 8755-8765.

202. Niu S.L., Ulrich G., Ziessel R., Kiss A., Renard P.Y., Romieu A. Water-soluble BODIPY derivatives // Organic Letters. — 2009. — Vol. 11, № 10. — P. 2049-2052.

203. Niu S.L., Massif C., Ulrich G., Renard P.Y., Romieu A., Ziessel R. Water-soluble red-emitting distyryl-borondipyrromethene (BODIPY) dyes for biolabeling // Chemistry - A European Journal. — 2012. — Vol. 18, № 23. — P. 7229-7242.

204. Dodani S.C., He Q., Chang C.J. A Turn-On Fluorescent Sensor for Detecting Nickel in Living Cells // Journal of the American Chemical Society. — 2009. — Vol. 131, № 50. — P. 1802018021.

205. Bochkov A.Y., Akchurin I.O., Dyachenko O.A., Traven V.F. NIR-fluorescent coumarin-fused BODIPY dyes with large Stokes shifts // Chemical Communications. — 2013. — Vol. 49, № 99. — P. 11653.

206. Elci S.G., Jiang Y., Yan B., Kim S.T., Saha K., Moyano D.F., Yesilbag Tonga G., Jackson L.C., Rotello V.M., Vachet R.W. Surface Charge Controls the Suborgan Biodistributions of Gold Nanoparticles // ACS Nano. — 2016. — Vol. 10, № 5. — P. 5536-5542.

207. Konkankit C.C., Vaughn B.A., Huang Z., Boros E., Wilson J.J. Systematically altering the lipophilicity of rhenium(I) tricarbonyl anticancer agents to tune the rate at which they induce cell death // Dalton Transactions. Royal Society of Chemistry, — 2020. — Vol. 49, № 45. — P. 16062-16066.

208. Platts J.A., Ermondi G., Caron G., Ravera M., Gabano E., Gaviglio L., Pelosi G., Osella D. Molecular and statistical modeling of reduction peak potential and lipophilicity of platinum(IV) complexes // JBIC Journal of Biological Inorganic Chemistry. — 2011. — Vol. 16, № 3. — P. 361-372.

209. Ermondi G., Caron G., Ravera M., Gabano E., Bianco S., Platts J.A., Osella D. Molecular interaction fields vs. quantum-mechanicalbased descriptors in the modelling of lipophilicity of platinum(IV) complexes // Dalton Transactions. — 2013. — Vol. 42. — P. 3482-3489.

210. van Meerloo J., Kaspers G.J.L., Cloos J. Cell Sensitivity Assays: The MTT Assay // Methods in Molecular Biology. — 2011. — P. 237-245.

211. Strauss G., Nickerson W.J. Photochemical Cleavage of Water by Riboflavin. II. Role of Activators // Journal of the American Chemical Society. — 1961. — Vol. 83, № 15. — P. 3187-3191.

212. Gurruchaga-Pereda J., Martínez-Martínez V., Rezabal E., Lopez X., Garino C., Mancin F., Cortajarena A.L., Salassa L. Flavin Bioorthogonal Photocatalysis Toward Platinum Substrates // ACS Catalysis. — 2020. — Vol. 10, № 1. — P. 187-196.

213. Shimizu R., Yagi M., Kikuchi A. Suppression of riboflavin-sensitized singlet oxygen generation by l-ascorbic acid, 3-O-ethyl-l-ascorbic acid and Trolox // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. — 2019. — Vol. 191. — P. 116-122.

214. Li H., Mel0 T.B., Razi Naqvi K. Triplets, radical cations and neutral semiquinone radicals of lumiflavin and riboflavin: An overhaul of previous pump-probe data and new multichannel absolute absorption spectra // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. — 2012.

— Vol. 106. — P. 34-39.

215. Wang D., Wu Q., Zhang X., Wang W., Hao E., Jiao L. A Photochemical Dehydrogenative Strategy for Direct and Regioselective Dimerization of BODIPY Dyes // Organic Letters. — 2020. — Vol. 22, № 19. — P. 7694-7698.

216. Alonso-de Castro S., Cortajarena A.L., López-Gallego F., Salassa L. Bioorthogonal Catalytic Activation of Platinum and Ruthenium Anticancer Complexes by FAD and Flavoproteins // Angewandte Chemie - International Edition. — 2018. — Vol. 57, № 12. — P. 3143-3147.

217. Henderson G.S., de Groot F.M.F., Moulton B.J.A. X-ray Absorption Near-Edge Structure (XANES) Spectroscopy // Reviews in Mineralogy and Geochemistry. — 2014. — Vol. 78, № 1.

— P. 75-138.

218. Hall M.D., Foran G.J., Mei Z., Beale P.J., Hambley T.W. XANES determination of the platinum oxidation state distribution in cancer cells treated with platinum(IV) anticancer agents // Journal of the American Chemical Society. — 2003. — Vol. 125, № 25. — P. 7524-7525.

219. Mehta G., Hsiao A.Y., Ingram M., Luker G.D., Takayama S. Opportunities and challenges for use of tumor spheroids as models to test drug delivery and efficacy // Journal of Controlled Release. Elsevier B.V., — 2012. — Vol. 164, № 2. — P. 192-204.

220. Vaneev A.N., Gorelkin P. V., Krasnovskaya O.O., Akasov R.A., Spector D. V., Lopatukhina E. V., Timoshenko R. V., Garanina A.S., Zhang Y., Salikhov S. V., Edwards C.R.W., Klyachko N.L., Takahashi Y., Majouga A.G., Korchev Y.E., Erofeev A.S. In Vitro / In Vivo

Electrochemical Detection of Pt(II) Species // Analytical Chemistry. — 2022. — Vol. 94, № 12. — P. 4901-4905.

221. Vaneev A.N., Gorelkin P. V., Garanina A.S., Lopatukhina H. V., Vodopyanov S.S., Alova A. V., Ryabaya O.O., Akasov R.A., Zhang Y., Novak P., Salikhov S. V., Abakumov M.A., Takahashi Y., Edwards C.R.W., Klyachko N.L., Majouga A.G., Korchev Y.E., Erofeev A.S. In Vitro and In Vivo Electrochemical Measurement of Reactive Oxygen Species After Treatment with Anticancer Drugs // Analytical Chemistry. — 2020. — Vol. 92, № 12. — P. 8010-8014.

222. Däster S., Amatruda N., Calabrese D., Ivanek R., Turrini E., Droeser R.A., Zajac P., Fimognari

C., Spagnoli G.C., Iezzi G., Mele V., Muraro M.G. Induction of hypoxia and necrosis in multicellular tumor spheroids is associated with resistance to chemotherapy treatment // Oncotarget. — 2017. — Vol. 8, № 1. — P. 1725-1736.

223. Armarego W.L.E., Li, Christina Chai L. Purification of laboratory chemicals (Fifth Edition) // Science. — 2003. 609 p.

224. Tietze L.F., Eicher T. Reaktionen und Synthesen im organisch-chemischen Praktikum und Forschungslaboratorium. Wiley, — 1991.

225. Ryabaya O., Prokofieva A., Akasov R., Khochenkov D., Emelyanova M., Burov S., Markvicheva E., Inshakov A., Stepanova E. Metformin increases antitumor activity of MEK inhibitor binimetinib in 2D and 3D models of human metastatic melanoma cells // Biomedicine & Pharmacotherapy. — 2019. — Vol. 109. — P. 2548-2560.

226. Friedrich J., Seidel C., Ebner R., Kunz-Schughart L.A. Spheroid-based drug screen: considerations and practical approach // Nature Protocols. — 2009. — Vol. 4, № 3. — P. 309324.

227. Actis, P.; Tokar, S.; Clausmeyer, J.; Babakinejad, B.; Mikhaleva, S.; Cornut, R.; Takahashi, Y.; López Córdoba, A.; Novak, P.; Shevchuck, A. I.; Dougan, J. A.; Kazarian, S. G.; Gorelkin, P. V.; Erofeev, A. S.; Yaminsky, I. V.; Unwin, P. R.; Schuhmann, W.; Klenerman, D.; Rusakov,

D. A.; Sviderskaya, E. V.; Korchev, Y. E. Electrochemical nanoprobes for single-cell analysis // ACS Nano. — 2014. — Vol. 8, № 1. — P. 875-884.

228. Erofeev A., Gorelkin P., Garanina A., Alova A., Efremova M., Vorobyeva N., Edwards C., Korchev Y., Majouga A. Novel method for rapid toxicity screening of magnetic nanoparticles // Scientific Reports. Springer US, — 2018. — Vol. 8. — P. 7462.

229. Naumenko V., Jenne C., Mahoney D.J. Intravital Microscopy for Imaging the Tumor Microenvironment in Live Mice // The Tumor Microenvironment. — 2016. — P. 217-230.

230. Hu M., Li L., Wu H., Su Y., Yang P.-Y., Uttamchandani M., Xu Q.-H., Yao S.Q. Multicolor, One- and Two-Photon Imaging of Enzymatic Activities in Live Cells with Fluorescently Quenched Activity-Based Probes (qABPs) // Journal of the American Chemical Society. — 2011. — Vol. 133, № 31. — P. 12009-12020.

231. Dittert L.W., Caldwell H.C., Adams H.J., Irwin G.M., Swintosky J. V. Acetaminophen prodrugs I. Synthesis, physicochemical properties, and analgesic activity // Journal of Pharmaceutical Sciences. — 1968. — Vol. 57, № 5. — P. 774-780.

232. Tuuttila T., Lipsonen J., Huuskonen J., Rissanen K. Chiral donor-n-acceptor azobenzene dyes // Dyes and Pigments. — 2009. — Vol. 80, № 1. — P. 34-40.

233. Hrishikesan E., Manjunath R., Kannan P. A Bis-Quinoline Appended Azobenzene Based Naked Eye Sensor for Selective Detection of Cd2+ Ion // Journal of Solution Chemistry. — 2016. — Vol. 45, № 6. — P. 907-919.

234. Pandey S., Kolli B., Mishra S.P., Samui A.B. Siloxane polymers containing azo moieties synthesized by click chemistry for photo responsive and liquid crystalline applications // Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry. — 2012. — Vol. 50, № 6. — P. 1205-1215.

235. Barré A., Jinta§ M.-L., Alix F., Gembus V., Papamicael C., Levacher V. Palladium-Catalyzed Carbonylation of (Hetero)Aryl, Alkenyl and Allyl Halides by Means of N-Hydroxysuccinimidyl Formate as CO Surrogate // The Journal of Organic Chemistry. — 2015. — Vol. 80, № 13. — P. 6537-6544.

236. Zhang L., Li Y., Jin L.-Y., Liang F. Metal-free C-N cross-coupling of electrophilic compounds and N-haloimides // RSC Advances. — 2015. — Vol. 5, № 80. — P. 65600-65603.

237. Gholivand K., Shariatinia Z. Syntheses, spectroscopic study and crystal structures of some new N-benzoylphosphoric triamides // Structural Chemistry. — 2007. — Vol. 18, № 1. — P. 95102.

238. Ibáñez E., Plano D., Font M., Calvo A., Prior C., Palop J.A., Sanmartín C. Synthesis and antiproliferative activity of novel symmetrical alkylthio- and alkylseleno-imidocarbamates // European Journal of Medicinal Chemistry. — 2011. — Vol. 46, № 1. — P. 265-274.

239. Damodara D., Arundhathi R., Ramesh Babu T.V., Legan M.K., Kumpaty H.J., Likhar P.R.

Polymethylhydrosiloxane derived palladium nanoparticles for chemo- and regioselective hydrogenation of aliphatic and aromatic nitro compounds in water // RSC Adv. — 2014. — Vol. 4, № 43. — P. 22567-22574.

240. Agrawal K.C., Bears K.B., Sehgal R.K., Brown J.N., Rist P.E., Rupp W.D. Potential radiosensitizing agents. Dinitroimidazoles // Journal of Medicinal Chemistry. — 1979. — Vol. 22, № 5. — P. 583-586.

241. Shonberg J., Draper-Joyce C., Mistry S.N., Christopoulos A., Scammells P.J., Lane J.R., Capuano B. Structure-Activity Study of N -(( trans )-4-(2-(7-Cyano-3,4-dihydroisoquinolin-2(1 H )-yl)ethyl)cyclohexyl)-1 H -indole-2-carboxamide (SB269652), a Bitopic Ligand That Acts as a Negative Allosteric Modulator of the Dopamine D 2 Receptor // Journal of Medicinal Chemistry. — 2015. — Vol. 58, № 13. — P. 5287-5307.

242. Schumacher F.F., Nunes J.P.M., Maruani A., Chudasama V., Smith M.E.B., Chester K.A., Baker J.R., Caddick S. Next generation maleimides enable the controlled assembly of antibody-drug conjugates via native disulfide bond bridging // Org. Biomol. Chem. — 2014. — Vol. 12, № 37. — P. 7261-7269.

243. Niquille D.L., Hansen D.A., Mori T., Fercher D., Kries H., Hilvert D. Nonribosomal biosynthesis of backbone-modified peptides // Nature Chemistry. — 2018. — Vol. 10, № 3. — P. 282-287.

244. Al-Bashir R.F., Al-Awadi N.A., El-Dusouqui O.M.E. Kinetics and mechanism of gas-phase pyrolysis of ylides. Part 3. 1 Thermal reactivity of a -carbonyl- and thiocarbonyl-stabilized methylenetriphenylphosphoranes // Journal of Physical Organic Chemistry. — 2011. — Vol. 24, № 4. — P. 311-319.

245. Yang Z., Li W., Chen H., Mo Q., Li J., Zhao S., Hou C., Qin J., Su G. Inhibitor structure-guided design and synthesis of near-infrared fluorescent probes for monoamine oxidase A (MAO-A) and its application in living cells and in vivo // Chemical Communications. — 2019. — Vol. 55, № 17. — P. 2477-2480.

246. Kitto H.J., Schwartz E., Nijemeisland M., Koepf M., Cornelissen J.J.L.M., Rowan A.E., Nolte R.J.M. Post-modification of helical dipeptido polyisocyanides using the 'click' reaction // Journal of Materials Chemistry. — 2008. — Vol. 18, № 46. — P. 5615.

247. Li Q., Liu J., Xu Y., Liu H., Zhang J., Wang Y., Sun Y., Zhao M., Liao L., Wang X. Fast Cross-Linked Hydrogel as a Green Light-Activated Photocatalyst for Localized Biofilm Disruption

and Brush-Free Tooth Whitening // ACS Applied Materials & Interfaces. — 2022. — Vol. 14, № 25. — P. 28427-28438.

248. Liu J., Xiao R., Wong Y.-L., Zhou X.-P., Zeller M., Hunter A.D., Fang Q., Liao L., Xu Z. Made in Water: A Stable Microporous Cu(I)-carboxylate Framework (CityU-7) for CO 2 , Water, and Iodine Uptake // Inorganic Chemistry. — 2018. — Vol. 57, № 9. — P. 4807-4811.

249. Dai H., Liu G., Zhang X., Yan H., Lu C. Pyrrolylmethyl Functionalized o -Carborane Derivatives // Organometallics. — 2016. — Vol. 35, № 10. — P. 1488-1496.

250. von Delius M., Geertsema E.M., Leigh D.A. A synthetic small molecule that can walk down a track // Nature Chemistry. — 2010. — Vol. 2, № 2. — P. 96-101.