Соединения рутения с мишень-ориентированными лигандами как перспективные противоопухолевые средства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.16, кандидат наук Шутков Илья Александрович

• Шутков Илья Александрович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Шутков Илья Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Злокачественные новообразования, их особенности и лечение

1.2.Противоопухолевые соединения-лидеры рутения

1.2.1. Координационные соединения Ки(Ш)

1.2.2. Металлоорганические соединения Яи(11)

1.3. Соединения рутения с биологически активными лигандами

1.3.1. Пироны и их производные

1.3.2. Стероиды

1.3.3. Флавоноиды

1.3.4. Кумарины

1.3.5. Нафтохиноны и лапачол

1.3.6. Хинолоны

1.3.7. Хинолины

1.3.8. Пиридинкарботиоамиды_

1.3.9. Р-дикетоны и куркумин

1.4.Ретиноидные рецепторы и гликолиз как потенциальные мишени в поиске новых противоопухолевых соединений

1.4.1. Ретиноидные рецепторы

1.4.2. Гликолиз

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1.Разработка подхода для получения устойчивых комплексов Яи(11) и Ки(Ш) - полных аналогов КЛМ1-Л

2.1.1. Синтез полных аналогов соединения КЛМ1-Л с имидазольными лигандами на основе бексаротена и лонидамина

2.1.2. Синтез оксалатных и малонатных металлоорганических соединений ^(П) с фрагментами бексаротена и лонидамина

2.1.3. Синтез катионных металлоорганических соединений ^(П) с двумя молекулами биологически активных лигандов

2.2.Синтез металлоорганических соединений ^(П) с бексаротеном в ареновом фрагменте

2.3. Синтез комплексов Ru(П) и Ru(Ш) с фрагментами пиридонов

2.3.1. Синтез лигандов с фрагментом мальтола, алломальтола и этилмальтола

2.3.2. Синтез координационных соединений Ru(III) с имидазольными лигандами на основе мальтола, алломальтола и этилмальтола

2.3.3. Синтез металлоорганических соединений Ru(II) с имидазольными лигандами на основе мальтола, алломальтола и этилмальтола

2.3.4. Получение биядерных металлоорганических соединений Ru(II) с пиридоновыми имидазольными лигандами

2.4. Получение имидазольного лиганда и металлоорганического соединения Ru(II)

2.5. Изучение биологической активности

2.5.1. Исследование антипролиферативной активности

2.5.2. Исследование стабильности и липофильности

2.5.3. Цитометрические исследования апоптоза/некроза и активации каспаз 3/7

2.5.4. Накопление комплексов Ru(III) в клетках

2.5.5. Ингибирование тиоредоксин редуктазы TrxR

2.5.6. Изучение электрохимического поведения полных аналогов соедин104ения NAMI-A

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Физико-химические методы исследований

3.2. Синтетическая часть

3.2.1. Синтез и характеризация органических лигандов

3.2.2. Синтез координационных соединений Ru(III)

3.2.3. Синтез металлоорганических соединений Ru(II)

3.3. Изучение стабильности комплексов Ru(III) в буферном растворе

3.4. Определение липофильности (Log P) комплексов Ru(II)

3.5. Исследование антипролиферативной активности с использованием МТТ-теста

3.6. Цитометрическое изучение гибели клеток и активации каспаз 3/7

3.7. Определение внутриклеточного накопление рутения

3.8. Ингибирование тиоредоксин редуктазы TrxR

3.9. Электрохимические исследования

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБ ОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Проблема лечения онкологических заболеваний неразрывно связана с увеличением продолжительности и качества жизни пациентов. Каждая вторая схема химиотерапии включает в себя препараты платины, которые, несмотря на эффективность во многих случаях, не лишены недостатков. Применение платиновых препаратов ограничено тяжелыми побочными эффектами и приобретенной или первичной резистентностью некоторых видов рака.

В связи с этим стремительно развиваются области медицинской и бионеорганической химии, широкий пласт которых посвящен исследованию и разработкам новых перспективных противоопухолевых соединений различных металлов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Соединения рутения с мишень-ориентированными лигандами как перспективные противоопухолевые средства»

Актуальность темы.

Соединения рутения имеет ряд важных преимуществ по сравнению с противоопухолевыми препаратами платины. В настоящее время в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов соединения рутения наиболее изучены и описаны в литературе наряду с соединениями платины. Такой интерес к противоопухолевым соединениям рутения обусловлен более низкой общей токсичностью, широкими координационными возможностями, кинетикой, схожей с клеточным циклом, и возможностью использования системы активного транспорта железа для проникновения в клетки. Одним из самых важных преимуществ является уникальный механизм противоопухолевой активности соединений рутения, который позволяет лечить резистентные к препаратам платины виды рака.

Соединения рутения NAMI-A и NKP1339 (BOLD-100) стали первыми вошедшими в клинические испытания и показали эффективность в лечении опухолевых заболеваний. Комплекс Ru(III) NAMI-A оказался эффективным по отношению к метастазам, а NKP1339 (BOLD-100) вызывал апоптоз опухолевых клеток и показал эффективность по отношению ко многим химиорезистентным видам рака. В 2021 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) присвоило BOLD-100 статус орфанного препарата для лечения рака желудка. Еще одной перспективной группой соединений рутения являются металлоорганические соединения типа RAPTA-С, которые показали эффективность как при индивидуальном, так и при совместном применении.

Введение органических фрагментов с известной биологической активностью в структуру металлосодержащих препаратов является известным подходом современной медицинской и бионеорганической химии для улучшения фармакокинетических параметров и модулированию активности. Лигандное окружение рутения напрямую влияет

на антипролиферативную и антиметастатическую активность, а сродство к рак-специфичным молекулярным мишеням может повысить селективность действия, поэтому данный подход представляет особый интерес.

Целью данной работы являлось получение новых противоопухолевых соединений рутения с органическими лигандами, содержащими в структуре биологически активный фрагмент, выявление связи «структура-активность», изучение антипролиферативной активности, фармакокинетических параметров и возможного механизма действия.

Задачи работы.

1) Разработка синтетических подходов для получения соединений Ru(II) с лигандами на основе препаратов лонидамина и бексаротена, которые связываются с известными рак-специфичными молекулярными мишенями, устойчивых в реакциях лигандного обмена, а также полных аналогов NAMI-A с двумя биологически активными лигандами и аналогов RAPTA-С с бексаротеном в ареновом фрагменте рутениевого центра;

2) Разработка синтетических подходов к получению комплексов Ru(III) и металлоорганических соединений Ru(II) с лигандами на основе мальтола (и его аналогов -алломальтола, этилмальтола), который широко используется для улучшения фармакокинетических параметров и модулирования биоактивности;

3) Исследование фармакокинетических параметров (стабильность, липофильность и окислительно-восстановительные свойства) полученных соединений Ru(III) и Ru(II);

4) Изучение антипролиферативной активности полученных соединений Ru(III) и Ru(II) in vitro на библиотеке клеточных линий рака человека, зависимости «структура-активность» и выбор соединений-лидеров для расширенных биологических испытаний;

5) Проведение расширенных биологических испытаний соединений-лидеров: цитометрическое изучение клеточной гибели и активации каспаз, изучение активации каспаз методом флуоресцентной микроскопии, а также накопления соединений в клетке и способности ингибировать фермент тиоредоксинредуктазу.

Объект и предмет исследования.

Объектами исследования являлись металлоорганические и координационные соединения Ru(II)/Ru(III) с имидазол-модифицированными биологически активными лигандами, содержащими фрагмент лонидамина, бексаротена или мальтола и его аналогов (алломальтол, этилмальтол). Предметом исследования являлось изучение антипролиферативной активности, фармакокинетических параметров и механизма противоопухолевого действия.

Методология и методы исследования.

В работе использовали физико-химические методы установления состава, структуры и чистоты соединений: 1H, 13C, 31P ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия, рентгеноструктурный и элементный анализ. Стабильность изучали методом спектрофотометрии, а липофильность - методом ВЭЖХ. Окислительно-восстановительные потенциалы определяли с помощью ЦВА. Исследование антипролиферативной активности проводили методом спектрофотометрии с использованием МТТ-теста на библиотеке клеточных линий рака человека. Механизм клеточной гибели изучали методом проточной цитометрии и флуоресцентной микроскопии. Накопление соединений рутения в опухолевых клетках определяли методом атомно-абсорбционной спектрометрии.

Научная новизна.

Разработан подход к получению полных аналогов NAMI-A с двумя молекулами биологически активных лигандов с фрагментом лонидамина и бексаротена. Разработан подход к получению аналогов типа RAPTA-С, содержащих биологически активные лиганды на основе лонидамина и бексаротена, показана устойчивость в реакциях лигандного обмена в ДМСО-содержащих растворах и изучена липофильность. Разработан подход к получению металлоорганических соединений Ru(II) с остатком бексаротена в ареновом фрагменте. Разработан подход к получению комплексов Ru(III) и металлоорганических соединений Ru(II) с лигандами, содержащими фрагмент мальтола, алломальтола и этилмальтола, а также комплексов, устойчивых в реакциях лигандного обмена. Изучена антипролиферативная активность полученных соединений in vitro на библиотеке клеточных линий рака человека и выбраны соединения-лидеры. Изучены важные фармакокинетические параметры полученных комплексов Ru(II/III), включая стабильность, липофильность и окислительно-восстановительные потенциалы. Выявлена способность комплексов рутения с фрагментом лонидамина и бексаротена не только ингибировать деление опухолевых клеток, но и эффективно вызывать апоптоз, а также способность активировать каспазы.

Теоретическая и практическая значимость.

Предложен синтетический подход к получению металлоорганических соединений Ru(II) с биологически активными гетероциклическими лигандами, устойчивых в реакциях лигандного обмена, а также макроциклических биядерных соединений Ru(II). Установлено, что устойчивость металлоорганических соединений Ru(II) с биологически активными гетероциклическими лигандами в реакцииях лигандного обмена не приводит к снижению

антипролиферативной активности, а введение второго биологически активного лиганда может повысить антипролиферативную активность.

Впервые получены полные аналоги NAMI-A с двумя молекулами биологически активных лигандов с фрагментом лонидамина и бексаротена, аналоги RAPTA-С с лигандами лонидамином и и бексаротеном, содержащие остатки щавелевой и малоновой кислот, а также катионные комплексы Ru(II), и наработаны экспериментальные образцы. На основании данных об антипролиферативной активности полученных комплексов in vitro выбраны соединения-лидеры для расширенных биологических испытаний: комплексы с лигандами на основе бексаротена, а также координационные и металлоорганические соединения Ru(II/III) c фрагментом лонидамина. Для комплексов Ru(II/III) на основе лонидамина показана способность эффективно вызывать апоптоз опухолевых клеток, по-видимому, путем активации каспаз. Также показано, что координационные соединения Ru(III) с лигандами, содержащими лонидамин, быстро накапливаются в опухолевых клетках и ингибируют фермент тиоредоксинредуктазу.

Положения, выносимые на защиту.

1) Методом создания физиологически активных соединений рутения является введение в лигандное окружение фрагментов лекарственных препаратов - бексаротена или лонидамина, а также биологически активных соединений мальтола, алломальтола и этилмальтола.

2) Введение второго лиганда бексаротена или лонидамина в структуру соединений Ru(II) или замена хлоридных лигандов на остаток дикарбоновых кислот приводит к повышению устойчивости в реакциях лигандного обмена и сохранению или увеличению антипролиферативной активности.

3) Введение второго фрагмента бексаротена в ареновую группу соединения Ru(II) с имидазольным лигандом, содержащим бексаротен и С3-линкер, приводит к снижению антипролиферативной активности.

4) Присутствие бензильной защитной группы в пиридоновом фрагменте приводит к значительному снижению антипролиферативной активности как лигандов, так и соединений Ru(II)/Ru(III); а образование макроциклических биядерных металлоорганических комплексов Ru(II) с двумя имидазольными лигандами, содержащими фрагмент мальтола и этилмальтола, приводит к значительному увеличению антипролиферативной активности.

5) Механизм гибели (апоптоз, активация каспаз 3/7) раковых клеток при действии соединений Ru(II/III) с имидазольными лигандами, содержащими фрагмент лонидамина

или бексаротена, зависит от степени окисления металла, длины линкера, природы уходящей группы и числа биологически активных фрагментов.

Личный вклад автора.

Автором проведён анализ научной литературы по основным направлениям работы, постановке синтетического эксперимента, решении актуальных задач оптимизации процессов модификации целевых соединений, включающих планирование, проведение синтеза и очистку целевых соединений. Автор лично выполнил исследование антипролиферативной активности полученных соединений, механизма клеточной гибели, индуцируемой полученными комплексами рутения, и их важных фармакокинетических параметров (стабильность, липофильность, окислительно-восстановительные свойства); принимал участие в исследованиях накопления комплексов рутения в клетках и ингибирования фермента - тиоредоксин редуктазы. Автор принимал непосредственное участие в постановке цели и задач исследования, обработке и интерпретации полученных результатов, представлении ключевых результатов работы на конференциях, в подготовке материалов к публикации в научных журналах и в формулировании выводов.

Апробация работы и публикации.

По результатам работы опубликовано 3 статьи в журналах, индексируемых виртуальными базами данных (Web of Science, Scopus, RSCI) и рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных работ, и 11 тезисов докладов. Вклад автора в публикации был определяющим.

Основные материалы работы были представлены в виде стендовых и устных

докладов на следующих конференциях: Международной конференции «Всероссийский

кластер конференций по неорганической химии «InorgChem 2018», Астрахань, 2018;

Международной конференции: 5-я Международная научная конференция «Достижения в

синтезе и комплексообразовании», Москва, 2019; Всероссийской конференции с

международным участием: 4-й Российской конференции по медицинской химии

«MedChem Russia 2019», Екатеринбург, 2019; Международной конференции «11-я

Международная конференция для молодых ученых по химии «Mendeleev 2019», Санкт-

Питербург, 2019; Международной конференции «22-й Международной Черняевской

конференции по химии, аналитике и технологии платиновых металлов «Черняев 2019»,

Москва, 2019; Международной конференции «Международная научная конференция

студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2020», Москва, 2020; Всероссийской

конференции «Первая всероссийская школа для молодых ученых по медицинской химии

«MEDCHEMSCH00L2021», Новосибирск, 2021; Всероссийской конференции

8

«Всероссийский конгресс по химии гетероциклических соединений «Кост-2021», Сочи, 2021.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда -проекты № 19-13-00084, № 14-13-00483, Российского фонда фундаментальных исследований - проекты № 19-33-90069, № 19-03-00394 и № 16-03-00743 А.

Структура и объем работы.

Полный текст диссертации изложен на 178 страницах машинописного текста и состоит из 7 разделов: введение, обзор литературы, обсуждение результатов, заключение, экспериментальная часть, список сокращений и условный обозначений, список цитируемой литературы, включающий 196 наименований. Диссертационная работа содержит 111 рисунков, 18 таблиц и 11 схем.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР

1.1.Злокачественные новообразования, их особенности и лечение

Несмотря на все усилия, брошенные на борьбу со злокачественными новообразованиями (раком) во всем мире, наблюдается тенденция к стабильному росту смертности и увеличению новых случаев заболевания. Злокачественные новообразования стали основной преградой на пути к увеличению продолжительности жизни.

На основании статистики Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 2020 год в России по преждевременной смертности от рака сложилась не самая худшая ситуация, однако, обстановка в мире меняется достаточно быстро (Рис. 1). Эксперты ВОЗ считают, что опасность состоит также в выявлении новых случаев заболевания уже на более поздних стадиях [1].

Рис. 1. Рейтинг преждевременной смертности от рака в возрасте до 70 лет [1]

Самыми распространенными видами рака, приводящими к летальному исходу среди мужчин, являются рак легкого, предстательной железы и печени, а среди женщин - рак молочной железы, шейки матки и легкого. Следует отметить, что среди новых случаев заболевания наиболее часто встречающимися видами также являются рак предстательной железы и легкого среди мужчин и рак молочной железы и шейки матки среди женщин (Рис. 2).

Го г wtifcíi tfiere гпау гш1 уй be ful agreanenL

Рис. 2. Смертность от различных видов рака [1]

Несмотря на то, что причины возникновения злокачественных новообразований различны, а опухоли различаются по морфологии исходных клеток и органу локализации [2], развитие опухолевой ткани начинается с нарушения функционирования системы позитивно-негативного контроля клеточной пролиферации и дифференцировки в результате повреждения генетической информации клеток.

Важным процессом в организме является уничтожение ненужных клеток посредством запуска апоптоза, то есть запрограммированной клеточной смерти. В опухолевых клетках запуск апоптоза затруднен, а мутация генов-супрессоров и протоонкогенов в онкогены приводит к клеточной пролиферации и быстрому неконтролируемому делению. В результате быстрого деления клетки приобретают все больший атипизм, а накопление клеточной массы приводит к формированию опухолевой ткани (Рис. 3) [3]. Основным признаком злокачественной опухоли является выход за

пределы исходного органа или ткани и образование метастаз, то есть распространение мутировавших клеток и образование вторичных очагов опухоли [4].

Нормальные Гиперплазия Дисплазия Онкология клетки

Рис. 3. Формирование опухоли [5].

Для непрерывного деления опухолевых клеток требуется огромное количество энергии и различных ресурсов, что приводит к повышенной экспрессии некоторых рецепторов на поверхности клетки. Кроме того, мембрана опухолевых клеток более проницаема, а повышенная гликолитическая активность (основной источник энергии) приводит к повышению кислотности среды в опухолях. Данные особенности опухолевых клеток широко используются в медицинской химии, например, повышенная экспрессия рецепторов глюкозы открывает возможность использовать глюкозу, как вектор для направленной доставки лекарств и, как следствие повысить селективность их действия.

Учитывая статистику в мире, борьба со злокачественными новообразованиями и поиск новых перспективных противоопухолевых соединений, несомненно, является одной из первостепенных задач медицинской химии и фармацевтики.

В современной медицине существует множество подходов к лечению онкологических заболеваний: хирургическое вмешательство, химиотерапия, радиотерапия, фотодинамическая терапия, гормональная терапия, иммунотерапия и другие виды. Однако, учитывая ограничения каждого из подходов, часто применяют комбинацию методов лечения. Химиотерапия нашла широкое применение в локализации и уменьшении размеров опухолей, как в совокупности, так и как самостоятельный метод лечения, в том числе в случае риска образования метастаз [2, 6]. Некоторые виды рака трудно поддаются лечению химиотерапией, к таким видам рака относятся немелкоклеточный рак легких, аденокарценома яичников и лимфобластный лейкоз [7].

Среди применяемых в химиотерапии препаратов можно выделить органические и неорганические препараты цитотоксического (индуцирующие в клетках повреждения, приводящие к апоптозу или некрозу) и цитостатического (вызывающие нарушения процессов, необходимых для клеточного деления) действия. Наиболее популярными

12

биологическими мишенями для химиотерапевтических препаратов являются ДНК, белки, ферменты, рецепторы и другие сигнальные молекулы, которые участвует в клеточном цикле [3, 4].

К неорганическим противоопухолевым препаратам относится группа платиновых соединений: цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин, которые применяются в каждой второй схеме химиотерапии и одобрены FDA к применению по всему миру, а также несколько локально одобренных препаратов - недаплатин в Японии, лобаплатин в Китае и гептаплатин в Республике Корея (Рис. 4). Механизм действия цисплатина и его аналогов основан на псевдоалкилирующем действии, то есть образовании связи платины с нуклеиновыми основаниями ДНК, преимущественно седьмым атомом азота гуанина, нарушении структуры и функций ДНК и запуске апоптоза [8-14].

H3N4 ^CI Pt

H3N CI

Г

i

v

H3N 4NH3

Рис. 4. Цисплатин (1), карбоплатин (2), оксалиплатин (3), недаплатин (4), лобаплатин (5) и гептаплатин (6)

Платиновые препараты успешно применяются в медицинской практике, а их вклад в борьбу с онкологическими заболеваниями неоценим. Однако, известны тяжелые побочные эффекты платиновых препаратов - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нефротоксическое действие, тахикардия, судороги и другие, что определяет низкую селективность, а также первичную и приобретённую резистентность некоторых видов рака.

1.2.Противоопухолевые соединения-лидеры рутения

В поиске новых перспективных препаратов, лишенных недостатков платиновых

соединений, ученые осуществляют поиск соединений различных металлов. Показано, что

одним из наиболее перспективных металлов является рутений, который обладает рядом

важных преимуществ по сравнению с платиной. Соединения рутения обладают широкими

координационными возможностями, более низкой общей токсичностью, а также отличным

от платиновых препаратов механизмом противоопухолевой активности. Уникальный

13

механизм действия рутениевых соединений открывает возможность лечения цисплатин-резистентных типов рака. Комплексы рутения обладают кинетикой, сравнимой с временами клеточного цикла, а также используют возможность активного транспорта железа для проникновения рутениевых соединений в клетку [15-17].

1.2.1. Координационные соединения Ки(111)

Поскольку быстро делящиеся опухолевые клетки имеют большую потребность в железе, для более эффективного захвата циркулирующего железа наблюдается сверхэкспрессия рецепторов трансферрина на поверхности клеток. Учитывая схожесть химических свойств железа и рутения, на ранней стадии разработки противоопухолевых соединений рутения, данная особенность опухолевых клеток считалась ключом к селективному накоплению противоопухолевых соединений рутения. Трансферрин опосредованный захват протекает через образование эндосом и приводит к высвобождению противоопухолевого препарата в опухолевую клетку [17].

Связывание металлопрепаратов с белками считается важной частью механизма действия. При внутривенном введении металлосодержащих препаратов альбумин и трансферрин являются одними из первых партнеров для биологического связывания, поэтому эти белки представляют особый интерес как потенциальные носители лекарственных соединений металлов. Трансферрин способен одновременно связывать и переносить два иона железа, при этом сайты связывания железа заняты не полностью, и ионы других металлов могут связываться с трансферрином таким же образом как железо [18].

Исследования показали, что увеличение связывания рутения с трансферрином повышает его накопление в опухолевой клетке и зависит от содержания связанного железа, при этом на скорость связывания оказывает прямое влияние тип гетероциклического лиганда комплекса [19].

Учитывая, что опухолевые клетки имеют высокую потребность в железе, предполагалось, что трансферрин может действовать как переносчик противоопухолевых препаратов металлов. Однако, связывание с белками сыворотки крови также может быть связано с побочными эффектами и дезактивацией. Например, побочные эффекты цисплатина вызваны связыванием с белками сыворотки крови, хотя при этом сохраняется биологическая активность. В отличие от цисплатина, кинетически координационные соединения Ru(Ш) с гетероциклическими лигандами предпочитают связывание с трансферрином, однако, большинство комплексов рутения в конечном итоге обнаруживаются связанными с альбумином. Белковое взаимодействие для таких

соединений рутения рассматривается как важный фактор для достижения селективной доставки к опухолевым клеткам и уменьшения побочных эффектов [18].

Такой селективный транспорт в сочетании с окислительно-восстановительной активацией предположительно снижает побочные эффекты и общую токсичность, что было показано при проведении клинических испытаний т \1\о для соединений Ru(Ш). Изначально данные по противоопухолевой активности появились для рутениевых аналогов цисплатина. Комплексы Яи(11) демонстрировали способность образовывать аддукты с ДНК и схожую с цисплатином активность. Однако, из-за плохой растворимости соединений исследования были прекращены [17].

Противоопухолевые соединения рутения в настоящее время рассматриваются как наиболее вероятные металлопрепараты, которые могут в будущем применяться в клинической практике наряду с препаратами платины [19].

Координационные соединения Ки(Ш) КЛМ1-Л и ЖР1339 (БОЬБ-ЮО) стали первыми вошедшими в клинические испытания в качестве перспективных противоопухолевых препаратов (Рис. 5). Характерной чертой опухолевых тканей является гипоксия, которая вызвана недостатком переноса кислорода из-за неразвитости кровеносной системы в опухоли, что приводит к повышению значимости таких восстановителей, как глутатион, аскорбиновая кислота и редуктазы. На этой особенности основано действие координационных соединений Ки(Ш), механизм противоопухолевой активности которых вероятно заключается во внутриклеточном восстановлении до активной формы Яи(11) [20].

Рис. 5. Соединения Ru(III) KP-1019, NKP-1339 (BOLD-100) и NAMI-A

Несмотря на ограниченную цитотоксичность NAMI-A в in vitro экспериментах, дальнейшие исследования показали, что NAMI-A незначительно влияет на первичные опухоли, но показывает высокую антиметастатическую активность [21-23].

КР-1019

NKP-1339 (BOLD-lOO)

Гистологическое исследование карциномы молочной железы у мышей, получавших NAMI-A, выявило увеличение соединительной ткани в опухоли вокруг кровеносных сосудов и вокруг опухолевой массы, что может препятствовать метастазированию. Кроме того, наблюдается снижение метастатического потенциала самой популяции опухолевых клеток [24]. Исследования показали, что антиметастатическая активность связана с антиинвазивным эффектом, наблюдаемым как in vitro, так и in vivo. NAMI-A ингибирует деградацию внеклеточного матрикса за счет снижения высвобождения матриксных металлопротеиназ путем прямого ингибирования этих ферментов, и как следствие предотвращает деградацию соединительной ткани, покрывающей опухоль, снижает инвазивность и миграцию клеток. Кроме этого, в in vitro и in vivo экспериментах была показана антиангиогенозная активность и влияние на актин-зависимую адгезию, препятствующую развитию новых кровеносных сосудов в опухолевой ткани. Все это приводило к уменьшению взаимодействия опухолевой ткани с окружающей средой и вероятности развития метастаз [21-23]. При этом антиметастатические свойства не зависели от пути введения, несмотря на различие накопления рутения [24].

Ранее предполагалось, что привлечение активного транспорта железа может способствовать проникновению в опухолевые клетки. Однако, дальнейшие исследования показали, что связывание с альбумином и трансферрином напротив снижает доступность соединения и его противоопухолевую активность, а отсутствие эффективности по отношению к первичной опухоли вызвано трудностью проникновения соединения в клетку [21-24]. Взаимодействие с альбумином в первую очередь имеет гидрофобный характер, но со временем быстро преобразуется в координационное связывание, что приводит к невозможности восстановления в кровотоке [24].

Рациональный дизайн соединения NAMI-A с ДМСО в качестве лиганда заключался в его высокой способности проникать через мембрану, выраженном транс-эффекте, вызванным координацией атома серы, а также мягкие п-акцепторные свойства, способствующие восстановлению рутения. В биологических условиях NAMI-A метаболизируется посредством гидролиза и восстановления, но вклад этих процессов в биологическую активность до сих пор не ясен [24].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шутков Илья Александрович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R.L., Laversanne, M., Soerjomataram, I., Jemal, A., Bray, F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // CA: A Cancer Journal for Clinicians 2021. V. 71. №. 3. P. 209-249.

2. Wu, S., Powers, S., Zhu, W., Hannun, Y.A. Substantial contribution of extrinsic risk factors to cancer development // Nature (London, U. K.) 2016. V. 529. №. 7584. P. 43-47.

3. Knowles, M.A., Selby, P.J. Introduction to the Cellular and Molecular Biology of Cancer. Oxford University Press. Oxford, 2005. 552 p.

4. Weinberg, R.A. The biology of cancer. W. W. Norton & Company. New York, 2014. 960 p.

5. NIH National Cancer Institute https://www.cancer.gov/

6. Brown, C.K., Brian, R.I., Philip, C.P. Holland - Frei manual of cancer medicine. BC Decker. Hamilton, 2006. 652 p.

7. Bacher, F., Arion, V.B. Ruthenium Compounds as Antitumor Agents: New Developments. // Reference module in chemistry, molecular sciences and chemical engineering / Ed. by Reedijk J. Oxford: Elsevier. 2014. PP.11353-11358

8. Alderden, R.A., Hall, M.D., Hambley, T.W. The Discovery and Development of Cisplatin // J. Chem. Educ. 2006. V. 83. №. 5. P. 728-734.

9. Florea, A.-M., Busselberg, D. Cisplatin as an anti-tumor drug: cellular mechanisms of activity, drug resistance and induced side effects // Cancers (Basel) 2011. V. 3. №. 1. P. 1351-1371.

10. Wang, D., Lippard, S. Wang D, Lippard SJCellular processing of platinum anticancer drugs. Nat Rev Drug Disc 4: 307-320 // Nature reviews. Drug discovery 2005. V. 4. №. P. 307-320.

11. Hannon, M. Metal-based anticancer drugs: From a past anchored in platinum post-genomic future and biology // Pure Appl. Chem 2007. V. 79. №. P. 2243-2261.

12. Wilson, J.J., Lippard, S.J. Synthetic methods for the preparation of platinum anticancer complexes // Chem. Rev. 2014. V. 114. №. 8. P. 4470-4495.

13. Abu-Surrah, A.S., Kettunen, M. Platinum group antitumor chemistry: design and development of new anticancer drugs complementary to cisplatin // Curr. Med. Chem. 2006. V. 13. №. 11. P. 1337-1357.

14. Galanski, M., Jakupec, M.A., Keppler, B.K. Update of the preclinical situation of anticancer platinum complexes: novel design strategies and innovative analytical approaches // Curr. Med. Chem. 2005. V. 12. №. 18. P. 2075-2094.

15. Allardyce, C.S., Dyson, P.J. Metal-based drugs that break the rules // Dalton Trans. 2016. V. 45. №. 8. P. 3201-3209.

16. Antonarakis, E.S., Emadi, A. Ruthenium-based chemotherapeutics: are they ready for prime time? // Cancer Chemother. Pharmacol. 2010. V. 66. №. 1. P. 1-9.

17. Hanif, M., Hartinger, C.G. Ruthenium Anticancer Agents En Route to the Tumor // Ruthenium complexes photochemical and biomedical applications / Ed. by Browne WR, Holder AA, Lawrence MA, Bullock JLJ, Lilge L. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. 2017. PP.161-180

18. Sullivan, M.P., Holtkamp, H.U., Meier, S.M., Hartinger, C.G. The Analysis of Therapeutic Metal Complexes and Their Biomolecular Interactions // Inorganic and Organometallic Transition Metal Complexes with Biological Molecules and Living Cells / Ed. by Lo KK-W. London: Academic Press. 2017. PP.355-386

19. Sullivan, M.P., Holtkamp, H.U., Hartinger, C.G. Antitumor Metallodrugs that Target Proteins // Metal ions in life sciences 2018. V. 18. №. P.

20. Boros, E., Dyson, P.J., Gasser, G. Classification of Metal-Based Drugs according to Their Mechanisms of Action // Chem 2020. V. 6. №. 1. P. 41-60.

21. Adams, M., Hanif, M., Hartinger, C. Ruthenium Anticancer Agents—From Cisplatin Analogues to Rational Drug Design / Ed. by. 2017.

22. Ott, I., Gust, R. Non platinum metal complexes as anti-cancer drugs // Arch Pharm (Weinheim) 2007. V. 340. №. 3. P. 117-126.

23. Bergamo, A., Dyson, P., Sava, G. The mechanism of tumour cell death by metal-based anticancer drugs is not only a matter of DNA interactions // Coord. Chem. Rev. 2018. V. 360. №. P. 17-33.

167

24. Jakupec, M., Kandidier, W., Schoenhacker-Alte, B., Trondl, R., Berger, W., Keppler, B. Trends and Perspectives of Ruthenium Anticancer Compounds (Non-PDT) // Ruthenium complexes photochemical and biomedical applications / Ed. by Browne WR, Holder AA, Lawrence MA, Bullock JLJ, Lilge L. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. 2017. PP.271-291

25. Blazevic, A., Hummer, A.A., Heffeter, P., Berger, W., Filipits, M., Cibin, G., Keppler, B.K., Rompel, A. Electronic State of Sodium trans-[Tetrachloridobis(1H-indazole)ruthenate(III)] (NKP-1339) in Tumor, Liver and Kidney Tissue of a SW480-bearing Mouse // Sci. Rep. 2017. V. 7. №. 1. P. 40966.

26. Flocke, L S., Trondl, R., Jakupec, M.A., Keppler, B.K. Molecular mode of action of NKP-1339 -a clinically investigated ruthenium-based drug - involves ER- and ROS-related effects in colon carcinoma cell lines // Invest. New Drugs 2016. V. 34. №. 3. P. 261-268.

27. Beatrix Schoenhacker-Alte, T.M., Christine Pirker, Kushtrim Kryeziu, PaulSteffen Kuhn, Alicia Buck, Thilo Hofmann, Christopher Gerner, Gerrit Hermann,, Gunda Koellensperger, B.K.K., Walter Berger, Petra Heffeter Sensitivity towards the GRP78 inhibitor KP1339/IT-139 is characterized by apoptosis

induction via caspase 8 upon disruption of ER homeostasis // Cancer Lett. (Amsterdam, Neth.) 2017. V. №. P.

28. Wernitznig, D., Kiakos, K., Del Favero, G., Harrer, N., Machat, H., Osswald, A., Jakupec, M.A., Wernitznig, A., Sommergruber, W., Keppler, B.K. First-in-class ruthenium anticancer drug (KP1339/IT-139) induces an immunogenic cell death signature in colorectal spheroids in vitrof // Metallomics 2019. V. 11. №. 6. P. 1044-1048.

29. Meier-Menches, S.M., Gerner, C., Berger, W., Hartinger, C.G., Keppler, B.K. Structure-activity relationships for ruthenium and osmium anticancer agents - towards clinical development // Chem. Soc. Rev. 2018. V. 47. №. 3. P. 909-928.

30. Ong, Y.C., Gasser, G. Organometallic compounds in drug discovery: Past, present and future // Drug Discovery Today: Technologies 2020. V. 37. №. P. 117-124.

31. Holtkamp, H.U., Movassaghi, S., Morrow, S.J., Kubanik, M., Hartinger, C.G. Metallomic study on the metabolism of RAPTA-C and cisplatin in cell culture medium and its impact on cell accumulation // Metallomics 2018. V. 10. №. 3. P. 455-462.

32. Lee, R.F.S., Escrig, S., Maclachlan, C., Knott, G.W., Meibom, A., Sava, G., Dyson, P.J. The Differential Distribution of RAPTA-T in Non-Invasive and Invasive Breast Cancer Cells Correlates with Its Anti-Invasive and Anti-Metastatic Effects // Int J Mol Sci 2017. V. 18. №. 9. P. 1869.

33. Nhukeaw, T., Hongthong, K., Dyson, P.J., Ratanaphan, A. Cellular responses of BRCA1-defective HCC1937 breast cancer cells induced by the antimetastasis ruthenium(II) arene compound RAPTA-T // Apoptosis : an international journal on programmed cell death 2019. V. 24. №. 7-8. P. 612-622.

34. Arenas, Y., Monro, S., Shi, G., Mandel, A., McFarland, S., Lilge, L. Photodynamic inactivation of Staphylococcus aureus and methicillin-resistant Staphylococcus aureus with Ru(II)-based type I/type II photosensitizers // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy 2013. V. 10. №. 4. P. 615625.

35. Fong, J., Kasimova, K., Arenas, Y., Kaspler, P., Lazic, S., Mandel, A., Lilge, L. A novel class of ruthenium-based photosensitizers effectively kills in vitro cancer cells and in vivo tumors // Photochem. Photobiol. Sci. 2015. V. 14. №. 11. P. 2014-2023.

36. Jakubaszek, M., Goud, B., Ferrari, S., Gasser, G. Mechanisms of action of Ru(ii) polypyridyl complexes in living cells upon light irradiation // Chem. Commun. 2018. V. 54. №. 93. P. 1304013059.

37. Kaspler, P., Lazic, S., Forward, S., Arenas, Y., Mandel, A., Lilge, L. A ruthenium(ii) based photosensitizer and transferrin complexes enhance photo-physical properties, cell uptake, and photodynamic therapy safety and efficacy // Photochem. Photobiol. Sci. 2016. V. 15. №. 4. P. 481495.

38. Ang, W.H., De Luca, A., Chapuis-Bernasconi, C., Juillerat-Jeanneret, L., Lo Bello, M., Dyson, P.J. Organometallic Ruthenium Inhibitors of Glutathione-S-Transferase P1-1 as Anticancer Drugs // ChemMedChem 2007. V. 2. №. 12. P. 1799-1806.

39. Ang, W.H., Parker, L.J., De Luca, A., Juillerat-Jeanneret, L., Morton, C.J., Lo Bello, M., Parker, M.W., Dyson, P.J. Rational Design of an Organometallic Glutathione Transferase Inhibitor // Angew. Chem., Int. Ed. 2009. V. 48. №. 21. P. 3854-3857.

40. Chatterjee, S., Biondi, I., Dyson, P.J., Bhattacharyya, A. A bifunctional organometallic ruthenium drug with multiple modes of inducing apoptosis // JBIC Journal of Biological Inorganic Chemistry 2011. V. 16. №. 5. P. 715-724.

41. Chakree, K., Ovatlarnporn, C., Dyson, P.J., Ratanaphan, A. Altered DNA Binding and Amplification of Human Breast Cancer Suppressor Gene BRCA1 Induced by a Novel Antitumor Compound, [Ru(η6-p-phenylethacrynate)Cl2(pta)] // Int J Mol Sci 2012. V. 13. №. 10. P. 13183-13202.

42. Agonigi, G., Riedel, T., Zacchini, S., Päunescu, E., Pampaloni, G., Bartalucci, N., Dyson, P.J., Marchetti, F. Synthesis and Antiproliferative Activity of New Ruthenium Complexes with Ethacrynic-Acid-Modified Pyridine and Triphenylphosphine Ligands // Inorg. Chem. 2015. V. 54. №. 13. P. 6504-6512.

43. Päunescu, E., Soudani, M., Clavel, C.M., Dyson, P.J. Varying the metal to ethacrynic acid ratio in ruthenium(ii)/osmium(ii)-p-cymene conjugates // J. Inorg. Biochem. 2017. V. 175. №. P. 198-207.

44. Päunescu, E., Soudani, M., Martin, P., Scopelliti, R., Lo Bello, M., Dyson, P.J. Organometallic Glutathione S-Transferase Inhibitors // Organometallics 2017. V. 36. №. 17. P. 3313-3321.

45. Liu, K.-G., Cai, X.-Q., Li, X.-C., Qin, D.-A., Hu, M.-L. Arene-ruthenium(II) complexes containing 5-fluorouracil-1-methyl isonicotinate: Synthesis and characterization of their anticancer activity // Inorg. Chim. Acta 2012. V. 388. №. P. 78-83.

46. Rothemund, M., Bär, A., Klatt, F., Weidler, S., Köhler, L., Unverzagt, C., Kuhn, C.-D., Schobert, R. N-Metallocenoylsphingosines as targeted ceramidase inhibitors: Syntheses and antitumoral effects // Bioorg. Chem. 2020. V. 97. №. P. 103703.

47. Biersack, B., Effenberger, K., Knauer, S., Ocker, M., Schobert, R. Ru(n6-arene) complexes of combretastatin-analogous oxazoles with enhanced anti-tumoral impact // Eur. J. Med. Chem. 2010. V. 45. №. 11. P. 4890-4896.

48. Biersack, B., Zoldakova, M., Effenberger, K., Schobert, R. (Arene)Ru(II) complexes of epidermal growth factor receptor inhibiting tyrphostins with enhanced selectivity and cytotoxicity in cancer cells // Eur. J. Med. Chem. 2010. V. 45. №. 5. P. 1972-1975.

49. Liang, W., Shi, J., Xia, H., Wei, X. A Novel Ruthenium-Fluvastatin Complex Downregulates SNCG Expression to Modulate Breast Carcinoma Cell Proliferation and Apoptosis via Activating the PI3K/Akt/mTOR/VEGF/MMP9 Pathway // Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2021. V. 2021. №. P. 5537737.

50. Nazarov, A.A., Meier, S.M., Zava, O., Nosova, Y.N., Milaeva, E.R., Hartinger, C.G., Dyson, P.J. Protein ruthenation and DNA alkylation: chlorambucil-functionalized RAPTA complexes and their anticancer activity // Dalton Trans. 2015. V. 44. №. 8. P. 3614-3623.

51. Biancalana, L., Batchelor, L.K., De Palo, A., Zacchini, S., Pampaloni, G., Dyson, P.J., Marchetti, F. A general strategy to add diversity to ruthenium arene complexes with bioactive organic compounds via a coordinated (4-hydroxyphenyl)diphenylphosphine ligand // Dalton Trans. 2017. V. 46. №. 36. P. 12001-12004.

52. Biancalana, L., Batchelor, L.K., Funaioli, T., Zacchini, S., Bortoluzzi, M., Pampaloni, G., Dyson, P.J., Marchetti, F. a-Diimines as Versatile, Derivatizable Ligands in Ruthenium(II) p-Cymene Anticancer Complexes // Inorg. Chem. 2018. V. 57. №. 11. P. 6669-6685.

53. Päunescu, E., McArthur, S., Soudani, M., Scopelliti, R., Dyson, P.J. Nonsteroidal Antiinflammatory—Organometallic Anticancer Compounds // Inorg. Chem. 2016. V. 55. №. 4. P. 1788-1808.

54. Ji, L., Zheng, W., Lin, Y., Wang, X., Lü, S., Hao, X., Luo, Q., Li, X., Yang, L., Wang, F. Novel ruthenium complexes ligated with 4-anilinoquinazoline derivatives: Synthesis, characterisation and preliminary evaluation of biological activity // Eur. J. Med. Chem. 2014. V. 77. №. P. 110-120.

55. Zhang, Y., Zheng, W., Luo, Q., Zhao, Y., Zhang, E., Liu, S., Wang, F. Dual-targeting organometallic ruthenium(ii) anticancer complexes bearing EGFR-inhibiting 4-anilinoquinazoline ligands // Dalton Trans. 2015. V. 44. №. 29. P. 13100-13111.

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

Zheng, W., Luo, Q., Lin, Y., Zhao, Y., Wang, X., Du, Z., Hao, X., Yu, Y., Lü, S., Ji, L., Li, X., Yang, L., Wang, F. Complexation with organometallic ruthenium pharmacophores enhances the ability of 4-anilinoquinazolines inducing apoptosis // Chem. Commun. 2013. V. 49. №. 87. P. 10224-10226.

Peacock, A.F.A., Melchart, M., Deeth, R.J., Habtemariam, A., Parsons, S., Sadler, P.J. Osmium(II) and Ruthenium(II) Arene Maltolato Complexes: Rapid Hydrolysis and Nucleobase Binding // Chem. - Eur. J. 2007. V. 13. №. 9. P. 2601-2613.

Kandioller, W., Hartinger, C.G., Nazarov, A.A., Bartel, C., Skocic, M., Jakupec, M.A., Arion, V.B., Keppler, B.K. Maltol-Derived Ruthenium-Cymene Complexes with Tumor Inhibiting Properties: The Impact of Ligand-Metal Bond Stability on Anticancer Activity In Vitro // Chem. - Eur. J. 2009. V. 15. №. 45. P. 12283-12291.

Kandioller, W., Hartinger, C.G., Nazarov, A.A., Kasser, J., John, R., Jakupec, M.A., Arion, V.B., Dyson, P.J., Keppler, B.K. Tuning the anticancer activity of maltol-derived ruthenium complexes by derivatization of the 3-hydroxy-4-pyrone moiety // J. Organomet. Chem. 2009. V. 694. №. 6. P. 922-929.

Kandioller, W., Hartinger, C.G., Nazarov, A.A., Kuznetsov, M.L., John, R.O., Bartel, C., Jakupec, M.A., Arion, V.B., Keppler, B.K. From Pyrone to Thiopyrone Ligands-Rendering Maltol-Derived Ruthenium(II)-Arene Complexes That Are Anticancer Active in Vitro // Organometallics 2009. V. 28. №. 15. P. 4249-4251.

Kasser, J.H., Kandioller, W., Hartinger, C.G., Nazarov, A.A., Arion, V.B., Dyson, P.J., Keppler,

B.K. Mannich products of kojic acid and N-heterocycles and their Ru(II)-arene complexes: Synthesis, characterization and stability // J. Organomet. Chem. 2010. V. 695. №. 6. P. 875-881. Hanif, M., Schaaf, P., Kandioller, W., Hejl, M., Jakupec, M.A., Roller, A., Keppler, B.K., Hartinger, C.G. Influence of the Arene Ligand and the Leaving Group on the Anticancer Activity of (Thio)maltol Ruthenium(<span class="sc-ex">ii</span>)-(<i>n</i>6-Arene) Complexes // Aust. J. Chem. 2010. V. 63. №. 11. P. 1521-1528.

Kandioller, W., Kurzwernhart, A., Hanif, M., Meier, S.M., Henke, H., Keppler, B.K., Hartinger,

C.G. Pyrone derivatives and metals: From natural products to metal-based drugs // J. Organomet. Chem. 2011. V. 696. №. 5. P. 999-1010.

Enyedy, E.A., Bognar, G.M., Kiss, T., Hanif, M., Hartinger, C.G. Solution equilibrium studies on anticancer ruthenium(II)-^6-p-cymene complexes of 3-hydroxy-2(1H)-pyridones // J. Organomet. Chem. 2013. V. 734. №. P. 38-44.

Bjeldanes, L.F., Chew, H. Mutagenicity of 1,2-dicarbonyl compounds: Maltol, kojic acid, diacetyl and related substances // Mutation Research/Genetic Toxicology 1979. V. 67. №. 4. P. 367-371. Shima, S., Sakai, H. Polylysine Produced by Streptomyces // Agricultural and Biological Chemistry 1977. V. 41. №. 9. P. 1807-1809.

Bingham, A.F., Birch, G.G., de Graaf, C., Behan, J.M., Perring, K.D. Sensory studies with sucrose-maltol mixtures // Chemical Senses 1990. V. 15. №. 4. P. 447-456.

KAHN, V., SCHVED, F., LINDNER, P. EFFECT OF MALTOL ON THE OXIDATION OF o-DIHYDROXYPHENOLS BY MUSHROOM TYROSINASE AND BY SODIUM PERIODATE1 // J. Food Biochem. 1993. V. 17. №. 4. P. 217-233.

Nelson, W.O., Karpishin, T.B., Rettig, S.J., Orvig, C. Aluminum and gallium compounds of 3-hydroxy-4-pyridinones: synthesis, characterization, and crystallography of biologically active complexes with unusual hydrogen bonding // Inorg. Chem. 1988. V. 27. №. 6. P. 1045-1051. Orvig, C., Caravan, P., Gelmini, L., Glover, N., Herring, F.G., Li, H., McNeill, J.H., Rettig, S.J., Setyawati, I.A. Reaction chemistry of BMOV, bis(maltolato)oxovanadium(IV), a potent insulin mimetic agent // J. Am. Chem. Soc. 1995. V. 117. №. 51. P. 12759-12770. Murakami, K., Ishida, K., Watakabe, K., Tsubouchi, R., Naruse, M., Yoshino, M. Maltol/iron-mediated apoptosis in HL60 cells: Participation of reactive oxygen species // Toxicol. Lett. 2006. V. 161. №. 2. P. 102-107.

Ellis, B.L., Duhme, A.K., Hider, R.C., Hossain, M.B., Rizvi, S., van der Helm, D. Synthesis, Physicochemical Properties, and Biological Evaluation of Hydroxypyranones and

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

Hydroxypyridinones: Novel Bidentate Ligands for Cell-Labeling // J. Med. Chem. 1996. V. 39. №. 19. P. 3659-3670.

Lord, S.J., Epstein, N.A., Paddock, R.L., Vogels, C.M., Hennigar, T.L., Zaworotko, M.J., Taylor, N.J., Driedzic, W.R., Broderick, T.L., Westcott, S.A. Synthesis, characterization, and biological relevance of hydroxypyrone and hydroxypyridinone complexes of molybdenum // Can. J. Chem. 1999. V. 77. №. 7. P. 1249-1261.

Thompson, K.H., Barta, C.A., Orvig, C. Metal complexes of maltol and close analogues in medicinal inorganic chemistry // Chem. Soc. Rev. 2006. V. 35. №. 6. P. 545-556. Thompson, K.H., Chiles, J., Yuen, V.G., Tse, J., McNeill, J.H., Orvig, C. Comparison of anti-hyperglycemic effect amongst vanadium, molybdenum and other metal maltol complexes // J. Inorg. Biochem. 2004. V. 98. №. 5. P. 683-690.

Dömötör, O., Aicher, S., Schmidlehner, M., Novak, M.S., Roller, A., Jakupec, M.A., Kandioller, W., Hartinger, C.G., Keppler, B.K., Enyedy, E.A. Antitumor pentamethylcyclopentadienyl rhodium complexes of maltol and allomaltol: Synthesis, solution speciation and bioactivity // J. Inorg. Biochem. 2014. V. 134. №. P. 57-65.

Chin, L.F., Kong, S.M., Seng, H.L., Khoo, K.S., Vikneswaran, R., Teoh, S.G., Ahmad, M., Khoo, S.B.A., Maah, M.J., Ng, C.H. Synthesis, characterization and biological properties of cobalt(II) complexes of 1,10-phenanthroline and maltol // J. Inorg. Biochem. 2011. V. 105. №. 3. P. 339347.

Reddy, V.D., Dayal, D., Szalda, D.J., Cosenza, S.C., Ramana Reddy, M.V. Syntheses, structures, and anticancer activity of novel organometallic ruthenium-maltol complexes // J. Organomet. Chem. 2012. V. 700. №. P. 180-187.

Hironishi, M., Hironishi, M., Kordek, R., Yanagihara, R., Garruto, R.M. Maltol (3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone) Toxicity in Neuroblastoma Cell Lines and Primary Murine Fetal Hippocampal Neuronal Cultures // Neurodegeneration 1996. V. 5. №. 4. P. 325-329.

Maneekesorn, S., Chuljerm, H., Koonyosying, P., Uthaipibull, C., Ma, Y., Srichairatanakool, S. Identifying a Deferiprone-Resveratrol Hybrid as an Effective Lipophilic Anti-Plasmodial Agent // Molecules 2021. V. 26. №. 13. P. 4074.

Barrand, M.A., Callingham, B.A. Evidence for regulatory control of iron uptake from ferric maltol across the small intestine of the rat // Br. J. Pharmacol. 1991. V. 102. №. 2. P. 408-414. Barrand, M.A.H., R. C.; Callingham, B. A. Enzyme System That Metabolise Drugs // J. Pharm. Pharmacol. 1990. V. 42. №. P. 105-107.

Meier, S.M., Novak, M.S., Kandioller, W., Jakupec, M.A., Roller, A., Keppler, B.K., Hartinger, C.G. Aqueous chemistry and antiproliferative activity of a pyrone-based phosphoramidate Ru(arene) anticancer agent // Dalton Trans. 2014. V. 43. №. 26. P. 9851-9855. Parveen, S., Hanif, M., Movassaghi, S., Sullivan, M.P., Kubanik, M., Shaheen, M.A., Söhnel, T., Jamieson, S.M.F., Hartinger, C.G. Cationic Ru(n6-p-cymene) Complexes of 3-Hydroxy-4-pyr(id)ones - Lipophilic Triphenylphosphine as Co-Ligand Is Key to Highly Stable and Cytotoxic Anticancer Agents // Eur. J. Inorg. Chem. 2017. V. 2017. №. 12. P. 1721-1727. Mendoza-Ferri, M.G., Hartinger, C.G., Mendoza, M.A., Groessl, M., Egger, A.E., Eichinger, R.E., Mangrum, J.B., Farrell, N.P., Maruszak, M., Bednarski, P.J., Klein, F., Jakupec, M.A., Nazarov, A.A., Severin, K., Keppler, B.K. Transferring the Concept of Multinuclearity to Ruthenium Complexes for Improvement of Anticancer Activity // J. Med. Chem. 2009. V. 52. №. 4. P. 916925.

Nazarov, A.A., Mendoza-Ferri, M.G., Hanif, M., Keppler, B.K., Dyson, P.J., Hartinger, C.G. Understanding the interactions of diruthenium anticancer agents with amino acids // J. Biol. Inorg. Chem. 2018. V. 23. №. 7. P. 1159-1164.

Mendoza-Ferri, M.G., Hartinger, C.G., Nazarov, A.A., Eichinger, R.E., Jakupec, M.A., Severin, K., Keppler, B.K. Influence of the Arene Ligand, the Number and Type of Metal Centers, and the Leaving Group on the in Vitro Antitumor Activity of Polynuclear Organometallic Compounds // Organometallics 2009. V. 28. №. 21. P. 6260-6265.

Shakil, M.S., Parveen, S., Rana, Z., Walsh, F., Movassaghi, S., Söhnel, T., Azam, M., Shaheen, M.A., Jamieson, S.M.F., Hanif, M., Rosengren, R.J., Hartinger, C.G. High Antiproliferative

Activity of Hydroxythiopyridones over Hydroxypyridones and Their Organoruthenium Complexes // Biomedicines 2021. V. 9. №. 2. P. 123.

89. Harringer, S., Wernitznig, D., Gajic, N., Diridl, A., Wenisch, D., Hejl, M., Jakupec, M.A., Theiner, S., Koellensperger, G., Kandioller, W., Keppler, B.K. Introducing N-, P-, and S-donor leaving groups: an investigation of the chemical and biological properties of ruthenium, rhodium and iridium thiopyridone piano stool complexes // Dalton Trans. 2020. V. 49. №. 44. P. 15693-15711.

90. Hackl, C.M., Legina, M.S., Pichler, V., Schmidlehner, M., Roller, A., Dömötör, O., Enyedy, E.A., Jakupec, M.A., Kandioller, W., Keppler, B.K. Thiomaltol-Based Organometallic Complexes with 1-Methylimidazole as Leaving Group: Synthesis, Stability, and Biological Behavior // Chem. - Eur. J. 2016. V. 22. №. 48. P. 17269-17281.

91. Sallmyr, A., Fan, J., Rassool, F.V. Genomic instability in myeloid malignancies: Increased reactive oxygen species (ROS), DNA double strand breaks (DSBs) and error-prone repair // Cancer Letters 2008. V. 270. №. 1. P. 1-9.

92. Fry, A.M., Chresta, C.M., Davies, S.M., Walker, M.C., Harris, A.L., Hartley, J.A., Masters, J.R.W., Hickson, I.D. Relationship between Topoisomerase II Level and Chemosensitivity in Human Tumor Cell Lines1 // Cancer Res. 1991. V. 51. №. 24. P. 6592-6595.

93. Chen, C.-F., He, X., Beck, W.T. Abstract 4683: Inducible knockdown of DNA topoisomerase IIa affects drug sensitivity and cell growth // Cancer Res. 2011. V. 71. №. 8_Supplement. P. 46834683.

94. Koshiyama, M., Fujii, H., Kinezaki, M., Yoshida, M. Correlation between Topo II alpha expression and chemosensitivity testing for Topo II-targeting drugs in gynaecological carcinomas // Anticancer Res. 2001. V. 21. №. 2A. P. 905-910.

95. Legina, M.S., Nogueira, J.J., Kandioller, W., Jakupec, M.A., González, L., Keppler, B.K. Biological evaluation of novel thiomaltol-based organometallic complexes as topoisomerase IIa inhibitors // JBIC Journal of Biological Inorganic Chemistry 2020. V. 25. №. 3. P. 451-465.

96. Schmidlehner, M., Pichler, V., Roller, A., Jakupec, M.A., Kandioller, W., Keppler, B.K. Organometallic complexes of (thio)allomaltol-based Mannich-products: Synthesis, stability and preliminary biological investigations // J. Organomet. Chem. 2015. V. 782. №. P. 69-76.

97. Schmidlehner, M., Flocke, L.S., Roller, A., Hejl, M., Jakupec, M.A., Kandioller, W., Keppler, B.K. Cytotoxicity and preliminary mode of action studies of novel 2-aryl-4-thiopyrone-based organometallics // Dalton Trans. 2016. V. 45. №. 2. P. 724-733.

98. Harringer, S., Matzinger, M., Gajic, N., Hejl, M., Jakupec, M.A., Kandioller, W., Keppler, B.K. First insights into the novel class of organometallic compounds bearing a bidentate selenopyridone coordination motif: Synthesis, characterization, stability and biological investigations // Inorg. Chim. Acta 2020. V. 513. №. P. 119919.

99. El Amouri, H., Vessieres, A., Vichard, D., Top, S., Gruselle, M., Jaouen, G. Syntheses and affinities of novel organometallic-labeled estradiol derivatives: a structure-affinity relationship // J. Med. Chem. 1992. V. 35. №. 17. P. 3130-3135.

100. Halcrow, M.A., Urbanos, F., Chaudret, B. Aromatization of the B-ring of 5,7-dienyl steroids by the electrophilic ruthenium fragment "[Cp*Ru]+" // Organometallics 1993. V. 12. №. 3. P. 955957.

101. Cadierno, V., Conejero, S., Gamasa, M.P., Gimeno, J., Rodríguez, M.A. Activation of Propargylic Alcohols Derived from Hormonal Steroids by the Indenyl-Ruthenium(II) Complex [RuCl(n5-C9H7)(PPh3)2]: Experimental and Theoretical Evidence of an Allenylidene-Vinylvinylidene Equilibrium // Organometallics 2002. V. 21. №. 1. P. 203-209.

102. Top, S., El Hafa, H., Vessieres, A., Huché, M., Vaissermann, J., Jaouen, G. Novel Estradiol Derivatives Labeled with Ru, W, and Co Complexes. Influence on Hormone-Receptor Affinity of Several Organometallic Groups at the 17a Position // Chem. - Eur. J. 2002. V. 8. №. 22. P. 52415249.

103. Schobert, R., Seibt, S., Effenberger-Neidnicht, K., Underhill, C., Biersack, B., Hammond, G.L. (Arene)Cl2Ru(II) complexes with N-coordinated estrogen and androgen isonicotinates: Interaction with sex hormone binding globulin and anticancer activity // Steroids 2011. V. 76. №. 4. P. 393399.

104

105

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

118

Ruiz, J., Rodríguez, V., Cutillas, N., Espinosa, A., Hannon, M.J. A Potent Ruthenium(II) Antitumor Complex Bearing a Lipophilic Levonorgestrel Group // Inorg. Chem. 2011. V. 50. №. 18. P. 91649171.

Lv, G., Qiu, L., Li, K., Liu, Q., Li, X., Peng, Y., Wang, S., Lin, J. Enhancement of therapeutic effect in breast cancer with a steroid-conjugated ruthenium complex // New J. Chem. 2019. V. 43. №. 8. P. 3419-3427.

Kurzwernhart, A., Kandioller, W., Bachler, S., Bartel, C., Martic, S., Buczkowska, M., Mühlgassner, G., Jakupec, M.A., Kraatz, H.-B., Bednarski, P.J., Arion, V.B., Marko, D., Keppler, B.K., Hartinger, C.G. Structure-Activity Relationships of Targeted RuII(n6-p-Cymene) Anticancer Complexes with Flavonol-Derived Ligands // J. Med. Chem. 2012. V. 55. №. 23. P. 10512-10522.

Kubanik, M., Tu, J.K., Sohnel, T., Hejl, M., Jakupec, M.A., Kandioller, W., Keppler, B.K., Hartinger, C.G. Expanding on the structural diversity of flavone-derived ruthenium II (q6-arene) anticancer agents // Metallodrugs 2015. V. 1. №. 1. P.

Movassaghi, S., Leung, E., Hanif, M., Lee, B.Y., Holtkamp, H.U., Tu, J.K., Sohnel, T., Jamieson, S.M., Hartinger, C.G. A Bioactive L-Phenylalanine-Derived Arene in Multitargeted Organoruthenium Compounds: Impact on the Antiproliferative Activity and Mode of Action // Inorg. Chem. 2018. V. 57. №. 14. P. 8521-8529.

Marques, J., Silva, A.M., Marques, M.P.M., Braga, S.S. Ruthenium (II) trithiacyclononane complexes of 7, 3', 4'-trihydroxyflavone, chrysin and tectochrysin: Synthesis, characterisation, and cytotoxic evaluation // Inorg. Chim. Acta 2019. V. 488. №. P. 71-79.

Munteanu, A.-C., Notaro, A., Jakubaszek, M., Cowell, J., Tharaud, M., Goud, B., Uivarosi, V., Gasser, G. Synthesis, characterization, cytotoxic activity, and metabolic studies of ruthenium (II) polypyridyl complexes containing flavonoid ligands // Inorg. Chem. 2020. V. 59. №. 7. P. 44244434.

Zahirovic, A., Kahrovic, E., Cindric, M., Kraljevic Pavelic, S., Hukic, M., Harej, A., Turkusic, E. Heteroleptic ruthenium bioflavonoid complexes: From synthesis to in vitro biological activity // J. Coord. Chem. 2017. V. 70. №. 24. P. 4030-4053.

Roy, S., Sil, A., Chakraborty, T. Potentiating apoptosis and modulation of p53, Bcl2, and Bax by a novel chrysin ruthenium complex for effective chemotherapeutic efficacy against breast cancer // J. Cell. Physiol. 2019. V. 234. №. 4. P. 4888-4909.

Rubio, A.R., González, R., Busto, N., Vaquero, M., Iglesias, A.L., Jalón, F.A., Espino, G., Rodríguez, A.M., García, B., Manzano, B.R. Anticancer Activity of Half-Sandwich Ru, Rh and Ir Complexes with Chrysin Derived Ligands: Strong Effect of the Side Chain in the Ligand and Influence of the Metal // Pharmaceutics 2021. V. 13. №. 10. P. 1540.

Sulaiman Al-Ayed, A. 4-Hydroxy-3-carboxycoumarin as an efficient building block for new ruthenium (II) complexes: synthesis, characterization, antibacterial, antioxidant and antiinflammatory activities // Appl. Organomet. Chem. 2017. V. 31. №. 5. P. e3605. Dondaine, L., Escudero, D., Ali, M., Richard, P., Denat, F., Bettaieb, A., Le Gendre, P., Paul, C., Jacquemin, D., Goze, C. Coumarin-Phosphine-Based Smart Probes for Tracking Biologically Relevant Metal Complexes: From Theoretical to Biological Investigations // Eur. J. Inorg. Chem. 2016. V. 2016. №. 4. P. 545-553.

Zhao, J., Zhang, D., Hua, W., Li, W., Xu, G., Gou, S. Anticancer activity of bifunctional organometallic Ru (II) arene complexes containing a 7-hydroxycoumarin group // Organometallics 2018. V. 37. №. 3. P. 441-447.

Dkhar, L., Verma, A.K., Banothu, V., Kaminsky, W., Kollipara, M.R. Ruthenium, rhodium, and iridium complexes featuring coumarin hydrazone derivatives: Synthesis, characterization, and preliminary investigation of their anticancer and antibacterial activity // Appl. Organomet. Chem. V. №. P. e6589.

Kandioller, W., Balsano, E., Meier, S.M., Jungwirth, U., Goschl, S., Roller, A., Jakupec, M.A., Berger, W., Keppler, B.K., Hartinger, C.G. Organometallic anticancer complexes of lapachol: metal centre-dependent formation of reactive oxygen species and correlation with cytotoxicity // Chem. Commun. 2013. V. 49. №. 32. P. 3348-3350.

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

Kubanik, M., Kandioller, W., Kim, K., Anderson, R.F., Klapproth, E., Jakupec, M.A., Roller, A., Söhnel, T., Keppler, B.K., Hartinger, C.G. Towards targeting anticancer drugs: ruthenium (ii)-arene complexes with biologically active naphthoquinone-derived ligand systems // Dalton Trans. 2016. V. 45. №. 33. P. 13091-13103.

Spoerlein-Guettler, C., Mahal, K., Schobert, R., Biersack, B. Ferrocene and (arene) ruthenium (II) complexes of the natural anticancer naphthoquinone plumbagin with enhanced efficacy against resistant cancer cells and a genuine mode of action // J. Inorg. Biochem. 2014. V. 138. №. P. 6472.

Mészáros, J.P., Geisler, H., Poljarevic, J.M., Roller, A., Legina, M.S., Hejl, M., Jakupec, M.A., Keppler, B.K., Kandioller, W., Enyedy, É.A. Naphthoquinones of natural origin: Aqueous chemistry and coordination to half-sandwich organometallic cations // J. Organomet. Chem. 2020. V. 907. №. P. 121070.

Hackl, C M., Schoenhacker-Alte, B., Klose, M.H., Henke, H., Legina, M.S., Jakupec, M.A., Berger, W., Keppler, B.K., Brüggemann, O., Teasdale, I. Synthesis and in vivo anticancer evaluation of poly (organo) phosphazene-based metallodrug conjugates // Dalton Trans. 2017. V. 46. №. 36. P. 12114-12124.

Gold, M., Mujahid, Y., Ahmed, K., Kostrhunova, H., Kasparkova, J., Brabec, V., Biersack, B., Schobert, R. A new 4-(pyridinyl)-4H-benzo [g] chromene-5, 10-dione ruthenium (II) complex inducing senescence in 518A2 melanoma cells // JBIC Journal of Biological Inorganic Chemistry 2019. V. 24. №. 5. P. 647-657.

Geisler, H., Wernitznig, D., Hejl, M., Gajic, N., Jakupec, M.A., Kandioller, W., Keppler, B.K. Novel phthiocol-based organometallics with tridentate coordination motif and their unexpected cytotoxic behaviour // Dalton Trans. 2020. V. 49. №. 5. P. 1393-1397.

Oliveira, K.M., Honorato, J., Demidoff, F.C., Schultz, M.S., Netto, C.D., Cominetti, M.R., Correa, R.S., Batista, A.A. Lapachol in the Design of a New Ruthenium (II)-Diphosphine Complex as a Promising Anticancer Metallodrug // J. Inorg. Biochem. 2021. V. 214. №. P. 111289. Kljun, J., Bytzek, A.K., Kandioller, W., Bartel, C., Jakupec, M.A., Hartinger, C.G., Keppler, B.K., Turel, I. Physicochemical studies and anticancer potency of ruthenium n6-p-cymene complexes containing antibacterial quinolones // Organometallics 2011. V. 30. №. 9. P. 2506-2512. Ude, Z., Romero-Canelón, I., Twamley, B., Hughes, D.F., Sadler, P.J., Marmion, C.J. A novel dual-functioning ruthenium (II)-arene complex of an anti-microbial ciprofloxacin derivative—Antiproliferative and anti-microbial activity // J. Inorg. Biochem. 2016. V. 160. №. P. 210-217. Lomzik, M., Hanif, M., Budniok, A., Blauz, A., Makal, A., Tchon, D.M., Lesniewska, B., Tong, K.K., Movassaghi, S., Söhnel, T. Metal-Dependent Cytotoxic and Kinesin Spindle Protein Inhibitory Activity of Ru, Os, Rh, and Ir Half-Sandwich Complexes of Ispinesib-Derived Ligands // Inorg. Chem. 2020. V. 59. №. 20. P. 14879-14890.

Mihaila, M., Hotnog, C.M., Bostan, M., Munteanu, A.C., Vacaroiu, I.A., Brasoveanu, L.I., Uivarosi, V. Anticancer Activity of Some Ruthenium (III) Complexes with Quinolone Antibiotics: In Vitro Cytotoxicity, Cell Cycle Modulation, and Apoptosis-Inducing Properties in LoVo Colon Cancer Cell Line // Applied Sciences 2021. V. 11. №. 18. P. 8594.

Peacock, A.F., Parsons, S., Sadler, P.J. Tuning the hydrolytic aqueous chemistry of osmium arene complexes with N, O-chelating ligands to achieve cancer cell cytotoxicity // J. Am. Chem. Soc. 2007. V. 129. №. 11. P. 3348-3357.

Schuecker, R., John, R.O., Jakupec, M.A., Arion, V.B., Keppler, B.K. Water-soluble mixed-ligand ruthenium (II) and osmium (II) arene complexes with high antiproliferative activity // Organometallics 2008. V. 27. №. 24. P. 6587-6595.

Gobec, M., Kljun, J., Sosic, I., Mlinaric-Rascan, I., Ursic, M., Gobec, S., Turel, I. Structural characterization and biological evaluation of a clioquinol-ruthenium complex with copper-independent antileukaemic activity // Dalton Trans. 2014. V. 43. №. 24. P. 9045-9051. Kubanik, M., Holtkamp, H., Sohnel, T., Jamieson, S.M., Hartinger, C.G. Impact of the halogen substitution pattern on the biological activity of organoruthenium 8-hydroxyquinoline anticancer agents // Organometallics 2015. V. 34. №. 23. P. 5658-5668.

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

Movassaghi, S., Hanif, M., Holtkamp, H.U., Söhnel, T., Jamieson, S.M., Hartinger, C.G. Making organoruthenium complexes of 8-hydroxyquinolines more hydrophilic: impact of a novel L-phenylalanine-derived arene ligand on the biological activity // Dalton Trans. 2018. V. 47. №. 7. P. 2192-2201.

Aman, F., Hanif, M., Siddiqui, W.A., Ashraf, A., Filak, L.K., Reynisson, J.h., Söhnel, T., Jamieson, S.M., Hartinger, C.G. Anticancer ruthenium (n6-p-cymene) complexes of nonsteroidal antiinflammatory drug derivatives // Organometallics 2014. V. 33. №. 19. P. 5546-5553. Arshad, J., Hanif, M., Movassaghi, S., Kubanik, M., Waseem, A., Söhnel, T., Jamieson, S.M., Hartinger, C.G. Anticancer Ru (n6-p-cymene) complexes of 2-pyridinecarbothioamides: A structure-activity relationship study // J. Inorg. Biochem. 2017. V. 177. №. P. 395-401. Arshad, J., Hanif, M., Zafar, A., Movassaghi, S., Tong, K.K., Reynisson, J., Kubanik, M., Waseem, A., Söhnel, T., Jamieson, S.M. Organoruthenium and Organoosmium Complexes of 2-Pyridinecarbothioamides Functionalized with a Sulfonamide Motif: Synthesis, Cytotoxicity and Biomolecule Interactions // ChemPlusChem 2018. V. 83. №. 7. P. 612-619. Arshad, J., Tong, K.K., Movassaghi, S., Söhnel, T., Jamieson, S.M., Hanif, M., Hartinger, C.G. Impact of the Metal Center and Leaving Group on the Anticancer Activity of Organometallic Complexes of Pyridine-2-carbothioamide // Molecules 2021. V. 26. №. 4. P. 833. Pettinari, R., Marchetti, F., Petrini, A., Pettinari, C., Lupidi, G., Smolenski, P., Scopelliti, R., Riedel, T., Dyson, P.J. From sunscreen to anticancer agent: ruthenium (II) arene avobenzone complexes display potent anticancer activity // Organometallics 2016. V. 35. №. 21. P. 3734-3742. Pettinari, R., Petrini, A., Marchetti, F., Pettinari, C., Riedel, T., Therrien, B., Dyson, P.J. Arene-Ruthenium (II) Complexes with Bioactive ortho-Hydroxydibenzoylmethane Ligands: Synthesis, Structure, and Cytotoxicity // Eur. J. Inorg. Chem. 2017. V. 2017. №. 12. P. 1800-1806. Caruso, F., Rossi, M., Benson, A., Opazo, C., Freedman, D., Monti, E., Gariboldi, M.B., Shaulky, J., Marchetti, F., Pettinari, R. Ruthenium-arene complexes of curcumin: X-ray and density functional theory structure, synthesis, and spectroscopic characterization, in vitro antitumor activity, and DNA docking studies of (p-cymene) Ru (curcuminato) chloro // J. Med. Chem. 2012. V. 55. №. 3. P. 1072-1081.

Bonfili, L., Pettinari, R., Cuccioloni, M., Cecarini, V., Mozzicafreddo, M., Angeletti, M., Lupidi, G., Marchetti, F., Pettinari, C., Eleuteri, A.M. Arene-RuII complexes of curcumin exert antitumor activity via proteasome inhibition and apoptosis induction // ChemMedChem 2012. V. 7. №. 11. P. 2010-2020.

Pettinari, R., Marchetti, F., Condello, F., Pettinari, C., Lupidi, G., Scopelliti, R., Mukhopadhyay, S., Riedel, T., Dyson, P.J. Ruthenium (II)-arene RAPTA type complexes containing curcumin and bisdemethoxycurcumin display potent and selective anticancer activity // Organometallics 2014. V. 33. №. 14. P. 3709-3715.

Caruso, F., Pettinari, R., Rossi, M., Monti, E., Gariboldi, M.B., Marchetti, F., Pettinari, C., Caruso, A., Ramani, M.V., Subbaraju, G.V. The in vitro antitumor activity of arene-ruthenium (II) curcuminoid complexes improves when decreasing curcumin polarity // J. Inorg. Biochem. 2016. V. 162. №. P. 44-51.

Pettinari, R., Condello, F., Marchetti, F., Pettinari, C., Smolenski, P., Riedel, T., Scopelliti, R., Dyson, P.J. Dicationic Ruthenium (II)-Arene-Curcumin Complexes Containing Methylated 1, 3, 5-Triaza-7-phosphaadamantane: Synthesis, Structure, and Cytotoxicity // Eur. J. Inorg. Chem. 2017. V. 2017. №. 22. P. 2905-2910.

Pettinari, R., Petrini, A., Marchetti, F., Di Nicola, C., Scopelliti, R., Riedel, T., Pittet, L.D., Galindo, A., Dyson, P.J. Influence of Functionalized n6-Arene Rings on Ruthenium (II) Curcuminoids Complexes // ChemistrySelect 2018. V. 3. №. 23. P. 6696-6700.

Tang, X.H., Gudas, L.J. Retinoids, retinoic acid receptors, and cancer // Annu. Rev. Pathol.: Mech. Dis. 2011. V. 6. №. P. 345-364.

Bollag, W., Holdener, E.E. Retinoids in cancer prevention and therapy // Ann. Oncol. 1992. V. 3. №. 7. P. 513-526.

149

150

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

165

166

Altucci, L., Leibowitz, M.D., Ogilvie, K.M., de Lera, A.R., Gronemeyer, H. RAR and RXR modulation in cancer and metabolic disease // Nat. Rev. Drug Discov. 2007. V. 6. №. 10. P. 793810.

Allenby, G., Bocquel, M.T., Saunders, M., Kazmer, S., Speck, J., Rosenberger, M., Lovey, A., Kastner, P., Grippo, J.F., Chambon, P. Retinoic acid receptors and retinoid X receptors: interactions with endogenous retinoic acids // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1993. V. 90. №. 1. P. 30-34. Duvic, M., Martin, A.G., Kim, Y., et al. Phase 2 and 3 clinical trial of oral bexarotene (targretin capsules) for the treatment of refractory or persistent early-stage cutaneous t-cell lymphoma // Arch. Dermatol. 2001. V. 137. №. 5. P. 581-593.

Kempf, W., Kettelhack, N., Duvic, M., Burg, G. Topical and systemic retinoid therapy for cutaneous T-cell lymphoma // Hematol./Oncol. Clin. North Am. 2003. V. 17. №. 6. P. 1405-1419. Smit, J.V., Franssen, M.E.J., de Jong, E.M.G.J., Lambert, J., Roseeuw, D.I., De Weert, J., Yocum, R.C., Stevens, V.J., van De Kerkhof, P.C.M. A phase II multicenter clinical trial of systemic bexarotene in psoriasis // J. Am. Acad. Dermatol. 2004. V. 51. №. 2. P. 249-256. Breneman, D., Sheth, P., Berger, V., Naini, V., Stevens, V. Phase II clinical trial of bexarotene gel 1% in psoriasis // J. Drugs Dermatol. 2007. V. 6. №. 5. P. 501-506.

Klopper, J., Kane, M., Jimeno, A., Sams, S., French, J., Pike, L., Tompkins, K., Haugen, B. A Phase II Trial of Bexarotene for Advanced Differentiated Thyroid Cancer // Thyroid 2015. V. 25. №. 5. P. 563-564.

Duvic, M., Horwitz, S.M., Kim, Y.H., Zinzani, P.L., Bhat, G., Sharma, P., Yancik, S. Results from a Phase 1/2, Open-Label, Dose-Finding Study of Pralatrexate and Oral Bexarotene in Patients with Relapsed/Refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma // Blood 2015. V. 126. №. 23. P. 2677-2677. Edelman, M.J., Smith, R., Hausner, P., Doyle, L.A., Kalra, K., Kendall, J., Bedor, M., Bisaccia, S. Phase II Trial of the Novel Retinoid, Bexarotene, and Gemcitabine Plus Carboplatin in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer // J. Clin. Oncol. 2005. V. 23. №. 24. P. 5774-5778. Jr, G.R.B., Khuri, F.R., Pawel, J.v., Gatzemeier, U., Jr, W.H.M., Jotte, R.M., Treut, J.L., Sun, S.-L., Zhang, J.K., Dziewanowska, Z.E., Negro-Vilar, A. Phase III Trial Comparing Carboplatin, Paclitaxel, and Bexarotene With Carboplatin and Paclitaxel in Chemotherapy-Naive Patients With Advanced or Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: SPIRIT II // J. Clin. Oncol. 2008. V. 26. №. 11. P. 1879-1885.

Nosova, Y.N., Karlov, D.S., Pisarev, S.A., Shutkov, I.A., Palyulin, V.A., Baquie, M., Milaeva, E.R., Dyson, P.J., Nazarov, A.A. New highly cytotoxic organic and organometallic bexarotene derivatives // J. Organomet. Chem. 2017. V. 839. №. P. 91-97.

Warburg, O. On the Origin of Cancer Cells // Science 1956. V. 123. №. 3191. P. 309-314. Pelicano, H., Martin, D.S., Xu, R.H., Huang, P. Glycolysis inhibition for anticancer treatment // Oncogene 2006. V. 25. №. 34. P. 4633-4646.

Floridi, A., Paggi, M.G., D'Atri, S., De Martino, C., Marcante, M.L., Silvestrini, B., Caputo, A. Effect of Lonidamine on the Energy Metabolism of Ehrlich Ascites Tumor Cells // Cancer Res. 1981. V. 41. №. 11 Part 1. P. 4661-4666.

Band, P.R., Deschamps, M., Besner, J.G., Leclaire, R., Gervais, P., De Sanctis, A. Phase I toxicologic study of Lonidamine in cancer patients // Oncology 1984. V. 1. №. P. 56-59. Carapella, C.M., Iandolo, B., Delle Chiaie, S., Riccio, A. Lonidamine in primary malignant brain tumors. Preliminary report // Oncology 1984. V. 1. №. P. 82-85.

Kokron, O., Maca, S., De Gregorio, M., Ciottoli, G.B. Phase II study of lonidamine in non-small cell lung cancer: final report // Br. J. Cancer 1990. V. 61. №. 2. P. 316-318. Berruti, A., Bitossi, R., Gorzegno, G., Bottini, A., Alquati, P., De Matteis, A., Nuzzo, F., Giardina, G., Danese, S., De Lena, M., Lorusso, V., Farris, A., Sarobba, M.G., DeFabiani, E., Bonazzi, G., Castiglione, F., Bumma, C., Moro, G., Bruzzi, P., Dogliotti, L. Time to progression in metastatic breast cancer patients treated with epirubicin is not improved by the addition of either cisplatin or lonidamine: final results of a phase III study with a factorial design // J. Clin. Oncol. 2002. V. 20. №. 20. P. 4150-4159.

167

168

169

170

171

172

173

174

175

176

177

178

179

180

181

182

183

184

Nazarov, A.A., Gardini, D., Baquié, M., Juillerat-Jeanneret, L., Serkova, T.P., Shevtsova, E.P., Scopelliti, R., Dyson, P.J. Organometallic anticancer agents that interfere with cellular energy processes: a subtle approach to inducing cancer cell death // Dalton Trans. 2013. V. 42. №. 7. P. 2347-2350.

Окулова, Ю.Н. Синтез и исследование противоопухолевой активности соединений платины и рутения с лигандами на основе лонидамина и бексаротена: диссертация кандидата химических наук: 02.00.16, 02.00.08. Москва., 2018. 171 с.

Shutkov, I.A., Antonets, A.A., Tyurin, V.Y., Milaeva, E.R., Nazarov, A.A. Ruthenium(III) Complexes of NAMI-A Type with Ligands Based on Lonidamine and Bexarotene as Antiproliferative Agents // Russ. J. Inorg. Chem. 2021. V. 66. №. 4. P. 502-509. Fateeva, A.A., Shutkov, I.A., Mazur, D.M., Kovaleva, O.N., Milaeva, E.R., Nazarov, A.A. RuII and RuIII complexes with imidazole ligands containing (benzyloxy)pyridinone moiety // Mendeleev Commun. 2022. V. 32. №. 2. P. 186-188.

Shutkov, I.A., Okulova, Y.N., Tyurin, V.Y., Sokolova, E.V., Babkov, D.A., Spasov, A.A., Gracheva, Y.A., Schmidt, C., Kirsanov, K.I., Shtil, A.A., Redkozubova, O.M., Shevtsova, E.F., Milaeva, E.R., Ott, I., Nazarov, A.A. Ru(III) Complexes with Lonidamine-Modified Ligands // Int J Mol Sci 2021. V. 22. №. 24. P. 13468.

Oehninger, L., Stefanopoulou, M., Alborzinia, H., Schur, J., Ludewig, S., Namikawa, K., Muñoz-Castro, A., Köster, R.W., Baumann, K., Wölfl, S., Sheldrick, W.S., Ott, I. Evaluation of arene ruthenium(ii) N-heterocyclic carbene complexes as organometallics interacting with thiol and selenol containing biomolecules // Dalton Trans. 2013. V. 42. №. 5. P. 1657-1666. Bakulina, O., Bannykh, A., Jovanovic, M., Domraceva, I., Podolski-Renic, A., Zalubovskis, R., Pesic, M., Dar'in, D., Krasavin, M. Design, synthesis, and biological evaluation of novel derivatives of dithiodiglycolic acid prepared via oxidative coupling of thiols // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2019. V. 34. №. 1. P. 665-671.

Omata, Y., Folan, M., Shaw, M., Messer, R.L., Lockwood, P.E., Hobbs, D., Bouillaguet, S., Sano, H., Lewis, J.B., Wataha, J.C. Sublethal concentrations of diverse gold compounds inhibit mammalian cytosolic thioredoxin reductase (TrxR1) // Toxicol. in Vitro 2006. V. 20. №. 6. P. 882-890.

Hashemy, S.I., Ungerstedt, J.S., Avval, F.Z., Holmgren, A. Motexafin Gadolinium, a Tumor-selective Drug Targeting Thioredoxin Reductase and Ribonucleotide Reductase * // J. Biol. Chem. 2006. V. 281. №. 16. P. 10691-10697.

Citta, A., Folda, A., Scutari, G., Cesaro, L., Bindoli, A., Rigobello, M.P. Inhibition of thioredoxin

reductase by lanthanum chloride // J. Inorg. Biochem. 2012. V. 117. №. P. 18-24.

Reisner, E., Arion, V.B., Guedes da Silva, M.F.C., Lichtenecker, R., Eichinger, A., Keppler, B.K.,

Kukushkin, V.Y., Pombeiro, A.J.L. Tuning of Redox Potentials for the Design of Ruthenium

Anticancer Drugs - an Electrochemical Study of [trans-RuCl4L(DMSO)]- and [trans-RuCl4L2]-

Complexes, where L = Imidazole, 1,2,4-Triazole, Indazole // Inorg. Chem. 2004. V. 43. №. 22. P.

7083-7093.

Schluga, P., Hartinger, C.G., Egger, A., Reisner, E., Galanski, M., Jakupec, M.A., Keppler, B.K. Redox behavior of tumor-inhibiting ruthenium(iii) complexes and effects of physiological reductants on their binding to GMP // Dalton Trans. 2006. V. №. 14. P. 1796-1802. Носова, Ю.Н. Синтез и исследование противоопухолевой активности соединений платины и рутения с биологически активными лигандами: Москва, 2017. 171 с

Reisner, E., Arion, V.B., Keppler, B.K., Pombeiro, A.J.L. Electron-transfer activated metal-based anticancer drugs // Inorg. Chim. Acta 2008. V. 361. №. 6. P. 1569-1583.

Armarego, W., Chai, C. Purification of Laboratory Chemicals, 5-th edition // WLF Armarego, Chai C.: Elsevier-2003 2003. V. №. P.

J.-X., D. Method for synthesis of lonidamine and related indazole derivatives. 2005.

Kong, X., He, Z., Zhang, Y., Mu, L., Liang, C., Chen, B., Jing, X., Cammidge, A.N. A mesogenic

triphenylene- perylene- triphenylene triad // Org. Lett. 2011. V. 13. №. 4. P. 764-767.

Wright Jr, W.B., Press, J.B., Chan, P.S., Marsico, J.W., Haug, M.F., Lucas, J., Tauber, J.,

Tomcufcik, A.S. Thromboxane synthetase inhibitors and antihypertensive agents. 1. N-[(1H-

imidazol-1-yl) alkyl] aryl amides and N-[(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) alkyl] aryl amides // J. Med. Chem. 1986. V. 29. №. 4. P. 523-530.

185. Nguyen, Y.H.L., Winkler, J.R., Gray, H.B. Probing heme coordination states of inducible nitric oxide synthase with a Re (I)(imidazole-alkyl-nitroarginine) sensitizer-wire // The Journal of Physical Chemistry B 2007. V. 111. №. 24. P. 6628-6633.

186. Alessio, E., Balducci, G., Calligaris, M., Costa, G., Attia, W.M., Mestroni, G. Synthesis, molecular structure, and chemical behavior of hydrogen trans-bis (dimethyl sulfoxide) tetrachlororuthenate (III) and mer-trichlorotris (dimethyl sulfoxide) ruthenium (III): the first fully characterized chloride-dimethyl sulfoxide-ruthenium (III) complexes // Inorg. Chem. 1991. V. 30. №. 4. P. 609618.

187. Bennett, M.A., Smith, A.K. Arene ruthenium (II) complexes formed by dehydrogenation of cyclohexadienes with ruthenium (III) trichloride // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1974. V. №. 2. P. 233-241.

188. Wagner, C.E., Jurutka, P.W., Marshall, P.A., Groy, T.L., Van Der Vaart, A., Ziller, J.W., Furmick, J.K., Graeber, M.E., Matro, E., Miguel, B.V. Modeling, synthesis and biological evaluation of potential retinoid X receptor (RXR) selective agonists: novel analogues of 4-[1-(3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-2-naphthyl) ethynyl] benzoic acid (bexarotene) // J. Med. Chem. 2009. V. 52. №. 19. P. 5950-5966.

189. Krause, L., Herbst-Irmer, R., Sheldrick, G.M., Stalke, D. Comparison of silver and molybdenum microfocus X-ray sources for single-crystal structure determination // J. Appl. Crystallogr. 2015. V. 48. №. 1. P. 3-10.

190. Scheldrick, G. SHELXT-Integrated space-group and crystals-structure determination // Acta Crystallogr., Sect. A: Found. Adv 2015. V. 71. №. 3. P.

191. Sheldrick, G.M. SHELXL-97, Program for structure refinement // University of Göttingen, Germany 1997. V. №. P.

192. De Vita, D., Angeli, A., Pandolfi, F., Bortolami, M., Costi, R., Di Santo, R., Suffredini, E., Ceruso, M., Del Prete, S., Capasso, C., Scipione, L., Supuran, C.T. Inhibition of the a-carbonic anhydrase from Vibrio cholerae with amides and sulfonamides incorporating imidazole moieties // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2017. V. 32. №. 1. P. 798-804.

193. Schatzschneider, U., Niesel, J., Ott, I., Gust, R., Alborzinia, H., Wölfl, S. Cellular Uptake, Cytotoxicity, and Metabolic Profiling of Human Cancer Cells Treated with Ruthenium(II) Polypyridyl Complexes |Ru(bpy)2(N N) |C12 with N N=bpy. phen, dpq, dppz, and dppn // ChemMedChem 2008. V. 3. №. 7. P. 1104-1109.

194. Appold, M., Mari, C., Lederle, C., Elbert, J., Schmidt, C., Ott, I., Stühn, B., Gasser, G., Gallei, M. Multi-stimuli responsive block copolymers as a smart release platform for a polypyridyl ruthenium complex // Polymer Chemistry 2017. V. 8. №. 5. P. 890-900.

195. Schmidt, C., Karge, B., Misgeld, R., Prokop, A., Franke, R., Brönstrup, M., Ott, I. Gold(I) NHC Complexes: Antiproliferative Activity, Cellular Uptake, Inhibition of Mammalian and Bacterial Thioredoxin Reductases, and Gram-Positive Directed Antibacterial Effects // Chem. - Eur. J. 2017. V. 23. №. 8. P. 1869-1880.

196. Shpakovsky, D.B., Shtil, A.A., Kharitonashvili, E.V., Tyurin, V.Y., Antonenko, T.A., Nazarov, A.A., Osipova, V.P., Berberova, N.T., Foteeva, L.S., Schmidt, C., Ott, I., Milaeva, E.R. The antioxidant 2,6-di-tert-butylphenol moiety attenuates the pro-oxidant properties of the auranofin analogue! // Metallomics 2018. V. 10. №. 3. P. 406-413.