Роль эндотелиальной дисфункции в формировании тромбофилического состояния при остром инфаркте миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Мухина, Полина Николаевна

• Мухина, Полина Николаевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Мухина, Полина Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК ПРИЧИНА РАЗВИТИЯ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА И ФОРМИРОВАНИЯ ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ (обзор литературы)

1.1. Этиология и патогенез острого инфаркта миокарда в современном представлении

1.2. Влияние эндотелиальной дисфункции и гипергомоцистеинемии на развитие сердечно-сосудистой патологии

1.3. Роль межклеточных взаимодействий и сосудистого воспаления в развитии эндотелиальной дисфункции и острого коронарного синдрома

1.4. Роль гемореологической эндотелиальной дисфункции в развитии и формировании тяжести течения, осложнений острых коронарных

событий

Глава 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект исследования

2.2. Дизайн исследования для I группы пациентов

2.3. Дизайн исследования для II группы пациентов

2.4. Методы исследования

2.5. Методы математической обработки результатов исследования

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ТЕРАПИИ, ОСЛОЖНЕНИЙ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА У МУЖЧИН НА ПРИМЕРЕ ГБУЗ АО «ПЕРВОЙ ГОРОДСКОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ БОЛЬНИЦЫ ИМ. Е. Е. ВОЛОСЕВИЧ» Г.

АРХАНГЕЛЬСКА

Глава 4. ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ КАК ПРЕДИКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ И

ФОРМИРОВАНИЯ ТЯЖЕСТИ ТЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

4.1. Роль гематогенной тромбофилии в развитии острого инфаркта миокарда и формировании его осложнений

4.2. Роль гипергомоцистеинемии как одного из маркеров эндотелиальной дисфункции в развитии и формировании тяжести течения острого инфаркта миокарда

4.3. Роль воспалительных маркеров эндотелиальной дисфункции в развитии и формировании тяжести течения острого инфаркта миокарда

4.4. Факторы развития нарушений ритма и проводимости сердца в

постинфарктном периоде

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - адреналин

АДФ - аденозиндифосфат

АКШ - аортокоронарное шунтирование

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТI - ангиотензин I

АТII - ангиотензин II

АТ III - антитромбин III

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БАП - баллонная ангиопластика

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВСС - внезапная сердечная смерть

ВТК - ветвь тупого края

ГБ - гипертоническая болезнь

ГТЦ - гипергомоцистеинемия

ГМК - гладкомышечные клетки

ГЦ - гомоцистеин

ДВ - диагональная ветвь

ДИ - доверительный интервал

ДЛП - дислипидемия

ЗМЖВ - задняя межжелудочковая ветвь

и АПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИМВ - артерия интермедия

ИМТ - индекс массы тела

ИФН - интерферон

КА - коронарные артерии

КАГ - коронароангиография

КФК - креатинфосфокназа

КФК-МВ- изофермент креатинфосфокиназы

ЛЖ - левый желудочек

ЛКА - левая коронарная артерия

ЛТА - лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия

ММП - металлопротеиназы

МТГФР - метилентетрагидрофолатредуктаза

НСР - нарушение сердечного ритма

ОА - огибающая артерия

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОХС - общий холестерин

ПКА - правая коронарная артерия

ПМЖА - передняя межжелудочковая артерия

СД - сахарный диабет

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФВ - фракция выброса

ФЖ - фибрилляция желудочков

ХС ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ХС ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦБС - цистатионин-бета-синтаза

4KB - чрезкожные коронарные вмешательства

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭХО-КГ - эхокардиография

HLA - the human leukocyte antigen

Gp - гликопротеид

NMDA-R - М-метил-С-аспартат-рецепторы NO - оксид азота

PAF - фактор активации тромбоцитов

PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена типа

t-PA - тканевой активатор плазминогена

ТХА2 - тромбоксан-А2

vWF - фактор Виллебранда

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль эндотелиальной дисфункции в формировании тромбофилического состояния при остром инфаркте миокарда»

ВВЕДЕНИЕ

!

Актуальность темы

В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания представляют большую социально значимую проблему медицины, так как занимают ведущее место в структуре смертности, утрате трудоспособности и инвалидизации населения [11, 100]. По данным отдельных авторов, несмотря на современные технологии в диагностике и интенсивную

I

терапию, сердечно-сосудистые заболевания как причина смертности в Российской Федерации имеют стабильно высокий удельный вес (52,7-56,0 %) [77]. Так, по данным ВОЗ и ВНОК, в мире от сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирают до 12 млн. человек, при этом большинство случаев смерти связано с развитием острого инфаркта миокарда, где около половины пациентов умирают уже на догоспитальном этапе. Немаловажно отметить, что госпитальная смертность достигает 5-15 %, при этом до 10 % пациентов умирают уже в течение первого года после перенесенного инфаркта [10, 11].

В последнее время широко дискутируется вопрос о роли новых возможных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Так, неоспорима и доказана роль наследственности в возникновении сердечно-сосудистой патологии, где большой интерес представляют комплексные исследования показателей состояния системы гемостаза, и в частности, эндотелиальной дисфункции. В этой связи возрос интерес к изучению «новых» факторов риска ишемической болезни сердца [35, 108].

Универсальным механизмом, через который реализуется действие многочисленных факторов риска развития ишемической болезни сердца, в настоящее время признана эндотелиальная дисфункция [82-85]. С одной стороны дисфункция эндотелия может быть самостоятельной и единственной причиной нарушения кровообращения и системы гемостаза, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов, что, в

частности, наблюдается при некоторых формах ишемической болезни сердца. С другой стороны, нарушения регионального кровообращения, такие как: ишемия, венозный застой - могут самостоятельно приводить к дисфункции эндотелия [80, 83, 84, 111]. В настоящее время хорошо изучено множество различных маркеров эндотелиальной дисфункции, при этом каждый из них в отдельности или в сочетании с другими маркерами может в какой-то мере выступать как значимый фактор риска ишемической болезни сердца. Следовательно, поиск новых факторов риска атеротромбоза и ассоциированных с ним тромбофилических состояний, оценка их влияния на тяжесть течения ишемической болезни сердца являются актуальной задачей и на сегодняшний день. Все вышеизложенное определило актуальность проблемы, цель и задачи нашего исследования.

Цель исследования: оценить влияние отдельных маркёров эндотелиальной дисфункции на формирование тромбофилического состояния при остром инфаркте миокарда у мужчин и их значимость на отдаленный прогноз течения ишемической болезни сердца.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения, терапии, частоту развития осложнений острого инфаркта миокарда у мужчин на примере многопрофильного стационара в период с 1999 по 2008 г.г.

2. Оценить влияние аллельного генетического полиморфизма системы гемостаза генов GpIIIa PIA1/A2, MTHFR 677 С/Т, PAI-1 675 4G/5G, FI 455 G/A, FV (Leiden) и ген-генных взаимодействий на формирование гемореологической эндотелиальной дисфункции при остром инфаркте миокарда и на отдаленный прогноз ишемической болезни сердца у пациентов мужского пола.

3. Оценить роль аллельного полиморфизма в гене MTHFR 677 С/Т в формировании состояния гипергомоцистеинемии как маркёра

эндотелиальной дисфункции на развитие осложнений и на отдаленный прогноз острого инфаркта миокарда. 4. Определить роль отдельных маркёров эндотелиальной дисфункции и их ассоциативные связи на течение госпитального периода острого инфаркта миокарда у мужчин и развитие осложнений в течение года.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наличие гемореологической эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся ассоциированными тромбоцитарно-коагуляционными, воспалительными, генетически детерминированными и метаболическими нарушениями, влияет на формирование тромбофилического состояния и характер осложнений в госпитальный и отдаленный периоды острого инфаркта миокарда у мужчин.

2. Генетически детерминированная гипергомоцистеинемия является значимым маркёром эндотелиальной дисфункции, существенно влияющим на течение и отдаленный прогноз острого инфаркта миокарда.

3. В формировании тромбофилического состояния на фоне эндотелиальной дисфункции при ишемической болезни сердца у мужчин значимую роль играют межклеточные взаимодействия и сосудистое воспаление, определяющие тяжесть течения заболевания.

Научная новизна

Получены новые знания по оценке роли маркёров эндотелиальной дисфункции, определяющих состояние гематогенной тромбофилии у мужчин с острым инфарктом миокарда в госпитальный период и в течение года наблюдения.

Впервые выявлена взаимосвязь динамики показателей гемостаза с маркёрами генетически детерминированной тромбофилии, гипергомоцистеинемии, межклеточными взаимодействиями,

воспалительным ответом в зависимости от течения острого инфаркта миокарда и его осложнений. Доказана связь между показателями

сосудисто-тромбоцитарного, плазменного звеньев гемостаза, маркёрами тромбинемии, воспаления, аллельным полиморфизмом генов, кодирующих эндотелиальную дисфункцию, при остром инфаркте миокарда у мужчин.

Выявлено молекулярно-генетические взаимодействие в системе гемостаза у мужчин с острым инфарктом миокарда, детерминирующее состояние гематогенной тромбофилии и установлено их влияние на тяжесть, ранние и отдаленные осложнения ишемической болезни сердца.

Доказана неизвестная ранее зависимость сосудистых осложнений в ранний и отдаленный период острого инфаркта миокарда у мужчин от уровня гомоцистеина, аллельного полиморфизма генов, а также ген-генных и межклеточных взаимодействий, детерминирующих дисфункцию эндотелия.

Впервые установлены факторы риска развития аритмий на госпитальном и амбулаторном этапе лечения острого инфаркта миокарда у мужчин в виде повышения интенсивности воспалительного ответа, генетических детерминант и межклеточных взаимодействий в ответ на острое повреждение миокарда.

Практическая значимость работы

Результаты исследования явились основой для формирования рекомендаций по тактике ведения мужчин с ишемической болезнью сердца на фоне гипергомоцистеинемии терапевтами, врачами общей практики, кардиологами поликлиники с учетом региональных особенностей г. Архангельска и Архангельской области.

Обоснована необходимость комплексного клинико-лабораторного обследования мужчин с острым инфарктом миокарда, включающего мониторинг лабораторных маркеров тромбинемии, межклеточных взаимодействий и эндотелиальной дисфункции, молекулярно-генетического

обследования на предмет гематогенных тромбофилических состояний и состояния гипергомоцистеинемии.

Внедрения

Результаты диссертационной работы внедрены в лечебно-диагностический процесс ГБУЗ АО «Первой городской клинической больницы им. Е. Е. Волосевич» г. Архангельска. Внедрен молекулярно-генетический метод исследования на маркёры тромбофилического состояния и гипергомоцистеинемии, а также метод определения уровня гомоцистеина в сыворотке крови и активности лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии на базе ЦНИЛ СГМУ (акт внедрения от 5.09.2013 г.).

Материалы научно-исследовательской работы внедрены в учебно-педагогический процесс на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии и ФУВ СГМУ (акт внедрения от 3.09.2013 г.). Разработаны 2 методические рекомендации: «Роль гомоцистеина в патогенезе атеротромботических событий» (для студентов лечебного, педиатрического, медико-биологического и фармацевтического факультетов), «Эндотелиальная дисфункция при сердечно-сосудистых заболеваниях» (для врачей, клинических интернов, ординаторов).

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV и V Беломорском симпозиуме (Архангельск, 2011 г., 2013 г.), на I и II Ежегодной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов (Санкт-Петербург, НИИ им. Алмазова, 2011 г., 2012 г.), на конференциях молодых ученых СГМУ (Архангельск, 2010 - 2013 г.г.), на Ломоносовских чтениях СГМУ (Архангельск, 2009 - 2013 г.г.), на конференции «Молодежь - в науку» в рамках ежегодной конференции «Ломоносова достойные потомки», СГМУ (Архангельск, 2009 г., 2011 г.), на V межрегиональной научно-практической конференции «Тольяттинская

осень 2012», Тольятти, 4-5.10.2012, на VII Всероссийском научно-

I

методическом семинаре «Клиническая трансфузиология и гемостазиология с позиций доказательной медицины» Краснодар, 8-10 ноября 2012, на The 5th International Symposium on Womens Health Issues in Thrombosis and Haemostasis Vienna, Austria, 01-03.02.2013, на XXIV Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Netherlands, Amsterdam June 29-Jule 4 2013.

По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 3 в рецензируемых изданиях, рекомендуемых ВАК для диссертационных исследований. Результаты научно-исследовательской работы внедрены в лечебно-диагностический процесс ГБУЗ АО «Первой городской клинической больницы им. Е. Е. Волосевич» г. Архангельска и в педагогический процесс на лечебном факультете, факультете фармации и медицинской биологии СГМУ.

Работа выполнена в рамках научно-исследовательской программы СГМУ "Здоровье населения Европейского Севера России" (номер гос. регистрации 01201171928).

Личный вклад автора

Разработка дизайна исследования, изучение литературного материала по теме исследования, работа с медицинской документацией, сбор анамнеза, клинический осмотр, антропометрические методы обследования пациентов; контроль своевременного забора крови на общеклинические, биохимические, генетические анализы, расшифровка электрокардиограмм, динамическое наблюдение за состоянием пациентов в течение года после перенесенного инфаркта миокарда; контроль общего состояния пациента, наличия осложнений, лекарственной терапии, формирование регистра обследуемых пациентов, статистическая обработка материалов исследования.

Структура и объем работы

Работа выполнена на 151 странице. Диссертация состоит из 5 глав: обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, результатов особенностей клинического течения острого инфаркта миокарда, собственных исследований, обсуждения результатов исследования, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 133 источника отечественных авторов и 51 источника зарубежных авторов. Работа содержит 24 таблицы и иллюстрирована 17 рисунками.

,1 " 1 1 1 1 - , ' I» 1 1 1 [ » у!

14

ГЛАВА 1. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ КАК ПРИЧИНА РАЗВИТИЯ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА И ФОРМИРОВАНИЯ ЕГО ОСЛОЖНЕНИЙ (обзор литературы)

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - заболевание, обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью коронарного кровообращения. В 1965 г. в связи с большой социальной значимостью Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ)'ИБС была выделена в виде самостоятельного заболевания [10, 32, 33, 100]. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) представляют большую социально значимую проблему, так как занимают ведущее место в структуре смертности, утрате трудоспособности и инвалидизации трудоспособного населения. Так, по данным Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), от ССЗ в мире ежегодно умирают до 12 млн. человек, при этом большинство случаев смерти связано с развитием острого инфаркта миокарда (ОИМ), где до 50 % пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) умирают на догоспитальном этапе [10,11,ЮО].

Особую озабоченность и тревогу у клиницистов вызывает наметившаяся неблагоприятная тенденция к «омоложению» ИБС. В настоящее время опубликованы результаты нескольких крупных проспективных исследований, посвященных проблеме ССЗ у молодых пациентов. Так, в исследованиях PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) и Bogalusa Heart Study было продемонстрировано, что традиционные факторы риска развития ССЗ, такие как пол, дислипидемия, курение, артериальная гипертензия (АГ), ожирение и гипергликемия, коррелируют с патологоанатомическими находками в виде атеросклеротических бляшек в коронарных артериях (КА) у молодых людей в возрасте 15-34 лет [34, 138, 164, 175]. Сравнительный анализ факторов риска ОИМ у молодых и у пожилых пациентов, проведенный Яковлевой А. С. в период с 2006 по 2009 г. по Архангельской области,

продемонстрировал большую распространенность таких факторов риска: табакокурение, хронический психосоциальный стресс, дислипидемия (ДЛП) - среди молодых пациентов. По отдельным данным, ДЛП у молодых пациентов с ИМ более атерогенна, чем в пожилом возрасте [132,133].

1.1. Этиология и патогенез острого инфаркта миокарда в современном представлении

В основе развития ОИМ большое значение имеют атеросклеротические поражения КА [1, 10, 49]. Морфологическим субстратом атеросклероза являются атероматозные бляшки и утолщение интимы сосудов вследствие гиперплазии гладкомышечных клеток (ГМК). По данным многочисленных исследований, выявлено, что клиническая манифестация атеросклероза зачастую связана с возникновением тромбозов коронарных, мозговых и периферических артерий. В большинстве случаев это связано не столько с увеличением размеров атеросклеротических бляшек, сколько с их разрушением [1, 42, 49, 76]. Многочисленные исследования продемонстрировали, что далеко не всегда распад бляшек прямо пропорционален их величине и нередко деструкция данных бляшек в разных сосудах совпадает по времени. Данные исследования указывают на то, что дестабилизация чаще происходит в более «молодых», ангиографически незамеченных атероматозных бляшках. Такие бляшки в большей степени подвержены разрушению, причем уровень их деструкции не зависит от уровня содержания липидов в крови. Все это свидетельствует о наличии общего механизма разрушения атеросклеротических бляшек [47, 49,160].

Как известно, в патогенезе атеросклероза большое значение имеет комплекс сложных взаимодействий между сосудистой стенкой, форменными элементами крови и биологически активными веществами. Воспалительные изменения в комплексе интима/медия артерий приводят к

изъязвлению атеросклеротических бляшек с последующей тромбоэмболией артерий [1, 91, 139]. Ряд исследователей важную роль в возникновении и поддержании сосудистой воспалительной реакции отводит повреждению эндотелия [18, 139]. Процесс деструкции эндотелия, в свою очередь, связан с активацией форменных элементов системы свертывания крови и повышением уровня провоспалительных медиаторов [1].

Воспалительные изменения атеросклеротической бляшки являются одной из причин ее «уязвимости», повышающей риск развития атеротромботических осложнений. Следует отметить, что внутрисосудистый тромбоз является пусковым механизмом острых осложнений ИБС. Отдельные компоненты процесса тромбообразования (тромбоциты, факторы свертывания крови и фибринолиза) активно участвуют в повреждении сосудистой стенки, формировании и дальнейшем развитии атеросклеротических бляшек. В связи с этим назначение лекарственных средств, влияющих на стабилизацию системы гемостаза, является важным компонентом вторичной профилактики ИБС [43].

По данным ВНОК, выделены определенные факторы риска развития ИБС, которые можно разделить на классические, установленные, новые (предположительные), а также маркеры риска [10, 41, 107]. В последние годы обсуждаются новые факторы риска развития ИБС и острого коронарного синдрома (ОКС), такие как: гипергомоцистеинемия (ГГЦ), гематогенные тромбофилии, различные маркеры эндотелиальной дисфункции [33, 113, 125, 127]. Следует отметить, что факторы риска ассоциируются с нарушением многих биологических систем, в том числе регулирующих функции тромбоцитов, свертывания крови, фибринолиза, эндотелия и воспалительного ответа, при этом их взаимодействие окончательно не изучено.

Патологоанатомические и эпидемиологические исследования убедительно доказали, что циркулирующие маркеры воспаления и

активации гемостаза тесно ассоциируются с развитием фатального и нефатального ИМ. Развитие первого ИМ и инсульта чаще отмечалось после недавно перенесенных инфекций дыхательных или мочевых путей. По данным исследования MONICA, активность определенных факторов гемостаза отличалась в разных центрах и странах Европы и тесно ассоциировалась с заболеваемостью ИБС [9, 33,40,42,46].

На сегодняшний день предложены следующие критерии для изучения факторов риска ИБС, а именно: применимость ко всем значимым сердечнососудистым исходам, возможность оценки риска в ближайшие, средние и отдаленные сроки, стандартизированные методы измерения, оценка вариабельности, степень корреляции с установленными факторами риска, возможность улучшения результатов общей оценки риска [91]. Поиск новых факторов риска, отвечающих данным критериям, является актуальной задачей и на сегодняшний день. Универсальным механизмом, через который реализуется действие всех факторов риска развития ИБС, бесспорно, признана эндотелиальная дисфункция.

1.2. Влияние эндотелиальной дисфункции и гипергомоцистеинемии на развитие сердечно-сосудистой патологии

Дисфункция эндотелия играет важную роль в развитии тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования сосудов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов. Эндотелиальная выстилка сосудов регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую стенку, сосудистый тонус. При дисфункции эндотелия наблюдается дисбаланс между факторами, обеспечивающими данные процессы. Преимущественное нарушение функционального состояния эндотелия зависит от локализации патологического процесса, наличия гемодинамических сдвигов, преобладания различных гуморальных факторов, повреждающих эндотелий [83-86].

Впервые о самостоятельной роли сосудистого эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье Furchgott и Zawadzki, опубликованной в журнале "Nature" в 1980 г. Авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на действие ацетилхолина без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов [142].

Последующие исследования убедительно доказали, что эндотелий -это не пассивный барьер между кровью и тканями, а активный орган, дисфункция которого является обязательным компонентом патогенеза, практически всех ССЗ, включая атеросклероз, АГ, ИБС, хроническую сердечную недостаточность (ХСН). При этом эндотелий активно участвует в воспалительных реакциях, аутоиммунных процессах, тромбозе, сепсисе, росте злокачественных опухолей и т.д. [54, 86,109].

Механизм участия эндотелия в возникновении и развитии различных патологических состояний многогранен и связан не только с регуляцией сосудистого тонуса, но и с процессом атерогенеза, тромбообразования, защитой целостности сосудистой стенки и т.д. В упрощенном виде можно выделить 3 основных стимула, вызывающих "гормональную" реакцию эндотелиальной клетки: изменение скорости кровотока (увеличение напряжения сдвига), влияние тромбоцитарных медиаторов (серотонин, аденозиндифосфат (АДФ), тромбин), роль циркулирующих и/или "внутристеночных" нейрогормонов (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелии, брадикинин, гистамин и др.) [83-86]. Действие медиаторов и нейрогормонов осуществляется через специфические рецепторы, расположенные на поверхности клеток эндотелия. Ряд веществ (арахидоновая кислота, А-23187) воздействует на эндотелиальную клетку, минуя рецепторы, непосредственно через клеточную мембрану.

В настоящее время хорошо изучены следующие функции сосудистого эндотелия [86]: высвобождение вазоактивных агентов, препятствие

коагуляции (свертыванию крови) и участие в регуляции фибринолиза, иммунные функции, ферментативная активность, участие в регуляции роста ГМК, защита ГМК от вазоконстрикторных влияний [83-86, 180].

С одной стороны дисфункция эндотелия может быть самостоятельной и единственной причиной нарушения кровообращения, поскольку нередко провоцирует ангиоспазм или тромбоз сосудов, что, в частности, наблюдается при некоторых формах ИБС. С другой стороны, нарушения регионального кровообращения, такие как: ишемия, венозный застой -могут самостоятельно приводить к дисфункции эндотелия [80, 83, 84,111].

При атеросклерозе происходит воздействие повреждающих атерогенных факторов на эндотелий сосудов. К ним относятся, прежде всего, окисленные липопротеины низкой плотности, а также С-реактивный белок (СРБ), антифосфолипидные антитела, ГГЦ, липопротеин (а), цитокины [16, 181]. Подобные атерогенные факторы вызывают апоптоз эндотелиоцитов, который, в свою очередь, представляет собой форму повреждения, в результате которого увеличивается проницаемость сосудистой стенки для цитокинов, факторов роста, липидов, повышается адгезия лейкоцитов, а также активируется система коагуляции и снижается выработка оксида азота (N0) [15, 16]. При длительном воздействии различных повреждающих факторов (гипоксия, интоксикация, воспаление, гемодинамическая перегрузка и т.д.) происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной "дилатирующей" способности эндотелия. В данном случае преимущественным "ответом" эндотелиальных клеток на обычные стимулы становится вазоконстрикция и пролиферация [82-85].

Как правило, в конкретной клинической ситуации могут сочетаться несколько вариантов нарушения функциональной активности эндотелия, в связи с чем происходит изменение содержания различных факторов. Не исключено, что типовые формы эндотелиальной дисфункции (вазомоторная, гемостатическая, адгезионная, ангиогенная) возникают на

(

фоне преимущественного действия различных факторов дисфункции эндотелия [82-85]. Необходимо отметить, что исследования, посвященные анализу особенностей влияния факторов повреждения сосудистой стенки (гомоцистеина (ГЦ), высокочувствительного СРБ, липопротеина (а) и антител к окисленным липопротеинам низкой плотности) на функциональную активность и апоптоз эндотелия при ОКС, немногочисленны, результаты их нередко противоречивы [15,16].

Исходя из того, что многие пациенты страдают от ССЗ, несмотря на отсутствие классических факторов риска, таких как: АГ, высокие уровни липидов в крови, сахарный диабет (СД) или табакокурение - поиск первопричины атеросклеротических сосудистых заболеваний продолжается [10, 44, 45]. На сегодняшний день атеротромбоз является одной из серьезных проблем современной медицины. Следовательно, изучение участия различных факторов риска в данном процессе открывает новые перспективы для диагностики, профилактики и терапии, что впоследствии позволит снизить риск осложнений широкого круга заболеваний.

Среди метаболических причин, влияющих на процесс патологического тромбообразования, нарушение метаболизма ГЦ представляет несомненный интерес для изучения [73, 169, 174]. Гомоцистеин представляет собой серосодержащую аминокислоту, производную метионина. Как известно, в клетке присутствуют два пути метаболизма ГЦ: реметилирование в метионин с участием ферментов метионинсинтазы, кофактором которой является кобаламин, 5,10-метилентетра-гидрофолатредуктазы и бетаинметионинметил-трансферазы и транссульфирование в цистеин с участием цистатионинсинтазы, кофактором которой является пиридоксин. В плазме ГЦ окисляется в дисульфиды и смешанные дисульфиды и находится как в свободной, так и в связанной с белком форме (общий ГЦ). В регуляции процессов метаболизма ГЦ важную роль играют витамины В6, В12 и фолиевая

кислота, при этом реакция деметилирования метионина обратима. Так, в печени ГЦ реметилируется при участии фермента гомоцистеинметилтрансферазы, при этом возможен и другой путь реметилирования ГЦ под действием метионинсинтетазы. [48, 50, 73, 129]. Уровень ГЦ в плазме крови в норме составляет 5-15 мкмоль/л. Состояние 11Ц диагностируют в том случае, если уровень ГЦ в крови превышает 15 мкмоль/л. Выделяют 3 степени тяжести ГГЦ (табл. 1) [113]. В течение жизни человека средний уровень ГЦ увеличивается в среднем на 3-5 мкмоль/л. Данная тенденция связана с ухудшением функции почек и других физиологических реакций, влияющих на обменные процессы организма [50, 135,136].

Таблица 1

Градация тяжести гипергомоцистеинемии [113]

Степень гипергомоцистеинемии Уровень гомоцистеина в плазме крови

Референсные значения 5-15 мкмоль/л

Умеренная гипергомоцистеинемия 15-30 мкмоль/л

Средняя гипергомоцистеинемия 30 до 100 мкмоль/л

Тяжелая гипергомоцистеинемия более 100 мкмоль/л

Согласно данным литературы, состояние ГГЦ ассоциировано с высоким риском развития АГ [63]. Повышение концентрации ГЦ в крови является фактором риска развития артериальных тромбозов, включая тромбозы коронарных и церебральных артерий, а также венозных тромбозов, таких как: тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), тромбозы периферических вен [73, 163]. В настоящее время накоплен значительный экспериментальный материал о роли ГЦ в потенцировании процессов тромбообразования. Так, ГЦ обладает выраженным цитотоксическим действием, оказывает повреждающее действие на эндотелий сосудов, что значительно повышает риск развития тромбозов. Следует отметить, что

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мухина, Полина Николаевна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арзамасцев Д. Д. Эндоваскулярная пластика и сосудистое воспаление: взаимосвязь и влияние на развитие рестеноза артерий нижних конечностей/ Д. Д. Арзамасцев, А. А. Карпенко, Г. И. Костюченко// Ангиология и сосудистая хирургия. - 2012. - № 1. - С. 51 - 55.

2. Баранова Е.И. Клиническое значение гомоцистеинемии / Е. И. Баранова, О. О. Болынакова//Артериальная гипертензия. - 2004. - №10. - С. 45 - 50.

3. Баркаган 3. С. Типергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов / 3. С. Баркаган, Г. И. Костюченко, Е. Ф. Котовщикова // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2002. - №1. - С. 65-71.

4. Баркаган 3. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза: монография/ 3. С. Баркаган, А. П. Момот. - М.: Ньюдиамед, 2001.-285 с.

5. Баркаган 3. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза: монография/ 3. С. Баркаган, А. П. Момот. - М.: Ньюдиамед, 2008.-292 с.

6. Баркаган 3. С. Классификация и основы диагностики гематогенных тромбофилий [электронный ресурс]/ 3. С. Баркаган, А. П. Момот. -Барнаул: АГМУ. - Режим доступа: http://www.hemostas.rU/society/publications/p 1 О^тЬ

7. Баркаган 3. С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии/ 3. С. Баркаган . - М.: Ньюдиамед, 2000. - 142 с.

8. Баркаган 3. С. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома/ 3. С. Баркаган, А. П. Момот// Вестник гематологии. — 2005. — №2. — С. 5-14.

9. Баркаган 3. С. Учение о тромбофилиях на современном этапе/ 3. С. Баркаган // Консилиум. - 2000. - № 6. - С. 61 - 65.

10. Беленков Ю. Н. Кардиология, национальное руководство: учебное пособие/ Ю. Н. Беленков, Р. Г. Оганов. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2007. - 1232 с.

11. Беленков Ю. Н. Кардиология: клинические рекомендации / Ю.Н. Беленков, Р.Г. Оганов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 901 с.

12. Березовский Д. П. Молекулярно-генетические основы тромбофилий / Д. П. Березовский, В. В. Внуков, И. В. Корниенко // Гематология и трансфузиология. - 2008 - № 6. - С. 36-41.

13. Берне С. А. Роль ферментативной реваскуляризации в коррекции желудочковых нарушений ритма и проаритмических маркеров/ С. А. Берне, Т. С. Кузьмина, О. Л. Барбараш. - Материалы Российского научного форума «Кардиология». - Москва, 2005. - 212 с.

14. Васина Л. В. Диагностическая значимость определения растворимых маркеров апоптоза в крови больных острым коронарным синдромом // Материалы V Всемирного конгресса по иммунопатологии и аллергии и V Европейского конгресса по астме: тезисы докладов.- Москва, 2007. -С. 45.

15. Васина Л. В. Маркеры апоптоза и дисфункция эндотелия при остром коронарном синдроме/ Л. В. Васина// Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2004. - №4 (12). - С. 5-10.

16. Васина Л. В. Механизмы дисфункции эндотелия при остром коронарном синдроме: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.16, 03.00.04/ Васина Любовь Васильевна. - Санкт-Петербург, 2008. - 25 с.

17. Верещагин Н. В. Гетерогенность инсульта: взгляд с позиций клинициста/ Н. В. Верещагин// Неврология и психиатрия. - 2003. - №9. -С. 8-9.

18. Витковский Ю. А. Влияние интерлейкинов 1, 2, 10 и 16 на взаимодействие лимфоцитарно-тромбоцитарных агрегатов с

экстрацеллюлярным матриксом/ Ю. А. Витковский, А. В. Солпов, Б. 3. Шенкман, Б. И. Кузник// Иммунология. -2006. -№ 3. -С. 141-143.

19. Витковский Ю. А. Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию/ Ю. А. Витковский, А. В. Солпов, Б. И. Кузник // Медицинская иммунология. - 2002.-Том 4.- №2.- С. 135-136.

20. Витковский Ю. А. Итоги 10-летнего исследования механизмов лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии/ Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, А. В. Солпов // Забайкальский медицинский вестник. - 2008. -№3. - С. 30-35.

21. Витковский Ю. А. Патогенетической значение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии/ Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, А. В. Солпов // Медицинская иммунология. - 2006. - № 5-6. - С. 745 - 753.

22. Витковский Ю. А., Кузник Б. И., Солпов А. В. Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарного розеткообразования/ Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, А. В. Солпов // Иммунология. - 1999. - № 4. - С. 35 - 37

23. Витковский Ю. А. Феномен лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии/ Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, А. В. Солпов. - Материалы XVIII съезда физиологического общества им. И.П. Павлова. — Казань, 2001. - С. 319.

24. Гайковая JI. Б. Современные лабораторные маркеры в определении прогноза при остром коронарном синдроме и мониторинге терапии/ JI. Б. Гайковая, Г. А. Кухарчик, Н. Н. Нестерова, Т. В. Вавилова, А. Т. Бурбелло, А. В. Шабров// Вестник аритмологии. - 2011. - № 58. - С. 5259.

25. Гейниц А. В. Комплексное лечение рожи с использованием физических и физико-химических методов: монография/ А. В. Гейниц, В. А. Дербенев, М. П. Толстых. - М.: Научный мир, 2005. - 102 с.

26. Гергесова Е. Е. Генетический полиморфизм GPIIIa (Leu33-Pro), GPIa (С807-Т) и функции тромбоцитов у лиц с разными группами крови ABO в

норме и при гриппе А(НШ1) : автореф. дис.... канд. мед. наук: 03.03.01, 14.03.03 / Гергесова Екатерина Евгеньевна. — Чита, 2009. - 23 с.

27. Долгов В. В. - Лабораторная диагностика нарушений гемостаза/ В. В. Долгов, П. В. Свирин - Тверь: Триада, 2005. - 227 с.

28. Емельянова А. Н. Влияние биорегулирующей терапии на состояние иммунитета и гемостаза при рожистом воспалении: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.16 / Емельянова Альвина Николаевна. - Чита, 2000. -20 с.

29. Емельянова А. Н. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и содержание провоспалительных цитокинов у больных с буллезно-геморрагической формой рожи / А. Н. Емельянова, Ю. А. Витковский. // Забайкальский медицинский вестник. - 2011. - № 1. - С. 23-25.

30. Жеребцова С. В. Влияние аспирина на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию у больных стенокардией / С. В. Жеребцова, А. В. Говорин, А. В. Солпов, Ю. А. Витковский. - Материалы международной научно-практической конференции «Роль физиологии в современном естествознании». - Чита, 2007. — С. 31.

31. Жеребцова С. В. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия при ишемической болезни сердца : дис. ... канд. мед. наук: 14.00.16/ Жеребцова Светлана Владимировна. - Чита, 2008. - 115 с.

32. Жеребцова С. В. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных ишемичеекой болезнью сердца / С. В. Жеребцова, А. В. Говорил, А. В. Солпов, Ю. А. Витковский // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Том 6. - № 5. - С. 144.

33. Жеребцова С. В. Лимфоцитарно-тромбоцигарная адгезия у больных стенокардией / С. В. Жеребцова // Медицинская иммунология. -2007. -Т9. - № 2 - 3. - С. 330-331.

34. Жугинисов Д. Ш. Особенности коронарного шунтирования у пациентов молодого возраста : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.44/ Жугинисов Даулетбай Шарибаевич. - М., 2008. - 24 с.

35. Затейщиков Д. А. Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора 1-го типа ангиотензина II у больных ИБС/ Д. А. Затейщиков, JI. О. Минушкина, О. Ю. Кудряшова, Д. А. Чистяков, В. В. Носиков, Т. Е. Цимбалова, В. Г. Баринов, Е. М. Носенко, В. П. Седов, Б.

A. Сидоренко// Российский кардиологический журнал. - 1999. - № 4. -С.54.

36. Затейщиков Д. А. Полиморфный маркер 4G(-675)5G гена ингибитора активатора плазминогена 1 типа и система гемостаза у больных ишемической болезнью сердца [электронный ресурс]/ Д. А. Затейщиков, Н. Д. Селезнева, JI. О. Минушкина, О. Ю. Кудряшова, Ю. В. Серегин, В.

B. Носиков, В. Г. Баринов, Т. Е. Цимбалова, Б. А. Сидоренко. - ГосНИИ генетика, 2002. - Режим доступа: http://trombos.narod.ru/jornal/004.htm.

37. Затейщиков Д. А. Тромбозы и антитромботическая терапия при аритмиях/ Д. А. Затейщиков, И. В. Зотов, Е. Н. Данковцева, Б. А. Сидоренко. - М.: ПРАКТИКА, 2011.-264 с.

38. Зоря В. И. Ферментная стимуляция остеогенеза при лечении несросшихся переломов и ложных суставов костей конечностей/ В. И. Зоря, Н. В. Ярыгин, Е. Д. Склянчук, А. П. Васильев // Вестн. травматол. ортопедии им. H.H. Приорова. — 2007. — №2. — С. 80 - 87.

39. Зыкова Е. С. Новые аллель-специфические праймеры для обнаружения мутации Leiden в экзоне 10 гена фактора V при тромбофилиях/ Е. С. Зыкова, JI. И. Патрушев, А. Л. Каюшин, М. Д. Коростелева, А. И. Мирошников, И. Н. Бокарев, С. Г. Леонтьев, В. М. Кошкин, Е. С. Северин // Биоорган. Химия. - 1997. - Том 23. - № 3. - С. 205 - 210.

40. Ильиных Л. В. Влияние ронколейкина на состояние иммунитета и гемостаза у больных раком гортани: автореф. дис. ...канд. мед наук : 14.00.14/Ильиных Лариса Владимировна. - Чита, 2001.- 20 с.

41. Кардиоваскулярная профилактика: национальные рекомендации ВНОК. — М., 2011. - 64 с.

42. Каражанова Л. К. Особенности изменения в иммунной системе при остром коронарном синдроме. Вопросы патогенетической терапии/ Л. К. Каражанова, Г. Д. Абильмажинова - Материалы Российского научного форума «Кардиология». - М., 2005. - С. 69.

43. Карпов Ю. А. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Стратегия и тактика лечения: монография/ Ю. А. Карпов, Е. В. Сорокин. - М.: Реафарм, 2003. - 256 с.

44. Климов А. Н. Атеросклероз. Превентивная кардиология: монография/ А.Н. Климов.-М., 1987.-С.239 — 316.

45. Климов А. Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз: монография/ А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева. - Санкт-Петербург: Питер Пресс, 1995. -С. 156-159.

46. Климов А. Н. Физико-химические свойства липопротеидов и их иммуногенность/ А. Н. Климов, А. Д. Денисенко// Иммунореактивность и атеросклероз. - 1986. - С. 21—39.

47. Комаров А. Л. Генетические предикторы прогноза при ИБС/ А. Л. Комаров, О. О. Шахматова, Д. В. Ребриков, Д. Ю. Трофимов, Т. И. Коткина, Т. О. Илюшенко, А. Д. Деев, Е. П. Панченко// Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - № 7 (4). - С. 409 - 425.

48. Костюченко Г. И. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике: монография/ Г. И. Костюченко, 3. С. Баркаган. - М., 2004. - 21 с.

49. Костюченко Л. А. Роль хронического сосудистого воспаления в патогенезе атеротромботических поражений артерий. Подходы к терапии

больных/ JI. А. Костюченко, Д. А. Арзамасцев, Д. А.Ананьев, А. Д. Цалихин // Гемостазиология. - 2011. - № 2. - С. 53.

50. Кошелев Ю. А. Гомоцнстеин. Роль в патологии: монография/ Ю. А. Кошелев, Г. И. Костюченко. - М., 2005. - 17 с.

51. Кузник Б. И. Адгезивные молекулы и лимфоцитарно-тромбоцитарные взаимодействия/ Б. И. Кузник, Ю. А. Витковский, А. В. Солпов // Вестник гематологии. - 2006. - № 2. - С. 42-55.

52. Кузник Б. И. Белки теплового шока, атеросклероз, ДВС-синдром и тромбоз/ Б. И. Кузник, Н. Н. Цыбиков // Пробл. клин. мед. — 2009. — №

1. —С. 110-118.

53. Кузник Б. И. Единая клеточно-гуморальная система защиты организма/ Б. И. Кузник, Н. Н. Цыбиков, Ю. А. Витковский // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2005. — № 2. — С. 3 - 16

54. Кузник Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии: монография/ Б. И. Кузник. -Чита, 2010. - 52 с.

55. Кузник Б. И. Цитокины и система гемостаза. Цитокины и коагуляционный гемостаз/ Б. И. Кузник // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2013. — №3(51). — С. 9.

56. Кузник Б. И. Физиология и патология системы крови: монография/ Б. И. Кузник. - Чита, 2002. - С. 232 - 235.

57. Кухарчук В.В., Зыков К.А., Масенко В.П. и др. Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и больных со стабильной стенокардией. Кардиологический вестн 2007. - №

2.

58. Кушаковский М. С. Фибрилляция предсердий (причины, механизмы, клинические формы, лечение и профилактика): монография/ М. С. Кушаковский. - СПб.:Фолиант, 1999. - 176 с.

59. Ложкина А. Н. Участие системы комплемента в регуляции гемостаза/ А. Н. Ложкина // Успехи соврем, биол. — 1987. — № 4. — С. 36-54.

60. Лутай М. И. Взаимосвязь фактора Виллебранда с сосудодвигательной функцией эндотелия у пациентов с разной степенью выраженности атеросклероза венечных артерий [электронный ресурс]/ М. И. Лутай, И. П. Голикова, С. И. Деяк, В. А. Слободской, Е. А. Немчина. - Киев, 2003. -Режим доступа: http://www.rql.com.Ua/cardio_j/2003/6/lutay.htm.

61. Мазур Н. А. Внезапная сердечная смерть: рекомендации Европейского Кардиологического общества/ Н. А. Мазур. - М., 2003. -148 с.

62. Мазуров В. И. Клиническая ревматология: учебное пособие/ В. И. Мазуров. - Санкт-Петербург: Фолиант, 2005. - 411 с.

63. Минушкина Л.О. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при артериальной гипертонии/ Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко// Кардиология. - 2000. - № 3. - С. 69 - 77.

64. Миролюбова О. А. Иммунологические аспекты атеросклероза: монография/ О. А. Миролюбова, Л. К. Добродеева. - Архангельск, 2005. -126 с.

65. Мироманов А. М. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у пациентов с осложненным течением переломов длинных трубчатых костей/ А. М. Мироманов, С. А. Усков, О. Б. Миронова, Н. А. Мироманова // Цитокины и воспаление. - Том 9. - № 4. - 2010. - С. 104 -108.

66. Нагорнев В. А. Атерогенез и воспаление/ В. А. Нагорнев, О. А. Яковлева, В. С. Рабинович // Медицинский академический журнал. -Том 1. - № 1. - 2001. - С. 139 - 150.

67. Нагорнев В. А. Атерогенез как иммуновоспалительный процесс/ В. А. Нагорнев, А. Н. Восканьянц // Вестник РАМН. - № 7. - 2004. - С. 3 -11.

68. Нагорнев В. А. Атеросклероз и система иммунитета/ В. А. Нагорнев, П. В. Пигаревский, Р. Г. Огурцов, А. Д. Денисенко // Архив патологии. -Том 47. - № 4. - 1985. - С. 15 - 22.

69. Нагорнев В. А. Аутоиммунные и воспалительные механизмы развития атеросклероза/ В. А. Нагорнев, С. В. Мальцева // Архив патологии. - № 5. - 2005. - С. 6 - 15.

70. Нагорнев В. А. Кинетика клеток сосудистой стенки и атерогенез/ В. А. Нагорнев // Архив патологии. - № 1. — 1998. - С. 39 - 43.

71. Нагорнев В. А. Роль инфекции в развитии иммунного воспаления и патогенезе атеросклероза/ В. А. Нагорнев, С. В. Мальцева // Архив патологии. - № 6. - 2000. - С. 55 - 59.

72. Нагорнев В. А. Современные взгляды на проблему патогенеза атеросклероза с позиций инфекционной патологии/ В. А. Нагорнев, П. В. Пигаревский, А. Н. Восканьянц, О. А. Яковлева // Вестник РАМН. - № 12.- 2002.-С. 9- 15.

73. Наумов А. В. Гомоцистеин в патогенезе микроциркуяторных и тромботических осложнений/ А. В. Наумов, Т. Н. Гриневич, В. М. Найдина // Тромбоз, гемостаз и реология. - № 1 (49). - 2012. - С. 9 -19.

74. Национальные рекомендации по диагностике и лечению больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ на ЭКГ [Электронный ресурс]. - ВНОК, 2011. - Режим доступа: http://w\\wлnfarkt.ш/d/38025/d/diagnostika_i_lechenie_oim_s_pod_emom_s egmenta_st_ekg.pdf.

75. Национальные рекомендации по лечению ОКС без стойкого подъема БТ на ЭКГ [Электронный ресурс]. - ВНОК, 2011. - Режим доступа: http://www.athero.ru/STEMI_VNOKFINAL.pdf.

76. Новиков В. П. Инфаркт миокарда: патогенез, фармакотерапия, профилактика: монография/ В. П. Новиков. - Санкт-Петербург: Лань, 2000.-336 с.

77. Оганов Р. Г. Профилактика сердечнососудистых заболеваний — реальный путь улучшения демографической ситуации в России/ Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Кардиология. - 2007. - № 47 (1). - С. 4-7.

78. Оноприенко Г. А. Хирургическое лечение больных с хроническим гнойным поражением костей и крупных суставов конечностей/ Г. А. Оноприенко, О. Ш. Буачидзе, А. В. Еремин // Хирургия. — 2005. — № 8. — С. 29-35.

79. Пальцев М. А. Атлас патологии опухолей человека/ М. А. Пальцев, Н. М. Аничков. - М.: Медицина, 2005. - 424 с.

80. Панченко Е. П. Механизмы развития острого коронарного синдрома [Электронный ресурс] / Е. П. Панченко// РМЖ. - 2000. - Том 8. - № 8. -Режим доступа: http://www.rmj.ru/articles_1597.htm.

81. Перепеч Н. Б. Применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот - дополнительная возможность улучшения прогноза больных ишемической болезнью сердца/ Н. Б. Перепеч // Сердце. - 2007. - Том 6. -№ 2(34). - С. 64-68.

82. Петрищев Н. Н. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний: учебное пособие/ Н. Н. Петрищева, Л. П. Папаян. - Санкт-Петербург, 1999. - 117 с.

83. Петрищев Н. Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция: монография/ Н. Н. Петрищев. - Санкт-Петербург, 2005. - с. 4 - 38.

84. Петрищев Н. Н. Маркеры дисфункции эндотелия и апоптоза при остром коронарном синдроме/ Н. Н. Петрищев, Л. В. Васина. // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: Материалы II Междунар. научной конференции. - Москва, 2005.-С. 123-124.

85. Петрищев Н. Н. Типовые формы дисфункции эндотелия/ Н. Н. Петрищев, Л. В. Васина, Т. Д. Власов, Н. А. Гавришева, М. А. Меншутина // Клинико-лабораторный консилиум. - 2007. - № 18. - С. 31 -35.

86. Петрищев Н. Н. Физиология и патофизиология эндотелия. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция: монография/ Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов. - Санкт-Петербург: СПбГМУ, 2003. - 97 с.

87. Петросян Ю. С. Коронарография: монография/ Ю. С. Петросян, Л. С. Зингерман. - Москва: Медицина, 1974. - 152 с.

88. Печенюк А. Ф. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия и содержание иммуноглобулинов у больных синуситами [Электронный ресурс] / А. Ф. Печенюк, Л. В. Ильиных, А. А. Петров, Ю. А. Витковский // Забайкальский медицинский вестник. - 2008. - № 8. - Режим доступа: http://www.medacadem.chita.ru/zmv.

89. Поливода С. Н. Фактор Виллебранда как маркер эндотелиальной дисфункции у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы/ С. Н. Поливода, А. А. Черепок // Украинский ревматологический журнал. - 2000. - № 1.-С. 13-17.

90. Поляков В. П. Кардиологические аспекты нарушений системы гемостаза: монография/ В. П. Поляков, Т. В. Павлова. - Самара, 2007. -213 с.

91. Рагино Ю. И. Факторы и механизмы развития коронарного атеросклероза: монография/ Ю. И. Рагино, А. М. Чернявский, А. М. Волков. - Новосибирск: Наука, 2011. - 167 с.

92. Романюк С. В., Витковский Ю.А., Солпов А.В. Лимфоцитарно-тромбоцитарная адгезия у больных со стенокардией и острым коронарным синдромом [Электронный ресурс] / С. В. Романюк, Ю. А. Витковский, А. В. Солпов // Современные научные исследования и

инновации. — 2012. - Режим доступа:

http://web.snauka.ru/issues/2012/11/1860.

93. Смирнова О. А. Влияние гипергомоцистеинемии на риск развития рестеноза после операции коронарной ангиопластики и стентирования / О. А. Смирнова, В. М. Шмелева, JI. П. Папаян, С. А. Болдуева // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 1. - № 4. - С. 21-23.

94. Смирнова О. А. Гипергомоцистеинемия и аллельный полиморфизм генов, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией, у пациентов с ишемической болезнью сердца / О. А. Смирнова, В. М. Шмелева, С. И. Капустин, С. А. Болдуева, М. Н. Блинов, JI. П. Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2008. - №2 (34). - С. 48 - 52.

95. Совершаев A.JI. Влияние генетических полиморфизмов системы гемостаза на клиническое течение ИБС у молодых больных / Совершаев A.JL, Супрядкина Т.В., Воробьева А.И., Воробьева H.A. // Сборник докладов и тезисов III Беломорского симпозиума (Всероссийская конференция с международным участием) Архангельск. - 2009. - С. 129.

96. Совершаев A.JI. Роль генетических полиморфизмов системы гемостаза у пациентов молодого возраста с ИБС./ Совершаев A.JI., Воробьева А.И., Супрядкина Т.В.// Бюллетень СГМУ. - 2008. - №1. - С. 75.

97. Солпов А. В. Механизмы лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 03.00.13 / Солпов Алексей Владимирович. Чита, 2005. - 24 с.

98. Солпов А. В. Влияние цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию/ А. В. Солпов // Тромбоз, гемостаз, реология. -2002.- № 1.-С. 34-36.

99. Солпов А. В. Влияние про- и противовоспалительных цитокинов на лимфоцитарно-тромбоцитарную адгезию/ А. В. Солпов // Забайкальский медицинский вестник -2002.- №1.- С. 14-17.

100. Статистические материалы. Заболеваемость населения России в 2006 году. Ч. 3 / Министерство здравоохранения и социального развития РФ. Департамент развития медицинской помощи и курортного дела ФГУ Центральный научно-исследовательский институт организации и информации здравоохранения Росздрава. - М., 2007.

101. Суслина З.А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка и антитромботическая терапия: монография / 3. А. Суслина, М. М. Танашян, В. Г. Ионова - М., 2005. - 248 с.

102. Суслина 3. А. Концепция дизрегуляции гемостаза как универсального фактора патогенеза ишемического инсульта / 3. А. Суслина, М. М. Танашян, В. Г. Ионова. - Материалы IX всероссийского съезда неврологов. - 2006. - С. 489-492.

103. Супрядкина Т. В. Влияние генетических полиморфизмов системы гемостаза на клиническое течение ИБС у больных после операции реваскуляризации миокарда./ Супрядкина Т.В., Галиева Л.Т., Воробьева Н.А.// Общая реаниматология. - Том И. - №4/1. - С. 41-43.

104. Супрядкина Т. В. Влияние гормонально-метаболических нарушений на результаты аортокоронарного шунтирования у больных с различными вариантами накопления и распределения жировой ткани: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Супрядкина Татьяна Вячеславовна. - Архангельск, 2010.-143 с.

105. Супрядкина Т.В. Гемостазиологические аспекты метаболического синдрома при ИБС/ Супрядкина Т.В., Воробьева Н.А., Дворяшина И.В. // Материалы конференции «XXXVIII Ломоносовские чтения», 18 ноября 2009 г.-2009.

106. Супрядкина Т.В. Наследственные тромбофилии у молодых пациентов с ишемической болезнью сердца./ Супрядкина Т.В., Совершаев A.JL, Воробьева А.И., Воробьева Н.А.// Материалы конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии (с международным участием). - Москва. 4-6 февраля 2009 г. -2009. - С. 500.

107. Сыркин A. JI. Инфаркт миокарда/ A. JI. Сыркин. - МИА, Москва: МИА, 2003.-460 с.

108. Торшин И. Ю. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Ассоциативные исследования и патофизиология сосудистых заболеваний/ И. Ю. Торшин, О. А. Громова// Трудный пациент. - 2008. - № 2. - С. 23.

109. Фрейдлин И.С. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов / И. С. Фрейдлин, Ю. А. Шейкин // Медицинская иммунология. — 2001. — Т. 3, № 4. — С. 501-514.

110. Царенок С. Ю. Изменение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии у больных ревматической болезнью сердца в зависимости от активности воспалительного процесса / С. Ю. Царенок, В. В. Горбунов, И. В. Росин, Ю. А. Витковский. - Материалы VII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование XXI век». - Москва, 2006.-С. 538.

111. Цимбалова Т. Е. Система гемостаза и артериальная гипертония [электронный ресурс]/ Т. Е. Цимбалова, В. Г. Баринов, О. Ю. Кудряшова, Д. А. Затейщиков. — Режим доступа: http://www.rusmedserv.com/cardio/hemhyp.htm.

112. Черний В. И. Нарушения иммунитета при критических состояниях. Особенности диагностики [электронный ресурс]/ В. И. Черний, А. Н.

Нестеренко // Внутренняя медицина. - 2007. - № 3. - Режим доступа: http://www.mif-ua.eom/archive/article/414.

113. Шевченко О. П. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение / О. П. Шевченко, Г. А. Олефриенко//Лаборатория. - 2002. - № 1. — С. 3-7.

114. Шевченко О. П. Клиническое значение растворимого CD 40 лиганда у больных ишемической болезнью сердца/ О. П. Шевченко, О. Ф. Природова, А. О. Шевченко // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - № 5. - С. 101-111.

115. Шемякина, Н. Я. Генетические детерминанты тромбофилий при ишемической болезни головного мозга / Н. А. Воробьева, Н. Я. Шемякина // Вестн. гематол. - 2011. - Т. VII, № 1. - С. 128-129.

116. Шемякина, Н. Я. Генетические тромбофилии при ишемической болезни головного мозга на фоне мультифокального атеросклероза / Н. А. Воробьева, Н. Я. Шемякина // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: Материалы конф. с междунар. участием. -М., 2009. - С. 107.

117. Шемякина, Н. Я. Генетические тромбофилии при ишемической болезни головного мозга на фоне мультифокального атеросклероза / Н. А. Воробьева, Н. Я. Шемякина // Материалы III Беломорск. симп. Всерос. конф. с междунар. участием. - Архангельск, 2009. - С. 130.

118. Шемякина, Н. Я. Значение тромбофилий в генезе ишемической болезни головного мозга / Н. А. Воробьева, Н. Я. Шемякина // Материалы II Беломорск. симп. - Архангельск, 2007. - С. 113-114.

119. Шемякина Н. Я. Состояние системы гемостаза и клинические исходы хирургической реваскуляризации головного мозга у пациентов с мультифокальным атеротромбозом : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.11 / Шемякина Наталья Яковлевна. - Санкт-Петербург, 2011. - 24 с.

120. Шестов Д. Б. Расчет холестерина липопротеидов низкой плотности в миллимолях / Д. Б. Шестов // Лабораторное дело. - 1985. - № 6. - с. 381.

121. Шмелева В. М. Взаимодействие гипергомоцистеинемии с детерминантами наследственной тромбофилии у пациентов с венозными тромбозами / В. М. Шмелева, С. И. Капустин, Н. Б. Салтыкова, В. Д. Каргин, Р. И. Дремов // Вестник гематологии. - 2007. - Том III. - №2. - С. 86.

122. Шмелева В. М. Гипергомоцистеинемия в патогенезе тромботических заболеваний/В. М. Шмелева//Трансфузиология. - 2006. - № 1.- С. 33 - 47.

123. Шмелева В. М. Гипергомоцистеинемия - значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов / В. М. Шмелева, С. И. Капустин, М. Н. Блинов, Л. П. Папаян // Медицинский академический журнал. - 2003. -Том 3, № 4, -С.28-34.

124. Шмелева В. М. Гипергомоцистеинемия как значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов в Северо-Западном регионе России / В. М. Шмелева // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2002. -№1,-С. 154- 159.

125. Шмелева В. М. Динамика уровня гомоцистеина и показателей гемостаза у больных с острым коронарным синдромом / В. М. Шмелева, О. А. Смирнова, Н. Н. Силина, О. Ю. Матвиенко, Л. П. Папаян // Сборник докладов Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению». - Москва, 2009. - С. 139 - 140.

126. Шмелева В.М. Оксидантный стресс основа эндотелиальной дисфункции при гипергомоцистеинемии / В. М. Шмелева, А. А. Гуржий, Л. П. Рыбакова // Клиническая гемостазиология и реология в сердечнососудистой хирургии: Материалы Всероссийской научной конференции. - Москва. - 2007. - С. 262 - 263.

127. Шмелева В. М. Роль гипергомоцистеинемии в развитии артериальных и венозных тромбозов / В. М. Шмелева, О А. Смирнова, А. А. Гуржий, С. И. Капустин, JI. П. Папаян // Актуальные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии: Сб. докладов 2-го Беломорского симпозиума. -Архангельск. - 2007. - С. 114 - 115.

128. Шмелева В. М. Роль гипергомоцистеинемии в развитии сердечнососудистых заболеваний / В. М. Шмелева, О. А. Смирнова, А. А. Гуржий, Л. П. Папаян // СПб., 2007. - С. 109 - 111.

129. Шмелева В. М. Роль гипергомоцистеинемии в развитии сердечнососудистых заболеваний / В. М. Шмелева, О. А. Смирнова, А. А. Гуржий, Л. П. Папаян // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии: Материалы четвертой Всероссийской конференции с международным участием. - Москва, 2009. - С. 601 - 602.

130. Шушляпин О. И. Фактор Виллебранда и его роль в дисфункции эндотелия при ишемической болезни сердца: диагностика, критерии прогноза и перспективные подходы к терапии [электронный ресурс] / О. И. Шушляпин, Л. Г. Кононенко, И. М. Манник. - Режим доступа: http://www.rql.com.Ua/cardioJ/2006/3/shushlyapin.htm.

131. Яковлева A.C. Влияние реперфузионной стратегии на процессы FAS-опосредованного апоптоза кардиомиоцитов в условиях различного воспалительно-метаболического статуса больных острым инфарктом миокарда / Яковлева A.C. // Сборник тезисов докладов Российского национального конгресса кардиологов (10 - 12 октября 2011 г.). - 2011. -с. 358.

132. Яковлева A.C. Предикторные возможности профиля риска молодых больных с острым инфарктом миокарда / Яковлева A.C., Миролюбова O.A., Супрядкина Т.В. // Сборник докладов и тезисов Беломорского симпозиума III (Круглый стол: острый коронарный синдром). Архангельск 25 - 26 июня. - 2009. - с. 149.

133. Яковлева А. С. Профиль риска и постинфарктное ремоделирование миокарда у молодых больных: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Яковлева Анна Сергеевна. - Архангельск, 2012.-143 с.

134. Agoçton-Coldea L. Apolipoproteins Al and В in Risk Evaluation for Coronary Heart Disease / L. Agoçton-Coldea, T. Mocan, A. Seicean, M. Gatfossé, S. Rosenstingl // Rom J Intern Med. - 2010. - № 48(1). - P. 65-72.

135. Ankur R. Hyperhomocysteinemia and Cardiovascular disease: A Transitory Glance / R. Ankur, D. Pooja, R. Seema, D. Amaijeet, K. Ashok Int. J. Drug Dev. - 2012. - 4(2). - P. 70-75.

136. Angeline T. MTHFR Gene polymorphisms, B-vitamins and hyperhomocystinemia in young and middle-aged acute myocardial infarction patients / T. Angeline, N. Jeyaraj, G.J. Tsongalis // Exp. Mol. Pathol. - 2007. -№ 82(3). - P. 227-33.

137. Balogh E. Increase of homocysteine in cardiovascular diseases in Hungary / E. Balogh, I. Czuriga, Z. Bereczky, K. Boda, Z. Koszegi, C. Konya, A. Csaszar, L. Muszbek, I. Edes, P. Ferdinandy // Orv Hetil. - 2006. - № 147. -P. 1685-1690.

138. Berenson G. S. Association between multiple cardiovascular risk factors and atherosclerosis in children and young adults / G. S. Berenson, S. R. Srinivasan, W. Boo // The Bogalusa Heart Study. - N. Engl. J. Med. - 1998. -V. 339.-P. 1650-1656.

139. Bui Q. T. Atherosclerotic plaque development / Q. T. Bui, M. Prempeh, R. L. Wilensky // J. Biochem Cell Biol. - 2009. - 41(11). - 2109-2113.

140. Cappuccio F. Homocysteine levels in men and women of different ethnic and cultural background living in England/ F. Cappuccio, R. Bell, I. Perry // Atherosclerosis. - 2002. -164 (1). - P. 95-102.

141. Friedewald W. T. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative

I I

ultracentrifuge/ W. T. Friedewald, R. I. Levy, D. S. Fredrickson // Clin. Chem. - 1972.- 18.-P. 499-502.

142. Furchgott R.F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R. F. Furchgott, J. V. Zawadzki // Nature. - 1980. - 27;288(5789). - P. 373-376.

143. Giwimani S. Synergism between arrhythmia and hyperhomocysteinemia in structural heart disease / S. Giwimani, N. Qipshidze, N. Tyagi, P. K. Mishra, U. Sen, S. C. Tyagi // Int. J. Physiol Pathophysiol Pharmacol. - 2011. -V. 3(2).-P. 107-119.

144. Haim M. C-reactive protein, bezafibrate, and recurrent coronary events in patients with chronic coronary heart disease / M. Haim, M. Benderly, D. Tanne, Z. Matas, V. Boyko, E. Z Fisman, A. Tenenbaum, R. Zimmlichman, A. Battler, U. Goldbourt, S. Behar // American heart journal. - 2007. - 154(6). -1095-1101.

145. Haines A. P. Haemostatic variables and the outcome of myocardial infarction / A. P. Haines, D. Howarth // Thromb. Haemost. - 1983. - Vol. 50. -P. 800-803.

146. Hakonarson H. Effects of a 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor on biomarkers associated with risk of myocardial infarction: a randomized trial / H. Hakonarson, S. Thorvaldsson, A. Helgadottir // JAMA. - 2005. - № 293. -P. 2245-2256.

147. Hamstein A. Haemostatic function in myocardial infarction / A. Hamstein, M. Blomback, B. Wiman // Brit Heart J. - 1986. - Vol. 55. - P. 58 - 66.

148. Hamstein A. Increased plasma levels of a rapid inhibitor of tissue plasminogen activator in young survivors of myocardial infarction / A. Hamstein, B. Wiman, U. de Faire // New Engl. J. Med. - 1985. - Vol. 313. -P. 1557- 1563.

149. Hofmann M. A. Hyperhomocyst (e)inemia and endothelial dysfunction in IDDM/ M. A. Hofmann, J. Amiral, B. Kohl, W. Fiehn, M. S. Zumbach, R. Ziegler // Diabetes Care. - 1998. - № 20. - P. 1880-1886.

150. Huber S. Analytical evaluation of primer engineered multiplex polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism for detection of factor V Leiden and prothrombin G20210A / S. Huber, K. J. Mc. Master, K. V. Voelkerding // Mol. Diagnostics. -2000. - V. 2. - P. 153 - 157.

151. Iacoviello L. The 4G/5G polymorphism of PAI-1 promoter gene as a risk factor for myocardial infarction: a meta-analysis / L. Iacoviello, F. Burzotta, A. Di Castelnuovo // Tromb Hemost. - 1998. - V. 80. - P. 1029 - 1030.

152. Iwai N. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor gene is associated with the time course of progression to acute coronary syndromes / N. Iwai, H. Shimoike, Y. Nakamura // Atherosclerosis. - 1998. -V. 136.-№ l.-P. 109-114.

153. Lip G. Y. H. Effects of warfarin therapy on plasma fibrinogen von Willebrand factor and fibrin D-dimer in left ventricular disfunction secondary to coronary artery disease with and without anevrisms / G. Y. H. Lip, G. D. O. Lowe, M. J. Metcalfe // Amer. J. Cardiology. - 1995. - Vol. 76. - P. 453 -458.

154. Mager A. Plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase genotype, and age at onset of symptoms of myocardial ischemia/ A. Mager, A. Battler, Y. Birnbaum // Atherosclerosis. - 2002. - V. 89 (8). - P. 919-923.

155. Maldonado C. Hyperhomocysteinemia and Sudden Cardiac Death: Potential Arrhythmogenic Mechanisms/ C. Maldonado, C. V. Soni, N. D. Todnem, S. Pushpakumar, D. Rosenberger, S. Giwimani, J. Villafane, S. C. Tyagi // Curr. Vase. Pharmacol. - 2010. - 8(1). - P. 64-74.

156. Marouf R. Determinants of Plasma Homocysteine in Relation to Hematological and Biochemical Variables in Patients with Acute Myocardial Infarction / R. Marouf, M. Zubaid, O. A. Mojiminiyi, M. Qurtom, N. A.

!

Abdella, H. A1 Wazzan, S. A1 Humood South Med. J. - 2006. - 99(8). - P. 811-816.

157. Meade T. W. Haemostatic function and ishemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study / T. W. Meade, S. Mellows, M. Brozovic // Lancet. - 1986. - Vol. 2. - P. 533-537.

158. Metcalfe M. J. Effects of warfarin therapy on plasma fibrinogen von Willebrand factor and fibrin D-dimer in left ventricular disfunction secondary to coronary artery disease with and without anevrisms / M. J. Metcalfe // Amer. J. Cardiology. - 1995. - Vol. 76. - P. 453-458.

159. Mocan T. A new prediction score for myocardial infarction / T. Mocan, L. Ago§ton-Coldea, M. Gatfosse, S. Rosenstingl, L. C. Mocan, Dumitra§cu D. L. // Rom. J. Intern. Med. - 2008. - 46(2). - 145-151.

160. Nityanand S., Antibodies against endothelial cells and cardiolipin in young patients with peripheral atherosclerotic disease / S. Nityanand Bergmark C., DeFaireU., Swedenborg J., Holm G.//2009/- DOI: 10.1111.-j.1365-2796.

161. Nordoy A. Haemostatic factors in coronary heart disease / A. Nordoy // J. Intern. Med. - 1993. - Vol. 233. - P. 377 - 383.

162. Osorio A. Two models of homocysteine behavior in acute myocardial infarction / A. Osorio, E. Ortega, E. Ruiz-Requena // Clinical Biochemistry. -2008.- Vol. 41.-P. 277-281.

163. Osunkalu V. O. Homocysteine and folate levels as indicators of cerebrovascular accident / V. O. Osunkalu, A. T. Onajole, K. A. Odeyemi, B. A. Ogunnowo, A. O. Sekoni, G. A. Ayoola, A. Adediran, O. R. Akinde, A. T.Adeyemol //J. Blood Med. - 2010. - №1. - P. 131-134.

164. Perrone J. Cardiovascular Risk Factors and Atherosclerosis in Children and Young Adults / J. Perrone, J. E. Hollander, F. De Roos, G. S. Berenson // N. Engl. J. Med. - 1998. - V. 339. - P. 1083-1084/

165. Pietrzik K. Clin Res Cardiol / K. Pietrzik.- 2006. - 95. - Suppl 6. -V. 2833.

166. Pober J. S. Cytokine mediated activation regulating thrombosis / J. S. Pober // Amer. J. Pathology. - 1988. - Vol. 133. - P. 426 - 433.

167. Raviele A. Cardiac Arrhythmias / A. Raviele. - Venice: Springer, 2005. -948 p.

168. Reyes-Engel A. Plasma homocysteine levels, C667 T polymorphism of methylenetetrahydrofalate reductasa gene, plasma renin activity and cardiovascular risk/ A. Reyes-Engel, M. Morel, F. Aranda // Am. J. Hypertens. — 2002. - N. 14. - P. 154.

169. Ripatti S. A multilocus genetic risk score for coronary heart disease: case-control and prospective cohort analyses / S. Ripatti, E. Tikkanen, M. Orho-Melander // Lancet. - 2010. - 376(9750). - P. 1393-1400.

170. Salahuddin M. I. Homocysteine level in patients with established transmural myocardial infarction/ M. I. Salahuddin, S. I. Ahmed // J. Coll. Physicians Surg. Pak. - 2005. - № 15(9). . p. 520-523.

171. Smith N. L. Genetic variation associated with plasma von Willebrand factor levels and the risk of incident venous thrombosis / N. L. Smith, K. M. Rice, E. G. Bovill // Blood. 2011. -117(22). - P. 6007-6011.

172. Solpov A. Platelets enhance CD4+ lymphocyte adhesion to extracellular matrix: role of CD40 ligand and P-selectin glycoprotein ligand// A. Solpov , B. Shenkman, Y. Vitkovsky, B. Kuznik // Thrombosis and Haemostasis. - 2004. - № 4. - P. 25 - 27.

173. Solpov A. Platelets enhance CD4+ lymphocyte adhesion to extracellular matrix under flow conditions: Role of platelet aggregation, integrins, and non-integrin receptors / A. Solpov , B. Shenkman, Y.

Vitkovsky, G. Brill, A. Koltakov, N. Farzam, I. Bank, N. Savion // Thrombosis and Haemostasis. -2006. - vol. 95. P. 815-821.

174. Stampfer M. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk / M. Stampfer, M. Malinow // N. Engl. J. Med. - 1995. - №. 9. - P. 328 - 332.

175. Strong J. P. Prevalence and extent of atherosclerosis in adolescentns and young adults: implications for prevention from the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study / J. P. Strong, G. T. Malcom, C. A. McMahan // JAMA. - 1999. - V. 281. - P. 727-735.

176.Troughton J. A. Homocysteine and coronary heart disease risk in the PRIME study/ J. A. Troughton, J. V. Woodside, I. S. Young, D. Arveiler, P. Amouyel, J. Ferrières, P. Ducimetière, C. C. Patterson, F. Kee // Atherosclerosis. - 2007. -№ 191(1).-P. 90-97.

177. Zoppo G. J. Hyperfibrinogenemia and functional outcome from acute ischemic stroke / G. J. del Zoppo, D. E. Levy, W. W. Wasiewski, A. M. Pancioli, A. M. Demchuk, J. Trammel, B. M. Demaerschalk, M. Kaste, G. W. Albers; E. Stroke // A journal of cerebral circulation. - 2009. - № 40(5). - P. 1687-1691.

178. Valjevac A. Changes in serum homocysteine level follow two different trends in patients during early post myocardial infarction period/ A. Valjevac, A. Dzubur, E. Nakas-Icindic, A. Hadzovic-Dzuvo, A. Zaciragic, O. Lepara, A. Arslanagic // Bosn. J. Basic. Med. Sci. - 2009 № 9(2). - P. 161-165.

179. Van Guelpen B. Plasma folate and total homocysteine levels are associated with the risk of myocardial infarction, independently of each other and of renal function / B. Van Guelpen, J. Hultdin, I. Johansson, C. Witthôft, L. Weinehall, M. Eliasson, G. Hallmans, R. Palmqvist, J. H. Jansson, A. Winkvist // J. Intern Med. - 2009. - 266(2). - P. 182-195.

180. Van Hylckama Vlieg A. Proof of principle of potential clinical utility of multiple SNP analysis for prediction of recurrent venous thrombosis / V.

A.Van Hylckama, C. A. Baglin, L. A. Bare, F. R. Rosendaal, T. P. Baglin // J. Thromb Haemost. - 2008. - 6(5). - P. 751-754.

181. Van Stralen K. J. Minor injuries as a risk factor for venous thrombosis / K. J. Van Stralen, F. R. Rosendaal, C. J. M. Doggen // Arch. Intern. Med. — 2008.- 168(1).-P. 21-26.

182. Vitkovsky Yu. A. Clinical significance of lymphocyte-platelet interaction / Yu. A. Vitkovsky, A.V. Solpov, S. V. Zherebcova, I. D. Lykhanov, V. Yu. Pogrebnyacov, A. V. Govorm, B. Z. Shenkman, B. I. Kuznik// Platelets. -2006. -P. 172.

183. Vizzardi E. Homocysteine and Heart Failure: An Overview/ E. Vizzardi, I. Bonadei, G. Zanini, S. Frattini, C. Fiorina, R. Raddino, L. Dei Cas // Recent Pat. Cardiovasc. Drug Discov. - 2009. - № 4(1). - P. 15-21.

184. Washio T. Relationship between plasma homocysteine levels and congestive heart failure in patients with acute myocardial infarction/ T. Washio, K. Nomoto, I. Watanabe, S. Tani, K. Nagao, A. Hirayama // Int. Heart J. - 2011. - № 52(4). - 224-228.