Роль адаптерных белков семейства Homer в регуляции рецептор-управляемых кальциевых каналов в клетках НЕК293 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат биологических наук Николаев, Антон Владимирович

• Николаев, Антон Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Николаев, Антон Владимирович

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава I. Общие данные о депо-управляемых каналах.

1. Первая регистрация SOC каналов.

2. Агонисты SOC каналов.

3. Проводящие свойства SOC каналов.

4. Механизмы регуляции SOC каналов.

5. Инактивационные механизмы SOC-каналов.

6. Физиологическая значимость SOC каналов.

7. Imin каналы в клетках А431 и мышиных макрофагах.

Глава П. TRP каналы и структура рецептор-управляемых каналов.

1 .Номенклатура TRP каналов.

2. Доменная организация.

3. Способы активации.

4. Роль TRP в формировании субъединичного состава молекулы S ОС канала.

5. Олигомерная организация TRP каналов.

Глава Ш. Механизмы локализации элементов кальциевого сигнала в нейрональных и невозбудимых клетках. Homer белки.

1. Механизмы локализации молекул каскада фототрансдукции в фоторецепторах D.melanogaster.

2. Локализация SOC каналов в клетках млекопитающих.

3. Homer белки как основные скэффолд белки в постсинапсе.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Клетки.

Электрофизиология.

Измерение внутриклеточной концентрации кальция.

Экспрессия и очистка рекомбинантных белков Homer la и Homer le.

РЕЗУЛЬТАТЫ.

1.UTP и пассивное опустошение депо активируют вход кальция через плазматическую мембрану.

2.Изучение интегральных токов через рецептор-индуцируемые и депо-управляемые ионные каналы.

3 .Изучение депо-управляемых и рецептор-индуцируемых кальциевых каналов на одиночном уровне.

3.1. UTP активирует низкопроводящие кальций-селективные депо-независимые каналы Imin.

3.2. Imin каналы в клетках НЕК293 регулируются уровнем PIP2 плазматической мембраны.

3.3. Активность Imin каналов в клетках НЕК293 в среднем ниже, чем в клетках А431.

3.4. UTP активирует два типа депо-зависимых каналов в плазматической мембране клеток НЕК293.

4. Белки семейства Homer блокируют спонтанную активность

Imin каналов.

5. Для регуляции активности Imin каналов требуются олигомерные комплексы Homer белков.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль адаптерных белков семейства Homer в регуляции рецептор-управляемых кальциевых каналов в клетках НЕК293»

Актуальность проблемы. Временное повышение концентрации кальция в цитоплазме (кальциевый сигнал) играет значительную роль в таких важных клеточных процессах, как деление, дифференцировка и синтез нуклеиновых кислот. В электроневозбудимых клетках кальциевый сигнал, активируемый при стимуляции рецепторов, сопряженных с фосфолипазой С (PLC), опосредуется выбросом кальция из внутриклеточных депо и его входом через рецептор-управляемые каналы (Parekh, Penner, 1997, Putney, McKay, 1999). Механизм выброса кальция из депо достаточно хорошо изучен (Yoshida Y., Imai S. 1997). Основной вклад в этот выброс вносится рецептором инозитол-1,4,5-трисфосфата (IP3R), активируемым при взаимодействии с инозитол-1,4,5-трисфосфатом (IP3). В то же время рецептор-управляемый вход кальция остается менее исследованным. Существует достаточно большое количество рецептор-управляемых каналов в электроневозбудимых и нейрональных клетках. Большинство из них активируется при увеличении концентрации 1Р3 в цитоплазме (Parekh, Penner, 1997). Как правило, эти каналы также активируются при пассивном опустошении кальциевых депо (Hoth, Penner, 1992). В этом случае принято говорить о депо-управляемом входе кальция в клетки через депо-управляемые каналы (SOC).

Механизм активации рецептор-управляемых каналов остается не выясненным. Доступные данные обсуждаются в рамках двух основных гипотез. Гипотеза водорастворимого посредника предполагает существование особого посредника — фактора входа кальция, высвобождающегося при опустошении кальциевых депо, диффундирующего к плазматической мембране и активирующего кальциевые каналы (Randriamamptia, Tsien, 1993, 1995). Гипотеза конформационного взаимодействия предполагает, что каналы активируются при их взаимодействии с рецептором IP3 (Kiselyov et al., 1998, Ma et al., 2000). В последнее время накапливаются данные о существовании обоих механизмов и об их синергичном действии в невозбудимых клетках (Vaden Abeele et al., 2004).

Фармакологические характеристики многих рецептор-управляемых каналов не отличаются друг от друга. В связи с этим разделять различные рецептор-управляемые каналы можно только по их электрофизиологическим свойствам. Поэтому для изучения механизмов регуляции рецептор-управляемых кальциевых каналов требуется их регистрация на одиночном уровне. Ранее было показано, что в клетках А431 стимуляция рецепторов, сопряженных с фосфолипазой С, или приложение IP3 к внутренней стороне плазматической мембраны активирует низкопроводящие кальциевые каналы в плазматической мембране. Эти каналы были названы Imin каналами и охарактеризованы в нескольких типах электроневозбудимых клеток (Kiselyov et al., 1999). Данные каналы также активировались при пассивном опустошении кальциевых депо. Нами были получены данные, свидетельствующие о том, что в их активационном механизме важную роль играет рецептор 1Р3 эндоплазматического ретикулума (Zubov et al., 1999). Мы также показали, что мембранный липид фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (Р1Р2) ингибирует активность Imin каналов (Kaznacheyeva et al., 2000).

Эти данные ставят вопрос о механизмах локализации элементов системы рецептор-управляемого входа кальция в электроневозбудимых клетках. Логично предположить, что должны существовать белки, связывающие в единый молекулярный комплекс фосфолипазу С, рецептор 1Рз и Imin канал в плазматической мембране. В постсинаптической плотности нейрональных клеток существует целый ряд скэффолд белков, сязывающих в единый макромолекулярный комплекс рецепторы, сопряженные с фосфолипазой С на постсинаптической мембране, рецептор 1Рз в мембране эндоплазматического ретикулума и другие функционально-значимые белки постсинапса (de Bartolomeis, Iasefoli, 2003). Среди этих белков важную роль играют белки семейства Homer. Данные белки связывают рецептор 1Р3 и глутаматный рецептор (mGluR) друг с другом и с другими белками (Tu et al., 1998). Как правило, мишени Homer белков имеют последовательность PPXXF или PPXF. Белки семейства Homer экспрессируются и в электроневозбудимых клетках, в частности в клетках НЕК293. Однако их функция в этих клетках неясна. Можно предположить, что эти белки могут связываться рецептором IP3 в мембране эндоплазматического ретикулума и кальциевым каналом в плазматической мембране и собирать их в единый макромолекулярный комплекс.

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы было исследование роли белков семейства Homer в регуляции активности каналов Imin. Исходя из этой цели, были поставлены следующие задачи:

1. Охарактеризовать каналы рецептор-управляемого входа кальция в клетках НЕК293 на одиночном уровне.

2. Выяснить как меняется активность каналов Imin в клетках НЕК293 при нарушении связи белков семейства Homer с белками мишенями.

3. Выяснить как меняется активность каналов Imin при нарушении олигомерной структуры белков семейства Homer.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Рецептор-управляемый вход кальция в клетках НЕК293 опосредован как минимум тремя типами кальциевых каналов, одним из которых является Imin канал.

2. Белки семейства Homer блокируют спонтанную активацию Imin каналов.

3. Для блокирования спонтанной активации Imin каналов требуются олигомерные комплексы белков семейства Homer.

Научная новизна исследования. В настоящей работе впервые показано, что UTP-индуцированный вход кальция в клетках НЕК293 опосредуется тремя типами кальциевых каналов. Один из них - это ранее изученный в клетках А431 миниатюрный кальциевый канал Imin. Он имеет проводимость 1.2 пСм и потенциал реверсии +50 мВ. Данный канал активируется в клетках НЕК293 приложением 1Р3 к внутренней стороне плазматической мембраны, но, в отличие от Imin каналов в клетках А431, не чувствителен к состоянию кальциевых депо. Два других рецептор-управляемых канала активируются пассивным опустошением кальциевых депо и имеют проводимости 5 и 17 пСм. Кроме того, с помощью молекулярно-биологических и электрофизиологических методик было показано, что адаптерные белки семейства Homer блокируют спонтанную активацию каналов Imin. В работе также было показано, что для такого действия Homer белков требуется их олигомерная организация.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные результаты важны для понимания механизмов регуляции рецептор-управляемого входа кальция в электроневозбудимых и нейрональных клетках. Результаты, свидетельствующие о роли белков семейства Homer в регуляции Imin каналов, безусловно расширяют представления о механизмах активации ионных каналов. Полученные данные о рецептор-управляемом входе Са в невозбудимые клетки создают основу для структурно-функционального анализа рецептор-управляемых кальциевых каналов и могут быть использованы при разработке и тестировании фармакологических препаратов.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Николаев, Антон Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Рецептор-индуцируемый вход кальция в клетках НЕК293, активируемый приложением 100 мкМ UTP, опосредуется тремя типами каналов - Imin и каналами с проводимостью 17 и 5 пСм. Imin каналы с проводимостью 1.2 пСм активируются приложением 1Р3 к внутренней стороне мембраны, но не чувствительны к состоянию внутриклеточных кальциевых депо. Каналы с проводимостью 17 пСм активируются приложением 1Р3 к внутренней стороне плазматической мембраны, а также пассивным опустошением внутриклеточных кальциевых депо. Неселективные каналы с проводимостью 5 пСм активируются опустошением внутриклеточных кальциевых депо, но не чувствительны к действию 1Рз.

2. Активность Imin каналов в клетках НЕК293 регулируется уровнем Р1Рг в плазматической мембране.

3. Адаптерные белки семейства Homer блокируют спонтанную активацию Imin каналов. Разобщение связи Homer белков с белками-мишенями вызывает спонтанную активацию Imin каналов.

4. Для предотвращения спонтанной активации Imin каналов требуются олигомерные комплексы Homer белков. Замена олигомерных комплексов Homer белков на мономерные вызывает активацию Imin каналов в отсутствие агониста.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1. Николаев А.В., Бугай В.В., Зубов А.Н., Казначеева Е.В. (2004а). Каналы Imin в плазматической мембране клеток линии НЕК293. Биологические мембраны. 21(3):225-232.

2. Николаев А.В., Скопин А.Ю., Казначеева Е.В. (20046) Белки семейства Homer регулируют активность Imin-каналов в клетках НЕК293. 20046. Биологические мембраны. 21(6):451-457.

3. Nikolaev А.У., Kaznacheyeva E.V., Mozhayeva G.N. (2001) 'Store-operated calcium channels in plasma membrane of HEK293 cells'. В материалах коференции "Fourth Conference in Czech Neuroscience Society", Prague, p.26-27.

4. Николаев A.B., Казначеева E.B., Можаева Г.Н. (2002) Депо-зависимые каналы в плазматической мембране клеток линии НЕК293. Биология - наука XXI века: 6-я Пущинская школа-конференция молодых ученых: Сборник тезисов, т.1:24-25.

5. Николаев А.В, Казначеева Е.В., Можаева Г.Н (2003) Нарушение взаимодействия белков семейства Homer с Homer-лигандами активирует депозависимые каналы в плазматической мембране клеток линии НЕК293. Цитология 45:906

6. Kaznacheyeva Е., Gusev К., Nikolaev A., Mozhayeva G. (2004). Store operated calcium channels in non-excitable cells. В материалах конференции "Transport Mechanisms Across Cell Membranes: Channels and Pumps" p.20.

90 ***

Выражаю благодарность моему научному руководителю Елене Валентиновне Казначеевой и руководителю нашей лаборатории Галине Николаевне Можаевой за помощь в работе.

Я искренне благодарен моим коллегам по лаборатории за их бескорыстную помощь, доброжелательность и терпение.

Выражаю крайнюю признательность моим первым Учителям - проф. М. Хубенову и проф. В.Николаеву за то, что они открыли мне биологию и привили интерес к этой замечательной науке.

Эта работа не была бы выполнена без моей любимой супруги Юлии, моих детей Даниила и Алексея, мамы Румяны, а также моих друзей Н. Попова, В.Бабакова, А.Капустиной, Ю.Соловьева, А.Батюка, Е.Подольской, П.Абушика, А.Власова и В.Тишкова.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Николаев, Антон Владимирович, 2004 год

1. Aarts М, Iihara К, Wei WL, Xiong ZG, Arundine M, Cerwinski W,

2. MacDonald JF, Tymianski M. A key role for TRPM7 channels in anoxicneuronal death. Cell. 2003 Dec 26; 115(7):863-77.

3. Alvarez J, Montero M, Garcia-Sancho J. Cytochrome P-450 may linkintracellular Ca2+ stores with plasma membrane Ca2+ influx. Biochem J.1991 Feb 15;274 (Pt 1): 193-7.

4. Alvarez J, Montero M, Garcia-Sancho J. High affinity inhibition of Ca(2+)-dependent K+ channels by cytochrome P-450 inhibitors. J Biol Chem. 1992 Jun 15;267(17):11789-93.

5. Amiri H, Schultz G, Schaefer M. FRET-based analysis of TRPC subunitstoichiometry. Cell Calcium. 2003 May-Jun;33(5-6):463-70.

6. Ango F, Prezeau L, Muller T, Tu JC, Xiao B, Worley PF, Pin JP,

7. Bockaert J, Fagni L. Agonist-independent activation of metabotropicglutamate receptors by the intracellular protein Homer. Nature. 2001 Jun21;411(6840):962-5.

8. Berridge MJ. Capacitative calcium entiy. Biochem J. 1995 Nov 15;312 ( Pt 1):1-11.

9. Berven LA, Barritt GJ. A role for a pertussis toxin-sensitive trimeric G-protein in store-operated Ca2+ inflow in hepatocytes. FEBS Lett. 1994 Jun 13;346(2-3):235-40.

10. Bird GS, Bian X, Putney JW Jr. Calcium entry signal? Nature. 1995 Feb 9;373(6514):481-2.

11. Bottai D, Guzowski JF, Schwarz MK, Kang SH, Xiao B, Lanahan A, Worley PF, Seeburg PH. Synaptic activity-induced conversion of intronic to exonic sequence in Homer 1 immediate early gene expression. J Neurosci. 2002 Jan 1;22(1): 167-75.

12. Chevesich J, Kreuz AJ, Montell C. Requirement for the PDZ domain protein, INAD, for localization of the TRP store-operated channel to a signaling complex. Neuron. 1997 Jan;18(l):95-105.

13. Clapham DE, Runnels LW, Strubing C. The TRP ion channel family. Nat Rev Neurosci. 2001 Jun;2(6):387-96.

14. Cooper DM, Yoshimura M, Zhang Y, Chiono M, Mahey R. Capacitative Ca2+ entry regulates Ca(2+)-sensitive adenylyl cyclases. Biochem J. 1994 Feb 1;297 ( Pt 3):437-40.

15. Crabtree GR, Clipstone NA. Signal transmission between the plasma membrane and nucleus of T lymphocytes. Annu Rev Biochem. 1994;63:1045-83.

16. Danino D, Hinshaw JE. Dynamin family of mechanoenzymes. Curr Opin Cell Biol. 2001 Aug; 13(4):454-60.

17. Dohke Y, Oh YS, Ambudkar IS, Turner RJ. Biogenesis and topology of the transient receptor potential Ca2+ channel TRPC1. J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13): 12242-8. Epub 2004 Jan 05.

18. Dolmetsch RE, Lewis RS. Signaling between intracellular Ca2+ stores and depletion-activated Ca2+ channels generates Ca2+.i oscillations in T lymphocytes. J Gen Physiol. 1994 Mar;103(3):365-88.

19. Emptage NJ, Reid CA, Fine A. Calcium stores in hippocampal synaptic boutons mediate short-term plasticity, store-operated Ca2+ entry, and spontaneous transmitter release. Neuron. 2001 Jan;29(l): 197-208.

20. Fagan KA, Mahey R, Cooper DM. Functional co-localization of transfected Ca(2+)-stimulable adenylyl cyclases with capacitative Ca2+ entry sites. J Biol Chem. 1996 May 24;271(21):12438-44.

21. Fasolato C, Hoth M, Penner R. A GTP-dependent step in the activation mechanism of capacitative calcium influx. J Biol Chem. 1993 Oct 5;268(28):20737-40.

22. Fasolato C, Nilius B. Store depletion triggers the calcium release-activated calcium current (ICRAC) I n macrovascular endothelial cells: a comparison with Jurkat and embryonic kidney cell lines. Pflugers Arch. 1998 Jun;436(l):69-74.

23. Feng W, Tu J, Yang T, Vernon PS, Allen PD, Worley PF, Pessah IN. Homer regulates gain of ryanodine receptor type 1 channel complex. J Biol Chem. 2002 Nov 22;277(47):44722-30. Epub 2002 Sep 09.

24. Fernando KC, Barritt GJ. Evidence from studies with hepatocyte suspensions that store-operated Ca2+ inflow requires a pertussis toxin-sensitive trimeric G-protein. Biochem J. 1994 Oct 15;303 ( Pt 2):351-6.

25. Fierro L, Parekh AB. Fast calcium-dependent inactivation of calcium release-activated calcium current (CRAC) in RBL-1 cells. J Membr Biol. 1999 Mar 1;168(1):9-17.

26. Foa L, Raj an I, Haas K, Wu GY, Brakeman P, Worley P, Cline H. The scaffold protein, Homer lb/c, regulates axon pathfinding in the central nervous system in vivo. Nat Neurosci. 2001 May;4(5):499-506.

27. Gilon P, Bird GJ, Bian X, Yakel JL, Putney JW Jr. The Ca(2+> mobilizing actions of a Jurkat cell extract on mammalian cells and Xenopus laevis oocytes. J Biol Chem. 1995 Apr 7;270(14):8050-5.

28. Girard S, Clapham D. Acceleration of intracellular calcium waves in Xenopus oocytes by calcium influx. Science. 1993 Apr 9;260(5105):229-32.

29. Goel M, Sinkins WG, Schilling WP. Selective association of TRPC channel subunits in rat brain synaptosomes. J Biol Chem. 2002 Dec 13;277(50):48303-10. Epub 2002 Oct 10.

30. Goldenring JR, Tang LH, Modlin IM. Small GTP-binding proteins in parietal cells: candidate modulators of parietal cell membrane dynamics. Yale J Biol Med. 1992 Nov-Dec;65(6):597-605.

31. Gray NW, Fourgeaud L, Huang B, Chen J, Cao H, Oswald BJ, Hemar A, McNiven MA. Dynamin 3 is a component of the postsynapse, where it interacts with mGluR5 and Homer. Curr Biol. 2003 Mar 18;13(6):510-5.

32. Graier WF, Simecek S, Sturek M. Cytochrome P450 mono-oxygenase-regulated signalling of Ca2+ entry in human and bovine endothelial cells. J Physiol. 1995 Jan 15;482 ( Pt 2):259-74.

33. Grynkiewicz G, Poenie M, Tsien RY. A new generation of Ca2+ indicators with greatly improved fluorescence properties. J Biol Chem. 1985 Mar 25;260(6):3440-50.

34. Gusev K, Glouchankova L, Zubov A, Kaznacheyeva E, Wang Z, Bezprozvanny I, Mozhayeva GN. The store-operated calcium entry pathways in human carcinoma A431 cells: functional properties and activation mechanisms. J Gen Physiol. 2003 Jul;122(l):81-94.

35. Harris BZ, Lim WA. Mechanism and role of PDZ domains in signaling complex assembly. J Cell Sci. 2001 Sep;114(Pt 18):3219-31.

36. Harteneck C, Plant TD, Schultz G. From worm to man: three subfamilies of TRP channels. Trends Neurosci. 2000 Apr;23(4): 159-66.

37. Hofer AM, Fasolato C, Pozzan T. Capacitative Ca2+ entry is closely linked to the filling state of internal Ca2+stores: a study using simultaneous measurements of ICRAC and intraluminal Ca2+. J Cell Biol. 1998 Jan 26;140(2):325-34.

38. Hofmann T, Obukhov AG, Schaefer M, Harteneck C, Gudermann T, Schultz G. Direct activation of human TRPC6 and TRPC3 channels by diacylglycerol. Nature. 1999 Jan 21;397(6716):259-63.

39. Hofmann T, Schaefer M, Schultz G, Gudermann T. Subunit composition of mammalian transient receptor potential channels in living cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2002 May 28;99(11):7461-6.

40. Honda H, Kondo T, Zhao QL, Feril LB Jr, Kitagawa H. Role of intracellular calcium ions and reactive oxygen species in apoptosis induced by ultrasound. Ultrasound Med Biol. 2004 May;30(5):683-92.

41. Hoth M, Penner R. Depletion of intracellular calcium stores activates a calcium current in mast cells. Nature. 1992 Jan 23;355(6358):353-6.

42. Hoth M. Calcium and barium permeation through calcium release-activated calcium (CRAC) channels. Pflugers Arch. 1995 Jul;430(3):315-22.

43. Hoth M, Penner R. Calcium release-activated calcium current in rat mast cells. J Physiol. 1993 Jun;465:359-86.

44. Hsu Sf, O'Connell PJ, Klyachko VA, Badminton MN, Thomson AW, Jackson MB, Clapham DE, Ahern GP. Fundamental Ca2+ signaling mechanisms in mouse dendritic cells: CRAC is the major Ca2+ entry pathway. J Immunol. 2001 May 15;166(10):6126-33.

45. Huber A, Sander P, Paulsen R. Phosphorylation of the InaD gene product, a photoreceptor membrane protein required for recovery of visual excitation. J Biol Chem. 1996 May 17;271(20):11710-7.

46. Huber A, Sander P, Bahner M, Paulsen R. The TRP Ca2+ channel assembled in a signaling complex by the PDZ domain protein INAD is phosphorylated through the interaction with protein kinase C (ePKC). FEBS Lett. 1998 Mar 27;425(2):317-22.

47. Inamura K, Sano Y, Mochizuki S, Yokoi H, Miyake A, Nozawa K, Kitada C, Matsushime H, Furuichi K. Response to ADP-ribose by activation of TRPM2 in the CRI-G1 insulinoma cell line. J Membr Biol. 2003 Feb l;191(3):201-7.

48. Jacob R. Agonist-stimulated divalent cation entry into single cultured human umbilical vein endothelial cells. J Physiol. 1990 Feb;421:55-77.

49. Ishikawa J, Ohga K, Yoshino T, Takezawa R, Ichikawa A, Kubota H, Yamada T. A pyrazole derivative, YM-58483, potently inhibits store-operated sustained Ca2+ influx and IL-2 production in T lymphocytes. J Immunol. 2003 May l;170(9):4441-9.

50. Jayadev S, Petranka JG, Cheran SK, Biermann JA, Barrett JC, Murphy E. Reduced capacitative calcium entry correlates with vesicle accumulation and apoptosis. J Biol Chem. 1999 Mar 19;274(12):8261-8.

51. Jungnickel MK, Marrero H, Birnbaumer L, Lemos JR, Florman HM. Trp2 regulates entry of Ca2+ into mouse sperm triggered by egg ZP3. Nat Cell Biol. 2001 May;3(5):499-502.

52. Kato T, Ishiwata M, Mori K, Washizuka S, Tajima O, Akiyama T, Kato N. Mechanisms of altered Ca2+ signalling in transformed lymphoblastoid cells from patients with bipolar disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2003 Dec;6(4):379-89.

53. Kato A, Ozawa F, Saitoh Y, Fukazawa Y, Sugiyama H, Inokuchi K. Novel members of the Vesl/Homer family of PDZ proteins that bind metabotropic glutamate receptors. J Biol Chem. 1998 Sep 11;273(37):23969-75.

54. Khan AA, Steiner JP, Klein MG, Schneider MF, Snyder SH. IP3 receptor: localization to plasma membrane of T cells and cocapping with the T cell receptor. Science. 1992 Aug 7;257(5071):815-8.

55. Kiselyov KI, Mamin AG, Semyonova SB, Mozhayeva GN. Low-conductance high selective inositol (l,4,5)-trisphosphate activated Ca2+channels in plasma membrane of A431 carcinoma cells. FEBS Lett. 1997 May 5;407(3):309-12.

56. Kiselyov K, Xu X, Mozhayeva G, Kuo T, Pessah I, Mignery G, Zhu X, Birnbaumer L, Muallem S. Functional interaction between InsP3 receptors and store-operated Htrp3 channels. Nature. 1998 Dec 3 ;396(6710):478-82.

57. Kiselyov KI, Semyonova SB, Mamin AG, Mozhayeva GN. Miniature Ca2+ channels in excised plasma-membrane patches: activation by IP3. Pflugers Arch. 1999 Jan;437(2):305-14.

58. Kiselyov K, Mignery GA, Zhu MX, Muallem S. The N-terminal domain of the IP3 receptor gates store-operated hTrp3 channels. Mol Cell. 1999 Sep;4(3):423-9.

59. Kiselyov KI, Shin DM, Wang Y, Pessah IN, Allen PD, Muallem S. Gating of store-operated channels by conformational coupling to ryanodine receptors. Mol Cell. 2000 Aug;6(2):421-31.

60. Kwan HY, Huang Y, Yao X. Regulation of canonical transient receptor potential isoform 3 (TRPC3) channel by protein kinase G. Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Feb 24;101(8):2625-30.

61. Kwiatkowski AV, Gertler FB, Loureiro JJ. Function and regulation of Ena/VASP proteins. Trends Cell Biol. 2003 Jul;13(7):386-92.

62. Lepple-Wienhues A, Cahalan MD. Conductance and permeation of monovalent cations through depletion-activated Ca2+ channels (ICRAC) in Jurkat T cells. Biophys J. 1996 Aug;71(2):787-94.

63. Li HS, Montell C. TRP and the PDZ protein, INAD, form the core complex required for retention of the signalplex in Drosophila photoreceptor cells. J Cell Biol. 2000 Sep 18;150(6):1411-22.

64. Liedtke W, Tobin DM, Bargmann CI, Friedman JM. Mammalian TRPV4 (VR-OAC) directs behavioral responses to osmotic and mechanical stimuli in Caenorhabditis elegans. Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Nov 25;100 Suppl 2:14531-6. Epub 2003 Oct 27.

65. Liman ER, Corey DP, Dulac C. TRP2: a candidate transduction channel for mammalian pheromone sensory signaling. Proc Natl Acad Sci USA. 1999 May ll;96(10):5791-6.

66. Liu M, Simon MI. Regulation by cAMP-dependent protein kinease of a G-protein-mediated phospholipase C. Nature. 1996 Jul 4;382(6586):83-7.

67. Luckhoff A, Clapham DE. Calcium channels activated by depletion of internal calcium stores in A431 cells. Biophys J. 1994 Jul;67(l): 177-82.

68. Lupu VD, Kaznacheyeva E, Krishna UM, Falck JR, Bezprozvanny I. Functional coupling of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate to inositol 1,4,5-trisphosphate receptor. J Biol Chem. 1998 Jun 5;273(23): 14067-70.

69. Ma R, Sansom SC. Epidermal growth factor activates store-operated calcium channels in human glomerular mesangial cells. J Am Soc Nephrol. 2001 Jan;12(l):47-53.

70. Ma H-T, Patterson RL, van Rossum DB, Birnbaumer L, Mikoshiba K, Gill DL. Requirement of the inositol trisphosphate receptor for activation of store-operated Ca2+ channels. Science. 2000 287: 1647-1651.

71. Martin SC, Shuttleworth TJ. Ca2+ influx drives agonist-activated Ca2+.i oscillations in an exocrine cell. FEBS Lett. 1994 Sep 19;352(l):32-6.

72. Martinez MC, Freyssinet JM. Deciphering the plasma membrane hallmarks of apoptotic cells: phosphatidylserine transverse redistribution and calcium entry. BMC Cell Biol. 2001;2(1):20. Epub 2001 Oct 17.

73. Mery L, Strauss B, Dufour JF, Krause KH, Hoth M. The PDZ-interacting domain of TRPC4 controls its localization and surface expression in HEK293 cells. J Cell Sci. 2002 Sep l;115(Pt 17):3497-508.

74. Minami I, Kengaku M, Smitt PS, Shigemoto R, Hirano T. Long-term potentiation of mGluRl activity by depolarization-induced Homer la inmouse cerebellar Purkinje neurons. Eur J Neurosci. 2003 Mar; 17(5): 102332.

75. Minakami R, Kato A, Sugiyama H. Interaction of Vesl-IL/Homer lc with syntaxin 13. Biochem Biophys Res Commun. 2000 Jun 7;272(2):466-71.

76. Missiaen L., Taylor C.W., Berridge M.J. Spontaneous calcium release from inositol trisphosphate-sensitive calcium stores. Nature. 1991. 352: 241-244.

77. Monteilh-Zoller MK, Hermosura MC, Nadler MJ, Scharenberg AM, Penner R, Fleig A. TRPM7 provides an ion channel mechanism for cellular entry of trace metal ions. J Gen Physiol. 2003 Jan;121(l):49-60.

78. Montell C, Birnbaumer L, Flockerzi V. The TRP channels, a remarkably functional family. Cell. 2002 Mar 8;108(5):595-8.

79. Montero M, Alvarez J, Garcia-Sancho J. Control of plasma-membrane Ca2+ entry by the intracellular Ca2+ stores. Kinetic evidence for a shortlived mediator. Biochem J. 1992 Dec 1;288 (Pt 2):519-25.

80. Mori Y, Takada N, Okada T, Wakamori M, Imoto K, Wanifuchi H, Oka H, Oba A, Ikenaka K, Kurosaki T. Differential distribution of TRP Ca2+ channel isoforms in mouse brain. Neuroreport. 1998 Feb 16;9(3):507-15.

81. Niemeyer BA, Suzuki E, Scott K, Jalink K, Zuker CS. The Drosophila light-activated conductance is composed of the two channels TRP and TRPL. Cell. 1996 May 31;85(5):651-9.

82. Nilius B. From TRPs to SOCs, CCEs, and CRACs: consensus and controversies. Cell Calcium. 2003 May-Jun;33(5-6):293-8.

83. Partiseti M, Le Deist F, Hivroz C, Fischer A, Korn H, Choquet D. The calcium current activated by T cell receptor and store depletion in human lymphocytes is absent in a primary immunodeficiency. J Biol Chem. 1994 Dec 23;269(51):32327-35.

84. Putney J.W.R, Biphasic modulation of potassium release in rat parotid gland by carbachol and phenylephrine. J Pharmacol Exp Ther. 1976 Aug; 198(2):375-84.

85. Putney J.W.R, Formation and actions of calcium-mobilizing messenger, inositol 1,4,5-trisphosphate. Am J Physiol. 1987 Feb;252(2 Pt 1):G149-57.

86. Parekh AB, Terlau H, Stuhmer W. Depletion of InsP3 stores activates a Ca2+ and K+ current by means of aphosphatase and a diffusible messenger. Nature. 1993 Aug 26;364(6440):814-8.

87. Parekh AB, Fleig A, Penner R. The store-operated calcium current Icrac: Nonlinear activation by InsP3 and dissociation from calcium release. Cell. 1997. 89: 973-980.

88. Parekh AB, Foguet M, Lubbert H, Stuhmer W. Ca2+ oscillations and Ca2+ influx in Xenopus oocytes expressing a novel 5-hydroxytryptamine receptor. J Physiol. 1993 Sep;469:653-71.

89. Parekh AB, Penner R. Depletion-activated calcium current is inhibited by protein kinase in RBL-2H3 cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1995 Aug 15;92(17):7907-11.

90. Parekh AB, Penner R. Store depletion and calcium influx. Physiol Rev. 1997 0ct;77(4):901-30.

91. Patterson R.L., van RossumN.B., Gill D.L. Store-operated Ca2+ entry: evidence for a secretion-like coupling model. 1999 Cell. 98: 487-499.

92. Pessah IN, Stambuk RA, Casida JE. Ca2+-activated ryanodine binding: mechanisms of sensitivity and intensity modulation by Mg2+, caffeine, and adenine nucleotides. Mol Pharmacol. 1987 Mar;31(3):232-8.

93. Prakriya M, Lewis RS. Separation and characterization of currents through store-operated CRAC channels and Mg2+-inhibited cation (MIC) channels. J Gen Physiol. 2002 May;l 19(5):487-507.

94. Putney JW, Jr., McKay RR. Capacitative calcium entry channels. BioEssays, 1999 21(1): 38-46.

95. Randriamampita C, Tsien RY. Emptying of intracellular Ca2+ stores releases a novel small messenger that stimulates Ca2+ influx. Nature. 1993 Aug 26;364(6440):809-14.

96. Randriamampita C, Tsien RY. Degradation of a calcium influx factor (CIF) can be blocked by phosphatase inhibitors or chelation of Ca2+. J Biol Chem. 1995 Jan 6;270(l):29-32.

97. Rivera AA, White CR, Guest LL, Elton TS, Marchase RB. Hyperglycemia alters cytoplasmic Ca2+ responses to capacitative Ca2+ influx in rat aortic smooth muscle cells. Am J Physiol. 1995 Dec;269(6 Pt l):C1482-8.

98. Ryazanova LV, Dorovkov MV, Ansari A, Ryazanov AG. Characterization of the protein kinase activity of TRPM7/ChaKl, a protein kinase fused to the transient receptor potential ion channel. J Biol Chem. 2004 Jan 30;279(5):3708-16. Epub 2003 Oct 30.

99. Sala C, Piech V, Wilson NR, Passafaro M, Liu G, Sheng M. Regulation of dendritic spine morphology and synaptic function by Shank and Homer. Neuron. 2001 Jul 19;31(1):115-30.

100. Sheng M, Kim E. The Shank family of scaffold proteins. J Cell Sci. 2000 Jun;113(Ptll):1851-6.

101. Shieh BH, Zhu MY. Regulation of the TRP Ca2+ channel by INAD in Drosophila photoreceptors. Neuron. 1996 May;16(5):991-8.

102. Schnitzer JE, Oh F, Jacobson BS, Dvorak AM. Caveolae from luminal plasmalemma of rat lung endothelium-.microdomains enriched in caveolin,

103. Ca2+-ATPase, and inositol triphosphate receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. 1995 92: 1759-1763.

104. Shuttleworth TJ, Thompson JL. Evidence for a non-capacitative Ca2+ entry during Ca2+. oscillations. Biochem J. 1996 Jun 15;316 ( Pt 3):819-24.

105. Soboloff J, Zhang Y, Minden M, Berger SA. Sensitivity of myeloid leukemia cells to calcium influx blockade: application to bone marrow purging. Exp Hematol. 2002 0ct;30(10): 1219-26.

106. Soloviev MM, Ciruela F, Chan WY, Mcllhinney RA. Molecular characterisation of two structurally distinct groups of human homers, generated by extensive alternative splicing. J Mol Biol. 2000 Feb 4;295(5): 1185-200.

107. Somasundaram B, Norman JC, Mahaut-Smith MP. Primaquine, an inhibitor of vesicular transport, blocks the calcium-release-activated current in rat megakaryocytes. Biochem J. 1995 Aug 1;309 ( Pt 3):725-9.

108. Strubing C, Krapivinsky G, Krapivinsky L, Clapham DE. Formation of novel TRPC channels by complex subunit interactions in embryonic brain. J Biol Chem. 2003 Oct 3;278(40):39014-9. Epub 2003 Jul 11.

109. Sugawara H, Kurosaki M, Takata M, Kurosaki T. Genetic evidence for involvement of type 1, type 2 and type 3 inositol 1,4,5-trisphosphate receptors in signal transduction through the B-cell antigen receptor. EMBOJ. 1997 Jun 2;16(ll):3078-88.

110. Takezawa R, Schmitz C, Demeuse P, Scharenberg AM, Penner R, Fleig A. Receptor-mediated regulation of the TRPM7 channel through its endogenous protein kinase domain. Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Apr 20;101(16):6009-14. Epub 2004 Apr 06.

111. Takuwa N, Iwamoto A, Kumada M, Yamashita K, Takuwa Y. Role of Ca2+ influx in bombesin-induced mitogenesis in Swiss 3T3 fibroblasts. J Biol Chem. 1991 Jan 25;266(3): 1403-9.

112. Tang Y, Tang J, Chen Z, Trost C, Flockerzi V, Li M, Ramesh V, Zhu MX. Association of mammalian trp4 and phospholipase C isozymes with a PDZ domain-containing protein, NHERF. J Biol Chem. 2000 Dec 1 ;275(48):37559-64.

113. Thastrup O, Dawson AP, Scharff O, Foder B, Cullen PJ, Drobak BK, Bjerrum PJ, Christensen SB, Hanley MR. Thapsigargin, a novel molecular probe for studying intracellular calcium release and storage. Agents Actions. 1989 Apr;27(1-2): 17-23.

114. Thomas U. Modulation of synaptic signalling complexes by Homer proteins. J Neurochem. 2002 May;81(3):407-13.

115. Thorn P. Ca2+ influx during agonist and Ins(2,4,5)P3-evoked Ca2+ oscillations in HeLa epithelial cells. J Physiol. 1995 Jan 15;482 ( Pt 2):275-81.

116. Takemura H, Putney JW Jr. Capacitative calcium entry in parotid acinar cells. Biochem J. 1989 Mar 1;258(2):409-12.

117. Toescu EC, Moller T, Kettenmann H, Verkhratsky A. Long-term activation of capacitative Ca2+ entry in mouse microglial cells. Neuroscience. 1998 Oct;86(3):925-35.

118. Tsunoda S, Sierralta J, Sun Y, Bodner R, Suzuki E, Becker A, Socolich M, Zuker CS. A multivalent PDZ-domain protein assembles signalling complexes in a G-protein-coupled cascade. Nature. 1997 Jul 17;3 88(6639):243-9.

119. Tsunoda S, Sun Y, Suzuki E, Zuker C. Independent anchoring and assembly mechanisms of INAD signaling complexes in Drosophila photoreceptors. J Neurosci. 2001 Jan 1;21(1): 150-8.

120. Tu JC, Xiao B, Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K, Li M, Linden DJ, Worley PF. Homer binds a novel proline-rich motif and links group 1 metabotropic glutamate receptors with IP3 receptors. Neuron. 1998 Oct;21(4):717-26.

121. Vaca L, Kunze DL. Depletion of intracellular Ca2+ stores activates a Ca(2+)-selective channel in vascular endothelium. Depletion of intracellular Ca2+ stores activates a Ca(2+)-selective channel in vascular endothelium.

122. Vaca L, Sinkins WG, Hu Y, Kunze DL, Schilling WP. Activation of recombinant trp by thapsigargin in Sf9 insect cells. Am J Physiol. 1994 Nov;267(5 Pt l):C1501-5.

123. Vaca L, Kunze DL. IP3-activated Ca2+ channels in the plasma membrane of cultured vascular endothelial cells. Am J Physiol. 1995 Sep;269(3 Pt l):C733-8.

124. Venkatachalam K, Zheng F, Gill DL. Regulation of canonical transient receptor potential (TRPC) channel function by diacylglycerol and protein kinase C. J Biol Chem. 2003 Aug l;278(31):29031-40. Epub 2003 Apr 29.

125. Venkatachalam K, van Rossum DB, Patterson RL, Ma H-T, Gill DL. The cellular and molecular basis of store-operated calcium entry. Nature Cell Biol .2004 4: E263-E272.

126. Verkhratsky A, Toescu EC. Endoplasmic reticulum Ca(2+) homeostasis and neuronal death. J Cell Mol Med. 2003 Oct-Dec;7(4):351-61.

127. Wes PD, Xu XZ, Li HS, Chien F, Doberstein SK, Montell C. Termination „ of phototransduction requires binding of the NINAC myosin III and the

128. PDZ protein INAD. Nat Neurosci. 1999 May;2(5):447-53.

129. Westhoff JH, Hwang SY, Scott Duncan R, Ozawa F, Volpe P, Inokuchi K, Koulen P. Vesl/Homer proteins regulate ryanodine receptor type 2 function and intracellular calcium signaling. Cell Calcium. 2003 Sep;34(3):261-9.

130. Wu X, Babnigg G, Zagranichnaya T, Villereal ML. The role of endogenous human Trp4 in regulating carbachol-induced calcium oscillations in HEK-293 cells. J Biol Chem. 2002 Apr 19;277(16): 13597608. Epub 2002 Feb 05.

131. Xu X, Star RA, Tortorici G, Muallem S. Depletion of intracellular Ca2+ t stores activates nitric-oxide synthase to generate cGMP and regulate Ca2+influx. J Biol Chem. 1994 Apr 29;269(17): 12645-53.

132. Xu XZ, Li HS, Guggino WB, Montell C. Coassembly of TRP and TRPL produces a distinct store-operated conductance. Cell. 1997 Jun 27;89(7): 1155-64.

133. Xu XZ, Choudhury A, Li X, Montell C. Coordination of an array oftsignaling proteins through homo- and heteromeric interactions between , PDZ domains and target proteins. J Cell Biol. 1998 Jul 27; 142(2):545-55.

134. Yuan JP, Kiselyov K, Shin DM, Chen J, Shcheynikov N, Kang SH, Dehoff MH, Schwarz MK, Seeburg PH, Muallem S, Worley PF. Homer binds TRPC family channels and is required for gating of TRPC1 by IP3 receptors. Cell. 2003 Sep 19;114(6):777-89.

135. Zhang L, McCloskey MA. Immunoglobulin E receptor-activated calcium conductance in rat mast cells. J Physiol. 1995 Feb 15;483 (Pt l):59-66.

136. Zhu X., Birnbaumer L. Calcium channels formed by mammalian Trp homologues. News Physiol. Sci. 1998 13: 211-217.

137. Zhu X, Jiang M, Birnbaumer L. Receptor-activated Ca2+ influx via human Trp3 stably expressed in human embryonic kidney (HEK)293 cells. Evidence for a non-capacitative Ca2+ entry. J Biol Chem. 1998 Jan 2;273(1): 133-42.

138. Zitt C, Obukhov AG, Strubing C, Zobel A, Kalkbrenner F, Luckhoff A, Schultz G. Expression of TRPC3 in Chinese hamster ovary cells results in calcium-activated cation currents not related to store depletion. J Cell Biol. 1997 Sep 22; 138(6): 1333-41.

139. Zubov AI, Kaznacheeva EV, Nikolaev AV, Alexeenko VA, Kiselyov K, Muallem S, Mozhayeva GN. Regulation of the miniature plasma membrane Ca(2+) channel I(min) by inositol 1,4,5-trisphosphate receptors. J Biol Chem. 1999 Sep 10;274(37):25983-5.

140. Zweifach A, Lewis RS. Mitogen-regulated Ca2+ current of Tlymphocytes is activated by depletion of intracellular Ca2+ stores. Proci

141. Natl Acad Sci USA. 1993 Jul l;90(13):6295-9.

142. Zweifach A., Lewis R.S. Rapid inactivation of depletion-activated calcium current (/crac) due to local calcium feedback. J. Gen. Physiol. 1995 105: 209-226.

143. Zweifach A, Lewis RS. Slow calcium-dependent inactivation of depletion-activated calcium current. Store-dependent and -independent mechanisms. J Biol Chem. 1995 Jun 16;270(24): 14445-51.