РЕАКЦИИ СЕРДЦА НА БЛОКАДУ ПРОВЕДЕНИЯ СИГНАЛОВ ПО БЛУЖДАЮЩИМ НЕРВАМ В ЦЕЛОСТНОМ ОРГАНИЗМЕ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат медицинских наук Клыкова, Мария Сергеевна

• Клыкова, Мария Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Клыкова, Мария Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. РОЛЬ БЛУЖДАЮЩИХ НЕРВОВ В ИЕРАРХИЧЕСКОЙ СИСТЕМЕ РИТМОГЕНЕЗА СЕРДЦА В ЦЕЛОСТНОМ ОРГАНИЗМЕ.

1.1. Иерархическая система ритмогенеза сердца в целостном организме.

1.2. Варианты перерезки блуждающих нервов.

1.3. Анодная «перерезка» нервов (функциональная денервация, блокада проведения).

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА 3. ДИНАМИКА СЕРДЕЧНОГО РИТМА И ОЧАГА ПЕРВОНАЧАЛЬНОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ В СИНО-АТРИАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ СЕРДЦА БОДРСТВУЮЩЕЙ СОБАКИ ПРИ ПОЛНОЙ ДВУХСТОРОННЕЙ БЛОКАДЕ ПРОВЕДЕНИЯ ПО БЛУЖДАЮЩИМ НЕРВАМ.

ГЛАВА 4.

ДИНАМИКА СЕРДЕЧНОГО РИТМА И ОЧАГА ПЕРВОНАЧАЛЬНОГО ВОЗБУЖДЕНИЯ В СИНО-АТРИАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ СЕРДЦА НАРКОТИЗИ

РОВАННОЙ СОБАКИ ПРИ ПОЛНОЙ ДВУХСТОРОННЕЙ БЛОКАДЕ ПРОВЕДЕНИЯ ПО

БЛУЖДАЮЩИМ НЕРВАМ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РЕАКЦИИ СЕРДЦА НА БЛОКАДУ ПРОВЕДЕНИЯ СИГНАЛОВ ПО БЛУЖДАЮЩИМ НЕРВАМ В ЦЕЛОСТНОМ ОРГАНИЗМЕ»

Актуальность изучения механизмов ритмогенеза в связи с большой распространенностью нарушений ритма сердца не вызывает сомнения.

Иерархический принцип организации ритмических функций в организме является одним из фундаментальных принципов жизнедеятельности. Если для организации циркадных ритмов или ритма дыхания принцип иерархии механизмов для всех очевиден (Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт, 2000, А.Г. Камкин, А.А. Каменский [ред], 2004), то для сердца этот принцип не является общепризнанным. Причина этого заключается в том, что сердце имеет весьма мощный собственный механизм ритмогенеза, который затмевает всю иерархию механизмов организации ритма в целостном организме (В.М. Покровский, 2007).

Общепринятым считается, что зарождающаяся в синоатриальном узле волна деполяризации распространяется по проводящей системе сердца, вовлекая весь миокард в процесс возбуждения.

Созданные В.М. Покровским (2005) представления об иерархическом принципе ритмогенеза в целостном организме сводятся к тому, что ритм сердца первично формируется в структурах головного мозга. Окончательное формирование стимулов осуществляется в эфферентных ядрах блуждающего нерва в продолговатом мозге и оттуда сигналы поступают к сердцу. При их взаимодействии с ритмообразующими структурами синоатриального узла возникает сердечный ритм.

Внутрисердечный генератор является жизнеобеспечивающим фактором, поддерживающим насосную функцию сердца тогда, когда центральная нервная система находится в состоянии глубокого торможения. Центральный генератор обеспечивает адаптивные реакции сердца в естественных условиях. Возможность сердца воспроизводить центральный ритм основывается на специфичности электрофизиологических процессов во внутрисердечном пейсмейкере. Интеграция двух иерархических уровней ритмогенеза обеспечивает надежность и функциональное совершенство системы генерации ритма сердца в целостном организме (В.М. Покровский, 2007).

Сформулированная концепция требовала получения новых достойных фактов в подтверждение своей правомерности. Учитывая результаты ранее выполненных на нашей кафедре работ по данной проблеме (это и серия экспериментов, демонстрирующих эффекты, получаемые при залповом раздражении блуждающего нерва (В.М. Покровский, Ю.Р. Шейх-Заде, 1980; В.М. Покровский, Ю.Р. Шейх-Заде и др., 1987; Ю.Р. Шейх-Заде, В.М. Кручинин и др., 1987), работы, показывающие возможность сердца воспроизводить ритм сигналов, сформированных в центральной нервной системе (В.М. Покровский, В.Г. Абушкевич и др., 1985; В.М. Покровский, М.А. Боброва, 1986; В.М. Покровский, В.Г. Абушкевич и др., 2003), работы, демонстрирующие наличие нейронов в продолговатом мозге, способных генерировать импульсы, синхронные с частотой сердечных сокращений и частотой дыхания (А.Г. Похотько, 1994), а также исследования, в которых изучались электрофизиологические явления в синоатриальном узле сердца при воспроизведении ритма сигналов, поступающих по блуждающим нервам (В.М. Покровский, В.Г. Абушкевич и др., 1996; В.Г. Абушкевич, JI.B. Федунова и др., 2003; В.Г. Абушкевич, А.Г. Барбухатти и др., 2004)), было предложено новое направление поиска свидетельств иерархической организации ритмогенеза, состоящее в том, что если сердце действительно воспроизводит центральный ритм и его собственная автоматия при этом подавлена, то при резком прекращении потока эфферентных сигналов по блуждающим нервам, то есть при разобщении центрального и периферического уровней ритмогенеза, должна развиться кратковременная остановка сердца — преавтоматическая пауза. В истории физиологии было немало исследований, когда выполнялась перерезка блуждающих нервов. Но она никогда не приводила к развитию преавтоматической паузы, а более того, сопровождалась учащением ритма сердца (А.Д. Ноздрачев, 1991). Это объясняется тем, что перерезка выполнялась у наркотизированных животных, когда, согласно концепции В.М. Покровского, водителем ритма сердца уже является синоатриальный узел, а центральный уровень ритмогенеза находится в угнетенном состоянии. Следовательно, при перерезке блуждающих нервов отключения мозгового уровня не происходит, и оснований для развития преавтоматической паузы нет. Учитывая эти обстоятельства, была создана новая логика эксперимента, позволявшая решить возникшие задачи. В наших исследованиях мы выполняли функциональную, обратимую перерезку блуждающих нервов в целостном организме животного и, для сравнения, у наркотизированного животного, оценивая при этом, воспроизводит ли сердце ритм, поступающий от центрального генератора по блуждающим нервам или водителем ритма является синоатриальный узел.

Цель настоящей работы - оценить реакции сердца на разобщение центрального и периферического уровней иерархической системы ритмогенеза в целостном организме.

Задачи исследования

1. Определить у наркотизированной собаки, используя регистрацию электрокардиограммы и картирование очага первоначального возбуждения в синоатриальной области, результаты полной блокады проведения эфферентных влияний блуждающего нерва на сердце методом анодного блока.

2. Определить при помощи картирования очага первоначального возбуждения в синоатриальной области и записи электрокардиограммы результаты разобщения центрального и периферического уровней ритмогенеза сердца в целостном организме собаки после выздоровления животного (3-5 сутки после операции), используя для разобщения метод анодного блока.

3. Проанализировать и оценить полученные варианты реакций сердца на блокаду проведения эфферентных влияний блуждающих нервов у наркотизированного животного и в целостном организме.

4. Оценить причины качественных различий в реакциях сердца, наблюдаемых при различных состояниях организма, а, следовательно, и при различной активности центрального и периферического уровней ритмогенеза сердца, основываясь на полученных экспериментальных фактах.

Новизна результатов исследования

1. Впервые при помощи анодного блока выполнено полное прерывание эфферентных влияний блуждающего нерва на сердце собаки, находящейся под наркозом. При помощи записи электрокардиограммы и картирования очага первоначального возбуждения в синоатриальной области установлены результаты данных воздействий, проявившиеся в отсутствии остановки сердца и в учащении ритма сердечных сокращений.

2. Впервые методом полного анодного блока выполнено разобщение центрального и периферического уровней ритмогенеза сердца в целостном организме собаки на 3-5 сутки после операции. При использовании метода картирования очага первоначального возбуждения в синоатриальной области и записи электрокардиограммы, получены результаты, сводящиеся к прекращению поступления импульсов к сердцу от центрального генератора ритма и, как следствие, к развитию кратковременной остановки сердца - преавтоматической паузы, необходимой для активации автоматии синоатриального узла, подавленной ранее.

3. Впервые проанализированы и оценены полученные варианты реакции сердца на ограничение и прерывание эфферентных влияний блуждающих нервов у наркотизированного животного и в целостном организме.

4. Впервые оценены причины качественных отличий в реакциях сердца, наблюдаемых при различных состояниях организма, а, следовательно, и при соответствующей каждому состоянию активности центрального и периферического уровней ритмогенеза сердца. Впервые показано, что у бодрствующего животного ритм сердца формируется за счет сигналов, поступающих к сердцу по блуждающим нервам из центральной нервной системы, при этом его собственная автоматия подавлена. При разобщении центрального и периферического уровней ритмогенеза возникает кратковременная остановка сердца — преавтоматическая пауза, требующаяся для восстановления собственной автоматии сердца. У животного же, находящегося под наркозом, водителем ритма сердца является синоатриальный узел, вследствие того, что мозговой уровень ритмогенеза подавлен. Поэтому, при разобщении центрального и периферического уровней в таком состоянии организма, преавтоматическая пауза не возникает, т.к. уже работает расположенное ниже звено иерархической системы ритмогенеза.

5. Впервые показано, что в целостном организме синоатриальный узел является латентным водителем ритма, активность которого подавлена вышележащими мозговыми структурами, участвующими в формировании ритма сердца и навязывающими синоатриальному узлу более частый ритм сокращений сердца.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Возникновение преавтоматической паузы при разобщении синоатриального узла сердца с мозгом путем полной двухсторонней анодной блокады проведения по блуждающим нервам у бодрствующей собаки указывает на наличие иерархической системы ритмогенеза.

2. В целостном организме синоатриальный узел является латентным водителем ритма, активность которого подавлена вышележащими мозговыми структурами, участвующими в процессах ритмогенеза сердца.

3. Величина очага первоначального возбуждения в синоатриальной области сердца, как маркера степени влияния центрального генератора ритма сердца, определяет длительность преавтоматической паузы.

4. Подавление центрального генератора ритма сердца в условиях наркоза является причиной отсутствия преавтоматической паузы при полной двухсторонней анодной перерезке блуждающих нервов.

Теоретическая значимость исследования состоит в расширении знаний о природе формирования ритма сердца и его нарушений. В работе определены реакции сердца на прерывание эфферентных влияний блуждающих нервов в целостном организме, а, следовательно, проанализирована роль центрального и периферического звеньев иерархической системы ритмогенеза сердца.

Практическая значимость исследования. Полученные результаты дают возможность создания патогенетических моделей синдрома слабости синусового узла и внезапной сердечной смерти, что позволит совершенствовать методы снижения риска смерти от этой патологии. Сведения о практическом использовании результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 9 работ, включающих 2 статьи -в журнале, включенном в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации. Материалы исследования включены в лекционный курс по физиологии, доложены на Тринадцатом всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, XX съезде физиологического общества имени И.П. Павлова, Четвертой всероссийской с международным участием школе-конференции по физиологии кровообращения, а также на 35-м международном конгрессе по электрокардиологии.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Клыкова, Мария Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Для выявления механизмов формирования ритма сердца, действующих в организме человека и животного, созданы специальная логика и методика эксперимента, позволившие выполнять одно и то же воздействие (блокаду проведения возбуждения по блуждающим нервам) у наркотизированных животных и у животных, находящихся в адекватных отношениях со средой.

2. С целью достижения блокады проведения возбуждения по блуждающим нервам у одного и того же животного в условиях наркоза и вне его, в качестве фактора, позволяющего выполнять обратимую блокаду («перерезку») был использован анодный блок.

3. При полной двухсторонней блокаде проведения сигналов по блуждающим нервам у бодрствующих собак возникала преавтоматическая пауза. Электрофизиологический анализ процессов в синоатриальном узле показал, что до блокады сердце воспроизводило ритм, генерируемый в головном мозге. Пауза развивалась вследствие того, что внутрисердечный генератор в естественных условиях подавлен центральным, мозговым уровнем иерархической системы, а после их разобщения для его активации требуется время.

4. При полной двухсторонней анодной блокаде проведения сигналов по блуждающим нервам у собак в условиях наркоза преавтоматическая пауза не возникала. В этом случае, наоборот, имела место тахикардия. Электрофизиологический анализ процессов в синоатриальном узле показал, что у этих животных ритм сердца еще до «перерезки» генерировался в синоатриальном узле.

5. Факт развития преавтоматической паузы доказывает, что в целостном организме синоатриальный узел является латентным водителем ритма, активность которого подавлена вышележащими мозговыми структурами, участвующими в формировании ритма сердца и навязывающими ему более частый ритм возбуждения.

6. Показателем степени доминантности мозгового уровня иерархической системы ритмогенеза является площадь очага инициации возбуждения в синоатриальном узле. Чем площадь больше, тем выраженнее доминантность, что проявляется увеличением длительности i преавтоматической паузы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Согласно традиционной точке зрения ритм сердца зарождается в синоатриальном узле, а экстракардиальная нервная система оказывает на него корригирующее действие, проявляющееся в увеличении или уменьшении частоты биений сердца посредством ускорения или замедления спонтанной диастолической деполяризации клеток водителей ритма (Н.Н. Алипов,1993; M.R. Boyeff, I. Kodama et al.,1993).

Вместе с тем, имеются факты, полученные в лаборатории В.М. Покровского (приведенные в литературном обзоре), не укладывающиеся в рамки традиционной теории.

Они позволили В.М. Покровскому (2005) создать концепцию иерархической системы формирования ритма сердца в организме человека и животных.

Как указывает В.М. Покровский (2007), иерархический принцип организации ритмических функций в организме является одним из фундаментальных принципов жизнедеятельности. Если для организации циркадных ритмов, ритмов дыхания и других, принцип иерархии механизмов не вызывает сомнения, то для сердца этот принцип не был выявлен. Причина кроется в том, что в самом сердце имеется мощный уровень ритмогенеза, исторически привлекший к себе внимание исследователей и ставший объектом многостороннего изучения. Традиционная точка ритмогенеза основывается на большом числе исследований по изоляции сердца и стимуляции экстракардиальных нервов. Исследование целостной системы ритмогенеза сердца требовало разработки специальных подходов и методов. Их создание позволило сформулировать представления об иерархической структуре формирования ритма сердца в целостном организме.

Согласно В.М. Покровскому (2007), в целостном организме существует иерархическая система формирования ритма сердца, включающая как генератор ритма в самом сердце, так и генератор ритма в центральной нервной системе. Интеграция этих двух уровней ритмогенеза обеспечивает надежность и функциональное совершенство системы генерации ритма сердца в целостном организме. Внутрисердечный генератор является жизнеобеспечивающим фактором, который поддерживает насосную функцию сердца тогда, когда центральная нервная система находится в состоянии глубокого торможения. Центральный генератор обеспечивает адаптивные реакции сердца в естественных условиях.

Такие представления позволяют по новому оценить происхождение адаптивных реакций сердца, рассмотреть патогенез ряда форм аритмий сердца, выработать пути их патогенетической терапии, дать физиологическое осмысление параметров вариабельности сердечного ритма (В.М. Покровский, 2007). Эта концепция является по сути «революционной» как для фундаментальной физиологии, так и для клинических дисциплин.

Поэтому так важно находить новые достойные подтверждения этой концепции. А, кроме того, иметь возможность предвидеть возникновение той или иной реакции на основании концепции. В этом плане, таким прогнозируемым феноменом является возникновение преавтоматической паузы при полной одновременной блокаде проведения по блуждающим нервам - разобщении центрального генератора и внутрисердечного.

Логично допустить, что при воспроизведении сердцем ритма сигналов, поступающих по блуждающим нервам, собственная автоматия синоатриального узла подавлена и подчинена уровню с более высокой автоматией — аналогично принципу градиента автоматии в сердце, описанного Gaskell (1883), то есть в целостном организме синоатриальный узел является, по сути, латентным водителем ритма.

Возникал вопрос: как разобщить центральный генератор ритма сердца и внутрисердечный? Для подтверждения концепции В.М. Покровского (2005) требуется полная перерезка блуждающих нервов или, если точнее, перерезка тех волокон, по которым залпы нервных импульсов из мозга (центрального генератора ритма сердца) передаются к синоатриальному узлу сердца.

Как известно, блуждающий нерв имеет сложное строение. Из примерно 30 тысяч волокон входящих в состав шейного отдела блуждающего нерва, около 80 - 90% составляют афферентные, в поддиафрагмальной части до 28 тысяч безмякотные и около 400 мякотные волокна. Среди них чаще всего обнаруживаются С-волокна, реже В-волокна и еще реже волокна группы А (А.Д. Ноздрачев, 1983; С.Д. Михайлов, Г.И. Сторожаков и др., 1994).

В естественных условиях в афферентных и эфферентных сердечных волокнах блуждающего нерва зарегистрированы залпы электрических импульсов синхронные с сердечным ритмом (А.Г. Похотько, 2000; D.L. Jewet, 1962; F.R. Calaresu, L.W. Pecerce, 1965). Эти залпы обнаружены в волокнах типа I по классификации Jewet (1962) в шейном отделе блуждающего нерва у собаки. Jewet методом хирургического разволокнения с постепенной локальной перерезкой волокон и с последующей регистрацией их биоэлектрической активности установил, что в блуждающем нерве имеется 7 категорий волокон. Волокна одной из этих групп (I) реагируют на изменения дыхания и кровяного давления подобно волокнам ветвей сердечного блуждающего нерва, а также имеют строгую корреляцию между частотой нервных импульсов и продолжительностью сердцебиений. Эти волокна Jewet (1962) назвал сердечно-тормозящими.

В более детальном исследовании Katona et al.(1970) в экспериментах на собаках и кошках, положив в основу идентификации этих волокон схожие с Jewet критерии, а именно: 1) заметное снижение частоты возбуждения во время спонтанного вдоха, 2) повышение активности, когда кровяное давление поднимается и снижение активности, когда давление падает, 3) строгая корреляция между сердечным циклом и вагусной активностью, также обнаружили аналогичные волокна. Однако, Katona et al.(l970) к сердечнотормозящим волокнам отнесли волокна не только I группы по Jewet, но и V группы. Волокна V группы имеют по сравнению с волокнами I группы более низкую частоту импульсации, по остальным же параметрам они близки к волокнам I группы.

Следует отметить, что степень активности потенциалов волокон V группы может быть легко изменена динамикой кровяного давления. По данным Katona et al. (1970) особенностью этих волокон явилось то, что их активность находилась в сильной зависимости от вагусного тонуса.

Таким образом, исходя из результатов электрофизиологического анализа биоэлектрической активности I и V групп кардиотормозных волокон шейного отдела блуждающего нерва, можно предположить, что имеются эфферентные волокна, залпы которых синхронны с ритмом сердца, и имеются волокна, активность которых определяется тонусом блуждающих нервов.

Первых больше в I группе, вторых в V. Какими морфофункциональными особенностями обусловлено их различие, точно не установлено. Возможно, что это связано с наличием или отсутствием в составе волокон миелиновой оболочки. Так, в детальном морфофункциональном исследовании сердечных волокон разволокненного блуждающего нерва у кошек и собак показано, что там имеются как слабо миелинизированные волокна класса Аб и В, так и немиелинизированные класса С. Слабо миелинизированные волокна составляют 25% и имеют скорость проведения 3 - 18м/с. Немиелинизированные волокна, которых 75%, обладают скоростью проведения в 2,5 м/с. Причем, именно немиелинизированные волокна, как правило, обладают несинхронизированной с ритмом сердца активностью. Зато их биоэлектрическая активность связана с тонусом сосудов (А.Д. Ноздрачев с соавт.,1994; М. Hazel, Н.М. Coleridge, C.I. Coleridge et al.,1973).

Причем, как в исследованиях Н.М. Coleridge, C.I. Coleridge et al.(1973), так и К. Goto (1979) отмечалось, что быстропроводящие волокна обладают низким порогом возбуждения, а медленнопроводящие - высоким порогом.

С точки зрения морфологии, расположение кардиотормозных волокон ограничивается маленькой в поперечном сечении областью блуждающего нерва. Они располагаются поблизости от волокон, которые возбуждаются во время вдоха и не показывают активности в другое время (III тип по Jewet).

Далее, следуя логике исследования, необходимо было осуществить одновременную двухстороннюю блокаду проведения эфферентных сигналов по блуждающим нервам у бодрствующего животного. Наркотизированное животное для данной серии экспериментов не подходило, ввиду того, что наркоз сам по себе уже подавляет центральную генерацию ритма сердца. А выполнение исследования на бодрствующих животных, которые с целью сокращения стрессогенного воздействия на организм не должны быть зафиксированы, осложняло ход эксперимента и требовало разработки специальной методики.

Существует несколько вариантов перерезки блуждающих нервов: хирургическая (скальпелем, лазером), холодовая, анодный блок и блокада нервов с помощью атропина.

Хирургическая перерезка не удовлетворяла условиям эксперимента. Во-первых, на одной собаке такую перерезку можно совершить только один раз. То есть получить воспроизведение феномена на одном и том же животном не возможно. Во-вторых, оба нерва необходимо пересечь одновременно - это требовало бы разработки специальной технологии. Кроме того, для этого собака должна быть фиксирована, что нежелательно, так как может проявится в виде неадекватного поведения животного и сказаться на исходных параметрах, например, в форме тахикардии.

Положительным в этой методике является то, что точно известно, что нерв пересечен полностью.

Холодовая «перерезка» имеет преимущества с той точки зрения, что для подопытного бодрствующего животного она является менее стрессогенной и травматичной, поэтому животное ведет себя спокойно в ходе эксперимента (Б. Лаун, Р. Л. Верье, 1982).

Однако, при помощи такой методики, невозможно судить о том, будет ли «перерезка» полной или нет. Есть еще один важный недостаток данного метода - эффект перерезки развивается не сразу, а постепенно, а кроме того в процессе воздействия низких температур возможно нарушение морфологической целостности нерва.

Другой вариант блокировать передачу сигналов по блуждающим нервам — использовать атропин - вещество, являющееся М-холиноблокатором. При использовании атропина можно получить обратимый результат, с целью возможного повторного воспроизведения эксперимента на этом же животном. Но, при этом, действие атропина развивается постепенно, а не резко и одномоментно, эффект продолжается длительное, что также затруднит дальнейшее выполнение опыта.

Поэтому мы остановились на анодной «перерезке» (блокаде) блуждающих нервов. Это связано с рядом преимуществ данного метода: 1)электроды не громоздкие и их легко имплантировать на нерве; 2) «перерезку» легко дозировать; 3) она развивается мгновенно; 4) ее легко создавать с двух сторон; 5) «перерезка» носит обратимый, функциональный характер, а, следовательно, возможно выполнение нескольких исследований на одном и том же животном.

Объяснить полученный в наших опытах факт возникновения преавтоматической паузы при блокаде передачи нервных импульсов по блуждающим нервам с позиций традиционной теории ритмогенеза нельзя. И для его трактовки необходимо вернуться к вопросу о градиенте автоматии, описанного Гаскеллом (W.H. Gaskell, 1883; Х.С. Каштонянц, 1940), под которым он понимал наличие определенной иерархии центров автоматии в сердце, когда степень автоматии отдела тем выше, чем ближе он расположен к синусно-предсердному узлу (Х.С. Каштонянц, 1940,). Согласно общим принципам градиента автоматии, ритмогенез системы обеспечивает водитель ритма, обладающий более высокой автоматией, при этом автоматия потенциальных, нижележащих (эктопических (А.Г. Камкин, А.А. Каменский [ред], 2004)) водителей ритма подавлена (Е.Б. Бабский, С.Ю. Бердяев, 1980). Так, у человека в покое частота генерации потенциалов действия в синоатриальном узле составляет 60 - 80 в минуту, в атриовентрикулярном узле 40 — 50, в пучке Гиса 3- - 40, в волокнах Пуркинье 20. При выключении ведущего водителя ритма развивается кратковременная остановка автоматической активности органа, обозначенная Герингом (Н. Hering, 1912) преавтоматической паузой — временем, необходимым для проявления активности потенциального нижележащего водителя ритма для обеспечения ритмогенеза системы.

Принцип градиента автоматии Гаскелл изначально описал только для сердца, но вполне закономерно предположить, что он носит общебиологический характер и применим ко всей системе ритмогенеза сердца в целостном организме, а не только к изолированному органу. Известно, что в клинике уже длительное время используется методика электрофизиологического исследования сердца при различных видах нарушения ритма, когда выполняется угнетение функции синусового узла при его высокочастотной стимуляции с помощью внутривенного катетера или путем чрезпищеводной электростимуляции предсердий (О.С. Сычев с соавт., 2005; В.Дж. Мандел, 1971, 1996). При этом за прекращением усиленной стимуляции предсердий четко следует кратковременная остановка спонтанной активности синусового узла, обозначаемая в клинике как время восстановления функции синусового узла (ВВФСУ). Мы считаем, что здесь проявляется общая закономерность поведения ткани, способной к автоматогенной деятельности, как раз и проявляющаяся в необходимости иметь время, для возвращения к исходному состоянию, после подавления собственной автоматии любым способом: нервным или электрическим.

Механизм угнетения пейсмейкерного автоматизма при высокочастотной стимуляции до конца не ясен. В клинических и экспериментальных лабораториях до сих пор рассматривались две гипотезы: 1) угнетение опосредовано высвобождением вегетативных нейромедиаторов (W.H. Gaskell, 1884; R.F. Furchgott, Т. DeGubareff et al, 1959; С. McC. Brooks, H.H. Lu, 1970); 2) высокочастотная стимуляция прямо повреждает внутренние механизмы пейсмейкерного автоматизма (G. Lange, 1965; F.F. Vincenzi F.F., Т.С. West, 1963; H.H. Lu, G. Lange et al., 1965; I. Kodama, J. Goto et al., 1980; G. Steinbeck, R. Haberl et al.,1981), например, механизмами, рассматриваемыми в качестве возможных причинных факторов угнетения вследствие усиленной стимуляции, являются кратковременная ишемия синусового узла, возникающая при высокой частоте стимуляции предсердий или же нарушение кислотно-щелочного баланса, влияющего на ионные токи, а следовательно на активность синоатриального узла (W.J. Mandel, I. Yamaguchi, 1977).

Полученный в наших исследованиях феномен возникновения преавтоматической паузы, используя традиционную теорию ритмогенеза и автоматии, нельзя. Ведь в самом сердце нет вышележащего генератора ритма сердца, чем синоатриальный узел.

Но, если рассматривать этот факт в свете концепции В.М. Покровского (2005, 2007), то можно дать новое объяснение механизма угнетения пейсмейкерного автоматизма, а так же сделать утверждение, что понятие градиента автоматии применимо не только к сердцу, но и ко всей системе ритмогенеза, т.е. существует и принцип иерархии автоматизма, присущий целостному организму.

Разобщение центрального генератора ритма сердца с внутрисердечным путем полной двухсторонней блокады проведения по блуждающим нервам и приводит к преавтоматической паузе — времени, необходимого для начала работы подавленного до этого внутрисердечного генератора. Т.е. синоатриальный узел в целостном организме является латентным водителем ритма.

Из концепции В.М.Покровского (2005, 2007) вытекает и ответ на вопрос: почему ранее никто в опытах на животных при перерезке у них блуждающих нервов не наблюдал преавтоматической паузы? Дело в том, что, во-первых, опыты делались в условиях наркоза, а наркоз подавляет центральную генерацию ритма сердца, т.е. работает только внутрисердечный генератор. Во-вторых, нервы необходимо перерезать быстро и одновременно с двух сторон. Если блокировать проведение по нервам при помощи холода, когда «перерезка» может произойти не мгновенно, как при анодном блоке, или использовать хирургический метод, при котором оба нерва могут быть пересечены не одновременно, то за это время успеет заработать внутрисердечный генератор ритма сердца, и преавтоматическая пауза наблюдаться не будет.

При продолжающемся анодном блоке после анодной паузы возникал сердечный ритм, генерируемый внутрисердечным генератором. Он был реже исходного. Этот факт легко объясняется концепцией В.М. Покровского (2005). Ведь в исходном состоянии ритм сердца определялся более высоко расположенным генератором - в головном мозге.

Для определения факта полной двухсторонней блокады проведения по блуждающим нервам мы использовали величину очага первоначального возбуждения. Как было установлено ранее, величина очага первоначального возбуждения в синоатриальном узле является маркером воспроизведения сердцем ритма сигналов, приходящих к нему по блуждающим нервам.

В.М. Покровским с соавторами (1995) было предпринято изучение биоэлектрических механизмов реализации феномена управления ритмом сердца на кошках с компьютерным картированием области синоатриального узла: В 64 точках биполярными платиновыми электродами с расстоянием между электродами 1,7 мм регистрировали биоэлектрическую активность. Через аналого-цифровой преобразователь электрограммы подавались на дисплей и в память компьютера. При помощи специальной программы компьютер строил изохронную карту распространения возбуждения по синоатриальной области с шагом 1 мс. Оказалось, что в исходном состоянии, а также при брадикардии, вызванной традиционным раздражением блуждающего нерва, первоначальный очаг возбуждения определялся в форме точки и располагался под одним из электродов. При феномене управления ритмом сердца, достигаемом залповой стимуляцией блуждающего нерва, очаг первоначально одновременно возбуждающихся элементов становился широким и охватывал не 1, а 2-11 точек, в зависимости от уровня брадикардии при управлении ритмом сердца. Таким образом, электрофизиологическим маркером феномена управления ритмом сердца явилось резкое расширение зоны одновременно возбуждающихся элементов в области синоатриального узла.

В многочисленных работах сотрудников нашей кафедры (В.Г. Абушкевич, В.М. Покровский с соавторами 1999 - 2001; А.А. Нечепуренко с соавт.,2002; JI.B. Федунова, 2003), а также в публикациях R.J. Harriman,

B.F. Hoffman et al. (1980), G.Y. Le Heuzey (1982), M.N. Vicenzi, H.J. Woehlck et al. (1993), M.N. Vicenzi, H.J. Woehlk, et al. (1995) показано, что в условиях хронического эксперимента у собак, очаг первоначального возбуждения в синоатриальной области расширен и располагается под несколькими рядом расположенными электродами.

В работах сотрудников нашей лаборатории кафедры нормальной физиологии было установлено, что в условиях наркоза, очаг первоначального возбуждения точечный и располагается только под одним из электродов. После выхода животного из наркоза и установления адекватных отношений со средой (общение с персоналом, прием пищи) очаг инициации расширялся. Это позволило думать о включении мозгового уровня иерархической системы ритмогенеза сердца. Атропинизация животных или перерезка предварительно выведенных под кожу блуждающих нервов, т.е. прекращение поступления сигналов по ним, приводили к уменьшению зоны инициации возбуждения до одной точки. Тот факт, что резкое уменьшение зоны инициации возбуждения в синоатриальном узле связано именно с прекращением сигналов в блуждающих нервах, синхронных с сокращениями сердца, демонстрирован также в хронических опытах на собаках. У этих животных наряду с картированием области синоатриального узла вызывали сердечно-дыхательный синхронизм посредством термотахипноэ. При развитии синхронизма зона инициации резко увеличивалась, в то время как атропинизация животных или перерезка блуждающих нерв приводили к срыву синхронизации и к уменьшению зоны инициации возбуждения до одной точки.

Таким образом, маркером активности внутрисердечного уровня иерархической системы ритмогенеза является точечный очаг первоначального возбуждения в синоатриальной области сердца, а маркером доминирования мозгового уровня иерархической системы ритмогенеза сердца — расширенный очаг, располагающийся под несколькими рядом расположенными электродами электродной матрицы или зонда.

В наших опытах было установлено, что на отсутствие влияния, при полном анодном блоке блуждающих нервов, центрального генератора ритма сердца указывает тот факт, что очаг первоначального возбуждения располагался под одним электродом, а при анодном размыкании - он восстанавливался - увеличивался.

В нашем исследовании установлена сильная прямая корреляционная связь между длительностью преавтоматической паузы и величиной очага первоначального возбуждения, в момент анодной перерезки. Поскольку величина очага является электрофизиологическим маркером усвоения сердцем центрального ритмогенеза, то согласно концепции В.М. Покровского (2007) это можно объяснить следующим. Чем очаг больше, тем сильнее влияние центрального уровня генерации ритма сердца, а, следовательно, больше подавлен внутрисердечный генератор. А для восстановления более угнетенного внутрисердечного генератора требуется больше времени, а значит длительность преавтоматической паузы больше.

Таким образом, в настоящей работе показано, что синоатриальный узел в целостном организме является латентным водителем ритма. На этом примере продемонстрировано то, что, применяя концепцию В.М. Покровского (2007) об иерархической организации системы формирования ритма сердца в целостном организме человека и животных, можно прогнозировать получение новых фактов в опытах, а это, в свою очередь, служит подтверждением достоверности концепции.

В то же время, в рамки концепции не укладывается факт получения в ряде опытов тахикардии при восстановлении автоматии синусного узла. Окончательно объяснить этот факт и его генез мы сейчас не можем. Но, тем не менее, мы можем высказать несколько возможных причин развития этого феномена, что бы иметь возможность продолжить наши дальнейшие исследования.

Первая возможная причина развития тахикардии - парабиоз, развившийся в области синоатриального узла.

Парабиоз представляет собой функциональные изменения, выраженные в особой фазной реакции живой ткани на воздействие альтернирующих раздражителей (при определённой силе и длительности их действия), сопровождающиеся обратимыми изменениями основных её свойств — возбудимости и проводимости, а также нормального развития процесса возбуждения. Понятие о парабиозе дано и разработано Н. Е. Введенским (1901). Для этого он использовал нервно-мышечный препарат лягушки. При воздействии электрическим током или другими физическими и химическими факторами на участок нерва (Н.Е. Введенский исследовал действие постоянного и переменного тока; различных химических веществ - солей, кислот, аммиака, кокаина; термического раздражения и анемии) в месте воздействия происходит изменение реактивных свойств нервного проводника, развивающееся постепенно и имеющее фазный характер. Первая стадия - провизорная, уравнительная, или стадия трансформирования,— характеризуется тем, что и слабые и сильные раздражения нормального участка нерва, расположенного перед парабиотизируемым, вызывают примерно одинаковые сокращения мышцы с уменьшением их амплитуды. Уравнивание реакции происходит за счет снижения величины ответов на сильные раздражения. Введенский объяснял это «как результат интерференции между возникающими локальными возбуждениями и пришлыми импульсами», что в результате выражается в постепенно удлиняющейся рефрактерной фазе, сопровождающей каждый элементарный процесс возбуждения (Н.Е. Введенский, 1953). Во второй, парадоксальной, фазе парабиоза при общем уменьшении величины ответов мышцы они тем меньше, чем больше сила или частота индукционного тока, вызывающего мышечное сокращение. Здесь действие слабых раздражителей идет по тому же принципу, как действие раздражителей любой силы в предыдущей стадии, а действие сильных — по типу следующей, тормозной стадии. В третьей стадии — тормозной, или тормозящей,— слабые и сильные раздражения, нанесённые на участке нерва, расположенном выше парабиотического, не вызывают сокращения. «В акте торможения происходит как бы своеобразное суммирование пришлых возбуждений с локальным возбуждением в одно суммарное изменение, характеризующее парабиоз», т.е. всякий раздражитель усиливает явление парабиоза. Если воздействие раздражителя продолжается, то происходят необратимые изменения и отмирание нерва. При удалении вызывающего парабиоз раздражителя нерв постепенно возвращается к исходному состоянию; при этом стадии парабиоза развёртываются в обратном порядке. В основе выделенных фаз лежит постепенное снижение возбудимости и проводимости в альтернированном участке нерва. Введенский установил, что парабиотические стадии функциональных сдвигов возбудимости и проводимости развиваются на фоне увеличения отрицательного электрического потенциала альтернированного участка нерва, т. е. на фоне особого активного состояния этого участка.

Парабиоз, как считал Введенский, - это особое, неволновое, т. е. стационарное (нераспространяющееся), градуальное возбуждение, которое может возникнуть в живой ткани - и, прежде всего, в нервной ткани - при приложении к ней разнообразных внешних воздействий достаточной силы и длительности. При этом на определенном уровне развития в нервной ткани парабиоз ведет к торможению волновой активности, приходящей к соответствующему участку нерва (Н.Е. Введенский, 1953). Д. Н. Насонов с сотрудниками установил, что в основе парабиоза лежат обратимые изменения белков протоплазмы, близкие по своей природе начальным фазам денатурации.

Учитывая, какими методами Введенский вызывал состояние парабиоза (химические раздражители, постоянный ток, прерывистый индукционный ток, действие высоких температур, «инсультирующие воздействия» и так далее (Н.Е. Введенский, 1953)), будь то нерв или нервный центр, и какой результат при этом он получал, можно заключить, что, по сути, любое подобное альтернирующее воздействие на ткань может привести к развитию парабиоза. Поэтому мы и предположили, что случаи развития тахикардии при восстановлении автоматии синусного узла можно попытаться объяснить с позиций учения о парабиозе.

Анодная блокада проведения по блуждающим нервам вызывала преавтоматическую паузу, т.е. остановку сердца. Остановка, в свою очередь, повлекла за собой ишемизацию тканей сердца, за счет нарушения кровообращения и его кровоснабжения. Ишемия вызвала, хоть и незначительную, гипоксию тканей сердца, в том числе и синусного узла. Это могло стать причиной возникновения состояние парабиоза. Преавтоматическая пауза занимала различный промежуток времени в каждом случае. Учитывая это, а так же то, что организм каждой собаки имел свои физиологические особенности, можно предположить, что в случаях с тахикардией синусный узел находился во второй стадии парабиоза — парадоксальной. И поэтому, его возбуждение приводило не к возникновению брадикардии, как при работе неизмененного узла, а к учащению сердечного ритма. К сожалению, мы не нашли литературы, в которой бы описывались парабиотические изменения в синоатриальном узле, но, тем не менее, основываясь на работах Н.Е. Введенского, мы делаем такое предположение.

Второй вариант, который мог привести к появлению тахикардии — преобладание тонического компонента во влиянии блуждающего нерва.

И.П. Павловым и его последователями были выделены три типа влияний нервной системы на деятельность органов — это адаптационно-трофическое, пусковое и корригирующее (И.П. Павлов, 1951; К.М. Быков, 1954; JI.A. Орбели, 1962). Первый тип влияний регулирует функциональные свойства клеток и тканей через их обменные процессы, опосредованно через симпатическую нервную систему (JI.A. Орбели, 1938). Пусковое влияние осуществляет запуск покоящегося органа, находящегося в ждущем режиме. Корригирующее влияние изменяет текущую работу органа, то есть «импульсы с мозга влияют на орган в период его деятельного состояния» (К.М. Быков, 1954). При этом все три типа влияний дополняют друг друга. Считается, что пусковое влияние является филогенетически более новым и возникает в ходе эволюции при развитии, усложнении и модификации более древнего регуляторного трофического механизма (Л.А. Орбели, 1962).

Если раздражать периферический конец блуждающего нерва искусственными нервными «посылками», т.е. залпами электрических импульсов, то возникает феномен управления ритмом сердца. Этот феномен состоит из тонического и пускового компонента. Тоническое влияние блуждающих нервов регулирует степень брадикардии, а пусковое - обеспечивает синхронизацию биений сердца с залпами электрических импульсов, наносимых на блуждающий нерв (В.М. Покровский, Ю.Р. Шейх-Заде, 1980; Ю.Р. Шейх-Заде, 1981). Ослабление тонического компонента возможно путем раздражения экстракардиальной симпатической системы, при котором происходит еще и смещение к исходной частоте сердцебиений начала диапазонов синхронизации, получаемой при залповой стимуляции периферического конца перерезанного блуждающего нерва (Л.И. Сукач, 1986; Ю.Р. Шейх-Заде, Л.И. Сукач, 1987).

По-видимому, аналогичные компоненты имеют место и в естественных условиях при формировании ритма сердца в головном мозге в форме нервных «посылок», а, следовательно, и различия тонического и пускового влияний на сердечный ритм возникают уже на этапе формирования ритма сердца в головном мозге.

Почему же в одном случае формируется пусковой компонент нервной «посылки», а в другом - тонический (корригирующий)?

Предполагается, что пусковое влияние обусловлено залповой активностью жестко детерминированных эфферентных парасимпатических нейронов ядер блуждающего нерва. А возникновение пускового сигнала осуществляется при помощи триггерной системы электрически связанных нейронов. Такая система обнаружена у ряда животных и включает в себя около 30 нейронов. При возбуждении одного их них импульсы возникают в соседних нейронах, после задержки на время проведения они возникают в следующих нейронах, затем вновь в первом и так далее. Формируется система с положительной обратной связью, в которой возникает залп импульсов. Можно вызвать такой залп, раздражая всего один нейрон триггерной группы. Прекращение залпа происходит через механизм следовой гиперполяризации клеток, идущей за пиком, и взаимодействие гиперполяризации от разных нейронов через невыпрямляющие электрические синапсы (М.Б. Беркинблит, Л.М. Чайлахян, 1979). Аналогичный механизм описан Lampl Пап, Yaron Yosel (1993) и C.N. Christakos (1994).

Тоническое (корригирующее) действие, обусловленное ритмической активностью ретикулярных нейронов, является следствием как конвергенции поступающей к ним импульсации, так и действия гуморальных веществ.

Между пусковым и тоническим компонентами существуют переходы. Они могут быть связаны как с изменениями межклеточных взаимодействий, так и возникать по причине внутриклеточной динамики.

Примером первого может служить тот факт, что пусковое влияние возникает при фазовом переходе от хаоса нейронального пула к " порядку", т. е. к шахматно-упорядоченным паттернам. При этом переход сопровождается пространственно-временной перемежаемостью. Причем самоорганизованное объединение синергично действующих нейронов, благодаря чему достигается генерация ритма, начинается еще в хаотической фазе (В. И. Сбитнев, 1994).

Примером второго являются данные, полученные Wang Zhong и D.A. McCoraick (1993). Эти исследователи регистрировали внутриклеточную и внеклеточную активность нейронов, генерирующих спонтанные залповые разряды. Залпы состояли из 3 - 6 потенциалов действия и определяли пусковое влияние. Деполяризация нейронов внутриклеточной инъекцией тока, как и аппликация норадреналина, агонистов глутамата и ацетилхолина устраняла залповые разряды, а вместо них возникала тоническая активность в виде одиночных потенциалов действия. Таким образом, авторы показали, что пусковое действие, обусловленное залповым характером нейрональной активности и тоническое (корригирующее) влияние, предопределенное одиночными потенциалами, зависят от мембранного потенциала покоя, который в свою очередь реализуется изменением как потенциалзависимой, так и потенциалнезависимой калиевой проводимости.

Касательно наших опытов, мы предположили, что у животных, в случаях, когда возникала тахикардия при восстановлении автоматии синусного узла при продолжающемся анодном блоке, был весьма выражен тонический компонент. Тогда такое ярко выраженное модулирующее влияние блуждающих нервов могло подобным образом сказаться на ритме сердца.

И, наконец, третья возможная причина — это особенности генерации ритма сердца в головном мозге.

В головном мозге выделяют системы, состоящие из нейрональных макроансамблей, расположенных на различных уровнях. Они представляют собой субстрат пускового влияния центральной нервной системы на деятельность тех или иных органов (О.С. Адрианов, 1995). В таких макроансамблях, являющихся совокупностью большого числа микроансамблей, расположенных на всем протяжении эфферентной системы от мотонейронов коры до мотонейронов спинного мозга, происходит переработка афферентной посылки и ее моторный пусковой интеграл (О.С. Адрианов, 1987).

Нейронный ансамбль представляет собой не жестко детерминированную, а гибкую динамичную структуру. Существуют концепции, по которым имеет место вероятностно-статистическая организация нейрональных ансамблей (А.Б. Коган, 1984), то есть функционирует динамическая мозаика ансамблей, что обеспечивает высокую надежность для пускового влияния и возможность его перестройки.

Нейрональному очагу свойственен динамический характер — изменение размера очага и его конфигурации, в зависимости от поступающей к нему информации и функционального состояния (О.Г. Чароян, 1990; О.С. Адрианов 1995). Поэтому логично предположить, что пусковое влияние, формирующееся в нервной системе, также динамично. Оно изменчиво и во временном факторе и в пространственном (то есть в разные моменты в его формировании задействованы различные совокупности морфологических структур). Поэтому наряду с линейной динамикой нейрональной импульсации в формировании пускового влияния следует рассматривать роль нелинейной, хаотической. Хаос в нейрональных ансамблях сердечного центра необходим для производства совершенно новых паттернов активности (Т. Elbert et al., 1994).

Так как связующим звеном между мозгом и сердцем, по которому передается пусковое влияние в форме нервных посылок, являются блуждающие нервы, было предположено, что с высокой степенью вероятности это влияние зарождается в ядрах блуждающих нервов, расположенных в продолговатом мозге (В.Г. Абушкевич, 1996), обозначаемом как парасимпатический отдел «сердечного центра» (М.Г. Удельнов, 1975; Б. Фольков, Э. Нил, 1976; P. Bard, 1960). Такое предположение было подтверждено следующими фактами. В головном мозге теплокровных животных имеются нейроны, имеющие залпообразную периодику, которая синхронна с ритмом сердца (Б.Н. Павлов, 1977; R. Helner, R. Baumarten, 1961; Н.Р. Kopchen et al., 1967). Наибольшая концентрация таких нейронов обнаружена в продолговатом мозге, в ядре одиночного пути (чувствительное ядро блуждающего нерва), обоюдном ядре (двигательное ядро блуждающего нерва), а так же парамедианном ретикулярном и наружном клиновидных ядрах (Г.И. Косицкий, 1977; М.А. Боброва, 1986; А.Г. Похотько, 1994; G.G. Salmoiraghi, 1962; S. Middleton et al., 1973; S.M. Barman, G.L. Gebber, 1992; D.M. O'Leary, J.F. Jones, 2003; S. Kong, J.H. Liu et al., 2007; P.M. Pilowsky, 2008).

Ряд исследователей полагали, что нейроны с регистрируемой сердечной периодикой являются только афферентными, так как их активность исчезает при перерезке блуждающих нервов и усиливается при стимуляции рецепторов сердца (Т.Е. Самонина и др., 1970; J. Ciriello, М. Caverson, 1984; F.R. Paton Julian, J.S. Schwaber, 1993). Другие полагают, что имеются и эфферентные нейроны, основываясь на выявлении в эфферентных волокнах блуждающих нервов импульсации, синхронной с сердечным ритмом (М.А. Боброва, 1986; А.Г. Похотько, 1994; D.L. Jewet, 1962; F.R. Calaresu, L.W. Pearce, 1965; W.B. Laughton, T.L. Powley, 1987). А.Г. Похотько (1994), используя компьютерные метод накопления нейрональных импульсов, получил факты, указывающие на преобладание афферентных «сердечных» нейронов я ядре одиночного пути и преобладание эфферентных «сердечных» нейронов в обоюдном и дорсальном ядрах. А.Б. Трембач (1981) показал, что у группы нейронов, имеющих деятельность, синхронную с ритмом сердца, при внутривенном введении 3% раствора хлористого калия и исчезновении ЭКГ, сохранялась залповая активность, в нормальном состоянии синхронная либо с систолой, либо с диастолой.

Возможно, что тонический компонент, как частный случай корригирующего действия нервной системы на ритм сердца, связан с нейрональной активностью ретикулярных нейронов, входящих в состав парасимпатического отдела "сердечного" центра. В пользу этого свидетельствует характер разрядов этих нейронов в виде: нерегулярной импульсации, регулярной активности и взрывчатой импульсации на фоне редких нерегулярных разрядов (М. А. Боброва. 1986; А. Г. Похотько. 1994).

Кроме того, нельзя забывать о роли других отделов центральной нервной системы в формировании пускового влияния на сердечный ритм: коры, подкорковых ядер, структур промежуточного и среднего мозга, так как все они участвуют в регуляции кровообращения (Е.М. Бердичевская, 1981; М.М. Фатеев, А.Д. Ноздрачев, 1993; S.M. Oppenheimer et al., 1992; Bal Thierry, D.A. McCormick, 1993; F.X. Jones James et al., 1994; B. Baker et al., 1994).

Отвечая на вопрос, что является причиной пускового влияния, необходимо отметить, что во многих работах показано, что активность двигательных сердечных нейронов обусловлена суммарным влиянием афферентации, поступающей к ним через вставочные нейроны от чувствительных, которые в свою очередь получают ее рефлекторным путем (А. В. Вальдман, В. А. Цырлин, 1981; В. М. Хаютин. Р. С. Сонина. Е. В. Лукошкова. 1977),

Поэтому здесь возможен и так называемый "сервомеханизм" (следящая система). Он состоит в том, что в сердце с каждой сердечной систолой возбуждаются рецепторы (с помощью механической деформации), это вызывает в них генерацию афферентных сигналов, которые мозг, переработав, немедленно передает назад в область, где формируется импульс, ответственный за начало следующей сердечной систолы. Таким образом, воздействие эфферентных парасимпатических сигналов на сердце являются причиной не только синусного торможения. Короткий вагусный стимул определенных характеристик, произведенный в определенный отрезок сердечного цикла может быть причиной парадоксального возбуждения (T.N. James, 1973; N.B. Ingels et al., 1994). Таким образом, в естественных условиях в головном мозге имеется сердечная эфферентная импульсация.

Другое дело, что такая импульсация носит скрытый характер, маскируясь иными видами биоэлектрической активности.

Поэтому для ее выявления применяются различные рефлекторные модели усиливающие ее. Примером могут служить модели сердечно-дыхательного синхронизма.

Если исходить из позиции, что нервные центры состоят только из жестко детерминированных нейронов, то можно предположить у теплокровных животных и человека две возможности сердечно-дыхательного синхронизма: за счет функционирования в этих условиях латентных синаптических путей, связывающих два центра (S. Roder, J. Ciriello, 1993; R.M. McAllen, 1994); или за счет иррадиации возбуждения с дыхательного центра на сердечно-сосудистый, а от него по блуждающим нервам нервная "пачка" передается до синоатриального узла, где под ее влиянием происходит запуск или перестройка работы пейсмекерных клеток, инициирующих биения сердца (И. П. Петров, И. Н. Веселкин, 1930; Н. И. Лосев, 1964; М. В. Сергиевский, 1950; Б. А. Винокуров, 1955; В. М. Покровский, 1981; 1987; 1988; 1995). Большинство исследователей считает, что более вероятным механизмом является иррадиация возбуждения.

Наряду с представлением механизма сердечно-дыхательного синхронизма как иррадиации возбуждения с дыхательного на сердечнососудистый центр, имеются и другие взгляды.

Так, еще Бутби в 1915 году было высказано предположение о единстве дыхательного и сердечно-сосудистого центров (Цитируется по М. В. Сергиевскому, 1950).

Эта идея в дальнейшем нашла своё развитие в исследовании Koepchen (1983), поставившим вопрос: являются ли наблюдаемые общие действия на кровообращение и дыхание: 1) следствием общей структуры, которая посылает импульсацию к обеим субстанциям центрального регулирования; 2) существуют ли две отдельные субстанции, каждая из которых действует на одну из систем регулирования отдельно; или 3) общие действия связаны с внутрицентральным слиянием между центрами, где действие на один из них отражается в одновременном изменении в другом.

Из такой постановки вопроса следует: а является ли иррадиация возбуждения единственным механизмом сердечно-дыхательного синхронизма?

В этом плане следует подчеркнуть, что взаимодействия между дыхательным и сердечно-сосудистым центрами являются не однонаправленными, а двухнаправленными, т. е. не только дыхательный центр оказывает влияние на "сердечный", но имеется и обратная связь (В. Д. Глебовский и др., 1991); не фиксированными, а скользящими; не обязательными, а случайными и объединяют не один, а несколько ритмов (Н.Р. Koepchen, 1983).

Также весьма условно деление нейронов на "респираторные" и "сердечно-сосудистые". Классически считается, что нейроны считают "респираторными", когда их разрядная структура каким-то образом связана с френическим ритмом. Их называют "сердечно-сосудистыми", когда залповый характер импульсной активности нейронов синхронно связан с ритмом сердца; спонтанные ритмические изменения тонической активности происходят параллельно волнам кровяного давления и происходят изменения в импульсации нейронов в ответ на активацию рецепторно-афферентных образований и рефлексогенных зон сердечнососудистой системы.

Однако, такие критерии недостаточно точны. Поскольку из практики следует, что "респираторные" нейроны также реагируют на информацию от барорецепторов, а сердечно-сосудистые имеют респираторные разрядные структуры. И большое число нейронов продолговатого мозга одновременно соответствуют критерию "респираторных" и "сердечнососудистых", т. е. они являются "сердечно-дыхательными" (М. А. Боброва, 1986; Н.Р. Koepchen, 1983).

Такой нейрон производит слияние двух систем путем дивергенции. Он может быть на 30% "дыхательным" и на 70% "сердечным". Таким образом, вместе со 100% "респираторными" и "сердечно-сосудистыми" нейронами существуют промежуточные варианты, которых гораздо больше (М. А. Боброва. 1986; Н.Р. Koepchen. 1983).

Итак, наряду с иррадиацией существуют и другие "мозговые" механизмы сердечно-дыхательного синхронизма как варианта пускового влияния центральной нервной системы на формирование ритма сердца. Кроме того, нельзя не учитывать такие общие принципы и механизмы мозга как: детерминизм, анализ и синтез, иерархичность, структурность, специализация, иррадиация, синхронность, конвергенция и дивергенция, общий конечный путь, обратная связь, полифункциональность, самоорганизация, надежность, доминанта, рефлекторность, кооперативность, пространственная и временная дисперсия и т. п. (Г. А. Кураев, 1994; О. С. Адрианов. 1995).

Такая сложная система генерации ритма, имеющая многокомпонентную и многоуровневую структуру, обладающая динамическим характером, с учетом генотипических и фенотипических особенностей организма вполне могла повлиять на восстановление ритма особым, иным образом, вызвав развитие не прогнозируемой брадикардии при продолжающемся анодном блоке, а тахикардии.

В заключении хочется сказать, что каждая из приведенных возможных причин высказана теоретически, но при этом не имеет под собой достаточных экспериментальных доказательств на данном этапе. Тем не менее, такое обсуждение уже дает почву нам для дальнейших исследований с целью практического анализа каждой предложенной версии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Клыкова, Мария Сергеевна, 2008 год

1. Абушкевич В.Г. Анализ условий формирования центральной нервной системой ритма сердца и механизм его воспроизведения : автореф. дис. . д-ра. мед. наук. - Краснодар, 1996. — 454 с.

2. Адрианов О.С. О структурной организации интегративных функций мозга // Вестн. АМН СССР. 1987. - № 8. - С. 28-35.

3. Адрианов О.С. Организованный мозг (очерк о принципах конструкции и функциональной организации мозга). Сообщ. I. // Успехи физиологич. наук.- 1995.-Т. 26, №1.-С. 25-45.

4. Адрианов О.С. Организованный мозг (очерк о принципах конструкции и функциональной организации мозга). Сообщ. 2. // Успехи физиологич. наук.- 1995.-Т. 26, №2.-С. 18-30.

5. Алипов Н.Н. Пейсмекерные клетки сердца: электрическая активность и влияние вегетативных нейромедиаторов // Успехи физиологич. наук. -1993. Т.24, № 2. - С. 37 - 69.

6. Аршавский И.А. Нервная регуляция деятельности сердечно-сосудистой системы в онтогенезе. — М.; JI. : Биомедгиз. — 1936 .

7. Бабский Е.Б. Автоматия сердца // Физиология кровообращения, физиология сердца : рук. по физиологии. / Е.Б. Бабский, С.Ю. Бердяев. -Л., 1980.-С. 87-91.

8. Бердичевская Е.М. К вопросу об участии коры головного мозга в регуляции ритма сердца // Нервная регуляция деятельности сердца : науч. тр. Краснодар, 1981. - С. 17 - 24.

9. Беркинблит М.Б. Электрические синапсы // Руководство по физиологии. Общая физиология нервной системы / М.Б. Беркинблит, Л.М. Чайлахян. Л., 1979. - С. 398 - 448.

10. Боброва М.А. Формы участия ретикулярных нейронов в деятельности сердечно-сосудистого центра продолговатого мозга : дис. . канд. мед. наук. Краснодар. - 1986.

11. Быков К.М. Избранные произведения. В 3-х т. - М. : Медгиз, 1954. — Т.2.-416 с.

12. Вальдман А.В. Вегетативные механизмы ствола мозга / А.В. Вальдман, В.А. Цырлин // Руководство по физиологии. Физиология вегетативной нервной системы. Л., 1981. — С. 341-371.

13. Вериго Б.Ф. О действии на нерв гальванических токов прерывистых и непрерывных. СПБ., 1888 (Цит. по Д.С. Воронцову, 1961).

14. Введенский Н.Е. Избранные произведения. М. : Медгиз, 1952. — 700 с.

15. Введенский Н. Е. Полн. собр. соч. Л. : ЛГУ, 1953. - Т. 4. Возбуждение, торможение и наркоз. - 376 с.

16. Введенский Н.Е. Курс лекций по физиологии животных и человека, читанных в Петербургском университете в 1911-1913 годах. Л., 1954.

17. Воронцов Д.С. Общая электрофизиология. М. : Медгиз, 1961. - 487 с.

18. Воронцов Д.С. Роль периневрия в образовании физического электротона. // Физиологич. журн. СССР. 1962. - Т. 48, № 5 - С. 510-519.

19. Винокуров Б.А. Влияние гипоксемии на иррадиацию возбуждения с дыхательного центра // Функции организма в условиях измененной газовой среды. М.; Л., 1955. - С. 89-99.

20. Гебер Р. Курс физиологии человека / пер. с нем. М.Н. Шатерникова. — М. ;Л., 1935.-678 с.

21. Гейманс К. Дыхательный центр / К. Гейманс, Д. Кордье. М. : Медгиз, 1940.-200 с.

22. Глебовский В.Д. Влияние ритма сердца на смену дыхательных фаз у кошек / В.Д. Глебовский и др. // Физиологич. журн. СССР. 1991. — Т. 77, № 10.-С. 69-75.

23. Гончаренко Е.Н. Происхождение эффекта ускорения ритма сердца при перерезке блуждающих нервов / Е.Н. Гончаренко, М.Г. Удельнов // Материалы каф. физиологии животных. М., 1953.

24. Зубков А.А. Усвоение сердцем ритма раздражения блуждающих нервов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1936. — Т.1, вып.1. С.73 - 74.

25. Камкин А.Г. ред. Фундаментальная и клиническая физиология : учеб. / под. ред. А.Г. Камкина, А.А. Каменского. М. : Изд. центр «Академия». -2004.- 1072 с.

26. Коштоянц Х.С. Основы сравнительной физиологии. М. ; Л., 1940. — С. 354-355.

27. Коган А.Б. Межнейронные отношения в элементарных ансамблях нейронов // Физиологич. журн. СССР. 1984. - Т. 70, № 8. - С. 1125-1131.

28. Комаров Ф.И. Хронобиология и хрономедицина. / Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт. М.: Триада-Х. - 2000. - 488 с.

29. Косицкий Г.И. ред. Регуляция деятельности сердца и коронарного кровообращения. -М., 1977. 164 с.

30. Кулаев Б.С. Роль хеморецепторой перикарда в регуляции кровообращения и дыхания : дис. . канд. мед. наук. М., 1954.

31. Кулаев Б.С. Рефлекторные изменения деятельности сердечнососудистой системы под влиянием химического раздражения рецепторов перикарда. Сообщ. 1 // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1958. — Т.45, №6.-С. 117.

32. Кулаев Б. С. Рефлекторные изменения деятельности сердечнососудистой системы под влиянием химического раздражения рецепторов перикарда. Сообщ. 2 // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1958. Т.46, № Ю.-С. 23.

33. Кулаев Б.С. Рефлекторные изменения деятельности сердечнососудистой системы под влиянием химического раздражения рецепторов перикарда. Сообщение III. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1958. -Т. 46, № 12.-С. 8.

34. Кураев Г.А. Принципы и механизмы мозга // Успехи физиологич. наук.- 1994.-Т. 25, №4.-С. 71.

35. Лаун Б., Верье Р.Л. Влияние парасимпатической нервной системы на стабильность электрической активности желудочков сердца // Внезапная смерть : материалы 2-го сов.-американ. симп. / под ред. A.M. Вихерта, Б. Лауна. М. : Медицина, 1982. - С.211-226.

36. Лосев Н.И. Некоторые механизмы функциональных связей кровообращения и дыхания в норме и в критических состояниях организма // Патологическая физиология сердечно-сосудистой системы.- Тбилиси, 1964. Т. 1. - С. 281 - 283.

37. Машковский М.Д. Лекарственные средства : пособие по фармакотерапии для врачей. В двух частях — Вильнюс, 1993. — 4.1. - 544 с.

38. Аритмии сердца. Механизмы, диагностика, лечение / под ред. В.Дж. Мендела. М . : Медицина - 1996. - Т. 1. - 518 с.

39. Михайлов С.Д. К характеристике нейронов узловатого ганглия, получающих афферентную информацию от сердечно-сосудистой системы / С.Д. Михайлов и др. // Успехи физиологии, наук. 1994. - Т.25, № 4. - С. 111.

40. Насонов Д. Н. Местная реакция протоплазмы и распространяющееся возбуждение. 2 изд. - М. ; Л., 1962.

41. Ноздрачев А.Д. Физиология вегетативной нервной системы. Л. : Медицина, 1983. - 269 с.

42. Ноздрачев А.Д. Общий курс физиологии человека и животных. Физиология висцеральных систем. М. : Высш. шк., 1991. - Т. 2. - С.52.

43. Ноздрачев А.Д. Характеристика внешних входов в функциональные модули метасимпатической нервной системы / А.Д. Ноздрачев и др. // Успехи физиологич. наук. 1994. - Т. 25, № 4. - С. 126.

44. Орбели Л.А. Лекции по физиологии нервной системы. — 3-е изд., исправл. и доп. -М. ; Л. : Медгиз, 1938. 310 с.

45. Орбели Л.А. Избранные труды. В 5-ти т. - М. ; Л., 1962. - Т. 2. - 608 с.

46. Павлов И.П. Лекции о работе главных пищеварительных желез. — С-Петербург. — 1897. Цит. по И.П.Павлов Избранные произведения. - Изд. АН СССР. - 1949. - С. 225 - 227.

47. Павлов И.П. Блуждающий нерв как регулятор общего кровяного давления. 1883. - Цит. по Полн.собр.соч. - М. : изд-во АН СССР. - 1951. -Т.1.

48. Павлов И.П. Центробежные нервы сердца. // Полн. собр. соч. М. ; Л., 1951. - Т. 1. - С. 87-250.

49. Павлов И.П. О трофической иннервации // Полн. собр. соч. М. ; Л., 1951. — Т. 1. - С. 577-582.

50. Павлов И.П. Полное собрание сочинений. Изд. второе, доп. - М. ; Л., 1951.-Т.2, кн. 2. -С. 566-567.

51. Павлов И.П. Иннервация желудочных желез у собак / И.П. Павлов, Е.О. Шумова-Симановская // Врач. 1890. - № 41. - Лекции И.П. Павлова по физиологии. 1912 — 1913. (записаны и систематизированы П.С. Купаловым). - М. : Изд. АН СССР. - 1949.

52. Петров И.П., Веселкин И.Н. (1930). Цит. по И.П. Петрову (1952).

53. Покровский В.М. Некоторые вопросы регуляции деятельности сердца. // Нервная регуляция деятельности сердца : науч. тр. -Краснодар, 1981. С. 3 - 13.

54. Покровский В.М. К механизму центральной регуляции ритма сердца // Центральная регуляция кровообращения. Киев, 1981. - С. 110-111.

55. Покровский В.М. Анализ новых данных о механизмах нервной регуляции сердца // Материалы 6 науч. конф. ЦНИИ Тбилисского ГИУВ.

56. Центральная регуляция вегетативных реакций». — Тбилиси, 1987. — С. 225.

57. Покровский В.М. Механизмы экстракардиальной регуляции ритма сердца // Физиология и патология сердца и коронарного кровообращения : тез. 2 Всесоюз. симп. Киев, 1987. - С. 129

58. Покровский В.М. Нервные механизмы формирования ритма сердца. // Регуляция висцеральных функций: закономерности и механизмы. — JL, 1987.-С. 192-202.

59. Покровский В.М. Механизмы экстракардиальной регуляции ритма сердца //Физиологии, журн. СССР. 1988. - Т.74, № 2. - С. 259-264.

60. Покровский В.М. Новые представления о механизмах нервной регуляции ритма сердца // Кубан. науч. мед. вестн. 1995. - № 5-6 (12 -13).-С. 76 - 80.

61. Покровский В.М. Многоуровневая система формирования ритма сердца в целостном организме — основа надежности жизнеобеспечения // Научные труды 1-го съезда физиологов СНГ. — Сочи, Дагомыс, 2005. Т. 1.-С. 73.

62. Покровский В.М. Ритмогенез сердца в целостном организме: иерархия механизмов — основа надежности // Физиологи Кубани на службе науки. — Краснодар, 2005. С. 184-197.

63. Покровский В.М. Формирование ритма сердца в организме человека и животных. Краснодар, 2007. - 143 с.

64. Покровский В.М. Точно регулируемое снижение частоты сердечных сокращений при раздражении блуждающего нерва у кошек / В.М. Покровский, Ю.Р. Шейх-Заде // Физиологич. журн. СССР. 1980. - Т. 66, № 5.-С. 721-727.

65. Покровский В.М. Возможность управления ритмом сердца посредством произвольного изменения частоты дыхания / В.М.

66. Покровский, В.Г. Абушкевич, А.И. Дашковский, С.В. Шапиро // Докл. Акад. наук СССР. 1985. - Т. 283, № 3. - С. 738-740.

67. Покровский В.М. Импульсная активность нейронов продолговатого мозга, связанная с сердечным и дыхательным ритмами / В.М. Покровский, М.А. Боброва // Физиологич. журн. (Украина). 1986. - Т. 32, № 1. — С. 98-102.

68. Покровский В.М. Точное управление ритмом сердца у обезьян с помощью залпового раздражения блуждающего нерва / В.М. Покровский, Ю.Р. Шейх-Заде, В.М. Кручинин, Е.Г. Урманчеева // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1987. — Т. 104, № 9. — С.266-267.

69. Покровский В.М. Динамика распространения возбуждения в синоатриальном узле кошки при феномене управления ритмом сердца / В.М. Покровский, В.Г. Абушкевич, JI.B. Федунова // Вестн. аритмологии. 1995. - № 4. - С. 189.

70. Покровский В.М. Электрофизиологический маркер управляемой брадикардии / В.М. Покровский, В.Г. Абушкевич, JI.B. Федунова // Докл. Рос. Акад. наук. 1996. - Т. 349, № 3. - С. 418-420.

71. Покровский В.М. Сердечно-дыхательный синхронизм у человека / В.М. Покровский, В.Г. Абушкевич, И.И. Борисова, Е.Г. Потягайло, А.Г. Похотько, С.М. Хакон, Е.В. Харитонова // Физиология человека. 2002. -Т. 28, №6.-С. 116-119.

72. Похотько А.Г. Импульсная активность нейронов продолговатого мозга при феномене управления ритмом сердца : дис. . канд. мед. наук. -Краснодар, 1994.

73. Похотько А.Г. Анализ эфферентных сигналов в блуждающем нерве // Кубан. науч. мед. вестн. 2000. - Т. 50, № 2. - С. 38-40.

74. Рубинштейн Д.Л. Общая физиология. М. : Медгиз, 1947. - 647 с.

75. Самонина Е.Г. Биоэлектрическая активность нейронов продолговатого мозга, воспринимающих афферентную импульсацию сердца / Е.Г. Самонина, В.И. Ионавичути, М.Г. Удельнов // Физиологич. журн. СССР. -1970.-Т. 61, №9.-С. 1219-1224.

76. Сбитнев В.И. Пространственно-временные формации спайковых паттернов // Препр. Петербург, ин-т ядерн. физики РАН. 1994. - № 1972. -С. 1-39.

77. Сергиевский М.В. Дыхательный центр млекопитающих животных. -М.: Медгиз, 1950. 393 с.

78. Смирнов А.И. О влиянии блуждающего нерва на силу сокращений желудочков сердца // Нервная регуляция кровообращения и дыхания : сб. — М., 1951.-С. 41.

79. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России : справ. — М.: АстраФармСервис. 2007. - 1632 с.

80. Сукач Л.И. Анализ влияния симпатической нервной системы на феномен управления ритмом сердца : автореф. дис. . канд. мед. наук. — Краснодар, 1986.

81. Трембач А.Б. К вопросу о функциональной значимости «сердечных» нейронов продолговатого мозга // Нервная регуляция деятельности сердца : науч. тр. Краснодар, 1981. - С. 33-42.

82. Удельнов М.Г. Нервная регуляция сердца. М. : МГУ, 1961. - 383 с.

83. Удельнов М.Г. Физиология сердца. М. : МГУ, 1975. - 303 с.

84. Ухтомский А. Учение о парабиозе / А. Ухтомский, JI. Васильев, М. Виноградов. М., 1927. - 170 с.

85. Фатеев М.М. Проекции афферентных симпатических нервов в кору головного мозга, таламус и взаимодействие их с афферентными нервами плечевого сплетения / М.М. Фатеев, А.Д. Ноздрачев // Докл. АН (Россия). — 1993.-Т. 331, №6.-С. 773-775.

86. A.В. Абушкевич, С.Р. Даненко // Тез.докл. Всерос. конф. "Механизмы функционирования висцеральных систем". СПБ., 2003. - С. 9 - 10.

87. Фолков Б. Кровообращение / Б. Фолков, Э. Нил ; пер. с англ. Н.М. Верич. -М. : Медицина, 1976. 163 с.

88. Хаютин В.М. Центральная организация вазомоторного контроля. /

89. B.М. Хаютин, Р.С. Сонина, Е.В. Лукошкова. М. : Медицина, 1977. - 352 с.

90. Чароян О.Г. Нейронный ансамбль (идея, эксперимент, теория). -Ростов н/Д, 1990.

91. Черниговский В.Н. Рецепторы перикарда. «Нейро-гуморальные регуляции в деятельности органов и тканей». — Киров. : Изд. ВММА. -1941.-С. 54.

92. Шейх-Заде Ю.Р. Динамика хронотропного эффекта при одиночном раздражении блуждающего нерва у кошек // Нервная регуляция деятельности сердца : науч. тр. Краснодар, 1981. — С. 114 - 121.

93. Шейх-Заде Ю.Р. Хронотропное вагосимпатическое взаимодействие при залповом раздражении сердечных нервов у кошек / Ю.Р. Шейх-Заде, Л.И. Сукач // Кардиология. 1987. - Т. 27, № 7. - С. 92 - 95.

94. Bal Thierry. Mechanisms of oscillatory activity in guinea-pig nucleus reticularis thalami in vivo: A mammalian pacemaker / Bal Thierry, McCormick David A. // J. Physiol. 1993. -V. 468. - P. 669-691.

95. Baker B. Psychological resolution of a supraventricular tachycardia / B. Baker et al. //Psychosomatics. 1994.-V. 35, № l.-P. 87-91.

96. Bard P. Anatomical organization of the central nervous system in relation to control of the heart and blood vessels // Physiol. Rev. 1960. - V. 40, № 5. -P. 3-26.

97. Barman S. M. Rostral ventrolateral medullary and caudal medyllary raphe neurons with activity correlated to the 10-Hz rhythm in sympathetic nerve discharge / S. M. Barman, G.L. Gebber // J. Neurophysiol. 1992. - V. 68, № 5. -P. 1535-1547.

98. Barman S. M. The 10-Hz rhythm in sympathetic nerve discharge / S.M. Barman, G.L. Gebber, Zhong Sheng // Am. J. Physiol. 1992. - V. 262, № 6, Pt. 2.-P. 1006-1014.

99. Boyeff M.R. The role of the hyperpolarization-activated current and the muscarinic К current in the chronotropic effect of ACh on the sino-atrial node isolated from the rabbit / M.R. Boyeff et al. // J. Physiol. 1993. - V. 467. -P. 159.

100. Calaresu F.R. Electrical activity of efferent vagal fibres and dorsal nucleus of the vagus during reflex bradicardia in the cat / F.R. Calaresu, L.W. Pearce // J. Physiol. 1965. - V. 176, № 2. - P. 228 -240.

101. Christakos C.N. Analysis of Synchrony (correlations) in neural populations by means of unit-to-aggregate coherence computations // Neuroscience. 1994. -V. 58, № 1.-P. 43-57.

102. Ciriello J. Direct pathay from neuros in the ventrolateral medulla relauing cardiovascular afferent information to the supraoptic nucleosin the cat / J. Ciriello, M.M. Caverson // Brain Res. 1984. - V. 292, № 2. - P. 221-228.

103. Coleridge Hazel M. Impulses in slowly conducting vagal fibres from afferent endings in the veins, atria and arteries of dogs and cats / M. Coleridge Hazel et al. // Circulat.Res. 1973. - V. 33, № 1. - P. 87 - 97.

104. Elbert T. Chaos and physiology: deterministic chaos in excitable cell assemblies / T. Elbert et al. // Physiol. Rew. 1994. - V. 74, № 1. - P. 1- 47.

105. Furchgott R.F. Release of automatic mediators in cardiac tissue by subthreshold stimulation. / R.F. Furchgott, T. DeGubareff, A. Grossman // Science. 1959. - V. 129. - P. 328.

106. Gaskell W.H. On the innervation of the heart with especial reference to the heart of the tortoise // J. Physiol. 1883. - V.4 - P. 43-127.

107. Goto J. Pacemaker potential and cardiac nerve impulses evoked by stimuli of the vagus nerve // J. Phys. Soc. Jpn. 1979. - V. 41. - P. 8.

108. Goto J. Effects of brief vagal stimulation on the rabbit sinoatrial node activity / J. Goto et al. // J. Mol. and Cell. Cardiol. 1979. - V.l 1, № 8. - P. 59.

109. Hariman R.J. Electrical activity from the sinus node region in conscious dogs / R.J. Hariman, B.F. Hoffman, R.E. Naylor // Circ. Res. 1980. - V. 47, № 5.-P. 775-791.

110. Helner R. Uber Endigungsgbiet afferernter Kardiovascularer Fasern des Nervus Vagus im Rautenhirn der Katze / R. Helner, R. Baumgarten // Plug, arch. ges. Physiol. 1961. - V. 273. - P. 223 - 234.

111. Hering H. Ueber den Stannius'schen Versuch und seine Modificationen an Herzen der Saugethiere und des Menschen // Pflug. Arch. — 1912. Bd. 145. — S. 229-248.

112. Hodgkin A.L. A Quantitative Description of Membrane Current and its Application to Conduction and Excitation in Nerve / A.L. Hodgkin, A.F. Huxley // J. Physiology. 1952. - V. 117. - P. 500-544.

113. Ingels N. B. (Jr). Left atrial pressure-clamp servomechanism demonstrates LV suction in canine hearts with normal mitral valves / N. B. Ingels (Jr) et al. // Am. J. Physiol. 1994. - V. 267, № 1, Pt. 2. - P. 354-362.

114. James T.N. The sinus node as a servomechanism // Circ. Res. 1973. — V. 32.-P. 307-313.

115. Jewet D. L . Activiti of single vagal efferent cardiac fibres in the dog // J. Physiol. 1962. - V. 163. - P. 33-35.

116. Jones James F.X. Hypothalamic inhibition of the pulmonary C-fibre reflex in anaesthetized cats / James F.X. Jones, Wang Yun, D. Jordan // J. Physiol. -1994. V. 476.-P. 79-80.

117. Kandel E.R. Acquisition and retention of long-term habituation in Aplysia: correlation of behavioral and cellular processes / E.R. Kandel, T.J. Carew // Science. 1973.-V. 182(117).-P. 1158-1160.

118. Katona P. Cardiac vagal efferents activity and heart period in the carotid sinus reflex / P. Katona, J. Paitras, O. Barnett // Am. J. Physiol. 1970. - V. 218, №4.-P. 1030-1037.

119. Kodama I. Effects of rapid stimulation on the transmembrane action potentials of rabbit sinus node pacemaker cells / I. Kodama, G. Goto, S. Anso // Circ. Res. 1980. - V. 46. - P. 90.

120. Koepchen H.P. Neuronal Aktivitat um unteren Hirnstamm mit Beziehung zum Kreislaur / H.P. Koepchen et al. // Pflug. arch. ges. Physiol. 1967. - V. 294.-P. 40-64.

121. Koepchen H.P. Respiratory and cardiovascular "Centres": functional Entiety or Separate Structures // Central neurone environment and the control systems of breathing and circulation. Berlin ; New-York, 1983. - P. 221-237.

122. Kong S. Cardiac vagal preganglionic neurones in the intermediate zone of the brainstem in anaesthetized cats. / S. Kong, J.H. Liu, A.G. Ramage, Y. Wang. // Exp Physiol. 2007. - V.92(6). - P. 1023.

123. Lampl I. Subthreshold oscillations of the membrane potential: a functional Synchronizing and timig device / I. Lampl, Y. Yarom. // J. Neurophysiol. -1993. -V. 70, №5.-P. 2181-2186.

124. Lange G. Action of driving stimuli from intrinsic and extrinsic sources on in situ cardiac pacemaker tissues // Circ. Res. — 1965. — V. 17. P. 449.

125. Laughton W.B. Localization of efferent function in dorsal motor nucleus of the vagus / W.B. Laughton, T.L. Powley // Am. J. Physiol. 1987. - V. 252, № 1, -Pt. 2. — P. 13-25.

126. Le Heuzey J.Y. Electrical activity from the sinus node region in conscious dogs // Circ Res. 1982. - V. 50, № 1. - P. 148 - 149.

127. Levy M.N. Effects of repetitive bursts of vagal activity on heart rate / M.N. Levy, T. Iano, H. Zieske // Circ. Res. 1972. - V.30, № 2. - P . 186-195.

128. Levy M.N. Neural control of the heart. /M.N. Levy, P.J. Martin // Berne R. M.ed. Handbok of Physiology, Section, The Cardiovascular System, American Physiology Society. Bethesda, 1979. - V.l. - P. 581-620.

129. Lipsius S.L. Celluler mechanisms of right atrial latent pacemakers / S.L. Lipsius, D.S. Robenstein, Z. Zhou // New Trends. Arrhythm. 1993. - V.9, № l.-P. 11-23.

130. Lu H.H. Factors controlling pacemaker action in cells of the sinoatrial node / H.H. Lu, G. Lange, C. McC. Brooks // Circ. Res. 1965.- V. 17. - P. 461.

131. Lu H.H. An analysis of factors operating at the cellular level to cause arrhythmias / H.H. Lu, CM. Brooks // J. Electrocardiol. 1970. - V. 3, N 2. -P.lll-115.

132. Mandel W.J. Evaluation of sino-atrial node function in man by overdrive suppression / W.J. Mandel et al. // Circulation. 1971. - V. 44. - P. 59.

133. Mandel W.J. The effects of changing in extacellular pH on sinoatrial conduction / W.J. Mandel, I. Yamaguchi // Am. J. Cardiol. 1971. - V. 39. - P. 265.

134. McAllen R.M. Monosynaptic excitation of preganglionic vasomotor neurons by subretrofacial neurons of the rostral ventrolateral medulla / R.M. McAllen et al. // Brain Res. 1994 - V. 2. - P. 227-234.

135. Middleton S. Neuronal activity with cardiac periodicity of the medulla oblongata of cat / S. Middleton et al. // Brain Res. 1973. - V. 50. - P. 297314.

136. O'Leary D.M. Discharge patterns of preganglionic neurones with axons in a cardiac vagal branch in the rat. / D.M. O'Leary, J.F. Jones. // Exp Physiol. -2003.-V. 88(6).-P. 711-23.

137. Oppenheimer S.M. Lateral hypothalamic area neurotransmission and neuromodulation of the specific cardiac effects of insular cortex stimulation / S.M. Oppenheimer, T. Saleh, D.F. Cechetto // Brain Res. 1992. - V. 581, № l.-P. 133-142.

138. Paton Julian F.R. An in vivo characterization of rhythmically beating neurons in the nucleus tractus soltarii (NTS) of the anaesthetized rat / F.R. Paton Julian, J.S. Schwaber // J. Physiol. 1993. - V. 467. - P. 20.

139. Pilowsky P.M. Neurochemical phenotypes of cardiorespiratory neurons. // Respir Physiol Neurobiol. 2008. - V. 164, № 1-2. - P. 12-17.

140. Pokrovskii V.M. Integration of the heart rhythmogenesis levels: heart rhythm generator in the brain // J. Integrative Neuroscience. 2005. - V. 4, № 2.-P. 161 - 168.

141. Pokrovskii M. Hierarchy of the heart rhythmogenesis levels is a factor in increasing the reliability of cardiac activity // Medical Hypotheses. — 2006. -V.66, issue l.-P. 158-164.

142. Pokrovskii M. Integration of the heart rhythmogenesis levels : heart rhythm generator in the brain // J. Methodist DeBakey Heart Center. 2006. - V. 2, № 2.-P. 19-23.

143. Pfluger E. Experimentalbeitrag zur Theorie der Hemmungsner ven // Arch. Anat. Physiol. Wiss. Med. 1859. - V. 13. - P. 95.

144. Reed C. J. Effect of bilateral vafotomy on blood pressure and heart rate / C.J. Reed, I.A. Layman // Am. J. Physiol. 1930. - V. 92. - P. 275.

145. Reid J. V. The cardial pacemaker: Effects of regulatory spaced nervous input. // Am. Heart J. 1969. -V. 78, № 1. - P. 58-64.

146. Roder S. Convergence of ventrolateral medullary and aortic baroreceptor inputs in nucleus of the solitary tract / S. Roder, J. Ciriello // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1993. - V. 71, № 5/6. - P. 365-373.

147. Samaan A. Travail musculaire, innervation et frequence cardiaques // C. R. Soc. Biol. 1934.- V. 115.-P. 1249.

148. Samaan A. Muscular work in dogs submitted to different conditions of cardiac and splanchnic innervations // J. Physiol. 1935. - V. 83. - P. 313.

149. Samaan A. The antagonistic cardiac nerves and heart rate // J. Physiol. -1935.-V. 83.-P. 332.

150. Salmoiraghi G.G. "Cardiovascular" neurous in brain stem of cat // J. Neurophysiol. 1962. -V. 25, № 2. - P. 182-196.

151. Soltman 1923. цит. по Мс Dowall 1938

152. Мс Dowall R. J. The control of the circulation of the blood. London ; New York; Toronto, 1938.

153. Steinbeck G. Effects of atrial pacng on atrio-sinus conduction and overdrive suppression in the isolated rabbit sinus node. / G. Steinbeck, R. Haberl, B. Luderitz // Circ. Res. 1981. - V. 46. - P. 859.

154. Suga, H. Modulation-characteristics of heart rate by vagal stimulation / H. Suga, M. Oshima // Jap. J. Med. Electronics. Biol. Engr. 1968. - V. 6. - P. 465-471.

155. Suga H. Periodic variation of heart rate caused by repetitive electric stimulation of cardiac vagus nerve / H. Suga, M. Oshima // J. Physiol. Soc. -1969. — V.31, №1. P. 33-34

156. Toyama J. Ionic mechanisms underlying pacemaker activity in the mammalian sinoatrial node / J. Toyama, H. Honjo // Environ. Med. 1993. - V. 37, № 1. - p. 1 - 10.

157. Tulgan J. A study of the relation of afferent impulses of the activity of the central cardiovascular nervous mechanism // Am. J. Physiol. 1923. - V. 65. -P. 174.

158. Viale G. Vagus, adrenal insufficiency // C. R. Soc. Biol. 1928. - V. 99. -P. 1437.

159. Viale G. La funzione vafale nella insufficienza surrenale // Arch. Physiol. -1930.-V. 28.-P. 9.

160. Vincenzi F.F. Release of automatic mediators in cardiac tissue by direct subthreshold electrical stimulation / F.F. Vincenzi, T.C. West // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1963. — V. 141.-P. 185.

161. Vicenzi M.N. Anesthetics and automaticity of dominant and latent atrial pacemakers in chronically instrumented dogs. III. Automaticity after sinoatrial node excision / M.N. Vicenzi et al. // Anesthesiology. 1995. - V. 82, № 2. -P.469-478.

162. Wanng Zhong. Control of firing mode of corticotectal and corticopontine layer V burst-generating neurons by norepinephrine, acetylcholine, and 1S, 3R-ACPD / Zhong Wanng, D.A. McCormick // J. Neurosci. 1993. - V. 13, № 5. -P. 2199-2216.

163. Weber Ed. Muskelbewegung // Handworterbuch der physiol. 1846. - V. 3 (2).-P. 42.

164. Weber E.F. Muscelbewegung // Handworterbuch der physiol. 1864. - V. 3(2). - P. 42. - Cit. From: Удельнов М.Г. (1961)