Психотропные свойства тиетанилксантинов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Давлятова Гульнара Гаяновна

• Давлятова Гульнара Гаяновна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Давлятова Гульнара Гаяновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространенность психических заболеваний

1.2 Психотропные средства с антидепрессивным действием

1.3 Психотропная активность производных ксантина

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика объектов исследования

2.2 Лабораторные животные

2.3 Экспериментальные методы, использованные для проведения

скрининга соединений с нейропсихотропной активностью

2.3.1 Методы изучения анксиолитической активности соединений

2.3.2 Методы изучения антидепрессивной активности соединений

2.3.3 Метод изучения ноотропной активности соединений

2.3.4 Методы изучения миорелаксирующей активности соединений

2.4 Метод изучение острой токсичности соединений

2.5 Методы изучения спектра нейрофармакологической активности

2.6 Методы изучения соединений на внутривидовое поведение

ГЛАВА 3 СКРИНИНГОВОЕ ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОПСИХОТРОПНОЙ

АКТИВНОСТИ ТИЕТАНИЛКСАНТИНОВ

3.1 Изучение анксиолитической активности соединений в тестах «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт»

3.2 Изучение антидепрессивной активности соединений в тестах ТБТ и ББТ

3.3 Изучение ноотропной активности соединений в тесте «Условная реакция пассивного избегания»

3.4 Изучение миорелаксирующей активности соединений «Вертикальный экран-сетка» и «Вращающийся стержень»

3.5 Изучение зависимости «структура - активность» в ряду новых производных тиетанилксантина

3.6 Заключение

3.7 Изучение острой токсичности соединений Ф-102, М-20 и

ГЛАВА 4 УГЛУБЛЕННОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИЕТАНИЛКСАНТИНА

4.1 Изучение зависимости психотропного действия соединений М-20, 4.112 и Ф-102 от дозы

4.1.1 Изучение антидепрессивной активности Ф-102, М-20 и 4.112 в тестах ТБТ

и ББТ в различных дозах при однократном введении

4.1.2 Изучение влияния соединений Ф-102, М-20 и 4.112 на индивидуальное поведение мышей в тесте «открытое поле» в различных дозах при однократном введении

4.2 Изучение психотропного действия соединений Ф-102, М-20 и 4.112 при

длительном введении

4.2.1 Изучение антидепрессивных свойств соединений Ф-102, М-20 и 4.112 при длительном введении в тестах ТБТ и ББТ

4.2.2 Изучение влияния соединений Ф-102, М-20 и 4.112 на индивидуальное

поведение мышей при длительном введении в тесте «открытое поле»

4.3 Заключение

ГЛАВА 5 НЕЙРОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ВЛИЯНИЯ СОЕДИНЕНИЯ М-20 НА НЕКОТОРЫЕ НЕЙРОМЕДИАТОРНЫЕ СИСТЕМЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА

5.1 Влияние соединения М-20 на моноаминергические системы головного мозга

5.2 Влияние соединения М-20 на ГАМК-ергическую систему головного мозга

5.3 Влияние соединения М-20 на холинергическую систему головного мозга

5.4 Заключение

ГЛАВА 6 ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СОЕДИНЕНИЯ М-20 НА ВНУТРИВИДОВОЕ ПОВЕДЕНИЕ В УСЛОВИЯХ СТРЕССА, ВЫЗВАННОГО АГОНИСТИЧЕСКИМ

ЗООСОЦИАЛЬНЫМ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ

6.1. Изучение влияния соединения М-20 на поведение интрудеров в тесте

«Агонистическое зоосоциальное взаимодействие»

6.2 Влияние соединения М-20 на индивидуальное поведение интрудеров в тесте «открытое поле» на фоне стресса, вызванного агонистическим зоосоциальным взаимодействием

6.3 Влияние соединения М-20 на индивидуальное поведение крыс в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» на фоне стресса, вызванного агонистическим зоосоциальным взаимодействием

6.4 Влияние соединения М-20 на параметры поведения крыс в тесте «принудительного плавания» на фоне стресса, вызванного агонистическим зоосоциальным взаимодействием

6.5 Влияние М-20 на массу крыс на фоне стресса, вызванного агонистическим зоосоциальным взаимодействием

6.6 Влияние М-20 на потребление пищи интрудерами на фоне стресса, вызванного агонистическим зоосоциальным взаимодействием

6.7 Заключение

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Психотропные свойства тиетанилксантинов»

Актуальность проблемы

Психические заболевания широко распространены по всему миру и ВОЗ прогнозирует их неуклонный рост (Морев, М.В., 2015), на их долю во всем мире приходится 7,4% глобального бремени болезней, где депрессия и тревожные расстройства занимают ведущие позиции (40% и 14,6% соответственно) (Головачева В.А., Парфенов В.А., 2015). По данным ВОЗ с 2005 г по 2015 г. общее число больных депрессией во всем мире выросло на 18,4%, что составляет 350 млн человек (Depression and Other Common Mental Disorders 2017). В России данным расстройством страдает 8 млн человек, то есть 5,5% населения. Кроме того, от 45% до 60% самоубийств совершаются больными депрессией (Положий Б.С., 2018.).

Психотропные препараты остаются базовыми в лечении психических заболеваний. В современном мире психиатры, психотерапевты, неврологи и врачи общей практики имеют достаточно широкий арсенал психотропных препаратов, включая ряд фармаколгических групп антидепрессантов (Шаповалов В.В. (Мл.), Шаповалов В.В., Рыщенко О.А. и др., 2014; Дробижев М.Ю., Сердюк О.В., Овчинников А.А. и др., 2014). Однако наряду с достоинствами, они вызывают ряд серьезных нежелательных реакций, таких как нарушение репродуктивной функции, «серотониновый синдром» и т.д. (Михайлов Б.В., 2014; Шимановский Н.Л., Епинетов М.А., Мельников М.Я., 2009).

Современные психические расстройства отличаются полиморфизмом и коморбидностью (Краснов В.Н., Довженко Т.В., Бобров А.Е., Старостина Е.Г., 2013; Шутов А.М., Ефремова Е.В., Страхов А.А., 2015). Данное обстоятельство требует тщательного подбора препаратов, которые обладают высокой селективностью, сочетают в себе несколько эффектов и проявляют минимум нежелательных лекарственных реакций [Краснов В.Н., Довженко Т.В., Бобров А.Е., Старостина Е.Г., 2013]. Поэтому поиск и разработка новых препаратов психофармакологического действия является актуальной задачей.

В последние десятилетия внимание отечественных и зарубежных фармакологов привлекают новые производные ксантина.

Кроме психостимулирующего действия, характерного кофеину, у данного ряда соединений выявлены антидепрессивная, анксиолитическая, ноотропная и антипсихотическая активность. В результате нейрохимических исследований установлено, что психотропное действие ксантинов обусловлено агонизмом к 5-НТ1а-серотониновым и Д2-дофаминовым рецепторам и антагонизмом к 5-НТ2а-серотониновым рецепторам (Chlon-Rzepa G., Zmudzki P., Satala G. et al., 2013; Zygmunt M., Sapa J., Chlon-Rzepa G. et al., 2014; Chlon-Rzepa G., Zagorska A., Bucki A. et al., 2015; Zagorska A., Kolaczkowski M., Bucki A. et al., 2015; G. Chlon-Rzepa, A. Bucki, M. Kolaczkowski et al., 2016). Способность улучшать когнитивные функции связана с подавлением активности ацетилхолинестеразы, что приводит к активации холинергической нейропередачи [Mohamed T., Osman W., Tin G., Rao P.P., 2013).

Производные ксантина, содержащие в 7-м положении тиетановый цикл с неокисленной и окисленной серой (тиетанилксантины), являются новой группой производных ксантина, которые синтезированы на кафедре фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ФГБОУ ВО БГМУ (зав.каф., д.фарм.н, профессор Халиуллин Ф.А.).

В ряде работ выявлено, что производные 8-аминозамещенных, 1,3-алкилзамещенных тиетанилксантинов проявляют антиагрегационную активность (Саитгалина А.З., Тимирханова Г.А., Самородов А.В. и др., 2008; Шабалина Ю.В., Халиуллин Ф.А., Спасов А.А. и др., 2008; Ю. В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, А.А. Спасов и др., 2009; Камилов Ф.Х., Тимирханова Г.А., Самородова А.И. и др., 2013]. Однако влияние на центральную нервную систему данных производных не изучалось.

Степень разработанности поблемы

В настоящее время имеется достаточно большое количество работ, посвященных изучению психотропных свойств производных ксантина. Среди них

выявлены соединения, обладающие антидепрессивной, анксиолитической, ноотропной и антипсихотической активностью (СЫоп-К^ера О., Р., Ба1а!а

0. е! а1., 2013; СЫоп-Я2ера О., Zag6rska А., БисЫ А. е! а1., 2015; Zag6rska А., Ко1ас2ко,№8к1 М., БисЫ А. е! а1., 2015; Zygшunt М., Бара I., CЫoп-Rzepa О. е! а1., 2014; СЫоп^ера О., Биск А., Kolaczkowski М. е! а1., 2016).

Тиетанилксантины представляют собой новый ряд производных ксантина, содержащих в 7-м положении ядро ксантина. Но их психотропные свойства не изучены.

Цель и задачи исследования

Цель исследования - обосновать перспективность поиска соединений, обладающих психотропной активностью, в ряду 8-замещенных производных ксантина, содержащих тиетановый цикл.

Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:

1. Провести скрининговый отбор соединений, обладающих выраженной психотропной активностью, в ряду 8-замещенных производных тиетанилксантина.

2. Выявить связь между химической структурой новых производных тиетанилксантина и их фармакологической активностью.

3. Изучить острую токсичность и определить диапазон эффективных доз соединений с выраженной антидепрессивной активностью.

4. Изучить антидепрессивное действие наиболее активных соединений при длительном введении.

5. Исследовать возможные нейрохимические механизмы действия соединений, обладающих антидепрессивной активностью, с использованием агонистов и антагонистов основных нейромедиаторных систем головного мозга.

6. Оценить влияние наиболее активного соединения на внутривидовое поведение в условиях стресса, вызванного агонистическим зоосоциальным взаимодействием.

Научная новизна исследования

Впервые проведено сравнительное изучение психотропной активности 23 новых 8-замещенных производных тиетанилксантина. В результате скрининга обнаружены соединения, обладающие антидепрессивным, анксиолитическим, ноотропным и седативным действием.

В ряду новых производных тиетанилксантина, наиболее активными психотропными средствами являются соединения, содержащие тиетановый цикл. Характер их психотропного действия зависит от радикала в ^ - положении молекулы ксантина.

Определены соединения, перспективные для дальнейшего изучения: гидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксуснойкислоты (М-20), гидразид 2-[1,3-диметил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (4.112) и 3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-циклогексиламино-1-этилксантин (Ф-102), проявившие антидепрессивную активность.

Впервые показано, что соединения М-20, 4.112 и Ф-102, относятся к классу малотоксичных веществ и при однократном введении проявляют антидепрессивную активность в широком диапазоне доз.

Установлено, что соединения М-20, 4.112 и Ф-102 при длительном (14-дневном) введении оказывают антидепрессивное действие, сопоставимое с эффектом препарата сравнения флуоксетина.

Наиболее выраженное антидепрессивное действие при однократном и длительном введении выявлено у соединения М-20.

В результате проведения нейрофармакологического анализа впервые установлен возможный механизм действия соединения М-20: стимуляция 5НТ1А -и 5НТ2 - серотониновых, блокада ГАМКа- и центральных а2-адренорецепторов.

На модели «агонистического зоосоциального взаимодействия» установлено, что соединение М-20 уменьшает проявления стресс-реакции.

Теоретическая и практическая значимость работы

Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии Башкирского государственного медицинского университета.

Выделенные новые аминопроизводное тиетанилксантина Ф-102 и гидразиды ксантинилтиоуксусных кислот М-20 и 4.112, проявившие антидепрессивную активность являются перспективными для продолжения доклинических испытаний с целью разработки новых антидепрессантов.

Полученные результаты используются в учебном процессе и научно-исследовательской работе на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии ФГБОУ ВО БГМУ. Акты внедрения прилагаются.

Методология и методы исследования

Для решения поставленных задач, изучение психотропных свойств новых производных тиетанилксантина проведено в соотвествии с Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (Хабриев Р.У., 2005) и Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств (Миронов А.Н., 2012] с использованием актуальных и информативных методов. Выбранные методологические подходы соответствовали поставленным задачам. Анализ полученных данных выполнен с использовнием рекомендованных для статистической обработки результатов доклинических исследований методов статистического анализа. Проведение экспериментов осуществляли в соотвествии с международными рекомендациями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых в экспериментальных исследованиях (1997), а также с требованиями Директивы 2010/63/Еи Европейского парламента и Совета Европейского Союза от 22.09.2010 по охране животных, используемых в научных целях. Работа одобрена Локальным Этическим Комитетом: протокол № 4 от 18.04.2018г.

Положения, выносимые на защиту

1. В ряду новых 8-замещенных производных тиетанилксантина выявлены соединения, проявляющие антидепрессивное, анксиолитическое, ноотропное и седативное действие, что обосновывает перспективы поиска соединений с психотропным действием в данном химическом ряду.

2. Характер психотропного действия зависит от радикала в ^ - положении молекулы ксантина. Производные ксантина с тиетановым циклом, содержащие в ^ - положение атом брома (Ф-30), остаток циклогексиламина (Ф-45) или изо-пропоксигруппу (Ф-185), проявляют противотревожное действие; остаток морфолина (Ф-34) и бензиламина (Ф-61) - ноотропное; остаток пропоксигруппы -седативное действие (Ф-186). Производные ксантина с тиетановым циклом, содержащие в ^ - положении остаток тиоацетогидразида (М-20, 4.112), а также диоксотиетановым циклом, содержащий остаток бензиламина, проявляют выраженное антидепрессивное действие.

3. Соединения 3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-циклогексиламино-1-этилксантин (Ф-102), гидразид 2-[3-метил-7-(тиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кислоты (М-20) и гидразид 2-[1,3-диметил-7-(тиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты (4.112) относятся к классу малотоксичных соединений и при однократном введении в широком диапазоне доз проявляют антидепрессивную активность.

4. 8-замещенные производные тиетанилксантина Ф-102, М-20 и 4.112 оказывают антидепрессивное действие при длительном введении в минимальных эффективных дозах. По антидепрессивной активности исследуемые соединения не уступают препарату сравнения флуоксетину.

5. Соединение М-20 дозозависимо влияет на нейромедиаторные системы головного мозга: в дозе 0,97 мг/кг усиливает адренергическую и угнетает ГАМК-ергическую нейропередачи, в дозе 12 мг/кг также оказывает стимулирующее влияние на серотонинергическую нейропередачу.

6. Соединение М-20 на фоне стресса, вызванного агонистическим зоосоциальным взаимодействием, повышает активное и подавляет пассивное

оборонительное поведение у животных интрудеров, стимулирует исследовательское поведение, увеличивает коммуникабельность, снижает тревожность, препятствует снижению массы тела на фоне стресса, уменьшая, таким образом, проявления стресс-реакции.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность результатов, основных положений, выводов и рекомендаций, вошедших в диссертацию, обеспечиваются достаточным количеством животных, использованием валидированных методов поиска фармакологически активных веществ и современных методов статистической обработки.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на 77-ой Российской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 80-летию БГМУ (Уфа, 2012), Всероссийской молодежной конференции «Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых лекарственных препаратов» (Уфа, 2012), IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань,

2012), 78-ой Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Вопросы теоретической и практической медицины», посвященной 65-летию студенческого научного общества БГМУ и 45-летию совета молодых ученых БГМУ (Уфа,2013), V Всероссийском научно-практическом семинаре молодых ученых с международным участием «Геномные и протеомные технологии при создании лекарственных средств» (Волгоград,

2013), 79-ой Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа,

2014), X международной (XIX Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2015), Международной научно-практической конференции «Инновационные достижения в современной фармации и медицине», инициированной в рамках празднования 25-летия независимости Казахстана (Шымкент, 2016), 81-й Всероссийской итоговой молодежной научной конференции с международным

участием «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа,2016), Международной научно-практической конференции «Роль образования и науки в развитии российского общества» (Москва, 2017), Международной научно-практической конференции «Фармацевтическое образование, современные аспекты науки и практики» (Уфа, 2018).

Личное участие автора

Автором самостоятельно проведен поиск и анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации. Все экспериментальные этапы проведенного диссертационного исследования выполнены непосредственно при личном участии автора. Автором выполнены сбор и статистическая обработка первичных данных, обобщение результатов исследования, формулировка выводов и оформление рукописи. Автор принимал участие в планировании экспериментальной части исследования, формулировании цели и задач, подготовке публикаций по теме диссертации.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 36 работ, из них - 11 в рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ, 3 - в журналах, индексируемых в базе данных Scopus и получен 1 патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 196 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, 4-х глав результатов собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список сокращений и список литературы. Диссертационная работа иллюстрирована 29 рисунками и содержит 18 таблиц. Библиографический список включает 110 отечественных и 128 зарубежных источника литературы.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространенность психических заболеваний

В настоящее время отмечается стойкий рост психических заболеваний (Морев М.В., 2014; Решетников М.М., 2015). Распространенность тревожных расстройств составляет 6,5% (ДИ 95% 4.7-9.1), депрессивного расстройства - 2,6% (ДИ 95% 1.7-3.9), синдрома дефицита внимания с гиперактивностью - 3,4% (ДИ 95% 2.6-4.5) и разрушительного расстройства - 5,7% (ДИ 95% 4.0-8.1) населения земли (Po1anczyk О^., Ба1иш О.А., Sugaya Ь.Б. е! а1., 2015).

По данным ЮНЕСКО в большинстве европейских стран пациенты с психическими расстройствами занимают коек больше, чем больные раком, туберкулезом и сердечно-сосудистыми заболеваниями вместе взятые (Решетников М.М., 2015).

По результатам исследований других авторов психические расстройства занимают 4,7%, где 40% приходится на депрессии и 14,6% - на тревожные расстройства (Головачева В.А., Парфенов В.А., 2015).

По данным ВОЗ за 2015 год распространенность депрессивных расстройств в Российской Федерации составляла 5,5%, а тревожных - 3,1% (Вазагаева Т.И., Федорова А.И., 2017). Среди европейских стран первое место по распространенности депрессии занимает Венгрия (10,5%). Россия занимает промежуточное положение между Данией, Норвегией (6%) и Финляндией (5%). Самый низкий уровень депрессси был зарегистрирован в Чехии (3%) (Юрасова Е.Ю., 2018).

По РФ за последние 11 лет контингент больных с психическими расстройствами увеличился на 4,3 % (с 277,6 до 289,4 на 10 тыс. человек населения) (Румянцева Г.М., 2001; Румянцева Г.М., Муравьев А.И., Левина Т.М., Сидорюк О.В., 2013). Наиболее распространенными формами психопатологии являются депрессивные и тревожные расстройства.

Во всем мире суицид занимает 14-е место по причине смертности населения, и по прогнозам ВОЗ к 2030 г. он займет 12-ю позицию (Lu D., Fall K., Sparén P. et al., 2013; Orsolini L., Valchera A., Vecchiotti R. et al., 2016).

На практике часто встречаются сочетанные психические расстройства. Депрессия нередко встречается при шизофрении. Исследования в 24 странах США, Канады, Европы и Австралии показали, что у 1/3 больных шизофренией и шизоаффективным расстройством отмечалась ярко выраженная депрессивная симптоматика (Bartels S., Drake R.E, 1988; Zicook S., McAdams L.A., Kuck J. et al., 1999; Schennach-Wolff R., Obermeier M., Seemuller F. et al., 2011; Siris S.G., 2000; Siris S.G., Addington D., Azorin J.M. et al., 2001; Addington D.D., Azorin J.M., Fallon I.R.H. et al., 2002; Kasckov J.W., Zisook S., 2008; Шишкова В., Осыченко М., 2011; Kasckow J., Fellows I., Golshan Sh. et al., 2010).

В ряде работ показано, что в 22-80% случаях депрессивные расстройства развиваются в период обострения шизофрении и снижаются до 4-25% при стабилизации состояния (House A., Bostock J., Cooper J., 1987; Мазо Г.Э. 2005; Калинин В.В., 2009; Гурович И.Я., Шмуклер А.Б., Сторожакова Я.А. и др., 2013; Harvey R.C., James A.C., Shields G.E., 2016).

Высокая распространенность психических расстройств отмечена у пожилых. У людей в возрасте 65-84 лет психические расстройства встречаются у каждого четвертого (Штернберг Э.Я.,1977; Baynes D., Mulholland C., Cooper S.J. et al., 2000; Visser P.J., Verhey F.R., Ponds R.W., 2000; Калинин В.В., 2009; В.Н. Краснов, Т.В. Довженко, А.Е. Бобров, Е.Г. Старостина, 2013).

Как показывают данные клинических наблюдений, тревожно-депрессивные расстройства возникают на фоне когнитивного дефицита. Отмечено, что и аффективные нарушения, и когнитивный дефицит могут быть ранним проявлением дементного заболевания, как сосудистой, так и дегенеративной природы (Полищук Ю.И., Летникова З.В., Гурвич В.Б., Котова З.Ф., 2008; Левин О.С., 2010; Kales H.C., Maixner D.F., Mellow A.M., 2005; Kivipelto M., Ngandu T., Laatikainen T. et al., 2006; Korczyn A.D., Halperin I., 2009). При этом, результаты исследования, показывают, что когнитивные нарушения связаны больше с

депрессивной, а не с тревожной симптоматикой (Чуркин А.А., 1997; Thomas P., Hazif T.C., Billon R. et al., 2009; Moretti R., Bernobich E., Esposito F. et al., 2011).

Исследователи многих стран отмечают существование связи между депрессией в молодом и среднем возрасте и развитием когнитивных нарушений в пожилом. Общеизвестно, что депрессия сопровождается активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, на фоне которой быстрыми темпами развивается дегенеративный процесс, что выражается в дефиците внимания, памяти, психомоторной заторможенности, нарушении зрительной функции (Вертоградова О.П., Войцех В.Ф., Краснов В.Н. и др., 1986; Михайлова Е.С., 2005; Яхно H.H., Захаров В.В., 2002; Austin M.P., Mitchel P., Goodwin G.M. et al., 2001; Farrin L., Hull L., Unwin C. et al., 2003; Hickie I., Naismith S., Ward P.B. et al., 2005; Gualtieri C.T., Johnson L.G., Benedict K.B., 200б).

Кроме того, общий нейропсихологический дефицит при депрессии ведет к социальной и семейной дезадаптации больных [Rinck M., Becker E.,2003; Rapaport M.H., Clary C., Fayyad R. et al., 2005; Naismith S.L., Longley W.A., Scott E.M., 2007; Mackinnon N., Colman I., 201б).

D.E. Ford и D.B. Kamerow (Ford D. E., Kamerow D. B.,1989) первыми продемонстрировали, что у индивидов, жалующихся на бессонницу, отмечается более высокий риск развития нового эпизода депрессии. W.W. Eaton и соавт. (Clarke D.E., Goodwin R.D., Messias E.L., Eaton W.W., 2008) установили, что нарушения сна сопровождают 47 % новых случаев тяжелой депрессии, возникающих в следующем году, и служат более достоверным предиктором резко выраженной депрессии, чем суицидальные мысли.

Ряд авторов [Kasckow J., Fellows I., Golshan Sh. et al., 2010) показали, что до появления собственно аффективных нарушений могут выявляться нарушения сна, а в случае маскированных состояний они бывают единственными симптомами депрессии. По данным эпидемиологических исследований, от 50 до 90 % больных депрессией жалуются на неудовлетворительное качество сна [Головачева В.А., Парфенов В.А., 2015).

В России также отмечается высокий уровень психических заболеваний в детско-подростковом и юношеском возрасте, который составляет 3,0-3,5 % населения. Однако, эта величина не совсем адекватна, так как за специализированной психиатрической помощью обращается лишь малая доля населения (Макушкин Е.В., 2004; Макушкин Е.В., Голдобина О.А., Шалимов В.Ф., 2008; Макушкин Е.В., Чуркин А.А., Творогова Н.А., Пронина Л.А., 2010; Макушкин Е.В., Демчева Н.К., Творогова Н.А., 2013; Филиппова Н.В., Барыльник Ю.Б., Бачило Е.В., Исмайлова А.С., 2015; Филиппова Н.В., Барыльник Ю.Б., 2016).

Эпидемиологические исследования показывают, что общая и первичная заболеваемость детского и подросткового населения психическими расстройствами превышает аналогичные показатели заболеваемости у взрослого населения. Так, общая заболеваемость у детей превышает таковую у взрослых на 8,84-18,52%, у подростков - на 28,75-38,76% в зависимости от рассматриваемого года (Макушкин Е.В., 2004; Макушкин Е.В., Голдобина О.А., Шалимов В.Ф., 2008; Кислицина О.А., 2009; Кислицина О.А., 2009; Баранов А.А., Кучма В.Р., Милушкина О.Ю. и др., 2012).

В РФ около 20 % детей в возрасте до 16 лет проживают в условиях бедноты (Исаев Д.Н., 2003). В работе (Saving lives: our healthier nation, 1999) доказано, что дети из неблагополучных семей страдают психическими расстройствами в 3 раза чаще, чем дети из более благополучных.

По данным официальной статистики, в 2012 г. число подростков в возрасте 15-17 лет с психическими и поведенческими расстройствами, составило 279 000 человек. За последнее десятилетие среди подростков общая заболеваемость психическими и поведенческими расстройствами увеличилась на 11,3% (Макушкин Е.В., 2004; Левина И.Л., Захаренков В.В., 2013; Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Альбицкий В.Ю. и др., 2014; Кулакова Е.В., Богомолова Е.С., Бадеева Т.В., Кузмичев Ю.Г., 2015; Девляшова О.Ф., Пелих Е.В., Дьяченко Т.С. и др., 2016).

У 80 % детей, страдающих большой депрессией, матери страдают униполярной депрессией или биполярным расстройством (Gordon D., Burge D., Hammen C. et al., 1989; Downey G., Coyne J.C., 1990).

В России остро стоит проблема с уровнем подросткового суицида - самым высоким в Европе. Самоубийства являются основной причиной подростковой смертности, которые, по данным 2012 г., определяют около 1/4 причин (24,3%). Эпидемиологические данные отмечают рост данного явления. В 2009 г. в стране было зарегистрировано 260 подростковых суицидов, а в 2012 г. — уже 487 случаев вследствие преднамеренных самоповреждений (Баранов А.А., Ильин А.Г., 2011; Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Ильин А.Г., 2014; Положий Б.С., 2018).

Психические расстройства с суицидальными мыслями часто встречаются у женщин в послеродовом периоде. Примерно 10-15% родивших женщин испытывают депрессивный эпизод. До сегодняшнего дня суицид остается одним из наиболее распространенных ведущих причин материнской смертности в течение 1 года после родов (Cumming E.M., Davies P.T., 1994; Kim J.J., La Porte L.M., Saleh M.P. et al., 2015). В работе Siris S.G (Siris S.G., Addington D., Azorin J.M. et al., 2001) 3,8% беременных женщин сообщили о суицидальных намерениях. Данная ситуация требует сотрудничества между гинекологами, педиатрами и специалистами в области психического здоровья и тщательной оценки психического здоровья беременных и кормящих матерей, что позволит снизить частоту поздних случаев материнской смертности (Orsolini L., Valchera A., Vecchiotti R. et al., 2016).

Достаточно значительная часть пациентов (24-64%) с соматическими заболеваниями имеет сопутствующие психические расстройства. Среди них наиболее распространены непсихотические тревожно-депрессивные, легкие когнитивные расстройства и патологическая зависимость (В.Н. Краснов, Т.В. Довженко, А.Е. Бобров, Е.Г. Старостина, 2013; Kessler R.C., Keller M.B., Wittchen H.U., 2000).

Так, у большинства больных сахарным диабетом выявляются психические расстройства, причем при СД2 - значительно чаще (87,9%), при СД1 - 57,4%. (Старостина Е.Г., Мошняга Е.Н., Володина М.Н., Малахова Т.С., 2014).

Доля депрессивных расстройств при СД 1 и СД 2 составляет 27% и 42,5%, тревожных - 35% и 60% соответственно. Структура психической патологии при разных типах сахарного диабета (СД) оказалась существенно различной: при СД 1 типа статистически значимо чаще, чем при СД 2 типа, отмечается приступообразная тревога (фобии). А при СД2 типа отмечается постоянная тревога (генерализованная тревога, органическое тревожное расстройство и субсиндромальная тревога) и монополярные длительные депрессии (Петрова М.М., Прокопенко С.В., Пронина Е.А., 2008; Старостина Е.Г., Мошняга Е.Н., Володина М.Н., Малахова Т.С., 2014)

Частым сопутствующим заболеванием при СД2 является умеренное снижение когнитивных функций, которое встречается у 70-80% пациентов, т.е. в 3 раза чаще, чем в общей популяции пожилых (Зуева И.Б., 2013; Петрова М.М., Прокопенко С.В., Пронина Е.А., 2008; Шишкова В., Осыченко М., 2011Сосина В.Б., 2010; Товажнянская Е.Л., 2012).

По данным зарубежных авторов, наличие диагноза СД2 в 2 раза повышает риск развития болезни Альцгеймера с более ранним началом по сравнению со сверстниками, не страдающими СД2 (Blazquez E., 2014).

У людей, живущих с ВИЧ-инфекцией, наиболее часто распространены угнетенное настроение и повышенная тревожность. В то же время, люди с серьезными психическими заболеваниями имеют высокий риск заражения ВИЧ-инфекцией, чем их сверстники без психических расстройств (Wright N., Akhtar A., Tosh G.E., Clifton A.V., 2016).

Данные исследований в области психиатрии сообщают о тесной связи между респираторными заболеваниями, в частности бронхиальной астмы, и суицидальными мыслями. Было показано, что связь между бронхиальной астмой и склонностью к суицидам связана с курением и никотиновой зависимостью

(Миронова Н.В., Нарышкина С.В., 2015; Clarke D.E., Goodwin R.D., Messias E.L., Eaton W.W., 2008).

Среди онкологических пациентов депрессивные и тревожные расстройства являются наиболее распространенными психическими расстройствами (Куприянова И.Е., Тузиков С.А., Гураль Е.С., 2014; Costa G., Salamero M., Gil F., 2007; Jadoon N.A., Munir W., Shahzad M.A., Choudhry Z.S., 2010; Cheng L., 2017).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Давлятова Гульнара Гаяновна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 2-метил-3-фениламинометилхинолин-4-он-потенциальный антидепрессант с ноотропными свойствами / С. Ю. Штрыголь, В.А. Зубков, И.Н. Подольский, И.С. Грищенко //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. -Т. 75, №. 4. - С. 7-9.

2. Антиагрегационная активность новой циклогексиламмониевой соли на основе 1-этилксантина в условиях in vitro / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова,

A.И. Самородова [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, № 5. - С. 692-95.

3. Антидепрессивные свойства и нейрофармакологический профиль 3-фенилсульфонилтиетан-1, 1-диоксида (н69) / О. А. Иванова, И.Л. Никитина, Р.А. Габидуллин [и др.] //Медицинский вестник Башкортостана. - 2010. - Т. 5, №. 4. - С.136-140.

4. Антидепрессивный эффект оригинального низкомолекулярного миметика BDNF, димерного дипептида ГСБ-106 / С. Б. Середенин, Т.А. Воронина, Т.А. Гудашева [и др.] //Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2013. - Т. 5, №. 4 (19). - С. 116-120.

Н.К. Психогенный кожный зуд: особенности клиники и терапии / Н.К. Атаян,

B.В. Марилов, М.С. Артемьева // Вестник РУДН. Серия Медицина. - 2014. -№ 1. - С. 25-28.

6. Багметова, В.В. Сравнительное изучение влияния глутаминовой кислоты и гидрохлорида бета-фенилглутаминовой кислоты (РГПУ-135, нейроглутама) на физическую работоспособность животных / В.В. Багметова, Ю.В. Чернышева // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 9-3. - С.319-322.

7. Бакуменко, М.Г. Влияние 7, 8-дизамещенных-3-метилксантинов на висцеральную стимуляцию и течение флогогенной воспалительной реакции / М.Г. Бакуменко // Украшський бюфармацевтичний журнал. - 2013. - № 4(27). - С. 59-66.

8. Баранов, А.А. Актуальные проблемы сохранения и укрепления здоровья детей в Российской Федерации / А.А. Баранов, А.Г. Ильин // Российский педиатрический журнал. - 2011. - № 4. - С. 7-12.

9. Баранов, А.А. Сохранение и укрепление здоровья подростков - залог стабильного развития общества и государства (состояние проблемы) / А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, А.Г. Ильин // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2014. - Т. 69, № 5-6. - С. 65-70.

10.Бахшалиева, А. Я. Особенности развития депрессивного состояния у крыс с различным индивидуально-типологическим поведенческим статусом / А. Я. Бахшалиева // Нейрофизиология. - 2010. - Т. 42, №2. - С.153 - 161.

11. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «депрессивного» состояния. / Е.В. Щетинин, В. А. Батурин, Э. Б. Арушанян [и др.] // Журнал высшей нервной деятельности. - 1989. - №5. - С.958-964.

12.Быков, Ю. Н. Диагностика и лечение нейропатической боли при заболеваниях периферической нервной системы / Ю.Н. Быков, А. С. Борисов // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2015. - Т. 134, №. 3. - С. 2832.

13.Вазагаева, Т. И. Применение венлафаксина при лечении коморбидных депрессивных и тревожных расстройств / Т. И. Вазагаева, А. И. Федорова // Социальная и клиническая психиатрия. - 2017. - Т. 27, №. 4. - С.47-52.

14. Влияние полипренольного препарата ропрена на дофамин-зависимые формы поведения крыс / П. Д. Шабанов, В.С. Султанов, В.А. Лебедев [и др.] // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2010. - Т. 8, №. 4. - С.15-33.

15.Возрастные особенности депрессии второй половины жизни / О.П. Вертоградова, В.Ф. Войцех, В.Н. Краснов [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии. - 1986. - Т. 86. - С. 1380-84.

16. Вопросы терапии соматоформных расстройств: медикаментозные и психотерапевтические подходы / А.А. Прибытков, А.Н. Еричев, А.П. Коцюбинский, И.О. Юркова // Социальная и клиническая психиатрия. -

2014. - Т. 24, № 4. - С. 73-80.

17. Воробьева, О.В. Безопасность и эффективность мелоксикама при лечении ноцицептивных болевых синдромов / О.В. Воробьева // Эффективная фармакотерапия. - 2013. - Т. 6, №47. - С. 54-58.

18.Воробьева, О.В. Парадоксы клинических проявлений и диагностических критериев тревожных расстройств / О.В. Воробьева // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - Т. 31, № 3. - С. 14-20.

19. Воробьева, О.В. Рациональная мультимодальная терапия боли в спине / О.В. Воробьева // Нервные болезни. - 2013. - № 2. - С. 18-22.

20. Гидрохлорид ß-фенилглутаминовой кислоты (РГПУ-135, глутарон) в коррекции депрессивных и тревожных состояний / И.Н. Тюренков, В.В. Багметова, Ю.В.Чернышева [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета - 2012. - № 3 (43). - С. 21-24.

21.Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. - М.: Практика, 1998. - 459 с.

22. Головачева, В. А. Депрессия в неврологической практике: распространенность, диагностика, стандарты лечения и новые возможности фармакотерапии / В. А. Головачева, В. А. Парфенов // Медицинский совет. -

2015. - №. 5. - С. 55-60.

23. Данилов, Д.С. Антидепрессанты селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина: 40-летняя история / Д.С. Данилов // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2015. - Т. 7, № 1. - С. 6674.

24.Депрессии и расстройства депрессивного спектра в общемедицинской практике. Результаты программы КОМПАС / Р.В. Оганов, Л.И. Ольбинская, А.Б. Смулевич [и др.] // Кардиология. - 2004. - № 1. - С.48-54.

25. Динамические изменения серотонергической и дофаминергической активности мозга в процессе развития тревожной депрессии: экспериментальное исследование / Д.Ф. Августинович, О.В. Алексеенко, И.В. Бакштановская [и др.] // Успехи физиологических наук. - 2004. - Т. 35, №. 4. - С. 19-40.

26.Заболеваемость детей школьного возраста по данным обращаемости в условиях крупного города / Е.В. Кулакова, Е.С. Богомолова, Т.В. Бадеева, Ю.Г. Кузмичев // Медицинский альманах. - 2015. - № 2 (37). - С. 74-76.

27. Зуева, И.Б. Когнитивные нарушения у больных с метаболическим синдромом: механизмы развития, подходы к терапии и профилактике: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.05, 14.01.11 / Зуева Ирина Борисовна. - СПб., 2013. - 39 с.

28.Изучение ГАМК-ергических механизмов нейропсихотропного действия нейроглутама / И. Н. Тюренков, В.В. Багметова, А.И. Робертус [и др.] //Нейрохимия. - 2015. - Т. 32, №. 2. - С. 140-152.

29.Исаев, Д.Н. Умственная отсталость у детей и подростков: руководство для врачей / Д.Н. Исаев. - СПб: Речь, 2003. - 391 с.

30.Использование теста зоосоциального взаимодействия для характеристики молекул с антидепрессивной активностью / Г. Г. Гайсина, А. Р. Лукманова, Д. А. Умуткузина [и др.] // Вестник Башкирского государственного медицинского университета. - 2018. - № 3. - С.1655-1659.

31. Исследование антиноцицептивной активности 1,2- дии 1,2,7-триза-мещенных имидазо[1,2-:Г]ксантина / В.И. Корниенко, Б.А. Самура, В.В. Шикова [и др.] // Проблеми еколопчно! та медично! генетики i кшшчно! iмунологп. - 2012. - № 2 (110). - С. 368-376.

32.Исследование роли ГАМКА-рецепторов в механизме психотропного действия производных пирроло [1, 2-а][1, 4] диазепинов на оперантной модели лекарственной дифференцировки у крыс Вистар / А. О. Королев, Т.С. Калинина, А.В. Волкова [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77, №. 6. - С. 3-7.

33.Калинин, В.В. Аффективные и тревожные расстройства у больных эпилепсией / В.В. Калинин // Доктор.Ру. - 2009. - № 4. - С. 55-58.

34.Кандыбей, К.И. Синтез, физико-химические, биологические свойства и масс-спектроскопическое изучение некоторых производных тиазоло[3,2-1]-ксантина / К.И. Кандыбей, Б.А. Прийменко, А.В. Просяник // Актуальш питання фармацевтично! i медично! науки та практики. - 2010. - № 2. - С. 34-41.

35.Кислицина, О.А. Социально-экономические факторы риска психических расстройств подростков / О.А. Кислицина // СОЦИС. - 2009. - № 8. - С. 9299.

36. Кислицына, О.А. Факторы здоровья детей младшего и среднего школьного возраста [Электронный ресурс] / О.А. Кислицина // Системы здравоохранения: время перемен. - 2009. - № 9. - Режим доступа: http://vestnik.mednet.ru/content/view/106/30/.

37.Ковалев, Д.Г. Изучение т silico механизма антидепрессивной активности соединения УМА-99-82 методом молекулярного моделирования / Д.Г. Ковалев, П.М.Васильев, А. А. Озеров //Астраханский медицинский журнал.

- 2015. - Т. 10, №. 1. - С.56-62.

38.Ковалев, Д.Г. Изучение антидепрессивной активности и элементов механизма действия нового производного 5-аминоурацила / Д. Г. Ковалев //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - Т. 74, №. 2. - С. 16-18.

39.Коваленко, И.Л. Влияние тревоги на социальное взаимодействие у самцов мышей / И.Л. Коваленко, Н.Н. Кудрявцева // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: Психология. - 2008. - Т. 2, №. 2. - С. 145-148.

40. Компьютерный прогноз, синтез и психотропные свойства гидразиниевых солей фосфорилацетогидразидов / Е. В. Шиловская, И.И. Семина, Р.И. Тарасова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47, №. 4.

- С. 26-29.

41. Куприянова, И.Е. Качество жизни и психические расстройства у пациентов с онкологическими заболеваниями различных локализаций / И.Е. Куприянова, С.А. Тузиков, Е.С. Гураль // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - Т. 62, № 2. - С. 65-70.

42. Лебедев, А.А. Сопоставление центральных эффектов кортексина и церебролизина при их введении в желудочки мозга и системно (внутрибрюшинно) / А.А. Лебедев, В.П. Ганапольский, В.П. Павленко // Психофармакология и биологическая наркология. - 2006. - Т. 6, №. 3. - С. 1275-1283.

43. Левин, О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике / О.С. Левин. - М.: МЕДпресс-информ, 2010. -256 с.

44. Левина, И.Л. Критерии, показатели и уровни психического здоровья детей и подростков / И.Л. Левина, В.В. Захаренков // Международный научно-исследовательский журнал. - 2013. - № 7-5 (14). - С. 43-44.

45. Лечение эндогенных депрессий венлафаксином: клиническое действие, переносимость и персонифицированные показания к назначению / Г.П. Пантелеева, И.В. Олейчик, Л.И. Абрамова, П.Е. Юматова // Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. Спецвыпуски. - 2015. - Т. 115, №1. - С. 43-51.

46.Ли, А.В. Применение антидепрессантов для лечения постабстинентного синдрома у больных опийной наркоманией / А.В. Ли // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2016. - Т. 6, № 4. - С. 398.

47.Мазо, Г.Э. Депрессивные нарушения в клинике эндогенных психозов (клинико-фарматерапевтическое исследование): автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.18 / Мазо Галина Элевна. - СПб., 2005. - 44 с.

48.Макушкин, Е.В. Психическое здоровье детей и подростков в Российской Федерации в 2000-2012 годах / Е.В. Макушкин, Н.К. Демчева, Н.А. Творогова // Обозрение психиатрии и медицинской психологии. - 2013. - № 4. - С. 10-19.

49.Макушкин, Е.В. Система динамического мониторинга психического здоровья детей с нарушенным психофизическим развитием / Е.В. Макушкин, О.А. Голдобина, В.Ф. Шалимов // Организация психиатрической помощи с использованием современных методов управления, планирования и финансирования / под ред. Т.Б. Дмитриевой. - М.: ФГУ «ГНЦ ССП Росздрава», 2008. - С. 139-156.

50.Макушкин, Е.В. Современная подростковая психиатрия: проблемы практики и требования права / Е.В. Макушкин // Судебная психиатрия: методические и организационные проблемы современной судебно-психиатрической практики / под ред. Т.Б. Дмитриевой. - М.: ГНЦ ССП им. В.П. Сербского, 2004. - Вып. 1. - С. 127-133.

51.Манвелян, Э. А. Фармакологическая оценка спектра психотропной активности новых синтезированных производных 4-оксопиримидина и амидов орто-бензоиламинобензойной кислоты, предшественников хиназолинона-4 / Э.А. Манвелян, В.Ю. Сыса, М.М. Манвелян // Фармация и фармакология. - 2015. - Т. 3, № Прил. 1. - С. 72-73.

52.Медведев, В.Э. Депрессия в кардиологической практике: результаты национальной мультицентровой программы "Пульс" / В.Э. Медведев // Архивъ внутренней медицины. - 2016. - № - С. 41-42.

53.Медведев, В.Э. Современные модели организации и методы терапии психических расстройств / В.Э. Медведев, В.И. Фролова, Р.А. Кардашян // Архивъ внутренней медицины. - 2015. - № 6. - С. 73-78.

54. Медицинское и фармацевтическое право: сравнительный анализ клинико-фармакологических групп лекарственных средств, используемых в психиатрии и наркологии, в рамках формулярной системы России и Украины / В.В. Шаповалов (Мл.), В.В. Шаповалов, О.А. Рыщенко [и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2014. - Т. 25, № 4 (175). - С. 213-220.

55. Миронова, Н.В. Тревожно-депрессивные расстройства у больных хронической обструктивной болезнью легких / Н.В. Миронова, С.В.

Нарышкина // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2015. - № 55. - С. 132-139.

56. Михайлов Б. В. Фармакодинамические механизмы терапевтического действия и побочных эффектов антидепрессантов //Украшський вюник психоневрологи. - 2014. - №. 22, вип. 2. - С. 103-106.

57.Михайлова, Е.С. Нейробиологические основы опознания человеком эмоций по лицевой экспрессии / Е.С. Михайлова // Журнал высшей нервной деятельности. - 2005. - Т. 55, № 1. - С. 15-28.

58. Модуляция центральных механизмов стресса в раннем онтогенезе введением кортиколиберина и белков теплового шока 70 кДа меняет поведенческие эффекты ноопепта и дилепта у половозрелых крыс / А.А. Лебедев, Г.В. Саблина, В.П. Стеценко [и др.] // Психофармакология и биологическая наркология. - 2006. - Т. 6, №. 3. - С.1284-1291.

59.Мозговой нейротрофический фактор и его низкомолекулярные миметики / Т. А. Гудашева, А.В. Тарасюк, П.Ю. Поварнина [и др.] // Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2017. - №. 3. - С. 3-13.

60.Морев, М.В. Социальное здоровье российского общества: тенденции и проблемы / М.В. Морев // Проблемы развития территории. - 2014. - № 5 (73). - С. 28-46.

61.Морев, М.В. Территориальные особенности распространенности самоубийств в Российской Федерации / М.В. Морев, Ю.Е. Шматова // Вопросы территориального развития. - 2015. - № 1 (21). - С. 1-14.

62.Мосолов, С.Н. Алгоритм биологической терапии генерализованного тревожного расстройства / С.Н. Мосолов, П.В. Алфимов // Современная терапия психических расстройств. - 2015. - № 2. - С. 24-28.

63.Мосолов, С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов / С.Н.Мосолов - СПб : Медицинское информационное агентство, 1995. - 568 с.

64. Основные закономерности морфофункционального развития детей и подростков в современных условиях / А.А. Баранов, В.Р. Кучма, О.Ю. Милушкина [и др.] // Вестник РАМН. - 2012. - № 12. - С. 35-40.

65. Основные результаты доклинического изучения субстанции 9-[2-(4-изопропилфенокси) этил] аденина, обладающего психотропной активностью / В. И. Петров, А.А. Озеров, М.С. Новиков [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №. 3. - С. 13-13.

66. Патогенетический и фармакологический подход при выборе антидепрессантов / М.Ю. Дробижев, О.В. Сердюк, А.А. Овчинников [и др.] // Социальная и клиническая психиатрия. - 2014. - Т. 24, № 2. - С. 86-91.

67.Петров, В.И. Методика оценки зоосоциального поведения крыс в психофармакологии / В.И. Петров, И.А. Григорьева, С.Г. Горбунов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1996. - Т.59, №4. - С. 65-69.

68.Петрова, М.М. Когнитивные и эмоциональные нарушения у пациентов с сахарным диабетом типа 2 / М.М. Петрова, С.В. Прокопенко, Е.А. Пронина // Сибирское медицинское обозрение. - 2008. - Т. 52, № 4. - С. 83-85.

69.Положий, Б. С. Суицидальная ситуация в современной России / Б. С. Положий // Психическое здоровье человека и общества. Актуальные междисциплинарные проблемы. - 2018. - С. 567-574.

70.Приказ Министерства здравоохранения РФ от 01 апреля 2016 г. № 199н "Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики"// http ://ivo. garant.ru/

71.Программа для ЭВМ BrainTest / Габидуллин Р.А., Никитина И.Л., Иванова О.А., Алёхин Е.К. // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2008610170.

72. Психиатрическая помощь детскому населению (0-14) Российской Федерации в 1991-2008 гг.: статистический справочник / Е.В. Макушкин, А.А. Чуркин,

Н.А. Творогова, Л.А. Пронина. - М.: ГНЦ ССП им. В.П. Сербского, 2010. -Т. 1. - 191 с.

73.Психиатрия в первичном звене здравоохранения: новое решение старой проблемы / В.Н. Краснов, Т.В. Довженко, А.Е. Бобров, Е.Г. Старостина // Социальная и клиническая психиатрия. - 2013. - Т. 23, № 4. - С. 5-13.

74. Распространенность психических расстройств среди населения, пострадавшего от радиационной аварии: структура, динамика, факторы риска / Г.М. Румянцева, А.И. Муравьев, Т.М. Левина, О.В. Сидорюк // Радиационная гигиена. - 2013. - Т. 6, № 2. - С. 21-26.

75.Решетников, М.М. Психологическое здоровье населения - современные тенденции и старые проблемы / М.М. Решетников // Национальный психологический журнал. - 2015. - №1 (17). - С. 9-15.

76.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1 / под ред. А.Н. Миронова. - М.: Гриф и К, 2012. - Ч.1. - 944 с.

77.Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред.чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2 изд., перер. и доп. - М.:ОАО «Издательство Медицина», 2005. - 832 с.

78.Румянцева, Г.М. Социальные факторы и психолого-психиатрические последствия аварии на ЧАЭС / Г.М. Румянцева // Руководство по социальной психиатрии / под ред. Т.Б. Дмитриевой. - М., 2001. - С. 280-295.

79.Русаков, Д.Ю. Применение плавательного теста для выявления антидепрессивной активности при однократном и хроническом введении веществ / Д.Ю. Русаков, А.В. Вальдман // Фармакология и токсикология. -1983. - № 5. - С. 107-112.

80.Саковец, Т.Г. Лечение нейропатической боли при болевых нейропатиях / Т.Г. Саковец // Практическая медицина. - 2015. - Т. 2, № 4. - С. 104-106.

81.Серотонин сыворотки крови у больных с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций / Л.А. Левчук, С.А. Иванова, Е.В.

Гуткевич [и др.] // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2011. -№6(69). - С.13-16.

82.Сиволап, Ю.П. Антидепрессанты в лечении алкоголизма / Ю.П. Сиволап // Журнал неврологии и психиатрии. - 2012. - Т. 5, №. 2. - С. 32-35.

83. Синтез и анксиоседативные, антидепрессивные свойства анилидов а-[4-оксохиназолин-3 (4 Н)-ил] карбоновых кислот / И. Н. Тюренков, А.А. Озеров, Е.А. Солодунова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2013. - Т. 47, № 5. - С. 7-10.

84. Синтез и антиагрегантная активность 8-аминозамещенных 1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3) ксантинов / Ю.В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, А.А. Спасов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 43, № 12. - С. 7-9.

85. Синтез и антиагрегантная активность 8-аминозамещенных 1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3) ксантинов / Ю. В. Шабалина, Ф.А. Халиуллин, А.А. Спасов [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43, №. 12. - С. 7-9.

86.Синтез солей (3-метилксантинил-8-тио) уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл, и их влияние на агрегацию тромбоцитов / А.З. Саитгалина, Г.А. Тимирханова, А.В. Самородов [и др.] // Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 15, № 3. - С. 63-65.

87.Синтез, антидепрессивная и анксиолитическая активность 1, 2, 4, 5-тетрагидро-3 Н-пирроло [1, 2-а][1, 4] диазепин-3-онов / Г. В. Мокров, А.М. Лихошерстов, В.И. Посева [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. -2013. - Т. 47, № 9. - С. 12-17.

88. Синтез, физико-химические и биологические свойства 8-аминозамещенных 7-(2-арил-2-оксоэтил) ксантинов / Н.И. Романенко, М.В. Назаренко, В.И. Корниенко [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2014. - Т. 48, № 8. - С. 24-27.

89.Сосина, В.Б. Когнитивные нарушения у больных сахарным диабетом 2-го типа: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.11 / Сосина Вероника Борисовна. - М., 2010. - 30 с.

90.Состояние и проблемы здоровья подростков в России / А.А. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, В.Ю. Альбицкий [и др.] // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2014. - № 6. - С. 10-14.

91. Состояние когнитивных функций у лиц позднего возраста, посещающих комплексные центры социального обслуживания / Ю.И. Полищук, З.В. Летникова, В.Б. Гурвич, 3.Ф. Котова // Социальная и клиническая психиатрия. - 2008. - № 2. - С. 41-44.

92. Сравнительная оценка антидепрессивных свойств гидрохлорида ß-фенилглутаминовой кислоты (РГПУ-135, глутарон) / В. В.Багметова, Ю.В. Чернышева, О.В. Меркушенкова [и др.] //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т. 76, № 3. - С. 7-9.

93. Сравнительная эпидемиология первичной инвалидности детского населения в Российской Федерации, Южном Федеральном округе и Волгоградской области / О.Ф. Девляшова, Е.В. Пелих, Т.С. Дьяченко [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2016. - № 1 (57). - С. 116-120.

94.Средняя А. А. Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2001. - Т. 3, № 5. - С.162-167.

95.Товажнянская, Е.Л. Умеренные когнитивные нарушения при сахарном диабете 2-го типа / Е.Л. Товажнянская // Международный медицинский журнал. - 2012. - № 1. - С. 6-9.

96.Тюренков, И.Н. Влияние фенибута на зоосоциальное поведение крыс с экспериментально вызванной недостаточностью половых гормонов / И.Н. Тюренков, А.В. Воронков, А.И. Робертус // Фармакология. Токсикология. -2008. - №1. - С.14-15.

97.Филиппова, Н.В. Психические расстройства в детском и подростковом возрасте: современные аспекты проблемы / Н.В. Филиппова, Ю.Б. Барыльник // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2016. - Т. 6, № 4. - С. 386-390.

98.Хафизьянова, Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Галеева. - Казань: Медицина, 2006. - 374 с.

99. Частота выявления депрессивных нарушений и их терапия при шизофрении и расстройствах шизофренического спектра в клинической практике в России / И.Я. Гурович, А.Б. Шмуклер, Я.А. Сторожакова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуск. - 2013. - Т. 113, № 11. - С. 28-33.

100. Чуркин, А.А. Психическое здоровье населения России в 1985-1995 гг. / А.А. Чуркин // Российский психиатрический журнал. - 1997. - № 1. - С. 53-58.

101. Шабанов П. Д., Роик Р. О. Оценка активности антидепрессантов на модели депрессивноподобного состояния у крыс, вызванного ограничением социального опыта // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2005. - Т. 68, № 4. - С. 11-15.

102. Шимановский, Н.Л. Молекулярная и нанофармакология / Н.Л. Шимановский, М.А. Епинетов, М.Я. Мельников. - М.: Физматлит, 2009. -624 с.

103. Шишкова, В. Профилактика метаболических и когнитивных нарушений при ожирении и сахарном диабете типа 2 / В. Шишкова, М. Осыченко // Врач. -2011. - № 4. - С. 31-34.

104. Штернберг, Э.Я. Геронтологическая психиатрия / Э.Я. Штернберг. - М.: Медицина, 1977. - 216 с.

105. Шутов, А.М. Особенности терапии тревожных расстройств у больных в условиях коморбидности / А.М. Шутов, Е.В. Ефремова, А.А. Страхов // Архивъ внутренней медицины. - 2015. - № 1(21). - С. 70-75.

106. Эпидемиология наиболее частых психических расстройств у больных сахарным диабетом / Е.Г. Старостина, Е.Н. Мошняга, М.Н. Володина, Т.С. Малахова // Альманах клинической медицины. - 2014. - № 32. - С. 17-23.

107. Эпидемиология нарушений психического развития в детском возрасте / Н.В. Филиппова, Ю.Б. Барыльник, Е.В. Бачило, А.С. Исмайлова // Российский психиатрический журнал. - 2015. - № 6. - С. 45-51.

108. Юрасова, Е.Ю. Распространенность депрессии в странах мира / Е. Ю. Юрасова // XVI Международная научно-практическая конференция «Eurasia science» 2ББК 1 Р76. - 2018. - Т. 54815739, № 4. - С. 31-32.

109. Ясенявская, А.Л.«Социальный» стресс как модель оценки эффективности новых стресс-протекторов / А.Л. Ясенявская, В.Х. Мурталиева //Астраханский медицинский журнал. - 2017. - Т. 12, № 2. - С. 23-35.

110. Яхно, H.H. Когнитивные и эмоционально-аффективные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии / H.H. Яхно, В.В. Захаров // Русский медицинский журнал. - 2002. - № 12-13. - С. 539-542.

111. 1,8-Disubstituted xanthine derivatives: synthesis of potent A2B-selective adenosine receptor antagonists / A.M. Hayallah, J. Sandoval-Ramirez, U. Reith [et al.ji/ J. Med. Chem. - 2002. - Vol. 45, № 7. - P. 1500-510.

112. 5-HT2 receptor affinity, docking studies and pharmacological evaluation of a series of 1, 3-disubstituted thiourea derivatives / A.Bielenica, E. K^dzierska, M. IKolinski [et al.] //European journal of medicinal chemistry. - 2016. - Т. 116. -С. 173-186.

113. 7-3-chlorophenypiperazinylalkyl derivatives of 8-alkoxy-purine-2,6-dione as a serotonin receptor ligands with potential antidepressant activity / M. Zygmunt, J. Sapa, G. Chlon-Rzepa [et al.] // Pharmacol. Rep. - 2014. - Vol. 66, № 3. - P. 505-10.

114. 8-Benzyltetrahydropyrazino [2, 1-f] purinediones: water-soluble tricyclic xanthine derivatives as multitarget drugs for neurodegenerative diseases / A. Brunschweiger, P. Koch, M. Schlenk [et al.] // Chem. Med. Chem. - 2014. - Vol. 9, № 8. - P. 1704-24.

115. A double-blind, placebo-controlled trial of sertraline for depressive symptoms in patients with stable, chronic schizophrenia / C. Mulholland, G. Lynch, D.J. King [et al.] // J. Psychopharmacol. - 2003. - Vol. 17. - P. 107-12.

116. A randomized controlled trial of fluvoxamine in prostatodynia, a male somatoform pain disorder / D. Turkington, J.B. Grant, I.N. Ferrier [et al.] // J. Clin. Psychiatry. - 2002. - Vol. 63. - P. 778-81.

117. A systematic review and mixed treatment comparison of the efficacy of pharmacological treatments for fibromyalgia / E. Choy, D. Marshall, Z.L. Gabriel [et al.] // Semin. Arthritis Rheum. - 2011. - Vol. 41, № 3. - P. 335-45.

118. A xanthine-derivative K+-channel opener protects against serotonin-induced cardiomyocyte hypertrophy via the modulation of protein kinases / H.F. Kuo, Y.J. Lai, J.C. Wu[et al.] // Int. J. Biol. Sci. - 2013. - Vol. 10, № 1. - P. 64-72.

119. Activation of 5-HT receptors inhibits GABA ergic transmission by pre-and postsynaptic mechanisms in layer II/III of the juvenile rat auditory cortex / F. Garcia-Oscos, O. Torres-Ramirez, L. Dinh [et all.] // Synapse. - 2015. - T. 69, № 3. - C. 115-127.

120. Add-on mirtazapine improves depressive symptoms in schizophrenia: a doubleblind randomized placebo-controlled study with an open-label extension phase / V. Terevnikov, J.H. Stenberg, J. Tiihonen [et al.] // Hum. Psychopharmacol. -2011. - Vol. 26, № 3. - P. 188-93.

121. Alcoholism and affective disorder: clinical course of depressive symptoms / S.A. Brown, R.K. Inaba, J.C. Gillin [et al.] // Am. J. Psychiat. - 1995. - Vol. 152. - P. 45-52.

122. Amitriptyline for neuropathic pain and fibromyalgia in adults / R.A. Moore, S. Derry, D. Aldington [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. - Vol. 12. -CD008242.

123. Analgesic activity of new 8-methoxy-1, 3-dimethyl-2, 6-dioxo-purin-7-yl derivatives with carboxylic, ester or amide moieties / M. Zygmunt, G. Chlon-Rzepa, J. Sapa, M. Pawlowski // Pharm. Reports. - 2015. - Vol. 67, № 1. - P. 916.

124. Anighoro, A. Polypharmacology: Challenges and Opportunities in Drug Discover / A. Anighoro, J. Bajorath, G. Rastell // J. Med. Chem. - 2014. -Vol. 57. - №19. - P. 7874-7887.

125. Annual research review: a meta-analysis of the worldwide prevalence of mental disorders in children and adolescents / G.V. Polanczyk, G.A. Salum, L.S. Sugaya [et al.] // J. Child Psychol. Psychiatry. - 2015. - Vol. 56, № 3. - P. 345-65.

126. Antidepressant- and anxiolytic-like effects of new dual 5-HTiA and 5-HT7 antagonists in animal models / K. Pytka, A. Partyka, M. Jastrz$bska-Wi<?sek [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 11. - P. e0142499.

127. Antidepressant-like activity of a new piperazine derivative of xanthone in the forced swim test in mice: the involvement of serotonergic system / K. Pytka, A. Rapacz, M. Zygmunt [et al.] // Pharmacol. Rep. - 2015. - Vol. 67, №. 1. - P. 16065.

128. Antidepressant-like activity of the phenylpiperazine pyrrolidin-2-one derivatives in mice / J. Sapa, B. Filipek, K. Kulig, B. Malawska // Pharmacol. Rep. - 2011. -Vol. 63, № 1. - P. 71-8.

129. Antidepressant-like effect of the organoselenium compound ebselen in mice: evidence for the involvement of the monoaminergic system / T. Posser, M.P. Kaster, S.C. Barauna [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 602, № 1. - P. 85-91.

130. Antidepressants and benzodiazepines for panic disorder in adults / I.Bighelli, C.Trespidi, M. Castellazzi [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. -2016. - № 9. - P. 1-140.

131. Antidepressants for the treatment of depression in people with schizophrenia: a systematic review / C. Whitehead, S. Moss, A. Cardno, G. Lewis // Psychol. Med. - 2003. - Vol. 33, № 4. - P. 589-99.

132. Arnt, J. The citalopram/5-HTP-induced head shake syndrome is correlated to 5-HT2 receptor affinity and also influenced by other transmitters / J. Arnt, J. Hyttel, J. J. Larsen // Acta pharmacologica et toxicologica. - 1984. - Vol. 55, № 5. - P. 363-372.

133. Arylpiperazinylalkyl derivatives of 8-amino-1, 3-dimethylpurine-2, 6-dione as novel multitarget 5-HT/D receptor agents with potential antipsychotic activity /

G. Chlon-Rzepa, A. Bucki, M. Kolaczkowski [et al.] // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2016. - Vol. 31, № 6. - P. 1048-62.

134. Assessment of depression and anxiety in adult cancer outpatients: a cross-sectional study / N.A. Jadoon, W. Munir, M.A. Shahzad, Z.S. Choudhry // BMC Cancer. -2010. - Vol. 10. - P. 594.

135. Asthma and suicidal ideation with and without suicide attempts among adults in the united states: what is the role of cigarette smoking and mental disorders? /

D.E. Clarke, R.D. Goodwin, E.L. Messias, W.W. Eaton // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2008. - Vol. 100. - P. 439-46.

136. Augmentation with citalopram for suicidal ideation in middle-aged and older outpatients with schizophrenia and schizoaffective disorders who have subthreshold depressive symptoms: a randomized controlled trial / S. Zisook, J.W. Kasckov, N.M. Lanouette [et al.] // J. Clin. Psychiatry. - 2010. - Vol. 712. -P. 915-22.

137. Bartels, S. Depressive symptoms in schizophrenia: comprehensive differential diagnosis / S. Bartels, R.E. Drake // Compr. Psychiatry. - 1988. - Vol. 29, № 5. -P. 467-83.

138. Blazquez, E. Insulin in the brain: its pathophysiological implications for states related with central insulin resistance, type 2 diabetes and Alzheimer's disease /

E. Blazquez // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2014. - Vol. 10, № 5. - P. 16165.

139. Canadian survey of cancer patients' experiences: are their needs being met? / F.D. Ashbury, H. Findlay, B. Reynolds, K.A. McKerracher // J. Pain Symp. Manage. 1998. - Vol. 16, № 5. - P. 298-306.

140. Cassano, G.B. Psychopharmacology of anxiety disorders / G.B. Cassano, N. Baldini Rossi, S. Pini // Dialog. Clin. Neurosci. - 2002. - Vol. 4, № 3. - P. 27185.

141. Change in depressive symptoms during the prodromal phase of Alzheimer disease / R. Wilson, S. Arnold, T. Beck [et al.] // Arch. Gen. Psychiatry. - 2008. - Vol. 65. - P. 439-45.

142. Cheng, L. Antidepressants for the treatment of depression in people with cancer / L. Cheng // Cancer nursing. - 2017. - Vol. 40, № 2. - P. 168-69.

143. Clinical issues related to depression in schizophrenia: an international survey of psychiatrists / D.D. Addington, J.M. Azorin, I.R.H. Fallon [et al.] // Acta Psychiatr. Scand. - 2002. - Vol. 105. - P. 189-95.

144. Cognitive deficits in depression / M.P. Austin, P. Mitchel, G.M. Goodwin [et al.] // Br. J. Psychiatry. - 2001. - Vol. 178. - P. 200-206.

145. Combining medications to enhance depression outcomes (CO-MED): acute and long-term outcomes of a single-blind randomized study / A.J. Rush, M.H. Trivedi, J.W. Stewart [et al.] // Am. J. Psychiatry. - 2011. - Vol. 168, № 7. - P. 689-701.

146. Costa, G. Validity of the questionnaire MOS-SSS of social support in neoplastic patients / G. Costa, M. Salamero, F. Gil // Med. Clin. - 2007. - Vol. 128. - P. 687-91.

147. Cumming, E.M. Maternal depression and child development / E.M. Cumming, P.T. Davies // J. Child Psychol. Psychiat. - 1994. - Vol. 15, № 1. - P. 75-112.

148. Depression and frontal dysfunction: risks for the elderly? / P. Thomas, T.C. Hazif, R. Billon [et al.] // Encephale. - 2009. - Vol. 35. - P. 361-69.

149. Depression and other common mental disorders: global health estimates / World Health Organization. - Geneva: World Health Organization, 2017. - 24 p.

150. Depression in schizophrenia: recognition and management in the USA / S.G. Siris, D. Addington, J.M. Azorin [et al.] // Schizophr. Res. - 2001. - Vol. 47. - P. 185-197.

151. Depression in vascular pathologies: the neurologist's point of view / R. Moretti, E. Bernobich, F. Esposito [et al.] // Vasc. Health Risk Manag. - 2011. - Vol. 7. -P. 433-43.

152. Depressive symptoms in schizophrenia / S. Zicook, L.A. McAdams, J. Kuck [et al.] // Am. J. Psychiatry. - 1999. - Vol. 156, № 11. - P. 1736-43.

153. Depressive symptoms in stable chronic schizophrenia: prevalence and relationship to psychopathology and treatment / D. Baynes, C. Mulholland, S.J. Cooper [et al.] // Schizophr. Res. - 2000. - Vol. 45. - P. 47-56.

154. Design and synthesis of 8-substituted benzamido-phenylxanthine derivatives as MAO-B inhibitors / B. Song, T. Xiao, X. Qi [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Let. -2012. - Vol. 22, № 4. - P. 1739-42.

155. Design, synthesis and inhibitory activities of 8-(substituted styrol-formamido) phenyl-xanthine derivatives on monoamine oxidase B / S. Hu, S. Nian, K. Qin [et al.] // Chem. Pharm. Bull. - 2012. - Vol. 60, № 3. - P. 385-390.

156. Design, synthesis, and biological evaluation of new 8-heterocyclic xanthine derivatives as highly potent and selective human A2B adenosine receptor antagonists / P.G. Baraldi, M.A. Tabrizi, D. Preti [et al.] // J. Med. Chem. - 2004. - Vol. 47, № 6. - P. 1434-47.

157. Desire for death in the terminally ill / H.M. Chochinov, K.G. Wilson, M. Enns [et al.] // Am. J. Psych. - 1995. - Vol. 152. - P. 1185-91.

158. Downey, G. Children of depressed parents: An integrative review / G. Downey, J.C. Coyne // Psychol. Bull. - 1990. - Vol. 108. - P. 50-76.

159. Drottz-Sjoberg, B.M. Public reaction to radiation: fear, anxiety or phobia? / B.M. Drottz-Sjoberg, L. Persson // Health Phys. - 1993. - Vol. 64, № 3. - P. 223-231.

160. Dussias, P. Polypharmacy of schizophrenia / P. Dussias, A.H. Kalali, L. Citronme // Psychiatry. - 2001. - Vol. 7, № 8. - P. 17-19.

161. Effects of depressed mood on objective and subjective measures of attention / L. Farrin, L. Hull, C. Unwin [et al.] // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. - 2003. -Vol. 15. - P. 98-104.

162. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis / A.C. Ford, N.J. Talley, P.S. Schoenfeld [et al.] // Gut. - 2009. - Vol. 58. - P. 367-78.

163. Efficacy of antidepressants in treating the negative symptoms of chronic schizophrenia: meta-analysis / S.P. Singh, V. Singh, N. Kar, K. Chan // Br. J. Psychiatry. - 2010. - Vol. 197. - P. 174-79.

164. European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes (ETS no. 123). - Strasbourg, 1986. -11 p.

165. Evaluating depressive symptoms and their impact on outcome in schizophrenia applying the Calgary Depression Scale / R. Schennach-Wolff, M. Obermeier, F. Seemuller [et al.] // Acta Psychiatr. Scand. - 2011. - Vol. 123. - P. 228-38.

166. Evidence for the involvement of the serotonergic 5-HT2a/c and 5-HT3 receptors in the antidepressant-like effect caused by oral administration of bis selenide in mice / C.R. Jesse, E.A. Wilhelm, C.F. Bortolatto, C.W. Nogueira // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2010. - Vol. 34, № 2. - P. 294-302.

167. Ford, D.E. Epidemiologic study of sleep disturbances and psychiatric disorders: an opportunity for prevention? / D.E. Ford, D.B. Kamerow // Jama. - 1989. - T. 262, № 11. - C. 1479-1484.

168. Gualtieri, C.T. Neurocognition in depression: patients on and off medication versus healthy comparison subjects / C.T. Gualtieri, L.G. Johnson, K.B Benedict // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. - 2006. - Vol. 18. - P. 217-25.

169. Guiard, B.P. Microdialysis approach to study serotonin outflow in mice following selective serotonin reuptake inhibitors and substance P (neurokinin 1) receptor antagonist administration: a review / B.P. Guiard, L. Lanfumey, A.M. Gardier // Curr. Drug. Targets. - 2006. - Vol. 7, № 2. - P. 187-201.

170. Harvey, R.C. A systematic review and network meta-analysis to assess the relative efficacy of antipsychotics for the treatment of positive and negative symptoms in early-onset schizophrenia / R.C. Harvey, A.C. James, G.E. Shields // CNS Drugs. - 2016. - Vol. 30, № 1. - P. 27-39.

171. Häuser, W. Guidelines on the management of fibromyalgia syndrome - a systematic review / W. Häuser, K. Thieme, D.C. Turk // Eur. J. Pain. - 2010. -Vol. 14, № 1. - P. 5-10.

172. Häuser, W. Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) for fibromyalgia syndrome / W. Häuser, G. Urrutia, S. Tort // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013. - № 1. - CD010292.

173. HBK-7 - A new xanthone derivative and a 5-HT1A receptor antagonist with antidepressant-like properties / K. Pytka, G. Kazek, A. Siwek [et al.] // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2016. - Vol. 146-147. - P. 35-43.

174. HIV prevention advice for people with serious mental illness / N. Wright, A. Akhtar, G.E. Tosh, A.V. Clifton // Cochrane Database Syst. Rev. - 2016. - № 9.

- CD009639.

175. House, A. Depressive syndromes in the year following onset of a first schizophrenic illness / A. House, J. Bostock, J. Cooper // Br. J. Psychiatry. -1987. - Vol. 151. - P. 773-79.

176. Jacobson, K.A. New paradigms in GPCR drug discovery / K.A. Jacobson // Biochemical Pharmacology. - 2015. - №4. - Vol. 98. - P. 541-555.

177. Kales, H.C. Cerebrovascular disease and late-life depression / H.C. Kales, D.F. Maixner, A.M. Mellow // Am. J. Geriatr. Psychiatry. - 2005. - Vol. 13. - P. 8898.

178. Kasckov, J.W. Co-occurring depressive symptoms in the older patients with schizophrenia / J.W. Kasckov, S. Zisook // Drugs Aging. - 2008. - Vol. 25, № 8.

- P. 631-47.

179. Kedzierska, E. Using tests and models to assess antidepressant-like activity in rodents / E. Kedzierska, I. Wach // Current Issues in Pharmacy and Medical Sciences. - 2016. - T. 29, №. 2. - C. 61-65.

180. Kessler, R.C. The epidemiology of generalized anxiety disorder / R.C. Kessler, M.B. Keller, H.U. Wittchen // Psychiatr. Clin. North Am. - 2000. - Vol. 24. - P. 19-24.

181. Korczyn, A.D. Depression and dementia / A.D. Korczyn, I. Halperin // J. Neurol. Sci. - 2009. - Vol. 283. - P. 139-42.

182. Lunn, M.P. Duloxetine for treating painful neuropathy, chronic pain or fibromyalgia / M.P. Lunn, R.A. Hughes, P.J. Wiffen // Cochrane Database Syst. Rev. - 2014. - № 1. - CD007115.

183. Mackinnon, N. Factors associated with suicidal thought and help-seeking behaviour in transition-aged youth versus adults / N. Mackinnon, I. Colman // Can. J. Psychiatry. - 2016. - Vol. 61. - P. 789-96.

184. Mikallef, J. Use of antidepressant drugs in schizophrenic patients with depression / J. Mikallef, E. Fakra, O. Blin // Encephale. - 2006. - Vol. 32, № 2. - P. 263-69.

185. Monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) for fibromyalgia syndrome / S. Tort, G. Urrutia, M.B. Nishishinya, B. Walitt // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. -Vol. 4. - CD009807.

186. Moustafa, F. A review of phosphodiesterase-inhibition and the potential role for phosphodiesterase 4-inhibitors in clinical dermatology / F. Moustafa, S.R. Feldman // Dermatol. Online J. - 2014. - Vol. 20, № 5. - URL: https://escholarship.org/uc/item/2hx1m6kv.

187. Naismith, S.L. Disability in major depression related to self-rated measured cognitive deficits: a preliminary study / S.L. Naismith, W.A. Longley, E.M. Scott // BMS Psychiatry. - 2007. - Vol. 7. - P. 32.

188. New 8-aminoalkyl derivatives of purine-2,6-dione with arylalkyl, allyl or propynyl substituents in position 7, their 5-HT1A, 5-HT2A, and 5-HT7 receptor affinity and pharmacological evaluation / G. Chlon-Rzepa, P. Zmudzki, G. Satala [et al.] // Pharmacol. Rep. - 2013. - Vol. 65, № 1. - P. 15-29.

189. New arylpiperazinylalkyl derivatives of 8-alkoxy-purine-2,6-dione and dihydro[1,3]oxazolo[2,3-f]purinedione targeting the serotonin 5-HT1A /5-HT2A /5-HT7 and dopamine D2 receptors / G. Chlon-Rzepa, A. Zagorska, A. Bucki [et al.] // Arch. Pharm. (Weinheim). - 2015. - Vol. 348, № 4. - P. 242-53.

190. Nieber, K. Koffein und Schmerz / K. Nieber //Zeitschrift für Phytotherapie. -2017. - T. 38, № 02. - C. 59-64.

191. Novel 8-(p-substituted-phenyl/benzyl) xanthines with selectivity for the A 2A adenosine receptor possess bronchospasmolytic activity / R. Yadav, R. Bansal, S. Kachler, K.N. Klotz // Eur. J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 75. - P. 327-335.

192. Novel thiazole-thiophene conjugates as adenosine receptor antagonists: Synthesis, biological evaluation and docking studies / D.H. Pandya,-J.A. Sharma, H.B. Jalani [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Let. - 2015. - Vol. 25, № 6. - P. 1306309.

193. Observation of interactions of depressed women with the child / D. Gordon, D. Burge, C. Hammen [et al.] // Am. J. Psychiatry. -1989. - Vol. 146. - P. 50-55.

194. Papakostas, G.I. Dopaminergic-based pharmacotherapies for depression / G.I. Papakostas //European Neuropsychopharmacology. - 2006. - T. 16, № 6. - C. 391-402.

195. Persson, C.G. Differentiation between bronchodilation and universal adenosine antagonism among xanthine derivatives / C.G. Persson, J.A. Karlsson, I. Erjefalt // Life Sci. - 1982. - Vol. 30. - P. 2181-9.

196. Pohanka, M. The perspective of caffeine and caffeine derived compounds in therapy / M. Pohanka // Bratisl. Lek. Listy. - 2015. - Vol. 116, № 9. - P. 520530.

197. Porsolt, R.D. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments / R.D. Porsolt, M. Le Pichon, M. Jalfre // Eur. J. Pharmacol. - 1978. -Vol. 47, № 4. - P. 379-391.

198. Presynaptic serotonergic inhibition of GABAergic synaptic transmission in mechanically dissociated rat basolateral amygdala neurons / S.Koyama, C.Kubo, J.Rhee [et al.] //The Journal of physiology. - 1999. - T. 518, № 2. - C. 525-538.

199. Prevalence of common mental disorders and associated factors among people with glaucoma attending outpatient clinic at menelik ii referral hospital, Addis Ababa, Ethiopia / K. Bedasso, A. Bedaso, F. Feyera [et al.] // PloS One. - 2016. -Vol. 11, № 9. - P. e0161442.

200. Quality of life impairment in depressive and Anxiety disorders / M.H. Rapaport, C. Clary, R. Fayyad [et al.] // Am. J. Psychiatry. - 2005. - Vol. 162. - P. 117178.

201. Reboxetine in therapy-resistant enuresis: a randomized placebo-controlled study / E. Lundmark, A. Stenberg, B. Hagglof, T. Neveus // J. Pediatr. Urol. - 2016. -Vol. 12, № 6. - P. 397.

202. Reduced hippocampal volumes and memory loss in patients with early- and late-onset depression / I. Hickie, S. Naismith, P.B. Ward [et al.] // Br. J. Psychiatry. -2005. - Vol. 186. - P. 197-202.

203. Reliability and validity of a depression rating scale for schizophrenics / D. Addington, J. Addington, E. Maticka-Tyndale, J. Joyce // Schizophr. Res. - 1992. - Vol. 6. - P. 201-208.

204. Repeated administration of amitriptyline reduces oxaliplatin-induced mechanical allodynia in rats / H. Sada, N. Egashira, S. Ushio [et al.] // J. Pharmacol. Sci. -2012. - Vol. 118, № 4. - P. 547-51.

205. Rinck, M. Selective memory deficits in depressed inpatients / M. Rinck, E. Becker // Depress. Anxiety. - 2003. - Vol. 17. - P. 197-206.

206. Risk score for the prediction of dementia risk in 20 years among middle aged people: a longitudinal, population-based study / M. Kivipelto, T. Ngandu, T. Laatikainen [et al.] // Lancet Neurol. - 2006. - Vol. 5. - P. 735-41.

207. Sainsbury, A. Treatment of irritable bowel syndrome: beyond fiber and antispasmodic agents / A. Sainsbury, A.C. Ford // Ther. Adv. Gastroenterol. -2011. - Vol. 4, № 2. - P. 115-27.

208. Saving lives: our healthier nation. - London: Stationery Office, 1999. - 165 p.

209. Schwabe, U. Xanthine derivatives as antagonists at A1 and A2 adenosine receptors / U. Schwabe // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharm. - 1985. - Vol. 330, № 3. -P. 212-21.

210. Seale, C. Euthanasia: why people want to die earlier / C. Seale, H.J. Addington // Soc. Sci. Med. - 1994. - Vol. 39. - P. 647-54.

211. Selective inhibition of human acetylcholinesterase by xanthine derivatives: in vitro inhibition and molecular modeling investigations / T. Mohamed, W. Osman, G. Tin, P.P. Rao // Bioorg. Med. Chem. Let. - 2013. - Vol. 23, № 15. - P. 433641.

212. Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors for pain control: premise and promise / D.M. Marks, M.J. Shah, A.A. Patkar [et al.] // Curr. Neuropharmacol. - 2009. - Vol. 7, № 4. - P. 331-36.

213. Siris, S.G. Depression in schizophrenia: perspective in the era of «atypical» antipsychotic agents / S.G. Siris // Am. J. Psychiatry. - 2000. - Vol. 157. - P. 1379-89.

214. Structure-activity relationships and molecular studies of novel arylpiperazinylalkyl purine-2,4-diones and purine-2,4,8-triones with antidepressant and anxiolytic-like activity / A. Zagorska, M. Kolaczkowski, A. Bucki [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2015. - Vol. 97. - P. 142-54.

215. Suicide and suicide attempt after a cancer diagnosis among young individuals / D. Lu, K. Fall, P. Sparén [et al.] // Ann. Oncol. J. - 2013. - Vol. 24. - P. 3112-17.

216. Suicide during perinatal period: epidemiology, risk factors, and clinical correlates / L. Orsolini, A. Valchera, R. Vecchiotti [et al.] // Front. Psychiatry. - 2016. -Vol. 7. - P. 138.

217. Suicide risk among perinatal women who report thoughts of self-harm on depression screens / J.J. Kim, L.M. La Porte, M.P. Saleh [et al.] // Obstet. Gynecol. - 2015. - Vol. 125, № 4. - P. 885-93.

218. Synthesis and analgesic activity of 3, 7-dimethylpurine-2, 6-dion-1-yl derivatives of acetic and butanoic acid / M. Zygmunt, P. Zmudzki, G._Chlon-Rzepa [et al.] // Let. Drug Des. Disc. - 2014. - Vol. 11, № 10. - P. 1204-13.

219. Synthesis and antidepressant-like action of 9-alkoxy-7H-furo[3,2-g] chromen-7-ones in mice / X.Q. Deng, C.X. Wei, M.X. Song, Z.S. Quan // Arzneimittelforschung. - 2010. - Bd. 60, № 10. - S. 587-92.

220. Synthesis and evaluation of antidepressant-like activity of some 4-substituted 1-(2-methoxyphenyl)piperazine derivatives / A.M. Waszkielewicz, K. Pytka, A. Rapacz [et al.] // Chem. Biol. Drug. Des. - 2015. - Vol. 85, № 3. - P. 326-35.

221. Synthesis and evaluation of new 3-phenylcoumarin derivatives as potential antidepressant agents / K.V. Sashidhara, K.B. Rao, S. Singh [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2014. - Vol. 24. - P. 4876-80.

222. Synthesis and pharmacological characterization of novel xanthine carboxylate amides as A2A adenosine receptor ligands exhibiting bronchospasmolytic activity / R. Yadav, R. Bansal, S. Rohilla [et al.] // Bioorg. Chem. - 2016. - Vol. 65. - P. 26-37.

223. Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of imidazo[2,1-f]purine-2,4-dione derivatives / A. Zagórska, S. Jurczyk, M. Pawlowski [et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 44. - P. 4288-96.

224. Synthesis of 2,4-dihydroxychalcone derivatives as potential antidepressant effect / L.P. Guan, D.H. Zhao, Y. Chang [et al.] // Drug Res. (Stuttg). - 2013. - Vol. 63, № 1. - P. 46-51.

225. Synthesis of 2'-hydroxy-4'-isoprenyloxychalcone derivatives with potential antidepressant-like activity / C. Xie, Z. Peng, S.L. Zhao [et al.] // Med. Chem. -2014. - Vol. 10, № 8. - P. 789-99.

226. Synthesis, biological activity and molecular modelling studies of tricyclic alkylimidazo-, pyrimido- and diazepinopurinediones / A. Drabczynska, T. Karcz, E. Szymanska [et al.] // Purinergic Signal. - 2013. - Vol. 9. - P. 395-414.

227. The resident-intruder paradigm: a standardized test for aggression, violence and social stress / J. M. Koolhaas, C.M. Coppens, S.F.Boer [et al.] //Journal of visualized experiments: JoVE. - 2013. - №. 77. - e4367.

228. The role of antidepressants in the management of fibromyalgya syndrome: a systematic review and meta-analysis / W. Häuser, F. Wolfe, T. Tölle [et al.] // CNS Drugs. - 2012. - Vol. 26, № 4. - P. 297-307.

229. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mice / L. Steru, R. Chermat, B. Thierry [et al.] // Psychopharmacology (Berl.). - 1985. -Vol. 85, № 3. - P. 367-70.

230. The worldwide costs of dementia 2015 and comparisons with 2010 / A. Wimo, M. Guerchet , G.C. Ali [et al.] // Alzheimers Dement. - 2017. - Vol. 13, № 1. - P. 1-7.

231. The xanthine derivative KMUP-1 attenuates serotonin-induced vasoconstriction and K+-channel inhibitory activity via the PKC pathway in pulmonary arteries / Z.K. Dai, Y.W. Liu, J.H. Hsu [et al.] // Int. J. Biol. Sci. - 2015. - Vol. 11, № 6. -P. 633.

232. Treatment of fibromyalgia syndrome with antidepressants: a meta-analysis / W. Häuser, K. Bernardy, N. Uceyler, C. Sommer // JAMA. - 2009. - Vol. 301, № 2. - P. 198-209.

233. Treatment of subsyndromal depressive symptoms in middle-age and older patients with schizophrenia: effects of age on response / J. Kasckow, I. Fellows, Sh. Golshan [et al.] // Am. J. Psychiatry. - 2010. - Vol. 18, № 9. - P. 853-57.

234. Trinkley, K.E. Treatment of irritable bowel syndrome / K.E. Trinkley, M.C. Nahata // J. Clin. Pharm. Ther. - 2011. - Vol. 36, № 3. - P. 275-82.

235. Visser, P.J. Distinction between preclinical Alzheimer's disease and depression / P.J. Visser, F.R. Verhey, R.W. Ponds // J. Am. Geriatr. Soc. - 2000. - Vol. 48. -P. 479-84.

236. World federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress / B. Bandelow, J. Zohar, E. Hollander [et al.] // World J. Biol. Psychiatry. -2008. - Vol. 9, № 4. - P. 248-312.

237. Xanthine derivative KMUP-1 reduces inflammation and hyperalgesia in a bilateral chronic constriction injury model by suppressing MAPK and NFkB activation / Z.K. Dai, T.C. Lin, J.C. Liou [et al.] // Mol. Pharm. - 2014. - Vol. 11, № 5. - P. 1621-31.

238. Xanthine derivatives: pat. US4593095A / S.H. Snyder [et al.]. - Appl. No.: 467,894. - Date of patent: Jun. 3, 1986.