Противопаразитарные препараты на основе нового полусинтетического авермектина сумектина и природных авермектинов (получение, фармакотоксикологическая характеристика, производственное испытание) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.06, доктор наук Джафаров Мамедсалим Хангусейн оглы

• Джафаров Мамедсалим Хангусейн оглы
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Джафаров Мамедсалим Хангусейн оглы

1.1.1. Антигельминтные субстанции

1.1.1.1. Синтетические антигельминтные субстанции

1.1.1.2. Биосинтетические антигельминтные субстанции

1.1.1.3. Эффективность, механизмы действия и проблема резистентности

1.1.2. Инсектицидные и акарицидные субстанции

1.1.2.1. Основные классы

1.1.2.2. Эффективность, механизмы действия, резистентность паразитов

1.1.3. Авермектины и другие 16-членные макролиды как высокоэффективные противопаразитарные субстанции

1.1.3.1. Технология получения природных авермектинов

1.1.3.2. Полусинтетические авермектины и мильбемицины

1.1.3.3. Эффективность и безопасность

1.1.3.4. Механизм действия, резистентность паразитов и меры ее преодоления

1.1.3.5. Авермектинсодержащие субстанции как основа современных противопаразитарных препаратов

2. ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Материалы и методы

2.2. Результаты исследований и обсуждение

2.2.1. Технология получения полусинтетического авермектина В1 сумектина

2.2.1.1. Получение авермектинов путем культивирования продуцента Бй-ерЬшусеБ ауегтШНБ ВНИИСХМ-56

2.2.1.2. Технологические аспекты получения сумектина

2.2.1.3. Исследование биоцидных (противопаразитарных) свойств

сумектина и особенностей его взаимодействия с ГАМКА-рецепторами

2.2.2. Получение готовых форм противопаразитарных препаратов на основе сумектина

2.2.2.1. Препарат в жидкой форме (сумектин-раствор ГЛФ1)

2.2.2.2. Препарат в мягкой форме (сумектин-мазь ГЛФ2)

2.2.2.3. Препараты в твердой форме - гранулы и порошки

2.2.3. Доклинические исследования сумектина и препаратов на его основе

2.2.3.1. Токсикологические свойства

2.2.3.1.1. Острая токсичность

2.2.3.1.2. Хроническая токсичность

2.2.3.1.3. Иммунотоксичность

2.2.3.2. Стабильность в процессе хранения

2.2.3.2.1. Стабильность физико-химических свойств сумектина

2.2.3.2.2. Стабильность физико-химических свойств препарата сумектин-раствор ГЛФ1

2.2.3.2.3. Стабильность физико-химических свойств препарата сумектин-мазь ГЛФ2

2.2.3.2.4. Стабильность биоцидных свойств сумектина и препаратов

на его основе

2.2.3.3. Противопаразитарные свойства готовых лекарственных форм сумектина ГЛФ1, ГЛФ2 и ГЛФ3 на лабораторных тест-объектах

2.2.4. Клинические исследования разработанных препаратов на животных

3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

3.1. Выводы

3.2. Рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы

3.3. Практические предложения

4. ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

6. ПРИЛОЖЕНИЯ

6.1 Опытно-промышленные регламенты

6.2. Фармакопейные статьи предприятия

6.3. Акты

6.4. Инструкции по применению

6.5. Свидетельства о государственной регистрации препаратов

6.6. Методические положения и учебные пособия

6.7. Патенты

6.8. Гранты

6.9. Дипломы, сертификаты, благодарности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противопаразитарные препараты на основе нового полусинтетического авермектина сумектина и природных авермектинов (получение, фармакотоксикологическая характеристика, производственное испытание)»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. Разработка инновационных технологий получения противопаразитарных препаратов широкого спектра действия является важной проблемой в связи с высоким уровнем опасности распространения паразитарных болезней в России и других странах мира [3, 173, 203, 303]. Согласно данным ВОЗ более 2 млрд. человек страдают только от геогельминтов [186]. Паразиты еще больше распространены среди диких и домашних животных [7, 8, 11, 12, 38]. Паразитарные болезни приводят к многомиллиардным убыткам в результате как потери трудоспособности и дискомфорта человека [441, 526], так и снижения продуктивности сельскохозяйственных животных (мясная и молочная продуктивность, яйценоскость, плодовитость, ухудшение качества шкуры, шерсти, падеж животных) [20, 29, 30, 211, 244]. Паразиты также наносят значительный урон растениеводству, урожаю зерновых, клубневых, плодово-ягодных культур в стадиях возделывания и хранения, лесному фонду, пиломатериалам и т. д. [17, 24, 89, 93, 94, 95].

На сегодняшний день одним из самых эффективных и относительно дешевых способов борьбы с паразитами остается химиотерапия и химиопрофилактика (развиваются также физические и биологические способы защиты [40, 108]), которая основана в применении соединений -продуктов биологического [80, 88, 202, 203, 453, 467] и химического (синтетического) происхождения [10, 98, 137, 191, 216]. Создание новых противопаразитарных средств остается одной из приоритетных направлений развития науки и техники в начале 21 века.

В общенаучном смысле термин «паразит» распространяется на все известные возбудители инфекционных болезней: вирусы, бактерии, грибы, простейшие, гельминты, вредные членистоногие животные. Однако традиционно в паразитологии под этим термином понимают простейших,

гельминтов и паразитов-членистоногих (многочисленные паукообразные и насекомые), она также изучает переносчиков паразитов [3, 173].

Химические средства борьбы с паразитами объединяются в одной группе под общим названием противопаразитарные средства. Противопаразитарные средства иногда включают в более широкую группу вместе с противомикробными средствами, что не совсем корректно.

Противопаразитарные субстанции - химико-синтетические или биосинтетические (метаболиты обмена веществ живых организмов) соединения или смесь этих веществ - делят в подгруппы: противопротозойные (протозооциды), противогельминтные субстанции (антигельминтики) и субстанции для борьбы с патогенными членистоногими - насекомыми и паукообразными (инсектициды и акарациды соответственно). В зависимости от типов и стадий развития паразитов в каждой подгруппе противопаразитарных средств различают подподгруппы, например, нематоциды, трематоциды, цестодоциды, овоциды, ларвициды, имагоциды и др. Объекты настоящей диссертации относятся к нематоцидам и инсектоакарицидам.

В большинстве случаев химические соединения обладают широким спектром биологической активности. Не редко, одно и то же соединение, попадает в разные группы средств защиты здоровья человека, животных и растений, то есть являются фармацевтическими субстанциями (действующими веществами лекарственных препаратов; сокращенно ФС или ДВ) широкого спектра действия. Таковыми являются авермектины -продукты жизнедеятельности почвенных бактерий - актиномицетов класса Бтер^тусвъ аувгтШШ (Б. смвгтШШ), применяемые в лечении и профилактике нематодозов и арахноэнтомозов млекопитающих и растений. Бензимидазолы - продукты органического синтеза - длительное время применяются против нематодов, цестодов и трематодов при смешанных инвазиях. Некоторые антибиотики (антагонисты фолиевой кислоты -производные пара-аминобензойной кислоты, тетрациклины и другие)

применяются при лечении протозоноозов, хлор и фосфорорганические соединения - при гельминтозах и арахноэнтомозах и другие перекрестные применения химических средств.

Эффективная борьба с паразитами базируется на систематических знаниях по пестицидам и патогенным микро- и макроорганизмам. Это требует внимательного подхода к химиотерапии и профилактике паразитарных заболеваний в сложном комплексе инфекционных, инвазионных и трансмиссивных болезней, с учетом взаимоотношений хозяин-паразит, промежуточный(е) хозяин-паразит в контексте биологии хозяина и паразита, роли последнего в пищевой цепочке, особенностей этиологии и эпидемиологии инвазионных болезней [99, 173, 204-207].

Одним из важных и масштабно применяемых классов противопаразитарных субстанций являются 16-членные макроциклические лактоны (макролиды; см. Приложение 6.6 Лекция), состоящие в основном из соединений подгрупп авермектинов и, близких к ним, мильбемицинов. Эти субстанции характеризуются широким вертикальным (разные классы паразитов: нематоды, насекомые, клещи) и горизонтальным (разные виды паразитов данного класса) спектрами противопаразитарного действия в рекордно низких дозах (порядка 0,2-0,3 мг/кг) [10, 76, 283, 425]. Однако длительное (более 35 лет) и интенсивное применение авермектинсодержащих антигельминтиков и инсектоакарицидов привело к повсеместному развитию резистентности к ним в разных странах мира [191, 474].

Данная глобальная проблема мотивирует поиск новых антигельминтных и инсектоакарицидных субстанций [262, 324, 384, 388, 389, 405, 449, 450, 530].

Степень разработанности темы исследования. Авермектины и мильбемицины - нативные вторичные метаболиты высокопроизводительных штаммов Б. ауегтШНБ (абамектин, авермектиновый комплекс, «не естественный» метаболит дорамектин) и Б. hygrosopicus (мильбемектин,

немадектин) соответственно и их полусинтетические аналоги (ивермектин, эприномектин, эмамектин, селамектин, мильбемектина оксим, моксидектин) нашли широкое практическое применение в качестве ДВ противопаразитарных субстанций [10, 96, 288, 378, 456]. При этом следует отметить, что в научную разработку и промышленную реализацию проблемы авермектинов заметный вклад внесли только несколько стран - США, СССР (РФ) и Китай. В этих странах накоплен значительный научный потенциал, касающийся селекции высокоактивных штаммов-продуцентов авермектинов (Б. ауегшШНБ ВНИИСХМ-56, НИЦБ 132, АТСС 31272, УКМ Ас2179, Б. ауегшШНБ 3-115, А-178 и другие), отработке технологии культивирования продуцента, выделения и очистки авермектинов, создания лекарственных форм противопаразитарных препаратов на их основе (абамектин, аверсект, ниацид-К, баймек, ивомек и другие).

В последнее время внимание исследователей привлекает появление резистентных к авермектинам форм различных видов возбудителей инвазий.

В связи с этим разработка технологии получения инновационных субстанций с улучшенными физико-химическими и биологическими свойствами из класса авермектинов является актуальной проблемой.

Кроме того, одной из требующих дальнейшей разработки задач отечественной фармацевтической промышленности, является обеспечение внутреннего рынка лекарственными препаратами, в частности, антигельминтиками и инсектоакарицидами. Особенно остро стоит проблема о действующих веществах российского происхождения (Государственная программа РФ "Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на 2013-2020 годы") [73, 188].

В рамках настоящей диссертации выполнены исследования по созданию перспективных противопаразитарных препаратов на основе нового полусинтетического авермектина В1 (сумектина) и природных авермектинов.

Цель и задачи исследований. Целью исследований являются разработка технологии получения инновационных противопаразитарных

препаратов на основе полусинтетической субстанции сумектина и природных авермектинов, проведение доклинических исследований по оценке качества и безопасности и создание эффективных препаратов для борьбы с гельминтами - нематодами и членистоногими паразитами -насекомыми и клещами.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Научное обоснование концепции создания инновационных противопаразитарных препаратов из класса авермектинов;

2. Разработка технологии и получение опытных серий модифицированных аналогов природного авермектина В1;

3. Исследование физико-химических и биоцидных (противопаразитарных) свойств полученного нового полусинтетического производного авермектина В1 - сумектина (синонимы: 5-О-сукцинилавермектин В1, гемисукцинат авермектина В1, гемакс, адермектин);

4. Разработка технологии и получение опытных серий жидкой формы противопаразитарного средства на основе синтезированной субстанции - сумектина;

5. Разработка технологии и получение опытных серий противопаразитарного средства в форме мази;

6. Разработка технологии и получение опытных серий противопаразитарного средства в форме гранул;

7. Проведение доклинических исследований:

- исследование основных параметров безвредности субстанции и препаратов на его основе: острая, хроническая и специфические токсичности;

- изучение физико-химических свойств, стабильности при хранении и противопаразитарных свойств препаратов на лабораторных тест-объектах;

8. Проведение клинических испытаний препаратов:

- исследование действия препаратов на гематологические и биохимические показатели крови лабораторных и продуктивных животных;

- изучение лечебно-профилактической эффективности препаратов на продуктивных животных.

9. Разработка проектов нормативных документаций (НД) и методических рекомендаций.

Связь работы с научными программами Российской Федерации. Выносимые на защиту некоторые результаты получены в рамках грантов Российского научного фонда (Соглашение №15-16-00019) и Минобрнауки РФ (Государственный контракт №14.К08.12.1044) (Приложение 6.8). В указанных проектах автор выполнял функции заместителя руководителя и одного из основных исполнителей.

Научная новизна. Разработана концепция получения и применения субстанций в ряду 5-О-производных природного авермектина В1 -основного компонента авермектинового комплекса, продуцируемого стрептомицетом вида & avermitilis, целенаправленно получена и охарактеризована оригинальная полусинтетическая противопаразитарная субстанция сумектин.

Созданы: технология производства сумектина, составы однокомпонентных готовых лекарственных форм (ГЛФ1, ГЛФ2, ГЛФ3) и двухкомпонентных препаратов на основе сумектина и природных авермектинов В1, технологии производства препаратов (ГЛФ1, ГЛФ2) и установлены: безвредность, стабильность физико-химических и биоцидных свойств при хранении и высокая нематоцидная и инсектоакарицидная эффективность созданных препаратов. Показано, что ДВ сумектин относится ко II классу опасности, в то время как, его препараты - к IV классу малоопасных веществ согласно ГОСТ 12.1.007.76. Они обладают достаточно высокой стабильностью физико-химических и нематоинсектоакарицидных свойств при хранении без доступа света в условиях холодильника (4-7°С), комнатной температуры (20-27°С) и повышенных температур (термостат, 40-50°С).

Приоритет и новизна исследований подтверждены патентами РФ на изобретения за номерами: 2453553 «5-О-Сукциноилавермектин, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе», 2472801 «5-О-Производные авермектина, способ их получения и антипаразитарные средства на их основе», 2554350 «Инсектицидный агент», 2554074 «Антипаразитарный агент»), 2637087 «Способ определения нематоцидной активности авермектинсодержащих субстанций и препаратов, 26272771 «4"-О,5-О-ди(метилкарбамат)ивермектина, способ его получения и антипаразитарное средство на его основе»), 2635191 «Средство для лечения арахнозов животных», 2630316 «Препарат для борьбы с насекомыми-кератофагами», 2629600 «Препарат для лечения паразитозов мелких домашних животных», 2661614 «Противопаразитарный препарат с иммуномодулирующими свойствами», 2655729 «Препарат ниацид-к для лечения животных от паразитозов» и 2661615 «Препарат для терапии арахнозов животных» (Приложение 6.7).

Теоретическая и практическая значимость работы.

- Разработана концепция «конструирования» монокомпонентных и комплексных противопаразитарных препаратов на основе 5-О-производных природного авермектина В1 (сумектина);

- Получено и охарактеризовано оригинальное противопаразитарное средство - сумектин;

- Разработан эффективный способ получения новой полусинтетической субстанции сумектина;

- Разработаны составы инновационных противопаразитарных препаратов на основе либо сумектина, либо сумектина и природного авермектина В1 в виде жидкого раствора, мази и порошка;

- Созданы технологии получения сумектина и его готовых лекарственных форм в виде жидкости и мази;

- Установлены основные физико-химические и биоцидные (степень паралича) характеристики сумектина и разработанных сумектинсодержащих препаратов:

- Проведены доклинические исследования и показана безвредность сумектина и препаратов на его основе;

- Установлена высокая лечебно-профилактическая эффективность препаратов сумектина против гельминтов - нематод (стронгилята, нематодиры, кооперии и другие) и паразитических (клещи, блохи и другие) и синантропных (тараканы и другие) членистоногих;

- Утверждены «Методические положения по применению препарата гемакс (сумектин) при стронгилятозах желудочно-кишечного тракта овец» (Секция зоотехнии и ветеринарии отделения сельскохозяйственных наук РАН; Приложение 6.4. МП-1 и МП-2);

- Препарат сумектин-гранулы ГЛФ3, предназначенный для борьбы с синантропными насекомыми, зарегистрирован под названием «ВЭИС приманки от тараканов», свидетельство Яи. 77.99.88.002. Е007964.09.14 от 17.09.2014 (Роспотребнадзор; Приложение 6.5).

- Полученные результаты научно-исследовательской работы используются при проведении лекционных и лабораторно-практических занятий со студентами, дипломниками и ветеринарными врачами (слушателями ФПК) в ФГБОУ ВО «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии - МВА имени К.И. Скрябина» (Приложение 6.6. Лекция).

Методология и методы исследования. Методологическим подходом в достижении цели и решении поставленных задач явилось системное изучение объектов исследования, анализ и обобщение полученных результатов, использование известных методологических приемов и доступных методов биотехнологии и тонкого химического (органического) синтеза в получении природных и полусинтетических авермектинов.

Разработка технологии получения и исследования антигельминтных, инсектицидных и акарицидных свойств образцов новых полусинтетических биопрепаратов проводились согласно требованиям Государственной Фармакопеи РФ [75], Федеральных законов РФ № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [241] и N 4979-I «О ветеринарии» [242] и Приказов №751н Минздрава РФ «О правилах изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения» [181], № 145 МСХ РФ «Об утверждении Правил хранения лекарственных средств для ветеринарного применения» [180], ГОСТ 31929-2013 «Средства

лекарственные для ветеринарного применения» [45] с учетом рекомендаций по фармацевтической разработке и доклиническим исследованиям [43, 44, 179], в частности, Руководства «ICH. Фармацевтическая разработка. Q8» [37], а также других нормативно-технических документаций [43-71, 135, 138141, 165-168, 171, 172, 177, 178, 183, 187, 204-210, 220, 221, 229, 230, 243]. При этом были использованы: технология получения исходного сырья -авермектина В1 по известному способу культивированием штамма ВНИСХМ-56 актиномицета S.avermitilis [152, 153, 200], разработанный нами экспресс-метод скрининга бицидных свойств испытуемых препаратов с помощью олигохет (Tubifex tubifex), методы оценки безопасности и нематоцидной и инсектоакарицидной эффективности препаратов на лабораторных животных (белые мыши, белые крысы, кролики), на разных видах паразитов: нематоды Syphacia obvelata, Aspiculuris tetraptera (in vivo), иксодовые клещи вида Dermacentor pictus и лабораторная культура ушного кроличьего клеща рода Р. Cuniculi (in vitro) и другие [4, 13, 87, 125]. Использованы также биохимические, гематологические, иммунологические методы, методы тонкослойной хроматографии и ВЭЖХ, ЯМР-, ИК-, масс-спектрокопии, элементного анализа, статистические методы обработки первичных данных [27, 32, 42, 101, 107, 145, 174, 183, 198, 199, 249].

Положения, выносимые на защиту.

1. Концепция создания инновационных противопаразитарных средств на основе 5-О-производных авермектина В1.

2. Технология получения новой полусинтетической субстанции сумектина из природного авермектина В1.

3. Технологии получения готовых лекарственных форм (ГЛФ) сумектина - сумектин-раствор ГЛФ1, сумектин-мазь ГЛФ2, сумектин-гранулы ГЛФ3 и сумектин-порошок ГЛ Ф3.

4. Использование противопаразитарной субстанции сумектина в составах лекарственных препаратов.

5. Безвредность и фармакотоксикологические характеристики препаратов сумектина.

6. Терапевтическая эффективность препаратов сумектина при нематодозах и арахноэнтомозах.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов исследования, основных положений, научных выводов обоснованы большим объемом проведенных экспериментов (на паразитах и лабораторных животных, а также спонтанно инвазировнных плотоядных и жвачных) и достаточно широким спектром методических приемов.

Статистическая обработка экспериментальных данных проведена на персональном компьютере с использованием программы Microsoft Excel и Statistica, и включала в себя расчеты средних арифметических значений, коэффициента вариации и достоверности различия сравниваемых показателей с использованием критерия Стъюдента.

Результаты исследований были апробированы в 2008-2018 гг. на следующих международных и российских конференциях, симпозиумах и съездах: Международная научно-практическая конференция «Достижения супрамолекулярной химии и биохимии в ветеринарии и зоотехнии», Москва (2008), 2-ая Всероссийская научная конференция "Успехи синтеза и комлексообразования", Москва (2012); VII Московский международный

конгресс «Биотехнология: состояние и перспективы развития», Москва (2013); IV съезд ветеринарных фармакологов и токсикологов России "Актуальные вопросы ветеринарной фармакологии, токсикологии и фармации", Москва (2013; см. Приложение 6.9); 3-ая Всероссийская научная конференция (с международным участием) "Успехи синтеза и комлексообразования", Москва (2014); International Conference "Molecular Complexity in Modern Chemistry" Moscow (2014); VIII Московский международный конгресс «Биотехнология: состояние и перспективы развития», Москва (2015); Второй Междисциплинарный Симпозиум и молодежный форум по Медицинской, Органической и Биологической Химии, Крым, Новый свет (2015); XI Международная конференция daRostim 2015 «Теория, практика и перспективы применения биологически активных соединений в сельском хозяйстве», Сыктывкар (2015); IX Московский международный конгресс «Биотехнология: состояние и перспективы развития», Москва (2017); Международная научно-практическая конференция «Экологическая и продовольственная безопасность в аграрной политике государства», Екатеринбург (2017; см. Приложение 6.9); V Съезд фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств», Ярославль (2018).

Результаты исследований диссертационной работы частично вошли в Отчеты по Соглашению № 15-16-00019 от 20.05.2015 г. (РНФ) и Государственному контракту №14.N08.12.1044 от 28.08.2015 г. (Минобрнауки) (Приложение 6.8).

Препараты ГЛФ1 (сумектин-раствор), ГЛФ2 (сумектин-мазь) на основе сумектина были представлены на выставке «Золотая осень-2016» (Москва) и отмечены медалями (Приложение 6.9).

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 62 научных трудах (статьи, патенты, тезисы, методические положения, учебные пособия), в том числе 26 в научных журналах, из них 26 - в рецензируемых изданиях Перечня ВАК, в частности, 11 - в журналах, включенных в

международные наукометрические базы данных Web of Science или Scopus. По материалам исследований получено 12 патентов РФ на изобретения.

Соответствие диссертации паспортам специальностей. Результаты исследований, полученные соискателем, соответствуют паспорту специальности 03.01.06 - биотехнология (в том числе бионанотехнологии): пп. 4. Изучение и разработка процессов и аппаратов микробиологического синтеза, включая физико-химическую кинетику, гидродинамику, массо- и теплообмены в аппаратах для ферментации, сгущение биомассы, разделения клеточных суспензий, сушки, грануляции, экстракции, выделения, фракционирования, очистки, контроля и хранения конечных целевых продуктов. Разработка теории моделирования, оптимизации и масштабирования процессов и аппаратов микробиологического синтеза; 11. Биотехнология препаратов для животноводства и ветеринарии.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 339 страницах машинописного текста и состоит из разделов: введение (14 стр.) с подразделом обзор литературы (68 стр.), основная часть с подразделами материалы и методы (7 стр.), результаты исследований и обсуждение (130 стр.), заключение с подразделами выводы (7 стр.), рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы (1 стр.) и практические предложения (1 стр.), список сокращений и условных обозначений (3 стр.), список литературы (64 стр.), приложения (40 стр.). Список литературы включает 568 источников, в том числе 314 зарубежных. Иллюстрационный материал представлен 71 таблицей, 33 рисунками и 33 приложениями.

В литературном обзоре диссертации систематизированы основные классы антигельминтных, инсектицидных и акарицидных субстанций по происхождению (биосинтетические и химико-синтетические субстанции) и

молекулярной структуре, особое внимание уделено антигельминтикам и инсектоакарицидам широкого спектра действия, в том числе новейшим разработкам, технологии получения природного авермектина В1 ферментацией & avermitilis и его полусинтетических аналогов, нашедших практическое применение в ветеринарии, медицине и сельском хозяйстве, а также возможным путям поиска новых антигельминтиков и инсектоакарицидов. Также вкратце рассмотрены известные классы специфических биомишеней противопаразитарных средств у паразитов.

В основной части диссертации представлены используемые материалы и методы для достижения цели и решения поставленных задач и результаты экспериментальных исследований по разработке технологий получения новой полусинтетической субстанции сумектина из природного авермектина В1 и противопаразитарных препаратов ГЛФ1(сумектин-раствор), ГЛФ2 (сумектин-мазь), ГЛФ3 (гранулы и порошки) на его основе, по установлению их подлинности, качества, безвредности, стабильности физико-химических и биоцидных (противопаразитарных) свойств при хранении и лечебно-профилактической эффективности на лабораторных и продуктивных животных.

Личный вклад автора. Автором сформулированы ключевые идеи и направления развития диссертационного исследования. Принимал участие во всех этапах работы, а именно, в проведении систематического анализа научно-технических источников информации, патентного поиска и планировании работ, в определении цели и задач исследований, в дифференцированном выборе объектов, методологии и методов получения новой субстанции сумектина из метаболита Б. ауегшШНБ (авермектина В1), в разработке технологий получения сумектина, препаратов ГЛФ1 (сумектин-раствор), ГЛФ2 (сумектин-мазь) и других препаратов, в проведении лабораторных и ироизводственных испытаний, в интерпретации результатов исследований и формулировке выносимых на защиту основных положений,

выводов и рекомендаций производству, в апробации результатов исследований на научных форумах различного уровня.

Благодарности. Автор выражает благодарность научному консультанту - академику РАН, д-ру. вет. наук, проф., Василевичу Ф.И., д-ру. биол. наук, проф. Мирзаеву М.Н. (ФГБОУ ВО МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина), сотрудникам ФГБУН ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН - д-ру хим. наук Заварзину И.В. и канд. хим. наук Чернобуровой Е.И., ФГБНУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова - д-ру мед. наук, проф. Ковалеву Г.И., ФБУН НИИ дезинфектологии Роспотребнадзора - д-ру биол. наук, проф. Рославцевой С.А., ФГБОУ ВО ЯГТУ - д-ру хим. наук, проф. Колобову А.В., ООО «НПО Экобиовет» - канд. биол. наук Мирзаевой К.М., а также коллективу кафедры паразитологии и ветсанэкспертизы ФГБОУ ВО МГАВМиБ - МВА имени К.И. Скрябина.

1.1. Обзор литературы: природные и синтетические противопаразитарные субстанции

На сегодняшний день наиболее доступным и относительно дешевым способом борьбы с паразитами остается химиотерапия и профилактика [18, 232, 290, 324, 367].

На рынке присутствуют множество антигельминтных, инсектицидных и акарицидных препаратов узкого и широкого спектра действия, которые в совокупности, включая противопротозойных и репеллентных препаратов, составляют отдельный класс фармакотерапевтических и профилактических препаратов - противопаразитарных препаратов, входящий в международную анатомо-терапевтическо-химическую (АТХ) систему классификации лекарственных препаратов (код АТХ Р «Противопаразитарные препараты, инсектициды и репелленты»), рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) [353] и принятой Минздравом РФ [74] и другие справочные издания [6, 171]. В Российском «Фармакологическом указателе» к классу Р наиболее близок класс «Противомикробные, противопаразитарные и противоглистные средства» [240].

Перечень хорошо известных в практической медицине, ветеринарии и агрозащите действующих веществ современных противопаразитарных препаратов (как однокомпонентных, так и многокомпонентных) состоит из десяток высокоэффективных и относительно безопасных соединений или смеси соединений. Эти вещества являются продуктами химического синтеза или имеют природное (биологическое) происхождение. Природные субстанции, в основном, являются вторичными метаболитами бактерий, грибов и растений и получаются путем либо биотехнологического производства, либо извлекают из природного сырья, в основном растительного происхождения [19, 33, 99, 131, 137, 275]. Эти субстанции могут входить в состав препаратов как в нативной, так и в модифицированных формах, полученных путем химической обработки

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Джафаров Мамедсалим Хангусейн оглы, 2019 год

- 379 с.

185. Прозоровский, В.Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, М. Прозоровская, В.М. Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - №4. - С. 497-502.

186. Работа по ликвидации глобальных последствий «забытых» тропических болезней. Первый доклад ВОЗ по «забытым» тропическим болезням. - ВОЗ, 2010. - 18 с.

187. РД 00001910-5-92. Классификация веществ на группы по степени опасности для выбора средств индивидуальной защиты в производстве лекарственных препаратов и парфюмерно-косметических изделий. - М.

- «Фарминдустрия». - 1992. - 235 с.

188. Романова, С. Фармацевтические субстанции: предпосылки и перспективы развития производства // Ремедиум. - 2015. - №7-8. С. 814; ёо1:10.21518/1561-5936-2015-7-8-8-14.

189. Романовская, Т. Р. Инфекционная иммунология: лабораторный практикум / Т. Р. Романовская, М. Ю. Юркевич. - Минск: ИВЦ Минфина, 2017. - 51 с.

190. Рославцева, С. А. Избранные лекции по медицинской дезинсекции / С.А. Рославцева. - М.: ФБУН «НИИ дезинфектологии», 2015. - 204 с.

191. Рославцева, С.А. Резистентность к инсектоакаридам членистоногих, имеющих эпидемиологическое и санитарно-

гигиеническое значение дезинсекции / С.А. Рославцева. - М.: Компания Спутник+, 2006 г. - 130 с.

192. Рославцева, С.А. Механизмы действия инсектоакарицидов. Сообщение 1. / С.А. Рославцева // Пест-менеджмент. - 2013. - №3. - С. 23-33.

193. Рославцева, С.А. Механизмы действия инсектоакарицидов. Сообщение 2. / С.А. Рославцева // Пест-менеджмент. - 2013. - №4. - С. 47-53.

194. Рославцева, С.А. Формирование резистентности к инсектицидам популяций блох / С.А. Рославцева // Пест-Менеджмент. - 2010. -№ 1. - С. 22-26.

195. Рудакова, И.П. О рекомендациях ВОЗ по изучению стабильности воспроизведенных фармацевтических продуктов / И.П. Рудакова // Фарматека. - 1996. - №1. - С.39-40.

196. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / ред. Миронов А.Н. - М.: Гриф и К, 2012. -Часть 1. - 944 с.

197. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / ред. В.П. Фисенко, Е.В. Арзамасцев - М.: ИИА «Ремедиум», 2000. - 398 с.

198. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств: методические рекомендации / ред. Н.В. Юргель, А.Л. Младенцев, А.В. Бурдейн и др. - М.: Издательство «Спорт и Культура 2000», 2007. - 192 с.

199. Румянцев, П.О. Статистические методы анализа в клинической практике / П.О. Румянцев, В.А. Саенко, У.В. Румянцева // Проблемы эндокринологии. - 2009. Т. 55. - № 5. - С. 48-55.

200. Савченков, С.Н. Некоторые особенности технологии получения авермектинов / С.Н. Савченков, М.Н. Мирзаев, Д.А. Девришов // Биотехнология. - 1997. № 3. С. 35-38.

201. Сакаева, И.В. Основные подходы к изучению стабильности лекарственных средств: отечественный и международный опыт / И.В. Сакаева, Ковалева Е.Л. и др. // Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского назначения. - 2013. - №3. - С.4-11.

202. Самуйленко, А.Я. Основы технологии производства ветеринарных биологических препаратов: в 2 т. / А.Я. Самуйленко, Е.А. Рубан. - М.: ВНИТИБП, 2000. - Т. 1. - 375 с; - Т. 2. - 239 с.

203. Самуйленко, А.Я. Биотехнология: учебник / А.Я. Самуйленко, Ф.И. Василевич, Е.С. Воронин и др. - 2-е изд., перераб. - М.: Типография Россельхозакадемии, 2013. - 745 с.

204. Санитарные правила 3.1.084-96. Профилактика и борьба с заразными болезнями, общими для человека и животных. Общие положения. Ветеринарные правила 13.3.4.1100-96. [Электронный ресурс] / утв. Деп. ветеринарии Минсельхозпрода РФ 18.06.1996 г., утв. Госкомэпидемнадзором РФ 31.05.1996: введен: 18.06.1996. - Режим доступа ЬИрв^/^^^БурБ.ги

205. СанПиН 3.2.1333 - 03. Профилактика паразитарных болезней на территории Российской Федерации. [Электронный ресурс] / утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 28.05.2003: введен: 30.06.2003. - Режим доступа: ЬИр://Ьаве.сопви11ап1;.ги

206. Санитарно-эпидемиологический надзор в сочетанных очагах гельминтозов. Методические рекомендации МР 3.2-11-3/254-09 [Электронный ресурс] / утв. Департаментом госсанэпиднадзора Минздрава Рос. Федерации 03.08.2001: ввод в действие с 03.08.2001. -Режим доступа: ЬИр://говро1;геЬпаё2ог.ги

207. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1/3.2.3146-13, Общие требования по профилактике инфекционных и паразитарных болезней. [Электронный ресурс] / утв. ВРИО Главного государственного врача Рос. Федерации 16.12.2013: введен: 16.04.2013. - Режим доступа: Шр://говро1хеЬпаё2ог.га

208. Санитарные правила для предприятий по производству лекарственных препаратов. - М.: МЗ СССР, 1986 г. - 36 с.

209. СНиП 2.09.04-87 "Административные и бытовые здания": введен 01.01.89 г. - М., Гос. строит. комитет СССР, 1989 г. - 15 с.

210. СанПиН 3.2.3215-14. Профилактика паразитарных болезней на территории Российской Федерации" (с изменениями на 29 декабря 2015 года) [Электронный ресурс] / утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 22.08.2014. - Режим доступа: http://base.consultant.ru.

211. Сафиуллин, Р.Т. Авермектины на российском ветеринарном рынке / Р.Т. Сафиуллин // Российский ветеринарный журнал. - 2006. -№2. - с. 6-8.

212. Сафиуллин, Р.Т. Распространение и экономический ущерб от основных гельминтозов жвачных животных / Р.Т. Сафиуллин // Ветеринария. - 1997. - № 6. - С. 28-33.

213. Свойства органических соединений: справочник [Текст] / ред. А.А. Потехин. - М.: Химия, 1984. - С. 134.

214. Сергиенко, В.И. Методические рекомендации по статистической обработке результатов доклинических исследований лекарственных средств / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева, Е.И. Маевский // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. / ред. А.Н. Миронов. — М.: Гриф и К, 2012. -Часть 1. - С. 889-940.

215. Смирнов, А.А. Изучение скорости развития резистентности иксодид к новым перспективным препаратам / А.А. Смирнов // Ветеринария Кубани. - 2010. - № 3. - С. 2-4.

216. Смит, В. Органический синтез: наука и искусство / В. Смит, А. Бочков — М.: Мир, 2001. - 573 с.

217. Смыслова, П. Ю. Современный ассортимент и механизмы действия инсектоакарицидов для мелких домашних животных / П. Ю.

Смыслова // Актуальные вопросы ветеринарной биологии. - 2013. - Т. 3. - № 19. - С. 61-67.

218. Современная микробиология / ред. Й. Ленгелер, Г. Древс, Г. Шлегель. - Пер с англ. - М: Мир, 2009. - С. 116.

219. Солдатенков, А.Т.Пестициды и регуляторы роста: прикладная органическая химия [Текст] / А.Т. Солдатенков, Н.М. Колядина, А. Ле Туан. - М.: Бином, 2010. - С. 7-9.

220. СП 3.1/3.2.3146-13 "Общие требования по профилактике инфекционных и паразитарных болезней" - Санитарные правила от 15.05.2014 № СП 3.1/3.2.3146-13 [Электронный ресурс] / утв. ВРИО Главного государственного врача РФ 16.12.2013: введен: с 16.04.2013. - Режим доступа: http://rospotrebnadzor.ru

221. Справочник по токсикологии и гигиеническим нормативам (ПДК) потенциально опасных химических веществ / ред. к.м.н. В.С.Кушнева и к.м.н. Р.Б. Горшкова. - М.: Изд АТ, -1999. - 272 с.

222. Справочник Видаль Ветеринар 2017 / Лекарственные средства ветеринарного назначения в России. - 4-е изд. -М.: АстраФармСервис, 2017. - 448 с.

223. Справочник химика: ^рье и продукты промышленности органических веществ [Текст / ред.Б.П. Никольский, В.а. Рабинович. -2-е изд. - М. Изд-ство «Химия», Ленинградское отд., 1967. - Т. 6 - С. 88-154.

224. Справочник. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных / ред. В.Г. Макаров, М.Н. Макарова. - СПБ.: Изд-во «ЛЕМА», 2013. - 116 с.

225. Справочник. Физиологические показатели нормы животных / Автор-составитель А.Линева. - М.: Аквариум ЛТД, К.: ФГУИИППВ, 2003. - 256 с.

226. Стабильность: испытания стабильности новых ветеринарных фармацевтических субстанций (пересмотр) [Текст] / VICH GL3(R) (QUALITY). - 2007. - 31 с.

227. Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями / Материалы докладов научной конференции. - М.: 2015. - Вып.16.

228. Технология лекарственных форм [Текст]: учеб. для студ. фарм. ин-тов / Р.В. Бобылев, Г.П. Грядунова, Л.А. Иванова и др.; ред. Л.А.Иванова. - М.: Медицина, 1991. - Т. 2. - С. 503-508.

229. Технология и стандартизация лекарств. ГНЦЛС: сборник научных трудов / ред. В.П. Георгиевский и Ф.А. Конев. - Харьков.: ООО "Рирег", 1996. - 784 с.

230. Типовые отраслевые нормы бесплатной выдачи рабочим и служащим специальной одежды, специальной обуви и других средств индивидуальной защиты. - М.: Профиздат. - 1989. - Вып. 17. - 224 с.

231. Титце, Л. Препаративная органическая химия: реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории [Текст] / Л. Титце, Айхер Т.; пер. с нем. под общей ред. Ю.Е. Алексеева. - М.: Мир, 2009. - 704 с.

232. Трейси, Дж. Антипаразитарные средства / Дж. Трейси, Л. Уэбстер-младший // Клиническая фармакология по Гудману и Гильману. Под общей редакцией А.Г. Гилмана, редакторы Дж. Хардман и Л. Ламбера. Пер. С англ. - М.: Практика, 2006. - С. 814-877.

233. ТУ 10.07090-92. Аверсект-1.

234. ТУ 10-09-202-86. Посуда для разлива и хранения биопрепаратов и медпрепаратов емкостью 200 мл, 100 мл, 50 мл.

235. ТУ 38.006108-95. Пробки резиновые для укупоривания пенициллиновых флаконов с лекарственными препаратами.

236. ТУ 9467-004-397984422-99. Колпачки и прокладки алюминиевые для укупоривания лекарственных средств.

237. ТУ 9572-002-99800208-2011. Этикетки и упаковочные материалы печатные. - Воронеж: 2011.

238. ТУ 9467-004-32807885-2008. Тубы алюминиевые для медицинских мазей с цилиндрической закрытой или открытой горловиной (тип I) и с конусообразной открытой горловиной (тип II). (РУ 2009-02-10).

239. ТУ № 9169-001-35231285-13 Экстракт лузги гречихи «Мелавит» от 27.06.2013 г.

240. Фармакологический указатель. Реестр лекарственных средств. РеЛеС.ру. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http ://www.reles .ru/cat/pharmguide/

241. ФЗ РФ № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [Текст]: / введен: 12.04.2010 г.; изм. и доп.: 04.06.2018.

242. ФЗ РФ N 4979-1 "О ветеринарии" от 14.05.93 [Текст]: / Введен: 03.07.2016.

243. Физико-химические величины для основных продуктов, обращающихся в медицинской и микробиологической промышленности: рекомендуемые справочные данные и метод расчета / Минмедбиопром СССР, НИИ лексредств. - Купавна: 1989. - 349 с.

244. Фисинин, В.И. Мировое животноводство будущего: роль, проблемы и пути развития / В.И. Фисинин, С.В. Черепанов // Птица и птицепродукты. - 2012. - №5. - С. 12-15.

245. Фисинин, В. Иммунитет в современном животноводстве и птицеводстве: от теории к практике иммуномодуляции / В. Фисинин, П. Сурай // Птицеводство. - 2013. - №5. - С. 4-10.

246. ФС.2.2.0003.15. Вазелин / ГФ РФ XIII изд. - М.: 2015. - Т. 2. - С. 232-233.

247. Холод, В. М. Справочник по ветеринарной биохимии / В. М. Холод, Г. Ф. Ермолаев. - Минск: Ураджай, 1988. - 168 с.

248. Черменский, Д. Н. Авермектины: биотехнологичекие особенности штамма продуцента Streptomyces avermitilis ВКМ Ас 1301 / Д. Н. Черменский, В. А. Аданин // Прикл. биохим. и микробиол. -1991. - № 6. - С. 838-844.

249. Шевченко, А. А. Лабораторная диагностика инфекционных болезней животных: учебное пособие / А.А. Шевченко, Л.В. Шевченко, О.Ю. Черных, В.Н. Шевкопляс. - Краснодар. - 2009. - 584 с.

250. Шемшура, А. В. Эффективность препаратов на основе авермектинов при псороптозе овец / А. В. Шемшура, И. А. Архипов, Т. С. Новик // Российский паразитологический журнал. - 2012. - №2. - С. 107-110.

251. Электронный учебник по статистике [Электронный ресурс]. - М.: StatSoft, Inc. - 2012. - Режим доступа: http ://www. statsoft.ru/home/textbook/default.htm

252. Энциклопедический словарь Ф.А.Брокгауза и И.А.Ефрона [Электронный ресурс] / режим доступа: http://www.vehi.net/brokgauz/

253. Ястреб, В.Б. Эффективность аверсекта плюс при цестодозах и нематодозах собак и кошек / В.Б. Ястреб, Т.С. Новик, Ж.М. Валиева // Российский паразитологический журнал. - 2012. - №3. - С. 121-124.

254. Ястреб, В.Б. Оценка противопаразитарной эффективности авертеля против эндо- и эктопаразитов у собак и кошек / В.Б. Ястреб, Т.С. Новик // Российский паразитологический журнал. - 2014. - №4. -С. 106-114.

255. Abongwa, M. A brief review on the mode of action of antinematodal drugs / M. Abongwa, R.J. Martin, A.P. Robertson // Acta Vet. (Beogr). -2017. - Vol. 67, № 2. - Р. 137-152.

256. Abongwa, M. Curiouser and curiouser: the macrocyclic lactone, abamectin, is also a potent inhibitor of pyrantel/tribendimidine nicotinic acetylcholine receptors of gastro-intestinal worms / M. Abongwa, S.K. Buxton, A.P. Robertson, R.J. Martin // PLoS. One. [Electronic resourse]. -

2016. - Vol. 11, №1. - e0146854. Mode of access: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4709073/pdf/pone.0146854.pdf

257. Adekenov, S.M. Natural Sesquiterpene Lactones as Renewable Chemical Materials for New Medicinal Products / S.M. Adekenov / S.M. Adekenov // Euras. Chem.-Tech. J. - 2013. - Vol.15, № 3. - P. 163-174.

258. Agrochemicals from Natural Products / Ed. By C.R.A. Godfrey. - N.Y., Basel, Hong-Kong. - Marcel Dekker, 1995. - P. 218-224.

259. Althoff, T. X-ray structures of GluCl in apo states reveal a gating mechanism of Cys-loop receptors / T. Althoff, R.E. Hibbs, S. Banerjee, E. Gouaux // Nature. - 2014. - Vol. 512, № 7514. - P. 333-337. doi: 10.1038/nature13669.

260. Anderson, V.R. Nitazoxanide: a review of its use in the treatment of gastrointestinal infections / V.R. Anderson, M.P. Curran. // Drugs. - 2007. -Vol. 67, № 13. P. 1947-67.

261. Animal Parasite Control Utilizing Biotechnology / Ed. By W.K. Yong. - CRC Press, 1992. - 496 p.

262. Antiparasitic and antibacterial drug discovery / Ed. By P.M. Selzer. -Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2009. - 509 p.

263. Approaches to design and synthesis of antiparasitic drugs / Ed. By S. Sharma, N. Anand. - Elsevier. - 1997. - P. 239-257.

264. Atif, M. Effects of glutamate and ivermectin on single glutamate-gated chloride channels of the parasitic nematode H. contortus / M. Atif, A. Estrada-Mondragon, B. Nguyen, et al. // PLoS Pathog. [Electronic resourse]. - 2017. - Vol. 13. N 10. - e1006663. Mode of access: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5638611/pdf/ppat.1006663.pdf

265. Austin, W.C. Pyrantel tartrate, a new anthelmintic effective against infections of domestic animals / W.C. Austin, W. Courtney, J.C. Danilewicz. et al.. // Nature. - 1966. - Vol. 212, № 6. - P. 1273-1274.

266. Awasthi, A. An Overview on Chemical Derivatization and Stability Aspects of Selected Avermectin Derivatives / Awasthi A., Razzak M., Al-Kassas R., et al. // Chem. Pharm. Bull. - 2012. - Vol. 60, N 8. - P. 931-944.

267. Badran, A.H. Continuous evolution of Bacillus thuringiensis toxins overcomes insect resistance / A.H. Badran, V.M. Guzov, Q. Huai, et al. // Nature. - 2016. - Vol. 533, N 7601. - P. 58-63. doi: 10.1038/nature17938.

268. Baker, K.E. Efficacy of monepantel and anthelmintic combinations against multiple-resistant Haemonchus contortus in sheep, including characterisation of the nematode isolate / K.E. Baker, S.D. George, P. A. Stein, et al. //. Vet. Parasitol. - 2012. - Vol. 186, N 3-4. - P. 513-517.

269. Bates, P.G. Inter- and intra-specific variation within the genus Psoroptes (Acari: Psoroptidae) / P.G. Bates // Vet. Parasitol. - 1999. -Vol.53., N 1. - P. 105-109.

270. Bayly, C.L. Towards Precision Engineering of Canonical Polyketide Synthase Domains: Recent Advances and Future Prospects / C.L. Bayly, V.G. Yadav //. Molecules. - 2017. - Vol. 22, N 2. - e235 (doi:10.3390/molecules22020235).

271. Beknazarova, M. Advocating for both Environmental and Clinical Approaches to Control Human Strongyloidiasis / M. Beknazarova, H. Whiley, K. Ross // Pathogens. 2016. - Vol. 5, N 4. - E59.

272. Beknazarova, M. Mass drug administration for the prevention human strongyloidiasis should consider concomitant treatment of dog / M. Beknazarova, H. Whiley, K. Ross // PLoS Negl Trop Dis. - 2017. -Vol. 11, N 8. - e0005735.

273. Beesley, W.N. Insect infestations of animals / W.N. Beesley // Chemotherapy of Parasitic Diseases / Eds.: W.C. Campbell, R.S. Rew. - NY.: Plenum Press, 1986. - P. - 551-566.

274. Benz, G. W. Use of ivermectin in cattle, sheep, goats, and swine / G. W. Benz, R. A. Roncalli, S. J. Gross // Ivermectin and Abamectin / Ed.: W.C. Campbell - N.-Y.: Spinger-Verlag, 1989. - P. 201-215.

275. Bioactive Compounds from Natural Sources. Isolation, characterisation and biological properties / Ed.: C. Tringali. - L.&N.-Y.: Taylor & Francis Inc, 2001. - 693 p.

276. Biochemical Sites of Insecticide Action and Resistance / Ed.I.: Ishaaya. - Springer, 2001. - 329 p.

277. Boison J. Ivermectin. Residue Monograph [Электронный ресурс]: residue evaluation of certain veterinary drugs / J. Boison, B.L. Bizec, H. Erdely // Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA), 81st meeting. - Saskatoon, (Canada), Nantes (France), Rockville, MD, (USA). - 2015. - P. 1.

278. Bourguinat, C. Correlation between loss of efficacy of macrocyclic lactone heartworm anthelmintics and P-glycoprotein genotype / C. Bourguinat, K. Keller, B. Blagburnb, et al. // Vet. Parasitol. - 2011. - Vol. 176, N 4. - P. 374-381.

279. Bram, R.A. Integrated control of ectoparasites / R.A. Bram // Rev. sci. tech. Off. int. Epiz. - 1994. - Vol. 13, N 4. - P. 1357-1365

280. Brito, L.G. Evaluation of the Efficacy of Acaricides Used to Control the Cattle Tick, Rhipicephalus microplus, in Dairy Herds Raised in the Brazilian Southwestern Amazon / L.G. Brito, F.S. Barbieri, R.B. Rocha, et al. // Vet. Med. Int. 2011. - Vol. 2011. - ID 806093, 6 p.

281. Broekhuysen, J. Nitazoxanide pharmacokinetics and metabolism in man / J. Broekhuysen, A. Stockis, R.L. Lins, et al. // Int. J. Clin. Pharmacol.Ther. - 2000. - Vol. 38, N 8. - P. 387-394.

282. Burg, R.W. Avermectins, new family of potent anthelmintic agents: producing organisms and fermentation / R.W. Burg, B.M. Miller, E.E. Baker, et al. // Antimicrob Agents Chemother. - 1979. - Vol. 15, N 3. - P. 361-367.

283. Campbell, W.C. History of avermectin and ivermectin, with notes on the history of other macrocyclic lactone antiparasitic agents / W.C. Campbell // Curr. Pharm. biotechnol. - 2012. - Vol. 13, N 6. - P. 853-865.

284. Campbell, W.C. Benzimidazoles: veterinary uses / W.C. Campbell // Parasitol. Today. - 1990. - Vol. 6, N 4. - P. 130-133.

285. Campbell, W.C. Insect infestations of man. / W.C. Campbell // Chemotherapy of Parasitic Diseases / Eds.: W.C. Campbell, R.S. Rew. - NY.: Plenum Press, 1986. - P. 531-540.

286. Campbell, W.C. Ivermectin: a review of efficacy and safety / W.C. Campbell, G.W. Benz // J. Vet. Pharm. Therap. - 1984. - Vol. 7, N 1. - P. 116.

287. Cantrell, C.L. Natural Products as Sources for New Pesticides / C.L. Cantrell, F.E. Dayan, S.O. Duke // J. Nat. Prod. - 2012. -Vol. 75, N6. - P. 1231-1242.

288. Campbell, W.C. Ivermectin: a potent new antiparasitic agent / W.C. Campbell, M.H. Fisher, E.O. Stapley, et al. // Science. - 1983. - Vol. 221, N 4613. - P. 823-828.

289. Carvalho, D.O. Suppression of a Field Population of Aedes aegypti in Brazil by Sustained Release of Transgenic Male Mosquitoes / D.O. Carvalho, A.R. McKemey, L. Garziera, et al. // PLoS Negl Trop Dis. -2015. Vol. 9, N - 7. - e0003864.

290. Chemotherapy of Parasitic Diseases / Eds.: W.C. Campbell, R.S. Rew. - N-Y.: Plenum Press, 1986. 654 p.

291. Chen, J. Interrogation of Streptomyces avermitilis for efficient production of avermectins / Chen J., Liu M., Liu X., et al. // Synth. Syst. Biotechnol. - 2016. - Vol. 1, N 7. - P. 7-16.

292. Van Voorhis, W.C. Profile of William C. Campbell, Satoshi Omura, and Youyou Tu, 2015 Nobel Laureates in Physiology or Medicine / W.C. Van Voorhis //. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2015. - Vol 112, N 52. - P. 15773-15776.

293. Chen, W. Niclosamide: Beyond an antihelminthic drug / W. Chen, R.A. Mook Jr., R.T. Premont, J. Wang // Cell. Signal. - 2018. -N 41. - P. 89-96.

294. Chen, W.J. Honoring antiparasitics: The 2015 Nobel Prize in Physiology or Medicine / W.J. Chen // Biomed. J. 2016. - Vol. 39, N 2. - P. 93-97.

295. Chen, L.-P. Direct interaction of avermectin with epidermal growth factor receptor mediates the penetration resistance in Drosophila larvae / L.-P. Chen, P. Wang, Y.-J. Sun, Y.-J. Wu // Open Biol. 2016. - Vol. 6, N 4. -P.1-11.

296. Cobb, R. Moxidectin: a review of chemistry, pharmacokinetics and use in horses / R. Cobb, A. Boeckh // Par. & Vect. - 2009. - Vol. 2, Suppl 2. - S5.

297. Compendium of Pesticide Common Names [Электронный ресурс] / Maker: A. Wood. - 1995-2018. - Режим доступа: http ://www. alanwood.net/pesticides/

298. Conder, C.A. Anthelmintics / C.A. Conder // Antibiotic and Chemotherapy: E-Book / R.G. Finch, D. Greenwood, S. R. Norrby, R.J. Whitley. - Elsevier Ltd, 2010. - P. 395-405.

299. Controlling disease due to helminth infections / Eds.: D.W.T. Crompton. A. Montresor M.C. Nesheim L. Savioli. - Geneva: WHO, 2003, P. 143.

300. Corey, E. J. Molecules and Medicine / E. J. Corey, B. Czako, L. Kurti. - Wiley, 2007. - 254 p.

301. Correy, G.J. Overcoming insecticide resistance through computational inhibitor design / G.J. Correy, D. Zaidman, S. Carvalho, et al. // bioRxiv preprint. - 2017. - doi: http://dx.doi.org/10.1101/161430.

302. Cothran, R.D. Proximity to agriculture is correlated with pesticide tolerance: evidence for the evolution of amphibian resistance to modern pesticides / R.D. Cothran, J.M. Brown, R.A. Relyea // Prevention and Management of Insecticide Resistance in Vectors of Public Health Importance: A manual produced by Insecticide Resistance Action Committee. - IRAC. - 2011. - 72 p.

303. Cox, F. E. G. History of Human Parasitology / F. E. G. Cox // Clin. microbiol. rev. - 2003. - Vol. 15, N 4. - P. 595-612.

304. Crisford, A. The cyclooctadepsipeptide anthelmintic emodepside differentially modulates nematode, insect and human calcium-activated potassium (SLO) channel alpha subunits / A. Crisford, U. Ebbinghaus-Kintscher, E. Schoenhense, et al. // PLoS. Neg.l Trop. Dis. - 2015. - Vol. 9, N 10. -e0004062.

305. Crump, A. Ivermectin, 'Wonder drug' from Japan: the human use perspective / A. Crump, S. Omura // Proc. Jpn. Acad., Ser. B Phys. Biol. Sci. - 2011. Vol. B 87, N 2. - P. 13-28.

306. Cully, D.F. Cloning of an avermectin-sensitive glutamate-gated chloride channel from Caenorhabditis elegans / D.F. Cully, D.K. Vassilatis, K.K. Liu, P.S. Paress, L.H. Van der Ploeg, J.M. Schaeffer, J.P. Arena // Nature. - 1994. - Vol. 371, N 6499. - P. 707-711.

307. Cummings, M. Steps towards the synthetic biology of polyketide biosynthesis / M. Cummings, R. Breitling, E. Takano // FEMS Microbiol Lett. - 2014. - Vol. 351, N 2. - P. 116-125.

308. Dang, K. Insecticide resistance and resistance mechanisms in bed bugs, Cimex spp. (Hemiptera: Cimicidae) / K. Dang, S.L. Doggett, G. Veera Singham, C.Y. Lee // Parasit. Vectors. - 2017. - Vol. 10, N 1. - P. 318.

309. Danishefsky, S.J. The total synthesis of avermectin A1a / S.J. Danishefsky, D.M. Armistead, F.E. Wincott, et al. // J. Am. Chem. Soc. -1987. - Vol. 111, N 8. - P. 2967-2980.

310. Davies, M.T. Piperazine adipate: a new anthelmintic agent / M.T. Davies, J. Forrest, F. Hartley, V. Petrow // J. Pharm. Pharmacol. - 1954. -Vol. 6, N 1. - P. 707-710.

311. Dayan, F.E. Natural products in crop protection / F.E. Dayan, C.L. Cantrell, S.O. Duke // Bioorg. Med. Chem. 2009. - Vol. 17, N 12. - P. 4022-34.

312. Degani-Katzav, N. Mutational Analysis at Intersubunit Interfaces of an Anionic Glutamate Receptor Reveals a Key Interaction Important for Channel Gating by Ivermectin / N. Degani-Katzav, R. Gortler, M. Weissman, Y. Paas // Front. Mol. Neurosci. - 2017. - N 10. - e92.

313. Deng, Q. Heterologous expression of Avermectins biosynthetic gene cluster by construction of a Bacterial Artificial Chromosome library of the producers / Q. Deng, L. Zhou, M. Luo, et al. // Synth. Syst. Biotechnol. -2017. - Vol. - 2, N 1. - P. 59-64.

314. Dent, J. A., Smith Mc. M., Vassilatis D. K., Avery L. The genetics of ivermectin resistance in Caenorhabditis elegans // PNAS. - 2000. - Vol. 97, N 6. - P. 2674-2679.

315. Dias, A.S. Biological control of Fasciola hepatica eggs with the Pochonia chlamydosporia fungus after passing through the cattle gastrointestinal tract / A.S. Dias, J.V. Araujo, F.R. Braga, et.al. // Parasitol. Res. - 2012. - Vol. 110, N 2. - P. 663-667.

316. Dias, D.A. A Historical Overview of Natural Products in Drug Discovery / D.A. Dias, S. Urban, U. Roessner // Metabolites. - 2012. - N 2. - P. 303-336.

317. Dong, J. Nematicidal Resorcylides from the Aquatic Fungus Caryospora callicarpa YMF1.01026 / Dong J., Zhu Y., Song H., et al. // J. Chem. Ecol. - 2007. - Vol. 33, N 5. - P.1115-1126.

318. Drug Discovery and Development - Present and Future / Ed.: Kapetanovic I.M. - InTech: 2011. - 528 p.

319. Driggers, E.M. The exploration of macrocycles for drug discovery -an underexploited structural class / E.M. Driggers, S.P. Hale, J. Lee, N.K. Terrett // Nat. Rev. Drug Discov. - 2008. - Vol. 7, N 7. - P. 608-624.

320. Drummond, R.G. Acarine infestations of animals / R.G. Drummond // Chemotherapy of Parasitic Diseases / Eds.: W.C. Campbell, R.S. Rew. - NY.: Plenum Press, 1986. - P. - 567-580.

321. Dufour, V. Molecular cloning and characterization of novel glutamate-gated chloride channel subunits from Schistosoma mansoni / V. Dufour, R.N. Beech, C. Wever, et al. // PLoS Pathog. - 2013. Vol. 9, N 8. -e1003586.

322. Duittoz, A.H. Effects of the arylaminopyridazine-GABA derivatives, SR95103 and SR95531 on the Ascaris muscle GABA receptor: the relative potency of the antagonists in the Ascaris is different to that at vertebrate GABAa receptors / A.H. Duittoz, R.J. Martin // Comp. Biochem. Physiol. -1991. - Vol. 98C, N 2-3. - P. 417-422.

323. Dutta, S. Congdon G.R., Narayan A.R., Hakansson K., Sherman D.H., Smith J.L., Skiniotis G. Structure of a modular polyketide synthase / S. Dutta, J.R. Whicher, D.A. Hansen, et al. // Nature. - 2014. -Vol. 510, N 7506. P. 512-517.

324. Dzhafarov, M.Kh. Ecological, Physiological and Biochemical Adaptation in Helminth: Trends in Evolution of Anthelminthic Chemical Agents (Review) / M.Kh. Dzhafarov, F.I. Vasilevich // Advances in Pharmacology and Pharmacy. - 2014. - Vol. 2, N 2. - P. 30-45.

325. Echazu, A. Albendazole and ivermectin for the control of soil-transmitted helminths in an area with high prevalence of Strongyloides stercoralis and hookworm in northwestern Argentina: A community-based pragmatic study / Echazu A., Juarez M., Vargas P.A., et al. // PLoS. Negl. Trop. Dis. - 2017. - Vol. 11, N 10. - e0006003.

326. Ectoparasiticides [Electronic resourse] / Merck and the Merck Veterinary Manual. - Mode of access: / http://www.merckvetmanual.com/pharmacology/ectoparasiticides/

327. Ectoparasiticide use in contemporary Australian livestock production / Ed.: P.A. Holdsworth. - Canberra: Avcare Limited, 2005. - P. 9.

328. Egerton, J.R. Avermectins, a new family of potent anthelmintic agents: Efficacy of the Bla component / J.R. Egerton, D.A. Ostlind, L.S.

Blair, et al. //Antimicrob. Agents Chemother. - 1979. - Vol. 15, N 3. -P.372-378.

329. Egerton, J.R. 22,23-Dihydroavermectin Bl, a new broad-spectrum antiparasitic agent / J.R. Egerton, J. Birnbaum, L.S. Blair, et al. // Brit. Vet. J.- 1980. - Vol.136, N 1. - P. 88-97.

330. Elsheikha, H. Redefining the Limits of Biochemistry in Multidrug Resistant Nematodes: Implications for Future Drug Development / H. Elsheikha, C. Rauch // J. Vet. Sci. Technol. - 2012. - Vol. 3, N 6. - e110.

331. Encyclopedia of parasitology / Ed.: H. Mehlhorn. - 3rd ed. - Springer. - 2008. - 1573 p.

332. Encyclopedia of Insecticides // Advanced Methodologies / Ed.: N. Cahoy. - N.-Y.: Academic press, 2017. - Vol. 3. - 241 p.

333. Epe, C. New advancement in anthelmintic drugs in veterinary medicine / C. Epe, R. Kaminsky // Trends. Parasitol. - 2013. Vol. 29, N 3. -P. 129-134.

334. Estrada-Mondragon, A. Functional characterization of ivermectin binding sites in a1ß2y2L GABA(A) receptors / A. Estrada-Mondragon, J.W. Lynch // Front. Mol. Neurosci. - 2015. - N 8. - e55.

335. Fischbach, M.A. Assembly-line enzymology for polyketide and nonribosomal Peptide antibiotics: logic, machinery, and mechanisms / M.A. Fischbach, C.T. Walsh // Chem. Rev. - 2006. - Vol. 106, N 8. - P. 3468-96.

336. Fisher, M. H. Recent advances in avermectin research / M. H. Fisher // Pure & App. Chem. - 1990. Vol. 62, N 7. - P. 1231-1240.

337. Fürst, T. Global health policy and neglected tropical diseases: Then, now, and in the years to come / T. Fürst, P. Salari, L.M. Llamas, et al. // PLoS Negl. Trop. Dis. - 2017. Vol. 11, N 9. - e0005759.

338. Gao, C. Two new avermectin derivatives from the Beibu Gulf gorgonian Anthogorgia caerulea / C. Gao, Y. Wang, Y. Chen, et al. // Chem Biodivers. - 2014. - Vol. 11, N 5. - P. 812-818.

339. Gao, H. Identification of avermectin-high-producing strains by high-throughput screening methods / H. Gao, M. Liu, X. Zhou, et al. // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2010. - N 85. - P. 219-1225.

340. Gasbarre, L.C. The identification of cattle nematode parasites resistant to multiple classes of anthelmintics in a commercial cattle population in the US / L.C. Gasbarre, L.L. Smith, J.R. Lichtenfels, P.A. Pilitt // Vet. Parasitol.

- 2009. - Vol. 166, N 3-4. - P. 281-285.

341. Geerts, S. Drug Resistance in Human Helminths: Current Situation and Lessons from Livestock / S. Geerts, B. Gryseels // Clinic. Microb. Rev.

- 2000. - Vol. 13, N 2/ - P. 207-222.

342. George, J.E. Acarine infestations of man / George J.E. // Chemotherapy of Parasitic Diseases / Eds.: W.C. Campbell, R.S. Rew. - NY.: Plenum Press, 1986. - P. - 541-548.

343. Geurden, T. The efficacy of a combined oral formulation of derquantel-abamectin against anthelmintic resistant gastro-intestinal nematodes of sheep in the UK / T. Geurden, A. Hodge, L. Noe, et al. // Vet Parasitol. - 2012. - Vol. 189, N 2-4. - P. 308-316.

344. Geyer, J. Detection of the nt230(del4) MDR1 mutation in White Swiss Shepherd dogs: case reports of doramectin toxicosis, breed predisposition, and microsatellite analysis / J. Geyer, S. Klintzsch, K. Meerkamp, et al. // J. Vet. Pharmacol. Ther. - 2007. - N 30. - р. 482-485.

345. Gill, J.H. Evidence of multiple mechanisms of avermectin resistance in haemonchus contortus - comparison of selection protocols / J.H. Gill, C.A. Kerr, W.L. Shoop, E. Lacey // Int. J. Parasitol. - 1998. - Vol. - 28, N 5. - P. 783-789.

346. Giordani, C. Mechanism of action of drugs with activity against multicellular parasites / C. Giordani, G. H. Marin, D. Perez, et al. // Паразитология. - 2017. - Т. 51. - № 34. - С. 294-316.

347. González, P. Ivermectin in human medicine, an overview of the current status of its clinical applications / P. González, F.A. González, K.

Ueno, et al. // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2012. - Vol. - 13, N 6. - P. 11031109.

348. Good, B. Anthelmintic-resistant nematodes in Irish commercial sheep flocks - the state of play / B. Good, J.P. Hanrahan, D. Theodorus de Waal, et al. // Irish. Vet. J. - 2012. - Vol. 65, N 1. - P. 1-5.

349. Goodman and Gilman's the pharmacological basis of therapeutics / Eds.: L. Brunton, B. Chabner, B. Knollman. - 12th ed. - McGraw-Hill, 2011.

350. Graef, J. De. Anthelmintic resistance of gastrointestinal cattle nematodes. Review / J. De Graef, E. Claerebout, P. Geldhof // Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift. - 2013. Vol. - 82, N 3. - P. 113-123.

351. Greenberg, R.M. Ion channels and drug transporters as targets for anthelmintics / R.M. Greenberg // Curr. Clin. Microbiol. Rep. - 2014. -Vol. 1, N 3-4. - P. 51-60.

352. Guerrero, F.D. Acaricide resistance mechanisms in Rhipicephalus (Boophilus) microplus / F.D. Guerrero, L. Lovis, J.R. Martins // Rev. Bras. Parasitol. Vet. - 2012. - Vol. 21, N 1. - P. 1-6.

353. Guidelines for ATC classification and DDD assignment: 21st ed. -Oslo: WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, 2017. -283 p.

354. Guo, J. The pathway-specific regulator AveR from Streptomyces avermitilis positively regulates avermectin production while it negatively affects oligomycin biosynthesis / J. Guo, J. Zhao, L. Li // Mol. Genet. Genomics - 2010. - Vol. 283, N 2. - P. 123-33.

355. Halley, B.A. Environmental Aspects of Ivermectin Usage in Livestock: General Considerations / B.A. Halley, R.J. Nessel, A.Y.H. Lu // Ivermectin and Abamectin / Ed.: W.C. Campbell. - N.-Y.: Springer-Verlag, 1989. - P. 162-172.

356. Halsey, J. L. Current Approaches to the Treatment of Gastrointestinal Infections: Focus on Nitazoxanide / J. L. Halsey // Clinical Medicine: Therapeutics. - 2009. - N 1. - P. 263-275.

357. Hanessian, S. Studies on the deconjugation-epimerization strategy en route to avermectin B1a: problems and solutions / S. Hanessian, D. Dube, P.J. Hodges // J. Am. Chem. Soc. - 1987. - Vol. 109, N 23. - P. 7063-7067. (doi: 10.1021/ja00257a026).

358. Harder, A. Cyclooctadepsipeptides - an anthelmintically active class of compounds exhibiting a novel mode of action / A. Harder, H.P. Schmitt-Wrede, J. Krucken, et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2003. - Vol. 22, N 3. - P. 318-331.

359. Hashimoto, H. Ivermectin inactivates the kinase PAK1 and blocks the PAK1-dependent growth of human ovarian cancer and NF2 tumor cell lines / H. Hashimoto, S. M. Messerli, T. Sudo, H. Maruta // Drug Discov. Ther. -2009. - Vol. 3, N 6. - P. 243-246.

360. Hawkinson, J.E. Steroid inhibition of [3H]SR 95531 binding to the GABAA recognition site / J.E. Hawkinson, M. Acosta -Burruel, C.L. Kimbrough, et al. // Eur. J. Pharmacol. - 1996. - Vol. 304, N 1-3. - P. 141146.

361. Henriquez-Camacho, C. Ivermectin versus albendazole or thiabendazole for Strongyloides stercoralis infection / C. Henriquez-Camacho, E. Gotuzzo, J. Echevarria, et al. // Cochrane Database Syst. Rev. -2016. - N 1. - CD007745.

362. Hoerauf, A. Wolbachia endobacteria depletion by doxycycline as antifilarial therapy has macrofilaricidal activity in onchocerciasis: a randomized placebo-controlled study / A. Hoerauf, S. Specht, M. Büttner, et al. // Med. Microbiol. Immunol. - 2008. - Vol. 197, N 3. - P. 295-311.

363. Hogsette, J. A. Management of ectoparasites with biological control organisms / J.A. Hogsette // Int. J. Parasitol. 1999. - Vol. 29, N 1. - P. 147151.

364. Holden-Dye, L. Worms take to the slo lane: a perspective on the mode of action of emodepside / L. Holden-Dye, A. Crisford, C. Welz, et al. // Invert Neurosci. - 2012. - N 12. - P. 29-36.

365. Holden-Dye, L. Anthelmintic drugs / L. Holden-Dye, R.J. Walker // WormBook. - 2007. - P. 1-13.

366. Holden-Dye, L. Avermectin and avermectin derivatives are antagonists at the 4-aminobutyric acid (GABA) receptor on the somatic muscle cells of Ascaris; is this the site of anthelmintic action? / L. Holden-Dye, R.J. Walker // Parasitol. - 1990. - Vol. 101, Pt 2. - P. 265-271.

367. Horton, J. The efficacy of anthelminthics: past, present, and future / J. Horton // Controlling disease due to helminth infections / Eds.: D.W.T. Crompton, A. Montresor, M.C. Nesheim, L. Savioli. - WHO: Geneva, 2003. - P 143-155.

368. Hotez, P.J. The global burden of disease study 2010: interpretation and implications for the neglected tropical diseases / P.J. Hotez, M. Alvarado, M.G. Basanez, et al. // PLoS Negl. Trop. Dis. - 2014. - Vol. 8, N 7. - e2865.

369. Hu, Y. The New Anthelmintic Tribendimidine is an L-type (Levamisole and Pyrantel) Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonist / Y. Hu, S.-H. Xiao, R. V. Aroian // PLoS Negl. Trop. Diseas. - 2009. - Vol. 3, N 8. - e499.

370. Ikeda, H. Complete genome sequence and comparative analysis of the industrial microorganism Streptomyces avermitilis / H. Ikeda, J. Ishikawa, A. Hanamoto, et al. // Nat Biotechnol. - 2003. - Vol. 21, N 5. - P. 526-531. (doi :10.1038/nbt820).

371. Ikeda, H. Involvent of glucose catabolism in avermectin production by Streptomyces avermitilis / H. Ikeda, H. Kotaki, H. Tanaka, S. Omura // Antimicrob. Agents & Chemother. - 1988. - Vol. 32, N 2. - P. 282 284.

372. Ikeda, H. Organization of the biosynthetic gene cluster for the polyketide anthelmintic macrolide avermectin in Streptomyces avermitilis / I H. keda, T. Nonomiya, M. Usami // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. -Vol. 96, N 17. - P. 9509-9514.

373. Ikeda, H. Avermectin Biosynthesis / H. Ikeda, S. Omura // Chem. Rev. - 1997. - Vol. 97, N 7. - P. 2591-2609.

374. Inoue, K. Preparative isolation of avermectin isomers by high-speed countercurrent chromatography coupled with electrospray mass spectrometry / K. Inoue, Y. Hattor, T. Hino, H. Oka // J. Liquid Chromatogr. & Related Technologies. - 2011. - Vol. 34, N 20. - P. 26212628.

375. Insect control / Biological and synthetic agents. - Eds.: L.I. Gilbert, S.S. Gill. - Elsevier, 2010. - 470 p.

376. Insecticides Resistance / Intech. - Ed.: S. Trdan. - 2016. - 346 p. doi: 10.5772/60478.

377. IRAC MoA Classification. - Version 8.3. - IRAC: CropLife, 2017. -26 p.

378. Ivermectin and Abamectin / Ed.: W.C. Campbell. - N.-Y.: SpingerVerlag, 1989. - 362 p.

379. Ivie, W. G., Rowe L.D. Chemistry of drugs used against arthropod parasites / W. G. Ivie, L.D. Rowe // Chemotherapy of Parasitic Diseases / Eds.: W.C. Campbell, R.S. Rew. - N-Y.: Plenum Press, 1986. - P. - 507530.

380. Jaeger, L.H. Status of benzimidazole resistance in intestinal nematode populations of livestock in Brazil: a systematic review / L.H. Jaeger, F.A. Carvalho-Costa // BMC Vet. Res. - 2017. - Vol. 13, N 1. -P. 358.

381. Jensen, P.R. Natural Products and the Gene Cluster Revolution / P.R. Jensen // Trends Microbiol. - 2016. - Vol. 24, N 12. - P. 968-977.

382. Jovanovic, S. Genetic variation in disease resistance among farm animals / S. Jovanovic, M. Savic, D. Zivkovic // Biotechnol.ogy in Animal Husbandry. - 2009. - Vol. 25, N 5-6. - P. 339-347.

383. Juarez, M., Schcolnik-Cabrera A., Duenas-Gonzalez A. The multitargeted drug ivermectin: from an antiparasitic agent to a repositioned

cancer drug / M. Juarez, A. Schcolnik-Cabrera, A. Duenas-Gonzalez // Am. J. Cancer Res // 2018. - Vol. 8, N 2. - P. 317-331

384. Kaminsky, R. A new class of anthelmintics effective against drug-resistant nematodes / R. Kaminsky, P. Ducray, M. Jung, et.al. // Nature. -2008. - Vol. 452, N 7184. - P. 176-80.

385. Kaplan, R.M., Vidyashankar A.N. An inconvenient truth: global worming and anthelmintic resistance / R.M. Kaplan, A.N. Vidyashankar // Vet. Parasitol. - 2012. - Vol. 186, N 1-2. - P. 70-78.

386. Karadzovska, D. Pharmacokinetics of monepantel and its sulfone metabolite, monepantel sulfone, after intravenous and oral administration in sheep / Karadzovska D., Seewald W., Browning A., et al. // J. Vet. Pharmacol. Ther. - 2009. - Vol. 32, N 4. - P. 359-367.

387. Katz, L., Baltz R.H. Natural product discovery: past, present, and future / L. Katz, R.H. Baltz // J. Ind. Microbiol. Biotechnol. - 2016 - Vol. 43, N 2-3. - P. 155-76.

388. Keiser, J. Evaluation of the In Vivo Activity of Tribendimidine against Schistosoma mansoni, Fasciola hepatica, Clonorchis sinensis, and Opisthorchis viverrini / J. Keiser, X. Shu-Hua, J. Chollet, et al. // Antimicrob. agents & chemother. - 2007. - Vol. 51, N 3. - P. 1096-1098.

389. Keiser, J. Strongyloides ratti: In Vitro and In Vivo Activity of Tribendimidine / J. Keiser, K. Thiemann, Y. Endriss, J. Utzinger // PLOS Negl. Trop. Diseas. - 2008. - Vol. 2, N 1. - e136.

390. Ki, S.S. Effects of Dissolved Oxygen Level on Avermectin B1a Production by Streptomyces avermitilis in Computer-Controlled Bioreactor Cultures / S.S. Ki, Y.-S. Jeong, P.-H. Kim, G.-T. Chun // J. Microbiol. Biotechnol. - 2006. - Vol. 16, N 11. - P. 1690-1698.

391. Kim, M.-S. Engineered biosynthesis of milbemycins in the avermectin high-producing strain Streptomyces avermitilis / M.-S. Kim, W.-J. Cho, M.C. Song, et al. // Microb. Cell. Fact. - 2017. - N 16. - Article 9. - 16 p.

392. Kitani, S. Avenolide, a Streptomyces hormone controlling antibiotic production in Streptomyces avermitilis / S. Kitani, K.T. Miyamoto, S. Takamatsu, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2011. - Vol. 108, N 39. -P. 16410 -16415.

393. Kitani, S. Characterization of a regulatory gene, aveR, for the biosynthesis of avermectin in Streptomyces avermitilis / S. Kitani, H. Ikeda, T. Sakamoto // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2009. - Vol. 82, N 6. - P. 1089-1096.

394. Kobylinski, K. C. Ivermectin inhibits the sporogony of Plasmodium falciparum in Anopheles gambiae / K. C. Kobylinski, B. D. Foy, J.H. Richardson // Malar. J. - 2012. - N 11. - e381

395. Kotze, A.C. Recent advances in candidate-gene and whole-genome approaches to the discovery of anthelmintic resistance markers and the description of drug/receptor interactions / A.C. Kotze, P.W. Hunt, P. Skuce, et al. // Int. J. Parasitol. Drugs. Drug Resist. - 2014. - Vol. 4, N 3. - P. 164184.

396. Kövecses, J. Avermectins: Potential Environmental Risks and Impacts on Freshwater Ecosystems in Quebec / J. Kövecses, D.J Marcogliese [Текст] / Scientific and Technical Report ST-233E. Environment Canada -Quebec Region, Environmental Conservation, St. Lawrence Centre. - 2005. - P. 1-72.

397. Krause, R.M. Ivermectin: a positive allosteric effector of the alpha7 neuronal nicotinic acetylcholine receptor / R.M. Krause, B. Buisson, S. Bertrand, et al. // Mol. Pharmacol. - 1998. - Vol. - 53, N 2. - P. 283-294.

398. Krücken, J. Reduced efficacy of albendazole against Ascaris lumbricoides in Rwandan schoolchildren / J. Krücken, K. Fraundorfer, J.C. Mugisha, et al. // Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist. - 2017. - Vol. 7, N 3. -P. 262-271.

399. Krudewagen, E.M. Concomitant simultaneous and consecutive treatment of imidacloprid/moxidectin spot-on with emodepside/praziquantel

tablets in adult dogs / E.M. Krudewagen, A. Schimmel // Intern. J. Appl. Res. Vet. Med. - 2011, Vol. 9, N 3. - P. 290-299.

400. Kaplan, R.M. A novel approach for combining the use of in vitro and in vivo data to measure and detect emerging moxidectin resistance in gastrointestinal nematodes of goats / R.M. Kaplan, A.N. Vidyashankar, S.B. Howell, et al. // Int. J. Parasitol. - Vol. 37, N 7. - P. 795-804.

401. Kudo, N. Efficacy of thiabendazole, mebendazole, levamisole and ivermectin against gullet worm, Gongylonema pulchrum: in vitro and in vivo studies / N. Kudo, H. Kubota, H, Gotoh, et al. // Vet Parasitol. - 2008. -Vol. 151, N 1. - P. 46-52.

402. Kudo, N. Efficacy of levamisole alone and in combination with mebendazole against Gongylonema pulchrum infection in rabbits / N. Kudo, N. Ishikawa, A. Yamane, et al. // J. Vet. Med. Sci. - 2015. - Vol. 77, N 1. -P. 113-116.

403. Kutschera, U. Feeding on Bufoid Toads and Occurrence of Hyperparasitism in a Population of the Medicinal Leech (Hirudo verbana Carena 1820) / U. Kutschera, M. Roth, J.P. Ewert // Res. J. of Fisheries and Hydrobiol. - 2010. - Vol. 5, N 1. - P. 9-13.

404. Kwan, D.H. The stereochemistry of complex polyketide biosynthesis by modular polyketide synthases / D.H. Kwan, F. Schulz // Molecules -2011. - Vol. 16, N 7. - P. 6092-115.

405. Lahm, G.P. The discovery of fluazaindolizine: A new product for the control of plant parasitic nematodes / G.P. Lahm, J. Desaeger, B.K. Smith, et al // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2017. - Vol. 27, N 7. - P. 1572-1575.

406. Lee, B.H. Marcfortine and paraherquamide class of anthelmintics: discovery of PNU-141962 / B.H. Lee, M.F. Clothier, F.E. Dutton, et al. // Curr. Top. Med. Chem. - 2002. - Vol. 2, N 7. - P. 79-93.

407. Ley, S.V. Total synthesis of the anthelmintic macrolide avermectin B1a / S.V. Ley, A. Armstrong, D. Diez-Martin, et al. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1991. - N 4. - P. 667-692.

408. Li, J.W.-H., Vederas J.C. Drug Discovery and Natural Products: End of an Era or an Endless Frontier? // Science. - 2009. - Vol. 325. - P. 161165.

409. Li, Y. Preparation, Characterization, and Insecticidal Activity of Avermectin-Grafted-Carboxymethyl Chitosan / Y. Li, Y. Qin, S. Liu // Biomed. Res. Int. - 2016. - 2016. - Article ID 9805675.

410. Lim, L.E. Anthelmintic avermectins kill M. tuberculosis, including multidrug resistant clinical strains / L.E. Lim, C. Vilchèze, C. Ng, et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2013. - Vol. 57, N 2. - P. 1040-1046.

411. Lin, H. Resistance selection and biochemical mechanism of resistance to two acaricides in Tetranychus cinnabarinus (Boiduval) / H. Lin, X. Chuan-hua, W. Jin-Jun, et al // Pestic Biochem Physiol - 2009. - Vol. 93, N 1. - P. 47-52.

412. Little, P.R. Efficacy of a combination oral formulation of derquantel-abamectin against the adult and larval stages of nematodes in sheep, including anthelmintic-resistant strains / P.R. Little, A. Hodges, S.J. Maeder, et al. // Vet. Parasitol. - 2011. - Vol. 181, N 2-4. - P.180-193.

413. Littlewood, D. T. J. The Digenea / Littlewood D T J, Bray R. A. // Interrelationships of the Platyhelminthes: Systematics Association Special Volume. - CRC Press, 2000. - P. 168-185.

414. Liu, X. Redox-sensing regulator Rex regulates aerobic metabolism, morphological differentiation, and avermectin production in Streptomyces avermitilis / X. Liu, Y. Cheng, M. Lyu, et al. // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7. -Article 44567.

415. Liu, R. Efficacy of praziquantel and artemisinin derivatives for the treatment and prevention of human schistosomiasis: a systematic review and meta-analysis / Liu R., Dong H.F., Guo Y., et al. // Parasit Vectors. - 2011. -N 4. - e201.

416. Liu, W. Increasing Avermectin Production in Streptomyces avermitilis by Manipulating the Expression of a Novel TetR-Family

Regulator and Its Target Gene Product / W. Liu, Q. Zhang, J. Guo, et al. // Appl. Environ. Microbiol. - 2015. - Vol. 81, N 15. - P. 5157-5173.

417. Lowry, O.H. Protein measurement with the Folin phenol reagent / O.H. Lowry, N.J. Rosenbrough, A.L. Farr, R.J. Randall / J. Biol. Chem. -1951. - Vol. 193, N 1. - P. 265-275.

418. Lumaret, J.P. A review on the toxicity and non-target effects of macrocyclic lactones in terrestrial and aquatic environments / J.P. Lumaret, F. Errouissi, K. Floate, et al // Curr Pharm Biotechnol. - 2012. - Vol. 3, N 6.

- P. 1004-1060.

419. Lyimo, I.N. Ivermectin-treated cattle reduces blood digestion, egg production and survival of a free-living population of Anopheles arabiensis under semi-field condition in south-eastern Tanzania / I.N. Lyimo, S.T. Kessy, K.F. Mbina, et al. // Malar. J. - 2017. - Vol. 16, N 1. - P. 239-241.

420. Lynagh, T. Molecular mechanisms of Cys-loop ion channel receptor modulation by ivermectin / T. Lynagh, J.W. Lynch // Front. Mol. Neurosci.

- 2012. - Vol. 5. - Article 60. - 11 p.

421. Lynagh, T. Molecular determinants of ivermectin sensitivity at the glycine receptor chloride channel / T. Lynagh, T. Webb, C.L. Dixon, et al. // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol. 286, N 51. - P. 43913-43924.

422. Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy / Eds.: J. Vercruysse, R. S. Rew - Wallingford: CABI Publishing, 2002. - P. 1-11.

423. McCormick, J.R. Signals and regulators that govern Streptomyces development / J.R. McCormick, K. Flärdh // FEMS Microbiol. Rev. - 2012.

- Vol. 36, N1. - P. 206-31.

424. McConn-McCormic, P.A. Studies of the avermectin fermentation / McConn- P.A. McCormic, R.L. Monaghan, E.E. Baker, et al. // Advances in Biotechnology. - Eds.: M. Moo-Young, C.W. Robinson, C. Vezina. -Pergamon Press, New York: 1981. - P. 69-74.

425. Macrolide antibiotics. Chemistry, biology and practice. - 2nd ed. /Ed.: S. Omura. N.Y.: Elsevier science, 2002. - 637 p.

426. Maksay, G. Differential effects of thiocyanate on the binding thermodynamics of bicuculline methiodide versus SR95531 (Gabazine) to the g-aminobutyric acid receptor-ionophore complex / G. Maksay // Biochem. Pharmacol. - 1998. - Vol. 56, N 6. - P. 729-731.

427. Martin, R.J. Emodepside and SLO-1 potassium channels: A review / R.J. Martin, S.K. Buxton, C. Neveu, et al. // Exper. Parasitol. - 2012. - Vol. 132, N 1. - P.40-46.

428. Martin, R.J. Modes of action of anthelmintic drugs / R.J. Martin // Vet. J. - 1997. - Vol. 154, N 1. - P. 11-34.

429. Mastrangelo, E. Ivermectin is a potent inhibitor of flavivirus replication specifically targeting NS3 helicase activity: new prospects for an old drug / E. Mastrangelo, M. Pezzullo, T. De Burghgraeve, et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2012. - Vol. 67, N 8. - P. 1884-1894.

430. McManus, C. Selection methods for resistance to and tolerance of helminths in livestock / C. McManus, T. do Prado Paim, C.B. de Melo, et al. // Parasite. - 2014. - N 21. - e56.

431. McCormick, J.R. Signals and regulators that govern Streptomyces development / J.R. McCormick, K. Flardh // FEMS Microbiol. Rev. - 2012.

- Vol. 36, N 1. - P. 206-231.

432. Mealey, K.L. Oral bioavailability of P-glycoprotein substrate drugs do not differ between ABCB1-1Delta and ABCB1 wild type dogs / K.L. Mealey, D. Waiting, D.L. Raunig, et al. // J. Vet. Pharmacol. Ther. - 2010.

- Vol. 33, N 5. - P. 453-460.

433. Means, A.R. Combined effectiveness of anthelmintic chemotherapy and WASH among HIV-infected adults / A.R. Means, L. van Lieshout, E. Brienen, et al. // PLoS Negl. Trop. Dis. - 2018. - Vol. 12, N 1. - e0005955.

434. Medzhitov, R. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity / R. Medzhitov, P. Preston-Hurlburt, C. A. Janeway Jr. // Nature. - 1997. - Vol. 388, N 6640. - P. 394-397.

435. Melotti, A. The river blindness drug Ivermectin and related macrocyclic lactones inhibit WNT-TCF pathway responses in human cancer / A. Melotti, C. Mas, M. Kuciak, et al. // EMBO Molecular Medicine. -2014. - Vol. 6, N 10. - P. 1263-1278.

436. Menez, C. Relative neurotoxicity of ivermectin and moxidectin in Mdr1ab (2/2) mice and effects on mammalian GABA(A) channel activity / C. Menez, J.-F. Sutra, R. Prichard, A. Lespine // PLOS. - 2012. -Vol. 6, N 11. - e1883.

437. Meng, L. Enhanced production of avermectin by deletion of type III polyketide synthases biosynthetic cluster rpp in Streptomyces avermitilis / L. Meng, Z. Xiong, J. Chu, Y. Wang // Lett. Appl. Microbiol. - 2016. - Vol. 63, N 5. - P. 384-390.

438. Merino, O. Tick vaccines and the control of tick-borne pathogens / O. Merino, P. Alberdi, J.M. Pérez de la Lastra, J. de la Fuente // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2013. - Vol. 3. - Article 30.

439. Merola, V.M. Toxicology of Avermectins and Milbemycins (Macrocylic Lactones) and the Role of P-Glycoprotein in Dogs and Cats / V.M. Merola, P.A. Eubig // Vet. Clin. North. Am. Small. Anim. Pract. -2012. - Vol. 42, N 2. - P. 313-333.

440. Miller, C.M. The production cost of anthelmintic resistance in lambs / C.M. Miller, T.S. Waghorn, D.M. Leathwick, et al. // Vet. Parasitol. 2012. -Vol. 186, N 3-4. - P. 376-381.

441. Mitra, A.K. Neglected Tropical Diseases: Epidemiology and Global Burden / A.K. Mitra, A.R. Mawson // Trop. Med. Infect. Dis. 2017. - Vol. 2, N 3. - 36.

442. Mogg, T.D. Efficacy of avermectin B1 given orally against equine intestinal strongyles and Onchocera microfilaria / T.D. Mogg, C.C. Pollitt, J.P. Willmore, H. Thompson // Aust. Vet. J. - 1990. - Vol. 67, N 11. - P. 399-401.

443. Molyneux, D.H. Reflections on the Nobel Prize for Medicine 2015--The Public Health Legacy and Impact of Avermectin and Artemisinin / D.H. Molyneux, S.A. Ward // Trends Parasitol. - 2015. - Vol. 31, N 12. - P. 605-607.

444. Moser, W. Efficacy of recommended drugs against soil transmitted helminths: systematic review and network meta-analysis / W. Moser, C. Schindler, J. Keiser // BMJ. - 2017. - N 358. - j4307.

445. Mounsey, K.E. Efficacy of Moxidectin versus Ivermectin against Sarcoptes scabiei / K.E. Mounsey, S.F. Walton, A. Innes, et al. // Antimicrob Agents Chemother. - 2017. - Vol. 61, N 8. - e00381-17.

446. Muñoz, J. Safety and pharmacokinetic profile of fixed-dose ivermectin with an innovative 18mg tablet in healthy adult volunteers / J. Muñoz, M.R. Ballester, R.M. Antonijoan, et al. // PLoS Negl. Trop. Dis. -2018. - Vol. - 12, N 1. - e0006020.

447. Murthy, K.S. Biochemical basis of insecticide resistance and determination of esterase enzyme patterns in field collected populations of Cotesia vestalis (Haliday) (Hymenoptera: Braconidae) from India / K.S. Murthy, S.L. Ramya, T. Venkatesan. et al. // Ann.Biol. Res. - 2014. - Vol. 5, N 11. - P. 7-15.

448. Nakao, T. Comparison between the modes of action of novel meta-diamide and macrocyclic lactone insecticides on the RDL GABA receptor / T. Nakao, Sh. Banba, K. Hirase // Pestic. Biochem. Phys. - 2015. - Vol. 120, N 1. - P. 101-108.

449. Newman, D.J. Natural Products as Sources of New Drugs over the 30 Years from 1981 to 2010 / D.J. Newman, G.M. Cragg // J. Nat. Prod. -2012. - Vol. 75, N 3. - P. 311-335.

450. Oberemok, V.V. A short history of insecticides / V.V. Oberemok, K.V. Laikova, Y.I. Gninenko et al. // J. Plant Protect. Res. - 2015. - Vol. 55, N. 3. - P. 221-226.

451. Odegaard, F. How many species of arthropods? Erwin's estimate revised / F. Odegaard // Biol. J. Linn. Soc. - 2000. N 71. - P. 583-597.

452. Oka, H. Separation of ivermectin components by high-speed counter-current chromatography / H. Oka, Y. Ika, J. Hayakawa, et al. // J. Chromatogr, A. - 1996. - Vol. 723, N 1-2. - P. 61-68.

453. Omura, S. Microbial metabolites: 45 years of wandering, wondering and discovering / S. Omura // Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67, N 35. - P. 6420-6459.

454. Omura, S. Ivermectin: 25 years and still going strong / S. Omura // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2008. - Vol. 31, N 2. - P. 91-98.

455. Omura, S. Ivermectin: panacea for resource-poor communities? / S. Omura, A. Crump // Trends Parasitol. - 2014. - Vol. 30, N 9. - P. 445-455.

456. Omura, S. Ivermectin and malaria control / S. Omura, A. Crump // Malar. J. - 2017. - Vol. 16, N 1. - P. - 172-175.

457. Palomares-Alonso, F. Efficacy of nitazoxanide, tizoxanide and tizoxanide/albendazole sulphoxide combination against Taenia crassiceps cysts / F. Palomares-Alonso, J.C. Piliado, G. Palencia, et al. // J Antimicrob Chemother. - 2007. - Vol. 59, N 2. - P. 212-218.

458. Pang, S. Synergistic effect of gamma-aminobutyric acid with avermectin on Bombyx mori / S. Pang, S. Qi, Z. Ran, et al. // J. Food Agric. Environ. - 2013. - Vol. 11, N 1. - P. 1022-1024.

459. Parasitic Helminths. Targets, Screens, Drugs and Vaccines / Ed.: C.R. Caffrey. - Wiley-VCH, 2012. - 540 p.

460. Pascolutti, M. Natural products as lead structures: chemical transformations to create lead-like libraries / M. Pascolutti, R.J. Quinn // Drug Discovery Today. - 2014. - Vol. 19, N 3. - P. 215-221.

461. Patent CN 103833811 A. Abamectin derivative and preparation method thereof [Text] / Zeng X., Tian X., Hong X., Yu Y., Deng Z., Zhao C. - Appl. 25.03.2014. - Publ. 04.06.2014.

462. Patent US 9.233 118 B2 Int. Cl. A61K 31/7048. Treatment of papulopustular rosacea withivermectin [Text] / J. Jacovella, J.-P. Chappuis, A. Kaoukhov, et al. - Appl. 08.01.2015. - Publ. 12.01.2016.

463. Penttila, A. The structures of flixic acids / A. Penttila, J. Sundman // Acta Chem. Scand. - 1963. - Vol. 7, N 1. - P. 191-198.

464. Pesticide Resistance in Arthropods / Eds.: R.T. Roush, B.E. Tabashnik. - N.-Y & L.: Chapman & Hall, 1990. - 297 p.

465. Pesticides in the Modern World: Pesticides Use and Management / Ed.: M. Stoytcheva. - InTech. - 2011. - 520 p.

466. Petruk, T.V. Increasing biosynthesis of avermectins of Streptomyces avermitilis UCM Ac 2161 under the effect N-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine / T.V. Petruk, L.O. Biliavs'ka, V.I. Kozyryts'ka, M.S. Mukvych // Mikrobiol. Z. - 2004. - Vol. 66, N 6. - P. 24-30.

467. Pharmaceutical Biotechnology, Drug Discovery and Clinical Applications / Ed.: O. Kayser, R.H. Muller. - Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2005. - 311 p.

468. Piper, R. Pests: A Guide to the World's Most Maligned, yet Misunderstood Creatures / R. Piper. - Santa Barbara: Greenwood, 2011. - P. 193.

469. Plumb, D. C. Plumb's Veterinary Drug Handbook. 6-th Ed. -Verlag/Jahr: Wiley & Sons, 2008. - 1120 p.

470. Pohl, P.C. In vitro establishment of ivermectin-resistant Rhipicephalus microplus cell line and the contribution of ABC transporters on the resistance mechanism / P.C. Pohl, D.D. Carvalho, S. Daffre, et al. // Vet Parasitol. - 2014. - Vol. 204, N 3-4. - P. 316-22.

471. Pohl, P.C. ABC transporter efflux pumps: a defense mechanism against ivermectin in Rhipicephalus (Boophilus) microplus / P.C. Pohl, G.M. Klafke, D.D. Carvalho, et al. // Int J Parasitol. - 2011. - Vol. 41, N 13-14. -P. 1323-1333.

472. Poulin, R. Parasite Biodiversity. / R. Poulin, M. Serge. - Smithson. Institut. Scholarly Press, 2005. - P. 216.

473. Preston, S. Screening of the 'Open Scaffolds' collection from Compounds Australia identifies a new chemical entity with anthelmintic activities against different developmental stages of the barber's pole worm and other parasitic nematodes / Preston S., Jiao Y., Baell J.B., et al // Int. J. Parasitol. Drugs. Drug Resist. 2017. - Vol. 7, N 3. - P. 286-294.

474. Prichard, R.K. Ivermectin resistance and overview of the Consortium for Anthelmintic Resistance SNPs / R.K. Prichard // Expert Opin. Drug Discov. - 2007. - Vol. 2, N 1. - P. 41-52.

475. Prichard, R. Moxidectin and the avermectins: Consanguinity but not identity / R. Prichard, C. Menez, A. Lespine // Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist. - 2012. - N 2. - P. 134-53.

476. Putter, I. Avermectins: Novel insecticides, acaricides and nematocides from a soil microorganism / I. Putter, J.G. MacConnell, F. A. Preiser, et al. // Experientia. - 1981. - Vol. 37, N 9. - P. 963-964.

477. Ramünke, S. Benzimidazole resistance survey for Haemonchus, Teladorsagia and Trichostrongylus in three European countries using pyro sequencing including the development of new assays for Trichostrongylus / S. Ramünke, L. Melville, L. Rinaldi, et al. // Int. J. Parasitol. Drugs Drug Resist. - 2016. - Vol. 6, N 3. - P. 230-240.

478. Rao, V.T. Characterization of a novel tyramine-gated chloride channel from Haemonchus contortus / V.T. Rao, M.V. Accardi, S.Z. Siddiqui, et al. // Mol. Biochem. Parasitol. - 2010. - Vol. 173, N 2. - P. 64-68.

479. Rao, V.T. A dopamine-gated ion channel (HcGGR3/) from Haemonchus contortus is expressed in the cervical papillae and is associated with macrocyclic lactone resistance / V.T. Rao, S.Z. Siddiqui, R.K. Prichard, S.G. Forrester // Mol. Biochem. Parasitol. - 2009. - Vol. 166, N 1. - P. 5461.

480. Raymond, V. Novel animal-health drug targets from ligand-gated chloride channels / V. Raymond, D.B. Sattelle // Nat. Rev. Drug Discov. -2002. - Vol. 1, N 6. - P. 427-436.

481. Reynolds, L. A. Immunity to the model intestinal helminth parasite Heligmosomoides polygyrus / L. A. Reynolds, K. J. Filbey, R. M. Maizels // Semin. Immunopathol. - 2012. - Vol. 34, N 6. - P. 829-46.

482. Riethmiller, S. Erlich, Bertheim, and atoxyl: the origins of modernchemotherapy / S. Riethmiller // Bull. Hist. Chem. - 1999. - Vol. 23, N 1. - P. 28-33.

483. Robertson, A.P. Paraherquamide and 2-deoxy-paraherquamide distinguish cholinergic receptor subtypes in Ascaris muscle / A.P. Robertson, C.L. Clark, T.A. Burns, et al. // J Pharmacol. Exp. Ther. - 2002.

- Vol. 302, N 3. - P. 853-860.

484. Rodríguez-Vivas, R.I. Rhipicephalus (Boophilus) microplus resistant to acaricides and ivermectin in cattle farms of Mexico / R.I. Rodríguez-Vivas, L.C. Pérez-Cogollo, J.A. Rosado-Aguilar, et al. // Rev. Bras. Parasitol. Vet. - 2014. - Vol. 23, N 2. - P. 113-122.

485. Rodriguez-Vivas, R.I. Strategies for the control of Rhipicephalus microplus ticks in a world of conventional acaricide and macrocyclic lactone resistance / R.I. Rodriguez-Vivas, N.N. Jonsson, C. Bhushan // Parasitol. Res. - 2018. - Vol. 117, N 1. - P. -3-29.

486. Rosario-Cruz, R., Domínguez-García D.I. Biological and Biochemical Bases of Pesticides Resistance in Rhipicephalus (Boophilus) microplus / R. Rosario-Cruz, D.I. Domínguez-García // Agricultural and Biological Sciences: Insecticides Resistance. - Ed.: S. Trdan. - Intech, - 2016. - P. 332346.

487. Rufener, L. Monepantel Allosterically Activates DEG-3/DES-2 Channels of the Gastrointestinal Nematode Haemonchus contortus / L. Rufener, R. Baur, R. Kaminsky, et al. // Mol. Pharm. - 2010. - Vol. 78, N 5.

- P. 895-902.

488. Rugg, D. The insecticidal Macrocyclic Lactones / D. Rugg, S.D. Buckingham, D.B. Sattelle, R.K. Jansson // Insect Pharmacology: Channels, Receptors, Toxins and Enzymes / Eds.: L. I. Gilbert, S. S Gill. - Elsevier; Academic press, 2010. - P. 69-96.

489. Ruiz-Olmedo, M.I. Effect of nitazoxanide on albendazole pharmacokinetics in cerebrospinal fluid and plasma in rats / M.I. Ruiz-Olmedo, I. González-Hernández, F. Palomares-Alonso, et al. // Saudi Pharm. J. - 2017. - Vol. 25, N 3. - P. 413-418.

490. Sargison, N.D. Pharmaceutical treatments of gastrointestinal nematode infections of sheep - Future of anthelmintic drugs / N.D. Sargison // Vet. Parasitol. - 2012. - Vol. 189, N. 1. - P. 79- 84.

491. Sasaki, T. A new anthelmintic cyclodepsipeptide, PF1022A / T. Sasaki, M. Takagi, T. Yaguchi, et al. // J Antibiot (Tokyo). - 1992. - Vol. 45, N 5. - P. 692-697.

492. Schnepf, E. Bacillus thuringiensis and Its Pesticidal Crystal Proteins / E. Schnepf, N. Crickmore, J. Van Rie // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 1998. - Vol. 62, N - 3. - P. 775-806.

493. Schulman, M.D. Streptomyces avermitilis mutants defective in methylation of avermectins. Antimicrob / M.D. Schulman, D. Valentino, S. Streicher, C. Ruby // Agents and Chemother. - 1987. - Vol. 31, N 5. - P. 744-749.

494. Schuske, K. The GAB A nervous system in C. elegans / K. Schuske, A.A., Beg E.M. Jorgensen // Trends Neurosci. - 2004. - Vol. 27, N 7. - P. 407-414.

495. Seubert, J. Synthesis and properties of praziquantel, a novel broad spectrum anthelmintic with excellent activity against schistosomes and cestodes / J. Seubert, R. Pohlke, F. Loebich // Experientia. - 1977. - Vol. 33, N 8. - P. 1036-1037.

496. Shah, K. Benzimidazole: a promising pharmacophore / K. Shah, S. Chhabra, S.K. Shrivastava, et al. // Med Chem Res. - 2013. - Vol. 22, N 11. - P. 5077-5104

497. Shen, B. A new golden age of natural products drug discovery / B. Shen // Cell. - 2015. - Vol. 163, N 3. - P. 1297-1300.

498. Shokier, K.M. Efficacy of five anthelmintics against a natural Fasciola species infection in cattle / K.M. Shokier, S.M. Aboelhadid, M.A. Waleed // Beni-suef univ. J. basic & appl. Sci. - 2013. - N 2. - P. 41-45.

499. Shoop, W. Ivermectin, Abamectin and Eprinomectin / W. Shoop, M. Soll. // Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy / Eds.: J. Vercruysse, R. S. Rew. - Wallingford: CABI Publishing, 2002. - P. 1-11.

500. Shoop, W.L. Avermectins and milbemycins against Fasciola hepatica: in vivo drug efficacy and in vitro receptor binding / W.L. Shoop, D.A. Ostlind, S.P. Rohrer, et al. // Int. J. Parasitol. - 1995. - Vol. 25, N 8. - P. 923-927.

501. Siddique, S. Toxicity of avermectin B1b to earthworm and cockroaches / S. Siddique, Q. Syed, Y. Saleem, et al. // J. Anim. Plant Sci. -2015. - Vol. 25, N 3. - P. 844-850.

502. Skovgard, H., Nachman G. Biological control of house flies Musca domestica and stable flies Stomoxys calcitrans (Diptera: Muscidae) by means of inundative releases of Spalangia cameroni (Hymenoptera: Pteromalidae) / H. Skovgard, G. Nachman // Bull. Entomol. Res. - 2004. -Vol. 94, N 6. - P. 555-567.

503. Slater, R. Introduction to IRAC / R. Slater / Insecticide Resistance Action Committee, IRAC [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http ://www. irac-online. org/about/irac/

504. Smit, M.R. Efficacy and Safety of High-Dose Ivermectin for Reducing Malaria Transmission (IVERMAL): Protocol for a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Finding Trial in Western Kenya /

M.R. Smit, E. Ochomo, G. Aljayyoussi, et al. // JMIR Res. Protoc. - 2016.

- Vol. 5, N 4. - e213.

505. Soil-transmitted helminthiases: eliminating soil-transmitted helminthiases as a public health problem in children: progress report 20012010 and strategic plan 2011-2020. - World Health Organization: Geneva, 2012. - 79 p.

506. Sparks, T.C. IRAC: Mode of action classification and insecticide resistance management / T.C. Sparks, R. Nauen // Pestic Biochem. Physiol.

- 2015. - N 121. - P. 122-128.

507. Speich, B. Efficacy and safety of albendazole plus ivermectin, albendazole plus mebendazole, albendazole plus oxantel pamoate, and mebendazole alone against Trichuris trichiura and concomitant soil-transmitted helminth infections: a four-arm, randomised controlled trial / B. Speich, S.M. Ali, S.M. Ame, et al. // Lancet Infect. Dis. - 2015. - Vol. 15, N 3. - P 277-84.

508. Spitzen, J. Keeping track of mosquitoes: a review of tools to track, record and analyse mosquito flight / J. Spitzen, W. Takken // Parasit Vectors. - 2018. - Vol. 11, N 1. - e123.

509. Steinmann, P. Efficacy of single-dose and triple-dose albendazole and mebendazole against soil-transmitted helminths and Taenia spp.: a randomized controlled trial / P. Steinmann, J. Utzinger, Z.W. Du, et al. // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, N 9. - e25003.

510. Stewart, T.B. Efficacy of moxidectin 0.5% pour-on against swine nematodes / T.B. Stewart, S.E. Wiles, J.E. Miller, R.D. Rulli // Vet. Parasitol. - 1999. - Vol. 87, N 1. - P. 39-44.

511. Stokes, L. P2X4 Receptor Function in the Nervous System and Current Breakthroughs in Pharmacology / L. Stokes, J.A. Layhadi, L. Bibic, et al. // Front. Pharmacol. - 2017. - Vol. 8. - Article 291.

512. Stuchlikova, L. Investigation of the metabolism of monepantel in ovine hepatocytes by UHPLC/MS/MS / L. Stuchlikova, R. Jirasko, I.

Vokral, et al. // Analyt. & Bioanalyt. Chem. - 2013. - Vol. 405, N 5. - P. 1705-1712.

513. Su, W. Separation of avermectin components from Streptomyces avemitilis extraction using high-speed counter-current chromatography / W. Su, Z. Hou, X. Liang // CI & CEQ. - 2013. - Vol. 19, N 4. - P. 563-571.

514. Summers, W.C. Microbial drug resistance: a historical perspective / W.C. Summers // Bacterial Resistance to Antimicrobials / R.G. Wax, K. Lewis, A.A. Salyers, H. Taber. -2nd Ed. - CRC Press, 2008. - P. 1-8.

515. Sun, D. An Alternative o Factor, 08, Controls Avermectin Production and Multiple Stress Responses in Streptomyces avermitilis / D. Sun, Q. Wang, Z. Chen, et al. // Front Microbiol. - 2017. - Vol. 8. - Article 736.

516. Sun, P. Spiroketal formation and modification in avermectin biosynthesis involves a dual activity of AveC / Sun P., Zhao Q., Yu F, et al. // J. Am. Chem. Soc. - 2013. - Vol. 135, N 4. - P. 1540-1548

517. Sun, Y. 'Streptomyces nanchangensis', a producer of the insecticidal polyether antibiotic nanchangmycin and the antiparasitic macrolide meilingmycin, contains multiple polyketide gene clusters / Y. Sun, X. Zhou, J. Liu, et al. // Microbiol. - 2002. - Vol. 48, Pt 2. - P. 361-371

518. Shan, Q. Ivermectin, an unconventional agonist of the glycine receptor chloride channel / Shan Q., Haddrill J.L., Lynch J.W. // J. Biol. Chem. -2001. - Vol. 276, N 16. - P. 12556-12564.

519. Swan, G.E. The pharmacology of halogenated salicylanilides and their anthelmintic use in animals / G. E. Swan // J. S. Afr. vet. Ass. - 1999. -Vol.70, N 2. - P. 61-70.

520. Swales, W.E. Tests of phenothiazine as anthelmintic / W.E. Swales // Can. J. Comp. Med. - 1939. - Vol. 3, N 7. - P. 188-194.

521. Taman, A. Evaluation of the in vivo effect of ivermectin on Schistosoma mansoni in experimentally-infected mice / A. Taman, S. El-Beshbish, N. El-Tantawy, et al. // J. Coastal Life Med. - 2014. - Vol. 2, N 10.- P. 817-823.

522. Tang, M.C. Oxidative Cyclization in Natural Product Biosynthesis / Tang M.C., Zou Y., Watanabe K., et al. / Chem Rev. - 2017. - Vol. 117, N 8. - P 5226-5333.

523. Taylor, E.L. Pesticide Development a Brief Look at the History / E.L. Taylor, A.G. Holley, M. Kirk // Southern Regional Extension Forestry. -SREF-FM-010.

524. Thienpont, D. A new, potent broad spectrum anthelmintic tetramisole / Thienpont D., Vanparijs O.F.J., Raeymaekers A.H.M. et al. // Nature. -1966. - Vol. 209, N 5028. - P. 1084-1086.

525. Thuan, N. H. Recent advances in biochemistry and biotechnological synthesis of avermectins and their derivatives / N. H. Thuan, R. P. Pandey, J.K. Sohng // Appl Microbiol Biotechnol. - 2014. - Vol. 98, N 18. - P. 7747-7759.

526. Tisdell, C.A. The economic impacts of endemic diseases and disease control programmes / C.A. Tisdell, S.R. Harrison, G.C. Ramsay // Rev. Sci. Tech. - 1999. - Vol. 18, N 2. - P. 380-398.

527. Torres-Acosta, J.F. Anthelmintic resistance in sheep farms: update of the situation in the American continent. / J.F. Torres-Acosta, P. Mendoza de Gives, A.J. Aguilar-Caballero, et al. // Vet. Parasitol. - 2012. - Vol. 189, N 1. - P. 89-96.

528. van Wezel, G.P. The regulation of the secondary metabolism of Streptomyces: new links and experimental advances / G.P. van Wezel, K.J. McDowall // Nat Prod Rep. - 2011. - Vol. 28, N 7. - P. 1311-1133.

529. Vidyashankar A.N. A statistical approach for evaluating the effectiveness of heartworm preventive drugs: what does 100% efficacy really mean? / A.N. Vidyashankar, P.D. J. Castro, R.M. Kaplan // Parasit. & Vect. - 2017. - Vol. 10, N 2. - P. 516

530. von Samson-Himmelstjerna, G. Anthelmintic resistance as a guide to the discovery of new drugs? / G. von Samson-Himmelstjerna, R. K. Prichard, A. J. Wolstenholme // Antiparasitic and Antibacterial Drug

Discovery: From Molecular Targets to Drug Candidates; Ed. By P.M. Selzer. - Weinheim: Wiley-Vch Verlag GmbH & Co. KGaA, 2009. - P. 1732.

531. Waller, P.J. From discovery to development: current industry perspectives for development of novel methods of helminth control in livestock / P.J. Waller // Vet. Parasitol. - 2006. - Vol. 139, N 1. - P.1-14.

532. Wang, F. Structural and functional analysis of the loading acyltransferase from avermectin modular polyketide synthase / F. Wang, Y. Wang, J. Ji, et al. // ACS Chem. Biol. - 2015. - Vol. 10, N 4. - P. 10171025.

533. Wang, S.-Y. Significance of Heavy-Ion Beam Irradiation-Induced Avermectin B1a Production by Engineered Streptomyces avermitilis / S.-Y. Wang, Y.-H. Bo, X. Zhou, et al. // BioMed Research Int. - 2017, Article ID 5373262. - 13 p.

534. Wang, W.L. Synthesis and SAR studies of praziquantel derivatives with activity against Schistosoma japonicum / W.L. Wang, L.J. Song, X. Chen, et al. // Molecules. - 2013. - Vol. 18, N 8. - P. 9163-9178.

535. Wanzala, W. Potential of Traditional Knowledge of Plants in the Management of Arthropods in Livestock Industry with Focus on (Acari) Ticks / W. Wanzala // Evid Based Complement Alternat Med. - 2017. - N 2017.- ID 8647919.

536. Wessjohann, L.A. What can a chemist learn from nature's macrocycles? - A brief, conceptual view / L.A. Wessjohann, E. Ruijter, D. Garcia-Rivera, W. Brandt // Mol. Divers. - 2005. - Vol. 9, N 1-3. - P. 171186.

537. Weller, S. The contributions of pesticides to pest management in meeting the global need for food production by 2050 / S. Weller; A. Culbreath; L. Gianessi; et al. // Counc. Agricul. Sci. & Technol. - 2014. - N 55. - 28 p.

538. Welsch, M. E. Privileged Scaffolds for Library Design and Drug Discovery / M. E. Welsch, S.A. Snyder, B.R. Stockwell // Curr.opin.chem. boil. - 2010. - Vol. 4, N 3. - P. 347-361.

539. Werren, J.H. Wolbachia: master manipulators of invertebrate biology / J.H. Werren, L. Baldo, M.E. Clark // Nature rev./ Microbiol. - 2008. - Vol. 6, N 10. - P. 741-751.

540. White, J.D. Synthesis of avermectin B1a aglycon / J.D. White, G.L. Bolton // J. Am. Chem. Soc. - 1990. - Vol. 12, N 4. - P. 1626-1628.

541. Williams, J.C. Comparative efficacy of levamisole, thiabendazole and fenbendazole against cattle gastrointestinal nematodes / J.C. Williams, S.D. Broussard // Vet Parasitol. - 1995. - Vol. 58, N 1-2. - P. 83-90.

542. Wlodek, A. Diversity oriented biosynthesis via accelerated evolution of modular gene clusters / A. Wlodek, S.G. Kendrew, N.J. Coates, et al. // Nat. Commun. 2017. - Vol. 8, N 1. - P. 1206.

543. Wolstenholme, A.J. Glutamate-gated Chloride Channels / A.J. Wolstenholme // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287, N 48. - P. 40232-40238.

544. Wolstenholme, A. J. Glutamate-gated chloride channels and the mode of action of the avermectin/milbemycin anthelmintics / A. J. Wolstenholme, A. T. Rogers // Parasitol. - 2005. - Vol. 131, Suppl. - S85-95.

545. Wolstenholme, A.J. Surviving in a toxic world / A.J. Wolstenholme //. Science. - 2012. - Vol. 335, N 6068. - P. 545-546.

546. Wolstenholme, A.J. How do the macrocyclic lactones kill filarial nematode larvae? / A.J. Wolstenholme, M.J. Maclean, R. Coates, et al. // Invert Neurosci. - 2016. - Vol. 16, N 3. - P. 7.

547. Woodward, R. B. The structure of the a- and □-metasantonins / R. B. Woodward, P. Yates // J. Am. Chem. Soc. - 1963. - Vol. 85, N 5. - P.553-557.

548. Xiao, S.H. Tribendimidine: a promising, safe and broad-spectrum anthelmintic agent from China / S.H. Xiao, W. Hui-Ming, M. Tanner, et al. // Acta Trop. - 2005. - Vol. 94, N 1. - P. 1-14.

549. Xin-Jun, Z. High y-aminobutyric acid content, a novel component associated with resistance to abamectin in Tetranychus cinnabarinus (Boisduval) / Z. Xin-Jun, L. Wen-Cai, F. Ya-Ning, H. Lin // J. Insect. Physiol. - 2010. - Vol. 56, N 12. - P. 1895-1900.

550. Yadav, P.K. Recent trends in control of ectoparasites: A review / P.K. Yadav, S.I. Rafiqi, P.N. Panigrahi, et. al. // J. Entomol. Zool. Studies. -2017. - Vol. 5, N 2. - P. 808-813.

551. Yamashita, S. Total synthesis of avermectin B1a revisited / Yamashita S., Hayashi D., Nakano A., et. al. // J Antibiot (Tokyo). - 2016. - Vol. 69, N

1. - P. 31-50.

552. Yang, L.Y. New nemadectin congeners with acaricidal and nematocidal activity from Streptomyces microflavus neau3 Y-3. / L.Y. Yang, J.D. Wang, J. Zhang, et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2013. - Vol. 23, N 20. - P. 5710-5713.

553. Yap, P. Influence of nutrition on infection and re-infection with soil-transmitted helminths: a systematic review / P. Yap, J. Utzinger, J. Hattendorf, P. Steinmann // Parasit Vectors [Electronic resource]. - 2014. -Vol. 7. - e229. - Mode of access: www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4032457/pdf/1756-3305-7-229.pdf

554. Yardley, M. Ivermectin reduces alcohol intake and preference in mice /M. Yardley, L. Wyatt, S Khoja et al.//Neuropharmacol. - 2012. - Vol. 63, N

2. - P. 190-201.

555. Yoon, Y.J. Avermectin biochemical and molecular basis of its biosynthesis and regulation / Y.J. Yoon, E.-S. Kim, Y.-S. Hwang, C.-Y. Choi // Appl Microbiol Biotechnol. - 2004. - Vol. 63, N 6. - P. 626-34.

556. Yu, Q. Inactivation of the positive LuxR-type oligomycin biosynthesis regulators OlmRI and OlmRII increases avermectin production in Streptomycesavermitilis / Q. Yu, L. Bai, X. Zhou, Z. Deng // Chin. Sci. Bull. - 2012. - Vol. 57, N 8. - P. 869-876.

557. Yu, X. Macrocyclic drugs and synthetic methodologies toward macrocycles / X. Yu, D. Sun // Molecules. - 2013. - Vol. 18, N 6. - P. 6230-6268.

558. Yuan, G. Metabolism and Disposition of Tribendimidine and Its Metabolites in Healthy Chinese Volunteers / Yuan G., Xu J., Qu T. et al. // Drugs R. D. - 2010. - Vol. - 10, N 2. - P. 83-90.