Пространственно-временной анализ сенсорных и когнитивных составляющих слуховых и зрительных вызванных потенциалов в норме и при поражении головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Корепина, Ольга Станиславовна

• Корепина, Ольга Станиславовна
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Корепина, Ольга Станиславовна

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

Список сокращений

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1 Проблема классификации и генеза различных компонент ВП

1.2 Отражение в параметрах ВП различных сторон приема и

обработки информации

1.3 РЗ00 как показатель когнитивных функций

1.4 Изменение параметров Р300 и ЗВП при действии ноотропных препаратов

1.5 Метод дипольной локализации в анализе и идентификации

различных компонент ВП

Глава 2 Материал и методы исследования

2.1 Общая характеристика материала

2.2 Характеристика методов

2.2.1 Слуховые когнитивные ВП (Р300)

2.2.2 Зрительные ВП

2.2.3 Методика с бимодальной и гетеромодальной стимуляцией

2.2.4 Метод картирования и дипольной локализации ВП

Глава 3 Анализ сенсорных и когнитивных фаз слухового ВП

3.1 Исследование сенсорных и когнитивных составляющих ВП в норме

3.2 Исследование сенсорных и когнитивных составляющих слуховых ВП при патологии головного мозга и когнитивных нарушениях различного

типа

3.3 Влияние ноотропных препаратов на сенсорные и когнитивные составляющие ВП

Глава 4 Исследование сенсорных, активирующих, когнитивных фаз

зрительных ВП

4.1 Исследование параметров зрительных ВП на светодиодную вспышку в норме

4.2 Исследование параметров ЗВП при когнитивных нарушениях коркового и подкоркового типа

4.3 Применение бимодальной и гетеромодальной стимуляции при исследовании Р300

Глава 5 Роль метода дипольной локализации в структурном анализе

источников сенсорных, когнитивных и неспецифических ВП

5.1. Анализ сенсорных и когнитивных составляющих слуховых ВП

5.2 Картирование и локализация источников ЗВП на вспышку

Обсуждение

Рекомендации для дальнейших исследований

Выводы

Список литературы

Список сокращений

А - амплитуда

ВП - вызванный потенциал

ДВП - длиннолатентный ВП

ДСВП - длиннолатентный слуховой ВП

ЗВП - зрительный вызванный потенциал

КН - когнитивные нарушения

КВП - когнитивный ВП (синоним Р300)

ЛП - латентный период

МДЛ - многошаговая дипольная локализация

МЭГ - магнитоэнцефалография (магнитоэнцефалограмма)

МРТ - магниторезонансная томография (томограмма)

ППК - поздний позитивный компонент (синоним Р300 и КВП)

ПСС - потенциалы, связанные с событиями (синоним - эндогенные ВП,

в отличие от ВП в ответ на внешний стимул)

СПЕКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ССВП - сомато сенсорные ВП

ЦНС - центральная нервная система

ЭОГ - электроокулограмма

ЭЭГ - электроэнцефалография (электроэнцефалограмма)

BESA - Brain Electric Source Analysis

ERP - event related potential (русский термин ПСС, часто синоним Р300) N1, N2, N3 - негативная волна (пик) ВП с соответствующим порядковым номером

РЗ - позитивная волна (синоним РЗ00)

Р300 - волна с ЛП 300 мс, выделяемая в условиях опознавания стимула (синоним КВП)

г - коэффициент корреляции

V-волна - волна ВП в вертексной области

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пространственно-временной анализ сенсорных и когнитивных составляющих слуховых и зрительных вызванных потенциалов в норме и при поражении головного мозга»

Введение.

Методика вызванных потенциалов (ВП) в последнее время все чаще используется в научной и клинической практике. Однако, для относительно немногих видов ВП существует достаточно надежная информация о генезе тех или иных компонентов ответа. Прежде всего это относится к коротколатентным ВП, структурная основа компонентов которых преимущественно известна (Regan, 1990). Более противоречивая информация имеется о генезе длиннолатентных ВП (ДВП). Часто неясно, какую информацию о состоянии структур мозга и их функционировании несут ДВП. Остается вопросом, в каких параметрах отражается прием афферентации различных модальностей, восприятие стимулов и их последующая обработка.

Считается, что в длиннолатентных ВП отражаются как параметры физических и биологических свойств стимула, так и процессы его перцептивной обработки, анализа. Именно ДВП в большей степени отражают процессы высшей нервной деятельности (Иваницкий, Стрелец, 1984; Иваницкий, 1990). Однако, интерпретация параметров, в которых осуществляется реализация этих процессов, остается противоречивой и имеются до сих пор трудности определения, в каких показателях отражаются физические, сенсорные свойства стимула, а в каких - активирующие механизмы и когнитивные процессы.

Одним из подходов к решению этой проблемы является анализ тех видов ВП, возможный генез компонентов которых мы уже представляем.

Для оценки ранних когнитивных расстройств в клинической практике получил распространение метод когнитивных вызванных потенциалов - выделение ответов мозга при распознавании значимых сигналов в серии отличающихся стимулов. В этом ответе выделяют чисто сенсорную часть ответа (аналогичную выделяемому ответу на незначимый стимул) и часть ответа, отражающую процесс опознания редких значимых событий, собственно комплекс Р300 с пиками N2 и РЗ(ЗОО).

Лучше этот комплекс выделяется при исследовании слуховых вызванных потенциалов, по сравнению с исследованием других ВП, в том числе зрительных. Отчасти это связано с тем, что в зрительных ВП (ЗВП), особенно в ответах на вспышку, присутствует выраженная неспецифическая составляющая с латентным периодом около 200 мс и больше, из-за которой происходит "смазывание" комплекса РЗ 00 (Polich, Kok, 1995).

По данным НеЬЬ (1968) сенсорный вход выполняет две функции. Он доставляет информацию о внешнем мире и создает условия для обработки этой информации. В связи с этим, неспецифические ЗВП могут быть использованы для оценки активационных, регуляторных функций мозга. Однако, остается проблема дифференцировки, интерпретации различных компонент ВП и их функциональной значимости как сенсорных, активационных или когнитивных составляющих ответов разной модальности.

В связи с этим, нами была поставлена задача попытаться проанализировать особенности компонент на различные стимулы и в различных условиях их предъявления, позволяющих выявить в большей мере те или иные составляющие ВП, как слуховых, так и зрительных.

Другим подходом является исследование изменений показателей ВП при определенных структурных или функциональных нарушениях. В этом случае заведомо известное органическое или функциональное поражение мозга, имеющее отображение в картине ВП, позволяет оценить вклад той или иной составляющей в структуру потенциала. Такой моделью, в частности, могут служить сосудистые заболевания мозга, вызывающие нарушение когнитивных функций: с преимущественным поражением коры мозга или подкорковых структур, как в случае субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии, сопровождающейся диффузным поражением белого вещества полушарий мозга и подкорковых структур.

Возможность сопоставления компонентов ВП со структурами мозга является существенным фактором для эффективного применения метода ВП в клинической практике. НШуагс1 (1978) высказывался по этому поводу более категорично: «До тех пор, пока нам не удастся связать регистрируемые ответы ВП со структурами мозга, они будут представлять собой только академический интерес, мало затрагивающий клиницистов».

Поэтому проблема генераторов вызванной активности мозга и на сегодняшний день остается актуальной и от ее решения в значительной мере зависит возможность и перспективность применения тех или иных видов ВП в клинической практике. Проблема генераторов ВП решается различными методами:

1. экспериментальные исследования на животных;

2. регистрация ВП с глубинных и поверхностных электродов на человеке;

3. клинические наблюдения за изменением различных составляющих ВП при поражении тех или иных структур мозга.

Наши основные знания о природе ВП и о механизмах генерации их отдельных компонентов получены именно на этих трех направлениях. Однако, возникает вопрос в каждом индивидуальном случае о возможной структуре, генерирующей тот или иной компонент ответа. Один из подходов к этой проблеме связан с решением так называемой, обратной задачи ЭЭГ и ВП: получение информации об источниках по распределению (картированию) этих потенциалов на поверхности головы и применение метода многошаговой дипольной локализации (МДЛ) (Гутман, 1980; Гнездицкий, 1990 и др.). Для проверки работоспособности алгоритма МДЛ при анализе ВП ранее в ряде работ рассмотрена локализация источников компонент соматосенсорных ВП, в частности пика N20, относительно генеза которых существуют более определенные сведения, а также других видов электрической активности мозга (Wood, 1982, Scherg, 1985, 1986, Гнездицкий, 1990 и др.). Эти данные показали возможность использования метода МДЛ в анализе как ВП, так и при анализе эпилептической разрядной активности (Ebersole, 1991; Lantz, 1997). Можно оценить структуру и пространственно-временное распределение потенциалов, а также возможные генераторы источников различных компонент. Этот метод в последнее время все больше начинает внедряться как инструмент для исследования мозга.

Поэтому нами была предпринята попытка установить структуры, которые осуществляют процессы приема и обработки информации, последовательность их включения по ходу развития ДВП во времени от ранних к поздним компонентам ответа с использованием этого метода.

Данный круг проблем позволил сформулировать следующие цели и задачи.

Цель работы. На основе структурно-функционального анализа фаз слуховых и зрительных ВП оценить их информативность и усовершенствовать интерпретацию параметров различных составляющих ВП в норме и при патологии. Провести анализ функциональной значимости различных компонент вызванных потенциалов мозга человека на основе оценки возможных структур, участвующих в их генерации.

Задачи исследования.

1) Анализ сенсорных и когнитивных составляющих слуховых ВП в норме и патологии:

• анализ параметров основных компонентов слухового ответа,

• зависимость параметров от возраста,

• изменение показателей при сосудистых поражениях головного мозга, вызывающих нарушение когнитивных функций,

• влияние препаратов ноотропного ряда на показатели когнитивных ВП.

2) Анализ сенсорных (специфических) и неспецифических составляющих зрительных ВП:

в зависимость параметров от возраста,

• изменение показателей при нарушении когнитивных функций мозга.

3) Выявление параметров сенсорных и когнитивных составляющих в условиях гетеромодальной стимуляции.

4) Анализ структуры источников различных составляющих ВП (слуховых и зрительных) методом дипольной локализации (МДЛ).

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Проблема классификации и генеза различных компонент ВП.

ВП представляют собой слабые электрические ответы мозга на различные экзогенные и эндогенные стимулы, амплитуда которых много меньше амплитуды спонтанной фоновой электрической активности мозга (Speimann, 1985; Regan, 1990). Для их выделения используют метод синхронного когерентного накопления и усреднения, позволяющий выделить различные виды ВП с разным исходным отношением сигнала к шуму (подробно методика изложена в монографии Гнездицкого, 1997).

Регистрация вызванных потенциалов (ВП) мозга является объективным и неинвазивным методом тестирования функций ЦНС как человека, так и животных (Супин с соавт., 1986; Regan, 1989; Гнездицкий, 1990; Зенков с соавт., 1991; и др.). Использование ВП является неоценимым средством для раннего обнаружения и прогноза неврологических расстройств при различных заболеваниях, таких как рассеянный склероз и других демиелинизирующих заболеваний, инсульт, опухоли головного мозга, последствия черепно-мозговой травмы.

Электрические отклики мозга на зрительные, слуховые или сенсорные стимулы оцениваются по изменению основных параметров ВП — амплитуды и длительности (латентности) различных компонентов ответа, несущих информацию о состоянии тех или иных сенсорных систем. Имеются различные подходы к классификации ВП (Vaughan, 1970; Иваницкий, 1980; Гнездицкий, 1997).

Классификация ВП.

Методом синхронного накопления могут быть выделены различные реакции мозга, непосредственно связанные со стимулом или с какими-либо фиксированными повторяющимися событиями. В зависимости от выделяемых реакций мозга, ВП обычно классифицируют по модальности предъявляемого стимула или по условиям выделения и генерации компонентов ответа (ВП ближнего и отдаленного поля). Кроме этого, ВП классифицируют по характеру ответов на экзогенные или эндогенные стимулы (Vaughan, Ritter, 1970; Picton, 1973, 1988). Рассмотрим каждые из них.

1.1.1 Классификация ВП по модальности предъявляемых стимулов.

В зависимости от модальности предъявляемых стимулов различают следующие виды ВП: зрительные, слуховые, соматосенсорные, тактильные, обонятельные, вкусовые, вестибулярные, кинестетические.

Некоторые ВП, выделяемые достаточно легко, прочно вошли в клиническую практику — зрительные ВП (ЗВП) на вспышку света и шахматный паттерн, соматосенсорные ВП (ССВП) на электрическую стимуляцию нерва, слуховые стволовые ВП. Другие виды ВП, в особенности длиннолатентные, находятся в стадии научных исследований, и пока существуют противоречивые мнения о возможности их выделения и интерпретации выделенных реакций, в связи с чем они не нашли пока применения в широкой клинической практике (Костандов, 1977, Иваницкий, 1990; Hillyard, 1978).

В каждом выделенном ответе на многократно подаваемое мозгу сообщение или сенсорную посылку стремятся определить компоненты ответа, связанные с приходом афферентации в различные релейные ядра, кору головного мозга и в зону первичной проекции соответствующего анализатора. Кроме того, выделяют по аналогии с исследованиями на животных вторичные ассоциативные компоненты, связанные с последующей обработкой поступающей информации. Также выделяют неспецифические ответы, связанные с неспецифической афферентацией разного уровня, возбуждаемой сенсорной посылкой, и компоненты, связанные преимущественно с физическими свойствами стимула и его биологической значимостью (Иваницкий, 1976).

Проблема выделения различных компонентов и определения их функциональной значимости остается актуальной и на сегодняшний день. В процессе научных исследований- появляются новые данные о возможных генераторах ВП, пересматривается ряд имевшихся представлений о генераторах (Starr, 1976; Wood, 1982; Scherg, Cramon, 1985, 1986 и др.).

До середины 70-х годов основное внимание было направлено на исследование так называемых длиннолатентных ВП, выделяемых в обычном диапазоне частот ЭЭГ от 0,5 до 100 Гц. Однако, один из недостатков этих ВП, по замечанию Хильярда, заключается в том, что они регистрируются не там, где mi полагается регистрироваться по анатомическим схемам (Hillyard et al., 1978). Эти ответы слабо

отражали сенсорную посылку, слабо зависели от физических параметров стимула. Попытки найти первичные компоненты ВП привели к необходимости исследования так называемых коротко латентных ВП (Picton, Hillyard, 1974, Regan, 1989). Отсюда возникла классификация ВП, связанная с условиями выделения ответов мозга.

1.1.2 Классификация ВП по условиям выделения и генерации компонентов ответа (потенциалы ближнего и отдаленного поля).

Обычно ВП классифицируют по условиям их выделения следующим образом (Зенков, 1991). ВП, выделяемые в диапазоне частот регистрации ЭЭГ от 0.5 до 100 Гц, называются длиннолатентными ВП, а в широкополосном диапазоне частот до ЮкГц — коротко латентными ВП. Но это деление оказалось неполным по отношению к тому, где находится область генерации регистрируемой активности. Если область находится близко к отводящим электродам, то ВП относят к потенциалам ближнего поля (near field potentials), когда область генерации находится на значительном расстоянии от регистрирующих электродов — к потенциалам отдаленного поля (far field potentials) (Jewet, 1970, 1971; Moore, 1983, Legaff, Arezzo, 1988). В связи с этим при классификации ВП используют термины, отражающие ту или иную гипотезу о генерации регистрируемых компонентов ВП. Например, слуховые ВП могут быть коротко латентными (ВП мозгового ствола) (Jewet et al, 1970, 1971) или длиннолатентными, преимущественно коркового происхождения от ближнего поля или реакцией, связанной с корковой активацией от неспецифических структур мозга (Picton, Hillyard, 1974; Picton, 1988). Кроме классификации по условиям выделения ВП имеется классификация, связанная с сущностью событий, на которые происходит выделение ВП.

1.1.3 Классификация по характеру выделяемых ответов на экзогенные или эндогенные стимулы.

Выше рассматривались ВП, связанные непосредственно с подаваемым стимулом. Однако, можно выделять ответы и на другие события, не связанные с подачей какого-либо стимула. Такие ВП называют потенциалами, связанными с событиями — ПСС (английская аббревиатура ERP — event related potentials) (Шагас, 1975). В качестве таких событий могут быть: пропуск стимула, событие в мозге,

предшествующее нажатию контакта, опознание определенного стимула из серии стимулов и др. Все эти события, естественно, сопровождаются некоторыми реакциями (откликами) мозга. Наличие четкого фиксированного события позволяет при синхронизации с ним выделять отклики мозга на эти события. Vaughan рассматривает реакции, связанные с событиями, как более общее понятие, чем потенциалы, связанные только с выделением ВП на подачу стимула (Vaughan, Ritter, 1970). Другие авторы все потенциалы, выделяемые методом когерентного накопления, называют ВП и разделяют их на экзогенные события — подача стимула, и на эндогенные стимулы — события, возникающие эндогенно в мозге, но имеющие некоторую строгую причинно-следственную связь с внешними событиями.

1.1.4 Интерпретация и параметры компонент ВП, в зависимости от их классификации.

Как уже было отмечено ранее, существуют два подхода в оценке ВП в зависимости от того, что же все-таки отражают ВП, являются ли они действительно сигналами-кодами ЦНС или они представляют собой переходный процесс, отражающий состояние процессов регулирования в ЦНС (Гнездицкий и др., 1974, 1977, 1980; Celesia, 1982). Каждый из подходов соответственно требует и различной интерпретации параметров ВП.

Интерпретация ВП, как сигнала от различных структур мозга.

В настоящий момент доминирующей точкой зрения на природу ВП является представление о ВП как о сигнале от различных структур мозга, хотя не всегда ясно какие структуры отражают те или иные компоненты вызванного ответа. Существует представление, что начальные компоненты отражают физические свойства стимула, а более поздние - условия его обработки (Иваницкий, 1990). В связи с этим применяются следующие основные характеристики сигнала ВП: время задержки ответа, латентный период основных пиков, амплитуда основных пиков, межпиковые латентности. В силу наличия остаточного шума всегда трудно бывает оценить начало возникновения ответа, поэтому этот параметр находится с наибольшей ошибкой.

Интерпретация ВП как переходного процесса.

Гипотеза о том, что одному компоненту соответствует одна структура или одна волновая форма (Scherg, 1990), оказываемся не всегда справедлива. Имеется ряд

примеров ВП, когда одна структура может быть связана с генерацией целого ряда компонентов разной латентности, но одного частотного диапазона (Basar, 1976; Гнездицкий с соавт, 1974, 1979). В связи с этим, возникли новые подходы к анализу ВП как переходного процесса, связанные с оценкой ответа мозга на импульсное воздействие. Любое импульсное воздействие на входе (вспышка света, щелчок и пр.) выводит ЦНС из равновесия и за счет существующего корково-подкоркового гомеостаза система опять возвращается в равновесное или стабильное состояние. В зависимости от качества систем регулирования этот переходной процесс может быть различным. Переходные процессы связаны с работой целой системы мозга: корково-подкорковыми отношениями, ретикулярной формацией ствола, ответственной за поддержание процессов сна — бодрствования, внимания и пр. (Picton, Hillyard, 1974; Basar, 1976; Hillyard, 1978; Brix, 1984).

Гипотеза о том, что ВП - это переходной процесс, характеризующий систему гомеостаза в ЦНС, требует применения других характеристик для интерпретации ВП. В ответ на подаваемый стимул возникает некоторый колебательный процесс в нейронных сетях, и основными характеристиками его будут являться начало возникновения реакции, время регулирования и качество регулирования (площадь ответа, максимальное отклонение от равновесия и др.), спектральные характеристики ВП.

1.2 Отражение в параметрах ВП различных сторон приема и обработки информации.

Подробно существующие представления о мозговых процессах восприятия и обработки стимулов в параметрах длиннолатентных ВП изложены в работах: Циганека (1967), а также Дончина, Хилльярда (1978), Стрелец (1982), Иваницкого (1990) и др. В результате этих исследований было выделено три этапа построения субъективного образа и описаны возможные их механизмы (Иваницкий с соавт, 1984; Иваницкий, 1990). Первый этап - сенсорный. На протяжении этого этапа в рецепторах, промежуточных реле и корковых отделах анализатора осуществляется анализ физических характеристик раздражителя. Проявление этих процессов составляют по ряду данных ранние волны ВП (латентностью до 100 мс). Выход на когнитивный уровень осуществляется на втором этапе, обозначенном как этап

синтеза. На протяжении этого этапа происходит сравнение физических параметров стимула с информацией, хранящейся в памяти, в результате чего определяется его значимость, связь с определенной деятельности организма. Психофизические и нейрофизиологические измерения показывают, что момент синтеза, определяемый по латентности волн ВП, обнаруживающих корреляцию с обоими перцептивными индексами - сенсорной чувствительностью и критерием решения, совпадает со временем ощущения. Это время находится в интервале от 100 до 200 мс после предъявления стимула и зависит от анализатора, а также характера и силы стимула (Иваницкий, 1990). Известно также, что процессы восприятия и внимания, имеющие значение на втором этапе, тоже находятся в тесной связи (человек воспринимает в основном то, на что обращает внимание).

Третии, завершающий этап восприятия - опознание, категоризация стимула, его окончательная идентификация, а если необходимо, то и соответствующая коррекция памятных следов, концепция коррекция по контексту - context updating (Дончин, Колес, 1988). Наиболее четко эти процессы отражаются в волне Р300, возникающей в условиях опознавания редкого значимого стимула (Polish, 1993 и др.).

С другой стороны имеются представления о том, что сенсорный вход осуществляет две основные функции: 1) доставляет информацию о внешней среде и 2) создает условия для обработки этой информации. Эти характеристики также проявляются в параметрах ДВП в виде различных неспецифических компонент ВП, отражающих состояние корковой возбудимости и уровень внимания. Накладываясь на другие составляющие ВП, они образуют паттерн ВП, идентификация компонент которого представляется непростой задачей. Все это заставляет искать нетрадиционные методы анализа ВП, позволяющие выделить эти составляющие ответов мозга.

1.3 Р300 как показатель когнитивных функций.

Когнитивные ВП, методика Р300, выделение ВП на значимые опознаваемые события. Считается, что вызванные потенциалы являются индикаторами электрических процессов работы мозга, связанных с механизмами восприятия информации и ее обработки. Решается вопрос, в каких параметрах отражаются

высшие корковые функции мозга человека, такие как распознавание стимулов, запоминание и мыслительные процессы, связанные с принятием решения.

Выдающийся отечественный психолог А. Р. Лурия (1969) подчеркивал участие не менее трех блоков в реализации когнитивных функций, нарушение в каждом из которых приводит к тем или иным клиническим проявлениям: -энергетический блок — подкорково-стволовые структуры; -центральные механизмы восприятия и последующей переработки информации, расположенные в ассоциативных областях мозга, медиальных отделах височных и лобных долей;

-блок программирования, ответственный за принятие решения с участием лобных долей мозга.

В последнее время делаются попытки использования инструментальных нейрофизиологических методов, в том числе и ВП, в оценке этих сложных процессов. Одним из таких методов, значительно продвинувших анализ и понимание процессов обработки информации, является так называемый метод когнитивных ВП или РЗОО (Иваницкий с соавт. 1984; Goodin et al., 1978, 1986; Polich, 1993). Сущность метода анализа когнитивных процессов мозга заключается в том, что выделяются не просто реакции на тот или иной стимул, связанные с приходом афферентации, а анализируются эндогенные события, происходящие в мозгу, связанные с распознаванием и запоминанием стимула.

Методика РЗОО основывается на подаче в случайной последовательности серии двух стимулов, среди которых есть незначимые и значимые (на которые испытуемый должен реагировать), которые не резко, но отличаются по параметрам друг от друга. При обычном выделении ответов на эти отличающиеся стимулы (чаще используют слуховые) без условия их опознания выделяются длиннолатентные слуховые ВП —-V-волна, которые несколько отличаются друг от друга из-за физических различий в параметрах стимулов (Гнездицкий, 1997).

Однако ситуация меняется, если будет дана инструкция, что один из стимулов будет являться значимым и на него нужно обращать внимание, он будет редко подаваться в ряду других стимулов, и его нужно опознать и подсчитать. При выделении и усреднении в такой серии стимулов ответов на незначимые частые

стимулы регистрируется ВП, сходный с длиннолатентным слуховым (ДСВП), выделяемый в обычной последовательности однородных тональных стимулов.

При выделении ответов на значимые редкие стимулы характер ответа будет резко отличаться от классического ДВП появлением большой позитивной волны в области 300 мс (Костандов, 1977; Polich, 1993 и др.). Изменяется то, что эти сигналы распознаются в серии других стимулов, запоминаются и подсчитывается их число. Следствием этого процесса распознавания и запоминания является появление эндогенной волны или точнее комплекса в области 300 мс (Goodin et al., 1978).

Разность ответа на значимый стимул и ответа на такие же стимулы, выделенные в обычной серии, дает возможность выделить когнитивную составляющую в вызванном ответе, связанную с опознанием и запоминанием значимого стимула в серии незначимых. (Гнездицкий, 1997).

Этот тип ВП, в связи с этим называют еще когнитивными ВП (КВП), или РЗОО (Polich, 1993). КВП в последнее время все больше находят применение в клинической практике при оценке преклинической стадии когнитивных нарушений и деменций различного типа (Костандов, 1977; Goodin, 1978, 1986, 1987; Polich, 1986, 1990, 1993; Squires, 1980; Weissenborn, 1988; Sadowski, 1993; Гнездицкий с соавт., 1996, 1997 и др.), поэтому мы разберем его подробнее.

На выделение волны РЗОО влияют некоторые психологические и биологические переменные, факторы, подробно описанные в литературе (Polich, 1993).

Психологические факторы:

- сложность задачи опознания значимых стимулов;

- вероятность появления значимых стимулов;

- межстимульный интервал при подаче стимулов;

- уровень внимания к предъявляемым стимулам;

- интенсивность стимула;

- характер стимуляции.

В принципе, выделение ответа в условиях распознания стимулов, отличающихся от других по каким-либо параметрам, может быть сделано на любую модальность стимула: слуховую, зрительную (на шахматный паттерн и на вспышку), на соматосенсорную стимуляцию (Pfefferbaum et al., 1984; Polich, 1995). Более надежное

выделение этих ответов происходит при использовании слуховых тоновых щелчков с отличающимся тоном (Goodin, 1986; Polich, Kok, 1995).

Обычно эти условия стараются максимально стандартизировать, чтобы легче было контролировать экспериментальные условия. В работе Гнездицкого (1997) суммированы эти условия, позволяющие максимально стандартизировать выделение Р300 и сравнивать результаты, полученные в разных лабораториях.

Идентификация и обозначения компонентов Р300.

Обычно для сопоставления выделяют ВП на незначимый и значимый стимул. На незначимый стимул ВП представляет собой длиннолатентный слуховой ВП, рассмотренный выше, с характерной V-волной, с параметрами N90-P150. Поздняя волна Р200 может возникать, но может и отсутствовать у некоторых испытуемых и больных.

В ответе на значимый стимул проявляется ответ на воспринимаемый стимул (стимульный ответ), представляющий собой также V-волну P1-N1-P2 и более позднюю волну N2-P3-N3 —- собственно комплекс, связанный с опознанием, дифференцировкой, запоминанием и принятием решения, то есть когнитивной составляющей ответа на значимый стимул. Этот процесс опознания и дифференцировки уже начинается на 70 мс. Пик N2 в комплексе P300 определяет правильность опознания, а собственно Р300 — принятие решения. Есть данные, что крутизна и длительность комплекса определяются уровнем оперативной памяти у испытуемого (McCarthy, Donchin, 1981; Goodin, 1986; Fabiani, Karis, Donchin, 1986).

В литературе имеются многочисленные сообщения о связи Р300 с самыми разнообразными аспектами психической деятельности человека, которые обобщены в обзоре Кануникова и Ветошева (1988).

К ним относятся: связи Р300 с прогнозированием событий; принятием решения, вниманием; обучением; процессами оперативной памяти; процессами записи и считывания информации из памяти; ориентировочной реакцией. Одна из статей McCarthy и Donchin, (1981) так и называется: «Р300 - метрика для мысли».

Имеются пока противоречивые данные о том, какие когнитивные свойства и какие структуры участвуют в генерации тех или иных составляющих Р300. Основные структуры, которые авторы отмечают, как ответственные за генерацию РЗОО являются: гиппокамп, лобная доля, теменная область (Potter et al., 1993; Polich and

Squires, 1993). В ряде работ подчеркивалось большее влияние подкорковых структур и прежде всего таламуса (Yingling, Hosobuchi, 1984; Kropotov, Ponomarev, 1991).

Начальная фаза (N2) связывается с опознанием стимула в височной области и, одновременно, подключением ассоциативных теменных долей. Пик Р300 связан с участием лобных долей. Эти данные подкрепляются результатами картирования и 3-х мерной локализации источников Р300 по данным анализа электрических и магнитных сигналов (Scherg, Picton, 1991; Tarkka et al., 1995; Егоров с соавт., 1996). В меньшей степени Р300 связывают с ориентировочной реакцией (arousal) и временем реакции (Giedke et al., 1981, Lhermitte et al., 1985).

Во многих работах (см. обзор Polich, 1993) исследовалось влияние биологических переменных. Наиболее значительное влияние на параметры Р300 оказывает возраст, когнитивные способности, в частности, развитие памяти испытуемого, типология личности и, конечно, уровень бодрствования (дремота, сон) (Wesensten, Badia, 1988). У экстравертов амплитуда Р300 оказывается несколько выше, чем у интравертов (Cahil, Polich, 1983).

Приведем общее описание нормативных данных Р300 у здоровых людей, имеющееся в литературе.

В работе Гнездицкого с соавт. (1996) при обследовании здоровых испытуемых (студенты и врачи) от 18 до 40 лет (28 человек) получены следующие параметры Р300, представленные в таблице 1-1.

Таблица 1-1. Параметры РЗОО (в отведении с максимальной выраженностью Р300)..

Среднее (сигма) 95 % доверительный интервал

латентно сть 312 (25), мс 262 - 367 мс

амплитуда 11,7(3,2), мкВ 5,1 - 18,3 мкВ

площадь 762 (98), кв. мкВ 566 - 958 кв. мкВ

В этой работе при анализе распределения РЗОО получены следующие результаты: 1) РЗОО был максимален в следующих областях: лобная (РЗ,Р4) — 45% случаев, центральная (СЗ, С4) — 45%, теменная (РЗ, Р4) — 10%. 2) Межполушарная асимметрия (МПА) — РЗОО преобладал по амплитуде слева у 64 %, и справа у 36%

испытуемых. 3) При последовательных повторных исследованиях Р300, проводимых для оценки воспроизводимости, отмечалась устойчивость ответов, латентность не менялась, хотя амплитуда могла быть несколько сниженной. Авторы отмечают, что у 3 из 28 испытуемых, несмотря на отсутствие каких-либо когнитивных нарушений, ответ выделить не удалось («нулевой ответ») даже при правильном счете значимых стимулов, что затрудняет в ряде случаев интерпретацию Р300 у больных.

Отмечается отчетливая зависимость показателей РЗОО от возраста, на основании которой строятся специальные «кривые старения».

Так Гудин с соавт. (ОоосНп еХ а1., 1978) приводит следующие данные для 47 здоровых испытуемых в возрасте от 16 до 76 лет (табл. 1-2)

Таблица 1-2. Изменение показателей РЗОО с возрастом (ОоосНп е1 а1., 1978).

Параметр Значение Изменение с возрастом

латентность, мс мс/год

N1 94 (8) 0,13

Р2 168 (19) 0,74

РЗ 310(21) 1,64

амплитуда, мкВ мкВ/год

ШР2 8,6 (5,56) -0,15

РЗ 14,9 (5,84) -0,18

Садовский (Баёоузку, 1993) приводит следующие данные по показателям латентности РЗОО по годам, причем отмечает почти полное сходство параметров для отведения Сг и Рг (коэффициент корреляции г = 0,98). N — число обследованных лиц данной возрастной группы (табл. 1-3).

Таблица 1-3. Изменение латентности РЗОО с возрастом (БасЬуэку, 1993).

Возраст 18-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-86

N 18 29 9 14 17 14 13

латентность. РЗОО мс 312 325 344 350 361 388 418

а 13 15 18 17 22 20 39

Кривые старения и линии регрессии исследовались многими авторами, начиная с конца 70 годов (Goodin et al., 1978; Squires et al., 1980; Syndulko et al., 1982; Braown et al, 1983; Pfefferbaum et al., 1984; Picton et al., 1984; Polich et al., 1985; Shimokovichi et al., 1986; Osawa et al., 1995; Гнездицкий с соавт., 1995). Следующая таблица суммирует результаты этих исследований.

Таблица 1-4.Результаты по исследованию латентности РЗОО с возрастом по данным ряда авторов.

Авторы N диапазон возраста г коэ ф.кор ел крутизна мс/год сигма

Goodin et al. (1978) 47 15-76 0,83 1,80 21

Squires et al. (1980) 40 18-80 0,81 1,64 21

Syndulko et al. (1982) 45 18-85 0,68 1,07 22

Braown et al. (1983) 49 17-80 0,65 1,12 29

Pfefferbaum et al. (1984) 115 18-90 0,32 1,30 70

Picton et al. (1984) 72 20-79 0,55 1,36 35

Polich et al. (1985) 77 16-90 0,51 1,39 32

Shimokovichi et al. (1986) 73 17-74 0,63 1,30 31

Osawa et al. (1995) 118 22-105 0,59 1,41 36

Гнездицкий с соавт. (1995) 65 19- 78 0,62 1,25 26

N - число испытуемых в обследованной группе.

Таблица 1-4, суммирующая результаты этих исследований, показывает наличие довольно узкого диапазона крутизны наклона кривой линии регрессии от 1,07 до 1,8 мс-/год. Наиболее вероятные значения этого параметра колеблются в диапазоне от 1,3 до 1,4 мс/год. При этом стандартная ошибка в 9 из 10 исследований имеет довольно узкий диапазон — от 21 до 36 мс. Еще более узкий диапазон значений может быть получен, если исследования проводились в одном возрастном составе и при одинаковой интенсивности стимула, что также влияет на крутизну наклона кривой.

Аналогичные линии регрессии были получены при использовании зрительного стимула на различные паттерны для значимого и незначимого стимула или вспышки разного цвета. Так Пфефербаум ^е£ГегЬаит et а1., 1984) с использованием

реверсивного паттерна на 86 здоровых испытуемых в возрасте от 18 до 90 лет получил линию регрессии с наклоном 1,48 мс/год; г =0,52 и сигма 41 мс.

Пиктон (Picton et al., 1988) на вспышечный паттерн — значимый красный, незначимый зеленый, на 24 здоровых испытуемых в возрасте от 20 до 79 лет, получил линию регрессии с наклоном 1,41 мс/год, г = 0,54 и сг=40 мс. Таким образом, для зрительного анализатора были получены линии регрессии с параметрами, сходными с результатами, полученными при использовании слухового стимула с несколько большими значениями стандартного отклонения. Однако, по мнению многих авторов, наиболее стабильно и с меньшей вариабельностью Р300 выявляются при использовании слухового стимула (Polich, 1993).

Впоследствии было выяснено, что кривая Р300 с учетом данных детей и подростков имеет более сложную зависимость с отчетливым перегибом в 16-17 лет (Polich et al., 1990). Для латентности Р300 имеется тенденция к уменьшению этого параметра до 16-17 лет, а затем начинается собственно «кривая старения», латентность увеличивается, а амплитуда уменьшается.

Такие зависимости для детских ВП (до 16 лет) дают индексы функциональной зрелости в оценке когнитивных функций (Holkomb et al., 1985; Polich et al., 1990). Для взрослых, такие зависимости показателей Р300 полезны в объективной оценке процессов старения, в профессиональном отборе, при оценке побочного действия препаратов, вызывающих ухудшение когнитивных функций и пр. (Goodin, 1978, 1986, 1987; Polich, 1986, 1990, 1995; Squires, 1986; Weissenborn, 1988; Sadowski, 1993 и

ДР-)-

Применение Р300 в клинической практике.

По данным многих авторов Р300 является полезным инструментом, как в теоретической области, так и в клинической практике (Костандов, 1977; Goodin, 1978, 1986, 1987; Polich, 1986, 1990, 1995; Squires, 1986; Weissenborn, 1988; Sadowski, 1993; Гнездицкий с соавт., 1995, и др.): инструментальный метод в когнитивной психологии; профотборе; оценке побочного действия препаратов; оценке начальных когнитивных расстройств в доклинической стадии при паркинсонизме, хорее Гентингтона, гепатоэнцефалопатии, эпилепсии и других заболеваниях; объективной оценке динамики когнитивных нарушений в процессе лечения; оценке выраженности когнитивных нарушений у детей с отклонениями в поведении; оценке выраженности

деменции различного генеза и раннего доклинического обнаружения когнитивных нарушений. Авторы расходятся в том, какие параметры Р300 при этом наиболее информативны, что требует дальнейших исследований.

1.4 Изменение параметров Р300 и ЗВП при действии ноотропных препаратов.

ВП оказался довольно чувствительным индикатором как в оценке выраженности, локализации поражения при различных заболеваниях головного мозга (Regan, 1991; Гнездицкий, 1997 и др.), так и при оценке действия различных ноотропных препаратов (Semlitsch, 1995). Одним из таких широко распространенных препаратов ноотропного ряда является церебролизин.

Церебролизин - пептидэргический препарат, представляет собой водный небелковый раствор стандартных аминокислот, обладающий мультимодальным действием с выраженной нейротрофической активностью. Препарат содержит свободные аминокислоты и низкомолекулярные пептиды, способные проникать через гематоэнцефалический барьер. Применяется при различных заболеваниях мозга, в том числе органических поражениях, нарушениях кровоснабжения мозга, нарушениях памяти, внимания. Клинический эффект церебролизина связывают с содержанием в нем аминокислот, предшественников биогенных аминов и нейротрансмиттеров. Увеличивается содержание и уровень метаболизма аминокислот, максимальное увеличение их выявлено в зрительных буграх и гипоталамической области. Препарат также вызывает усиление транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер, активацию обмена веществ в мозговой ткани. Церебролизин вызывает улучшение мнестических функций, работоспособности, эмоционального состояния и общей активности больных, двигательных функций. В большей степени изучено влияние препарата на показатели ЭЭГ (Яхно с соавт., 1997). Гораздо меньшее число исследований посвящено исследованию ВП. По данным ряда авторов он уменьшает латентность Р300 и увеличивает его амплитуду (Anderer et al., 1996).

Другим менее изученным препаратом, испытания которого проводились в последнее время в ряде клиник России, является танакан, также ноотропного действия. При лечении танаканом (Ginkgo biloba) выявляются улучшение памяти,

внимания, речемыслительнои деятельности, двигательной активности, счета. В меньшей степени исследовано его влияние на нейрофизиологические показатели, в частности на ДВП. Semlitsch, (1995) показал уменьшение латентного периода Р300, что объясняется автором укорочением времени оценки стимула.

1.5 Метод дипольной локализации в анализе и идентификации различных компонент ДВП.

В литературе представлены различные подходы, позволяющие анализировать структуру длиннолатентных ВП: спектральный анализ; цифровая фильтрация; фазово-частотный анализ; взаимно-корреляционный анализ; анализ поверхностных и глубинных профилей; анализ топографии; векторный анализ; анализ локальных поражений структур мозга и метод многошаговой дипольной локализации (МДЛ) (Гнездицкий, 1990). Каждый из методов по-разному оценивает ту или иную сторону ВП.

Общая характеристика и анализ ДВП.

Не все из перечисленных методов равнозначны, каждый оценивает ту или иную сторону процесса. При традиционном способе определения механизмов источника изучаются "характеристики направленности": амплитуда, мощность, фаза сигнала в зависимости от расстояния до известного источника. Так как для ДВП источник неизвестен, обычно анализируются характер проявления ответов по ряду параметров: частота, фаза, пространственная связанность и т.д.

Приведем основные факты, полученные в литературе при использовании того или иного метода при анализе ВП.

Спектральный анализ и цифровая фильтрация вызванных потенциалов мозга позволили: 1) выявить частотную структуру ВП и выделить интересующие частотные составляющие ответа; 2) показать, что компоненты ВП имеют колебательный характер с разными частотными характеристиками; 3) изменение функционального состояния мозга определяет сдвиги не столько отдельных компонентов ВП определенной латентности, сколько вызывают изменения составляющих ВП определенного частотного диапазона (Basar, 1976; Гнездицкий с соавт., 1977, 1979; Scherg, Cramon, 1986 и др.).

Существует, по-видимому, частотная избирательность вызванной активности различных структур мозга. Этот факт имеет важное значение как для интерпретации изменения ДВП в патологии, так и для построения математических моделей генерации ВП (Исаев, 1985, Ryding, 1980).

Фазово-частотный метод с помощью преобразования Гильберта (Гриндель с соавт., 1974) позволил оценить временное поведение основных частотных составляющих ВП по мере его развертывания.

Корреляционный анализ ВП. Корреляционый анализ в свое время широко использовался для анализа ЭЭГ (Barlow, 1979; Русинов, Гриндель, 1967; Жирмунская с соавт, 1989). В меньшей степени этот метод применялся для оценки вызванных потенциалов (Coppola, 1982). Одной из важных характеристик для анализа источников ВП, которые могут быть выделены с помощью корреляционного анализа, являются фазовые временные соотношения двух сигналов ВП.

Применение корреляционного анализа ВП в норме и при очаговой патологии головного мозга показало, что он позволяет: 1) оценить сходство-различие двух ВП; 2) определить задержку, опережение одного ВП другим (фазовые отношения), которые можно найти даже в тех случаях, когда ответы мало схожи между собой; 3) выделить периодическую (ритмическую) составляющую ВП. Оценка сходства и фазовые различия определялись для ВП, записанных как на поверхности головы, так и с глубинных электродов. Это позволило оценить: внутри- и межполушарные соотношения; интермодальные соотношения в одной области коры; корково-подкорковые соотношения, что важно при оценке структуры источников ВП.

Показано различное влияние структур таламуса, лимбических систем (гиппокампа), различных отделов мозолистого тела и зрительного тракта на корреляционные соотношения ВП (Сазонова, Гнездицкий, 1986).

Векторный анализ ВП. С помощью этого метода анализируются ВП в двух (или трех) взаимно перпендикулярных (ортогональных) отведениях, восстанавливается вектор диполя заданного компонента ВП по его составляющим в этих отведениях. Для этого отведения принимаются за оси координат, ответы размещают соответственно записанным отведениям и восстанавливают ориентацию и мощность последовательных компонент ВП. Этот вид анализа был использован для анализа стволовых акустических и зрительных ВП. Он показал, что векторный анализ ВП

позволяет оценить мощность и ориентацию источника (Szelenberger, 1982; Jewet, 1989). Месторасположение источника ВП может быть найдено только при использовании другого метода - многошаговой дипольной локализации (МДЛ).

Одно из важных преимуществ метода ВП проявляется в тех случаях, когда у нас имеется информация об источниках (генераторах) тех или иных компонентов ВП. Возможность увязки компонентов ВП со структурами мозга является существенным фактором для эффективного применения метода ВП в клинической практике. Hillyard (1978) высказывался по этому поводу более категорично: «до тех пор, пока нам не удастся связать регистрируемые ответы ВП со структурами мозга, они будут представлять собой только академический интерес, мало затрагивающий клиницистов».

Поэтому проблема генераторов вызванной активности мозга и на сегодняшний день остается актуальной и от ее решения в значительной мере зависит возможность и перспективность применения тех или иных видов ВП в клинической практике. Проблема генераторов ВП решается различными методами:

1. Экспериментальные исследования на животных;

2. Регистрация ВП с глубинных и поверхностных электродов на человеке;

3. Клинические наблюдения за изменением различных составляющих ВП при поражении тех или иных структур мозга.

Основные знания о природе ВП и о механизмах генерации их отдельных компонентов получены именно на этих трех направлениях. Однако, возникает вопрос в каждом индивидуальном случае о возможной структуре, генерирующей тот или иной компонент ответа. Один из подходов к этой проблеме связан с решением, так называемой, обратной задачи ЭЭГ и ВП: получение информации об источниках по распределению (картированию) этих потенциалов на поверхности головы (Гутман, 1980; Scherg, 1986; Гнездицкий, 1990 и др.).

В связи с этим в литературе часто поднимается вопрос — зачем нужно картирование ВП? Обычно ограничиваются небольшим числом отведений там, где зона электрической активности максимальна и где интересующие компоненты ответа лучше всего выражены (Geurit, 1998). Но, оказывается, в тех случаях, когда нам нужно указать место генерации тех или иных компонентов ответа, без картирования и решения обратной задачи ЭЭГ в научной и клинической практике не обойтись (Wood,

1982; Гнездицкий, 1990 и др.). При картировании ВП удается оценить полную картину потенциального поля компонентов ответа: наличие экстремумов, выраженность градиента и другие. Как показано в ряде работ, по картине потенциального поля можно оценить характер источников и его расположение (Vaughan, Ritter, 1970; Vaughan, 1974; Smith, Sidman, 1983; Kimura et al., 1986; Fender, 1987; Snyder, 1991 и др.).

Основная проблема интерпретации ВП состоит в том, что место генерации вызванной активности и место ее регистрации может совершенно не совпадать (Wood, 1982; Smith, Sidman, 1983; Kimura et al., 1986). Это ясно в случае потенциалов отдаленного поля, но это справедливо и в случае потенциалов ближнего поля. Несовпадение может приводить к парадоксальности проявления ответа в отношении анатомических структур: Barret, (1976) — для зрительных ВП; Cruse et al., (1982); Lesser et al., (1987) — для тибиальных ССВП.

Например, максимальный ответ по отношению к стимулируемому полуполю для ЗВП, имеет ипсилатеральное расположение, вместо контрлатерального (Wood, 1982). Максимум корковых слуховых ответов приходится на вертексную область, вместо височных областей. Ответ на стимуляцию тибиального нерва также лучше выражен при регистрации либо с Cz, либо на ипсилатеральной, но не на контрлатеральной стороне, в соответствии с анатомическими проекциями функционального представительства зоны нижней конечности.

Объяснения всех этих феноменов стало возможным, когда начали более тщательно исследовать топографию тех или иных компонентов ВП, градиент их поля (Wood, 1982; Lathash, 1990 и др.). На основе такого анализа проводилось восстановление первичной зоны генерации и ориентации, определяющей распространение активности от интересующих источников. Это стало возможно в связи с разработкой метода многошаговой дипольной локализации источников ВП и ЭЭГ (Schneider, 1972; Fender, 1987; Гнездицкий, 1990 и др.).

Рассмотрим подробнее этот вопрос.

Метод дипольной локализации источников ВП

Основной алгоритм метода МДЛ разработан рядом авторов (Гнездицкий с соавт., 1980, 1990; Fender, 1987; Scherg et al., 1985, 1990; He, Musha, 1987 и др.)

Сущностью метода локализации и решения обратной задачи ВП (ЭЭГ) является последовательный поиск источника, максимально хорошо описывающего распределение потенциалов на поверхности головы. Собственно процедура локализации сводится к трем этапам. Первый этап — анализ картины потенциального поля, выделение источников, поле которых может быть описано как поле источника дипольного типа, и определение количества таких источников. Наличие одного или двух экстремумов одного знака говорит о дипольной структуре источника. На втором этапе проводится трехмерная локализация источника, которая сводится к следующему. Сначала вычисляются потенциалы в точках измерения (установки электродов) при произвольном начальном расположении источника, затем производится сравнение вычисленных потенциалов и измеренных и отыскиваются такие его значения, при которых расхождение вычисленных и измеренных значений будет минимальным. Потом меняют начальные условия и повторяют процедуру, полностью восстанавливая источник, максимально хорошо описывающий картину распределения потенциального поля. На третьем этапе, значимые источники воспроизводятся в трех проекциях, чтобы визуализировать зону генерации в объеме мозга.

Процедура поиска источников осуществляется с помощью метода, который получил название «многошаговой дипольной локализации» (МДЛ) (Schneider, 1972). Сущность метода заключается в том, что параметры источника меняются на каждом шаге (итерации) таким образом, чтобы разность между измеренными и вычисленными потенциалами (функционал ошибки) стала минимальной. Более подробное описание метода и соответствующая литература по этой проблеме приведены в работах (Fender, 1987; Гнездицкий, 1990; 1993).

В настоящее время имеется ряд коммерческих программных продуктов по ЭЭГ и ВП, в которых используется метод трехмерной локализации источников электрической активности мозга. На западе наиболее распространенная система BESA (brain electrical source localization) Шерга (Scherg, 1990). В России имеются несколько систем, использующих математическую модель локализации эквивалентных диполей. Наиболее распространенная система Brainloc (brain localization system) - система для картирования и локализации источников электрической активности мозга (Коптелов, Гнездицкий, 1989). Одна из них входит в

состав анализатора электрической активности мозга «Энцефалан 131—01», выпускаемого фирмой «Медиком ЛТД», г. Таганрог. В этой системе предусмотрено картирование и локализация источников электрической активности как по ЭЭГ, так и ВП.

В этой области в последнее время ведутся интенсивные разработки в плане улучшения надежности и достоверности локализации источников, повышения точности локализации за счет учета реальной формы головы, что значительно улучшит сопоставление с данными других методов нейровизуализации, таких как KT, и прежде всего MPT (Gevins, 1996; Гнездицкий, 1997; Tetcher, 1997 и др.).

Применение метода МДЛ позволило объяснить многие парадоксальные проявления ВП, отмеченные выше (Wood, 1982; Scherg, 1985 и др.). Например, для компонента PI00 ЗВП при засвете полуполя стало ясно, что первичная зона генерации действительно находится в контралатеральной стороне, но источник ориентирован так, что он дает позитивность в ипсилатеральной стороне за счет объемного проведения. Таким образом, если начальные исследования по анализу генераторов были связаны с анализом картирования, изменения знака при соответствующих отведениях (Vaughan, Ritter, 1970; Smith, Sidman, 1983; Kimura et al., 1986), то метод МДЛ дает возможность локализации источника непосредственно по распределению потенциалов от него на поверхности головы и проверки гипотезы о месте генерации того или иного источника компонентов ВП (Schneider, 1972; Fender, 1987; Гнездицкий, 1990 и др.).

Таким методом были проверены и уточнены гипотезы о генерации длиннолатентных слуховых ВП (Scherg, Cramon, 1985; Гнездицкий, 1990); стволовых слуховых ВП (Scherg et al., 1984; Grandori, 1984; Kimura et al., 1986; Щекутьев, Коптелов, 1992); соматосенсорных ВП (Wood, 1982; Allison et al., 1989; Desmedt, 1990; Baumgartner et al., 1991; Franssen et al., 1992); зрительных ВП (Wood, 1982; Lehmann, Scrandies, 1984; Гнездицкий, 1990), и в меньшей степени когнитивных ВП — Р300 (Wood et al., 1980; Scherg et al., 1990; Tarkka et al., 1995; Егоров, Гнездицкий, 1996).

Одной из областей применения картирования и трехмерной локализации ВП является оценка индивидуальной функциональной архитектоники мозга (оценка первичных сенсорных полей зрительной и соматосенсорной области) и выделение

функционально значимых зон мозга (Allison et al., 1989; Baumgartner et al., 1991; Franssen et al., 1992). Проведение этих исследований важно в тех случаях, когда имеется опасность выключения функционально значимых зон при соответствующих нейрохирургических вмешательствах. Такая информация поможет избежать развития необратимого неврологического дефицита при проведении таких операций (Ebersole, 1991; Lantz, 1997).

При этом один из важных возникающих вопросов, насколько достоверно выделение первичных или вторичных функционально значимых зон методом МДЛ и насколько надежно определение зоны локализации в целом (Duffy, 1989; Гнездицкий, 1997 и др.).

Применение МДЛ для анализа зрительных ВП как на вспышку, так и на паттерн проводилось в ряде работ (Wood, 1982; Гнездицкий, 1990). Установлено, что комплекс N75 -Р100 локализуется в первичной зоне зрительного анализатора (поле 17-18 по Бродману). Интересно, что компонент Р200 имеет более срединную локализацию в области таламуса (Гнездицкий, 1990). При исследовании источников генерации Р100 можно увидеть индивидуальную вариабельность зон локализации. У некоторых испытуемых эта зона, как в данном случае, находится более поверхностно, у других более медиально и имеет глубинное расположение. Таким образом, имеется принципиальная возможность установления таких первичных функционально значимых зон зрительного анализатора в индивидуальном случае у здоровых и больных. Однако, для окончательно надежного их выделения необходимо решение, по крайней мере двух проблем:

1. учет реальных координат электродов и формы головы;

2. учет неизбежных погрешностей в локализации за счет ее смещения, связанного с наложением артефактов, таких как ЭОГ и других шумов и погрешностей.

Идентификация ВП и проблема нахождения источников

Уже с того времени, как были открыты ЗВП, возник вопрос о классификации их компонентов. Сначала было принято обозначать пик полярностью (Р -положительный, N - отрицательный) и номером (PO, N1, PI, N2, Р2, N3, РЗ, N4). Затем приняли классификацию, в основу которой положена полярность и латентность, характерная для данного пика (Ciganek, 1974; Шагас, 1976).

В клинической практике используют в основном пики N75 - Р100. Относительно более поздних компонентов существуют противоречивые мнения.

Следующим этапом стала попытка интерпретации этих пиков. При этом им присваивали различные значения: отражение внимания, физических свойств стимула и.т.д. (Рутман, 1973).

Затем пытались связать компоненты со структурами мозга, генерирующими эту активность. Эту задачу решают в экспериментах на животных, вживляя им электроды в различные структуры зрительного анализатора. У человека единственным способом получения этой информации является решение обратной задачи электроэнцефалографии. Она заключается в получении информации о параметрах источника по потенциалам, записываемым с поверхности головы.

Обратные задачи относятся к классу некорректных задач. Это означает, что не существует однозначного решения, так как различные источники могут давать одно и то же распределение потенциалов по поверхности головы. Причиной этого является временная и пространственная суперпозиция волн.

За последние годы появился инструмент локализации источников ВП. Он основан на нахождении таких параметров источника, которые максимально хорошо описывают распределение потенциалов на поверхности головы. Чаще в таком распределении можно усмотреть одно- или многодипольную структуру источников. В связи с применением этих методов остаются вопросы, насколько они точно работают в каждом индивидуальном случае, какие ошибки могут возникнуть при его конкретном применении.

До настоящего времени еще не решены проблемы стабильности и надежности выделения источников. Также недостаточно изучено влияние артефактов на локализацию источников, которые неизбежно присутствуют в записи. Усложняются вышеуказанные проблемы тем, что существует, по-видимому, довольно большая межиндивидуальная вариабельность источников, что связано с вариабельностью цитоархитектоники коры и ее функциональных зон мозга человека (Блинков, 1964).

Временной аспект суперпозиции волн

Фундаментальная проблема в исследованиях потенциалов, связанных с событием (event-related potential, EPR), в том числе ВП, это идентификация компонентов волн, записанных со скальпа.

Scherg (1990) определил компонент как часть скальповой волны, которая возникает при локальной активности мозга. Используя это определение, идентификацию компонентов ВП надо понимать в связи с локализацией его эквивалентных источников.

Например, имеется 4 разные зоны мозга, участвующие в генерации регистрируемого ВП. Они должны быть единственными нейрональными структурами, которые на данный момент времени электрически активны. Если в этих четырех структурах происходят разные биоэлектрические процессы, то их распределение по времени приводит к суперпозиции регистрируемого результирующего потенциала и таким образом к более сложным формам волн на скальпе.

Один подход к решению этой проблемы предлагали Glaser и Ruchkin в 1976 году. Анализ принципиальных компонентов (Principal component analysis, РСА) основан на простой идее, что форма волн - это линейная суперпозиция какого-то количества основных форм волн с разными весовыми коэффициентами, зависящими от расположения электродов, экспериментальных условий и особенностей исследуемого. Но упрощающее предположение о том, что у разных людей есть идентичные основные формы волн, не имеет никакой физиологической основы.

Пространственный аспект суперпозиции волн

Пространственный аспект суперпозиции компонентов источников на скальпе заключается в следующем. В принципе каждый электрод регистрирует активность каждого источника. При этом некоторые источники вносят в форму результирующего потенциала больший вклад, а другие лишь незначительный. Вклад в суммарную волну зависит от пространственного расположения, размера и ориентации источника, а также его расстояния до регистрирующего электрода (Scherg, 1990).

Так как электрические поля суммируются линейно, поэтому потенциал является линейной суммой активностей всех источников.

Решение будет правильным, если каждый нейрональный элемент описывается отдельным выражением. Однако, это является невозможным, так как это требует регистрации токов от миллиардов нейронов всего по нескольким скальповым каналам. Для того, чтобы найти стабильное аппроксимированное решение, мы должны ограничить количество источников до числа, меньшего, чем количество

отводящих электродов, используемых при регистрации, т.е. мы должны сгруппировать разные активные нейроны в некоторые эквивалентные диполи.

Локализация и временная активность источников мозга, генерируемые ЗВП.

С помощью программного пакета BESA Scherg с соавторами установил в 1990 году следующее:

1. ЗВП генерируются в результате последовательной активации некоторых источников мозга, каждый из которых имеет двух- или трехфазную форму волны. Эти волны перекрываются по времени, образуя определенную кривую под регистрируемым электродом.

2. Локализация этих источников и последовательность их включения соответствует распространению кортикальной биоэлектрической активности, которая была определена в результате исследований зрения у человека. Установлено, что структуры мозга активируются в следующей последовательности: 17-ое поле, престриарная и внутренняя височная.

3. Третье открытие было сделано во временных аспектах активности источников. Был подтвержден предполагаемый эффект трассирования. Это означает, что источники не просто включаются и выключаются, а активны некоторое время и таким образом перекрываются. Так, например, первый источник в зрительной коре (17-ое поле) активен примерно до 170 мс и имеет двухфазную кривую волны.

Использование модели локализации диполей для ЗВП

При стимуляции всего поля зрения пик Р100 ЗВП максимально выражен в центре затылочной области, в то время как компонент PI00, регистрируемый при стимуляции левого или правого полуполя максимален над соответствующим полушарием. Максимум потенциала на стимуляцию полуполя лежит в том полушарии, которое расположено ипсилатерально по отношению к стимулируемому полуполю, а не над контралатеральным полушарием, как можно было бы ожидать.

Barett и соавт. (1976) предполагали, что "парадоксальность" регистрации ЗВП на стимуляцию полуполя можно объяснить особенностью архитектоники зрительной коры в окципитальной области. Согласно этой интерпретации, Р100 действительно генерируется в полушарии, которое расположено контралатерально полю стимуляции, а максимум амплитуды PI00 появляется в ипсилатеральном полушарии вследствие пассивного проведения электрической активности. Эта точка зрения

подтверждается регистрацией ЗВП при стимуляции полуполя после удаления полушария мозга, а также интракраниальными записями ЗВП.

Усовершенствование диполъной локализации.

Основные проблемы, возникающие при локализации источников биоэлектрической активности мозга, следующие:

1. негомогенность электрической проводимости в голове,

2. сложная реальная форма головы и значительные межиндивидуальные различия,

3. сложности при подсчете многодипольных источников.

Для решения этих проблем разные исследователи предлагали следующие подходы:

1. Для точного определения локализации источников биоэлектрической активности мозга очень важным является использование такой модели головы, которая учитывает отличающуюся проводимость разных слоев головы и таким образом наиболее соответствует реальности. Существуют формулы, аппроксимирующие голову как гомогенную проводящую сферу или как сферу, состоящую из нескольких слоев с одинаковыми проводимостями. Наиболее часто выделяют следующие слои: скальп, цереброспинальная жидкость и ткань мозга (Schneider, 1972). Таким образом, учитывается, например, что проводимость черепа приблизительно в 80 раз меньше, чем проводимость скальпа и ткани мозга. Kavanagh et al., (1976) исследовал локализацию диполя по потенциалам, записанным со скальпа человека, при использовании гомогенной сферической и концентрической сферической послойной модели, аппроксимирующей голову, и обнаружил довольно маленькую разницу в локализации источника. Schneider (1972) оценил эквивалентный электрический диполь ЭЭГ по потенциалам скальпа при использовании сферической проводящей модели и обнаружил, что локализация диполя варьирует в объеме в

пределах 2 см^ в зависимости от конфигурации электродов. Локализация диполя, подсчитанного с помощью гомогенной сферической модели, находится на 15 % глубже, чем при использовании трехслойной модели.

2. Голова может быть аппроксимирована как сферическая поверхность. Только в случае, если диполь локализован близко от поверхности коры, аппроксимация дает достаточно хорошие результаты. В работе Не et al. (1987) с соавторами оцениваются

возможность улучшения метода дипольной локализации с помощью учета реальной формы головы. При этом они используют однодипольную модель и предполагают гомогенность электрической проводимости. Точность метода была проверена во время экспериментов на животных с введенными искусственными источниками. Система была также проверена на человеке с помощью соматосенсорных вызванных потенциалов и на ЭЭГ.

3. Возникает множество проблем в случае необходимости подсчета более чем двух эквивалентных диполей, так как решение обратной задачи очень чувствительно к шуму, а также для корректного математического решения требуется большое число регистрирующих каналов. На данное время двухдипольная аппроксимация есть граница для стабильной оценки источников по потенциалам, записанным со скальпа. Проводятся работы с целью исключения глазодвигательного артефакта, который очень часто присутствует в записываемых потенциалах, и искажает полученную локализацию исследуемых источников.

Когнитивные ВП.

Особый интерес представляют потенциалы, позволяющие объективизировать состояние когнитивных функций мозга. Одним из них является длиннолатентный вызванный потенциал Р300, возникающий, когда испытуемый из ряда предъявляемых стимулов распознает стимулы, отличающиеся по каким-либо параметрам.

На сегодняшний день одним из актуальных вопросов, связанных с изучением Р300, является выяснение возможных механизмов его генерации, а также поиск структур мозга, принимающих участие в формировании данного потенциала. Основной трудностью локализации источников активности длиннолатентных ВП является их широкая распространенность, сложная конфигурация и слабая топическая привязанность к определенным областям (РкЛэп, 1974; Ш11уагс1, 1978).

Оценка функционально значимых когнитивных зон может быть проведена при картировании и локализации когнитивных ВП. Выделение зон, связанных с распознаванием и обработкой информации, важно при проведении нейрохирургических вмешательств (чтобы не затрагивались значимые зоны) а также при оценке состояния этих функционально значимых зон при апаллическом синдроме.

Ниже представлены некоторые результаты использования методов картирования и трехмерной локализации источников биоэлектрической активности в оценке структур мозга, принимающих участие в генерации Р300. По данным литературы, в генерации Р300 могут участвовать различные структуры мозга, как корковые, так и подкорковые: таламус, гиппокамп, лобная доля, теменная доля и пр. Эти данные получены преимущественно на основе клинико-электрофизиологических сопоставлений (Yingling, Hesobuchi, 1984; Johnson, 1988, 1989; Kropotov, Ponomarev, 1991; Polich, Squire, 1993; Potter et al., 1993; Verleger et al., 1994).

При анализе топографии Р300 видна, в ряде случаев, сложная конфигурация потенциального поля, показывающая наличие, по крайней мере, больше чем одного источника, в других случаях, конфигурация РЗОО включает один экстремум (максимум), что показывает на наличие однодипольной конфигурации источника. Анализ РЗОО методом картирования и трехмерной локализации у здоровых испытуемых позволил получить данные о последовательном изменении зон мозга при переходе от одного компонента когнитивного комплекса к другому (Егоров, Гнездицкий и др., 1996). В большинстве же других работ, связанных с применением метода дипольной локализации РЗОО преимущественно проводилась локализация собственно в пике РЗОО (Anderer et al., 1996). В ряде работ показано, что данные локализации РЗОО совпадали как при анализе электрических, так и магнитных полей мозга (Tarkke et al., 1997).

Приведенный обзор литературных данных показывает, что проблема анализа длиннолатентных ВП, идентификация их компонент и оценка их функциональной значимости и структурного обеспечения остается актуальной до сих пор. Именно в этих компонентах ВП отражаются наиболее важные процессы высшей нервной деятельности. Однако до сих пор интерпретация их остается противоречивой. Существенный прорыв в этой области был сделан после открытия так называемых когнитивных ВП, однако и в этом случае остается много вопросов в связи с возможной интерпретацией компонент, регистрируемых в когнитивном комплексе РЗОО. Трудность еще заключается в том, что на эти процессы накладывается неспецифическая активация, связанная с повышением уровня внимания.

Результаты собственных исследований.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Корепина, Ольга Станиславовна

ВЫВОДЫ.

1. Сенсорные составляющие как и слуховых, так и зрительных ВП (начальные компоненты Ш-Р2) не зависят от биологического фактора (возраста) и когнитивных нарушений. В то же время поздние составляющие ответов (пики N2, РЗ, N3), выделяемые в условиях опознания значимого слухового стимула, зависят от возраста и выраженности когнитивных нарушений, как в случае поражения коры, так и подкорковых структур.

2. Получены линии регрессии со значимыми коэффициентами корреляции для параметров компонент когнитивного слухового ответа (пика N2 и РЗ) в зависимости от возраста в виде увеличения латентных периодов волн и уменьшения их амплитуд. Та же закономерность, но в большей степени, выражена при когнитивных нарушениях. Зависимость от биологических факторов (возраста) и когнитивных нарушений в большей степени выражена у пика РЗ (Р300).

3. При когнитивных нарушениях в ЗВП на вспышку удлиняется латентный период и снижается амплитуда ответа, по сравнению с нормой; при подкорковых когнитивных нарушениях, отмечается ухудшение стабилизации мозговых процессов за счет удлинения времени восстановления вызванного ответа к исходному уровню. Имеется значимая корреляция между максимальной амплитудой неспецифического ЗВП и латентным периодом комплекса Р300: при увеличении амплитуды отмечается укорочение времени обработки информации.

4. ЗВП в условиях опознания стимула при бимодальной и гетеромодальной стимуляции позволяют более четко выделить когнитивные составляющие и отдифференцировать неспецифическую составляющую ответа, связанную с привлечением внимания.

5. Метод картирования и дипольной локализации при анализе ответов на значимый и незначимый стимул показал последовательность включения различных структур мозга. Сенсорный ответ связан больше с зонами специфических проекционных систем мозга. Ответ на значимый стимул в зависимости от фазы включал медиальный висок, темя и лобные области мозга. Собственно пик Р300 больше связан с включением лобных долей, медиальных их отделов.

6. Дипольная локализация ЗВП на вспышку показала участие затылочных и теменных долей в генерации всех основных компонент ответа, а также дополнительных источников в срединных структурах мозга, преимущественно для поздних компонент ответа (пика Р200).

7. Метод дипольной локализации позволил выявить пространственно-временную динамику участия различных структур мозга в генерации ВП, что может послужить основой для их структурно-функциональной оценки и уточнения классификации компонентов ВП.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Корепина, Ольга Станиславовна, 1999 год

Список литературы

1. Блинков С.М., Глезер И.И. Мозг человека в цифрах и таблицах // М.: Медицина. -1964.-471 с.

2. Верещагин Н.В., Гулевская Т. С., Миловидов Ю. К. Неврологические аспекты проблемы сосудистой деменции // Ж. «Невропатология и психиатрия» им Корсакова. - 1993. - №3. - с. 91-95.

3. Верещагин Н.В., Калашникова JI.A., Гулевская И.А. Болезнь Бинсвангера и проблемы сосудистой деменции (к 100-летию описания) // Ж. «Невропатология и психиатрия» им С. П. Корсакова. - 1995. - №1. - с.98-103.

4. Гнездицкий В.В. Анализ потенциальных полей и трехмерная локализация источников электрической активности мозга человека // Автореферат. - Москва. -МГУ. - 1990.

5. Гнездицкий В.В. Вызванные потенциалы в клинической практике // Таганрог.: Издательство Таганрогского государственного радиотехнического университета. -1997. - 252с.

6. Гнездицкий В.В., Архипова H.A. Применение некоторых методов теории автоматического регулирования при анализе ВП при паркинсонизме // Ж. Высш. Нервн. Деят. - 1974. -т.24.- 1,- стр.157-162.

7. Гнездицкий В.В., Болдырева Г.Н. Интегрально-временные параметры ВП человека при поражении диэнцефальной области // Ж. Физиология человека. -1977. - т.27.- в.6. - стр.13-21.

8. Гнездицкий В.В., Ерохина Л.Г., Коптелов Ю.М. и др. Спектральный и интегрально-временной анализ ВП у больных эпилепсией // Ж. «Невропатология и психиатрия» им. С.С. Корсакова. - 1979. - Т.79. - N6. - стр.673-679.

9. Гнездицкий В.В., Калашникова JI.A., Бараш A.C. и др. Анализ ЭЭГ при когнитивных нарушениях и деменции коркового и подкоркового типов у больных с цереброваскулярными заболеваниями // Неврологический журнал. - 1997. - N6. -С. 33-41.

10. Гнездицкий В.В., Коптелов Ю.М., Архипова H.A. Частотная структура ВП мозга и их интерпретация // Ж. Биофизика. - 1980. -т.25. - стр.958-965.

11. Гнездицкий В.В., Попова JIM., Федин П.А. и др. Прогностическое значение нейрофизиологических показателей при нетравматическом апаллическом синдроме // Ж. Анестезиология и реаниматология. - 1996. - N2. - С. 16-21.

12. Гриндель О.М., Брагина Н.И., Добронравова И.С., Доброхотова Т.А. Генердлизованная ритмическая тета активность в ЭЭГ человека при поражении срединных базальных структур мозга в кн.: Основные проблемы электрофизиологии головного мозга. //М.: Наука. - 1974. - С.261-274.

13. Гутман A.M. Биофизика внеклеточных токов мозга // Москва: Наука. - 1980. -С.184.

14. Егоров A.B., Гнездицкий В.В. и др. Анализ дипольных источников когнитивных вызванных потенциалов (Р300) мозга человека. // В Тр. конференции. "Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине" Украина. - Ялта-Гурзуф. -1996. - С.106-108.

15. Жирмунская Е.А. Функциональная взаимозависимость больших полушарий мозга человека. // Ленинград: Наука. - 1989.

16. Зенков Л.Р., Мельничук П.В. Центральные механизмы афферентации человека. // Москва: Медицина. - 1985. - 272 стр.

17. Зенков Л.Р., Ронкин М.А. Функциональная диагностика нервных болезней. // Москва: Медицина. - 1991. - стр. 147-341.

18. Иваницкий A.M. Мозговые механизмы оценки сигналов // М. Медицина. - 1976. -263с.

19. Иваницкий A.M. Рефлексы головного мозга человека: от стимула к опознанию и от решения к действию // Журн. высш. нерв. деят. - 1990. - Том 40. - Вып.5. -С.835 - 840.

20. Исаев Г.В., Супин А .Я. О неодназначности решения образной задачи электроэнцефалографии. // Биофизика. - т.ЗО. - вып.З. - 1985. - с.467.

21. Кануников И.Е., Ветошева В.И. Современные представления о психофизиологической значимости Р300 // Физиология человека. - 1988. - Т. 14, №2. -С.314-323.

22. Костандов Э.А. Восприятие и эмоции. // М. Наука. - 1977. - 248с.

23. Кулаичев А.П., Каплан, А.Я. Системы компьютерного анализа биоэлектрических сигналов // Москва.- Мир Персонального Компьютера. - 1994. -8. - с.132-138.

24. Лурия А.Р. Основы нейропсихологии//М.: МГУ. - 1973. - 373с.

25. Русинов B.C. Электрофизиологическое исследование высшей нервной деятельности // М.: Наука. - 1962. - С.288-296.

26. Русинов B.C., Гриндель О.М., Болдырев Г.И., Вакар E.H. Биопотенциалы мозга человека. Математический анализ. //М.: Медицина. - 1987.

27. Русинов B.C., Гриндель О.М. Об особеностях ритмов ЭЭГ центральной области коры большого мозга здорового человека по данным корреляционного анализа. Современные проблемы электрофизиологии ЦНС. // М.: Наука. - 1967. - с.242-252.

28. Рутман Э.М. Вызванные потенциалы в психологии и в психофизиологии // М.: Наука. - 1979.

29. Супин А .Я., Попов В.В. Определение разрешающей способности слуха дельфина методом вызванных потенциалов //В кн.: Электрофизиология сенсорных систем морских млекопитающих. М.: Наука. - 1986. - С.106-130.

30. Сазонова О.Б., Гнездицкий В.В. Сравнительная оценка влияния поражения таламуса, гиппокампа и мозолистого тела на генез спонтанной и вызванной электрической активности мозга человека. // В кн. Электрофизиологические исследования стационарной активности в головном мозге. Ред. B.C. Русинова, О.М.Гриндель., М,- Наука. -М. -1983. -С.233-256.

31. Шагас И. Вызванные потенциалы мозга в норме и патологии. // М. - Мир. - 1975.

32. Щекутьев Г.А., Коптелов Ю.М. Метод дипольной локализации в анализе акустического стволового ВП// Ж. ВНД. -1992. -т.42. - в.1. -С. 176-185.

33. Щекутьев Г.А. Современные проблемы интраоперативного мониторинга. // В Трудах Симпозиума «Достижение и перспективы методов и технологий в нейрофизиологической диагностике». - С-Пб. - 1994. - стр. 15-17.

34. Яхно Н.В. с соавт. Применение танакана при начальных стадиях сосудистых заболеваний// Неврологический журнал.- 1997.-Т.З. - В.6. - стр.18-23.

35. Achim А., Richter R. and Saint-Hilaire J.M. Methods for separating temporally overlapping sources of neuroelectric data // Brain Topogr. - 1988. -1. - P.22-28.

36. Allison T. Scalp and cortical recordings of initial somatosensory cortex activity to median nerve stimulation in man // An. N-y. Acad.Sci. Evoked Potentials.-Edd. by Bodise-Worner.-1982.-v.388.-P.671-678.

37. Allison T., McCarthy C.C., Darcey T.M., Spencer D.D., Williamson P.D. Корковые потенциалы человека, ызванные стимуляцией медианного нерва. Цитоархитектонические области генерирующие коротко-латентную активность /Я. Neurophysiol. - 1989. - 62. - Р.694-710.

38. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 3-rd ed., rev. Washington, DC: American Psyshiatric Association, 1987.

39. Aminoft M.J. Evoked potentials in clinical medicine // Quart.- J.Med.-1986.-v.59.-N228,- P.345-362.

40. Anderer P., Semlitsch H.V., Pascual-Marqui R.D. and Saletu B. Topographical and source analysis of the P300 event-related brain potential in normal aging and in age-associated memory impairment before and after Ginkgo biloba therapy // Neuroimage.-1996.- 3.-p.570.

41. Anderer P., Pascual-Marqui R.D., Semlitsch H.V. and Saletu B. Electrical sources of P300 event-related brain potential revealed by low resolution electromagnetic tomography. 1. Effect of normal aging. //Neuropsychobiology. - 1998. - 37. - p.20-27.

42. Ary, J.P., Klein, S.A., Fender, D.H. / Location of sources of evoked scalp potentials: corrections for skull and scalp thicknesses // IEEE Trans. Biomed. Eng.- 28.- 1981.-P.447-452.

43. Barcely F; MartHn-Loeches M; Rubia FJ Event-related potentials during memorization of spatial locations in the auditory and visual modalities. // Electroencephalogr Clin Neurophysio. - 1997. - 103:2. - P.257-267

44. Barlow J.S. Computerized clinical EEG in perspective. // IEEE Transactions on Biomedical Engineering.-1979.-V.BME-26, N7.-P.377-391.

45. Barret G.L., Blumhardt L.D., Halliday A.M., Kriss D. A paradox in the latéralisation of the visual evoked response // Nature.-1976.-v.261.-P.253-255.

46. Barth D.S., Sutherling W., Broffman J., Beatty J. Magnetic localisation of a dipolar current source implanted in a sphere and a human cranium // Electroencephalogr. and Clin.Neurophysiol.-1986.-v.63, N 3,- P.260-273.

47. Basar E. Biophysical and physiological systems analysis // Addition-Wesley Publishing Company. - 1976. - 366 pp.

48. Baumgartner C., Barth D.S., Levesque M.F., Sutherling W.W. Functional anatomy of human hand sensorimotor cortex from spatio-temporal analisis of electrocorticography // EEG Clin. Neurophysiol. - 1991. - 78. - P.56-65

49. Berg P. Scherg M. Dipole models of eye movements and blinks// EEG and Clin. Neurophysiol. - 1991. -79. -P.36-44.

50. Berg P., Scherg M. A fast method for forward computation of multiple-shell spherical head models // Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. - 90. - 1994. -P.58-64.

51. Berg P., Scherg M. A multiple source approach to the correction of eye artefacts //Electroencephalography and Clinical Neurophysiology. - 90. - 1994. - P.229-241.

52. Braun W.S., Marsh J.T., Larue А. Экспоненциальное электрофизиологическое старение: латентность РЗОО // EEG and Clin. Neurophysiol. - 1983. - 55.- P.277-285.

53. Brix R. The Influence of attention on the auditory Brain stem evoked responses // Acta Oto-laryngol. - 1984. - P. 89-92.

54. Butler JS.R., Georgiou G.A., Glass A.( Hancox R.J., Hopper J.M., Smith K.R. Cortical generators of the component; of the patternonset visual evoked potential // Electroencephalography and clinical neurophysiology.-1987.-v.68 (4).-P.256-267.

55. Cahil JM, Polich J. P300, вероятность, экстравертные и интравертные типы личности // Biol. Psychol. - 1983. -33. - Р.23-35.

56. Celesia G.G., Archer C.R., Kuroiwa Y. Visual function of the extrageniculo-calcarine system in man // Arch. Neurol. - 37. - P. 704-706.

57. Celesia G. Steady-state and transient visual evoked potentials in clinical practic // Ann. N4 Acad. Sci. - 1982 - 388. - P.290-305.

58. Chiappa K.U. Evoked Potentials in Clinical Medicine // Raven Press. - N- Y.- 1989.

59. Cohen HL; Wang W; Porjesz B; Bauer L; Kuperman S; O'Connor SJ; Rohrbaugh J; Begleiter H Visual P300: an interlaboratory consistency study. // Alcohol. - 1994. - 11:6, P.583-587

60. Coombs J.S., Eccles J.C., Fatt, P. The specific ionic conductances and the ionic movements across the motoneural membrane that produce the inhibitory postsynaptic potential // J. Physiol, (bond.). - 1955. - 130. - P.327-373.

61. Cruse R., Klim G., Lesser R.P., Zuender S.H. Paradoxical lateralization of the cortical potentials evoked by stimulation of the posterior neur // Arch.Neurol. - 1982. - 39. -P.222-225.

62. Desmedt J., Chalklin V., Tomberg С. Моделирование компонентов ССВП с помощью 3-х слойной модели головы и проблема " теневого потенциального поля " при использовании усредненного референтного электрода в картировании мозга // Electroenceph. and Clin.Neurophysiol. - 1990. - 77. - Р.243-258.

63. Desmedt J.E. (ed) Visual Evoked Potential in Man // Oxford,Charendon.- 1997. - P. 134167.

64. Donchin E. and Coles M.G.H. Is the P300 a manifestation of context updating? // Behav. Brain Sci.- 1988. - 11. -p.375-374.

65. Duffy F.U. Tipographic mapping of bioelectric activity. //Edd. Duffy F.U.- Boston.-Butteworths.-19 85.

66. Ebersole J.. EEG dipole modeling in complex partial epilepsy // Brain Topograhy. -1991.-4. -2. -P.113-123.

67. Fabiani M, Karis D., Donchin E. P300 and memory // EEG and Clin. Neurophysiol. -1986.-Suppl. 38.-P.63-69.

68. Fender D.H. Sourse localization of brain electrical activity // In A.S. Gevins and A. Remond.(Eds) Handbook of EEG and clin. Neurophys. - Elsevie.- Amsterdam. - 1987. -v.l. - P.355-403

69. FranssenH., Stegeman D.F., Moleman J. and Schoobaar R.P. /Dipole modelling of median nerve SEPs in normal subjects and patients with small subcortical infarcts. //Electroencephalography and clinical Neurophysiology.- 1992.- 84.- P.401-417.

70. George, J.S., Lewis, P.S., Mosher, J.C., Schlitt, H.A., Kaplan, L., Gorodnitsky, I., Wood, C.C. / Strategies for source space limitation in neural electromagnetic inverse procedures // IPEG Congress in Berlin. - 1994.

71. Gevins A.S., Ieager Ch.I. Automated analysis of the electrical activity of the human brain (EEG): A progress report.//Proceeding of the IEEG.-1975.-V.63, N 10.-P.1382-1389.

72. Giedke H., Thier P., Bolz S. The relation ship between P3-latency and reaction time in depression//Biological psychlogy - 1981. - 13. - P. 31-49.

73. Glaser, E. M. and Ruchkin, D.S. Principles of Neurobiological Signals Analysis //Academic Press. - New York. - 1976.

74. Goodin DS., Aminoff MJ. Electrophysiological differences between subtypes of dementia//Brain. -1986,-V. 109. -P. 1103-1113.

75. Goodin D.S., Squires K.C., Starr А. Зависящие от возраста изменения длиннолатентных ВП на слуховой стимул у здоровых испытуемых // EEG and Clinical Neurophis.- 1978. - 44. - Р.444- 452.

76. Goodin D.S., Squires K.C., Starr A. Long latency event- related components of the auditory EP in dementia // Brain. - 1978. - 101. - P. 635-648.

77. Goodin D.S., Aminoff M.J. Электрофизиологические различия у больных паркинсонизмом с наличием и при отсутствии деменции // Ann. Neurology. -1987 -21. -P.90-94.

78. Grandori F. Dipole localisation method (DLM) and auditory evoked potentials.// Rev. Laryng.-Bordeaux.-1984,-V. 105 .-P. 171 -17 8.

79. He В., Musha T. Okamoto Y., Homma S., Nakajima Y., Sato T. Electric Dipole Tracing in the Brain by Means of the Boundary Element Method and Its Accuracy // IEEE Transactions on Biomedical Engineering. - vol. BME-34, N6.- 1987.

80. Hillyard S.A., Picton T.W., Regan D. Sensation perception and attention: Analysis using Gap's. Event-related brain potentials in man. // Edd. Galloway E., Tenting F., Koslow S.H.-N.-Y.-Academic Press.-1978.

81. Hodgkin A.L., Huxley A.F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve // J. Physiol. (Lond.). - 1952. - 117. -P.500-544.

82. van Hooff J.C., Brunia C., Allen J. Event-related potentials as indirect mesures of recognition memory Int. J. of Psychophysiology // Int. J. of Psychophysiology. - 1996. -21. - P. 51-31.

83. Jeffreys D. In: Visual evoked potential in man // New Developments. -Oxford. - 1977 -P.134.

84. Jewett D.L., Romaro H.M., Williston J.S. Human auditory evoked potentials possible brain-stem components detected on the scalp // Science.-1970.-v.l67.-P.1517-1518.

85. Jewett D.L., Willinston J.S. Auditory-evoked far fields averaged from the scalp of humans // Brain. - 1971. - 94. - P.681-696.

86. Jewett D.L., Deupree D.L. Far-field potentials recorded from action potentials and from a tripole in a hemicylindrical volume // EEG and Clin. Neurophysiology. -1989. - 72. -P. 439-449.

87. Joerg J. Visuell evozierte Potentiale (VEP) in der neurologischen Diagnostik. In: evozierte Potentiale in Klinik und Praxis. Eine Einfuehrung in VEP, AEP, МЕР, P300, PAP. // 3. Auflage, Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, London, Paris, Tokyo, Hong Kong, Barcelona, Budapest. - 1993.

88. Kavanagh R.N., Darcey T.M., Lehmann D. and Fender D.H. Evaluation of method for three-dimensional localization of electrical sources in the human brain // IEEE Transactions on Biomedical Engineering. - vol. BME-25. - 1978. - P.421-429.

89. Kegler C.F; Taghavy A; Platt D The event-related P300 potential analysis of cognitive human brain aging: a review. Gerontology. - 1993. - 39:5. - P.280-303.

90. Kimura J. et. al. What defemines the latency and amplitude of stationary peaks in far-field recording? // Ann. Neurol. - 1986. - P.479-486

91. Kimura Y. et. al. Model for far-field recording of SEP // In. evoked potentials ed. Classo R.Q., Bodis-Wollner I., Alan R. - Liss. - 1986. - N4. - P. 246-261

92. Knoesche Т., Peters M.J. Solution for the inverse problem of EEG // IPEG Congress in Berlin. - 1994.

93. Kraiuhin С et al. Латентности P300 в норме ; потенциалы связанные с событиями при слабой и выраженной форме болезни Альцгеймера и депрессии. // Biol. Psychiatry. -1990. -28. -Р.372-386.

94. Kropotov JD, Ponomarev VA., Подкорковые нейрональные корреляты компонент Р300 у человека // EEG and clin. Neurophysiology. - 1991. - 78. - P.40-49.

95. Lantz G. Source localisation of epileptiform activity in epilepsy of temporal lobe origin // Doctoral dissetation.- Lund.- 1997.

96. Lathash P.M. Противоречия в клинической нейрофизиологии. // EEG and clin. Neurophys.- 1990- 76, 1

97. Lehmann, D., Darcey, T.M. & Skrandies, W. / Intracerebral and scalp fields evoked by hemiretinal checkerboard reversal and modeling of their dipole generators //Symposium on Clinical Applications of Evoked Potentials in Neurology. - Lyon, France. - 1980.

98. Lehmann D., Skrandies W. Spatial analysis of evoked potentials in man. // A review, progress in Neurobiology.-1984.-v.23.-P.227-250.

99. Legaff A.D., Arezzo Y.C., Vaughan H.G. The anatomic and physiologic, bases of brain stem auditory EP //Neurol, clin. - 1988. - 6. - P. 681-704.

100.Lessard C.S., Wu H., Winston J. Localization of current dipole within a sphere by magnetic measurements. // Comp.Neth.Prog.Biomed.-1985.-v.20.-N 1.-P.45-.49.

101.Lesser R.F., Luders R., Dinner D.S., Hahn J., Morris H., Wyllie E., Resor S. The source of paradoxical lateralization of cortical evoked potentials to posterior tibial nerve stimulation. // Neurology.-1987.-v.37, N 1. -P.82-88.

102.Lhermitte F., Turell E., LeBrigand D., Chain F. Одностроннее зрительное нарушение внимания и волна Р300. // Arch. Neurol.. - 1985. - 42. - Р.567-573.

103.Lopes da Silva, Van Rotter dar A. Biophisical aspects of EEG and MEG generation. l.F. Niedermeger and F. Lopes dar Silva (eds) Electroencephalography, Basic Principles, clinical aplication and related fields. // Urban and Schvarzenberg, Baltimor-Munich.-

1982.-P.15-26.

104.Lopes da Silva, Hoiks F.H., Smits H., Zetterberg L.H. Model of brain rhythmic activiti the alpha rtythm of the thalamus. // Kybernetic.- 1974.-V.15.-P.27-37.

105.McCarthy G., Donchin E., Метрика для мысли. Сравнение латентности РЗОО и времени реакции. // Science. -1981. - 221. -Р. 77-79.

Юб.Мооге E.J. Bases of auditory brain-stem evoked responses // Grune and Stratton. -

1983. - N4.

107.Musha T.B., Okamoto Y., Homma S., Nakajiama Y., Sato T. Electric dipole tracing in the brain by means of the boundary element method and its accuracy. // IEE transaction on biomedical enginering.- 1987. Jun.-v.34, N. 6,- P.406-414.

108.Nakajima Y.Homma S., Musha T. et all Dipole- tracing of abnormal slow brain potentials after cerebral stroke - EEG, PET, MRI correlations // Neuroscience Let.-1990. - 112. -P.59-64.

109.Naumann E; Huber C; Maier S; Plihal W; Wustmans A; Diedrich O; Bartussek D The scalp topography of P300 in the visual and auditory modalities: a comparison of three normalization methods and the control of statistical type II error. // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. - 1992 Oct. - 83:4. - P.254-64.

1 lO.Nunez P.L. Electrical Fields of the Brain // Oxford University Press. - New York.-1981.

lll.Osawa M. P300 и нейрофизиологические функции при нормальном старении и деменции. In: G.Karmos.J.E. Desmedt et al. (eds) Perspectives of event-related potential research. //EEG Suppl. -44. -1995. -P.369-376.

112.Pascal-Marqui, R.D. Localizing the Neuronal Generators: from Dipoles to LORETA (Low Resolution Brain Electromagnetic Tomography) // IPEG Congress in Berlin. -1994.

113.Pascal-Marqui, R.D., Michel, C.M., Lehmann, D. Low resolution electromagnetic tomography: a new method for localizing electrical activity in the brain // International Journal of Psychophysiologic. - 1994 Oct. - 18:1. -P. 49-65.

1 H.Pfefferbaum A. at al. Клиническое применение компоненты РЗ потенциалов связанных с событием II. Деменция, депрессия и шизофриния. // EEG and Clin.Nerophysiol.-1984. -59,. -P. 104- 116.

115.Picton T.W., Hink R. D. Evoked potentials: how? What? And Why? // J. EEG Techn. -1973,- 14/1.-P. 9-44.

116.Picton T.W. and Hillyard S.D. Human auditory EP-II effects of attention // EEG flin. Neurophys. - 1974. - 36. - P. 191-199.

117.Picton T.W., Stuss D.T., Champagne S.C. and Nelson R.F. The effect of age on human evant-related potential // Psychophysiology. - 1984. -21. -P.312-337.

118.Picton T.W. Event-related potentials in man // Handbook of EEG (reprised series). -1988.

119.Polich J. et. all. P300 latency reflects the degree of cognitive decline in dementing illness // EEG and Clin. Neuroph. - 1986. - 63. - P.138- 144.

120.Polich J., Ch. Ladish., Bloom F.E. P300 assessment of early alzheimer's disease // EEG and clin. Neurophys. - 1990. - 77. - P. 179-189.

121.Polich J. Cognitive brain potentials. // Current directions in psychological science.-1993,- V.2, N6.- P. 175-179.

122.Polich J and Squire L.R. P300 from amnestic patient with bilateral hippocampal lesions // EEG clin. Neurophysiol. - 1993. - 86. - P.408-417.

123.Polish J., Niedermeyer E., Lopes da Silva F. Clinical application of P300: method, measerment and interpretation // In: EEG basic principle, Baltimore, William and Wilkins.- 1993.-P. 1005-1018.

124.Polich J., Kok A. Cognitive and biological determinants of P300: an integrative review. // Biological Psychology. - 1995. - V.41. - P. 103 - 146.

125.Potter D.D., Pickles C.D., Roberts R.C., Rugg M.D., Paller K.A., Mayes A.R. Зрительные и слуховые P300 при билатеральной деструкции медиальной височной доли вследствии вирусного энцефалита. // In H.-J. Heinze Munte T.F. and Mangun G.R. (EDS), New developments in event-related potentials, Birhauser, Boston - 1993. -P.303-311.

126.Pozzessere G., Valle E., de Crignis S., Cordischi V.M., Fattapposta F., Rizzo P.A., Pietravalle P., Cristina G., Morano S., di Mario U. Abnormalities of cognitive functions in IDDM revealed by P300 event-related potential analysis. Comparison with short-latency evoked potentials and psychometric tests. //Diabetes. - 1991. - 40:8. - P.952-958.

127.Probst Th., Plendl H., Paulus W., Wist E.R., Scherg M. Identification of the visual motion area (area V5) in the human brain by dipole source analysis // Exp. Brain Res. -93.- 1993. - P.345-351.

128.Rappaport M; McCandless KL; Pond W; Krafft MC Passive P300 response in traumatic brain injury patients.// J. Neuropsychiatry ClinNeurosci. - 1991. -3:2. - P.180-185.

129.Regan D. Human brain electrophysiology. Evoked Potentiales and Evoked Magnetic Fields in Sciense and Medicine // Champan and Hall, New York, Wiley. - 1989. - 679 p.

130.Regan D. Human brain elektrophysiology. // Toronto.- 1990,- 670p.

131.Rusinov V.S., Rabinovich M.Y. Electroencephalographic researches in the laboratories and clinics of Soviet Union. // EEG and Clin. Neuroph. -1958. -Suppl.8.-P. 1-36.

132.Sadowski R. Потенциалы связанные с событием РЗОО в неврологии и психиатрииТп: Jorg J., Hielscher Н. (eds) Evozierte potentiale in klinik und praxis. Eine Einführung in VEP, SEP, AEP, МЕР, P300 and PAP // Springer-Verlag. - 1993.-P. 283-305.

133.Sangal JM; Sangal RB; Persky В Abnormal auditory РЗОО topography in attention deficit disorder predicts poor response to pemoline. // Clin Electroencephalogr. - 1995. -26:4.-P.204-213.

134.Scherg, M. From EEG source localization to source imaging // Acta Neurologica Scandinavica. - 1994. - S 152. - P.29-30.

135.Scherg, M. Functional Imaging and Localization of Electromagnetic Brain Activity // Brain Topography. - V.5, N2. - 1992. -P.103-111.

136.Scherg M. Fundamentals of dipole source potential analysis // In: F. Grandori, M. Hoke and G.L. Romani (Eds.), Auditory Evoked Magnetic Fields and Potentials. Adv. Audiology, Karger, Basel. - V.6. 1990. - P.40-69.

137.Scherg, M., Buchner, H. Somatosensory evoked potentials and magnetic fields: separation of multiple source activities // Physiol. Meas. - 14. - 1993. - A35-A39.

138.Scherg M., Von Cramon D. Two bilateral sources of the late AEP as identified by a spatio temporal dipole model. // EEG and Clin. Neurophysiol.-1985.-v.62, N l.-P.32-44.

139.Scherg M., Von Cramon D. Evoked dipole source potentials of the human auditory cortex. // EEG and Clin. Neurophysiol..-1986.-v.65, N5.-P.344-360.

140.Scherg, M., Picton, T.W. / Separation and identification of event-related potential components by brain electric source analysis // In: C.H.M. Brunia, G. Mulder & M.N. Verbaten (Eds.) Event-related Brain Research. EEG and Clinical Neurophysiology. -1991. -Suppl. 42.-P. 24-37.

141.Schneider M. R., A multistage process for computing virtual dipolar sources of EEG discharges from surface information // IEEE Transactions on Biomedical Engineering. -1972. -vol. BME-19. -P. 1-12.

142.Schramm J. Интраоперативный мониторинг ВП при хирургии в области III желудочка и ствола. //Springer-verlag, Berlin, Heidelberg,. Berlin. - 1986.

143.Semlitsch H.V., Anderer P. and Saletu B. Acute effects of the anxiolytics suriclone and alprazolam on cognitive information processihg utilizing topographic mapping of event-

related potentials (P300) in healthy subjects // Eur. J. Pharmacol. - 1995,- 49.- P. 183191.

144.Shimokochi M. et al. Изменения поздних эндогенных потенциалов в зависимости от возраста у здоровых испытуемых // Rincho Noha ( Clinical Brainwaves ). -1986. -28. -P.386-391.

145.Sidman RD; Ford MR; Ramsey G; Schlichting С Age-related features of the resting and P300 auditory evoked responses using the dipole localization method and cortical imaging technique. // J Neurosci Methods. - 1990. - 33:1. - P.23-32.

146.Sidman RD; Major DJ; Ford MR; Ramsey GG; Schlichting С Age-related features of the resting pattern-reversal visual evoked response using the dipole localization method and cortical imaging technique.// J Neurosci Methods. - 1991. - 37:1. - P.27-36.

147.Simpson G.V., Scherg M., Ritter W., Vaughan H.G. Localization and temporal activity functions of brain sources generating the human visual EPR // In: C.H.M. В run i a. G. Mulder & M.N. Verbaten (Eds.). - Psychophysiological Brain Research. -1990,- vol. 1. -P. 99-105.

148.Smith D., Sidman R., Henke J., Flanigin H., Labiner D., Evns C. Scalp and depth recordings of induced depth cerebral potentials // EEG and Clin. Neurophysiol. -1983.-V.55.-P.145-150.

149.Snyder A.Z. Локализация дипольных источников в исследовании генераторов ВП. // EEG and Clin. Neurophysiol. - 1991. - vol. 80, N4.- P.321-326.

150.Spelmann R.. Evoked potential primer. VEP, AEP, SSEP Clinical Diagnosis // Butterworth Publishers.- 1985.

151.Squires K. et al. Электрофизиологическая оценка мыслительных функции при старении и деменции. // In L.W. Poon (ed) Aging in the 1980s: Washington D.C. -P.125-134.

152.Starr A., Hamilton F. Correlation between cionfirmed sites of neurological lesions and abnormalities of far-field auditory brainstem response // EEG clin. Neurophysiol. -1976. -41.-P. 595-608

153.Syndulko V.M. et al. Длинно-латентные потенциалы связанные с событиями при нормальном старении и деменции. // In Courjon J., Mauguier F., Revol M. (eds) Clinical applications of EP in Neurology. -Raven Press. -New York. -1982. -P.279.

154.Szelenberger W. Vector analysis of auditory evoked potential in the brain-stem. // Bio-Med.Computing.-1982.-v.l3.-P.263-269.

155.Swanwick G.R., Rowan M., Coen R.F. et al. Clinical application of electrophysiological markers of depression and very mild Alzheimer's disease. // J. of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry.- 1996. -V. 60. -P. 82-86.

156.Tarkka I.M.; Stoki; Basile L.F.; Papanicolaou A.C. Electric source localization of the auditory P300 agrees with magnetic source localization // Electroencephalogr Clin Neurophysiol. - 1995. - 96:6. - P.538-545.

157.Turetsky B.; Raz J.; Fein G. Representation of multi-channel evoked potential data using a dipole component model of intracranial generators: application to the auditory P300 //Electroencephalogr Clin Neurophysiol. - 1990. - 76:6. - P.540-556.

158.Vaughan Jr.H.G., Ritter W. The sources of auditory evoked responses recorded from the human scalp. // EEG and Clin. Neurophysiol..-1970.-v.28.-P.360-367.

159.Vaughan H.G. The analysis of scalp-recorded brain potentials. // Part B.-N.-S.-Acad.Press.-1974.-ch.4.-P. 157-207.

160.Weissenborn K. Wave P300 in clinical practice // EEG labor. -1988. -10. -P.178-190.

161.Wesensten WJ, Badia P. Component P300 in sleep // Psychology Behav. -1988. -44. -P.215-220.

162.Wieringa, H.J., Peters, MJ. and Lopes da Silva, F.H. The Estimation of a Realistic Localization of Dipole Layers Within the Brain Based on Functional (EEG, MEG) and Structural (MRI) Data: a Preliminary Note. // Accepted for publication in Brain Topography. -1993. -2.

163.Wood C.C. Application of dipole localization methods to source identification of human evoked potentials // In: I. Bodis-Wollner (Ed.), Evoked Potentials. Ann. N. Y. Acad. Sci..- 1982.- 388.-P.139-155.

164.Yamazaki T., Van Dijk B.W. and Spekreijse H. A new method for localizing equivalent dipoles on the basis of spatio-temporal correlation of background EEG and the localization accuracy // IPEG Congress in Berlin. - 1994.

165.Yingling C.D., Hosobuchi Y. A subcortical correlate of P300 in man // EEG clin. Neurophys. - 1984. - 59. - P. 72-76.