Полиморфизм генов SOD1, SOD2, CAT, активность антиоксидантной системы и цитокиновый ответ в патогенезе рожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Емене Чука Чарлес

• Емене Чука Чарлес
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Емене Чука Чарлес

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рожа как актуальная стрептококковая инфекция

1.2. Исследование оксидантно-антиоксидантной системы при заболеваниях стрептококковой этиологии

1.3. Цитокиновый статус как показатель воспалительной активности при инфекционных заболеваниях

1.4. Генетические маркеры антиоксидантной системы при инфекционных и соматических заболеваниях

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Исследование содержания перекиси водорода как показателя антиоксидантной активности сыворотки крови

2.3. Исследование цитокинового статуса

2.4. Исследование вариантов генов ферментов антиоксидантной системы

2.5. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Активность ферментативного звена антиоксидантной системы у больных рожей

3.1.1. Анализ содержания пероксида водорода как маркера ферментативной активности антиоксидантной системы у больных рожей с учетом пола и возраста

3.1.2. Анализ содержания пероксида водорода как маркера ферментативной активности антиоксидантной системы при различных клинических формах рожи

3.2. Цитокиновый ответ у больных рожей в динамике заболевания

3.3. Варианты генов ферментов антиоксидантной системы у больных рожей

3.3.1. Исследование взаимосвязи вариантов генов ферментов антиоксидантной системы с развитием рожи

3.3.2. Сравнительный анализ вариантов генов ферментов антиоксидантной системы в зависимости от гендерных признаков

3.3.3. Исследование взаимосвязи вариантов генов ферментов антиоксидантной

системы с особенностями клинического течения рожи

3.4. Корреляционный анализ взаимосвязей вариантов генов ферментов антиоксидантной системы с содержанием пероксида водорода и уровнем цитокинов в сыворотке крови

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА - антиокислительная активность

АОЕ - антиоксидантная емкость

АОС - антиоксидантная система

АФК - активные формы кислорода

СОД - супероксиддисмутаза

SOD1 и SOD2 - гены супероксиддисмутазы

ГТП (GPx) - глутатионпероксидаза

ПОЛ - перекисное окисление липидов

КАТ - каталаза

CAT - ген каталазы

ОНВ - однонуклеотидные варианты

ß-ГСА - бета-гемолитический стрептококк группы А

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

АФК - активная формы кислорода

РВА - реактивные виды азота

ФНО (TNF) - фактор некроза опухли

МДА - малоновый диальдегид

ГПЛ - гидропероксид липидов

ДК - диеновые конъюгаты

ИЛ - интерлейкины

ГГТ - гамма-глютамилтранспептидаза

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

АДФ (ADP) - аденозиндифосфорная кислота

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Заболевания, вызванные ß-гемолитическим стрептококком группы А, широко распространены во всем мире, а рожа по частоте регистрации среди стрептококковых инфекций занимает второе место и наносит большой социально-экономический ущерб [Baddour, 2016; Пшеничная и др., 2015; Шип, Ратникова, 2016]. Рожа характеризуется частым переходом в рецидивирующую форму и развитием осложнений, несмотря на проводимую этиотропную терапию, что позволяет предполагать наличие еще не изученных патогенетических механизмов в инфекционном процессе при данном заболевании [Köster, Kullberg, Meer van Der, 2007; Ермакова и др., 2018; Кравченко и др., 2013; Троицкий и др., 2015; Шип, Ратникова, 2016].

Развитие многофакторных заболеваний, к которым можно отнести и рожу, определяется сложным сочетанием генетических факторов с факторами окружающей среды [Fuller, 2018; Raviglione, O'Brien, 2012; Бекенова и др., 2016; Пшеничная и др., 2015, Емельянова А.Н. и др., 2014]. Ранее установлено, что важным звеном патогенеза рожи является дисбаланс в оксидантно-антиоксидантной системе, сопровождающийся образованием активных форм кислорода и активацией процессов перекисного окисления липидов [Russo и др., 2016; Загидуллина, 2005; Павелкина, Щипакина, 2008]. Установлено, что активность антиоксидантной системы (АОС), ограничивающей развитие радикальных окислительных процессов, генетически детерминирована и генетический дефект некоторых антиоксидантных ферментов ведет к изменению их активности и нарушению антиоксидантной защиты [Jamhiri, Saadat, Omidvari, 2017; Wang и др., 2018].

Первую линию защиты от окислительного стресса представляют ферменты супероксиддисмутаза (СОД) и каталаза (КАТ), уровень которых в организме зависит от экспрессии их генов (CAT, SOD1, SOD2 и т.д.) [Aguilar, Navarro, Pérez,

2016; Anderson, Akin, 2008; Ighodaro, Akinloye, 2018; Pisoschi, Pop, 2015]. Мутации в генах ферментов антиоксидантной системы могут приводить к изменению антиоксидантного потенциала, а однонуклеатидные варианты (ОНВ) генов SOD1, SOD2 и CAT повышают риск развития различных заболеваний [Garcia и др., 2017; Giridharan и др., 2017; Mittra и др., 2017; Yi и др., 2010]. Однонуклеатидные варианты (ОНВ) генов определены как распространенные изменения в генах, которые могут быть использованы в качестве инструмента молекулярной диагностики [Monzon и др., 2008]. При этом генетические факторы, с которыми могут быть связаны нарушения в регуляции работы антиоксидантной системы у больных рожей, не исследованы.

К снижению антиоксидантной защиты и накоплению активных форм кислорода (АФК) при роже ведут иммуноопосредованные процессы, обусловленные патологическим накоплением агрессивных медиаторов воспаления и высвобождением провоспалительных цитокинов, инициирующих перекисное окисление липидов (ПОЛ) [Titou и др., 2017; Нагоева, 2015; Петина, 2010]. При этом важное значение имеет не только концентрация цитокинов, но и соотношение отдельных функциональных молекул и чувствительность к ним клеток-мишеней [Kuwabara и др., 2017; Netea и др., 2017; Oliveira de и др., 2017; Turner, 2017; Емельянова, Емельянов, Витковский, 2014]. Соответственно, понимание патогенеза рожи с позиции биохимической концепции приобретает особое значение.

На сегодняшний день остается нерешенной проблема прогнозирования развития и течения рожи [Carapetis и др., 2005a; LaRock, Nizet, 2015]. Комплексное исследование состояния антиоксидантной системы и цитокинового статуса у больных рожей позволит раскрыть ранее не известные аспекты патогенеза данного заболевания и определить факторы риска развития различных клинических форм.

Цель исследования — идентифицировать корреляции однонуклеотидных вариантов генов ферментов антиоксидантной защиты (SOD1, SOD2 и CAT), активность антиоксидантной системы и профили цитокинового ответа с развитием рожи и особенностями клинического течения заболевания.

Для достижения цели решались следующие экспериментальные задачи:

1. Провести анализ содержания перекиси водорода в сыворотке крови у больных рожей как показателя, характеризующего активность ферментативного звена антиоксидантной системы, с учетом гендерных показателей, возраста и клинических форм заболевания.

2. Исследовать уровень цитокинов в сыворотке крови у больных рожей в динамике заболевания в зависимости от особенностей клинического течения, и определить цитокины, имеющие прогностическое значение в развитии заболевания.

3. Выявить наличие ассоциаций вариантов генов ферментов антиоксидантной системы SOD1 (G7958A), SOD2 (C2734T), SOD2 (C60T) и CAT (C-262T) с развитием рожи и особенностями клинического течения заболевания.

4. Определить наличие взаимосвязей между вариантами генов ферментов антиоксидантной системы, биохимическими показателями и уровнем цитокинов.

Научная новизна исследования Впервые установлено влияние вариантов генов антиоксидантной системы на содержание пероксида водорода в сыворотке крови, как маркера, характеризующего активность ферментативного звена антиоксидантной системы при различных клинических формах рожи с учетом гендерной принадлежности пациентов.

Несомненной новизной обладают данные по цитокиновому ответу больных рожей в зависимости от периода и особенностей клинического течения заболевания во взаимосвязи с генетическими особенностями антиоксидантной системы и выявлением цитокинов, имеющих прогностическое значение.

Приоритетными следует признать данные по вкладу полиморфных локусов генов, кодирующих ферменты антиоксидантной системы, в формировании генетической предрасположенности к роже в исследуемой группе населения Республики Татарстан.

Таким образом, на основании комплексного анализа, впервые выявлены биохимические, иммунологические и генетические маркеры, связанные с развитием рожи, и представлены новые патогенетические механизмы заболевания.

Научно-практическая значимость работы

В результате комплексного изучения антиоксидантной активности сыворотки крови, цитокинового ответа и вариантов генов антиоксидантной системы у больных рожей, получены новые научные сведения, расширяющие представление о патогенезе данного инфекционного заболевания.

Установленные биохимические, иммунологические и генетические маркеры рожи могут использоваться в качестве прогностических факторов риска развития заболевания и маркеров неблагоприятного клинического течения с целью персонифицированного подхода к лечению и профилактике.

Положения, выносимые на защиту

1. Содержание перекиси водорода в сыворотке крови больных рожей отражает активность ферментативного звена антиоксидантной системы, является биохимическим маркером тяжести заболевания и зависит от гендерных признаков: наиболее высокое содержание пероксида водорода установлено при эритематозно-буллезной форме и у лиц женского пола.

2. Цитокиновый ответ у больных рожей характеризуется изменением уровня провоспалительных цитокинов IL1-p, CCL11, IL-2Ra, CXCL9, TRAIL, PDGF-BB, CCL4, VEGFr, IL-9, IL-10, IL-15 и IL-17 в зависимости от клинического течения и гендерных признаков, что свидетельствует об их важной роли в патогенезе заболевания.

3. Полиморфные варианты генов SOD1 (G7958A), SOD2 (C2734T) и CAT (C-262T) определяют повышенный риск развития рожи и особенности течения заболевания в исследуемой группе населения Республики Татарстан.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов SOD1, SOD2, CAT, активность антиоксидантной системы и цитокиновый ответ в патогенезе рожи»

Апробация работы

Результаты исследования были представлены на международных и Всероссийских научно-практических конференциях: The 4th International Conference On Science And Applied Research «Post-Genome Methods of Analysis in Biology and Laboratory and Clinical Medicine» (Kazan, 2014), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Социально -значимые и особо опасные инфекционные заболевания» (Сочи, 2015), III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Социально-значимые и особо опасные инфекционные заболевания» (Сочи, 2016), VIII Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (Москва, 2016), IV Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием (Сочи, 2017), Конференции «Молекулярная диагностика» (Москва, 2017), IX Российской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2017), 51st Annual Scientific Meeting of the European Society for Clinical Investigation (Italy, 2017), X Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (Москва,

2018), V Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Социально-значимые и особо опасные инфекционные заболевания» (Сочи, 2018), XI Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням с международным участием (Москва,

2019).

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, среди которых 4 публикации в рецензируемых журналах, включенных в перечень Scopus и ВАК для защиты кандидатских и докторских диссертаций, 9 тезисов, 2 устных доклада и 4 постерных доклада на международных и всероссийских конференциях и конгрессах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 180 источников, из них 106 зарубежных авторов. Материалы диссертации иллюстрированы 18 таблицами и 19 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Рожа как актуальная стрептококковая инфекция

Стрептококковые инфекции продолжают оставаться в числе наиболее острых проблем здравоохранения во всех странах мира, что определяется широким распространением стрептококков и огромным социально-экономическим ущербом, наносимым данной патологией [Baddour, 2016; Бужиевская, 2014; Пшеничная и др., 2015; Шип, Ратникова, 2016].

Ведущую роль в развитии заболеваний у человека играет ß-гемолитический стрептококк группы А (ß-ГСА) или S. pyogenes. ß-ГСА связан с широким спектром заболеваний [ Carapetis и др., 2005; Langlois, Andreae, 2011; Брико, Ещина, Ряпис, 2015]: от первичных инфекций верхних дыхательных путей и инфекций кожи до вторичных осложнений, таких как острая ревматическая лихорадка и гломерулонефрит, а также тяжелых септических заболеваний, в том числе синдрома токсического шока и некротического фасциита, которые могут поражать почти все органы и системы (рис. 1).

В XXI веке ß-ГСА сохраняет важное значение и представляет собой одну из глобальных причин заболеваемости и смертности. Эпидемиология и патогенез заболеваний, вызванных ß-ГСА, до сих пор до конца не изучены, а контроль этих инфекций и их осложнений, представляющих угрозу здоровью людей, весьма несовершенен [Koster, Kullberg, Meer van Der, 2007; Ермакова и др., 2018; Кравченко и др., 2013; Троицкий и др., 2015; Шип, Ратникова, 2016].

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) считает необходимым сконцентрировать усилия на борьбе со стрептококковой инфекцией и определяет эту задачу как приоритетную в развитии мирового здравоохранения [Carapetis и др., 2005; Krzysciak и др., 2013].

Рисунок 1 - Спектр заболеваний, вызываемых Р-гемолитическим стрептококком группы А [адаптировано из Carapetis и др., 2005] В структуре заболеваемости стрептококковыми инфекциям второе место занимает рожа, возбудителем которой является Р-гемолитический стрептококк группы А [Bisno, Cockerill, Bermudez, 2000]. На современном этапе рожа как клинический вариант течения стрептококковой инфекции продолжает оставаться в числе актуальных проблем здравоохранения Российской Федерации и большинства стран мира [Blackberg, Trell, Rasmussen, 2015; Lebedinsky, Ryabokon, Bojchuk, 2011; Stevens и др., 2014; Vij, Tomecki, 2008; Аксенова, Брико, Абельдеев, 2006; Хасанов, Шайбаков, 2013].

Заболеваемость рожей в России составляет 15-20 человек на 10 тысяч населения [Ратникова и др., 2013], в странах Европы - 4,3 на 10 тыс. [Celestin и

др., 2007; Inghammar, Rasmussen, Linder, 2014]. Клиническое течение рожи в современных условиях характеризуется нарастанием удельного веса геморрагических, тяжелых форм болезни [Lebedinsky, Ryabokon, Bojchuk, 2011; Кравченко, 2013; Емене и др., 2015; Липатов, Травникова, Введенская, 2011; Фазылов, Гилмуллина, Загидуллина, 2004; Хасанов, Шайбаков, 2013].

За свою жизнь рожей болеют 25,6% женщин и только 4,4% мужчин, причем у женщин заболевание рецидивирует в 65,2% случаев, тогда как у мужчин - в 35,2% [Bläckberg, Trell, Rasmussen, 2015]. Заболеваемость рожей возрастает после 30 лет, основную группу больных составляют люди старшего и пожилого возраста [Baddour, 2016; Celestin и др., 2007]. По мнению ряда авторов более высокая заболеваемость лиц женского пола связана с характером гормонального статуса и особенностями метаболизма [Амбалов, 1991; Жамбурчинова, 2005].

Предрасположенность к развитию заболевания имеет, вероятно, врожденный характер и представляет собой один из вариантов генетически детерминированной реакции организма на ß-ГСА - гиперчувствительности IV типа [Hannula-Jouppi и др., 2013]. Установлено, что чаще рожей болеют люди с III (В) группой крови [Каюмова, Яковлева, 2007], а также лица, у которых имеются следующие антигены HLA-Q системы: А2, A3, В5, В12, Bw35, Cw4, Cw. При этом отмечается угнетение фагоцитарной активности тканевых макрофагов по отношению к ß-ГСА, что способствует проникновению его в дерму [Schmolke, 2010].

Очевидно, генетическая предрасположенность к роже в ряде случаев реализуется лишь в пожилом возрасте (чаще у женщин), на фоне повторной сенсибилизации к ß-ГСА и его клеточным и внеклеточным продуктам (факторам вирулентности), при наличии определенных патологических состояний, в том числе связанных с инволюционным процессом [Masmoudi и др., 2005; Pereira De Godoy, Azoubel, Fatima Guerreiro Godoy De, 2009].

Многочисленными исследованиями установлено, что у больных рожей часто регистрируется фоновая (коморбидная) патология. Было показано, что местные факторы (трофические язвы, варикозное расширение вен, флебит) и общие факторы (ожирение, сахарный диабет, сердечная недостаточность) повышают риск развития рожи [Жаров, 2007; Пшеничная, 2005].

В итоге развитие многофакторных заболеваний, к которым относится и рожа, определяется сложным сочетанием генетических факторов, средовых воздействий и генно-средового взаимодействия [Fuller, 2018; Raviglione, O'Brien, 2012; Бекенова и др., 2016; Жаров, 2007; Пшеничная, 2005; Пшеничная и др., 2015].

Клинические симптомы рожи были ранее описаны и классифицированы в работах Черкасова [Черкасов, 1986], Фазылова В.Х. [Фазылов и др., 2004], Еровиченко А.А. [Еровиченко, 2009].

В соответствии с клинической классификацией по кратности течения выделяют первичную (возникшую впервые в жизни) и рецидивирующую (возникшую в период до 2 лет после первичного случая с прежней локализацией воспалительного процесса) формы рожи [Еровиченко, 2009; Черкасов, 1986].

По характеру местных поражений выделяют эритематозную, эритематозно-геморрагическую, эритематозно-буллезную и буллезно-геморрагическую формы рожи. Наиболее часто заболевание протекает в эритематозной и эритематозно-буллезной формах - 51,4% и 33,5%, соответственно [Дубовикова, 2011].

Эритематозная форма является начальной стадией развития других форм рожи. Характеризуется появлением на коже типичной рожистой эритемы в виде четко отграниченного участка гиперемированной кожи с неровными границами в виде зубцов. В ряде случаев имеется «периферический валик» в виде инфильтрированных и возвышающихся краев эритемы. Кожа в области эритемы горячая на ощупь и умеренно болезненна при пальпации. Развивается отек, распространяющийся за пределы эритемы.

Эритематозно-буллезная форма - заболевание начинается так же, как и при эритематозной форме. Однако спустя 1-3 суток на месте эритемы происходит отслойка эпидермиса и образуются различных размеров пузыри, заполненные серозным содержимым. В дальнейшем пузыри лопаются и на их месте образуются коричневого цвета корки. После их отторжения видна молодая нежная кожа. В отдельных случаях на месте пузырей появляются эрозии, способные трансформироваться в трофические язвы [Жаров, 2007]. Данная форма рожи характеризуется более тяжелым течением.

При анализе кратности течения рожи обращает на себя внимание преобладание на современном этапе первичных форм заболевания (более 60%). При этом отмечается уменьшение частоты рецидивирующих форм - с 43,2% в 1981-1985 гг. до 29,4% - в 2006-2009 гг., что, вероятно, связано с успешной антибактериальной терапией первичной рожи, санацией хронических очагов стрептококковой инфекции и лечением фоновых заболеваний. Установлено, что первичная рожа преобладает в холодное время года; рецидивирующая - в теплое [Bartholomeeusen и др., 2007; Bläckberg, Trell, Rasmussen, 2015; Chartier, Grosshans, 1996; Krasagakis и др., 2011].

Остается нерешенной проблема прогнозирования течения и исходов рожи [Carapetis и др., 2005a; LaRock, Nizet, 2015; Абельдяев, 2005]. От 16% до 50% первичных больных рожей имеют склонность к рецидивированию [Carapetis и др., 2005a; LaRock, Nizet, 2015; Абельдяев, 2005]. Каждое последующее заболевание рожей увеличивает степень лимфатического отека приблизительно на 5% от первоначального уровня [Inghammar, Rasmussen, Linder, 2014; Norrby-Teglund, Kotb, 2000].

Согласно статистике, опубликованной Фазыловым В.Х. и др. [Фазылов, Гилмуллина, Загидуллина, 2004], в 70-80% случаев рожи процесс локализуется на нижних конечностях, в 18-20% - на лице и в 5-8% случаев - на верхних конечностях и грудной клетке.

Таким образом, на современном этапе сохраняются высокие показатели заболеваемости населения рожей с развитием рецидивирующих форм заболевания, несмотря на проводимую антибактериальную терапию.

Многофакторный характер развития рожи, включающий генетические факторы, фоновые патологии и средовое воздействие, свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения патогенеза рожи с целью разработки новых эффективных методов и средств профилактики и лечения.

1.2. Исследование оксидантно-антиоксидантной системы при заболеваниях

стрептококковой этиологии

Ранее проведенными исследованиями установлено, что неотъемлемым и обязательным звеном патогенеза рожи является дисбаланс в оксидантно-антиоксидантной системе. В острый период заболевания наблюдается активация процессов свободно-радикального окисления с увеличением продуктов перекисного окисления липидов на фоне снижения активности антиоксидантной системы крови [Загидуллина, Фазылов, 2006a; Кравченко, 2011; Павелкина, Чирясова, 2006].

Окислительный стресс является феноменом, который формируется при наличии избыточных реакционноспособных видов кислорода, реактивных видов азота или нарушений антиоксидантного ответа организма. Активные формы кислорода (АФК) являются в основном побочными продуктами нормального клеточного метаболизма, их небольшое количество в организме необходимо. Существует три основных типа АФК: супероксидный анион-радикал (O2-), пероксид водорода (H2O2) и гидроксильный радикал (OH).

Супероксидный анион-радикал (O2-), который является первым продуктом активации молекулы кислорода и родоначальником всех АФК in vivo [Погорельцев и др., 2005], сравнительно малоактивен. Гидроперекисный радикал (НО2) обладает более выраженной повреждающей способностью, чем супероксидный анион-радикал, и может разрывать любую С-Н и С-С связь

[Dikalov, Harrison, 2014; Mittal и др., 2014; Nimse, Pal, 2015; Valko и др., 2006; Болдырев, 2001].

Перекись водорода (H2O2) не имеет непарных электронов и не является свободным радикалом. Это соединение может образовываться в клетке непосредственно из кислорода путем его двухэлектронного восстановления ксантиноксидазой и флавиновыми оксидазами, а также в результате дисмутации супероксиданион-радикала (спонтанной или ферментативной) [Фадеева, 2000]. Суть токсичности перекиси водорода состоит в том, что при взаимодействии с супероксидным анион-радикалом или в присутствии ионов железа ^е2+) он способен быстро распадаться с образованием гидроксильного радикала [Фадеева, 2000].

Согласно современным представлениям, многие жизненно важные метаболические и физиологические процессы, протекающие в организме, тесно связаны со свободно-радикальным окислением. Оно влияет на физико-химические свойства биологических мембран, их проницаемость, структуру, что отражается на обмене веществ, функциональном состоянии клеток и организма в целом [Forrester и др., 2018; Kelley и др., 2017]. АФК участвуют в поддержании гомеостаза, передаче сигналов, стимуляции заживления ран и восстановлению тканей, аккумуляции и биотрансформации энергии, обеспечивают защитные функции, в частности детоксикацию чужеродных соединений (как поступающих извне, так и образующихся в организме), влияют на иммунитет и т.д. [Kimura и др., 2017; Matés и др., 2010; Murphy и др., 2011; Roy и др., 2017; Stoiber и др., 2015].

Активные формы кислорода постоянно образуются в ходе нормального метаболизма в клетках аэробных организмов в результате их жизнедеятельности. АФК участвуют в синтезе простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов, в метаболизме белков, липидов, нуклеиновых кислот, гликозаминогликанов, в регуляции проницаемости плазматической мембраны клеток и функции транспортеров, рецепторной передаче сигнала [Балаболкин, 2002; Владимиров,

2014; Владимиров, Арчаков, 1972]. АФК, взаимодействуя ковалентно, модифицируют протеины, изменяя их конформацию и осуществляя их физиологическую денатурацию, повышают чувствительность к действию протеолитических ферментов [Голиков, 2004].

В то же время при избытке свободных радикалов и перекисных продуктов ингибируется созревание и пролиферация клеток, происходят структурные и функциональные повреждения биологических мембран [Afsar и др., 2016; Circu, Aw, 2010; Lee, Koo, Min, 2004; Sena, Chandel, 2012]. Таким образом, для поддержания АФК на оптимальном для организма уровне и ограничения их негативных последствий необходима антиоксидантная защита [Кочконян, 2010; Пшембаева, Бидельманова, 2013].

В нормально функционирующих клетках содержание продуктов свободнорадикального окисления находится на крайне низком уровне, несмотря на обилие доступных субстратов. Этот факт свидетельствует о функционировании антиоксидантной системы организма [Afsar и др., 2016; Меньшикова и др., 2008].

Антиоксидантная система (АОС) удерживает интенсивность свободнорадикальных окислительных процессов на нормальном физиологическом уровне и обеспечивает защиту клеток от свободных радикалов, следовательно, препятствует развитию окислительного стресса [Фадеева, 2000]. АОС представлена специализированными ферментативными системами (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионтрансфераза, гемосодержащие пероксидазы) и неферментативными соединениями различной химической природы (трансферрин, церулоплазмин, аскорбат, витамин Е коэнзим Q, мочевая кислота, билирубин), которые прерывают распространение процессов перекисного окисления липидов [Балаболкин, 2002; Конторщикова, 2000; Погорельцев и др., 2005; Фадеева, 2000].

Антиоксиданты могут быть эндогенными или экзогенными. Продукция эндогенных антиоксидантов может стимулироваться различными факторами

окислительного стресса изнутри и снаружи организма. Эндогенные источники антиоксидантов включают эндогенные тиолы, такие как глутатион, супероксиддисмутаза (СОД), глутатион пероксидаза и каталаза.

Одним из основных эндогенных антиоксидантов человека является супероксиддисмутаза (СОД). Было установлено, что СОД существует в различных формах и присутствует в митохондриальном матриксе, а также в цитоплазме клеток [Lei и др., 2016; Арутюнян, Дубинина, Зыбина, 2000].

СОД1, или CuZn СОД (СОД1, номер OMIM 147450), в своем активном центре содержит ионы меди (Cu) и цинка (Zn). CuZn СОД встречается во всей клетке, но в более высоких концентрациях содержится в цитоплазме, ядре и в межмембранном пространстве митохондрий [Okado-Matsumoto, Fridovich, 2001]. Ген SOD1 локализован на 21 хромосоме (21q22.11) [Liu и др., 2014].

СОД2, или МпСОД (СОД2, номер OMIM 147460), в активном центре имеет марганец (Mn) или железо (Fe) [Okado-Matsumoto, Fridovich, 2001]. SOD2 является единственным антиоксидантом, преимущественно локализующимся в межмембранном пространстве митохондрий [Liu и др., 2014]. Ген SOD2 локализован на 6-й хромосоме (6q25.3). Так как митохондрии являются основным местом генерации энергии в клетке, то большинство АФК находят источник энергии в митохондриях, что свидетельствует об очень важной роли СОД2 в регуляции количества АФК в клетке.

СОД1 и СОД2 являются одними из самых активных ферментов, описанных в настоящее время. Данные ферменты катализируют реакцию дисмутации супероксидного радикала (O2-), образующегося при клеточном анаэробном метаболизме, уменьшая количество супероксидов. В результате образуется перекись водорода (H2O2) и молекулярный кислород со скоростью в 10 000 раз выше, чем спонтанная дисмутация в физиологических условиях. Супероксидные радикалы являются высокореактивными и их трудно транспортировать через мембраны в активном состоянии, поэтому СОД1 и СОД2 разлагают

супероксидный радикал на более стабильную и легко транспортируемую форму -перекись водорода (H2O2). В отсутствии СОД1 и СОД2 супероксидные радикалы реагируют с оксидом азота (NO) с образованием высокореактивного пероксинитрита (ONOO-) [Lin и др., 2013].

Вторым ферментом, ускоряющим нейтрализацию Н2О2 до воды и кислорода, является каталаза. Каталаза (КАТ) вместе с глутатион-пероксидазой (Gpx) превращают H2O2 в воду (H2O) и кислород (O2). Каталаза относится к ферментам, которые наиболее длительно сохраняют свою высокую активность, локализуясь внутриклеточно, а во внеклеточных жидкостях быстро теряют активность. При окислительном стрессе каталаза начинает играть важную роль в разложении перекиси водорода [Matés, Pérez-Gómez, Núñez de Castro, 1999; Саенко, Шутов, 2004].

Существуют различные экзогенные и эндогенные причины, приводящие к интенсификации образования свободных радикалов в организме. Свободнорадикальные процессы усиливаются при ишемии, воспалении, иммунологических расстройствах, гипоксии, дефиците антиоксидантов, воздействии на организм ионизирующей радиации, озона, окислов азота, серы, фосфора, табачного дыма и др. Кроме того, количество свободных радикалов увеличивается вследствие алиментарной недостаточности естественных антиоксидантов, при высокой степени перегревания организма, а также при бактериальных инфекциях [Архипова, 2005; Березин, 2006; Будникова, 2004; Гуськова, 2009; Заспа, 2006; Комаров, 2006; Попова, 2009; Пулатов, 2008].

Влияние окислительного стресса на развитие патологического процесса было обнаружено при ряде инфекционных заболеваний, таких как рожа [Загидуллина, 2005; Емене и др., 2015], ангина [Кравченко, 2011], геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) [Бабушкина, 2002], вирусный гепатит [Галеева, Фазылов, Ахмеров, 2007], ВИЧ-инфекция [Suresh и др., 2009], туберкулез [Palanisamy и др., 2011], чума [Kagramanov, Aseeva, Bursha,

2010], бруцеллез [Ахмедов, 1994], туляремия [Pohanka и др., 2012] и менингит [Tsukahara и др., 2002]. Также установлено влияние окислительного стресса на развитие соматической патологии: мужское бесплодие [Sabouhi и др., 2015], нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера) [Butterfield, Lauderback, 2002], ишемию головного мозга и сердца [Bashan и др., 2009; Miao, Clair St., 2009], онкологические заболевания [Cunningham, 2000], сахарный диабет [Brownlee, 2001], сердечно-сосудистые заболевания [Elnakish и др., 2013], хронические заболевания почек [Small и др., 2012], синдром токсического шока, некротический фасциит, наркотизирующий миозит [Аксенова, Брико, Абельдеев, 2006] и др.

Гиперпродукция АФК сопровождается повреждением собственных макромолекул - ДНК, липидов, белков [Bisno, Cockerill, Bermudez, 2000; Hannula-Jouppi и др., 2013]. Длительная интенсификация процессов ПОЛ и гиперпродукция АФК приводят к антиоксидантной недостаточности и развитию в организме патологических состояний. Декомпенсация антиоксидантной защиты способствует развитию окислительного стресса, который проявляется на клеточном, тканевом и системном уровнях и сопровождается резкой активацией процессов генерации АФК и интенсификацией ПОЛ. Все это индуцирует избыточную продукцию и высвобождение из клеток-продуцентов провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления [Макарова, Макаров, 2008; Саенко, Шутов, 2004].

Система ПОЛ играет важную роль в регуляции иммунного статуса организма и неспецифической резистентности. Известно, что простаноиды и гидроперекиси жирных кислот являются эндогенными стимуляторами иммунных реакций и могут образовываться в результате НАДФ-Н-зависимого ПОЛ [Карпов, Коробейникова, Кудревич, 2008].

Нарушение окислительных процессов при различных патологических состояниях является основным патологическим синдромом, формирующим

развитие многочисленных морфофункциональных изменений. Изучение состояния и возможных механизмов нарушения этих процессов дает возможность уточнить патогенез заболевания и сделать коррекцию патобиохимических расстройств более обоснованной и эффективной [Семенова, 1993].

При инфицировании организма Р-ГСА некоторые его суперантигены, такие как экзотоксины А, В, С, F, митогенный фактор и ССА (стрептококковый суперантиген), распознают определенную молекулу гистосовместимости класса II и ограниченное количество VP-областей рецептора Т-лимфоцитов, что приводит к активации большого количества Т-клеток. Далее происходит синтез провоспалительных цитокинов (интерлейкинов, фактора некроза опухолей, экзотоксинов и гамма-интерферона), инициирующих перекисное окисление липидов (ПОЛ) [Cunningham, 2008]. Этот процесс сопровождается снижением активности антиоксидантной системы и накоплением активных форм кислорода (АФК). Конечные и промежуточные продукты перекисного окисления липидов вызывают нарушение клеточных мембран и иммуносупрессию, что часто приводит к увеличению проницаемости сосудов, структурному разрушению и последующей утрате функции липидов [Hannula-Jouppi и др., 2013], белков и нуклеиновых кислот [Кравченко, 2011]. Внеклеточная цистеиновая протеаза, стрептококковый пирогенный экзотоксин B (SpeB) были названы ответственными за увеличение проницаемости сосудов за счет гидролиза белков внеклеточного матрикса. Такие нарушения способствуют увеличению количество питательных веществ для Р-ГСА и распространению инфекции в окружающие ткани [Janulczyk, Ricci, Bjorck, 2003; Tseng и др., 2002; Павелкина, Щипакина, 2008].

В ряде исследований показано, что у больных рожей происходит повышение показателей липидной пероксидации (малоновый диальдегид - МДА) в плазме крови, которые зависят от стадии, степени тяжести болезни, клинического течения, наличия сопутствующей патологии, а также полноты выздоровления [Ахохова, 2008; Парахонский, 2005; Шотохин и др., 2010].

Изменение антиоксидантной защиты организма в период разгара заболевания характеризуется дисбалансом в виде угнетения антиоксиданта церулоплазмина в плазме крови на фоне повышения активности каталазы в эритроцитах. Резко выраженные и длительные изменения активности каталазы в эритроцитах у больных рожей свидетельствуют о более тяжелом течении болезни, наличии осложнений и сопутствующих заболеваний [Ахохова, 2008; Парахонский, 2005; Шотохин и др., 2010].

В других исследованиях определялось содержание продуктов ПОЛ (МДА, гидроперекисей липидов (ГПЛ)) и антиоксидантной активности (АОА) в сыворотке крови больных рожей. АОА представляет собой суммарный антиоксидантный потенциал, показывающий активность известных и неизвестных антиоксидантов и их синергическое действие. Таким образом, возникает понимание хрупкого равновесия в организме между прооксидантами и антиоксидантами ^о^ог и др., 2010].

Установлено, что в остром периоде рожи наблюдается повышение концентрации продуктов ПОЛ и снижение АОА, причем максимальные сдвиги наблюдались при тяжелом течении заболевания. Концентрация продуктов ПОЛ была достоверно выше при первичной роже по сравнению с рецидивирующей рожей, что, возможно, свидетельствует о более выраженном иммунном ответе, возникающем при остром инфекционном процессе и вызывающим более значительную продукцию прооксидантов. Период реконвалесценции характеризовался тенденцией к нормализации липоперекисного гомеостаза и антиоксидантной активности сыворотки крови. [Бурданова, 2007; Лазарев, Отораева, 2012; Семенова, 1993].

В то же время у больных рецидивирующей рожей в период реконвалесценции наблюдалась тенденция к сохранению концентрации продуктов ПОЛ, характерной для периода разгара заболевания [Лазарев, Отораева, 2013; Семенова, 1993].

В ряде других работ установлено, что содержание продуктов ПОЛ (диеновых конъюгатов, МДА) при роже повышается, а активность АОС, определяемая по функциональной активности фермента каталазы, снижается. Уровень продуктов ПОЛ выше при эритематозно-буллезной форме по сравнению с эритематозной формой. Ферментативная активность каталазы, напротив, значительно ниже при эритематозно-буллезной форме по сравнению с эритематозной, а также в случае осложнений по сравнению с неосложненным течением [Мохаммед, 2005].

У больных с различными клиническими формами рожи отмечается снижение буферной емкости АОС, проявляющееся уменьшением содержания сульфгидрильных и нарастанием дисульфидных групп в гемолизате крови, снижением тиол-дисульфидного коэффициента, а также угнетением общей АОА плазмы крови. Наиболее выражены эти изменения у больных с острым течением заболевания и при геморрагической форме рожи [Мохаммед, 2005].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Емене Чука Чарлес, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Afsar T. и др. Evaluation of antioxidant, anti-hemolytic and anticancer activity of various solvent extracts of Acacia hydaspica R. Parker aerial parts. // BMC Complement. Altern. Med. 2016. Т. 16. С. 258.

2. Aguilar T.A.F., Navarro B.C.H., Pérez J.A.M. Endogenous Antioxidants: A Review of their Role in Oxidative Stress // A Master Regulator of Oxidative Stress - The Transcription Factor Nrf2. : InTech, 2016.

3. Ahn J. и др. Associations between catalase phenotype and genotype: Modification by epidemiologic factors // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. Т. 15. № 6. С. 1217-1222.

4. Anderson W.F., Akin D.E. Structural and chemical properties of grass lignocelluloses related to conversion for biofuels. // J. Ind. Microbiol. Biotechnol. 2008. Т. 35. № 5. С. 355-366.

5. Andriollo-Sanchez M. и др. Age-related oxidative stress and antioxidant parameters in middle-aged and older European subjects: the ZENITH study // Eur. J. Clin. Nutr. 2005. Т. 59. № S2. С. S58-S62.

6. Baddour L. Cellulitis and erysipelas. , 2016. 2-3 с.

7. Barrett K.E. Cytokines: Sources, receptors and signalling // Baillieres. Clin. Gastroenterol. 1996. Т. 10. № 1. С. 1-15.

8. Bartholomeeusen S. и др. Epidemiology and comorbidity of erysipelas in primary care // Dermatology. 2007. Т. 215. № 2. С. 118-122.

9. Bashan N. и др. Positive and negative regulation of insulin signaling by reactive oxygen and nitrogen species. // Physiol. Rev. 2009. Т. 89. № 1. С. 27-71.

10. Beaman B.L. и др. Role of superoxide dismutase and catalase as determinants of pathogenicity of Nocardia asteroides: importance in resistance to microbicidal activities of human polymorphonuclear neutrophils. // Infect. Immun. 1985. Т. 47. № 1. С. 13541.

11. Becer E., Cirakoglu A. Association of the Ala16Val MnSOD gene polymorphism with plasma leptin levels and oxidative stress biomarkers in obese patients // Gene. 2015. T. 568. № 1. C. 35-39.

12. Bellanti F. h gp. Sex hormones modulate circulating antioxidant enzymes: Impact of estrogen therapy // Redox Biol. 2013. T. 1. № 1. C. 340-346.

13. Bisno a L., Cockerill F.R., Bermudez C.T. The initial outpatient-physician encounter in group A streptococcal necrotizing fasciitis. // Clin. Infect. Dis. 2000. T. 31. № 2. C. 607-608.

14. Blackberg A., Trell K., Rasmussen M. Erysipelas, a large retrospective study of aetiology and clinical presentation // BMC Infect. Dis. 2015. T. 15. № 1. C. 402.

15. Bresciani G. h gp. The MnSOD Ala16Val SNP: Relevance to human diseases and interaction with environmental factors // Free Radic. Res. 2013.

16. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. T. 414. № 6865. C. 813-820.

17. Broz P., Dixit V.M. Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling // Nat. Rev. Immunol. 2016. T. 16. № 7. C. 407-420.

18. Carapetis J.R. h gp. The Global Burden of Group A Streptococcus Disease // Lancet Infect Dis. 2005a. T. 5. № 11. C. 685-694.

19. Carapetis J.R. h gp. The global burden of group A streptococcal diseases // Lancet Infect. Dis. 2005b. T. 5. № 11. C. 685-694.

20. Celestin R. h gp. Erysipelas: A common potentially dangerous infection // Acta Dermatovenerologica Alpina, Pannonica Adriat. 2007. T. 16. № 3. C. 123-127.

21. Charalampidis P.S. h gp. Blue CrO5 assay: a novel spectrophotometric method for the evaluation of the antioxidant and oxidant capacity of various biological substances. // Eur. J. Med. Chem. 2009. T. 44. № 10. C. 4162-8.

22. Chartier C., Grosshans E. Erysipelas: an update. // Int. J. Dermatol. 1996. T. 35. № 11. C. 779-81.

23. Chaudhry H. h gp. Role of cytokines as a double-edged sword in sepsis. // In Vivo. 2013. T. 27. № 6. C. 669-84.

24. Circu M.L., Aw T.Y. Reactive oxygen species, cellular redox systems, and apoptosis // Free Radic. Biol. Med. 2010. T. 48. № 6. C. 749-762.

25. Cunningham M.W. Pathogenesis of Group A Streptococcal Infections // Clin. Microbiol. Rev. 2000. T. 13. № 3. C. 470-511.

26. Cunningham M.W. Pathogenesis of group a streptococcal infections and their sequelae // Advances in Experimental Medicine and Biology. , 2008. C. 29-42.

27. Dalal A. h gp. Interventions for the prevention of recurrent erysipelas and cellulitis // Cochrane Database Syst. Rev. 2017.

28. Davies H.D. h gp. Invasive group A streptococcal infections in Ontario, Canada. Ontario Group A Streptococcal Study Group. // N. Engl. J. Med. 1996. T. 335. № 8. C. 547-54.

29. Deshmane S.L. h gp. Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1): An Overview // J. Interf. Cytokine Res. 2009. T. 29. № 6. C. 313-326.

30. Dikalov S.I., Harrison D.G. Methods for Detection of Mitochondrial and Cellular Reactive Oxygen Species // Antioxid. Redox Signal. 2014. T. 20. № 2. C. 372-382.

31. Elnakish M.T. h gp. Emerging role of oxidative stress in metabolic syndrome and cardiovascular diseases: important role of Rac/NADPH oxidase. // J. Pathol. 2013. T. 231. № 3. C. 290-300.

32. Emene C.P. h gp. Polymorphism of genes of the antioxidant system in patients with erysipelas and their role in development of the disease // Genes and Cells. 2015. T. 10. № 4. C. 118-122.

33. Eriksson B. h gp. Erysipelas: clinical and bacteriologic spectrum and serological aspects // Clin.Infect.Dis. 1996. T. 23. № 1058- 4838 (Print). C. 1091-1098.

34. Falasca K. h gp. Cytokine patterns correlate with liver damage in patients with chronic hepatitis B and C. // Ann. Clin. Lab. Sci. 2006. T. 36. № 2. C. 144-50.

35. Flynn J.M., Melov S. SOD2 in mitochondrial dysfunction and neurodegeneration. // Free Radic. Biol. Med. 2013. T. 62. C. 4-12.

36. Forrester S.J. h gp. Reactive Oxygen Species in Metabolic and Inflammatory Signaling // Circ. Res. 2018. T. 122. № 6. C. 877-902.

37. Forsberg L. h gp. A common functional C-T substitution polymorphism in the promoter region of the human catalase gene influences transcription factor binding, reporter gene transcription and is correlated to blood catalase levels. // Free Radic. Biol. Med. 2001. T. 30. № 5. C. 500-5.

38. Franko A. h gp. Asbestosis and Catalase Genetic Polymorphism // Arh Hig Rada Toksikol. 2008. T. 59. № 4. C. 233-240.

39. Franzon V.L., Arondel J., Sansonetti P.J. Contribution of superoxide dismutase and catalase activities to Shigella flexneri pathogenesis. // Infect. Immun. 1990. T. 58. № 2. C. 529-35.

40. Fujihashi K. h gp. Interleukin 2 (IL-2) and interleukin 7 (IL-7) reciprocally induce IL-7 and IL-2 receptors on gamma delta T-cell receptor-positive intraepithelial lymphocytes // Proc Natl Acad Sci U S A. 1996. T. 93. № 8. C. 3613-3618.

41. Fuller J. Universal etiology, multifactorial diseases and the constitutive model of disease classification // Stud. Hist. Philos. Sci. Part C Stud. Hist. Philos. Biol. Biomed. Sci. 2018. T. 67. C. 8-15.

42. Garcia Y.M. h gp. A Superoxide Dismutase Capable of Functioning with Iron or Manganese Promotes the Resistance of Staphylococcus aureus to Calprotectin and Nutritional Immunity. // PLoS Pathog. 2017. T. 13. № 1. C. e1006125.

43. Gasteiger G. h gp. Cellular Innate Immunity: An Old Game with New Players // J. Innate Immun. 2017. T. 9. № 2. C. 111-125.

44. Giridharan V. V. h gp. Temporal changes of oxidative stress markers in Escherichia coli K1-induced experimental meningitis in a neonatal rat model. // Neurosci. Lett. 2017. T. 653. C. 288-295.

45. Giudice P. Del h gp. Severe Relapsing Erysipelas Associated with Chronic Streptococcus agalactiae Vaginal Colonization // Clin. Infect. Dis. 2006. T. 43. № 7. C. e67-e70.

46. Gonfalves Mota M.P. h gp. Oxidative Stress Function in Women over 40 Years of Age, Considering Their Lifestyle // Front. Endocrinol. (Lausanne). 2017. T. 8.

47. Grace P.M. h gp. Nitroxidative Signaling Mechanisms in Pathological Pain // Trends Neurosci. 2016. T. 39. № 12. C. 862-879.

48. Green S.L. Structure, Chromosomal Location, and Analysis of the Canine Cu/Zn Superoxide Dismutase (SOD1) Gene // J. Hered. 2002. T. 93. № 2. C. 119-124.

49. Han L. h gp. Association of SOD1 and SOD2 single nucleotide polymorphisms with susceptibility to gastric cancer in a Korean population // APMIS. 2013. T. 121. № 3. C. 246-256.

50. Hannula-Jouppi K. h gp. Genetic Susceptibility to Non-Necrotizing Erysipelas/Cellulitis // PLoS One. 2013. T. 8. № 2.

51. Horelt A. h gp. The CD14+CD16+ monocytes in erysipelas are expanded and show reduced cytokine production // Eur. J. Immunol. 2002. T. 32. № 5. C. 1319.

52. Hubackova S. h gp. IL1-and TGF??-Nox4 signaling, oxidative stress and DNA damage response are shared features of replicative, oncogene-induced, and drug-induced paracrine «Bystander senescence» // Aging (Albany. NY). 2012. T. 4. № 12. C. 932-951.

53. Hui L. h gp. HGF suppresses high glucose-mediated oxidative stress in mesangial cells by activation of PKG and inhibition of PKA // Free Radic. Biol. Med. 2010. T. 49. № 3. C. 467-473.

54. Ighodaro O.M., Akinloye O.A. First line defence antioxidants-superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GPX): Their fundamental role in the entire antioxidant defence grid // Alexandria J. Med. 2018. T. 54. № 4. C. 287-293.

55. Inghammar M., Rasmussen M., Linder A. Recurrent erysipelas - risk factors and

clinical presentation. // BMC Infect. Dis. 2014. T. 14. № 1. C. 270.

56. Issa R. h gp. Differential regulation of CCL-11/eotaxin-1 and CXCL-8/IL-8 by Gram-positive and Gram-negative bacteria in human airway smooth muscle cells // Respir. Res. 2008. T. 9. № 1. C. 30.

57. Jamhiri I., Saadat I., Omidvari S. Genetic polymorphisms of superoxide dismutase-1 A251G and catalase C-262T with the risk of colorectal cancer // Mol. Biol. Res. Commun. 2017. T. 6. № 2. C. 85-90.

58. Janulczyk R., Ricci S., Björck L. MtsABC is important for manganese and iron transport, oxidative stress resistance, and virulence of Streptococcus pyogenes // Infect. Immun. 2003. T. 71. № 5. C. 2656-2664.

59. Kalinowska M. h gp. Decreased IL-7 responsiveness is related to oxidative stress in HIV disease. // PLoS One. 2013. T. 8. № 3. C. e58764.

60. Kelley E.E. h gp. Interplay between Oxidative Stress and Metabolism in Signalling and Disease 2016 // Oxid. Med. Cell. Longev. 2017. T. 2017. C. 1-2.

61. Kimura S. h gp. Bound by Fate: The Role of Reactive Oxygen Species in ReceptorLike Kinase Signaling // Plant Cell. 2017. T. 29. № 4. C. 638-654.

62. Koster J.B., Kullberg B.J., Meer J.W.M. van Der. Recurrent erysipelas despite antibiotic prophylaxis: An analysis from case studies // Neth. J. Med. 2007.

63. Kotb M. h gp. An immunogenetic and molecular basis for differences in outcomes of invasive group A streptococcal infections. // Nat. Med. 2002. T. 8. № 12. C. 1398404.

64. Krasagakis K. h gp. Local complications of erysipelas: A study of associated risk factors // Clin. Exp. Dermatol. 2011. T. 36. № 4. C. 351-354.

65. Krzysciak W. h gp. The pathogenicity of the Streptococcus genus. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2013. T. 32. № 11. C. 1361-76.

66. Kuwabara T. h gp. The Role of IL-17 and Related Cytokines in Inflammatory Autoimmune Diseases. // Mediators Inflamm. 2017. T. 2017. C. 3908061.

67. Laddha N.C. и др. Involvement of superoxide dismutase isoenzymes and their genetic variants in progression of and higher susceptibility to vitiligo // Free Radic. Biol. Med. 2013. Т. 65. С. 1110-1125.

68. Langlois D.M., Andreae M. Group A streptococcal infections. // Pediatr. Rev. 2011. Т. 32. № 10. С. 423-9; quiz 430.

69. LaRock C.N., Nizet V. Inflammasome/IL-1p responses to streptococcal pathogens // Front. Immunol. 2015. Т. 6. № OCT.

70. Lebedinsky V.A., Ryabokon E. V, Bojchuk S.N. Случай рожи у ребенка 11 месяцев // Патолопя. 2011. Т. Том 8. № 1. С. 88-90.

71. Lee J., Koo N., Min D.B. Reactive Oxygen Species, Aging, and Antioxidative Nutraceuticals // Compr. Rev. Food Sci. Food Saf. 2004. Т. 3. № 1. С. 21-33.

72. Lei X.G. и др. Paradoxical Roles of Antioxidant Enzymes: Basic Mechanisms and Health Implications. // Physiol. Rev. 2016. Т. 96. № 1. С. 307-64.

73. Leonard W.J. Cytokines and immunodeficiency diseases. // Nat. Rev. Immunol. 2001. Т. 1. № 3. С. 200-208.

74. Limberaki E. и др. Serum antioxidant status among young, middle-aged and elderly people before and after antioxidant rich diet // Hippokratia. 2012.

75. Lin Z.F. и др. SIRT5 desuccinylates and activates SOD1 to eliminate ROS // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2013. Т. 441. № 1. С. 191-195.

76. Liu Y. и др. Correlation between superoxide dismutase 1 and 2 polymorphisms and susceptibility to oral squamous cell carcinoma. // Exp. Ther. Med. 2014. Т. 7. № 1. С. 171-178.

77. Lopez-Castejon G., Brough D. Understanding the mechanism of IL-1?? secretion // Cytokine Growth Factor Rev. 2011. Т. 22. № 4. С. 189-195.

78. Masmoudi A. и др. Erysipelas after breast cancer treatment (26 cases) // Dermatol. Online J. 2005. Т. 11. № 3.

79. Matés J.M. и др. Roles of dioxins and heavy metals in cancer and neurological

diseases using ROS-mediated mechanisms // Free Radic. Biol. Med. 2010. T. 49. № 9. C. 1328-1341.

80. Mathy-Hartert M. h gp. Interleukin-1p and interleukin-6 disturb the antioxidant enzyme system in bovine chondrocytes: a possible explanation for oxidative stress generation // Osteoarthr. Cartil. 2008a.

81. Mathy-Hartert M. h gp. Interleukin-1 beta and interleukin-6 disturb the antioxidant enzyme system in bovine chondrocytes: a possible explanation for oxidative stress generation // Osteoarthr. Cartil. 2008b. T. 16. № 7. C. 756-763.

82. McNeela E.A. h gp. Pneumolysin activates the NLRP3 inflammasome and promotes proinflammatory cytokines independently of TLR4. // PLoS Pathog. 2010. T. 6. № 11. C. e1001191.

83. Miao L., Clair D.K. St. Regulation of superoxide dismutase genes: Implications in disease // Free Radic. Biol. Med. 2009. T. 47. № 4. C. 344-356.

84. Mittal M. h gp. Reactive Oxygen Species in Inflammation and Tissue Injury // Antioxid. Redox Signal. 2014. T. 20. № 7. C. 1126-1167.

85. Mittra B. h gp. The iron-dependent mitochondrial superoxide dismutase SODA promotes Leishmania virulence. // J. Biol. Chem. 2017. T. 292. № 29. C. 12324-12338.

86. Monzon F.A. h gp. Whole genome SNP arrays as a potential diagnostic tool for the detection of characteristic chromosomal aberrations in renal epithelial tumors // Mod. Pathol. 2008.

87. Morten K.J., Ackrell B.A.C., Melov S. Mitochondrial reactive oxygen species in mice lacking superoxide dismutase 2: attenuation via antioxidant treatment. // J. Biol. Chem. 2006. T. 281. № 6. C. 3354-3359.

88. Murphy M.P. h gp. Unraveling the Biological Roles of Reactive Oxygen Species // Cell Metab. 2011. T. 13. № 4. C. 361-366.

89. Netea M.G. h gp. A guiding map for inflammation // Nat. Immunol. 2017. T. 18. № 8. C. 826-831.

90. Nimse S.B., Pal D. Free radicals, natural antioxidants, and their reaction mechanisms // RSC Adv. 2015. T. 5. № 35. C. 27986-28006.

91. Okado-Matsumoto A., Fridovich I. Subcellular distribution of superoxide dismutases (SOD) in rat liver. Cu,Zn-SOD in mitochondria // J. Biol. Chem. 2001. T. 276. № 42. C. 38388-38393.

92. Oliveira A.P. de h gp. Plasma concentrations of CCL3 and CCL4 in the cardiac and digestive clinical forms of chronic Chagas disease // Cytokine. 2017. T. 91. C. 51-56.

93. Palanisamy G.S. h gp. Evidence for oxidative stress and defective antioxidant response in guinea pigs with tuberculosis. // PLoS One. 2011. T. 6. № 10. C. e26254.

94. Pereira De Godoy J.M., Azoubel L.M.O., Fatima Guerreiro Godoy M. De. Erysipelas and lymphangitis in patients undergoing lymphedema treatment after breast-cancer therapy // Acta Dermatovenerologica Alpina, Pannonica Adriat. 2009. T. 18. № 2. C. 63-65.

95. Pisoschi A.M., Pop A. The role of antioxidants in the chemistry of oxidative stress: A review // Eur. J. Med. Chem. 2015. T. 97. C. 55-74.

96. Raviglione M.C., O'Brien R.J. Tuberculosis // Harrison's principles of internal medicine / nog peg. I.D.L. Longo, .(Ed.). New York: , 2012. Btm. McGraw-Hil.

97. Rosenblum J.S., Gilula N.B., Lerner R. a. On signal sequence polymorphisms and diseases of distribution. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1996. T. 93. № 9. C. 44714473.

98. Roy J. h gp. Physiological role of reactive oxygen species as promoters of natural defenses. // FASEB J. 2017. T. 31. № 9. C. 3729-3745.

99. Russo A. h gp. Current and future trends in antibiotic therapy of acute bacterial skin and skin-structure infections // Clin Microbiol Infect. 2016. T. 22 Suppl 2. C. S27-36.

100. Saadani C. h gp. Erysipelas of the upper extremity: About 25 cases of breast cancer with loco regional therapy // Integr. Cancer Sci. Ther. 2018. T. 5. № 4.

101. Sabouhi S. h gp. Human catalase gene polymorphism (CAT C-262T) and risk of

male infertility // Andrologia. 2015. T. 47. № 1. C. 97-101.

102. Sahoo M. h gp. Role of the inflammasome, IL-1P, and IL-18 in bacterial infections. // ScientificWorldJournal. 2011. T. 11. C. 2037-50.

103. Sena L.A., Chandel N.S. Physiological Roles of Mitochondrial Reactive Oxygen Species // Mol. Cell. 2012. T. 48. № 2. C. 158-167.

104. Shen Y. h gp. The Catalase C-262T Gene Polymorphism and Cancer Risk // Medicine (Baltimore). 2015. T. 94. № 13. C. e679.

105. Small D.M. h gp. Oxidative stress, anti-oxidant therapies and chronic kidney disease. // Nephrology (Carlton). 2012. T. 17. № 4. C. 311-21.

106. Sochor J. h gp. Fully automated spectrometric protocols for determination of antioxidant activity: Advantages and disadvantages // Molecules. 2010. T. 15. № 12. C. 8618-8640.

107. Stevens D.L. h gp. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections: 2014 update by the infectious diseases society of america. // Clin. Infect. Dis. 2014. T. 59. № 2. C. e10-52.

108. Stoiber W. h gp. The Role of Reactive Oxygen Species (ROS) in the Formation of Extracellular Traps (ETs) in Humans // Biomolecules. 2015. T. 5. № 2. C. 702-723.

109. Suresh D.R. h gp. Total antioxidant capacity--a novel early bio-chemical marker of oxidative stress in HIV infected individuals. // J. Biomed. Sci. 2009. T. 16. № 1. C. 61.

110. Tan B.L. h gp. Antioxidant and Oxidative Stress: A Mutual Interplay in Age-Related Diseases // Front. Pharmacol. 2018. T. 9.

111. Tedgui A., Bernard C. Cytokines, immuno-inflammatory response and atherosclerosis. // Eur. Cytokine Netw. T. 5. № 3. C. 263-70.

112. Tissi L. h gp. Role of tumor necrosis factor alpha, interleukin-1beta, and interleukin- 6 in a mouse model of group B streptococcal arthritis // Infect Immun. 1999. T. 67. № 9. C. 4545- 50.

113. Titou H. h gp. Risk factors associated with local complications of erysipelas: a

retrospective study of 152 cases. // Pan Afr. Med. J. 2017. T. 26. C. 66.

114. Tseng H.J. h gp. Virulence of Streptococcus pneumoniae: PsaA mutants are hypersensitive to oxidative stress // Infect. Immun. 2002. T. 70. № 3. C. 1635-1639.

115. Tsukahara H. h gp. Oxidant and antioxidant activities in childhood meningitis // Life Sci. 2002. T. 71. № 23. C. 2797-2806.

116. Turner M.D. h gp. Cytokines and chemokines: At the crossroads of cell signalling and inflammatory disease. // Biochim. Biophys. Acta. 2014. T. 1843. № 11. C. 25632582.

117. Turner M.J. Cytokines and Chemokines // Clinical and Basic Immunodermatology. Cham: Springer International Publishing, 2017. C. 239-264.

118. Valko M. h gp. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer // Chem. Biol. Interact. 2006. T. 160. № 1. C. 1-40.

119. Vij A., Tomecki K.J. Cellulitis and erysipelas // Clinical Infectious Disease / nog peg. D. Schlossberg. Cambridge: Cambridge University Press, 2008. C. 148-152.

120. Vnukov V. V. h gp. Analysis of the Relationship between Antioxidant Enzyme Gene Polymorphisms and Their Activity in Post-Traumatic Gonarthrosis. , 2016.

121. Wang P. h gp. Association between MnSOD Val16Ala Polymorphism and Cancer Risk: Evidence from 33,098 Cases and 37,831 Controls // Dis. Markers. 2018. T. 2018. C. 1-16.

122. Winter S.M. h gp. Recessively inherited amyotrophic lateral sclerosis: a Germany family with the D90A CuZn-SOD mutation. // J. Neurol. 2000. T. 247. № 10. C. 783-6.

123. Yamada K. h gp. Bacterial invasion induces interleukin-7 receptor expression in colonic epithelial cell line, T84 // Eur. J. Immunol. 1997. T. 27. № 12. C. 3456-3460.

124. Yi J.F. h gp. Mn-SOD and cuZn-SOD polymorphisms and interactions with risk factors in gastric cancer // World J. Gastroenterol. 2010. T. 16. № 37. C. 4738-4746.

125. Zhang J.-M., An J. Cytokines, Inflammation, and Pain // Int. Anesthesiol. Clin. 2007. T. 45. № 2. C. 27-37.

126. Zhou X.F. и др. Polymorphisms in the promoter region of catalase gene and essential hypertension. // Dis. Markers. 2005. Т. 21. № 1. С. 3-7.

127. Zhukova L.I. и др. [Time course of changes in serum cytokine levels and the erysipelas clinical pattern]. // Klin. Lab. Diagn. 2010. № 2. С. 39-42.

128. А. В. Щулькин, А. В. Колесников, О. И. Баренина А.А.Н. Генетические маркеры развития диабетической ретинопатии // Фундаментальные исследования. 2014. Т. 4. № 2. С. 411-414.

129. Абельдяев Д.В. Нозологическая диагностика и исходы артрита, ассоциированного со стрептококковой инфекцией: // автореф. дис. . канд. мед. наук. 2005. С. 30.

130. Аксенова А.В., Брико Н.И., Абельдеев Д.В. Сравнительный анализ многолетней динамики эпидемиологических показателей ревматической лихорадки (РЛ) и болезней кожи и подкожной жировой клетчатки, вызванных А-стрептококковой инфекцией // Научно-практическая ревматология. 2006. Т. 2. С. 73.

131. Амбалов Ю.М. Особенности течения рожи на современном этапе и перспективы улучшения способов ее диагостики, прогноза и лечения // Сосудистая и общая хирургия. 1991. С. 179-182.

132. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободно-радикального окисления и антиоксидантной системы организма / под ред. члена-корреспондента РАМН. СПб: Фолиант, 2000. 104 с.

133. Архипова С.Л. Свободнорадикальные процессы и психологические особенности у женщин при артериальной гипертонии // диссертация ... кандидата медицинских наук. 2005.

134. Ахохова А.В. Состояние проксидантной и антиоксидантной системы крови у больных рожей // диссертация ... кандидата биологических наук. 2008.

135. Бабушкина Ф.А. Особенности гемостаза при геморрагической лихорадке с

почечным синдромом // Казанский медицинский журнал. 2002. Т. 82. № 3. С. 194197.

136. Балаболкин М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете // Сахарный диабет. 2002. Т. 4. С. 5-16.

137. Бекенова Н.Б. и др. Полиморфизм rs8193036 гена ИЛ-17А в казахской популяции и его связь с продукцией ИЛ-17А у больных рожей // Экология человека. 2016. Т. 4. С. 50-55.

138. Березин М.В. Гемореологические нарушения и свободнорадикальные процессы у больных острым инфарктом миокарда и их коррекция // диссертация ... кандидата медицинских наук. 2006.

139. Болдырев А.. Окислительный стресс и мозг // Соросовский образовательный журнал. 2001. Т. 4. № 7. С. 21—28.

140. Брико Н.И., Ещина A.C., Ряпис Л.А. Лабораторная диагностика стрептококковых инфекций. , 2015. 64 с.

141. Будникова Н.В. Свободнорадикальные процессы и факторы риска ангиопатий при доклинических нарушениях углеводного обмена и сахарном диабете 2-го типа // диссертация ... кандидата медицинских наук. 2004.

142. Бужиевская Т.И. Вирус- индуцированный мутагенез в клетках млекопитающих // Киев Наук думка. 2014. С. 260.

143. Бурданова Т.М. Эпидемиологические и клинико-патогенетические аспекты рецидивирующей рожи // дис. . канд. мед. наук. 2007.

144. Бурданова Т.М., Чеснокова М.В., Аитов К.А. Клинико-патогенетические аспекты рожистого воспаления. Эффективность применения циклоферона // ПРОФИЛАКТИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА. 2008. Т. 3. № 28. С. 65-69.

145. Вялых Е.К., Солодилова М.А., Бушуева О.Ю. Связь полиморфизма гена

каталазы с повышенным риском развития церебрального инсульта у больных гипертонической болезнью // Неврологии и психиа- трии им. С.С. Корсакова. 2012. Т. 8. С. 3-7.

146. Галеева Н.В. и др. Патогенетическое значение оксида азота и процессов перекисного окисления липидов при естественном течении HCV-инфекции и на фоне озонотерапии Patogenetic influence of nitric oxide and lipid peroxidation processes during natural course HCV-infection and oz // ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА. 2014. Т. 7. № 83. С. 99-103.

147. Галеева Н.В., Фазылов В.Х., Ахмеров Ф.Р. Озонотерапия острых А и В и хронических В и С вирусных гепатитов // Казанский медицинский журнал. 2007. Т. 4. С. 171-173.

148. Голиков П.П. Оксид азота в клинике неотложных забо- леваний. // Медпрактика. 2004. С. 179.

149. Гольдберга Е.Д. Реактивность и резистентность организма, их роль в патологии // Патофизиология Новицкого. , 2009.

150. Гуськова Е.Н. Влияние СКЭНАР-воздействия на свободнорадикальные процессы в тканях и мембранах эритроцитов при окислительном стрессе // диссертация ... кандидата биологических наук. 2009.

151. Дубовикова, Т.А., Жамбурчинова А.. Особенности цитокинового профиля у женщин с геморрагическими формами рожи // Материалы VI итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии сборник научных трудов. -Челябинск. 2008. С. 59-61.

152. Дубовикова Т.А. Современные тенденции клинического течения рожи как формы первичной стрептококковой инфекции // Дальневосточный Журнал Инфекционной Патологии. 2011. № 18. С. 106-109.

153. Емельянова А.Н., Емельянов А.С., Витковский Ю.. Генетический полиморфизм промотора гена IL 2 ^330g) и его влияние на содержание

интерлейкина 2 в крови больных рожей // ЗАБАЙКАЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК. 2014. Т. 2. С. 1-5.

154. Емене Ч.П. и др. Полиморфизм генов антиоксидантной системы у больных рожей и их роль в развитии заболевания // Гены Клетки. 2015. Т. 10. № 4. С. 118122.

155. Ермакова Л.А. и др. Современные взгляды на патогенетическую терапию рожи // Международный научно-исследовательский журнал. 2018. Т. 6. № 72. С. 69-71.

156. Еровиченко А.. Инфекционные боезни / под ред. Н.. Ющука, Ю.Я. Венгерова. : М.:ГЭОТАР-Медиа, 2009. с.441-452. с.

157. Жамбурчинова А.. Характеристика репродуктивной сферы у женщин с первичной рожей // Актуальные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии. - Ростов-на-Дону. 2005. С. 74-75.

158. Жаров М.А. Рожа: клинико-эпидемиологическая характеристика, совершенствование методов лечения и прогнозирования течения болезни // диссертация ... кандидата медицинских наук. 2007.

159. Загидуллина А.И. Патогенетическое значение процессов перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и системы гемостаза, коррекция их нарушений методом озонотерапии при роже // автореф. дис. . канд. мед. наук. 2005.

160. Загидуллина А.И., Фазылов В.Х. Влияние системной озонотерапии на локальный отек при роже нижних конечностей // Медицина и здравоохранение. 2006а. № 4. С. 37-40.

161. Загидуллина А.И.А.И.А.И., Фазылов В.Х. Влияние системной озонотерапии на локальный отек при роже нижних конечностей // Медицина и здравоохранение. 2006Ь. № 4.

162. Заспа Е.А. Свободнорадикальные процессы у больных железодефицитной

анемией на фоне лечения препаратами железа // диссертация ... кандидата медицинских наук. 2006.

163. Комаров О.С. Свободнорадикальные процессы при иммунопатологии глаза // диссертация ... доктора биологических наук в форме науч. доклада. 2006.

164. Кондратьева Е.А., Сломинский П.А., Шадрина М. Спорадический боковой амиотрофический склероз у пациентов с Asp90Ala мутацией медь-цинксодержащей супероксиддисмутазы в России // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корса- кова. 2000. Т. 1. С. 44-47.

165. Конторщикова К.Н. Перекисное окисление липидов в норме и патологии // Н. Новгород. 2000. С. 23.

166. Кочконян Т.С. Особенности изменения факторов антирадикальной защиты ротовой жидкости и крови при различных видах зубного протезирования // кандидат медицинских наук. 2010.

167. Кравченко И.Э. Патогенетическое обоснование и терапевтическая коррекция нестабильности клеточного генома при ангине как стрептококковой инфекции (клинико-экспериментальное исследование) // доктор медицинских наук. 2011.

168. Кравченко И.Э. и др. Биофармацевтический анализ процессов ацетилирования у больных рожей // Вестник Казанского технологического университета. 2013. Т. 16. № 21. С. 209-211.

169. Лазарев В.В., Отораева Б.И. Способ лечения рожи // 2012. С. RU2502530C1.

170. Липатов К.В., Травникова А.В., Введенская О.В. Клиническая картина и диагностика осложненных форм рожи . // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. 2011. Т. том 2. № N0. 11.

171. Лучшев В.И., Жаров С.Н., Кузнецова И.В. Рожа: клиника, диагностика, лечение // КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ. 2012. Т. УДК 616.98. С. 42-44.

172. Майкопова Е.В., Алимова, Ф.К. Подольская А.А. Ассоциация полиморфных вариантов генов су- пероксиддисмутаз с риском развития ишемической болезни

сердца // VI Международная научно-прак- тическая конференция «Спецпроект анализ научных исследований. 2011.

173. Макарова В.И., Макаров А.И. Роль цитокинов в реализации воспалительной реакции // Экология человека. 2008. Т. 5. С. 31.

174. Меньшикова Е.Б. и др. Окислительный стресс: Патологические состояния и заболевания // Издательство АРТА. 2008. С. 284.

175. Мохаммед А.Д.А.М.Х. Клинико-лабораторное исследование активности каталазы и перекисного окисления липидов у больных эритематозной рожей // автореф. дис. . канд. мед. наук. 2005.

176. Нагоева М.Х. Патогенетические аспекты состояния свободно-радикального статуса, иммунитета, цитокинового профиля и среднемолекулярных пептидов у больных ангиной // автореф. дис. . д-ра мед. наук. 2015. С. 28.

177. Павелкина В.Ф., Чирясова М.Г. Влияние эмоксипина на эндогенную интоксикацию и антиоксидантную защиту при гриппе // Успехи современного естествознания. 2006. № 11. С. 97.

178. Павелкина В.Ф., Щипакина С.В. Интоксикационный синдром у больных повторными ангинами и пути его коррекции // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2008. Т. 82. № 7. С. 64-68.

179. Пайков В.Л. Диагностика и коррекция нарушений регионарной гемодинамики при роже нижних конечностей // кандидат медицинских наук. 2005.

180. Панина С.Б. Роль антиоксидантной системы и противовоспалительных цитокинов в механизмах развития гонартроза // Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии. - Волгоград. 2016. С. 24.

181. Парахонский А.. Нарушения иммунной и антиоксидантной систем при рожистом воспалении и их коррекция // Современные проблемы науки и

образования. 2005. Т. 1.

182. Петина Г.К. Особенности гранулоцитов крови больных ангиной // Врачебное дело. 2010. Т. 5. С. 77-88.

183. Погорельцев В.И. и др. Оценка интегральной антиоксидантной емкости плазмы крови по ее реакции с супероксидным анион-радикалом // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. Т. 6. С. 12-15.

184. Попова Т.П. Свободнорадикальные процессы в крови и структурно-функциональное состояние мембран эритроцитов при метаболическом синдроме // диссертация ... кандидата биологических наук. 2009.

185. Притулина Ю.Г. и др. Анализ цитокинового статуса при ряде инфекционных заболеваний // Успехи современного естествознания. 2014. Т. 2. С. 16-20.

186. Пулатов О.Х. Свободнорадикальные процессы и перекисное окисление липидов и их коррекция при остром деструктивном панкреатите // диссертация ... кандидата медицинских наук. 2008.

187. Пшембаева Р.К., Бидельманова А.Д. Показатели свободнорадикального окисления слюны в частности перекисного окисления липидов у лиц, пользующихся протезами из разных материалов // Наука и здравоохранение. 2013. Т. 3. С. 60-62.

188. Пшеничная Н.Ю. Рожа:программа оптимизация диагностики и лечения, фар-макоэкономический анализ. // Автореф. дисс. . д-ра мед.наук. 2005.

189. Пшеничная Н.Ю. и др. Диагностическое и прогностическое значение ключевых провоспалительных адипокинов у больных рожей нижних конечностей // Современные проблемы науки и образования. 2015. Т. 3.

190. Ратникова Л.И. и др. Роль оксида азота в генезе системных нарушений при инфекционной патологии // Журнал инфектологии. 2013. Т. 2. № 4. С. 101-102.

191. Ратникова Л.И. Современные клинико-лабораторные и гендерные особенности рожи // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2013. Т. 3с. № N3.

С. 19-21.

192. Саенко Ю.В., Шутов А.. Роль оксидативного стресса в патологии сердечнососудистой системы у больных с заболеваниями почек // Сообщение I. Патофизиология оксидативного стресса. Нефрология и диализ. 2004. Т. 1. № 6. С. 599-622.

193. Семенова E.H. Иммуногенные и протективпые свойства типоспецифических и нетипоспецифических белков клеточной стенки стрептококков группы А // автореф. дис. . канд. биол. наук. 1993.

194. Семенова Н.А., Рязанцева Н.В., Новицкий В.В. Функциональная значимость полиморфизма генов ApoE и SOD2 в формировании хронической HCV- инфекции // Бюлл. сибирской медицины. 2009. Т. 3. С. 64-69.

195. Троицкий В.И. и др. Разнообразие выявляемых возбудителей у больных рожей. Эпидемиология и инфекционные болезни // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2015. Т. 20. № 2. С. 34-37.

196. Фадеева Н.И. Влияние состояния антиоксидантной защиты на частоту развития и течение диабетической ангиопатии. // Дис. ... канд. мед. наук. 2000.

197. Фазылов В.., Гилмуллина Ф.., Загидуллина А.. Рожа: Клинико-диагностические и лечебно-профилактические аспекты // Практическая медицина. 2004. Т. 9. № 4. С. 4-7.

198. Хасанов А.Г., Шайбаков Д.Г. Современные методы лечения рожи // МЕДИЦИНСКИЙ ВЕСТНИК БАШКОРТОСТАНА. 2013. Т. 8. № 5. С. 108-112.

199. Черкасова В.Л. Рожа. : Библотека Практического Врача, 1986. 200 с.

200. Шип С.А. Особенности синтеза оксида азота // диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. 2012.

201. Шип С.А., Ратникова Л.И. Рожа как разновидность стрептококковой инфекции и проблема коморбидных состояний // Вестник Совета молодых учёных и специалистов Челябинской области. 2016. Т. 2. № 3 (14) . С. 73-78.

202. Шотохин М.И. и др. Иммунометаболические нарушения при хроническом бактериальном простатите и их коррекция // Урология. 2010. Т. 5.