Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность: аспекты этиологии, патогенеза и адекватности заместителей терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Марьина, Татьяна Леонидовна

• Марьина, Татьяна Леонидовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Марьина, Татьяна Леонидовна

Список принятых сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы. Современные аспекты этиологии и патогенеза первичной хронической надпочечниковой недостаточно' а . ' ' сти. Проблемы заместительной терапии первичной хронической надпочечниковой недостаточности.

1.1. Эпидемиология.

1.2. Классификации.

1.3. Особенности современной этиологической картины.

1.4. Аутоиммунная надпочечниковая недостаточность.

1.4.1. Понят ие о патогенезе.

1.4.2. Этапы развития.

1.4.3. Клинические формы.

1.4.4. Генетические аспекты.

1.4.5. Серологические маркеры. Надпочечниковые аутоантигены и аутоантитела. Аутоэпитопы.

1.4.6. Методы обнаружения аутоантител.

1.4.7. Проблемы в изучении этиопатогенеза.

1.5. Заместительная терапия первичной хронической надпочечниковой недостаточности.'.

1.5.1. Заместительная терапия глюкокортикоидами.

1.5.2. Современные подходы к режимам дозирования глюкокорти-коидов.

1.5.3. Аспекты адекватности заместительной глюкокортикоид-ной терапии.

1.5.4. Особенности глюкокортикоидных препаратов.

1.5.5. Осложнения заместительной терапии.

1.5.6. Глюкокортикоиды и нарушение иммунитета.

1.5.7. Заместительная терапия андрогенами.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Объем и структура исследования.

2.2. Клиническая характеристика обследованных больных.*.

2.2.1. Определение современной этиологической структуры хронической надпочечниковой недостаточности. 2.2.2. Исследование аутоантител к ферменту надпочечникового стероидогенеза Р450с21.

2.2.3. Клиническая оценка компенсации, адекватности заместительной терапии при первичной хронической надпочечниковой недостаточности. Оценка характера инфекционных заболеваний при первичной хронической надпочечниковой недостаточности.

2.2.4. Исследование иммунологических особешюстей первичной хронической надпочечниковой недостаточности.

2.3. Общее клинико-лабораторное обследование.

2.4. Оценка субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови.

2.5. Исследование пролиферативной активности лимфоидных клеток. Определение иммуноглобулинов A,M,G.

2.6. Исследование аутоантител к ферменту надпочечникового стероидогенеза Р450с21.

2.7. Статистический анализ.

Глава 3. Особенности этиологической структуры первичной хроничет ской надпочечниковой недостаточности.

3.1. Регистр пациентов 1-ХНН.

3.2. Верификация доли аутоиммунной надпочечниковой недостаточности: исследование аутоантител к ферменту надпочечникового стероидогенеза Р450с21.

Глава 4. Анализ компенсации и характера заместительной терапии у пациентов 1-ХНН.

4.1. Оценка характера компенсации пациентов.

4.2. Оценка заместительной терапии больных первичной хронической надпочечниковой недостаточности.

4.3. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика пациентов в зависимости от компенсации заболевания.

Глава 5. Особенности состояния иммунной системы у больных первичным гипокортицизмом.

5.1. Иммунологические показатели в зависимости от компенсации заболевания.

5.2. Особенности влияния глюкокортикоидного компонента заместительной терапии па иммунную систему.

Глава 6. Оценка характера инфекционных заболеваний при первичной хронической надпочечниковой недостаточности.

6.1. Распространенность и особенности инфекционно-воспалительных заболеваний.

6.2. Сравнительная клинико-иммупологическая характеристика пациентов в зависимости от частоты инфекционной патологии и компенсации заболевания.

Глава 7. Обсуждение собственных результатов.

7.1. Этиологическая структура хронической иадночечниковой недостаточности.

7.2. Особенности компенсации и заместительной терапии при первичной хронической надпочечниковой недостаточности.

7.3. Изменения иммунологических параметров при первичном гипокор-тицизме.

7.4. Инфекционная патология при болезни Аддисона. Клиническое значение иммунных нарушений.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность: аспекты этиологии, патогенеза и адекватности заместителей терапии»

Актуальность темы.

Наиболее частой причиной первичной надпочечниковой недостаточности (1-ХНН) в настоящее время является аутоиммунная деструкция коры надпочечников. Аутоиммунный процесс лежит в основе 1-ХНН по данным разных авторов от 65 до 93 % всех случаев (Orth D.N. et al., 1992; Kong M.F., Jeffcoate W.,1994; Elissen P.M. et al., 1995). Изучение этиологии и патогенеза идиопатической надпочечниковой недостаточности выявило се соответствие всем критериям аутоиммунного заболевания. Очевидно, патогенез 1-ХНН можно представить в следующем алгоритме: на фоне воздействия генетических и экзогенных факторов, аутореактивные Т-клетки, реагирующие с собственной корой надпочечников, попадают в периферический кровоток и инициируют деструкцию коры надпочечника. Кроме того, Т-хелперы стимулируют аутореактивные В-клетки, которые начинают продуцировать специфические аутоантитела к компонентам коры надпочечника, что усиливает повреждающие воздействие на кору надпочечника. Исследования ряда авторов показали, что обнаружение циркулирующих аутоантител (AT) к Р450с21 в крови больных 1-ХНН является главным серологическим маркером аутоиммунной природы заболевания (Winqvist О. et al., Bednarek J., Furmaniak J. et al., Baumann-Antczak A. et al.,1992). В отечественной эндокринологии проблеме изучения этиопато-генеза ХНН посвящены единичные исследования, в связи с чем, на современном этапе этиология 1-ХНН у российской популяции больных требует уточнения.

Известно, что заместительная терапия препаратами глюкокортикои-дов (ГК) и минералокортикоидов (МК) жизненно необходима для пациентов 1-ХНН. В мире наиболее используемым препаратом для заместительной терапии является природный ГК-таблетированный гидрокортизон.

Обязательным минералокортикоидным компонентом заместительной терапии является флудрокортизон. Современная заместительная терапия (использование новых препаратов) позволила достичь увеличения продолжительности жизни больных 1-ХНН. При этом длительная пожизненная терапия вывела на первый план проблему улучшения качества жизни больных и предупреждения возможных осложнений терапии. Актуальность проблемы обусловлена (Allolio А.,2003, Oelkers W. et al.,2001, Peacey S.R. et al.,1999): а) несовершенством используемых в терапии глюкокортикоидных препаратов в связи с их фармакокинетическими особенностями, которые не позволяют имитировать физиологический ритм кортизола; б) лабильной потребностью пациентов в экзогенных ГК (воздействие стресса); в) отсутствием объективных лабораторных критериев оценки адекватности терапии; г) использованием ГК в качестве монотерапии.

Таким образом, у пациентов наблюдается постоянный «перепад» уровня ГК гормонов в организме, то есть их дисбаланс, который вызывает трудности в подборе оптимальной дозы ГК и создает риск возникновения осложнений терапии. До сих пор особенностью подходов к заместительной терапии 1-ХНН в нашей стране, является преимущественное использование препаратов синтетических ГК (СГК). Типичной ошибкой является монотерапия ГК, увеличение дозы которых, в связи с плохим самочувствием пациента, не улучшает его состояние, а приводит к развитию осложнений (Дедов И.И.,2002). По данным крупного Нидерландского исследования монотерапия ГК обоснована только в 6,6 % случаев.

Одним из главных побочных эффектов кортикостероидной терапии (прежде всего СГК) являются специфические иммунологические нарушения: угнетение пролиферации лимфоидной ткани, клеточного иммунитета, торможение образования и нарушение кинетики Т-лимфоцитов (Т-хелперов, Т-супрессоров), снижение их цитотоксической активности. Известно, что при длительном приеме ГК-препаратов возможно развитие инфекционных осложнений (Boumpas D.T. et al., 1993). Описаны особенности инфекционного процесса у пациентов с длительным анамнезом кортико-стероидной терапии: «смазанная» клиническая картина, активизация туберкулеза, более частое возникновение бактериальных инфекции (пневмонии или септицемии, вызванные стафилококками и граммотрицательными бактериями кишечной группы), повышение риска диссеминации вирусных инфекций (особенно герпетических). В мировой литературе работы, изучающие состояние иммунной системы у пациентов 1-ХНН, в связи с вышеизложенными аспектами заместительной терапии, практически отсутствуют.

Таким образом, в связи с нерешенностью ряда вопросов, касающихся проблем этиологии и заместительной терапии 1-ХНН, были сформулированы цели и задачи настоящего исследования.

Цели и задачи исследования. * * »

Целью настоящей работы является на базе регистра больных первичной хронической надпочечниковой недостаточностью ФГУ ЭНЦ Росмед-технологий уточнить долю аутоиммунной надпочечниковой недостаточности в этиологической структуре 1-ХНН и оценить адекватность заместительной терапии.

В соответствии с этим были сформулированы задачи исследования:

1. Оценить этиологическую структуру первичной хронической надпочечниковой недостаточности.

2. Оценить степень компенсации и адекватность проводимой заместительной терапии у пациентов с первичной хронической надпочечниковой недостаточностью.

3. Исследовать состояние иммунитета у больных первичной хронической надпочечниковой недостаточностью, в связи с особенностями заместительной терапии.

4. Изучить распространенность, особенности и факторы риска развития инфекции у больных первичной хронической надпочечниковой недостаточностью. >

5. Разработать оптимальный алгоритм лечения первичной хронической надпочечниковой недостаточности.

Научная новизна исследования.

В работе показано диагностическое значение основных серологических маркеров аутоиммунной деструкции коры надпочечников - Р450с21 AT. Впервые в отечественной эндокринологии для определения Р450с21 AT использовались радиоиммунные диагностические наборы с рекомби-нантным ферментом 21-гидроксилазой.

Установлено, что увеличение длительности заболевания и использование избыточных доз ГК-препаратов являются факторами, потенциально снижающими частоту выявления Р450с21 AT.

Установлено, что оптимальная компенсация заболевания у большинства пациентов 1-ХНН достигается сбалансированной комбинированной заместительной терапией ГК и МК в оптимальных дозировках.

В работе впервые изучены иммунные нарушения у больных 1-ХНН и дана характеристика изменениям иммунологических параметров с учетом этиологии заболевания, характера компенсации и особенностей заместительной терапии ГК-препаратами. Впервые изучены распространенность, особенности и факторы риска развития инфекции у пациентов 1-ХНН.

Установлено, что этиологический фактор (аутоагрессия, туберкулезная инфекция) и длительная несбалансированная избыточная ГК-терапия, формируют у пациентов 1-ХНН хронический иммунный дисбаланс, основным клинически проявлением которого, является инфекционная патология с преобладанием повторяющихся острых респираторных заболеваний.

•

Практическая значимость.

В работе продемонстрированы особенности современной этиологической картины 1-ХНН. Данные о преобладании в структуре заболевания аутоиммунной надпочечниковой недостаточности позволяют оптимизировать алгоритм этиологического поиска.

На основании комплексной клинической оценки компенсации заболевания у пациентов 1-ХНН даны практические рекомендации по подбору адекватной заместительной терапии.

Полученные в работе данные позволяют отнести 1-ХНН к группе заболеваний с высоким риском развития инфекционных процессов, что требует динамического врачебного контроля (или регулярного стационарного обследования) с целью предотвращения осложнений терапии и, таким образом, улучшения качества жизни пациентов. При диспансеризации пациентов необходимо учитывать частоту и особенности инфекционной патологии в зависимости от иммунного статуса.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В современной этиологической структуре 1-ХНН доминирует аутоиммунный генез заболевания, диагностика которого основана на определение аутоантител к ферменту стероидогенеза Р450с21.

2. В оценке адекватности заместительной терапии целесообразен комплексный клинический подход, основанный на выявление типичных симптомов декомпенсации заболевания или признаков передозировки препаратами ГК.

3. 1-ХНН относится к группе заболеваний с высоким риском развития инфекционных процессов, в основе которых лежит хронический иммунный дисбаланс, формирование которого обусловлено, главным образом, несбалансированной длительной заместительной терапией.

Апробация работы.

Работа обсуждена и рекомендована к защите на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 18 мая 2007 года, Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов 22 мая 2007 года.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура работы.

Диссертационная работа изложена на 131 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (122 отечественных и зарубежных источника) и приложений. Работа иллюстрирована 25 рисунками и 20 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Марьина, Татьяна Леонидовна

ВЫВОДЫ

1. В настоящее время в структуре 1-ХНН доминирует аутоиммунная надпо-чечниковая недостаточность (65%); второй по частоте развития этиологической причиной 1-ХНН остается туберкулезное поражение надпочечников (14%).

2. Аутоантитела к Р450с21 являются серологическими маркерами аутоиммунной 1-ХНН. На частоту обнаружения аутоантител потенциально влияет длительность заболевания и избыточные суточные дозы глюкокортикоидных препаратов.

3. Основным фактором, определяющим характер компенсации 1-ХНН, является отсутствие типичных симптомов и признаков декомпенсации или передозировки глюкокортикоидами, что соответствует дозе глюкокортикоидов 21,9±7,9 мг и минералокортикоидов 0,08±0,03 мг. Применение такой сбалансированной комбинированной терапии препаратами глюкокортикоидов и минералокортикоидов позволяет снизить суточную дозу глюкокортикоидов и улучшить качество жизни больных.

4. В патогенезе выявленных иммунных нарушений при длительной 1-ХНН имеет значение этиологический фактор (выраженная активация гуморального звена иммунитета при аутоиммунной 1-ХНН и угнетение клеточного звена иммунитета в случае туберкулезной 1-ХНН) и избыточная ГК терапия, формирующая хронический иммунный дисбаланс (активация Т- и В-лимфоцитов на фоне снижения их функции и изменения субпопуляционного состава).

5. Неадекватная заместительная терапия больных 1-ХНН: использование избыточных среднесуточных доз ГК (37,5±9,8 мг), особенно, синтетических препаратов (преднизолон), сопровождается клиническими явлениями передозировки глюкокортикоидами, и вызывает хроничский иммунный дисбаланс, длительное существование которого приводит к возникновению инфекционной патологии с преобладанием повторяющихся острых респираторных заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Аутоантитела к Р450е21 являются основными дифференциально-диагностическим маркерами в этиологической диагностике 1-ХНН. При интерпретации результатов исследования аутоантител к Р450с21 необходимо учитывать длительность заболевания (частота их выявления снижается в 1,5 раза при длительности заболевания более 18 лет) и суточную дозу глюкокортикоидных препаратов (при использовании у пациентов с одинаковой дли* тельностыо терапии доз глюкокортикоидов, эквивалентных 35 мг и более гидрокортизона/сутки, частота выявления аутоантител снижается в 1,6-1,8 раза).

2. В оценке компенсации и адекватности заместительной терапии рекомен дуется клинический подход направленный на выявление комплекса типичных симптомов декомпенсации заболевания (артериальная гипотония - АД сист. < 100 мм Hg, выраженная слабость и утомляемость, отсутствие аппетита и снижение веса, выраженная гиперпигментация кожи) или признаков передозировки препаратами (повышенный аппетит, нарастание веса, подъемы АД или постоянная артериальная гипертензия - АД сист. >120 мм Hg, слабость, утомляемость, мышечно-суставные боли, отеки, частый характер ин-теркурентных инфекций).

3. Для предупреждения иммунных нарушений и инфекционных осложнений при длительной 1-ХНН необходимо назначение рациональной комбинированной заместительной терапии (гидрокортизон 21,9±7,9 мг и флудро-кортизон 0,08±0,03мг), обеспечивающей оптимальный гормональный, иммунологический и метаболический баланс.

4. Процесс диспансеризации пациентов 1-ХНН должен предполагать исследование иммунитета и оценку обращаемости пациентов по поводу инфекционной патологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Марьина, Татьяна Леонидовна, 2007 год

1. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. М., 2002.

2. Дедов И.И., Марова Е.И., Вакс В.В. Надпочечниковая недостаточность (этиология, патогенез, клиника, лечение): методическое пособие для врачей.-М., 2000.

3. Дедов И.И., Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. «Недостаточность надпочечников». М., 2002.

4. Петров Р.В. Иммунология. М.,1987.

5. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии: пер. с англ. М., 2006.

6. Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ: Руководство для практикующих врачей./ Под ред. И.И. Дедова, Г.А.Мельниченко. М., 2006.

7. Эндокринология: Практическое руководство по медицине / Под ред. Н. Лавина: пер. с англ.- М.,1999.

8. Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей / Под ред. И.И. Дедова. М., 2000

9. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство).- М., 2002

10. Клиническая эндокринология: Руководство / Под редакцией Н.Т. Старковой.- Санкт-Пететербург, 2002.

11. Addison Т. On the constitutional and local effects of disease of the suprarenal capsules. London: Highley, 1855 reprinted in Medical Classics 1937. - Vol. 2. - P. 244 - 293.

12. Alemparte Pardavila E., Martinez Melgar J.L. et al. // Addison's disease: the challenge of an early diagnosis. // An. Med. Interna. 2005. - Vol. 22(7). - P. 332 -4.

13. Arlt W. Dehydroepiandrosterone replacement therapy. // Semin. Reprod. Med. 2004. - Vol. 22(4). - P. 379-88.

14. Arlt W., Allolio B. Adrenal insufficiency. // Lancet. 2003. - Vol.361 (9372).-P. 1881 -93.

15. Arlt W., Rosenthal C., Hahner S., Allolio B. Quality of glucocorticoid replacement in adrenal insufficiency: clinical assessment vs. timed serum Cortisol measurements. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2006. - Vol. 64(4). - P. 384 - 9.

16. Auchus R.J., Miller W.L. The principles, pathways, and enzymes of human steroidogenesis./ In De Groot L.J, Jameson J.L, eds. Endocrinology, 4th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Co., 2001.- chap. 115.- P. 1616 - 1631.

17. Barbetta L., Dall'Asta C., Re Т., Libe R., Costa E., Ambrosi B. Comparison of different regimens of glucocorticoid replacement therapy in patients with hy-poadrenalism. // J. Endocrinol. Invest. 2005. - Vol.17. - P. 632 - 7.

18. Betterle C., Coco C., Zanchetta R. Adrenal cortex autoantibodies in subjects with normal adrenal function. // Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. -Vol. 19(1).-P. 85 -99.

19. Betterle C., Dalpra C., Greggio N., Volpato M., Zanchetta R. Autoimmunity in isolated Addison's disease and polyglandular autoimmune diseases type 1,2 and 4. // Ann. Endocrinol. (Paris) 2001. - Vol.62 (2). - P. 193 - 201.

20. Betterle C., Lazzarrotto F., Presotto F. Autoimmune polyglandular syndrome Type 2: the tip of an iceberg? //Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 137. - P. 225 -233.

21. Betterle C., Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). // Acta Biomed. Ateneo Parmense 2003. - Vol.74 (1). - P. 9-33.

22. Bliesener N., Steckelbroek S., Redel L., Klingmuller D. Dose distribution in hydrocortisone replacement therapy has a significant influence on urine free Cortisol excretion. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes.- 2003.- Vol. 111(7). P.443 - 6.

23. Blomhoff A., Lie B.A., Myhre A.G. et al. Polymorphisms in the cytotoxic T lymphocyte antigen-4 gene region confers susceptibility to Addison's disease. // J.Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89(7). - P.3474 - 3476.

24. Вое A.S., Bredholt G.,,Knappskog P.M. et al. Aitiantibodics against 21-hydroxylase and side-chain cleavage enzyme in autoimmune addison's disease are mainly immunoglobulin Gl. // Eur. J. Endocrinol. 2004. - Vol.150 (1). - P.49 -56.

25. Boles R.G., Roe Т., Senadheera D. et al. Mitochondrial DNA deletion with Kearns Sayre syndrome in child with Addison's disease. // Eur. J. Pediatr. -1998. --Vol. 157.-P. 643 -647.

26. Boscaro M., Betterle C., Volpato M. et al. Hormonal responses during various phases of autoimmune adrenal failure: no evidence for 21-hydroxylase enzyme activity inhibition. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996 -Vol. 81 (8). - P.2801 -2804.

27. Buckingham J.C. Glucocorticoids: exemplars of multi-tasking. // Br. J. Pharmacol. 2006.-Vol.147. - Suppl. 1. - P. 258 - 68.

28. Cameron D.R., Braunstein G.D. The use of dehydroepiandrosterone therapy in clinical practice. //Treat. Endocrinol. -2005. Vol.4 (2). P.95-114.

29. Carey R.M. Changing clinical spectrum of adrenal insufficiency. Ann. Intern. Med. 1997. - Vol.127.- P.l 103 - 1105.

30. Chen S., Sawicka J., Prentice L. et al. Analysis of autoantibody epitopes on steroid 21-hydroxylase (21-OH) using a panel of monoclonal autoantibodies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998 - Vol. 83 - P. 2977 - 2986.

31. Chikada N., Imaki Т., Hotta M. et al. An assessment of bone mineral density in patients with Addison's disease and isolated ACTH deficiency treated with glucocorticoid. Endocr. J. 2004.-Vol. 51(3). - P. 355 - 60.

32. Coco G., Dal Pra C., Presotto F., Albergoni M.P., Canova C. et al, Estimated risk for developing autoimmune Addison's disease in patients with adrenal cortex autoantibodies. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006.- Vol.91(5).- P.1637 - 45.

33. Cooper G.S, Stroehla B.C. The epidemiology of autoimmune diseases. // Autoimmunity Rev. 2003.-Vol. 2. - P. 119 - 125.

34. Crown A., Lightman S. Why is the management of glucocorticoid deficiency still controversial: a review of the literature.// Clin Endocrinol (Oxf).- 2005. -Vol.63(5). P.483 - 92.

35. Dalskov S., Gjorup I.E. Addison's disease and infection. // Ugeskr. Laeger. -2006. Vol.168 (46). - P. 4012 -5.

36. Dittmar M., Kahaly G. J. Polyglandular autoimmune syndromes: im-munogenetics and long-term follow up. // J.Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88 (7). - P. 2983 - 2992.

37. Don-Wauchope A.C., Toft A.D. Diagnosis and management of Addison's disease.//Practitioner. Vol. 244 (1614). - P.794 - 9.

38. Falorni S., Lauretti S., Nikoshkov A. et al. 21-hydroxylase autoantibodies in adult patients with endocrine autoimmune diseases are highly specific for Addison's disease. // Clin. Exp. Immunol. 1997. - Vol. 107. - P. 341-346.

39. Fardet L., Kassar A,, Cabane J., Flahault A. Corticosteroid-induced adverse events in adults: frequency, screening and prevention. //Drug Saf. 2007. - Vol.30 (10). - P.861 -81.

40. Flad T.M., Conway J.D., Cunningham S.K., McKenna T.J. The role of plasma renin activity in evaluating the adequacy of mineralocorticoid replacement in primary adrenal insufficiency. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1996.-Vol.45 (5). - P. 529 - 34.

41. Furmaniak J., Sanders J., Rees Smith B. Autoantigens in the autoimmune endocrinopathies. In: Volpe R., Ed. Autoimmune endocrinopathies. Totowa, N.J.: Humana Press, 1999. - P. 183-216.

42. George S., Eisenbarth M.D., Gottlieb P.A. Autoimmune polyendocrine syndromes. // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol.350. - P. 2068-2079.

43. Goetlib P.A., Fain P. Genetic basis of autoimmune adrenal insufficiency. // Curr. Opin. Endocinol. Diabetes 2002. - Vol.9.- P.237 - 243

44. Groves R.W., Toms G.C., Houghton B.J., Monson J.P. Corticosteroid replacement therapy: twice or thrice daily? // J. R. Soc. Med. 1988. - Vol. 81(9). -P. 514-6.

45. Guttman P.H. Addison's disease. // Arch. Pathol. 1930. - Vol.10. - P. 742 -752.

46. Hahner S., Allolio B. Management of adrenal insufficiency in different clinical settings. // Expert. Opin. Pharmacother. 2005. - Vol.14. - P. 2407 - 17.

47. Heino M., Peterson P., Krohn K. et al. APECED mutations in the autoimmune regulator (AIRE) gene. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 82 - P. 143 - 146.

48. Howlett T.A. An assessment of optimal hydrocortisone replacement therapy.// Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1997. - Vol. 46. P. 263 - 268.

49. Husebye E.S., Bratland E., Bredholt G., Fridkin M. et al. The substrate-, binding domain of 21- hydroxylase, the main autoantigen in autoimmune Addison's disease, is an immunodominant T cell epitope.//Endocrinology. 2006.-Vol.147 (5). - P. 2411 - 6.

50. Jacobson D.L., Gange S.J., Rose N.R., Graham N.M. Epidemiology and estimated population burden of selected autoimmune diseases in the United States. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1997. - Vol.84. - P. 223 -243.

51. Jedrzejowski M., Grzesiuk W., Pawlik-Pachucka E. et al. Adrenal tuberculosis as a cause of primary adrenal insufficiency-case report. // Pol. Merkur. Lekar-ski. 2005. -Vol.110. -P. 193-5.

52. Jeffcoat W. Assesment of corticosteroid replacement therapy in adults with adrenal insufficiency. //Ann. Clin. Biochem.-1999.- Vol. 36 (2). P. 151 - 7.

53. Kasperlik-Saluska A.A., Slowinska-Srzednicka J. Adrenal response to glucocorticoid treatment. // Lancet. 2000. - Vol. 355 (9203). - P. 542-5.

54. Kong M.F., Jeffcoate W. Eighty-six cases of Addison's disease. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1994. - Vol. 41. - P.757 - 761.

55. Kyriazopoulou V. Glucocorticoid replacement therapy in patients with Addison's disease. // Expert. Opin. Pharmacother. 2007. - Vol.8 (6). - P.725 - 9.

56. Lankisch T.O, Jaeckel E., Strassburg C.P., Manns M.P. Autoimmune polyglandular syndromes.//Internist (Berl). 2005. - Vol.7. - P.750 - 8.

57. Laureti S., Falorni A., Santeusanio F. Improvement of treatment of primary adrenal insufficiency by administration of cortisone acetate in three daily doses. J. Endocrinol. Invest. 2003. Vol. 26(11). - P. 1071 - 5.

58. Laureti S., Vecchi L., Santeusiano F., Falorni A. Is the prevalence of Addison's disease underestimated? // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol.84. -P. 1762.

59. Lauretti S., Aubourgh P., Calcinaro F. et al. Etiological diagnosis of primary adrenal insufficiency using an original flowchart of immune and biochemical markers. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998 -Vol. 83 (9). - P. 3163 - 3168.

60. Li Voon Chong J.S., Sen J., Johnson Z. et al. Hydrocortisone replacement dosage influences intraocular pressure in patients with primary and secondary hy-pocortisolism. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2001. - Vol. 54(2). - P. 267 - 71.

61. Lovas K., Erichsen M.M., Husebye E.S. Primary adrenal failure- causes, diagnostics and therapy // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2005. - Vol.125 (2). - P. 155 -8.

62. Lovas K., Husebye E.S. High prevalence and increasing incidence of Addison's disease in western Norway. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) -2002. Vol. 56 (6). -P. 787-791.

63. Lovas K., Husebye E.S. Replacement therapy in Addison's disease. Expert. // Opin. Pharmacother. 2003. - Vol.4 (12). P.2145 - 9.

64. Lovas K., Husebye E.S. Salivary Cortisol in adrenal diseases. // Tidsskr. Nor. Laegeforen. 2007. -Vol.127 (6). - P.730 - 2.

65. Lovas К., Loge J.H, Husebye E.S. Subjective health status in Norwegian patients with Addison's disease. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2002. - Vol. 56(5). P. 581 -8.

66. Lovas K., Thorsen Т.Е., Husebye E.S. Saliva Cortisol measurement: simple and reliable assessment of the glucocorticoid replacement therapy in Addison's disease. // J. Endocrinol. Invest. 2006. - Vol. 29 (8). - P.727 - 31.

67. Lukert B.P. Editorial: glucocorticoid replacement—how much is enough? // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2006. Vol.91 (3). - P.793 - 4.

68. Ma E.S., Yang Z.G., Li Y., Guo Y.K. et al. Tuberculous Addison's disease: morphological and quantitative evaluation with multidetector-row CT. // Eur. J. Radiol. 2007. - Vol.62 (3). - P.352 - 8.

69. Mah P. M., Jenkins C. R., Ross R.J. et al. Weight related dosing, timing and monitoring hydrocortisone replacement therapy in patients with adrenal insufficiency. // Clin.Endocrinol. - 2004. - Vol. 61. - P. 367 - 375.

70. Majeroni B.A., Patel P. Autoimmune polyglandular syndrome, type II. // Am. Fam. Physician. 2007. - Vol.75 (5). - P.667 - 70.

71. Martorell M.P., Roep B.O., Smith J.W. Autoimmunity in Addison's disease. // Neth. J. Med. 2002. - Vol. 60 (7). - P. 266 -268.

72. Milde A.S., Bottiger B.W., Morcos M. Adrenal cortex and steroids. Supplementary therapy in the perioperative phase. // Anaesthesist. 2005. - Vol.7.-P. 63954.

73. Mortimer K.J., Tata L.J., Smith C.J., West J. et al. Oral and inhaled corticosteroids and adrenal insufficiency: a case-control study. // Thorax. 2006. - Vol.61 (5). - P. 405 - 8.

74. Moser H.M. Adrenoleucodystrophy: phenotype, genetics, pathogenesis and therapy.//Brain-1997.-Vol. 120. P.1485 - 1508.

75. Munver R., Volfson I.A. Adrenal insufficiency: diagnosis and management. // Curr. Urol. Rep. 2006.Vol.7 (1). - P.80 - 5.

76. Mussig K., Gallwitz B. Primary adrenal cortical insufficiency (Addison's disease). // Dtsch. Med. Wochenschr. 2006. - Vol.131 (47). - P.2655 - 6.

77. Myhre A.G., Undlien D.E., Lovas K., et al. Autoimmune adrenocortical failure in Norway: autoantibodies and human leukocyte antigen class II associations related to clinical features. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87(2). -P.618-623.

78. Nikfarjam L., Kominami S., Yamazaki Т., et al. Mechanism of inhibition of cytochrome P450 C21 enzyme activity by autoantibodies from patients with Addison's disease. //Eur. J. Endocrinol. 2005.-Vol.152 (1). - P.95 - 101.

79. Oelkers W. Adrenal insufficiency. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 335 (16)-P. 1206-1212.

80. Oelkers W., Diederich S., Bahr V. Therapeutic strategies in adrenal insufficiency. // Ann. Endocrinol. 2001. - Vol. 62(2). - P. 212 - 6.

81. Oki K., Yamane K. Therapies for adrenal insufficiency. // Expert. Opin. Pharmacother. 2007. - Vol.8 (9). - P. 1283 - 91.

82. Orth D.N. The adrenal cortex. In: Wilson J.D., Foster D.V. Kronenberg H.M., Larsen P.R. (eds) Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia, Pen-sylvania: WB Saunders Company, 1998. P. 517 - 664.

83. Peacey S.R, Yuan Guo C., Eastell R., Weetman A.P. Optimization of glucocorticoid replacement therapy: the long-term effect on bone mineraldensity. // Clin Endocrinol (Oxf.) -1999. Vol.50 (6). P. 815 - 7.

84. Peacey S.R., Guo C.Y., Robinson A.M. et al. Glucocorticoid replacement therapy: are patients over treated and does it matter? // Clin. Endocrinol. (Oxf.) -1997. Vol.46 (3).-P.255 -61.

85. Perry R., Kecha O., Paquette J., Huot C. et al. Primary adrenal insufficiency in children: twenty years experience at the Sainte-Justine Hospital, Montreal. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2005. Vol.90 (6). - P. 3243 - 50.

86. Peterson P., Pitkanen J., Sillanpaa N., Krohn K. Autoimmune polyendocri-nopathy candidiasis ectodermal dystrophy (APECED): a model disease to study molecular aspects of endocrine autoimmunity. // Clin. Exp. Immunol.- 2004. -Vol. 135.-P. 348-57.

87. Punthakee Z., Legault L., Polychronakos C. Prednisolone in the treatment of adrenal insufficiency: a re-evaluation of relative potency. // J. Pediatr. -2003. -Vol.143 (3).-P. 402-5.

88. Quinkler M., Lepenies J.,Diederich S. Therapy of adrenal cortex insufficiency. // Dtsch. Med Wochenschr.- 2003. Vol.128 (12). - P.617- 8.

89. Ranganath L., Gould S.R. Increasing need for replacement therapy in longstanding Addison's disease. // Postgrad Med J. 1998. - Vol.74 (871). - P. 291- 3.

90. Reinhart W.H. Corticosteroid therapy.// Schweiz. Rundsch. Med. Prax.2005,-Vol. 94(7). P. 239 - 43.

91. Riedel M., Wiese A., Schurmeyer Т.Н. Quality of life in patients with Addison's disease: effects of different Cortisol replacement modes. // Exp. Clin. Endocrinol. 1993. -Vol.101 (2). P. 106 -11.

92. Roep B.O. Autoreactive T cells in endocrine/organ-specific autoimmunity: why has progress been so slow? // Springer Semin. Immunopathol 2002 - Vol. 24.-P. 261-71.

93. Ronghe M.D., Barton J., Jardine G. et al. The importance of testing for adrenoleucodystrophy in males with idiopathic Addison disease. // Archives of Disease in Childhood 2002. - Vol. 86. - P. 185 - 189.

94. Ross R.J. Optimization of adrenal glucocorticoid replacement. // Program and Abstract Band of the 88th annual meeting of the American Endocrine Society.2006.

95. Salvatori R. Adrenal insufficiency. // JAMA. 2005. - Vol.294 (19). - P. 2481 -8.

96. Samuels M. Effects of Variations in Physiological Cortisol Levels on Thyrotropin Secretion in Subjects with Adrenal Insufficiency: A Clinical Research Center Study. // J. Clin Endocrin. Metab. 2000. - Vol.86 (4). - P. 1388 - 93.

97. Schatz D.A, Winter W.E. Autoimmune polyglandular syndrome II. Clinical syndrome and treatment. Endocrinol. Metab. // Clin. N. Am. 2002. Vol. 31. -P.339 - 352.

98. Simmonds M. J., Gough S.C. Genetic insights into disease mechanisms of autoimmunity. // British. Medical. Bulletin. 2005. - Vol. 71(1). - P. 93 -113.

99. Suliman A.M., Freaney R., Smith T.P. The impact of different glucocorticoid replacement schedules on bone turnover and insulin sensitivity in patients with adrenal insufficiency. // Clin Endocrinol (Oxf.) 2003. -Vol. 59(3). - P. 380 -7.

100. Tanaka H., Perez M.S., Powell M., et al. Steroid 21-hydroxylase autoantibodies: measurements with a new immunoprecipitation assay. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82 (5). - P.440 - 1446.

101. Ten S., New M., MacLaren N. Clinical review 130: Addison's disease 2001. // J.Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. - P.2909 - 2922.

102. Trainer P.J., McHardy K.C., Harvey R.D. Urinary free Cortisol in the assessment of hydrocortisone replacement therapy. // Horm. Metab. Res. 1993. -Vol. 25(2).-P.l 17-20.

103. Vaidya В., Pearce S. The emerging role of the CTLA-4 gene in autoimmune endocrinopathies. // Eur. J. Endocrinol. 2004. -Vol.150 (5). - P.619 -626.

104. Vaidya В., Pearce S., Kendall-Taylor P. Recent advances in the molecular genetics of congenital and acquired primary adrenocortical failure. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2000.-Vol. 53. - P.403 - 418.

105. Vegiopoulos A., Herzig S. Glucocorticoids, metabolism and metabolic diseases. // Mol. Cell Endocrinol. 2007. - Vol. 275(1-2). - P.43-61.

106. Volpato M., Prentice L., Chen S., et al. A study on the epitopes on steroid 21-hydroxylase recognized by autoantibodies in patients with or without Addison's disease. // Clin. Exp. Immunol. 1998. - Vol. 111 - P. 422 - 428.

107. Willis A.C., Vince F.P. The prevalence of Addison's disease in Coventry, UK. // Postgrad. Med. J. 1997. - Vol. 73. - P.286 - 288.

108. Wong V., Yan Т., Donald A. et al. Saliva and bloodspot Cortisol: novel sampling methods to assess hydrocortisone replacement therapy in hypoadrenal patients. // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2004. - Vol. 61(1). - P. 131-7.

109. Yu L., Brewer K.W., Gates S. et al. DRB1 *04 and DQ alleles: expression of 21-hydroxylase autoantibodies and risk of progression to Addison's disease. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84(1). - P.328 - 335.

110. Zelissen P.M, Bast E.J, Croughs R.J. Associated autoimmunity in Addi-son'sdisease. // J. Autoimmun. 1995. - Vol. 8.- P.121 - 30.