Периферические механизмы вагусной регуляции секреции кислоты, пепсиногена и бикарбонатов в желудке тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Хропычева, Раиса Петровна

• Хропычева, Раиса Петровна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Хропычева, Раиса Петровна

ВВЕДЕНИЕ.

1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Секреторная функция желудка.

1.2. Фазы желудочной секреции.

1.3. Иннервация желудка.

1.4. Механизмы вагусной регуляции желудочной секреции.

1.5. Роль оксида азота в регуляции желудочной секреции.

1.6. Роль эфферентных волокон блуждающего нерва в регуляции функций желудка.

1.7. Роль афферентных волокон блуждающего нерва в регуляции функций желудка.

2. МЕТОДИКА.

2.1. Животные.

2.2. Наркоз, контроль функционального состояния животного.

2.3. Хирургическая операция и полостная перфузия желудка.

2.4. Препаровка нервов, электрическое раздражение блуждающего нерва и нервного сплетения желудка.

2.5. Регистрация секреторной активности.

2.5.1 .Определение концентрации пепсиногена в перфузате.

2.5.2.0ПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОДУКЦИИ КИСЛОТЫ и БИКАРБОНАТОВ.

2.6. Верификация измерительной системы in vitro.

2.7. Верификация измерительной системы in vivo.

2.8. Тестовые растворы.

2.9. Представление данных. Статистическая обработка.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Базальная желудочная секреция кислоты, пепсиногена и бикарбонатов. Влияние спланхникотомии и подциафрагмальной ваготомии.

3.2. Желудочная секреция, вызванная электрической стимуляцией блуждающего нерва.

3.2.1. Динамика реакции.

3.2.2. Влияние М- и N-холиноблокады на желудочную секрецию, стимулированную раздражением блуждающего нерва.

3.3. Желудочная секреция при раздельной и совместной стимуляции левого и правого подциафрагмальных стволов блуждающего нерва.

3.4. Секреторная реакция , стимулированная пентагастрином и гистамином. Гистаминовое опосредование эффектов вагуса и пентагастрина.

3.4.1. Секреторная реакция в ответ на внутривенную аппликацию пентагастрина.

3.4.2„ Секреция, стимулированная пентагастрином, на фоне блокады Н2-гистаминовых рецепторов.

3.4.3. Влияние экзогенного гистамина на секреторную функцию желудка.

3.4.4. Влияние блокады Н2-гистаминовых рецепторов на э/селудочную секрецию вызванную раздражением блуждающего нерва.

3.5. Управление желудочной секрецией с помощью частоты и паттерна раздражения блуждающего нерва.

3.5.1. Влияние частоты и паттерна электрического раздражения блуждающего нерва на желудочную секрецию.

3.5.2. Влияние частоты и паттерна раздражения на секрецию кислоты, пепсиногена и бикарбонатов при трансмуралъной стимуляции передней стенки желудка.

3.5.3. Влияние блокады первичных афферентов капсаицином на желудочную секрецию кислоты, пепсиногена и бикарбонатов вызванную разными паттернами раздражения блуждающего нерва.

3.5.4. Влияние блокады синтазы оксида азота на стимулированную блуждающим нервом секрецию кислоты, бикарбонатов и пепсиногена.

3.5.5. Зависимость секреторной реакции желудка от частоты и паттерна раздражения блуждающего нерва на фоне блокады Н2-гистаминовых рецепторов.

3.6. управление желудочной секрецией кислоты, бикарбонатов и пепсиногена разными популяциями волокон блуждающего нерва.

3.6.1. Влияние перивагалъной аппликации капсаицина на желудочную секрецию, стимулированную раздражением С-волокон поддиафрагмального левого вагуса.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ:.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Периферические механизмы вагусной регуляции секреции кислоты, пепсиногена и бикарбонатов в желудке»

Исследования секреторной функции желудка продолжаются уже не одно столетие, тем не менее, интерес к данной проблеме не ослабевает. Это связано, с одной стороны, с важностью этой функции для нормальной жизнедеятельности организма, а с другой - с интенсивным развитием новых представлений о нейрогуморальных механизмах ее контроля. Так, за последние 5 лет в базе данных "Medline" по ключевым словам «желудочная секреция» приводится более 3000 статей. При этом только по секреции соляной кислоты опубликовано порядка 1700 статей, а по секреции пепсиногена - около 1300 статей. Особо следует подчеркнуть, что по секреции бикарбонатов, являющихся основным защитным компонентом слизистой оболочки желудка, за те же 5 лет было опубликовано только 168 статей. Это отнюдь не свидетельствует о недооценке роли бикарбонатов, а отражает сложность регистрации данного параметра.

Электрическое раздражение блуждающих нервов в течение десятилетий было одним из главных подходов к пониманию механизмов нервной регуляции секреторной функции желудка. Тем не менее, систематическое изучение роли отдельных популяций волокон этого сложного автономного проводника в управлении желудочной секрецией не проводилось. Исследования такого рода становятся все более актуальными в связи с обширными иммуногистохимическими данными о большом разнообразии ко-трансмиттеров различной химической природы, функциональная роль которых во многом не установлена, в составе эфферентов и афферентов блуждающих нервов (Lundberg, 1996; Jarvinen, 1999) и энтеральных нейронов (Овсянников, 2003). Синаптические окончания преганглионарных волокон вагуса обнаруживаются на 90-100% нейронов нервного сплетения желудка (Berthoud et al., 2001; Chung et al., 2003). Столь обильная и разнообразная по медиаторному составу, в сравнении, например, с нервным аппаратом нижележащих отделов желудочно-кишечного тракта, иннервация желудка, позволила некоторым авторам высказать предположение о возможности центробежного управления всей нервной сетью желудка, а не только отдельными «командными нейронами», как это происходит в кишечнике (Powley, 2000).

Достижением нейрофизиологии последних лет стала концепция «эффекторной функции» афферентных нейронов. Естественное раздражение первичных афферентов в стенках желудка, либо их антидромная электрическая стимуляция сопровождаются выделением из чувствительных терминалей нейропептидов (субстанции Р, кальцитонин ген-родственного пептида, нейрокинина А), вызывающих нейрогенное воспаление, мышечные реакции, а также модулирующих активность интрамуральных нейронов (Золотарев, Ноздрачев, 2001; Поленов, 2001). Эффекторная активность чувствительных нервов принципиально важна для формирования защитных реакций слизистой оболочки желудка (Holzer, 1998). Роль нейропептидов первичных афферентов в секреторном ответе, вызванном электрической стимуляцией вагуса, остается в настоящее время практически неизученной.

Естественная активность эфферентных волокон вагуса представлена в основном нерегулярными высокочастотными импульсными разрядами, обычно сгруппированными в краткие серии или «пачки». Известны сравнительно недавние попытки выяснить функциональное значение паттерна эфферентного разряда в управлении секрецией и адаптивной релаксацией желудка (Поленов и др., 1995; Krolczyk et al., 2001). Это направление исследований представляется актуальным как для фундаментальной нейрофизиологии, так и в прикладном аспекте, поскольку высокочастотное раздражение вагуса применяется для купирования эпилептических припадков у больных (Maniker, et al., 2000).

Изложенное выше делает актуальным экспериментальное решение этих проблем.

Цели и задачи исследования.

Целью работы являлось исследование роли частоты и паттерна импульсной активности блуждающего нерва и его взаимодействия с эндокринным аппаратом желудка в управлении секрецией основных компонентов желудочного сока: соляной кислоты, бикарбонатов и пепсиногена.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Используя модель полостной перфузии желудка in situ, охарактеризовать базальную секрецию кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке у наркотизированных крыс в условиях ваготомии и спланхникотомии.

2. Исследовать стимулированную электрическим раздражением блуждающего нерва секрецию кислоты, бикарбонатов и пепсиногена на фоне N- и М-холиноблокады.

3. Определить роль гистаминового звена в механизмах холинергической и гастриновой стимуляции секреции кислоты, бикарбонатов и пепсиногена.

4. Установить роль частоты и паттерна стимуляции эфферентов блуждающего нерва в управлении секрецией кислоты, бикарбонатов и пепсиногена и охарактеризовать механизмы этих эффектов.

5. Проанализировать роль популяций В- и С-волокон блуждающего нерва в регуляции секреции кислоты, бикарбонатов и пепсиногена.

Научная новизна.

Получены новые данные об управлении секреторной функцией желудка путем изменения частоты и паттерна стимуляции вагусных эфферентов. При использовании широкого диапазона частот раздражения, перекрывающего весь диапазон естественной импульсной активности эфферентов, установлено, что низкочастотный регулярный разряд эфферентов блуждающего нерва одиночными импульсами более эффективно стимулирует продукцию кислоты, чем высокочастотный пачечный разряд, несмотря на предъявление одинакового количества стимулов за период раздражения. Новым фактом стала демонстрация отсутствия паттерн-зависимости при вагусной стимуляции продукции бикарбонатов и пепсиногена.

Впервые проведенный анализ механизма управления секрецией кислоты с помощью паттерна стимуляции эфферентов блуждающего нерва достоверно продемонстрировал связь данного эффекта с избирательной активацией гистамин-продуцирующих клеток низкочастотным непрерывным разрядом. Дана количественная оценка участия гистаминового звена в вагусном управлении секрецией пепсиногена и бикарбонатов.

Получены экспериментальные доказательства возможности управления желудочной секрецией отдельными популяциями С-волокон блуждающего нерва.

Проанализирована эффекторная роль вагусных капсаицин-чувствительных афферентов в управлении желудочной секрецией. Установлено, что антидромное раздражение первичных афферентов блуждающего нерва инициирует усиление секреции бикарбонатов, что может объяснять протекторную роль чувствительных нервов в желудке и лежать в основе механизма защитной функции слабых ирритантов диеты.

Практическое значение.

Всесторонне апробирован разработанный в лаборатории физиологии пищеварения ИФ РАН метод одновременной, количественной и непрерывной регистрации продукции кислоты и бикарбонатов на основе измерения рН и РСОг желудочного перфузата. Этот метод является уникальным для отечественной экспериментальной практики (Золотарев и др., 1996). Его аналитическое значение связано не только с возможностью оценки полной продукции кислоты, с учетом доли нейтрализованной бикарбонатами, но и с возможностью количественно характеризовать преэпителиальный защитный барьер, зависящий главным образом от активного насыщения бикарбонатами слоя слизи на поверхности эпителия (Allen, Flemstrom, 2005).

Проведенная в работе количественная оценка роли гистаминового звена в вагусном и гастриновом управлении секрецией кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке значительно уточняет представления о функциональной активности Н2-гистаминовых блокаторов, часто применяемых в терапии кислотозависимых заболеваний гастродуоденальной зоны. Это позволяет в настоящее время адаптировать данный метод для применения в клинической практике.

Представляемая работа является частью комплекса исследований по теме «Взаимодействие нейротрансмиттеров в механизмах регуляции функций желудочно-кишечного тракта» (№ госрегистрации 0120.0408905), которые ведутся в лаборатории физиологии пищеварения Института физиологии им. И.П.Павлова РАН.

1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Физиология», Хропычева, Раиса Петровна

ВЫВОДЫ

1. Тонические активирующие влияния блуждающих нервов более мощно выражены в отношении базальной секреции кислоты, чем пепсиногена и бикарбонатов. К симпатическим ингибирующим влияниям наиболее чувствительна секреция пепсиногена.

2. Секреция кислоты, пепсиногена и бикарбонатов в желудке, вызванная электрической стимуляцией левого, либо правого блуждающих нервов, осуществляется, в основном, за счет холинергических механизмов. Правый и левый блуждающие нервы функционально равнозначны и обеспечивают одинаково эффективное активирующее влияние на секрецию изучаемых компонентов желудочного сока.

3. Секреция кислоты в париетальных клетках при вагусных холинергических и гастринергических влияниях реализуется опосредованно через освобождение гистамина. Секреция пепсиногена контролируются вагусными холинергическими и гастринергическими путями и слабо зависит от выделения гистамина. Секреция бикарбонатов регулируется вагусными холинергическими механизмами и не зависит от гастрина и гистамина.

4. Характерный для вагусных эфферентов пачечный тип импульсной активности менее эффективен в отношении стимуляции секреции кислоты в желудке, чем непрерывное раздражение блуждающего нерва. Активация секреции кислоты происходит преимущественно при низкочастотной стимуляции вагусных холинергических эфферентов одиночными импульсами и этот эффект опосредован большей продукцией гистамина при непрерывном раздражении. Секреция пепсиногена и бикарбонатов не зависит от паттерна раздражения блуждающего нерва и определяется общим числом импульсов за период стимуляции.

5. Секреция кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке контролируется нетождественными популяциями С-волокон поддиафрагмального блуждающего нерва, различающимися по скорости проведения нервного импульса. Продукция соляной кислоты регулируется "быстро проводящей" (2.11 ±0.09 м/с) популяцией С-волокон вагуса. Секреция пепсиногена и бикарбонатов в равной мере зависит от активности как "быстро проводящей", так и "медленно проводящей" (0.9510.11 м/с) популяции волокон блуждающего нерва. Часть "быстро проводящих" С-волокон, стимулирующих выброс бикарбонатов в желудке, является капсаицин-чувствительными афферентами. Волокна группы В блуждающего нерва не участвуют в регуляции секреции кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Хропычева, Раиса Петровна, 2006 год

1. Багаев В.А., Ноздрачев А.Д., Пантелеев С.С. Ваго-вагальная рефлекторная дуга. Элементы структурно-функциональной организации. СПб.: СПбГУ. 1998.-204с.

2. Воробьева Н.Ф., Князев Г.Г. Лазарев В.А., Спиридонов В.К. Структурные изменения тканей белых крыс после введения капсаицина // Морфология. -1997.-11 С.59-63.

3. Берсимбаев Р.И., Таиров М.М., Бейнборн М., Бейл В., Севинг К. Внутриклеточные механизмы сигнализации в париетальных клетках слизистой желудка. // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова 1990. -76(9). -С.1145-1152.

4. Берсимбаев Р.И., Севинг К. Вторичные мессенджеры в гормональной регуляции функциональной активности главных и мукоидных клеток желудка. // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова 1993. -79(7).- С. 1-11.

5. Геллер Л.И. Желудочная секреция и механизмы ее регуляции у здорового человека.- Л.: Наука. 1975.- 132 с.

6. Герловин Е.Ш. Гистогенез и дифференцировка пищеварительных желез. -М.: Медицина. 1978.- 364 с.

7. Гинодман Л.М., Соловьева Т.А. Определение пепсина и гастриксина в желудочном соке человека // Вопросы Мед. Хим. 1965- 11. - С. 87-89.

8. Золотарев В.А., Ноздрачев А.Д. Капсаицин-чувствительные афференты блуждающего нерва // Росс. Физиол. журнал 2001.- 87(2)- С. 182-204.

9. Золотарев В.А., Поленов С.А., Лепнев Г.П., Разумова H.A. Метод непрерывной количественной оценки секреции кислоты и бикарбонатов в желудке наркотизированных крыс // Физиол. журн. им. И.М.Сеченова -1996.- 82 (7).-С.111-116.

10. Ю.Климов П.К. Пептиды и пищеварительная система.- Л. Наука. 1983.- 272 с.

11. Климов П.К., Барашкова Г.М. Физиология желудка. Механизмы регуляции. Л. Наука. 1991. - 256 с.

12. Коротько Г.Ф. Введение в физиологию желудочно-кишечного тракта. -Ташкент: Медицина. 1987. 221 с.

13. Коротько Г.Ф. Желудочное пищеварение, его функциональная организация и роль в пищеварительном конвейере. Ташкент : Медицина. 1980.-220 с.

14. И.Мартов Ю.Б., Чиркин A.A., Сушков С.А., Подолинский С.Г. Влияния различных видов ваготомии на концентрацию гастрина в крови и кислотообразующую функцию желудка//Хирургия 1987. - 5. - С.20-23.

15. Ноздрачев А.Д. Физиология вегетативной нервной системы. Л.: Медицина. 1983.-295 с.

16. Ноздрачев А.Д. Аксон-рефлекс. Новые представления в старой области //Физиол. журнал им. И.М.Сеченова. 1995.-81(7). - С.135-142.

17. Ноздрачев А.Д., Янцев А.В. Автономная передача. СПб.: СПбГУ. 1995. -282 с.

18. Ноздрачев А.Д., Поляков E.JI. Анатомия крысы. СПб.: Лань. 2001. 464 с.

19. Овсянников В.И., Нейромедиаторы и гормоны в желудочно-кишечномтракте. (Интегративные аспекты). СПб. 2003. 136 с.

20. Поленов С.А., Дворецкий Д.П., Чернявская Г.В. Вазомоторные эффекты нейропептидов //Физиол. журнал им. И.М.Сеченова 1995. -81(6)- С.29-47.

21. Поленов С.А. Окись азота в регуляции функций ЖКТ //Росс. ж. гастроэнтерологии 1998. - 8(1)- С.53-60.

22. Поленов С.А. Эффекторная функция афферентных нейронов // Росс. ж. гастроэнтерологии 2001. - 11(9)- С.44-51.

23. Уголев A.M., Радбиль О.С. Гормоны пищеварительной системы: физиология, патология, теория функциональных блоков. М. Наука. 1995. -283 с.

24. Халмуратова Р.А., Сативолдыев М.М., Арутюнова М.В. Нейро-гуморальная регуляция секреторной деятельности желудка при постваготомических синдромах //Хирургия 1994.- 6 -С.28-30.

25. Allen A., Flemstrom G.Gastroduodenal mucus bicarbonate barrier: protection against acid and pepsin //Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2005.-Vol.288(l).-P.C1-19.

26. Ami M., Doi R., Inoue K., Rayford P.L. The influence of vagotomy on basal and postprandial pancreatic secretion and plasma levels of gastrointestinal hormones in conscious rats // Surg. Gynecol. Obstet -1993. Vol. 177. - P. 577582.

27. Andersson P.O., Hoist J., Jarhult S. Effects of adrenergic blockade on release of insulin, glucagon and somatostatin from the pancreas in response to splanchnic nerve stimulation in cats //Acta Physiol. Scand. -1982. Vol.116. - P.403-409.

28. Axelson J., Ekelund M., Hakanson R., Sandler F. Gastrin and the vagus interact in the trophic control of the rat oxyntic mucosa // Regul. Pept. 1988. - Vol. 22. -P. 237-243.

29. Berthoud H.R., Powley T.L. Characteristics of gastric and pancreas responses to vagal stimulation with varied frequencies: evidence for different fiber calibers? //J. Auton.Nerv.Syst.- 1987.-Vol. 19, №1.-P. 77-84.

30. Berthoud H.R., Carlson N.R., Powley T.L. Topography of efferent vagal innervation of the rat gastrointestinal tract // Am. J. Physiol. 1991.- Vol. 260-P. R200-R207.

31. Berthoud H.R., Fox E.A., Powley T.L. Abdominal pathways and central origin of rat vagal fibres that stimulate gastric acid // Gastroenterology.- 1991- Vol. 100, №5.-P. 627-637.

32. Berthoud H.R., Powley T.L. Vagal afferent innervation of the rat fimdic stomach: morphological characterization of the gastric tension receptor // J. Comp. Neurol. 1992. - Vol. 319. - P. 261-272.

33. Berthoud H.R., Kressel M., Neuhaiber W.L. Vagal afferent innervation of rat abdominal paraganglia as revealed by anterograde DI tracing and confocal microscopy // Acta Anatom. 1995.- Vol. 152, №1- P. 127-132.

34. Berthoud H.R., Kressel M., Raybould H.E., Neuhuber W.L. Vagal sensors in the rat duodenal mucosa: distribution and structure as revealed by in vivo Dil-tracing // Anat. Embryol. 1995. - Vol. 191. - P. 203-212.

35. Berthoud H.R., Patterson L.M., Neumann F., Neuhuber W.L. Distribution and structure of vagal afferent intraganglionic laminar endings (IGLEs) in the rat gastrointestinal tract//Anat. Embryol. 1997. - Vol. 195 . - P. 183-191.

36. Berthoud H.R., Patterson L.M., Willing A.E., Mueller K., Neuhuber W.L. Capsaicin- resistant vagal afferent fibers in the rat gastrointestinal tract: anatomical identification and functional integrity //Brain Res. 1997. - Vol. 746.-P. 195-206.

37. Berthoud H.R., Neuhuber W.L. //Autonomic Neurosci.: Basic and Clinical. -2000.-Vol. 85.-P. 1-17.

38. Berthoud H.R., Patterson L.M., Zheng H. Vagal-enteric interface. Vagal activation induced expression of c-Fos and p-CREB in neurons of the upper gastrointestinal tract and pancreas //Anat. Res. 2001. - Vol. 262, №1. - P. 2940.

39. Blackshaw L.A., Page A.J., Partosoedarso E.R. Acute effects of capsaicin on gastrointestinal vagal afferents //Neuroscience. -2000. Vol. 96(2). - P. 407-16.

40. Blandizzi C., Colucci R., Carignari D. Lazzeri G., Del Tacca M. Positive modulation of pepsinogen secretion by gastric acidity after vagal cholinergic stimulation//Amer. J. Physiol. -1997. -Vol. 283 (3). P. 1043-1050.

41. Blandizzi C., Natale G., Gherard G., Lazerri G., Marveggio C., Colucci R., Carignari D. Acid-dependent gastroprotective effects of lansoprazole in experimental mucosal injury //Dig. Dis. Sci. -1999. -Vol. 44 (10). P. 20392050.

42. Caterina M.J., M.A. Schumacher, M. Tominaga, T.A. Rosen, J.D. Levine, D. Julius. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway //Nature 1997. - Vol. 389. - P. 816-824.

43. Chung H.Y., Mashimoto H., Goyal P.K. Musing on wanderer: what's new in our understanding of vago-vagal reflexes? IV. Current concepts of vagal efferent projections to the gut //Am. J. Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. G357-366.

44. Davison, J.S., Grundy, D. Modulation of single vagal efferent fibre discharge by gastrointestinal afferents in the rat // J. Physiol. -1978. Vol. 284. - P. 69-82.

45. Davidson J.S., Grundy D. An electrophysiological investigation of vagovagal reflexes //Gastrointestinal motility, New-York. 1980 - P. 139-144.

46. Dockray G. I. Peptides of the gut and brain: the cholecystokinins //Proc. Nutr. Soc. 1987. - Vol. 46(1). - P. 119-24.

47. Fandriks L., Delbro D. Neural stimulation of gastric bicarbonate secretion in the cat. An involvement of vagal axon- reflexes and substance P? //Acta Physiol. Scand. 1983. - Vol.118. - P. 301-304.

48. Feldman M., Barnett C.C. Gastric bicarbonate secretion in patients with duodenal ulcer//Gastroenterology. 1985. - Vol. 88(5 Pt 1). - P. 1205-1208.

49. Fimmel C., Kohler W., Gasser T., Blum A.L. Reduction of gastric acidity with ranitidine or famotidine. //Digestion 1987. - Vol.37(4). - P.217-222.

50. Fiorucci S., Distrutti E., Santucci L., Morelli A. Leukotriens stimulate pepsinogen secretion from guinea pig gastric chief cells by nitric oxide-dependent pathway //Gastroenterology 1995. - Vol. 108(6). - P. 1709-19.

51. Flemsrom, G., Isenberg, J.I. Gastroduodenal mucosal alkaline secretion and mucosal protection //News Physiol. Sci. -2001. Vol. 16.- P. 23-28.

52. Fox E.A., Powley T.L. Longitudinal columnar organization within the dorsal motor nucleus represents separate branches of the abdominal vagus //Brain Res. 1985. - Vol. 341(2). - P. 269-282.

53. Fox E.A., Powley T.L. Morphology of identified preganglionic neurons in the dorsal motor nucleus of the vagus //J. Comp. Neurol. 1992. - Vol. 322(1) - P. 79-98.

54. Gibson R., Hirschowitz B.I., Hutchison G. Actions of metiamide, an H2-histamine receptor antagonist, on gastric H+ and pepsin secretion in dogs //Gastroenterology. 1974. -Vol.67(l) - P.93-99.

55. Green T., Dockray G.J. Calcitonin gene-related peptide and substance P in afferents of upper gastrointestinal tract in the rat //Neurosci. Lett. -1987. -Vol.76.-P. 151-156.

56. Gritti, I., Banfi, G., Roi, G.S. Pepsinogens: physiology, pharmacology pathophysiology and exercise // Pharm. Res. 2000. - Vol. 41(3). - P. 265-281.

57. Grundy D., Salih A.A., Scratcherd T. Modulation of vagal afferent fibre discharge by mechanoreceptors in the stomach duodenum and colon of the ferret //J. Physiol. -1981. Vol. 319. - P. 43-52.

58. Grundy. D., Scratcherd. T. Effect of stimulation of the vagus nerve in bursts on gastric acid secretion and motility in anaesthetized ferret //J. Physiol. 1982. -Vol. 333.-P. 451-61.

59. Grundy. D., Scheman M. Vagovagal regulation of the gastrointestinal tract: from signal condaction to performance response //Fiziol. Zn. Im. I.M.Sechenova 1995.-Vol. 81(11).-P. 104-111.

60. Gwyn D.G., Leslie R.A., Hopkins P.A. Observations on the afferent and efferent organisation of the vagus nerve and the innervation of the stomach in the squirrel monkey // J. Comp. Neurol. 1985 - Vol. 239(2).- P. 163-175

61. Hakanson R., Vallgren S., Ekelund M., Rehfeld J.F., Sundler F. The vagus exerts trophic control of the stomach in the rat //Gastroenterology 1984.- Vol. 86. - P. 28-32

62. Hasebe K., Horie S., Iano S., Watanabe K. Inhibitory effect of N(omega)-nitro-L-arginine on gastric secretion induced by secretagogues and vagal stimulation in the isolated stomach //Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 350(2-3). - P.229-236.

63. Hasebe K., Horie S., Komasaka M., Iano S., Watanabe K. Stimulatory effects of nitric oxide donors on gastric acid secretion in isolated mouse stomach //Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 420(2-3). - P.159-164.

64. Hersey S., Miller M., May D., Norris S. Lack of interaction between acid and pepsinogen secretion in isolated gastric gland //Am. J. Physiol. 1983. - Vol. 245(16).-P. G775-779.

65. Hirschowitz B.I., Gibson R.G. Augmented vagal release of antral gastrin by 2-deoxyglucose after fundic vagotomy in dogs //Am. J. Physiol. -1976. Vol. 236. - P. E173-179.

66. Hirschowitz B.I., Gibson R.G. Cholinergic stimulation and suppression of gastrin release in gastric fistula dogs //Am. J. Physiol. -1978. Vol. 235. - P. E720-725

67. Hirschowitz B.J. Gastrin release in fistula dogs with solid compared to nutrient and nonnutrient liquid meals //Dig. Dis. Sci. -1983. Vol. 28(8). - P. 705-711.

68. Hirschowitz B.I., Molina E. Relation of gastric acid and pepsin secretion to serum gastrin levels in dogs given bombesin and gastrin-17 //Am. J. Physiol. -1983. Vol. 244(5). - P.G546-551.

69. Hirschowitz B.I., Tim L.O., Helman C.A., Molina E. Bombesin and G-17 dose responses in duodenal ulcer and controls // Dig. Dis. Sci. 1985. - Vol. 30.1. P. 1092-1103.

70. Hoist J.J., Fahrenkrug J., Knuhtsen S., Jensen S.L., Nielsen O.V., Lundberg J.M., et al. VIP and PHI in the pig pancreas: coexistence, corelease, and cooperative effects //Am.J.Physiol. 1987. - Vol. 252. - P. G182-189.

71. Holst J.J. Differences in control of somatostatin release from antrum and fundus //Hakanson R., Sundler F. Editors. The stomach as an endocrine organ. -Amsterdam: Elsevier 1991. - Fernstrem Foundation Series - vol.15. - P. 139149

72. Holzer P. Local effector function of capsaicin-sensitive sensory nerve endings: involvement of tachykinins, calcitonin- gen related peptide and other neuropeptides //Neuroscience 1988. - Vol.24. - P. 739-768.

73. Holzer P. Capsaicin: cellular targets, mechanism of action, and selectivity for thin sensory neurons //Pharmacol. Rev. 1991. - Vol. 43. - P. 143-201.

74. Holzer P., Maggi C.A. Dissociation of dorsal root ganglion neurons into afferent and efferent-like neurons //Neuroscience. -1996. Vol. 86. - P 389-398.

75. Holzer P. Neural emergency system in the stomach //Gastroenterol. 1998. -Vol.114.-P. 823-839.

76. Iggo A., Leek B. An electrophisiological study of single vagal eeferent units associated with gastric movements in sheep //J. Physiol. 1967. - Vol. 191(1). -P. 177-204.

77. Jarvinen M.K., Wollmann W.J., Schultz J.A., Powley T.L. Nitric oxide synthase-containing neurons in the myenteric plexus of the rat gastrointestinal tract: distribution and regional density //Anat. Embryol. (Berl). -1999. Vol. 199(2).-P 99-112.

78. Johnson L.R. Regulation of pepsin secretion by topical acid in stomach //Am J. Physiol.- 1972. Vol. 223(4). - P. 847-850.

79. Kalia M., Messulam M.M. Brain stem projections of sensory and motor components of the vagus complex in the cat: II. Laryngeal, tracheobronchial,pulmonary, cardiac and gastrointestinal branches //J. Comp. Neurol.- 1980. -Vol. 191.-P 467-508.

80. Kato S., Korolkiewicz R., Rekowski P., Szyk A., Sugawa Y., Takeuchi K. Inhibition of gastric acid secretion by galanin in rats. Relation to endogenous histamine release. Regul. Pept. 1998. - Vol. 74(1). - P. 53-59.

81. Kawaushi S., Sugamoto S., Furucawa O., Mimaki H., Takeuchi K. Stimulation by nitric oxide of gastric acid secretion in bullfrog fundic mucosa in vitro //J. Physiol. Pharmacol. 2001. - Vol. 52(1). - P. 93-105.

82. Khattab M.M., Gad M.L., Abdallah D. Protective role of nitric oxide in indomethacin-induced gastric ulceration by mechanism independent of gastric acid secretion // Pharmacol. Res. 2001. - Vol. 43(5). - P. 463-467.

83. Kiraly A., Suto G., Livingston E.H., Cuth P.H., St. Pierre S., Tache Y. Central vagal activation by TRH induces gastric hyperemia: role of CGRP in capsaicin-sensitive afferents in rat//Am. J. Physiol. -1994. Vol. 267. - P G1041-1049.

84. Kleveland P.M., Haugen S.E., Sandvic S., Waldum H.L. The effect of pentagastrin on thegastric secretion by totally isolated vascularly perfused rat stomach //Scand. J. Gastroenterol. 1986. - Vol. 21. - P 379-384.

85. Krolczyk G., Zurowski D., Sobocki J., Slowiaczek M., et al. Effects of continuous microchip (MC) vagal neuromodulation on gastrointestinal function in rat //J. Physiol, and Pharmacol. 2001. - Vol. 52(4). - P. 705-715.

86. Konturek S.J. Clinical aspects of gastric cytoprotection //Gastroenterol. Clin. Biol. 1985. - Vol. 9 (12 Pt2). - P.48-52.

87. Konturek S.J., Konturek P.C. Role of nitric oxide in didestive system //Digestion. -1995. 56(1). - P 1-13.

88. Konturek S.J. Gastric secretion- from Pavlov's nervism to Popelski's histamine as direct secretagogue of oxyntix glands // J. Physiol. Pharmacol. 2003. -Vol.54. Suppl 3. - P.43-68.

89. Kress M., Fetzer S., Reeh P., Vyklicky L. Low pH facilitates capsaicin responses in isolated sensory neurons of the rat // Neurosci. Lett. -1996- Vol. 211. -P 5-8.

90. Lamarque D., Dutreuil C., Dhumeaur D., Delchier I. Increased gastric bicarbonate secretion in portal hypertensive anesthetized rats, role of prostaglandins and nitric oxide //Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42(4). - P. 743-50.

91. Lanas A.I., Anderson J.W., Uemura N., Hirschowitz B.I. Effects of cholinergic, and peptidergic stimulation on pepsinogen secretion by isolated human peptic cells //Scand. J. Gastroenterol. -1994 Vol.29(8). - P.678-683.

92. Lanciault G., Shaw J.E., Urgubart J., Adair L.S., Brooks F.P. Response of isolated perfused stomach of the dog to electrical vagal stimulation //Gastroenterology 1975. - Vol.68(2) - P.294-300.

93. Laughton W.B., Powley T.L. Localisation of efferent function in the dorsal motor nucleus of the vagus. //Am. J. Physiol.- 1987- Vol.252(l Pt2). P.R13-25.

94. Lee S.K., Thirlby R.C., Thompson W., Walsh J.N., Feldman M. Acute effect of experimental truncal vagotomy on serum gastrin concentration //Ann. Serg. -1990.-Vol. 211.-P 136-140.

95. Lloyd K.C.K., Holzer H.H., Zittel T.T., Raybould H.E. Duodenal lipid inhibits gastric acid secretion by vagal, capsaicin sensitive afferent pathways in rats //Am.J. Physiol.- 1993. Vol. 264. - P G659-663.

96. Lu, Y.X., Owyang, C. Duodenal acid-induced gastric relaxation is mediated by multiple pathways //Am. J. Physiol.- 1999. Vol. 276 (6 Ptl). - P G1501-1506

97. Lundberg J.M. Pharmacology of cotransmission in the autonomic nervous system: Integrative aspects on amines, neuropeptides, adenosine triphosphate, amino acids, and nitric oxide //Pharmacol. Rev. 1996. - Vol. 48. - P 113-177.

98. Maggi C.A., Patacchini R., Giuliani S., Santicioli P., Meli A. Evidence for two independent modes of activation of the "efferent" function of capsaicin-sensitive nerves //Eur. J. Pharmacol. -1988. Vol. 156. - P.367-373.

99. Maggi, C.A. Tachykinins and calcitonin- gen related peptide (CGRP) as co-transmitters released from peripheral endings of sensory nerves //Progr. Neurobiol. 1995. - Vol. 45. - P.l-98.

100. Maniker A., Liu W.C., Marks D., et al. Positioning of vagal nerve stimulators: technical note //Surg. Neurol. 2000. - Vol. 53. - P. 178-81.

101. Martinson J. The effect of graded vagal stimulation on gastric motility6 secretion and blood flow in the cat // Acta Physiol. Scand. 1965. - Vol.65(4). -P.300-309.

102. Marvik R., Sandvik K., Walbum H.L. Gastrin stimulates histamine release from isolated pig stomach. //Scand. J. Gastroenterol. -1997. Vol.32(l). - P.2-5.

103. Milholland M.W., Debas H.T. Physiology and pathophysiology of gastrin: a review //Surgery. 1988. - Vol. 103. - P. 135-147.

104. Miller T.A., Henagan J.M., Watkins L.A., Loy T.M. Prostaglandin-induced bicarbonate secretion in the canine stomach: characteristics and evidence for cholinergic mechanism //J. Surg. Res. -1983. Vol. 35(2). - P. 105-112.

105. Miolan I.P, Roman C. Unit discharge of efferent vagal nerve fibers during receptive relaxation of the dog stomamach // J. Physiol. (Paris) 1974. - Vol.-68(6). - P. 692-704.

106. Murakami S., Nacayama T., Uchida Y. Alteration of gastrin-producing cells in rat antral mucosa after truncal vagotomy //Acta Pathol. Jpn. 1988. - Vol. 38.-P. 841-852.

107. Neuhuber W.L. Sensory vagal innervation of the rat esophagus and cardia: light and electron microscopic anterograde tracing study //J. Auton. Nerv. Syst. -1987.-Vol. 20.-P. 243-255.

108. Niebel W., Singer M.V., Hanssen L.E., Coebell H. Effect of atropine on pancreatic bicarbonate output and plasma concentrations of immunoreactive secretion in response to intraduodenal stimulants //Scand. J. Gastroenterol. -1983.-Vol. 18.-P. 803-808.

109. Niebel W., Beglinger C., Singer M.V. Pancreatic bicarbonate response to HC1 before and after cutting the extrinsic nerves of the pancreas in dogs //Am. J. Physiol.- 1988. Vol. 254. - P. G 436-443.

110. Nishi S., Seino Y., Takemura J., Ishida H., Seno M., Chiba T., et al. Vagal regulation of GRP, gastric somatostatin, and gastrin secretion in vitro //Am. J. Physiol. -1985. Vol. 248. - P. E425-431.

111. O-Lee, T.J., Wei, J.W., Tache, Y. Intracisternal TRH and RX77368 potently activate gastric vagal efferent discharge in rats // Peptides 1997. - Vol. 18. - P. 213-219.

112. Pagani F.D., Norman W.P., Kasbekar D.K., Gillis R.A. Effects of stimulations of nucleus ambiguus complex on gastroduodenal function //Am. J. Physiol.- 1984. Vol.246 (3 Pt 1). - P. G253-262.

113. Partosoedarso E.R., Blackshaw L.A. Vagal efferent fibre responses to gastric and oesophageal mechanical and chemical stimuli in the ferret //J. Auton. Nerv. Syst. 1997. - Vol.66. - P.169-178.

114. Pernow J., Schwieler J., Hjemdahl P., Oberle J., Walli B.G., Lundberg J.M. Influence of sympathetic disharge pattern on norepinephrine and neuropeptide Y release //Am. J. Physiol. -1989. Vol.257(3 Pt2). - P.H866-872.

115. Pretchl J.C., Powley T.L. The fiber composition of the abdominal vagus of the rat//Anat. Embriol. 1990. - Vol.181. - P. 101-115.

116. Powley T.L. Vagal input to the enteric nervous system //Gut. 2000. -Vol.47.Suppl.4. - P.30-36.

117. Saperas E., Santos J., Malagelada J.R. Role of vagal and splanchnic capsaicin- sensitive afferents in enterogastric inhibition of acid secretion in rats //Am. J. Physiol.- 1995. Vol.268. - P. G286-G291.

118. Schubert M.L., Bitar K.N., Makhlouf G.M. Regulation of gastrin and somatostatin secretion by cholinergic and noncholinergic intramural neurons //Am.J.Physiol. 1982. - Vol. 243. - P. G442-447.

119. Schuligoi R., Jocic M., Heinemann A., Schoninkle E., Pabst M.A., Holzer P. Gastric acid-evoked c-fos messenger RNA expression in rat brainstem is signaled by capsaicin-resistant vagal afferents //Gastroenterol. 1998. - Vol.115. - P. 649-660.

120. Schramm H., Solch O., Petschner A. Effects of bilateral and unilateral vagal stimulation of gastric acid production in rat. //Z. Exp. Chir. -1977. Vol. 10(1). -P.41-44.

121. Sharkey K.A., Oland L.D., Kirk D.R., Davison J.S. Capsaicin-sensitive vagal stimulation-induced gastric acid secretion in the rat: evidence for cholinergic vagal afferents // Br. J. Pharmacol. 1991. - Vol.103 (4). - P. 1997- 2003.

122. Skak-Nielsen T., Hoist J.J., Nielsen O.V. Role of gastrin-releasing peptide in the neural control of pepsinogen secretion from the pig stomach //Gastroenterology. 1988. - Vol. 95. - P. 1216-1220.

123. Stening G.F., Grossman M.J. Gastrin-related peptides as stimulants of pancreatic and gastric secretion //Am. J. Physiol. -1969. Vol. 217(1). - P. 262266.

124. Sugamoto S., Kawaushi S., Furukawa O., Mimaki T., Takeuchi K. Role of endogenous nitric oxide and prostaglandins in duodenal bicarbonate response induced by mucosal acidification in rats //Dig. Dis. Sci. 2001. - Vol. 46(6). - P. 1208-1216.

125. Tack, J.F., Wood J.D. Synaptic behaviour in the myenteric plexus of the guinea-pig gastric antrum // J. Physiol. 1992. - Vol. 445. - P. 389-406.

126. Takeuchi K., Speir G.R., Johnson L.R. Mucosal gastrin receptor. Assay standartization and fulfillment of receptor criteria. //Am. J. Physiol. -1979. -Vol.237(3). P.284-294.

127. Takeuchi K., Ohuchi T., Miyake H., Okabe S. Stimulation by nitric oxide synthase inhibitors of gastric and duodenal HC03-secretion in rats //J. Pharmacol. Exp. Ter. 1993. - Vol. 266 (3). - P. 1512-19.

128. Takeuchi K., Sugamoto S., Yamamoto H., Kawauchi S., Tashima K. Interactive role of endogenous prostaglandins and nitric oxide in regulation ofacid secretion by damage rat stomachs //Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. -Vol. 14. Suppl.l. - P. 125-134.

129. Theifin G., Raybould H.E., Leung F.W., Tache Y., Guth P.H. Capsaicin-sensitive afferent fibers contribute to gastric mucosal blood flow response to electrical vagal stimulation //Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 259. - P. G1037-G1043.

130. Vallgren S., Ekelund M., Hakanson R. Mechanism of inhibition of gastric acid secretion by vagal denervation in the rat //Acta Physiol. Scand.- 1983. -Vol. 119(1).-P. 77-80.

131. Varner A. A., Modlin I.M., Walsh J.H. A high potency of bombesin for stimulation of human gastrin release and gastric acid secretion //Regul. Pept. -1981.-Vol. l.-P. 289-296.

132. Wei I.Y., Tache I., Kruger L. Sources of anterior gastric vagal efferent discharge in rat: an electrohysiological study //J. Auton. Nerv. Syst. 1992. -37(1). - P. 29-77.

133. Wei I.Y., Adelson D.W., Tache I., Go V.L. Centrifugal gastric vagal afferent unit activities: another source of gastric "efferent" control //J. Auton. Nerv. Syst. 1995. - Vol. 52(2-3). - P. 83-97.

134. Yamamoto M., Yano S., Watanabe K. Comparison of effects of famotidine on vagally and field-electrically stimulated acid secretion in the isolated mouse whole stomach //Jap. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 69(3). - P.259-268.

135. Zeng H., Lauve A., Patterson L.M., Berthoud H.R. Limited excitatory local effector function of gastric vagal afferent intraganglionic terminals in rats //Am. J. Physiol. 1997. - Vol.273. - P. G661-G669.

136. Zeng H., Berthoud H.R. Functional vagal input to gastric myenteric plexus as assessed by vagal stimulation-induced Fos expression //Am. J. Physiol. -2000. Vol.279(l). - P. G73-G81.