Пентакарбонильные комплексы технеция и рения со сложными эфирами C2 и C11 ω-изоцианокарбоновых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.14, кандидат наук Полоцкий, Юрий Сергеевич

• Полоцкий, Юрий Сергеевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Полоцкий, Юрий Сергеевич

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Жирные кислоты, меченые иодом-123

1.2 ЖК, меченые высоковалентным технецием и рением

1.3 ЖК, меченые низковалентным технецием и рением 26 Глава 2. Экспериментальные процедуры и оборудование

2.1 ИК-спектроскопия

2.2 Элементный анализ

2.2.1 Анализ СНЫ

2.2.2 Анализ 1СР

2.3 ЯМР-спектроскопия

2.4 Высокоэффективная жидкостная хроматография

2.5 Рентгеноструктурный анализ

Глава 3. Синтез, идентификация и свойства исходных 47 соединений

Глава 4. Пентакарбонил(этилизоцианоацетат)технеция и рения 78 перхлораты

и пентакарбонил(метилизоцианоундеканоат)технеция и рения перхлораты

4.1 Пентакарбонил(этилизоцианоацетаты) технеция и рения 78 перхлораты

4.2 Пентакарбонил(метилизоцианоундеканоаты) технеция и рения 89 перхлораты

Глава 5. Устойчивость пентакарбонилизоцианидных комплексов

технеция и рения

5.1 Кинетика термического декарбонилирования

5.2 Устойчивость к действию гистидина

Глава 6. Пентакарбонильные комплексы 99тТс с 103 ю-изоцианокарбоновыми кислотами

Заключение

Выводы

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пентакарбонильные комплексы технеция и рения со сложными эфирами C2 и C11 ω-изоцианокарбоновых кислот»

Введение

В последние два десятилетия ученые многих стран интенсивно изучают возможность введения изотопов технеция-99m и рения-186,188 в различные биомолекулы с целью создания новых диагностических и терапевтических радиофармпрепаратов, соответственно. Для этой цели в биомолекулу вводится координационный узел, образующий прочные комплексы с вышеуказанными металлами. Получившийся металлокомплекс может оказывать, за счет своего большого размера и положительного заряда, негативное влияние на биомолекулу, ухудшая ее специфическое накопление в целевых органах и тканях. Поэтому актуальной задачей является снижение размера и заряда подшиваемого комплекса.

Весьма небольшим лигандом, стабилизирующим переходные металлы в низших валентных состояниях, являются монооксид углерода. В последние два десятилетия изучению координационной химии карбонильных комплексов одновалентного технеция и рения уделяется огромное внимание. Начало этим работам было положено открытием швейцарскими учеными водорастворимого трикарбонилтриаквакомплекса [M(CO)з(H2O)з]+ = Re) который оказался удобным прекурсором для введения медицинских изотопов технеция и рения в различные биомолекулы. Было синтезировано и изучено огромное количество биоконъюгатов, содержащих фрагменты 99mTc(CO)3 и 186'188Re(CO)3. Однако в большинстве случаев введение комплекса металла приводила к существенному ухудшению нативных свойств биомолекулы и потере ее специфического сродства. Вероятной причиной такого эффекта может быть негативное влияние громоздкого тридентатного (или комбинации моно- и бидентатного) хелатного узла, который применяется для конъюгации трикарбонильного комплекса с биомолекулой.

В данной работе мы изучили возможность использования минимально по размеру монодентатного координационного узла для введения карбонильных комплексов технеция и рения в молекулу жирной кислоты, выбранной нами в качестве примера простейшей биомолекулы. Наши предыдущие работы показали, что третбутилизоцианидный лиганд образует с технецием прочный комплекс состава [Tc(CO)5(С№-Bu)]CЮ4 [1]. Этот факт навел нас на простую мысль, что монодентатный изоцианидный координационный узел может быть использован для введения пентакарбонильных комплексов технеция и рения в молекулу жирной кислоты. В случае технеция полученные биоконъюгаты могут стать перспективными радиофармпрепаратами для изучения метаболитических процессов в миокарде. В случае рения биоконьюгат может быть использован для введения в различные туморотропные пептиды. В этом случае жирная кислота будет играть роль "спейсера" разделяющего молекулы пентакарбонильного комплекса и пептида. Таким образом, данная работа могла бы внести вклад в развитие, как в фундаментальной координационной химии переходных металлов, так и прикладной радиофармацевтики.

Для модельных синтезов и отработки стратегии синтеза использовался лиганд CNCH2COOEt (С2-лиганд). Для изучения физико-химических свойств (в первую очередь растворимости) потенциальных радиофармпрепаратов использовался лиганд CN(CH2)loCOOMe (Сц-лиганд). В обоих случаях мы получали сложный эфир ю-изоцианокарбоновой кислоты (для защиты карбоксильной группы).

Глава 1. Обзор литературы

В основе диагностического использования радиофармпрепаратов лежат особенности их фармакокинетики. Включение радионуклида в состав препарата даёт возможность легко следить за его поведением и распределением в организме с помощью детекторов радиоактивного излучения. Визуализация, то есть отображение области поражений в организме, требует более высокой концентрации радионуклида в очаге поражения по сравнению с окружающими тканями, или наоборот — пониженного накопления. Однако для получения изображения органа радиофармпрепарат должен избирательно накапливаться в этом органе, и тогда орган визуализируется как «горячая зона».

Для получения изображений сердца используются меченые питательные вещества (углеводы, жирные кислоты, кетоновые тела, аминокислоты и др.). Большую часть необходимой энергии миокард получает за счет окисления жирных кислот и углеводов. Через клеточную мембрану свободные жирные кислоты переносятся в ионизированной форме с помощью диффузии. Оказавшись внутри кардиомиоцита, они связываются со специальным белком. Локальные изменения при окислении жирных кислот в миокарде могут указывать на ишемическую болезнь сердца и кардиомиопатию на ранней стадии. Таким образом, меченые ЖК могут показывать процесс метаболизма в миокарде [2].

Для использования в радиофармацевтике сравнительно плохо подходят ЖК с линейным углеродным скелетом. Такие слишком быстро окисляются, что приводит к быстрому вымыванию изотопов из миокарда. Поэтому на практике чаще используются ЖК с разветвленным углеродным скелетом

(одна или две метильных группы в в-положении). Для замедления окисления в молекулу ЖК также вводятся гетероатомы (например, серы). Примеры модифицированных таким образом молекул будут рассмотрены ниже.

1. Жирные кислоты, меченые иодом-123.

Одним из первых радионуклидов, вводимых в молекулу ЖК, стал 1231 (Т1/2 = 13.27 ч). Известно, что атом иода с лёгкостью замещает атом водорода в органических соединениях. Для точной локализации атома иода в молекуле лучше всего подходит фенильный заместитель. Достаточно объёмный атом иода может вставать только в параположение. Окисление ЖК в миокарде начинается со стороны карбоксильной группы. Поэтому в радиофармацевтике используются ЖК, содержащие и-иодфенильный фрагмент в ю-положении. Это, прежде всего, 15-(и-[1231]иодфенил)пентадекановая кислота (1РРА) и её в-метил-производные (ВМ1РР и ЭМ1РР). Метильные группы (одна или две) вводятся для замедления в-окисления препарата в тканях миокарда (рис. 1.1.1).

О

112Э1]1РРА

9нз О

он

он

Рисунок 1.1.1. Жирные кислоты, содержащие п-иодфенильный фрагмент в

ю-положении.

Распределение в организме крыс Wistar IPPA, BMIPP и DMIPP через различное время после введения препарата приводится в таблицах 1.1.1, 1.1.2 и 1.1.3 [3,4].

Таблица 1.1.1. Распределение IPPA в организме крыс [3].

1 мин 2 мин 5 мин 10 мин 30 мин

Сердце, %ГО/г 7.59 6.90 5.67 5.22 4.19

Кровь, %ГО/г 1.28 0.57 0.78 0.78 0.92

Печень, %ГО/г 2.60 3.56 3.56 3.71 2.56

Сердце/кровь 5.98 12.46 7.59 7.11 4.52

Сердце/печень 2.92 1.94 1.59 1.41 1.64

Таблица 1.1.2. Распределение BMIPP в организме крыс [4].

15 мин 1 ч 3 ч

Сердце, %ГО/г 4.68 2.75 2.02

Кровь, %ГО/г 2.16 1.74 1.60

Лёгкие, %ГО/г 1.65 1.41 1.22

Щитовидная железа, %ГО/г 16.37 14.62 9.39

Печень, %ГО/г 3.36 2.10 1.16

Сердце/кровь 2.17 1.58 1.26

Сердце/лёгкие 2.84 1.61 1.66

Сердце/печень 1.39 1.31 1.74

Таблица

.1.3. Распределение БМ1РР в организме крыс [4].

5 мин 30 мин 1 ч 2 ч 4 ч 8 ч

Сердце, %ГО/г 4.67 5.06 4.49 4.37 3.53 2.24

Кровь, %ГО/г 1.48 0.42 0.36 0.35 0.31 0.24

Лёгкие, %ГО/г 2.15 1.42 1.17 1.12 0.97 0.79

Щитовидная железа, %ГО/г 16.7 18.5 15.8 17.9 22.9 27.8

Печень, %ГО/г 7.73 7.30 6.02 5.32 3.56 2.52

Сердце/кровь 3.16 12.05 12.47 12.49 11.39 9.33

Сердце/лёгкие 2.17 3.56 3.84 3.90 3.64 2.84

Сердце/печень 0.60 0.69 0.75 0.82 0.99 0.89

Из приведённых таблиц видно, что максимальные накопление в сердце, отношения сердце/кровь и сердце/лёгкие имеет ЭМ1РР, благодаря двум метильным группам в в-положении. Один из продуктов метаболизма — радиоактивный I- — постепенно накапливается в щитовидной железе. Это не мешает визуализации миокарда, но всё же является недостатком данного изотопа.

Другой недостаток — неудобный способ получения (циклотроны различных энергий). Все ядерные реакции, идущие с образованием 1231 можно разделить на две группы:

• Прямые методы, в которых 1231 является прямым продуктом ядерных реакций в облучаемых мишенях (циклотроны малых энергий)

• Непрямые методы, в которых первичным продуктом выделения является 123Xe (Т1/2 = 2.1 ч), а после его распада получается 1231 (циклотроны больших энергий)

Прямые методы заключаются в бомбардировке изотопа 123Те протонами по реакции 123Те (р,п) 1231. Реже используются мишени из сурьмы и бомбардировка а- и 3Не-частицами. В непрямых методах используется бомбардировка стабильного изотопа 1271 протонами. Образующийся 128Хе последовательно испускает 5 нейтронов, превращаясь в первичный продукт 123Хе (Т1/2 = 2.1 ч). Изотоп 124Хе также может поглощать протон с испусканием протона и нейтрона; при этом образуется тот же 123Хе. Последний, претерпевая электронный захват или в+-распад, превращается в 1231. Ядерные реакции на изотопах теллура (122' 123' 124Те) под действием а- и 3Не-частиц с образованием 123Хе не нашли практического применения из-за малых сечений радиационного захвата. Новые перспективы получения 1231 появились, когда стал доступен 124Хе высокой степени обогащения (до 99,9%). С применением этого изотопа в качестве мишенного материала стали возможны реакции 124Хе (у, п) на электронном ускорителе и 124Хе (р, 2п) + 124Хе (р, рп) на циклотроне. За одно облучение возможно нарабатывать до 1 Ки 1231 [2].

Непрямые методы дают более чистый продукт. Необходимо, чтобы 1231 был минимально загрязнён радионуклидами иода с большими периодами полураспада (1241 — 4.15 суток, 1251 — 56 суток), чьё наличие усиливает радиационную нагрузку на пациента. Хотя радио-иодированные жирные кислоты доказали свою применимость для визуализации метаболизма миокарда в многочисленных клинических исследованиях [5,6], сцинтиграфия иодированых жирных кислот еще не достигла широкого применения в ядерной медицине.

Таким образом, актуальной проблемой стал поиск альтернативных изотопов с удобным способом получения.

2. ЖК, меченые высоковалентным технецием и рением.

В настоящее время более 75% диагностических процедур в ядерной медицине проводятся с помощью изотопа 99тТс (Т1/2 = 6.04 ч). Буква «т» обозначает метастабильное, или изомерное состояние. Данный изотоп претерпевает изомерный переход (с испусканием у-кванта), переходя в 99Тс с невозбуждённым состоянием ядра. 99тТс обладает исключительными ядерно-физическими характеристиками для визуализации:

• оптимальный для любого исследования в течение рабочего дня период полураспада,

• испускание с высоким выходом у-квантов с энергией 143 кэВ,

• отсутствие испускаемых в-частиц (за исключением Оже-электронов низкой энергии).

Основная часть у-квантов почти полностью поглощается в тонких (12 мм) пластинках №1(Т1), которые используются в большинстве сцинтилляционных камер.

Широкое применение 99тТс объясняется простотой получения этого изотопа. 99тТс получают генераторным и, в меньшей степени, экстракционным методами. Генераторы обеспечивают простые и удобные методы получения радионуклидов непосредственно в медицинских учреждениях или специализированных производствах. Радионуклидный генератор — это установка, в которой из долгоживущего радионуклида (материнского) образуется короткоживущий (дочерний). Этот короткоживущий изотоп (в данном случае 99тТс) может быть легко и многократно извлечён из генератора. Наиболее удобны генераторы хроматографического типа, в которых материнский радионуклид

фиксируется на минеральном или органическом сорбенте (для 99Мо/99тТс используется сорбент А1203), а дочерний элюируется из колонки. 99Мо получается из осколков деления урана в реакторе или по реакции (п,у) в радионуклидном генераторе из природного молибдена, обогащённого изотопом 98Мо (схема 2.2.1).

К широкому распространению 99mTc в ядерной медицине привели два важных обстоятельства: дальнейшее усовершенствование генератора, из которого 99mTc мог элюироваться изотоническим раствором NaCl, и увеличение ассортиментов наборов реагентов (kits) к генератору 99Мо/99тТс.

С помощью 99тТс можно вводить метку в самые разные органические молекулы, от простых до сложных, включая белковые. В последнее десятилетие учёными разных стран изучается возможность введения технециевой метки в жирные кислоты. Сложность состоит в том, что атом технеция не может просто замещать атом водорода, как это было в случае с иодом. 99тТс появляется из генератора в виде пертехнетат-аниона; затем проводятся операции восстановления (до степеней окисления (V), (III), (I)) и комплексообразования. Технеций требует координационного узла, который необходимо синтезировать перед присоединением в концевое положение молекулы ЖК. Всё это затрудняет введение метки.

Рений (элемент №75), находящийся в одной подгруппе с технецием, и обладающий сходными химическими свойствами, также используется в радиофармацевтике. Поэтому параллельно разрабатываются аналогичные рениевые комплексы. Изотопы 186Re и 188Re за счёт в -распада обладают терапевтическими свойствами. Так, препараты радиоактивного рения

"Mo eeh

Схема 1.2.1. Радиоактивный распад изотопа 99Мо.

используются в онкологии при создании туморотропных (имеющих сродство к опухолям) препаратов [7,8]. Для введения атома рения в молекулу туморотропного препарата часто используются линкеры — органические цепочки, связывающие комплекс рения с биомолекулой. Это нужно для ослабления возмущающего влияния комплекса на биомолекулу. В роли линкера могут использоваться те же жирные кислоты.

Исторически первыми соединениями технеция, которые использовались для введения в молекулу ЖК, стали комплексы технеция в высоких степенях окисления (чаще всего (V)). В роли хелатирующих атомов выступают кислород, сера, азот и фосфор. Пятивалентный технеций получается восстановлением пертехнетата двухвалентным оловом с образованием Тс03+. Аналогично, при взаимодействии [ТсКС14] в ацетонитриле с водными растворами тиоцианатов образуется форма ТсК2+. Хелатирующие атомы могут быть связаны друг с другом «в обход» атома технеция, образуя громоздкий координационный узел. Он, в свою очередь, оказывает возмущающее влияние на молекулу жирной кислоты. Размеры координационного узла и его возмущающее влияние негативно сказываются на накоплении комплексов высоковалентного технеция в миокарде. Присоединение биомолекулы обычно производится через карбоксильную или аминогруппу, которые могут быть активированы с помощью стандартных средств органической химии. Комбинация лигандов, имеющих различную дентатность (4+1, 3+1, 3+2 и т.д.) позволяет сделать тонкую настройку координационного окружения подшиваемого комплекса и подсоединить его в различные места биомолекулы (рис. 1.2.1) [9-11].

А

в

с

о

13

Рисунок 1.2.1. Примеры комплексов высоковалентных Тс и Яе, связанных с биомолекулой [9].

Шиллер и др. изучали '4+1' комплексы рения с тетрадентатным лигандом КБ3 (трис-(2-меркаптоэтил)амин). Монодентатный лиганд — соединения фосфора (III) или изоцианидная группа линкера. Последний выступает в качестве связующего звена для сцепления целевых конкретных биомолекул, таких как пептиды, антитела и олигонуклеотиды (рис. 1.2.1). Это общая схема радиофармпрепаратов на основе технеция и рения [12-15].

М = Ре. Тс

у = рр2, см

Рисунок 1.2.2. Общая схема радиофармпрепаратов, в которых комплекс металла связан с биомолекулой [12].

Вальтер и др. синтезировали десять ЖК с 99тТс-меткой и их нерадиоактивные рениевые аналоги (рис. 1.2.3). Все комплексы имеют общий вид "4+1"; металл координируется тетрадентатным лигандом №3 и монодентатным изоцианидным лигандом. Методика синтеза монодентаного лиганда приведена на схеме 1.2.2. Наилучшие результаты были получены для комплекса, содержащего ЖК из 11 атомов углерода и одного атома серы. Исследование биораспределения этого комплекса на крысах Wistar показало, что через 5 мин отношение сердце/кровь 8.6, а сердце/печень 0.25 [16].

М = «^Тс, X = СНг, 5; п = 1 -10

Рисунок 1.2.3. Общий вид ЖК, меченых технецием или рением [16].

Схема 1.2.2. Синтез ю-изоцианокарбоновых кислот из ю-аминокарбоновых; m = 1-10 [16].

Ямамура и др. выбрали моноамин-моноамид дитиольный (МАМА) и триамидотиольный (MAG) лиганды в качестве хелатов из-за простоты синтеза, а также стабильности и минимального размера их комплексов с 99тТс. Каждый лиганд был прикреплен в ю-положении гексановой кислоты (MAMA-HA и MAG-HA, соответственно) (схема 1.2.3). Для комплекса с MAMA-HA максимальное накопление в сердце (0.15% ID/г), лёгких (0.15% ID/г), крови (0.30% ID/г) и печени (10.59% ID/г) достигалось через 5 минут после введения [17-19].

Схема 1.2.3. Синтез технециевых комплексов с МАМА-НА (вещество 7) и

МАО-ИЛ (вещество 14) [17].

Миртшинк и др. синтезировали комплексы высоковалентного технеция

общего вида "4+1". Монодентатный лиганд — жирная кислота с концевой изоцианидной группой. В некоторых случаях ещё одна ЖК входила в состав тетрадентатного лиганда (рис. 1.2.4). Наилучшие результаты получились у препарата с мостиковым атомом серы в присутствие Tween-80 (неионогенный ПАВ). Через 5 мин после введения накопление в сердце составило 3.68% ID/г. Отношение сердце/кровь 9.92, сердце/лёгкие 3.10, сердце/печень 0.63. Эта группа аналогов ЖК особенно подходит для оценки распределения FABP при инфаркте миокарда. FABP (fatty acid binding protein) — это группа белков, которые по-разному распределяется при некоторых болезнях сердца. Авторы делают вывод, что поглощение этих комплексов с ЖК во многом зависит от связывания с белками и не зависит от Р-окисления [20,21].

Миртшинком [20].

Другая работа Миртшинка и др. посвящена "4+1" комплексам технеция общего вида TX-Tc(Ш)-MY. К технециевому хелату прикреплялись жирные кислоты различной длины и липофильный лиганд (схема 1.2.4). В качестве последнего использовались а-донорные п-акцепторные заместители: изоцианиды и фосфины (рис. 1.2.5). Центральное расположение хелата обеспечивает нормальное взаимодействие с мембранными и внутриклеточными ферментами. В таблице 1.2.1 приведены данные по распределению в организме крыс некоторых из этих комплексов.

Из таблицы видно, что присутствие фосфинового лиганда увеличивает, а длина неразветвлённой ЖК не влияет на накопление в миокарде. Таким образом, максимальное отношение «сердце/кровь» (5.65 через 5 мин; 4.67 через 1 час) имел комплекс с трифенилфосфиновым лигандом и короткой (п=1) молекулой ЖК [22].

ТХ + Тс(М1)ЕОТА + МУ

ТХ-Тс(1М)-МУ 0

Схема 1.2.4. Общая стратегия синтеза комплексов технеция вида

ТХ-Тс(Ш)-MY [22].

Рисунок 1.2.5. Все комплексы общего вида ТХ-Тс(Ш)-МУ, синтезированные

Миртшинком [22].

Таблица 1.2.1. Распределение комплексов 99тТс в организме крыс Wistar [22].

Сердце, ГО/г Печень, ГО/г Кровь, ГО/г Лёгкие, ГО/г Сердце/ печень Сердце/ кровь Сердце/ лёгкие

1а 5 мин 0.78 11.83 1.57 1.21 0.07 0.50 0.64

1 ч 0.33 5.51 0.62 0.47 0.06 0.53 0.70

11а 5 мин 2.88 14.14 0.51 1.04 0.20 5.65 2,77

1 ч 1.12 17.14 0.24 0.39 0.07 4.67 2.87

ПЪ 5 мин 0.96 9.71 2.53 2.96 0.10 0.38 0.32

1 ч 0.87 7.62 0.43 2.00 0.11 2.02 0.49

1Уа 5 мин 0.58 5.10 0.27 0.66 0.11 2.15 0.88

1 ч 0.38 5.13 0.09 0.36 0.07 4.22 1.06

Ус 5 мин 0.34 4.96 0.43 0.59 0.07 0.79 0.58

1 ч 0.04 0.29 0.10 0.14 0.14 0.40 0.29

Уё 5 мин 0.30 12.45 0.56 0.85 0.02 0.54 0.35

1 ч 0.05 2.47 0.13 0.38 0.02 0.38 0.13

У1с 5 мин 1.46 13.38 3.36 2.00 0.11 0.40 0.73

1 ч 0.29 0.88 0.40 0.83 0.33 0.45 0.35

У1ё 5 мин 1.15 8.31 3.36 2.11 0.14 0.34 0.55

1 ч 0.17 0.60 0.40 0.39 0.28 0.43 0.44

VII 5 мин 1.04 7.39 0.66 1.87 0.14 1.58 0.56

1 ч 0.27 5.94 0.22 0.54 0.05 1.23 0.50

Мафур и др. синтезировали два производных цистеина с жирными кислотами (схема 1.2.5). С каждым из производных был синтезирован комплекс «горячего» технеция (схема 1.2.6).

CONH(CH2)nCGOH CONH(CHz)nCOOH

Схема 1.2.5. Синтез производных цистеина с ЖК (n = 11, 12) [23].

Схема 1.2.6. Синтез комплексов технеция с цистеиновыми производными (n = 11, 12) [23].

Накопление данных комплексов в миокарде исследовалось на мышах Swiss. Вследствие огромного размера хелатного узла по сравнению с молекулой цистеинпроизводного накопление комплекса в миокарде не превышало 4.5% ID/г (рис. 1.2.6). Накопления комплексов в крови и лёгких также были весьма

малы, а накопление в печени варьировалось от 25% до 75% ГО/г (в зависимости от времени после введения) [23].

и -1-г-|-г-]-1-[-1-1-г-]-г-|-1

О 5 10 15 20 25 30

мин

Рисунок 1.2.6. Распределение технециевых комплексов в миокарде (в

сравнении с 1РРА) [23].

Помимо технециевых комплексов также синтезируются аналогичные рениевые. Так, Юнг и др. синтезировали два комплекса рения с жирными кислотами общего вида «2+1+1» (схемы 1.2.7 и 1.2.8). В данных комплексах рений имеет степень окисления +5, а лиганды координируются преимущественно через атомы серы. Гетероатом серы также присутствует в середине углеводородной цепочки, тормозя окисление в миокарде. Молекулярные структуры этих рениевых комплексов приведены на рисунках 1.2.7 и 1.2.8 [24].

по"

и 1.Лшшгеа и 5? , Вт<с;П;)пОН

Л|ЧрВг 2.КаОП НОмЧ^Н ЕЮН, КОН

I? СВг4 °

1ЖИ-,Н20 но Т"Т} 5 М, ЙН

Схема 1.2.7. Синтез жирной кислоты с гетероатомом серы и концевой

сульфгидрильной группой [24].

о

СК.,^

о

* К с -V

Асе1огишк

О

" V/

I ■ (СООН)2 СЧВи4)Г^ОС1419, ЫаОАс

О

О

я' V /

Схема 1.2.8. Синтез комплексов высоковалентного рения общего вида

«2+1+1» [24].

Рисунок 1.2.7. Молекулярная структура комплекса ReS5C2oHз9Oз [24].

Рисунок 1.2.8. Молекулярная структура комплекса ReSзNC2oH4lOз [24].

Таким образом, из-за возмущающего влияния на комплекс и молекулу ЖК высоковалентный технеций не смог составить конкуренцию иоду-123. В данной ситуации оказался логичным переход на низковалентные комплексы технеция (со степенью окисления (I)). Тс(Л) не требует громоздкого координационного узла, а также позволяет минимизировать возмущающее влияние на биомолекулу.

3. ЖК, меченые низковалентным технецием и рением.

В настоящее время для использования в фармацевтике наиболее активно изучаются соединения низковалентного технеция. Именно в низких валентных состояниях d-переходные металлы проявляют наиболее характерную и богатую химию (вследствие образования п-дативных связей металл-лиганд). Технеций в низших валентных состояниях обычно стабилизируется монооксидом углерода (схема 1.3.1). В начале 90-х годов группа швейцарских ученых во главе с профессором Р. Альберто синтезировала водорастворимый трикарбонилтриаквакомплекс технеция^) [Tc(CO)3(H2O)3]+ [25]. С 2001 года Альберто стал использовать единый реактив — боранокарбонат натрия — в качестве восстановителя и карбонилирующего агента (вместо смеси CO/NaBH4). При этом тоже получался трикарбонилтриаквакомплекс [26].

Схема 1.3.1. Восстановление пертехнетат-иона с образованием трикарбонилтриаквакомплекса технеция (I) [25].

Этот комплекс способствовал интенсивному изучению химии

+

0 9% ЫаС1/НгО; ООГП Л рН = 11

[ ТсО*] ЬгтСО^МаВН, *

30' 75° С

99т

ОИ2

..................

—

СО

трикарбонильных комплексов технеция^), для задач ядерной медицины как в фундаментальном, так и в прикладном аспектах. В последнем случае повышенный интерес проявляется именно к низкозарядным ионам технеция в составе биоконъюгатов. Предполагалось, что технеций в низких степенях окисления будет слабее воздействовать на биомолекулу и в меньшей степени нарушать селективное сродство меченной биомолекулы к рецепторам той или иной ткани. Были синтезированы и охарактеризованы многочисленные координационные соединения на базе fac-[Tc(CO)з(H2O)з]+ (рис. 1.3.1).

'СО ОС1

СО СО

Рисунок 1.3.1. Примеры трикарбонильных комплексов технеция, которые

можно синтезировать из fac-[Tc(CO)з(H2O)з]+.

Из-за термодинамической устойчивости трикарбонильного фрагмента только молекулы воды в трикарбнилтриаквакомплексе замещаются на другие лиганды. Соответственно, трикарбонильный фрагмент можно ввести

практически во все виды биомолекул с помощью простого обмена аквалигандов на биомолекулы (рис. 1.3.2).

Рисунок 1.3.2. Примеры биомолекул, меченых трикарбонильным комплексом

технеция(1).

Для исследования метаболизма миокарда были синтезированы комплексы с циклопентадиенильными производными карбоновых кислот. Их углеводородный фрагмент выполняет роль спейсера, связывающего металлокомплекс с биомолекулой. Целью такого подхода была маркировка аминокислот с сохранением их активного транспорта через трансмембранный белок LAT-1, аминокислотный транспортер для различных нейтральных и природных аминокислот. Несмотря на сравнительно

громоздкий металлокомплекс, впервые удалось получить небольшую молекулу, обладающую специфичным сродством, которая активно переносится через клеточную мембрану. Циклопентадиенильные комплексы типа [(Ср-Я)99тТс(СО)3] будут особенно интересны для введения метки в самые разные биомолекулы [27-29]. В то время как циклопентадиен не растворяется и неустойчив в воде, ацетилциклопентадиен (АНСр) имеет рКа в воде около 8 и разлагаются очень медленно. Следовательно, некоторые АНСр были растворимы в воде и реагировали с fac-[Tc(CO)з(H2O)з]+ как обычные лиганды вернеровского типа (с образованием [(АСр)Тс(СО)3]+). С химической точки зрения, стратегия их синтеза с высоким выходом была новаторской [30-32].

Юнг и др. синтезировали трикарбонильный комплекс рения(1) (в дополнение к высоковалентным) (схема 1.3.2). Особенно заметным в молекулярной структуре всех трёх комплексов являются пропорции по размеру между хелатными фрагментами и жирными кислотами (рис. 1.3.3). Стоит отметить, что для синтеза комплексов рения(1) сравнительно редко используется трикарбонилтриаквакомплекс. В качестве исходных веществ чаще используются трикарбонилтрибромкомплексы, имеющие во внешней сфере тетраалкиламмониевые катионы [24].

Схема 1.3.2. Синтез додекановой кислоты, меченой одновалентным рением.

Рисунок 1.3.3. Молекулярная структура комплекса низковалентного рения

[24].

Уехара и др. разрабатывали технециевые и рениевые аналоги 1РРА. В концевом положении углеводородной цепочки находился один из самых маленьких лигандов — циклопентадиенильный фрагмент (рис. 1.3.4). Благодаря этому комплексы эффективно перносились через клеточную мембрану и метаболизировались в качестве субстрата для производства энергии.

Рисунок 1.3.4. Технециевый аналог 1РРА [3].

Стратегия синтеза данных комплексов приведена на схеме 1.3.3:

Схема 1.3.3. Синтез жирной кислоты с концевым циклопентадиенилтрикарбонильным фрагментом (М = 99тТс, Яе) [3].

Препарат [99тТс] СрТТ-РА имеет максимальное накопление в сердце (3.85% ГО/г) через 1 мин после инъекции и максимальное отношение сердце/кровь (4.60) через 10 мин после инъекции. Однако у 1РРА эти показатели всё равно выше: 7.59% ГО/г через 1 мин и 7.11% через 10 мин [3].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Полоцкий, Юрий Сергеевич, 2017 год

Список литературы

1. Miroslavov A.E., Lumpov A.A., Sidorenko G.V., Levitskaya E.M., Gorshkov N.I., Suglobov D.N., Alberto R., Braband H., Gurzhiy V.V., Krivovichev S.V. Tananaev I.G. Complexes of Technetium(I) (99Tc, 99mTc) Pentacarbonyl Core with п-Acceptor Ligands (tert-Butyl Isocyanide and Triphenylphosphine). Crystal Structures of [Tc(CO>(PPh3)]OTf and [Tc(CO)5(CNC(CH3)3)]ClO4 // J. Organomet. Chem. 2008, V. 693, p. 4-10.

2. Богородская М.А., Кодина Г.Е. Химическая технология радиофармацевтических препаратов М.: ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, РХТУ им. Д.И. Менделеева. М. 2010, 468 с.

3. Tomoya Uehara, Tomoe Uemura, Seiji Hirabayashi, Sayaka Adachi, Kenichi

Odaka, Hiromichi Akizawa, Yasuhiro Magata, Toshiaki Irie, Yasushi Arano Technetium-99m-Labeled Long Chain Fatty Acid Analogues Metabolized by p-Oxidation in the Heart J. Med. Chem. 2007, 50, 543-549.

4. Shigenori Morishita, Hideo Kusuoka, Yoshihiro Yamamichi, Noriaki Suzuki, Miki Kurami, Tsunehiko Nishimura Kinetics of radioiodinated species in subcellular fractions from rat hearts following administration of iodine-123-labelled 15-(p-iodophenyl)-3-(R,S)-methylpentadecanoic acid (123I-BMIPP) Eur J Nucl Med (1996) 23. 383-389.

5. Nobuaki Shikama, Tomoo Nakagawa, Yasuo Takiguchi, Nobuyuki Aotsuka, Yoichi Kuwabara, Nobuyuki Komiyama, Takashi Terano, Akira Hirai Assessment of Myocardial Perfusion and Fatty Acid Metabolism in a Patient With Churg-Strauss Syndrome Associated With Eosinophilic Heart Disease Circulation Journal 2004; 68: 595-598.

6. Nishimura T, Uehara T, Shimontagata T, Nagata S, Haze K. Clinical experience of 123I-BMIPP myocardial imaging for myocardial infarction and hypertrophic cardiomyopathy. Ann Nucl Med 1993; 7: SII-35-SII-39.

7. Yi-Yu Lin, Chih-Hsien Chang, Jia-Je Li, Michael G. Stabin, Ya-Jen Chang, Liang-Cheng Chen, Ming-Hsien Lin, Yun-Long Tseng, Wuu-Jyh Lin, Te-Wei Lee, Gann Ting, Cheng Allen Chang, Fu-Du Chen, Hsin-Ell Wang Pharmacokinetics and Dosimetry of mIn/188Re-Labeled PEGylated Liposomal Drugs in Two Colon Carcinoma-Bearing Mouse Models Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals Volume 26, Number 3, 2011.

8. S. Nahum Goldberg Science to Practice: Combination Interventional Oncologic Therapy Radiology: Volume 261: Number 3—December 2011.

9. Rhenium - Coordination Chemistry and Nuclear Medical Applications J. Braz. Chem. Soc., Vol. 17, No. 8, (2006) 1486-1500.

10. Alberto, R., Schibli, R., Angst, D., Schubiger, P. A., Abram,U., Abram, S., and Kaden, T. A. Application of technetium and rhenium carbonyl chemistry to nuclear medicine. Trans. Met. Chem. 22, (1997) 597-601.

11. Syhre, R., Seifert, S., Spies, H., Gupta, A., and Johannsen, B. Stability versus reactivity of "3+1" mixed-ligand technetium-99m complexes in vitro and in vivo. Eur. J. Nucl. Med. (1998) 793-796.

12. Eik Schiller, Sepp Seifert, Francesco Tisato, Fiorenzo Refosco, Werner Kraus, Hartmut Spies, Hans-Juergen Pietzsch / Mixed-Ligand Rhenium-188 Complexes with Tetradentate/Monodentate NS3/P ('4 + 1') Coordination: Relation of Structure with Antioxidation Stability Bioconjugate Chem. 2005, 16, 634-643.

13. Pietzsch, H.-J., Gupta, A., Syhre, R., and Spies, H. (1999) Synthesis and characterization of trigonal-bipyramidal technetium(III) complexes with tetradentate/monodentate NS3/isocyanide coordination: Potencies of the "4+1" Tc chelate system for the design of neutral, nonpolar and lipophilic complexes stable in vivo. Report July - December 1999, FZR-283, 84-88, Institute of Bioinorganic and Radiopharmaceutical Chemistry, Dresden.

14. Pietzsch, H.-J., Gupta, A., Syhre, R., Leibnitz, P., and Spies, H. (2001) Mixed-ligand technetium(III) complexes with tetradentate/monodentate NS3/isocyanide coordination: A new non-polar technetium chelate system for the design of neutral and lipophilic complexes stable in vivo. Bioconjugate Chem. 12, 538-544.

15. Carpenter, A. P., Linder, K. E., Maheu, L. J., Patz, M. A., Thompson, J. S., Tulip, T. H., and Subramanyam, V. (1987) Metal-isonitrile adducts for preparing radionuclide complexes. EP 211 424 B1.

16. M. Walther, C.M. Jung, R. Bergmann, J. Pietzsch, K. Rode, K. Fahmy, et al., Synthesis and biological evaluation of a new type of 99mTechnetium-labeled fatty acid for myocardial metabolism imaging. Bioconjug. Chem. 18 (2007) 216-230.

17. Yamamura, N., Magata, Y., Arano, Y., Kawaguchi, T., Ogawa, K., Konishi, J., Saji, H., 1999. Technetium-99m labeled medium-chain fatty acid analogues metabolized by beta-oxidation: Radiopharmaceutical for assessing liver

function. Bioconjugate Chem. 10, 489-495.

18. Mach, R. H., Kung, H. F., Jungwiwattanaporn, P., and Guo, Y. Z. (1991) Synthesis and biodistribution of a new class of 99mTc-labeled fatty acid analogues for myocardial imaging. Int. J. Rad. Appl. Instrum. B 18, 215-226.

19. Jones, G., Jr., Elmaleh, D. R., Strauss, H. W., and Fischman, A. J. (1994) Synthesis and biodistribution of a new 99mtechnetium fatty acid. Nucl. Med. Biol. 21, 117-123.

20. Peter Mirtschink, Sebastian N. Stehr, Martin Walther, Jens Pietzsch, Ralf Bergmann, Hans-Jürgen Pietzsch, Johannes Weichsel, Annette Pexa, Peter Dieterich, Gerd Wunderlich, Bert Binas, Joachim Kropp, Andreas Deussen Validation of 99mTc-labeled "4+1" fatty acids for myocardial metabolism and flow imaging Part 1: myocardial extraction and biodistribution Nuclear Medicine and Biology 36 (2009) 833-843.

21. Peter Mirtschink, Sebastian N. Stehr, Martin Walther, Jens Pietzsch, Ralf Bergmann, Hans-Jürgen Pietzsch, Johannes Weichsel, Annette Pexa, Peter Dieterich, Gerd Wunderlich, Bert Binas, Joachim Kropp, Andreas Deussen Validation of 99mTc-labeled "4+1" fatty acids for myocardial metabolism and flow imaging Part 2. Subcellular distribution Nuclear Medicine and Biology 36 (2009) 845-852.

22. Peter Mirtschink, Sebastian N. Stehr, Hans J. Pietzsch, Ralf Bergmann, Jens Pietzsch, Gerd Wunderlich, Anke C. Heintz, Joachim Kropp, Hartmut Spies, Werner Kraus, Andreas Deussen, and Martin Walther Modified "4 + 1" Mixed Ligand Technetium-Labeled Fatty Acids for Myocardial Imaging: Evaluation of Myocardial Uptake and Biodistribution Bioconjugate Chem. 2008, 19, 97-108.

23. Anupam Mathur, Madhava B. Mallia, Haladhar D. Sarma, Sharmila Banerjee, Meera Venkatesh Evaluation of new positively charged 11- and 12-carbon 99mTc-labeled fatty acid derivatives for myocardial imaging J. Label Compd. Radiopharm 2010, 53 580-585.

24. C. M. Jung, W. Kraus, P. Leibnitz, H.-J. Pietzsch, J. Kropp, H. Spies / Syntheses and First Crystal Structures of Rhenium Complexes Derived from ©-Functionalized Fatty Acids as Model Compounds of Technetium Tracers for Myocardial Metabolism Imaging Eur. J. Inorg. Chem. 2002, 1219-1225.

25. Roger Alberto, Roger Schibli, Andre Egli, August P. Schubiger / A Novel Organometallic Aqua Complex of Technetium for the Labeling of Biomolecules: Synthesis of [99mTc(OH2)3(CO)3]+ from [99mTcO4]~ in Aqueous Solution and Its Reaction with a Bifunctional Ligand J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7987-7988.

26. Alberto, R., Ortner K., Wheatley N., Schibli R., and Schubiger A.P. Synthesis and Properties of Boranocarbonate: a Convenient in situ CO Source for the Aqueous Preparation of [99mTc(H2O)3(CO)3]+ // J. Am. Chem. Soc., 2001, No. 13, P. 3135-3136.

27. Stephane Masi, Siden Top, Leila Boubekeur, Gerard Jaouen, Stefan Mundwiler, Bernhard Spingler, and Roger Alberto Direct Synthesis of Tricarbonyl(cyclopentadienyl)rhenium and Tricarbonyl(cyclopentadienyl)technetium Units from Ferrocenyl Moieties Preparation of 17a-Ethynylestradiol Derivatives Bearing a Tricarbonyl(cyclopentadienyl)technetium Group Eur. J. Inorg. Chem. 2004, 2013-2017.

28. Top, S; Masi, S; Jaouen, G The [Re(CO)6]+ cation as a ligand-transfer reagent with ferrocene derivatives Eur. J. Inorg. Chem. 2002, 1848-1853.

29. S. Top, A. Vessieres, P. Pigeon, M. N. Rager, M. Huche, E. Salomon, C. Cabestaing, J. Vaissermann, G. Jaouen Selective estrogen-receptor modulators (SERMs) in the cyclopentadienylrhenium tricarbonyl series: Synthesis and biological behaviour ChemBioChem 2004, 1104-1113.

30. J. Wald, R. Alberto, K. Ortner, L. Candreia Aqueous one-pot synthesis of derivatized cyclopentadienyl-tricarbonyl complexes of Tc-99m with an in situ CO source: Application to a serotonergic receptor ligand Angew. Chem. Int.

Ed. 2001, 40, 3062-3066.

31. J. Bernard, K. Ortner, B. Spingler, H. J. Pietzsch, R. Alberto Aqueous synthesis of derivatized cyclopentadienyl complexes of technetium and rhenium directed toward radiopharmaceutical application Inorg. Chem. 2003, 42, 1014-1022.

32. Roger Alberto The Chemistry of Technetium-Water Complexes within the Manganese Triad: Challenges and Perspectives Eur. J. Inorg. Chem. 2009, 2131.

33. Byung Chul Lee, Dong Hyun Kim, Iljung Lee, Yearn Seong Choe, Dae Yoon Chi, Kyung-Han Lee, Yong Choi, Byung-Tae Kim 16-Cyclopentadienyl Tricarbonyl 99mTc 16-Oxo-hexadecanoic Acid: Synthesis and Evaluation of Fatty Acid Metabolism in Mouse Myocardium J. Med. Chem. 2008, 51, 3630-3634.

34. Raquel Garcia, Antynio Paulo, Isabel Santos / Rhenium and technetium complexes with anionic or neutral scorpionates: An overview of their relevance in biomedical applications Inorganica Chimica Acta 362 (2009) 4315-4327.

35. Werner Kraus, Martin Walther, Christian M. Jung, Franziska Emmerlinga, Hans-Jurgen Pietzsch / Bromotricarbonyl{15-[2-(methylsulfanyl)ethylsulfanyl] pentadecanoic acid-/'2S,S00}rhenium(I) Acta Cryst. (2006). E62, m1660-m1662.

36. Nikos Agorastos, Lubor Borsig, Anabelle Renard, Philipp Antoni, Giampietro Viola, Bernhard Spingler, Philipp Kurz, Roger Alberto / Cell-Specific and Nuclear Targeting with [M(CO)3]+ (M=99mTc, Re)-Based Complexes Conjugated to Acridine Orange and Bombesin Chem. Eur. J. 2007, 13, 3842 -3852.

37. Taiwei Chu, Yu Zhang, Xinqi Liu, Yi Wang, Shaowen Hu, Xiangyun Wang / Synthesis and biodistribution of 99mTc-carbonyltechnetiumlabeled fatty acids Applied Radiation and Isotopes 60 (2004) 845-850.

38. Byung Chul Lee, Dong Hyun Kim, Jae Hak Lee, Hyun Ju Sung, Yearn Seong Choe, Dae Yoon Chi, Kyung-Han Lee, Yong Choi, Byung-Tae Kim 99mTc(CO)3-15-[#-(Acetyloxy)-2-picolylamino]pentadecanoic Acid: A Potential Radiotracer for Evaluation of Fatty Acid Metabolism Bioconjugate Chem. 2007, 18, 1332-1337.

39. T. Tsotakos, C. Tsoukalas, A. Papadopoulos, M. Pelecanou, M. Papadopoulos, Ioannis Pirmettis / Synthesis and biodistribution in mice of new 99mTc labeled fatty acids Nuclear Medicine and Biology 37 (2010) 683.

40. Huahui Zeng, Huabei Zhang, Xiangxiang Wu, Fangfang Chao, Gang Yu, Liqing Zhang, Han Jiang, Hongbiao Liu, Haifeng Hou, Hongwei Zhan, Hong Zhang, Mei Tian Preliminary studies of a novel cyclopentadienyl tricarbonyl technetium-99m fatty acid derivative for myocardical imaging J. Label Compd. Radiopharm 2013, 56 1-5.

41. Huahui Zeng, Lingzhou Zhao, Shiyuan Hu, Yongjuan Liu, Haijing Yu, Na Chena, Huabei Zhang Synthesis, characterization and biodistribution of new fatty acids conjugates bearing N,N,N-donors incorporated [99mTc/Re(CO)3]+ Dalton Trans., 2013, 42, 2894-2901.

42. Miroslavov, A.E., Lumpov, A.A., Sidorenko, G.V., Levitskaya, E.M., Gorshkov, N.I., Suglobov, D.N., Alberto, R., Braband, H., Gurzhiy, V.V., Krivovichev, S.V., and Tananaev, I.G., J. Organomet. Chem. 693 (2008) 4.

43. Вайсберг, А. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки: пер. с англ. Н.Н. Тихомировой / Вайсберг А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э.; под. ред. Я.М. Варшавского. - М.: Изд-во иностр. литературы, 1958. - 520 с.

44. Михалёв, В.А. Спектроскопия ЯМР 99Tc // Радиохимия. - 2005. - Т. 47, № 4. - С. 291 - 304.

45. CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.36.20 (release 27-06-2012)

46. Мирославов А.Е. Карбонильные комплексы технеция (1)-99 и 99m: синтез, структура, координационная химия в растворах: дис. ... д-ра хим.

наук 02.00.14 / А.Е. Мирославов: ФГУП НПО Радиевый институт им. В.Г. Хлопина - Санкт-Петербург, 2009. - 257 с.

47. А.Е. Мирославов, Г.В. Сидоренко, А.А. Лумпов, В.А. Михалёв, Д.Н. Суглобов Кинетика декарбонилирования пентакарбонилгалогенидов в растворе. Радиохимия, 2009, т.51, N1, с. 6-10.

48. Horn, E. and Snow, M.R., Perchlorate And Difluorophosphate Coordination Derivatives Of Rhenium Carbonyl Aust. J. Chem. (1980) Volume: 33 Issue: 11 Pages: 2369-2376.

49. Wimmer, F.L. and Snow, M.R., Aust. J. Chem. 31 (1978) 267.

50. Miroslavov, A.E., Sidorenko, G.V., Lumpov, A.A., Mikhalev, V.A., and Suglobov, D.N. Radiochemistry 51 (2009) 5.

51. Miroslavov, A.E., Sidorenko, G.V., Lumpov, A.A., Suglobov, D.N., Sizova, O.V., Maltsev, D.A., Gurzhiy, V.V., and Polotskii, Yu.S., J. Organomet. Chem. 720 (2012) 1.

52. Miroslavov, A.E., Sidorenko, G.V., Borisova, I.V., Legin, E.K., Lychev, A.A., and Suglobov, D.N. Radiokhimiya 32/6 (1990) 14.

53. A.E. Miroslavov, G.V. Sidorenko, A.A. Lumpov, D.N. Suglobov, O.V. Sizova, D.A. Maltsev, V.V. Gurzhiy, and Yu.S. Polotskii, Reaction of Technetium Hexacarbonyl Cation with Acetonitrile: Kinetics, Product Structure, DFT Calculations // J. Organomet. Chem. 2012, V. 720, p. 1-6.

54. Сидоренко, Г.В., Мирославов, А.Е., Григорьев, М.С., Гуржий, В.В., Лумпов, А.А., Михалев, В.А., Суглобов, Д.Н., Гидролиз катиона Tc(CO)6+ в водных растворах. Кристаллические и молекулярные структуры идентифицированных продуктов: Tc2(CO)10 и Tc3H3(CO)12 // Радиохимия, 2011, т. 53, № 1, с. 42-47.