Разработка новых таргетных радиофармацевтических лекарственных препаратов для диагностики и терапии в ядерной медицине тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Ларькина Мария Сергеевна

• Ларькина Мария Сергеевна
• доктор наук
• 2021

Оглавление диссертации доктор наук Ларькина Мария Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современные таргетные радиофармацевтические лекарственные препараты - основные инструменты диагностики и терапии в ядерной медицине

1.1 Общая характеристика радиофармацевтических лекарственных препаратов, методов ядерной медицины, свойств и особенностей получения радионуклидов

1.2 Характеристика методов введения основных радионуклидов (99тТс, 18Б, 1231) в адресную молекулу радиофармацевтических лекарственных препаратов

1.2.1 Методы введения 99тТс

в молекулу для получения радиофармацевтических лекарственных препаратов

1.2.2 Методы радиофторирования для получения радиофармацевтических лекарственных препаратов

1.2.3 Методы радиоиодирования для получения радиофармацевтических лекарственных препаратов

1.3 Характеристика основных молекулярных мишеней и таргетных молекул для создания радиофармацевтических лекарственных препаратов

1.3.1 Рецептор эпидермального фактора роста Нег2/пеи, основные радиотрейсеры на основе рекомбинантных таргетных молекул белковой природы с анкириновыми повторами БАЕРт

1.3.2 Соматостатиновые рецепторы, основные радиотрейсеры в

тераностике нейроэндокринных опухолей на основе

синтетических аналогов соматостатина

1.3.3 Простат-специфический мембранный антиген, основные радиотрейсеры в тераностике рака предстательной железы

на основе производных карбамида и аминокислот

Заключение по обзору литературы

Глава 2 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1 Объекты исследования, материалы, аналитическое оборудование и реактивы

2.2 Методики синтеза ю-иодалифатических карбоновых кислот

и их эфиров

2.3 Методика количественного определения циклогексанона

2.4 Методики способа получения радиотрейсера (2-Ы-(6-

123

иод гексаноил)-0-глюкозамина)

2.5 Методики синтеза бифункциональных хелатирующих агентов для связывания "^Гс

2.6 Методики синтеза ©-[^У^^фторалифатических

18

карбоновых кислот и их эфиров и F-радиотрейсеров

2.7 Методики синтеза ю-(п-иодфенил)алифатических кислот

2.8 Методики синтеза арилиодоксолов, [19Р]/[^]-фторбензойной кислоты

2.9 Методики способов получения и контроля качества радиотрейсера 99mTc-DPAH-Oктреотида

2.10 Методики способов получения и контроля качества радиотрейсеров 99mTc-DPAH-DARPin9_29, 99mTc-DARPin9_29, 123I-DARPin9_29

2.11 Методики способов получения радиотрейсеров DPAH-ПСMA и 99mTc-DaM-ПСMA

2.12 Методики изучения специфичности радиотрейсеров т

vitro

Выводы к главе

Глава 3 Экспериментальное обоснование возможности применения алициклических кетонов для синтеза предшественников при разработке тРФЛП на основе 99тТс и 123I для ОФЭКТ и 18F для ПЭТ

3.1 Синтез ю-иодалифатических кислот и их эфиров из алициклических кетонов

3.2 Разработка и валидация методики количественного определения циклогексанона в реакции окислительного расщепления методом газовой хроматографии-масс спектрометрии

3.3 Синтез, строение и изучение биологических свойств

123

содержащей I производной аминоглюкозы (2-N-(6-

123

иод гексаноил)-0-глюкозамина)

3.4 Синтез, строение и свойства ю-бис(пиридин-2-ил-метил)амино)/ ю-бис(1 -карбоксиметилимидазол-2-илметил) амино)алифатических кислот (в виде сукцинимидных эфиров) - бифункциональных хелатирующих агентов для связывания 99тТс

3.5 Синтез ю-фторалифатических карбоновых кислот и их

18

эфиров - простетических групп для введения F в таргетные молекулы при создании

тРФЛП

Выводы к главе

Глава 4 Экспериментальное обоснование возможности

применения соединений поливалентого иода для синтеза

18

предшественников при разработке тРФЛП на основе F

и

4.1 Синтез и строение диарилиодониевых солей и ю-(п-иодфенил)алифатических кислот на их основе для

123

разработки содержащего I тРФЛП для диагностики

состояния метаболизма миокарда

18

4.2 Синтез F-содержащих простетических групп для разработки тРФЛП на основе арилиодоксолов как исходных

перспективных субстратов

Выводы к главе

Глава 5 Синтез, специфическая активность и контроль качества радиотреисера на основе октреотида и Тс для диагностики нейроэндокринных опухолей

5.1 Синтез производного октреотида - DPAH-Октреотида

5.2 Синтез радиотрейсера 99тТс^РАН-Октреотида и изучение

его стабильности in vitro

5.3 Изучение специфической активности радиотрейсера

99тТс-

DPAH-Октреотида in vitro

5.4 Контроль качества DPAH-Октреотида и 99тТс^РАН-Октреотида

5.4.1 Разработка и валидация аналитических методик для контроля качества DPAH-Октреотида

5.4.2 Разработка проекта нормативной документации на набор реагента для изготовления РФЛП и РФЛП

«Октреотид,99тТс»

Выводы к главе

Глава 6 Синтез, специфическая активность и контроль качества радиотрейсеров на основе рекомбинантных таргетных молекул белковой природы с анкириновыми повторами DARPin9_29 и 99шТс или 123I для диагностики онкомаркера HER2/neu

6.1 Синтез радиотрейсеров на основе 99тТс и DARPin9_29 и изучение их стабильности in vitro

6.2 Исследование специфической активности радиотрейсеров

на основе 99тТс и DARPin9_29 in vitro

6.3 Синтез радиотрейсера на основе 123I и DARPin9_29 и изучение его стабильности in vitro

6.4 Исследование специфической активности 123I-DARPin9_29

in vitro

6.5 Контроль качества радиотрейсеров на основе DARPin9_29 и радионуклидов 99тТс и

6.5.1 Разработка проекта нормативной документации на набор реагента для изготовления РФЛП и РФЛП «DPAH-DARPin9_29,99тТс»

6.5.2 Разработка проектов нормативной документации на наборы реагента для изготовления РФЛП и РФЛП «DARPin9_29,

99тТс» и «DARPin9_29, 123I»

Выводы к главе

Глава 7 Синтез радиотрейсеров на основе ингибитора к простат-специфическому мембранному антигену и 99тТс для диагностики рака предстательной железы для доклинических исследований

7.1 Синтез производных ингибитора к простат-специфическому мембранному антигену - DPAH-ПСМА и DCIM-ПСМА

7.2 Синтез радиотрейсеров 99mТс-DPAH-ПСМА и 99тТс^С1М-

ПСМА, изучение их стабильности in vitro

Выводы к главе

МЕТОДОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА РАЗРАБОТКИ

тРФЛП

ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение 1. Репрезентативные спектры к главе

Приложение 2. Репрезентативные спектры к главе

Приложение 3. Репрезентативные спектры и хроматограммы к главе

Приложение 4. Проекты нормативных документаций к главе

Приложение 5. Проекты нормативных дкументаций к главе

Приложение 6. Репрезентативные спектры и хроматограммы к главе 7 493 Приложение 7. Акты внедрения результатов диссертационной работы в учебный процесс, научно-исследовательскую и практическую

деятельность

Список сокращений и условных обозначений

тРФЛП - таргетные рдиофармацевтические лекарственные препараты КТ - компьютерная томография

ОФЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография мкАТ - моноклональное антитело

ПСМА (или иначе PSMA) - простат-специфический мембранный антиген DPAH-ПСМА - производное лиганда к простат-специфическому мембранному антигену, модифицированное сукцинимид-1-ил-6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноатом (DPAH-NHS) DCIM-ПСМА - производное лиганда к простат-специфическому мембранному антигену, модифицированное сукцинимид-1-ил-(бис((1-(2-третбутилокси-2-оксоэтил)-Ш-имидазол-2-ил)метил)амино)гексаноатом (DCIM-NHS)

DPAH-Октреотид - производное октреотида, модифицированное сукцинимид-1 -ил-6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноатом (DPAH-NHS)

DPAH-DARPin - производное белка DARPin, модифицированное сукцинимид-1 -ил-6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноатом (DPAH-NHS)

БФХА - бифункциональный хелатирующий агент БФПГ - бифункциональная простетическая группа ПГ - простетическая группа

ГХ-МС - газовая хроматография масс-спектрометрия HRMS - масс-спектрометрия высокого разрешения ESI - ионизация электрораспылением ТСХ - тонкослойная хроматография ТСРХ (радио-ТСХ) - тонкослойная радиохроматография ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ТФЭ - твердо-фазная экстракция ДМФА (или ДФМ) - диметилформамид ДМСО - диметилсульфоксид ТЭА - триэтиламин

Su-OH или NHS - ^-гидроксисукцинимид

DPAH-NHS - сукцинимид-1-ил-6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноата

DCIM-NHS - сукцинимид-1 -ил-(бис((1 -(2-третбутилокси-2-оксоэтил)-1H-

имидазол-2-ил)метил)амино)гексаноата

EDC - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

DDC - ^^дициклогексилкарбодиимид

DCM - дихлорметан (или метиленхлорид)

DCE - дихлорэтан

PBS - фосфатно-буферный раствор

TFA или ТФА - трифторуксусная кислота

TIPS - триизопропил силан

Fmoc-Cl - 9-флуоренилметилоксикарбонилхлорид

(Boc)2O - ди-трет-бутилдикарбонат

РХВ - радиохимический выход

РХЧ - радиохимическая чистота

HYNIC - 6-гидразиноникотиновая кислота

DTPA - диэтилентриаминопентауксусная кислота

EDDA - этилендиаминодиукусусная кислота

DOTA - 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота NOTA - триазациклононан-триуксусная кислота БФХА - бифункциональный хелатрирующий агент БФПГ - бифункциональная простетическая группа

DARPin - таргетные рекомбинантные молекулы белковой природы на основе анкирина (англ., Designed Ankyrin Repeat Protein)

EpCAM - маркер адгезии эпителиальных клеток EpCAM (англ., Epithelial Cell Adhesion Molecule)

GPCRs - G-протеин-связанные рецепторы

GRPR - (gastrin-releasing peptide receptor) гастрин-рилизинг пептидный рецептор

ETA - экзотоксин А (англ., exotoxin А)

RTK - рецепторы тирозинкиназы

EGFR - рецептор эпидермального фактора роста

EGFR/HER1 - рецептор человеческого эпидермального фактора роста 1 (англ., Hurnan Epiderrnal growth factor Receptor 1)

HER2 (иначе HER2/neu) - рецептор человеческого эпидермального фактора

роста 2 (англ., Hurnan Epiderrnal growth factor Receptor 2)

VEGF (англ., Vascular endothelial growth factor) - рецептор с

тирозинкиназной активностью, активируемый сигнальным белком VEGF

CEA (Carcinoernbryonic antigen) - карциноэмбриональный антиген

sstr - соматостатиновые рецепторы

НЭО - нейроэндокринные опухоли

TBAF - тетрабутиламмония фторид

K2.2.2 - криптофикс

БСА - бычий сывороточный альбумин

Л

ДФИК - дифенилиодоний-2-карбоксилат (1-Фенил-1Я-1Х -бензо[£]иодо-3(2Н)-он)

ДФИК-Ме - фенил-(метилфенил)иодоний-2-карбоксилат (1-(4-фенил)-7-

Л

метил- 1H-1Х-бензо[6]иодо-3(2Н)-он) ТЕМПО - 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил OXONE - KHSOs-0,5KHS04-0,5K2S04

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка новых таргетных радиофармацевтических лекарственных препаратов для диагностики и терапии в ядерной медицине»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ И СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Активное внедрение визуализирующих методов ядерной медицины - однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) в медицинских учреждениях позволяет значительно повысить уровень диагностических возможностей в выявлении различных онкологических и кардиологических заболеваний [1]. Кроме того, стремительное развитие методов молекулярной медицины и генной инженерии позволило начать изучение новых таргетных радиофармацевтических лекарственных препаратов (тРФЛП) на основе альтернативных каркасных протеинов, тропных к рецепторам на поверхности клеточных мембран, что позволяет вывести ядерную медицину на уровень персонализации и существенно увеличить диагностическую эффективность проводимых исследований.

Конструкция тРФЛП состоит из радионуклида (активная фармацевтическая субстанция - радиофармацевтический предшественник) и химического предшественника (бифункциональные хелатирующие агенты и простетические группы; линкеры, моделирующие фармакокинетику и таргетная молекула). При этом разработка сложных конструкций путем введения радионуклида через предшественник (непрямой метод) или без него (прямой метод) в таргетную молекулу может влиять на ее исходные физико-химические и биологические свойства (специфичность, аффинность, биораспределение, путь экскреции и т.д.). Это актуализирует проведение комплексных междисциплинарных исследований, требующих методологических унифицированных решений при создании таких препаратов [2, 3]. Несмотря на наличие коммерчески малодоступных предшественников (прекурсоров), актуальным является поиск новых дешевых и безопасных исходных субстратов для их синтеза, в качестве

которых могут быть предложены алициклические кетоны и соединения поливалентного иода (СПИ) [4].

Особо важным является тот факт, что в соответствии с пп.6 п.5 статьи 13 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» РФЛП, изготавливаемые непосредственно в медицинской организации, могут не подлежать обязательной государственной регистрации. Это относится как к РФЛП, получаемым в ПЭТ-центре в радиохимической лаборатории при циклотроне, так и к РФЛП, получаемым на основе радионуклидных генераторов. Порядок изготовления таких РФЛП регулируется приказом Минздрава России от 12 ноября 2020 г. № 1218н «Об утверждении порядка изготовления РФЛП непосредственно в медицинских организациях».

Основным радиоизотопом в диагностике (свыше 80 % диагностических процедур в России и в мире) с применением РФЛП является изотоп технеция-99м (99тТс), имеющий оптимальные период полураспада (6 часов), тип излучения (у-излучение, энергия 140 кэВ) и экономически доступные, в том числе отечественные, генераторы 99Мо/99тТс по наработке натрия пертехнетата. При этом 99тТс и радионуклиды рения-186/188 (186/18^е) имеют схожую координационную химию, и поэтому тРФЛП, разрабатываемые для 99тТс, пригодны для терапевтического 186/188;к^ [3]. Также по своим ядерно-физическим и медико-биологическим свойствам радионуклиды иода являются одними из наиболее удобных радионуклидов для проведения

1 лл 1 -5 1

диагностических ( I) и терапевтических ( I) процедур [2]. Среди РФЛП, применяемых для ПЭТ, лидирующее место по числу проводимых процедур

занимают соединения, меченные ультракороткоживущим радионуклидом

18

фтором-18 ( F) [5]. Следует отметить, что развиваются и появляются новые ПЭТ-центры в азиатской части России (г. Красноярск, г. Томск, г. Новосибирск).

В настоящее время одним из наиболее изученных и часто упоминаемых в литературе опухолевых антигенов является поверхностный рецептор

HER2/neu, гиперэкспрессия которого отмечается во многих человеческих карциномах (рак молочной железы (РМЖ), легких, желудка, яичников, простаты) и характеризуется неблагоприятным прогнозом относительно безрецидивной и общей выживаемости. Для диагностики статуса HER2/neu используются в основном иммуногистохимическое исследование и методы гибридизации in situ (флуоресцентная и хромогенная гибридизации in situ).

Кроме того к этому антигену разработан ряд моноклональных антител, пригодных для применения в диагностических и терапевтических целях. Заменой адресным антителам и их фрагментам служат альтернативные каркасные белки или «скаффолды». Например, рекомбинантные таргетные молекулы белковой природы с анкириновыми повторами (DARPin), специфичные к рецептору HER2/neu [6]. Работы по биосинтезу отечественного DARPin проводятся в России научным коллективом под руководством академика РАН, профессора Деева Сергея Михайловича (Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва).

Также одной из актуальных проблем является диагностика/терапия рака предстательной железы (РПЖ). В России, по данным за 2018 год, РПЖ находится на втором месте в структуре онкологической заболеваемости мужского населения (14,4 %). Визуализация простат-специфического мембранного антигена (ПСМА) при помощи высокоспецифичных молекул, меченных радионуклидами, высоко значима как для неинвазивной диагностики, так и для терапии РПЖ. Среди различных специфичных к ПСМА ингибиторов, разработанных в настоящее время, пептидомиметическая молекула Lys-Urea-Glu является одной из наиболее

эффективных для использования в синтезе РФЛП [7]. РФЛП, используемые в

18 11

России для ПЭТ-диагностики РПЖ (как F -холин, С-холин, так и 68Ga-PSMA, 18F-PSMA) не зарегистрированы в качестве лекарственного средства, то есть они используются в определенной медицинской организации на основании Приказа № 1218н. Кроме того в настоящий

момент за рубежом 99тТс-М1Р-1404 является препаратом выбора для ОФЭКТ-диагностики РПЖ, а 68Оа-РЗМЛ-11 является одним из наиболее перспективных препаратов для ПЭТ-диагностики пациентов.

Не менее значимой является проблема диагностики и терапии нейроэндокринных опухолей (НЭО), используются синтетические аналоги соматостатина, способные связываться с соматостатиновыми рецепторами. В России зарегистрирован только ш1п^ТРЛ^-РЬе-Туг-октреотид (ОСгеоБсап, российский аналог «Октреотид, 1111п») - золотой стандарт для диагностики НЭО, но входящий в его состав радионуклид имеет существенные недостатки (очень высокая стоимость, период полураспада 67 часов) [2]. 68Оа~ВОТЛ-ТЛТБ - как незарегистрированный дорогостоящий зарубежный препарат применяется в РНЦРХТ Минздрава России (Санкт-Петербург), с августа 2018 года внедрен в клиническую практику г. Красноярска. Наряду с этим, в США активно используют 68Ga-DOTA-Tyг3-octreotate (Netspot) и в Европе 99mTc-EDDA/HYNIC-Tyг3-octгeotide (99mTc-Tektrotyd), а 90У-DOTATOC, 177Ьи^ОТЛТЛТЕ - для терапии.

При имеющихся в России научно-технических и ресурсных возможностях в области химии, ядерной физики, молекулярной биологии и ядерной медицины для разработки и внедрения тРФЛП для диагностики и терапии социально-значимых заболеваний - в медицинской практике на сегодняшний день отечественные препараты практически отсутствуют. Поэтому создание новых отечественных тРФЛП и предложение методологической схемы их комплексной разработки является актуальной и значимой проблемой, решение которой необходимо для развития высокотехнологической и персонализированной помощи в отечественном здравоохранении.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: на основании экспериментальных исследований обосновать методологические подходы к разработке новых тРФЛП для диагностики и терапии в ядерной медицине.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1) Обосновать выбор перспективных радионуклидов, таргетных молекул к ключевым молекулярным мишеням и исходных субстратов для синтеза химических предшественников при разработке тРФЛП.

2) Экспериментально обосновать возможности применения алициклических кетонов для синтеза химических предшественников при разработке тРФЛП на основе 99тТс и 1231 для ОФЭКТ.

3) Экспериментально обосновать возможности применения алициклических кетонов для синтеза химических предшественников при

1 Я

разработке тРФЛП на основе F для ПЭТ.

4) Экспериментально обосновать возможности применения соединений поливалентного иода (СПИ) для синтеза химических предшественников при

1 л л 1 о

разработке тРФЛП на основе I и F для диагностики.

5) Разработать радиотрейсер на основе октреотида и 99тТс для диагностики/терапии НЭО.

6) Предложить методики для контроля качества и разработать проект НД на тРФЛП, включающий набор (реагентов) для изготовления тРФЛП, на

99т

основе октреотида, меченного 99тТс.

7) Разработать радиотрейсеры на основе рекомбинантныех таргетных молекул белковой природы с анкириновыми повторами ОАЕРт9_29, 99тТс и

123

I для диагностики онкомаркера НЕК2/пеи.

8) Предложить методики для контроля качества и разработать проекты НД на тРФЛП, включающие наборы (реагентов) для изготовления тРФЛП, на основе БАаРт9_29, меченного 99тТс или 1231.

9) Разработать радиотрейсеры на основе ингибитора ПСМА и 99тТс для диагностики/терапии РПЖ для доклинических исследований.

10) Предложить и оптимизировать методологическую схему поиска и разработки новых тРФЛП для диагностики и терапии различных онкологических заболеваний.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые экспериментально обоснована возможность применения алициклических кетонов для синтеза предшественников (прекурсоров) - бифункциональных хелатирующих агентов (БФХА) и бифункциональных простетических групп (БФПГ) для получения тРФЛП на основе 99тТс, 18Б, 1231. Предложены оптимальные условия синтеза предшественников (ю-иодалифатических кислот и их эфиров, ю-бис(пиридин-2-илметил)амино) алифатических кислот и ю-бис(1 -карбоксиметилимидазол-2-илметил)амино)алифатических кислот

(в т.ч. в виде сукцинимидных эфиров)) с приемлемыми выходами и чистотой.

1 1 ^

На основании ИК, Ни С ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и хроматографии проведено изучение строения синтезированных прекурсоров. В радиосинтезе с 99тТс были охарактеризованы выходы, РХЧ и стабильность ю-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот по сравнению с 6-(бис(( 1 -карбоксиметил-1 Н-имидазол-2-ил)метил)аминогексановой кислотой.

Впервые предложена методика количественного определения циклогексанона в реакции окислительного расщепления методом ГХ-МС для контроля синтеза перспективного прекурсора.

Впервые проведен синтез и изучены биологические свойства

123 123

содержащей I производной аминоглюкозы (2-№(6-иод гексаноил)-D-глюкозамина).

Впервые в лабораторных условиях показана эффективность процесса фторирования с использованием 19Б-иона и ю-иодалифатических карбоновых

кислот и их эфиров и осуществлен синтез ю-[19Б]фторалифатических

18

карбоновых кислот и их эфиров - простетических групп для введения Б в

таргетные молекулы при создании тРФЛП. Впервые предложен трех

18

стадийный синтез сукцинимид-1-ил 6-[ Б]фторгексаноата, пригодность которого была апробирована на таргетных молекулах DARPin9_29.

Впервые с применением ю-иодалифатической кислоты на примере

октреотида показана его химическая модификация для последующего

18

введения F реакцией нуклеофильного замещения.

Впервые экспериментально обоснована возможность применения СПИ

123 18

для получения тРФЛП на основе I и F. Предложен способ получения диарилиодониевых солей для синтеза ряда пара-иодфенилалифатических кислот, в частности предложен новый способ синтеза 15-(4-иодфенил)-3-(RS)-метилпентадекановой кислоты - известного эффективного

123

предшественника РФЛП, содержащего I, для диагностики метаболизма миокарда. Также предложены арилиодоксолы для синтеза ^F-содержащих простетических групп.

Впервые проведена химическая модификация октреотида БФХА на основе ю-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот в виде сукцинимидного эфира с последующим непрямым методом введения трикарбонильного технеция-99т [99mTc(CO)3(H2O)3]+. Установлены высокий выход, чистота и стабильность комплекса 99mTc с октреотидом. Проведенные in vitro исследования специфичности на клеточных линиях показали, что накопление изучаемого радиотрейсера модифицированного октреотида с

99тг-т

99mTc отмечалось в культуре клеток с гиперэкспрессией соматостатиновых рецепторов (PANC-1) в сравнении с клетками без экспрессии соматостатиновых рецепторов (CHO).

Впервые проведены исследования по химической модификации рекомбинантных таргетных молекул белковой природы с анкириновыми повторами DARPin9_29 хелатирующим агентом на основе ю-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот в виде сукцинимидного эфира (DPAH-NHS) с последующим непрямым методом введения 99mTc в различных степенях окисления. Установлено, что радиохимический выход и радиохимическая чистота радиотрейсера 99mTc-DPAH-DARPin9_29 в условиях мечения с [99mTc(I)(CO)3(H2O)3]+ значительно выше, чем применение 99™Гс (IV). Также предложен прямой метод введения [99mTc(I)(CO)3(H2O)3]+ в структуру варианта DARPin9_29, содержащего гексагистидин-таг (His6). На основе реакции электрофильного замещения

остатков тирозина впервые предложен прямой метод введения I в структуру DARPin9_29.

Проведенные in vitro исследования специфичности на клеточных линиях с различным уровнем экспрессии Her2/neu: SKOV-3 > BT474

99шгт

продемонстрировали, что накопления изучаемых радиотрейсеров Tc-DPAH-DARPin9_29, 99mTc-DARPin9_29 и 123I-DARPin9_29 прямо пропорционально уровню экспрессии Her2/neu, при этом при блокировании рецепторов избытком немеченого протеина отмечается значительное снижение связывания радиотрейсеров с рецепторами по сравнению с неблокированными.

Впервые проведена химическая модификация ингибитора ПСМА хелатирующими агентами на основе ю-бис(пиридин-2-илметил)амино) алифатических кислот и ю-бис(1-карбоксиметилимидазол-2-илметил)амино)алифатических кислот в виде сукцинимидных эфиров с последующим непрямым методом введения [99mTc(CO)3(H2O)3]+. Установлены высокий выход, чистота и стабильность комплексов 99mTc с ингибитором ПСМА, которые являются пригодными для дальнейших доклинических исследований.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. На основе реакции окислительного расщепления алициклических кетонов разработан способ получения ю-иодалифатических карбоновых кислот и их эфиров с высокими выходами 80-95 % - промежуточных продуктов для разработки прекурсоров тРФЛП. На разработанный в ходе выполнения работы способ получен патент РФ: «Способ получения ю-иодалифатических карбоновых кислот и их эфиров», № 2494087 от 27.09.2013. Предложена методика количественного определения циклогексанона в реакции окислительного расщепления методом ГХ-МС и проведена ее валидация для контроля за ходом реакции для организации производства из циклогексанона предшественников для РФЛП.

На основе ю-иодалифатических карбоновых кислот и их эфиров предложен способ синтеза ю-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот и ю-бис(1 -карбоксиметилимидазол-2-илметил)амино)алифатических кислот (и в виде сукцинимидных эфиров) - прекурсоров с хелатными центрами для связывания изотопов 99тТс и 186/188Ке с высокими выходами. На разработанный в ходе выполнения работы способ получен патент РФ: «Способ получения ю-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот - прекурсоров с хелатными центрами для связывания металлов», № 2616974 от 19.04.2017 г.

На основе ю-иодалифатических карбоновых кислот и их эфиров

предложен способ получения ю-фторалифатических карбоновых кислот и их

18

эфиров - простетических групп для введения Б в таргетные молекулы при

создании тРФЛП для ПЭТ. Предложен трехстадийный синтез сукцинимид-1-

18

ил 6-[ Б]фторгексаноата, пригодность которого была апробирована на таргетных молекулах DARPin9_29.

Разработан способ получения диарилиодониевых солей и ю-(п-иодфенил)алифатических кислот на их основе для разработки РФЛП,

123

содержащего I, для диагностики метаболизма миокарда. На разработанный в ходе выполнения работы способ получен патент РФ: «Способ получения п -иодфенилжирных кислот», № 2522557 от 21.05.2014 г.

Предложены способы получения радиотрейсеров на основе рекомбинантных таргетных молекул белковой природы с анкириновыми повторами (БАЕРт9_29) и 99тТс и 1231. На разработанные в ходе выполнения работы способы получены патенты РФ: «Способ получения комплекса технеция-99м с модифицированными специфичными мини-антителами для диагностики онкологических заболеваний с гиперэкспрессией НЕЯ2/пеи», № 2655965, 30.05.2018 г.; «Способ получения комплекса технеция-99м с рекомбинантными адресными молекулами белковой природы для радионуклидной диагностики онкологических заболеваний с гиперэкспрессией HER-2/neu», № 2684289, 5.04.2019 г.

На основании экспериментов in vitro и in vivo клинических исследований (исполнитель ТНИМЦ) получены патенты РФ «Способ радионуклидной диагностики операбельного рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu», № 2702294, 07.10.2019 г. и «Способ радионуклидной диагностики вторичной отечно-инфильтративной формы рака молочной железы с гиперэкспрессией Her2/neu с использованием рекомбинантных адресных молекул DARPin9_29», № 2700109 от 12.09.2019г.

Предложены способы химической модификации октреотида хелатирующим агентом DPAH-NHS для связывания 99mTc и получения радиотрейсера для диагностики НЭО. На разработанные в ходе выполнения работы способы получены патенты РФ: «Способ получения комплекса технеция-99м с октреотидом для диагностики нейроэндокринных опухолей», № 2655392, 28.05.2018 г.; «Способ получения комплекса технеция-99м с производным октреотида для диагностики нейроэндокринных опухолей», № 2708076 от 12.04.2019.

На основании результатов исследований предложены способы химической модификации ингибитора ПСМА бифункциональными хелатирующими агентами на основе DPAH-NHS и ю-бис(1-карбоксиметилимидазол-2-илметил)амино)алифатических кислот (и в виде сукцинимидных эфиров) для связывания 99mTc и получения радиотрейсера для диагностики РПЖ. На разработанный в ходе выполнения работы способ получен патент РФ: «Способ получения производного мочевины с хелатным центром, тропного к простат-специфичному мембранному антигену, для связывания технеция-99м/рения 188/186 для диагностики/терапии рака предстательной железы», № 2692126, 21.06.2019.

На основании результатов физико-химического анализа химических предшественников и радиотрейсеров на основе октреотида и DARPin9_29 для наборов реагентов для изготовления РФЛП обоснованы методы контроля качества для определения параметров стандартизации реагентов для изготовления РФЛП. На основании разработанных методик и подходов к

стандартизации реагентов для изготовления РФЛП предложены проекты нормативной документации: «ВРАН-ОАКРт9_29, 99тТс», <ЮАКРт9_29, 99тТс», «DARPiп9_29, 1231» и «Октреотид, 99тТс».

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Методология комплексной разработки новых тРФЛП для диагностики и терапии в ядерной медицине состояла из пяти основных этапов.

Первый этап - экспериментально обосновать возможность применения алициклических кетонов для синтеза предшественников - БФХА и БФПГ для получения тРФЛП на основе 99тТс, 18Б, 1231 с учетом параметров безопасности, экономичности, доступности. Предложить оптимальные условия синтеза предшественников с приемлемыми выходами и чистотой. Для этого на основе реакции окислительного расщепления алициклических кетонов разработать способ получения ключевых ю-иодалифатических карбоновых кислот и их эфиров - промежуточных продуктов для разработки предшественников тРФЛП с высокими выходами.

На основе ю-иодалифатических карбоновых кислот и их эфиров

предложить способ получения ю-фторалифатических карбоновых кислот и

18

их эфиров - простетических групп для введения Б в таргетные молекулы при создании тРФЛП для ПЭТ.

На основе ю-иодалифатических карбоновых кислот и их эфиров предложить способ синтеза ю-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот и ю-бис(1 -карбоксиметилимидазол-2-илметил)амино)алифатических кислот (и в виде сукцинимидных эфиров) - БФХА для связывания изотопов 99тТс и 186/188Яе.

Второй этап - экспериментально обосновать возможность применения

123 18

СПИ для синтеза предшественников для тРФЛП на основе I и Б с учетом параметров безопасности, экономичности, доступности. Разработать способ получения диарилиодониевых солей и ю-(п-иодфенил)алифатических кислот на их основе (в частности 15-(4-иодфенил)-3-(Я8)-метилпентадекановой

123

кислоты) для РФЛП, содержащего I, для диагностики метаболизма

миокарда. Предложить арилиодоксолы для синтеза F-содержащих простетических групп для разработки тРФЛП.

Третий этап - разработать радиотрейсер на основе октреотида и 99шТс для диагностики/терапии НЭО.

Четвертый этап - разработка радиотрейсеров на основе рекомбинантных таргетных молекул белковой природы с анкириновыми повторами DARPin9_29 и

99шТс и 123I для диагностики онкомаркера

HER2/neu.

Пятый этап - на основании результатов исследований предложить способы химической модификации ингибитора ПСМА БФХА для связывания 99шТс и получения радиотрейсеров для диагностики РПЖ.

Исследования структуры и свойств синтезированных предшественников и модифицированных ими таргетных молекул, а также для разработки НД использовали методы физико-химического анализа (электронной, ИК, 1Н, 13С и 19F ЯМР спектроскопии, методы хроматографии (ТСХ, ТСРХ, ВЭЖХ, ГЖХ, ГХ-МС), элементного анализа). Для изучения специфичности разрабатываемых тРФЛП «DPAH-DARPin9_29, 99ш Тс», «DARPin9_29,99шТс» и «DARPin9_29, 123I» использовались клеточные линии с различным уровнем экспрессии Her2/neu: SKOV-3 > BT474. Для изучения специфичности разрабатываемого тРФЛП «Октреотид, 99шТс» использовались клеточные линии с гиперэкспрессией соматостатиновых рецепторов (PANC-1) и клетки нормальных тканей без экспрессии соматостатиновых рецепторов (СНО).

Валидационную оценку разработанных методик проводили в соответствии с требованиями ГФ XIV. Результаты исследований обрабатывали в соответствии с ОФС «Статистическая обработка результатов химического эксперимента» с помощью пакетов прикладных программ STATISTICA 10.0, и MS Excel.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА. Результаты, представленные в работе, получены лично автором, либо при его непосредственном участии. Автором

самостоятельно выбрано направление исследования, разработан дизайн экспериментальной работы, проведены анализ литературы, систематизация результатов и их анализ, разработка проектов нормативной документации, написание статей, патентов, диссертации и автореферата.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ. Диссертация соответствует пунктам 1 -«Исследование и получение биологически активных веществ на основе направленного изменения структуры синтетического и природного происхождения и выявление связей и закономерностей между строением и свойствами веществ»; 2 - «Формулирование и развитие принципов стандартизации и установление нормативов качества, обеспечивающих терапевтическую активность и безопасность лекарственных средств»; 3 -«Разработка новых, совершенствование, унификация и валидация существующих методов контроля качества лекарственных средств на этапах их разработки, производства и потребления» паспорта специальности 3.4.2 -фармацевтическая химия, фармакогнозия.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Обоснование выбора перспективных радионуклидов, таргетных молекул к ключевым молекулярным мишеням и исходных субстратов для синтеза химических предшественников при разработке тРФЛП.

2. Синтез и строение предшественников при разработке тРФЛП на основе 99тТс, 1231 и Б из алициклических кетонов: ю-иодалифатических кислот и их эфиров, ю-бис(пиридин-2-илметил)амино)- и ю-бис(1-карбоксиметилимидазол-2илметил)амино)алифатических кислот (в виде сукцинимидных эфиров), ю-[19Б]/[18Е]фторалифатических карбоновых кислот и их эфиров. Синтез из циклогексанона и результаты изучения

123

биологических свойств 2-Ы-(6-иод гексаноил)-D-глюкозамина. Результаты разработки и валидации методики количественного определения циклогексанона в реакции окислительного расщепления методом газовой хроматографии-масс спектрометрии.

3. Обоснование возможности применения СПИ для синтеза

123 18

предшественников при разработке тРФЛП на основе I и F: синтез диарилиодониевых солей и ю-(п-иодфенил)алифатических кислот на их основе, в частности новый способ синтеза 15-(4-иодфенил)-3-(RS)-

123

метилпентадекановой кислоты предшественника для I-РФЛП для

диагностики метаболизма миокарда. Результаты апробации арилиодоксолов

18

для синтеза F-содержащих простетических групп.

4. Результаты синтеза радиотрейсера 99шТс-DPAH-Октреотида тремя способами, результаты изучения его стабильности и специфической активности in vitro.

5. Обоснование выбора методик контроля качества и их валидации для разработки проекта НД на тРФЛП, включающий набор (реагентов) для

99ш

изготовления Tc-содержащего октреотида.

6. Результаты синтеза радиотрейсеров на основе DARPin9_29, 99toTc и

123

123I, результаты изучения их стабильности и специфической активности in vitro.

7. Подходы к стандартизации и обоснование выбора показателей качества для разработки проектов НД на тРФЛП на основе DARPin9_29, 99шТс и 123I, включающие наборы для изготовления препаратов на основе

123т

Тс или I.

8. Синтез радиотрейсеров 99шТс-DPAH-ПСМА и 99тТс^СШ-ПСМА, результаты изучения их стабильности in vitro.

9. Методологическая схема поиска и разработки новых тРФЛП для диагностики и терапии различных онкологических заболеваний с обоснованием выбора молекулярной мишени, таргетных молекул, оптимальных радионуклидов, способа мечения, методов контроля качества, а также структурирования этапов доклинических исследования новых тРФЛП. Вклад автора в оптимизацию методологии разработки новых тРФЛП - новые общие подходы в разработке химических предшественников.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Ларькина Мария Сергеевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ядерная медицина в диагностике и адресной терапии злокачественных новообразований / В. И. Чернов, А. А. Медведева, И. Г. Синилкин, и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2018. - № 17 (1). - С. 220-231.

2. Tolmachev, V. Influence of labelling methods on biodistribution and imaging properties of radiolabelled peptides for visualisation of molecular therapeutic targets / V. Tolmachev, A. Orlova // Current Medicinal Chemistry. -2010. - Vol. 17, N. 21. - C. 2636-2655.

3. Liu, S. Bifunctional coupling agents for radiolabeling of biomolecules and target-specific delivery of metallic radionuclides / S. Liu // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2008. - Vol. 60. - P. 1347-1370.

4. Hypervalent Iodine compounds as precursors for biomedical radiotracers. PATAI'S / S. Telu, F. G. Simeon, S. Lu, V. W. Pike // Chemistry of Functional

Groups. - 2018. - P. 1-59.

18

5. Петриев, В. М. F-ФДГ и другие меченые производные глюкозы для использования в радионуклидной диагностике онкологических заболеваний

(обзор) / В. М. Петриев, В. К. Тищенко, Р. Н. Красикова // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50, № 4. - С. 3-14.

6. Pluckthun, A. Designed ankyrin repeat proteins (DARPins): binding proteins for research, diagnostics, and therapy / A. Pluckthun // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2015. - Vol. 55, N 1. - P. 489-511

7. Ларенков, А. А. Радионуклидная диагностики рака предстательной железы: позитронная эмиссионная томография с 68Оа-РЗМЛ-ингибиторами и их фармразработка / А. А. Ларенков, Г. Е. Кодина // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2017. - Т. 62, № 6. - С. 58 - 74.

8. Национальное руководство по радионуклидной диагностике / под ред. Ю. Б. Лишманова, В. И. Чернова: в 2 х томах. - Томск: STT Publ., 2010. - Т. 1, - С. 290.

9. Сцинтиграфия с 199Т1-хлоридом в дифференциальной диагностике воспалительных и опухолевых процессов опорно-двигательного аппарата / В. Д. Завадовская, А. П. Куражов, О. Ю. Килина и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2009. - № 54 (3). - С. 68-76.

10. Остеосцинтиграфия метастазов в кости с фосфатными соединениями, меченными 99тТс / А. Д. Рыжков, С. В. Ширяев, А. А. Оджарова и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2007. - № 52 (4). -С. 62-68.

11. Радиоиммунотерапия: современное состояние проблемы / В. И. Чернов, О. Д. Брагина, И. Г. Синилкин и др. // Вопросы онкологии. - 2016. - № 62 (1). - С. 24-30.

12. Современные методы диагностики коронарного атеросклероза / Р. С. Карпов, Е. Н. Павлюкова, А. В. Врублевский и др. // Сибирский научный медицинский журнал. - 2006. - № 26 (2). - С. 105-117.

13. Экспериментальные испытания 199Т1-диэтилдитиокарбамата радиофармпрепарата для оценки мозговой перфузии / Ю. Б. Лишманов, И. А. Дыгай, В. С. Скуридин и др. // Мед. радиология и рад. безопасность. - 1998. -№ 4. - С. 24-30.

14. Корсунский, В. Н. Ядерная медицина. Современное состояние и перспективы развития / В. Н. Корсунский, Г. Е. Кодина, А. Б. Брускин // Атомная стратегия. - 2007. № 5. - С. 4.

15. Радионуклидная тераностика злокачественных образований / В. И. Чернов, О. Д. Брагина, И. Г. Синилкин и др. // Вестник рентгенологии и радиологии. - 2016. - № 97 (5). - С. 306-313.

16. Государственная фармакопея Российской федерации [Электронный ресурс]: / Министерство здравоохранения Российской Федерации. - 14-е изд.

- Электрон. текстовые дан. - Москва, 2018. - Режим доступа http: //femb.ru/femb/pharmacopea. php

17. Кодина, Г. Е. Контроль качества радиофармацевтических препаратов в медицинских организациях / Г. Е. Кодина, А. О. Малышева // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - № 1 (18). - С. 88-92.

18. Оценка точности определения радиохимической чистоты радиофармпрепаратов с использованием сканера хроматограмм / Н. С. Божко, С. Ю. Антропов, С. В. Коростин и т.д. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2014. - Т. 59, № 4. - С. 58-66.

19. Кодина, Г. Е. Методы получения радиофармацевтических препаратов и радионуклидных генераторов для медицины // Изотопы: свойства, получение, применение / Г. Е. Кодина; под ред. В. Ю. Баранова: в 2 -х томах.

- М.: ФИЗМАТЛИТ, 2005. - Т. 2. - С. 311-483.

20. Ametamey, S. M. Molecular imaging with PET / S. M. Ametamey, M. Honer, P. A. Schubiger // Chem. Rev. - 2008. - Vol. 108, N 5. - P. 1501-1516.

11 1 О 1 £ 1*5

21. Synthesis of 11C, 18F, 15O, and 13N radiolabels for positron emission tomography / P. W. Miller, N. J. Long, R. Vilar, A. D. Gee // Angew. Chem. Int. Ed. - 2008. - № 47. - Р. 8998-9033.

22. A procedure for sorbent pretreatment for the production of high-activity 99Mo/99mTc generators based on enriched 98Mo / E. S. Stasyuk, E. A. Nesterov, V. S. Skuridin et al. // Radiochemistry. - 2012. - Vol. 54, N 4. - P. 391394.

23. Кодина, Г. Е. Методы получения радиофармацевтических препаратов и радионуклидных генераторов для ядерной медицины / Г. Е. Кодина, Р. Н Красикова. - М.: Изд. Дом МЭИ, 2014. - С. 60-61.

24. Корсаков, М. В. Руководство по ПЭТ радиохимии / М. В. Корсаков. -Петербург: ТЕЗА, 2002. - 180 с.

25. Красикова, Р. Н. Роботизированный синтез радиофармпрепаратов для позитронной эмиссионной томографии / Р. Н. Красикова // Радиохимия. -1998. - Т. 40, № 4. - С. 352.

26. Красикова, Р. Н. Автоматизированные радиохимические технологии для обеспечения клинических ПЭТ исследований / Р. Н. Красикова // Нейроиммунология. - 2011. Т. 9, № 1. - С. 4-12.

27. Ларенков, А. А. Радионуклиды галлия в ядерной медицине: радиофармацевтические препараты на основе изотопа 6^а / А. А. Ларенков, Г. Е. Кодина, А. Б. Брускин // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2011. - № 56 (5). - С. 56-73.

28. Автоматизация процессов нуклеофильного радиофторирования на

18

примере синтеза Б-фтордезоксиглюкозы для позитронной эмиссионной томографии / О. С. Федорова, О. Ф. Кузнецова, А. С. Демьянов и др. //

Медицинская физика. - 2010. - № 2. - С. 61-67.

188

29. Яе-золедроновая кислота - новый отечественный терапевтический радиофармацевтический препарат: первый клинический опыт / Т. Ю. Кочетова, В. В. Крылов, М. Я. Смолярчук и др. // Поволжский онкологический вестник. - 2014. - № 3. - С. 41-47.

30. Цыб, А. Ф. Радионуклидная терапия. Опыт, проблемы, перспективы / А. Ф. Цыб, Б. Я. Дроздовский // Атомная стратегия. - С.-Петербург: ЗАО «ОВИЗО». - 2003. - № 3 (8). - С. 14.

212 212

31. Исследование мечения а-излучающими радионуклидами Bi и РЬ биоконъюгата, специфичного к онкомаркеру НЕЯ2/пеи / П. П. Болдырев, Н. Ю. Кочеткова, М. А. Прошин и др. // Медицинская физика. - 2015. - № 1. -С. 64-69.

32. Нуртдинов, Р. Ф. Синтез биоконъюгата на основе Lu для радиоиммунотерапии и исследование его стабильности в физиологических средах / Р. Ф. Нуртдинов, М. А. Прошин, Д. Ю. Чувилин // Радиохимия. -2016. Т. 58, № 2. - С. 150-154.

33. Кодина, Г. Получение радионуклида 90Y высокой чистоты на специально созданных центробежных полупротивоточных экстракторах / Г. Кодина, Г. Корпусов, А. Т. Филянин // Радиохимия. - 2002. - Т. 44, № 1. - С. 61.

34. Первые результаты изучения биологического поведения суспензии на

188

основе Re как потенциального радиофармацевтического препарата для радиосиновэктомии / Г. Е. Кодина, В. Н. Корсунский, О. Е. Клементьева и др. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2014. - Т. 59, № 2. - С. 47-53.

35. Синтез радиофармацевтического лекарственного препарата, меченного рением-188 и содержащего липиодол / Г. Е. Кодина, А. О. Малышева, Н. А. Таратоненкова и др. // Разработка и регистрация лекарственных средств. -2018. - № 2 (23). - С. 38-44.

36. Румянцева, А. А. Рак щитовидной железы. Современные подходы к диагностике и лечению / А. А. Румянцева; под ред. П. О. Ильина, У. В. Румянцева, В. А. Саенко. - М., 2009. - 448 с.

37. Критерии отбора радионуклидов для радиоиммунотерапии / П. П. Болдырев, С. М. Деев, В. А. Головаченко и др // Медицинская физика. - 2013. - № 3. - С. 64-69.

38. Clinical radioimmunotherapy - the role of radiobiology / J. P. Pouget, I. Navarro-Teulon, M. Bardies et al. // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2011. - № 8 (12), November 8. - P. 720-340.

39. Определение выхода мечения и устойчивости комплексов Bi-BSADOTA и Bi-BSA-DTPA / П. П. Болдырев, С. М. Деев, В. А. Головаченко и др. // Радиохимия. - 2014. - Т. 56, № 2. - С. 165-169.

40. Tolmachev, V. Limiting factor for the progress of radionuclide-based cancer diagnostics and therapy-availability of suitable radionuclides / V. Tolmachev, J. Carlsson, H. Л. Lundqvist // Acta Oncol. - 2004. - № 43 (3). - P. 264-275.

41. Кодина, Г. Е. «Изотопы: свойства, получение, применение». Глава «Изотопы в медицине» / Г. Е. Кодина; под ред. В. Ю. Баранова. - М.: ИздАТ, 2000. - 704 с.

42. ГОСТ Р 57499-2017 Правила организации производства и контроля качества радиофармацевтических препаратов в ПЭТ-центрах в соответствии с правилами надлежащей производственной практики. - Введ. 01.06.2018. -Москва: Стандартиформ, 2017.

43. Richards, Р. Л survey of the production at Brookhaven National Lab of the isotopes for medical research / P. Richards // Trans. 5th Nucl. Cong., 7th Int. Electr. Nucl. Symp., Rome - 1960.

44. Зыков, М. П. Методы получения молибдена-99 / М. П. Зыков, Т. Е. Кодина // Радиохимия. - 1999. - Т. 41, № 3. - С. 193.

45. Boschi, Л. Л picture of modern Tc-99m radiopharmaceuticals: production, chemistry, and applications in molecular imaging / Л. Boschi, L. Uccelli, P. Martini // App1ied Sciences. - 2019. - Vol. 9, N 12. - P. 2526.

46. Schwochau, K. Technetium radiopharmaceuticals — Fundamentals, synthesis, structure, and development / K. Schwochau // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 1994. - Vol. 33, N 22. - P. 2258-2267.

47. Banerjee, S. Evolution of Tc-99m in diagnostic radiopharmaceuticals / S. Banerjee, M.R.A. Pillai, N. Ramamoorthy // Semin. Nucl. Med. - 2001. - Vol. 31, N 4. - P. 260-277.

48. Riccabona, G. Peptide targeted imaging of cancer / G. Riccabona, C. Decristoforo // Cancer Biother. Radiopharm. - 2003. - Vol. 18, N 5. - P. 675-687.

49. Лп intrapatient comparison of 99mTc-EDDЛ/HYNICTOC with mIn-DTPA-octreotide for diagnosis of somatostatin receptorexpressing tumors / M. Gabriel, C. Decristoforo, E. Donnemiller et al. // J. Nucl. Med. - 2003. - Vol. 44, N 5. - P. 708-716.

50. 99m Tc-MIP-1404-SPECT/CT for the detection of PSMA-positive lesions in 225 patients with biochemical recurrence of prostate cancer / C. Schmidkonz, C. Hollweg, M. Beck et al. // Prostate. _- 2018. - Vol. 78, N 1. - P. 54-63.

51. Кодина, Г. Е. Статус и процесс использования радиофармпрепаратов технеция-99т в России / Г. Е. Кодина, В. Н Корсунский // Радиохимия. -1997. - Т. 38, № 5. - С. 385.

52. Марук, А. Я. Новые радиофармпрепараты на основе 99mTc с применением бифункциональных хелатирующих агентов / А. Я. Марук, А. Б. Брускин, Г. Е. Кодина // Радиохимия. - 2011. - Т. 53, № 4. - С. 289-300.

53. Diagnostic value of 99mTc-ubiquicidin scintigraphy for osteomyelitis and comparisons with 99mTc-methylene diphosphonate scintigraphy and magnetic resonance imaging / M. Assadi, K. Vahdat, I. Nabipour et al. // Nucl. Med. Commun. - 2011. - Vol. 32, N 8. - P. 716-723.

54. Liu, S. 99mTc-labeled small peptides as diagnostic radiopharmaceuticals / S. Liu, D. S. Edwards // Chem. Rev. - 1999. - Vol. 99, N 9. - P. 2235-2268.

55. Liu, S. Contrast Agents III: Radiopharmaceuticals - From Diagnostics to Therapeutics / S. Liu ; W. Krause, ed. // Springer-Verlag Berlin Heidelberg. -2005. - Vol. 252. - P. 117-153.

56. Bifunctional chelators in the design and application of radiopharmaceuticals for oncological diseases / D. Sarko, M. Eisenhut, U. Haberkorn, W. Mier // Curr Med Chem. _- 2012. - Vol.19, N 17. - P.2667-2688.

57. O'Neil, J. P. Preparation and structural characterization of monoamine-monoamide bis(thiol) oxo complexes of technetium(V) and rhenium(V) / J. P. O'Neil, S. R. Wilson, J. A. Katzenellenbogen // Inorg. Chem. - 1994. - Vol. 33, N 2. - P. 319-323.

58. Chakraborty, S. (99m)Tc and (111)In-labeling of small biomolecules: bifunctional chelators and related coordination chemistry / S. Chakraborty, S. Liu // Curr. Top. Med. Chem. - 2010. - Vol. 10, N 11. - P. 1113-1134.

59. Goins, B. Techniques for loading technetium-99m and rhenium-186/188 radionuclides into preformed liposomes for diagnostic imaging and radionuclide

therapy / B. Goins, A. Bao, W.T. Phillips // Methods Mol. Biol. - 2017. - Vol. 1522. - P.155-178.

60. Price, E.W. Matching chelators to radiometals for radiopharmaceuticals / E.W. Price, C. Orvig // Chem. Soc. Rev. - 2014. - Vol. 43, N 1. - P. 260-290.

61. Liu, S. New N2S2 diamidedithiol and N3S triamidethiols as bifunctional chelating agents for labeling small peptides with technetium-99m / S. Liu, D. S. Edwards // Technetium and Rhenium in Chemistry and Nuclear Medicine. Vol. 4. / M. Nicolini, G. Banoli, U. Mazzi, ed. - Padova: SGEditorali, 1995. - P. 383-393.

62. Preparation, characterization, and biological evaluation of technetium(V) and rhenium(V) complexes of novel heterocyclic tetradentate N3S ligands / R. Rajagopalan, G. D. Grummon, J. Bugaj et al. // Bioconjug. Chem. - 1997. - Vol. 8, N 3. - P. 407-415.

63. Rhenium(V) and technetium(V) oxo complexes of an N(2)N'S peptidic chelator: evidence of interconversion between the syn and anti conformations / E. Wong, T. Fauconnier, S. Bennett, et al. // Inorg. Chem. - 1997. - Vol. 36, N 25. -P. 5799-5808.

64. Preparation of hydrazino-modified proteins and their use for the synthesis of 99mTc-protein conjugates / D. A. Schwartz, M. J. Abrams, M. M. Hauser et al. // Bioconjug. Chem. - 1991. - Vol. 2, N 5. - P. 333-336.

65. Tumor imaging with technetium-99m-labeled hydrazinonicotinamide-Fab' conjugates / M. E. Ultee, G. J. Bridger, M. J. Abrams et al. // J. Nucl. Med. - 1997. Vol. 38, N 1. - P. 133-138.

66. 99mTc-EDDA/HYNIC-TOC: a new 99mTc-labelled radiopharmaceutical for imaging somatostatin receptor-positive tumours; first clinical results and intrapatient comparison with 111In-labelled octreotide derivatives / C. Decristoforo, S. J. Mather, W. Cholewinski et al. // Eur. J. Nucl. Med. - 2000. - Vol. 27, N 9. - P. 1318-1325.

67. 99mTc-labeled chemotactic peptides: influence of coligands on distribution of molecular species and infection imaging properties. Synthesis and structural

9 1

characterization of model complexes with the {Re(n -HNNC5H4N)(n -

HNNC5H4N)} core / J. W. Babich, W. G. Coco, S. A. Barrow et al. // Inorg. Chem. - 2000. - Vol. 309. - P. 123-136.

68. Alberto, R. The chemistry of technetium-water complexes within the manganese triad: challenges and perspectives / R. Alberto // European Journal of Inorganic Chemistry. - 2009. - Vol. 2009, N 1. - P. 21-31.

69. Alberto, R. The particular role of radiopharmacy within bioorganometallic chemistry / R. Alberto // Journal of Organometallic Chemistry. 2007. - Vol. 692, N 6. - P. 1179-1186.

70. Alberto, R. Medicinal inorganic chemistry / R. Alberto // Chimia. - 2007. -Vol. 61, N 11. - P. 691.

71. Abram, U. Technetium and rhenium - coordination chemistry and nuclear medical applications / U. Abram, R. Alberto // Journal of the Brazilian Chemical Society. - 2006. - Vol. 17, N 8. - P. 1486-1500.

72. Mono-, bi-, or tridentate ligands? The labeling of peptides with 99mTc-carbonyls / R. Alberto, J. K. Pak, D. van Staveren et al. // Biopolymers. - 2004. -Vol. 76, N 4. - P. 324-333.

73. Alberto, R. [Tc(CO)(3)](+) chemistry: a promising new concept for SPET? / R. Alberto // European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. -Vol. 30, N 9. - P. 1299-1302.

74. Steps toward high specific activity labeling of biomolecules for therapeutic

1RR +

application: preparation of precursor [ Re(H2O)3(CO)3] and synthesis of tailor-made bifunctional ligand systems / R. Schibli, R. Schwarzbach, R. Alberto et. al // Bioconjugate Chem. - 2002. - Vol. 13, N 4. - P. 750-756.

75. Synthesis and properties of boranocarbonate: a convenient in situ CO source for the aqueous preparation of [99mTc(OH2)3(CO)3]+ / R. Alberto, K. Ortner, N. Wheatley et al. // Journal of the American Chemical Society. - 2001. - Vol. 123, N 13. - P. 3135-3136.

76. Stable one-step technetium-99m labeling of His-tagged recombinant proteins with a novel Tc(I)-carbonyl complex. / R. Waibel, R. Alberto, J. Willuda et al. // Nature Biotechnol. - 1999. - Vol. 17, N 9. - P. 897-901.

77. First application of fac-[99mTc(OH2)3(CO)3]+ in bioorganometallic chemistry: design, structure, and in vitro affinity of a 5-HT1A receptor ligand labeled with 99mTc / R. Alberto, R. Schibli, A. P. Schubiger et al. // J. Am. Chem. Soc. - 1999. - Vol. 121, N 25. - P. 6076-6077.

78. TROTEC-1: a new high-affinity ligand for labeling of the dopamine transporter / A. Hoepping, M. Reisgys, P. Brust et al. // J. Med. Chem. - 1998. -Vol. 41, N 23. - P. 4429-4432.

79. Basic aqueous chemistry of [M(OH2)3(CO)3]+ (M=Re, Tc) directed towards radiopharmaceutical application / R. Alberto, R. Schibli, R. Waibel et al. // Coord. Chem. Rev. - 1999. - Vol. 190-192. - P. 901-919.

80. In vitro and in vivo evaluation of bidentate, water-soluble phosphine ligands as anchor groups for the organometallic fac-[99mTc(CO)3]+-core / R. Schibli, K.V. Katti, C. Higginbotham et al. // Nucl. Med. Biol. - 1999. - Vol. 26, N 6. - P. 711716.

81. Organometallic 99mTc-aquaion labels peptide to an unprecedented high specific activity / A. Egli, R. Alberto, L. Tannahill et al. // J. Nucl. Med. - 1999. -Vol. 40, N 11. - P. 1913-1917.

82. HAHAHA, HEHEHE, HIHIHI, or HKHKHK: influence of position and composition of histidine containing tags on biodistribution of [(99m)Tc(CO)3](+)-labeled affibody molecules / C. Hofstrom, M. Altai, H. Honarvar et al. // J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 56, N 12. - P. 4966-4974.

83. Synthesis and SAR of 99mTc/Re-labeled small molecule prostate specific membrane antigen inhibitors with novel polar chelates / G. Lu, K. P. Maresca, S. M. Hillier et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2013. - Vol. 23, N 5. - P. 15571563

84. 99mTc(CO)3+ labeled domain I/II-specific anti-EGFR (scFv)2 antibody fragment for imaging EGFR expression / V. R. Solomon, C. Gonzalez, E. Alizadeh et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 157. - P. 437446.

85. Патент 2125017 Российская Федерация, МПК A61K103/10. Способ получения водорастворимых карбонильных комплексов короткоживущих технеция (I) и рения (I) / Н.И. Горшков, А.А. Лумпов, А.Е. Мирославов, Д.Н. Суглобов № 97110991/25; заявл. 02.07.1997, опубл. 20.01.1999.

86. Патент 2294897 Российская Федерация, МПК C01G57/00. Способ получения водорастворимого карбонильного комплекса короткоживущего технеция-99m / Горшков Н. И., Лумпов А. А., Мирославов А. Е., Суглобов Д. Н. № 2005105504/15; заявл. 28.02.2005, опубл. : 10.03.2007. - Бюл. № 7.

87. Synthesis and properties of boranocarbonate: a convenient in situ CO source for the aqueous preparation of [99mTc(H2O)3(CO)3]+ / R. Alberto, K. Ortner, N. Wheatley, et al. // J. Am. Chem. Soc. - 2001. - Vol. 123, N 13. - P. 3135-3136.

88. Patent US7053242B1 United States, IPC C07F5/022. Carbon monoxide source for preparation of transition-metal-carbonyl-complexes / R. Alberto, R. Schibli № EP99203254; Priority date: 05.10.1999, Date of Patent: 30.05.2006.

89. Patent NZ-337303-A United States, IPC C01G45/04. Method for the preparation of facial metal tricarbonyl compounds and their use in the labelling of biologically active substrates / A. Roger, S. Roger, E. Andre ; Priority date: 25.04.1997, Date of Patent: 22.12.2000.

90. Malone Jr., L. J. The preparation and properties of the boranocarbonates / L. J. Malone Jr., R. W. Parry // Inorg. Chem. - 1967. - Vol. 6, N 4. - P. 817-822.

91. Carter, J. C. The ammonia and alkylamine addition compounds of carbon monoxide borane / J. C. Carter, R. W. Parry // J. Am. Chem. Soc. - 1965. - Vol. 87, N 11. - P. 2354-2358.

92. Fichna, J. Synthesis of target-specific radiolabeled peptides for diagnostic imaging / J. Fichna, A. Janecka // Bioconj. Chem. - 2003. - Vol. 14, N 1. - P. 317.

93. Alberto, R. The chemistry of technetium-water complexes within the manganese triad: challenges and perspectives / R. Alberto // European Journal of Inorganic Chemistry. - 2009. - Vol. 2009, N 1. - P. 21-31.

94. Versatile synthetic approach to new bifunctional chelating agents tailor made for labeling with the yac-[M(CO)3]+ core (M = Tc, 99mTc, Re): synthesis, in vitro, and in vivo behavior of the model complex [M(APPA)(CO)3] (appa = [(5-amino-pentyl)-pyridin-2-yl-methyl-amino]-acetic acid) / A. Stichelberger, R. Waibel, C. Dumas et al. // Nucl. Med. Biol. - 2003. - Vol. 30, N 5. - P. 465-470;

95. First example of well-characterized Re and 99mTc tricarbonyl complexes of ciprofloxacin and norfloxacin in the development of infection specific imaging agents / P. Kyprianidou, C. Tsoukalas, A. Chiotellis et al. // Inorg. Chim. Acta. -2011. - Vol. 370, N 1. - P. 236-242.

96. Radiolabeling of annexin A5 with 99mTc: comparison of HYNIC-Tc vs. iminothiolane-Tc-tricarbonyl conjugates / M. L. Biechlin, A. Bonmartina, F. N. Gilly, et al. // Nuclear Medicine and Biology. - 2008. - Vol. 35, N 6. - P. 679687.

97. In vivo and in vitro characterization of CCK8 bearing a histidine-based chelator labeled with 99mTc-tricarbonyl / L. D. D'Andrea, I. Testa, M. Panico et al. // Biopolymers. - 2008. - Vol. 90, N 5. - P. 707-712.

98. Rhenium (I)-and technetium (I) tricarbonyl complexes anchored by bifunctional pyrazole-diamine and pyrazole-dithioether chelators / R.F. Vitor, S. Alves, J. D. G. Correia et al. // Journal of organometallic chemistry. - 2004. - Vol. 689, N 25. - P. 4764-4774.

99. Radiometallated peptides for molecular imaging and targeted therapy / J. D. G. Correia, A. Paulo, P. D. Raposinho, I. Santos // Dalton Transactions. - 2011. -Vol. 40, N 23. - P. 6144-6167.

100. Pyrazolyl derivatives as bifunctional chelators for labeling tumor-seeking peptides with the y^c-[M(CO)3]+ moiety (M = 99mTc, Re): synthesis, characterization, and biological behavior / S. Alves, A. Paulo, J. D. G. Correia et al. // Bioconjugate Chem. - 2005. - Vol. 16, N 2. - P. 438-449.

101. Target-specific Tc(CO)3-complexes for in vivo imaging / M. Morais, A. Paulo, L. Gano et al. // Journal of Organometallic Chemistry. - 2013. - Vol. 744. -P. 125-139.

102. A (99m)Tc(CO)(3)-labeled pyrazolyl-alpha-melanocyte-stimulating hormone analog conjugate for melanoma targeting / P. D. Raposinho, J. D. Correia, S. Alves, et al. // Nucl. Med. Biol. - 2008. - Vol. 35, N. 1. - P. 91-99.

103. Evaluation of novel 99mTc(I)-labeled homobivalent a-melanocyte-stimulating hormone analogs for melanocortin-1 receptor targeting / M. Morais, P. D. Raposinho, M.C. Oliveira et al. // J. Biol. Inorg. Chem. - 2012. - Vol. 17, N 4. - P. 491-505.

104. Comprehensive radiolabeling, stability, and tissue distribution studies of technetium-99m single amino acid chelates (SAAC) / K.P. Maresca, S.M. Hillier, F.J. Femia et al. // Bioconjugate Chem. - 2009. - Vol. 20, N 8. - P. 1625-1633.

105. Single amino acid chelates (SAAC): a strategy for the design of technetium and rhenium radiopharmaceuticals / M. Bartholoma, J. Valliant, K.P. Maresca et al. // Chem. Commun. - 2009. - N 5. - P. 493-512.

106. A new strategy for the preparation of peptide-targeted technetium and rhenium radiopharmaceuticals. The automated solid-phase synthesis, characterization, labeling, and screening of a peptide-ligand library targeted at the formyl peptide receptor / K. A. Stephenson, S. R. Banerjee, O. O. Sogbein et al. // Bioconjugate Chem. - 2005. - Vol. 16, N 5. - P. 1189-1195

107. A convenient solid-phase synthesis methodology for preparing peptide-derived molecular imaging agents - Synthesis, characterization, and in vitro screening of Tc(I) - chemotactic peptide conjugates / K. A. Stephenson, S. R. Banerjee, N. McFarlane et al. // Can. J. Chem. - 2005. - Vol. 83, N 12. - P. 20602066.

108. Towards the preparation of novel Re/99mTc tricarbonyl-containing peptide nucleic acid bioconjugates / G. Gasser, A. M. Sosniak, A. Leonidova et al. // Aust. J. Chem. - 2011. - Vol. 64, N 3. - P. 265-272.

109. Synthesis and preliminary evaluation of radiolabeled bis(zinc(II)-dipicolylamine) coordination complexes as cell death imaging agents / L. Wyffels, B. D. Gray, C. Barber et al. // Bioorgan. Med. Chem. - 2011. - Vol. 19, N 11. - P. 3425-3433.

110. Characterization of novel histidine-tagged Tat-peptide complexes duallabeled with (99m)Tc-tricarbonyl and fluorescein for scintigraphy and fluorescence microscopy / K. E. Bullok, M. Dyszlewski, J. L. Prior, et al. // Bioconj. Chem. -2002. - Vol. 13, N 6. - P. 1226-1237.

111. In vivo and in vitro characterization of CCK8 bearing a histidine-based chelator labeled with 99mTc-tricarbonyl / L. D. D'Andrea, I. Testa, M. Panico et al. // Biopolymers. - 2008. - Vol. 90, N 5. - P. 707-712.

112. Synthesis, characterization and initial biological evaluation of [99mTc]Tc-tricarbonyl labeled DPA-a-MSH peptide derivatives for potential melanoma imaging / F. Gao, W. Sihver, R. Bergmann et al. // ChemMedChem. - 2018. - Vol. 13, N 11. - P. 1146-1158.

113. Synthesis and in vivo evaluation of Tc-99m-labeled cyclic CisoDGRC peptide conjugates for targeting avb3 integrin expression / G. Pathuri, K. Sahoo, V. Awasthi, H. Gali // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2010. - Vol. 20, N 20. - P. 5969-5972.

114. Synthesis and characterization of rhenium and technetium-99m labeled insulin / C. Sundararajan, T.R. Besanger, R. Labiris et al. // J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 53, N 6. - P. 2612-2621.

115. Synthesis and in vivo evaluation of Tc-99m-labeled cyclic CisoDGRC peptide conjugates for targeting avb3 integrin expression / G. Pathuri, K. Sahoo, V. Awasthi, H. Gali // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2010. - Vol. 20, N 20. - P. 5969-5972.

116. Hicks, J. W. Fluorous ligand capture (FLC): a chemoselective solution-phase strategy for isolating 99mTc-labelled compounds in high effective specific activity / J. W. Hicks, L. E. Harrington, J. F. Valliant // Chem. Commun. - 2011. - Vol. 47, N 26. - P. 7518-7520.

117. Synthesis, cytotoxicity, and insight into the mode of action of Re(CO)3 thymidine complexes / M. D. Bartholom, A. R. Vortherms, S. Hillier et al. // ChemMedChem. - 2010. - Vol 5, N 9. - P. 1513-1529.

118. Amino acid and peptide bioconjugates of copper(II) and zinc(II) complexes with a modified N,N-bis(2-picolyl)amine ligand. / S. I. Kirin, P. Dubon, T. Weyhermuller et al. // Inorganic Chemistry. - 2005. - Vol. 44, N 15. - P. 54055415.

119. Syntheses, crystal structures, and magnetic properties of carboxylate-bridged copper(II) complexes with bis(2-pyridylmethyl)amino acids / K. Y. Choi, S. Y. Park, Y. M. Jeon, H. Ryu // Structural Chemistry. - 2005. - Vol. 16, N 6. - P. 649656.

120. Synthesis, characterization and biodistribution of new fatty acids conjugates bearing N,N,N-donors incorporated [99mTc/Re(CO)3]+ / H. Zeng, L. Zhao, S. Hu et al. // Dalton Transaction. - 2013. - Vol. 42, N 8. - P. 2894-2901.

121. Synthesis and evaluation of a series of 99mTc(CO)3+ lisinopril complexes for In vivo imaging of angiotensin-converting enzyme expression / F. J. Femia, K. P. Maresca, S. M. Hillier et al. // The Journal of Nuclear Medicine. - 2008. - Vol. 49, N 6. - Р. 970-977.

122. Coordination chemistry of transition metal complexes of a novel pentadentate ligand / C. K. Sams, F. Somoza, I. Bernal, H. Toftlund // Inorganica Chimica Acta. - 2001. - Vol. 318, N 1-2. - P. 45-52.

123. Kim, K. M. Zinc(II)-dipicolylamine-functionalized polydiacetylene-liposome microarray: a selective and sensitive sensing platform for pyrophosphate ions / K. M. Kim, D. J. Oh, K. H. Ahn // Chem. Asian J. - 2011. - Vol. 6, N 1. - P. 122-127.

1 Я

124. Late-stage [ F]fluorination: new solutions to old problems / A. F. Brooks, J. J. Topczewski, N. Ichiishi et al. // Chem Sci. - 2014. - Vol. 5, N 12. - P. 45454553.

125. Медведев, С. В. ПЭТ в России: позитронно-эмиссионная томография в клинике и физиологии / С. В. Медведев, Т. Ю. Скворцова, Р. Н. Красикова. -Санкт-Петербург: АСТ, 2008. - 319 с.

126. Кодина, Г. Е. Методы получения радиофармацевтических препаратов и радионуклидных генераторов для ядерной медицины: учебное пособие для ВУЗов / Г. Е. Кодина, Р. Н. Красикова. - Москва: ИД МЭИ, 2014. - 281 с.

127. Fluorine in medicinal chemistry / S. Purser, P. R. Moore, S. Swallow, V. Gouverneur // Chem. Soc. Rev. - 2008. - Vol. 37. - Р. 320-330.

128. Guilliame, M. Recommendations for fluorine-18 production / M. Guilliame, A. Luxen, B. Nebeling // Int. J. Radiat. Appl. Instrum. - 1991. - Vol. 42, N 8. - P. 749-762.

129. Орловская, В. В. Методы синтеза меченных фтором-18 ароматических аминокислот, радиотрейсеров для позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) / В. В. Орловская, О. С. Фёдорова, Р. Н. Красикова // Радиохимия. -2015. - Т. 64. - С. 1518-1535.

130. Trends on the role of PET in drug development / P. H. Elsinga, A. Waarde,

A. M. J. Paans, R. A. J. O. Dierckx // World Scientific Publishing Co Pte Ltd, 2012 . - 800 с.

131. Новые меченные фтором-18 бензальдегиды для использования в синтезе радиофармпрепаратов для позитронной эмиссионной томографии /

B. В. Орловская, О. С. Федорова, Е. П. Студенцов и др. // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2016. - Т. 2. - С. 507-512.

132. Coenen, H. H. Fluorine-18 labeling methods: features and possibilities of basic reactions PET / H. H. Coenen // Chemistry. - 2007. - Vol. 62. - P. 15-50.

133. Fast and reliable method for the preparation of ortho- and para-

1 Я

[ F]fluorobenzyl halide derivatives: key intermediates for the preparation of no-carrier-added PET aromatic radiopharmaceuticals / C. Lemaire, L. Libert, A. Plenevaux et al. // J. Fluorine Chem. - 2012. - V. 138. - P. 48-55.

1 Я

134. No-carrier- added (NCA) aryl [18F]fluorides via the nucleophilic aromatic substitution of electron-rich aromatic rings / Y. S. Ding, C.-Y. Shiue, J. S. Fowler et al. // Fluorine Chem. - 1990. - V. 48. - P. 189-206.

135. Attina, M. Labeled aryl fluorides from the nucleophilic displacement of

1 Я

activated nitro groups by F / M. Attina, F. Cacace, A.P. Wolf // J. Label. Compd. Radiopharm. - 1983. - V. 20. - P. 501-514.

136. Krasikova, R. PET radiochemistry automation: State of the art and future

1 Я

trends in F-nucleophilic fluorination / R. Krasikova // Curr. Org. Chem. - 2013. -V. 17. - P. 2097-2107.

137. ПЭТ/КТ с ^F-ФЭТ в дифференциальной диагностике рецидивов и постлучевых изменений при метастатическом поражении головного мозга / А. С. Люосев, М. Б. Долгушин, А. И. Пронин и др. // Медицинская визуализация. - 2016. - Т. 6. - С. 15-25.

138. Mercer, J. R. Molecular imaging agents for clinical positron emission tomography in oncology other than fluorodeoxy-glucose (FDG): Applications, limitations and potential / J. R. Mercer // J. Pharm. Pharmaceut. Sci. - 2007. - V. 10. - P. 180-202.

1 Я 1 Я

139. Firnau, G. Aromatic radiofluorination with [ F]fluorine gas: 6-[F]fluoro-L-dopa / G. Firnau, R. Chiracal, E.S. Garnett // J. Nucl. Med. - 1984. - V. 25. - P. 1228-1234.

1 Я

140. Hamacher, K. Efficient stereospecific synthesis of no-carrier- added 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose using aminopolyether supported nucleophilic substitution / K. Hamacher, H. H. Coenen, G. Stoecklin // J. Nucl. Med. - 1986. -Vol. 27. - P. 235 - 238.

141. Preparation of fluorine-18 labelled sugars and derivatives and their application as tracer for positron-emission-tomography / B. Beuthien-Baumann, K. Hamacher, F. Oberdorfer, J. Steinbach // Carbohydr. Res. - 2000. - Vol. 327. -P.107 -118.

142. Strauss, L. G. Fluorine-18 deoxyglucose and false-positive results: a major problem in the diagnostics of oncological patients / L. G. Strauss // J. Nucl. Med. -1996. - V. 23. - P. 1409 - 1415.

143. Highly enantioselective synthesis of no-carrier-added 6-[ F]fluoro-l-dopa by chiral phase-transfer alkylation / C. Lemaire, S. Gillet, S. Guillouet et al. // Eur. J. Org. Chem.- 2004. - Vol. 13. - P. 2899-2904.

1 8

144. Carroll, M. A. Diaryliodonium salts: a solution to 3-[ F]fluoropyridine / M. A. Carroll, J. Nairne, J.L Woodcraft // J. Labelled Compd. Radiopharm. - 2007. -Vol. 50. - P. 452-454.

145. Sun, H. Fluoride relay: A new concept for the rapid preparation of anhydrous nucleophilic fluoride salts from KF / H. Sun, S. G. DiMagno // Chem.

Commun. - 2007. - Vol. 5. - P. 528-529.

1 8

146. Pillarsetty, N. 2- F-fluoropropionic acid as a PET imaging agent for prostate cancer / N. Pillarsetty, B. Punzalan, S. M. Larson // J. Nucl. Med. - 2009. - Vol. 50, N 10. - P. 1709-1714.

147. Pandey, M. K. Fluorine-18 labeled thia fatty acids for PET imaging of fatty acid oxidation in heart and cancer / M. K. Pandey, A. Bansal, T. R. DeGrado //

Heart Metab. - 2011. - Vol. 51. - P. 15-19.

1 8

148. N.C.A. [ F]-labelling of aliphatic compounds in high yields via aminopolyether - supported nucleophilic substitution / D. Block, B. Klatte, A. Knöchel et al. // J. Label. Compd. Radiopharm. - 1985. - Vol. 23, N 5. - P. 467477.

1 8

149. Synthesis and preliminary evaluation of 18- F-fluoro-4-thia-oleate as a PET probe of fatty acid oxidation / T. R. DeGrado, F. Bhattacharyya, M. K. Pandey et

al. // Nucl. Med. - 2010. - Vol. 51, N 8. - P. 1310-1317.

1 8

150. Synthesis and preliminary evaluation of F-labeled 4-thiapalmitate as a PET tracer of myocardial fatty acid oxidation / T. R. DeGrado, S. Wang, J. E. Holden et

al. // Nucl. Med. Biol. - 2000. - Vol. 27 - P. 221-231.

1 8

151. DeGrado, T. R. Synthesis of 14 (R,S)-[ F]fluoro-6-thia-heptadecanoic acid (FTHA) / T. R. DeGrado // J. Label. Compd. Radiopharm. - 1991. - Vol. 29. - P. 989-999.

152. Structure dependence of long-chain [ F]fluorothia fatty acids as myocardial fatty acid oxidation probes / M. K. Pandey, A. P. Belanger, S. Wang, T. R.

DeGrado // J. Med. Chem. - 2012. - Vol. 55, N 23. - P. 10674-10684.

1 8

153. Validation of F-fluoro-4-thia-palmitate as a PET probe for myocardial fatty acid oxidation: Effects of hypoxia and composition of exogenous fatty acids / T. R. DeGrado, M. T. Kitapci, S. Wang et al. // J. Nucl. Med. - 2006. - Vol. 47. - P. 173-181.

154. Automated production of [18F]FTHA according to GMP / N. Savisto, T. Viljanen, E. Kokkomäki et al. // J. Label. Compd. Radiopharm. - 2018. - Vol. 61, N 2. - P. 84-93.

1 8

155. Nucleophile assisting leaving groups: a strategy for aliphatic F-fluorination / S. Lu, S.D. Lepore, S.Y. Li et al. // J Org Chem. - 2009. - Vol. 74, N 15. - P. 5290-5296.

1 8

156. Small prosthetic groups in F-radiochemistry: useful auxiliaries for the

1 8

design of F-PET tracers / R. Schirrmacher, J. Bailey, V. Bernard-Gauthier et al. // Semin. Nucl. Med. - 2017. - Vol. 47, N 5. - P. 474-492.

1 8

157. Vaidyanathan, G. Synthesis of N-succinimidyl 4-[ F]fluorobenzoate, an

1 8

agent for labeling proteins and peptides with F / G. Vaidyanathan, M.R. Zalutsky // Nat Protocols. - 2006. - Vol. 1. - P. 1655-1661.

i o i o

158. Facile synthesis of N-succinimidyl 4-[ F]fluorobenzoate ([ F]SFB) for protein labeling / G. Tang, W. Zeng, M. Yu, G. Kabalka // J. Labelled. Compd. Radiopharm. - 2008. - Vol. 51. - P. 68-71.

159. PET of Insulinoma using (18)F-FBEM-EM3106B, a new GLP-1 analog / H.

Gao, G. Niu, M. Yang et al. // Mol. Pharm. - 2011. - Vol. 8. - P. 1775-1782.

1 8

160. Automated radiochemical synthesis of [ F]FBEM: a thiol reactive synthon for radiofluorination of peptides and proteins / D. O. Kiesewetter, O. Jacobson, L. Lang, X. Chen // Appl. Radiat. Isot. - 2011. - Vol. 69. - P. 410-414.

161. Site-specific labeling of scVEGF with fluorine-18 for positron emission tomography imaging / H. Wang, H. Gao, N. Guo et al. // Theranostics. - 2012. -Vol. 2. - P. 607-617.

162. One step radiosynthesis of 6-[ F]fluoronicotinic acid 2,3,5,6-tetrafluorophenyl ester ([18F]F-Py-TFP): a new prosthetic group for efficient labeling of biomolecules with fluorine-18 / D. E. Olberg, J. M. Arukwe, D. Grace et al. // J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 53. - P. 1732-1740.

163. Facile room temperature synthesis of fluorine-18 labeled fluoronicotinic acid-2,3,5,6-tetrafluorophenyl ester without azeotropic drying of fluorine-18 / F. Basuli, X. Zhang, E. M. Jagoda et al. // Nucl. Med. Biol. - 2016. - Vol. 43. - P. 770-772.

164. 2-(3-{1 -Carboxy-5- [(6-[( 18)F]fluoro-pyridine-3-carbonyl)-amino]-pentyl} -ureido)-pentanedioic acid, [(18)F]DCFPyL, a PSMA-based PET imaging agent for prostate cancer / Y. Chen, M. Pullambhatla, C. A. Foss et al. // Clin. Cancer Res. -2011. - Vol. 17. - P. 7645-7653.

1 8

165. Fully automated synthesis procedure of 4-[ F]fluorobenzaldehyde by commercial synthesizer: amino-oxi peptide labelling prosthetic group / A. Speranza, G. Ortosecco, E. Castaldi et al. // Appl. Radiat. Isot. - 2009. - Vol. 67, N 9 - P. 1664-1669.

1 8

166. Automation of [ F]fluoroacetaldehyde synthesis: application to a recombinant human interleukin-1 receptor antagonist (rhIL-1RA) / O. Morris, A. McMahon, H. Boutin et al. // J. Labelled. Comp. Rad. - 2016. - Vol. 59, N 7. - P. 277-283.

167. Radiolabeling with fluorine-18 of a protein, interleukin-1 receptor antagonist / C. Prenant, C. Cawthorne, M. Fairclough et al. // Appl. Radiat. Isot. - 2010. -Vol. 68, N 9. - P. 1721-1727.

1 8

168. Development & automation of a novel [ F]F prosthetic group,

1 8

2-[ F]-fluoro-3-pyridinecarboxaldehyde, and its application to an amino(oxy)-functionalised Aß peptide / O. Morris, J. Gregory, M. Kadirvel, et al.

// Appl. Radiat. Isot. - 2016. - Vol. 116. - P. 120-127.

1 8

169. Automated preparation of 2-[ F]fluoropropionate labeled peptides using a flexible, multi-stage synthesis platform (iPHASE Flexlab) / M. B. Haskali, P. D.

Roselt, R. J. Hicks, C. A. Hutton // J. Label. Compd. Radiopharm. - 2018. - Vol. 61, N 2. - P. 61-67.

170. Tolmachev, V. Radiolabelled proteins for positron emission tomography: Pros and cons of labelling methods / V. Tolmachev, S. Stone-Elander // Biochim.

Biophys. Acta. - 2010. - Vol. 1800. - P. 487-510.

1 8

171. A review of approaches to F radiolabelling affinity peptides and proteins / O. Morris, M. Fairclough, J. Grigg et al. // J. Label. Compd. Radiopharm. - 2019. - Vol. 62. - P. 4-23.

172. Kim, D. H. Preparation and evaluation of fluorine-18-labeled insulin as a molecular imaging probe for studying insulin receptor expression in tumors / D. H. Kim, M. Blacker, J. F. Valliant // J. Med. Chem. - 2014. - Vol. 57. - P. 36783686.

173. Zhdankin, V. V. Chemistry of polyvalent iodine / V. V. Zhdankin // Chem. Rev. - 2008. - V. 108. - P. 5299-5358.

174. Yusubov, M. S. Iodonium salts in organic synthesis / M. S. Yusubov, A. V. Maskaev, V. V. Zhdankin // ARKIVOC. - 2011. - Vol. 1. - P. 370-409.

175. Pike, V. W. Hypervalent aryliodine compounds as precursors for radiofluorination / V. W. Pike // Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. - 2018. - Vol. 61, N 3. - P. 196-227.

176. Merritt, E. A. Diaryliodonium salts: a journey from obscurity to fame / E. A.

Merritt, B. Olofsson // Angew. Chem. Int. Ed. - 2009. - Vol. 48. - P. 9052-9070.

1 8

177. Pike, V. W. Reactions of cyclotron-produced [ F]fluoride with

diaryliodonium salts - a novel single-step route to no-carrier-added

1 8

[ ]fluoroarenes / V. W. Pike, F. Aigbirhio // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1995. - Vol. 21. - P. 2215-2216.

178. Comparison of pathways to the versatile synthon of no-carrier-added

1 8

1-bromo-4-[ F]fluorobenzene / J. Ermert, C. Hocke, T. Ludwig et al. // J. Labelled Compd. Radiopharm. - 2004. - Vol. 47. - P. 429-441.

179. Solvolysis of cyclohexenyliodonium salt, a new precursor for the vinyl cation: remarkable nucleofugality of the phenyliodonio group and evidence for

internal return from an intimate ion-molecule pair / T. Okuyama, T. Takino, T. Sueda, M. Ochiai // J. Am. Chem. Soc. - 1995. - Vol. 117. - 3360-3367.

180. Zhang, M. R. A practical route for synthesizing a PET ligand containing

1 8

[ F]fluorobenzene using reaction of diphenyliodonium salt with [18F]F- / M. R. Zhang, K. Kumata, K. Suzuki // Tetrahedron Lett. - 2007. -Vol. 48. - P. 86328634.

1 8

181. Nucleophilic F-fluorination of heteroaromatic iodonium salts with no-

1 8

carrier-added [ F]fluoride / T. L. Ross, J. Ermert, C. Hocke, H. H. Coenen // J. Amer. Chem. Soc. - 2007. - Vol. 129. - P. 8018-8025.

182. Syntheses of mGluR5 PET radioligands through the radiofluorination of diaryliodonium tosylates / S. Telu, J. H. Chun, F.G. Sim'eon et al. // Org. Biomol.

Chem. - 2011. - Vol. 9. - P. 6629-6638.

1 8

183. Wuest, F. R. Synthesis of 4-[ F]fluoroiodobenzene and its application in sonogashira cross-coupling reaction / F. R. Wuest, T. Kniess // J. Labelled Compd. Radiopharm. - 2003. - Vol. 46. - P. 699-713.

184. Comparison of pathways to the versatile synthon of no-carrier-added 1-

1 8

bromo-4-[ F]fluorobenzene / J. Ermert, C. Hocke, T. Ludwig et al. // J. Labelled Compd. Radiopharm.- 2004. - Vol. 47. - P. 429-441.

185. Carroll, M. A. Fluoridation of 2-thienyliodonium salts / M. A. Carroll, C. Jones, S. L. Tang // J. Labelled Compd. Radiopharm. - 2007. - Vol. 50. - P. 450451.

1 8

186. Carroll, M. A. Diaryliodonium salts: a solution to 3-[ F]fluoropyridine / M. A. Carroll, J. Nairne, J. L. Woodcraft // J. Labelled Compd. Radiopharm. - 2007. -Vol. 50. - P. 452-454.

187. Radical scavengers: A practical solution to the reproducibility issue in the fluoridation of diaryliodonium salts / M. A. Carroll, J. Nairne, G. Smith, D. A. Widdowson // J. Fluorine Chem. - 2007. - Vol. 128. - P. 127-136.

188. Regiospecific reductive elimination from diaryliodonium salts / B. Wang, J. W. Graskemper, L. Qin, S. G. DiMagno // Angew. Chem., Int. Ed. - 2010. - Vol. 49. - P. 4079-4083.

189. Unprecedented directing group ability of cyclophanes in arene fluorinations with diaryliodonium salts / J.W. Graskemper, B. Wang, L. Qin et al. // Org. Lett. -2011. - Vol. 13. - P. 3158-3161.

190. Conformational structure and energetics of 2-methylphenyl(2'-methoxyphenyl)iodonium chloride: evidence for solution clusters / Y. S. Lee, M. Hodoscek, J. H. Chun, V. W. Pike // Chem. Eur. J. - 2010. - Vol. 16. - P. 1041810510

191. Fast and high-yield microreactor syntheses of ortho-substituted

1 8

[ F]fluoroarenes from reactions of [18F]fluoride ion with diaryliodonium salts / J. H. Chun, S. Lu, Y. S. Lee, V. W. Pike //J. Org. Chem. - 2010. - Vol. 75. - P. 3332-3338.

192. Chun, J. H. Rapid and efficient radiosyntheses of meta-substituted

i o i o

[ F]fluoroarenes from [ F]fluoride ion and diaryliodonium tosylates within a microreactor / J. H. Chun, S. Lu, V. W. Pike // Eur. J. Org. Chem. - 2011. - Vol. 23. - P. 4439-4447.

1 8

193. Edwards, R. [ F]6-fluoro-3,4-dihydroxy-L-phenylalanine - recent modern syntheses for an elusive radiotracer / R. Edwards, T. Wirth // J. Label. Compd. Radiopharm. - 2015. - Vol. 58. - P. 183-187.

194. Convenient synthesis of diaryliodonium salts for the production of [18F]F-DOPA / R. Edwards, A. D. Westwell, S. Daniels, T. Wirth // Eur. J. Org.

Chem. - 2015. - Vol. 3. - P. 625-630.

1 8

195. Copper-catalyzed [ F]fluorination of (mesityl)(aryl)iodonium salts / N. Ichiishi, A. F. Brooks, J. J. Topczewski et al. // Org. Lett. - 2014. - Vol. 16. - P. 3224-3227.

196. Spirocyclic hypervalent iodine(III)-mediated radiofluorination of non-activated and hindered aromatics / B. H. Rotstein, N. Stephenson, N. Vasdev, S. H. Liang // Nat. Commun. - 2014. - Vol. 5. - P. 1-7.

197. Preparation and X-ray structural study of 1-arylbenziodoxolones / M. S. Yusubov, R. Y. Yusubova, V. N. Nemykin, V. V. Zhdankin // J. Org. Chem. -2013. - Vol. 78. P. 3767-3773.

198. Synthesis, F-labeling, and in vitro and in vivo studies of bombesin peptides modified with silicon-based building blocks / A. Hohne, L. Mu, M. Honer et al. //

Bioconjug. Chem. - 2008. - Vol. 19. - P. 1871-1879.

1 8

199. Synthesis of new F-radiolabeled silicon-based nitroimidazole compounds / Y. Joyard, R. Azzouz, L. Bischoff et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -Vol. 21, N 13. - P. 3680-3688.

1 8

200. One-step and one-pot-two-step radiosynthesis of cyclo-RGD- F-aryltrifluoroborate conjugates for functional imaging / Y. Li, J. Guo, S. Tang et al.

// Am. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2013. - Vol. 3. - P. 44-56.

1 8

201. A new F-heteroaryltrifluoroborate radio-prosthetic with greatly enhanced stability that is labeled by 18F-19F-isotope exchange in good yield at high specific activity / Z. Liu, N. Hundal-Jabal, M. Wong et al. // Med. Chem. Comm. - 2014. -

Vol. 5. - P. 171-179.

1 8

202. One-step F-labeling of carbohydrate-conjugated octreotate-derivatives containing a silicon-fluoride-acceptor (SiFA): In vitro and in vivo evaluation as tumor imaging agents for positron emission tomography (pet) / C. Wängler, B. Waser, A. Alke et al. // Bioconjugate Chem. - 2010 - Vol. 21. - P. 2289-2296.

io 18 18 18

203. Recent advances in F radiochemistry: a focus on B- F, Si- F, Al- F, and

1 8

C- F radiofluorination via spirocyclic iodonium ylides / V. Bernard-Gauthier, M.L. Lepage, B. Waengler et al. // J Nucl Med. - 2018. - Vol. 59, N 4. - P. 568572.

1 8

204. F-labeling of peptides by means of an organosilicon-based fluoride acceptor / R. Schirrmacher, G. Bradtmöller, E. Schirrmacher et al. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2006. - Vol. 45, N 36. - P. 6047-6050.

205. Synthesis of p-(Di-tert-butyl[18F]fluorosilyl)benzaldehyde ([18F]SiFA-A)

with high specific activity by isotopic exchange: a convenient labeling synthon for

1 8

the F-labeling of N-amino-oxyderivatized peptides / E. Schirrmacher, B. Waegler, M. Cypryk et al. // Bioconjug. Chem. - 2007. - Vol. 18, N 6. - P. 20852089.

206. An organotrifluoroborate for broadly applicable one-step F-labeling / Z. Liu, M. Pourghiasian, M. A. Radtke et al. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2014. - Vol.

53. - P. 11876-11880.

1 8

207. Perrin, D. M. [ F]-organotrifluoroborates as radioprosthetic groups for PET imaging: from design principles to preclinical applications / D. M. Perrin // Acc.

Chem. Res. - 2016. - Vol. 49. - P. 1333-1343.

1 8

208. Kit-Like F-labeling of proteins: synthesis of 4-(Di-tert-

1 8

butyl[18F]fluorosilyl)benzenethiol (Si[ F]FA-SH) labeled rat serum albumin for blood pool imaging with PET / B. Waengler, G. Quandt, L. Iovkova et al. // Bioconjugate Chem. - 2009. - Vol. 20. - P. 317-321.

209. Gens, T. A. The exchange of F-18 between metallic fluorides and silicon tetrafluoride / T. A. Gens, J. A. Wethington, A. R. Brosi // J. Phys. Chem. - 1959. - Vol. 62. - P. 1593 - 1593.

210. Synthesis and some haracteristics of no carrier added [18F]fluorotrimethylsilane / M. S. Rosenthal, A. L. Bosch, R. J. Nickles, S. J.

Gatley // Int. J. Appl. Radiat. Isotop. - 1985. - Vol. 36. - P. 318-319.

1 8

211. Organofluorosilanes as model compounds for F-labeled silicon-based PET tracers and their hydrolytic stability:experimental data and theoretical calculations (PET. Positron Emission Tomography) / A. Hohne, L. Yu, L. Mu et al. // Chem. Eur. J. - 2009. - Vol. 15. - P. 3736-3743.

212. Silicon-based building blocks for one-step 18Fradiolabeling of peptides for pet imaging / L. Mu, A. Höhne, P. A. Schubiger et al. // Angew. Chem. Int. Ed. -

2008. - Vol. 47. - P. 4922 - 4925.

1 8

213. Oxalic acid supported Si- F-radiofluorination: one-step radiosynthesis of

i o i o

N-succinimidyl 3-(Di-tert-butyl[ F]fluorosilyl)benzoate([ F]SiFB) for protein labeling / A. P. Kostikov, J. Chin, K. Orchowski et al. // Bioconjugates Chem. -2012. - Vol. 23. - P. 106-114.

1 8

214. Automated radiosynthesis of N-succinimidyl 3-(di-tert-butyl[ F]

1 8

fluorosilyl)benzoate([ F]SiFB) for peptides and proteins radiolabeling for positron

emission tomography / R. Koudih, A. Kostikov, M. Kovacevic et al. // Appl. Radiat. Isot. - 2014. - Vol. 89 - P. 146-150.

215. A preliminary evaluation of F18-labeled tetrafluoroborate as a scanning agent for intracranial tumors / W. Entzian, S. Aronow, A. H. Soloway, W. H. Sweet // J. Nucl. Med. - 1964 - Vol. 5. - P. 542-550.

216. Arylfluoroborates and alkylfluorosilicates as potential PET imaging agents:

1 8

High-yielding aqueous biomolecular F-labeling / R. Ting, M. J. Adam, T. J. Ruth, D. M. Perrin // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - Vol. 127. - P. 13094-13095.

1 O 1 O 1 Q

217. Harvesting F-fluoride ions in water via direct F-F isotopic exchange: radiofluorination of zwitterionic aryltrifluoroborates and in vivo stability studies / Z. Li, K. Chansaenpak, S. Liu et al. // Med. Chem. Comm. - 2012. - Vol. 3. - P. 1305-1308.

i o i o

218. High-yielding aqueous F-labeling of peptides via Al F chelation / C. A. D'Souza, W. J. McBride, R. M. Sharkey et al. // Bioconjugate Chem. - 2011. -Vol. 22. - P. 1793-1803.

1 8

219. Preclinical evaluation of a high-affinity 18F-trifluoroborate octreotate derivative for somatostatin receptor imaging / Z. Liu, M. Pourghiasian, F. Benard et al. // J. Nucl. Med. - 2014. - Vol. 55. - 1499-505.

1 8

220. McBride, W. J. Radiofluorination using aluminum-fluoride (Al F) / W. J. McBride, R. M. Sharkey, D. M. Goldenberg // EJNMMI. - 2013. - Vol. 3. - P. 36 - 47.

221. New lyophilized kit for rapid radiofluorination of peptides / W. J. McBride, A. C. D'Souza, H. Karacay et al. // Bioconjug Chem. - 2012. - Vol. 23, N 3. - P. 538-547.

222. A novel method of 18F radiolabeling for PET / W. J. McBride, R. M. Sharkey, H. Karacay et al. // J. Nucl. Med. - 2009. - Vol. 50. - P. 991-998.

223. Efficient [18F]AlF radiolabeling of ZHER3:8698affibody molecule for imaging of HER3 positive tumors / C. D. Pieve, L. Allott, C. D. Martins et al. // Bioconjug. Chem. - 2016. - Vol. 27, N 8. - P. 1839-1849.

224. Kumar, K. F-AlF labeled peptide and protein conjugates as positron emission tomography imaging pharmaceuticals / K. Kumar, A. Ghosh // Bioconjug. Chem. - 2018. - Vol. 29, N 4. - P. 953-975.

1 8

225. A novel facile method of labeling octreotide with ( )F-fluorine / P. Laverman, W. J. McBride, R. M. Sharkey et al. // J. Nucl. Med. - 2010. - Vol. 51, N 3. - P. 454-461.

226. First experience of 18F-alfatide in lung cancer patients using a new lyophilized kit for rapid radiofluorination / W. Wan, N. Guo, D. Pan et al. // J. Nucl. Med. - 2013. - Vol. 54, N 5. - P. 691-698.

227. Effect of chelate type and radioisotope on the imaging efficacy of 4 fibrin-specific PET probes / F. Blasi, B. L. Oliveira, T. A. Rietz et al. // J. Nucl. Med. -2014. - Vol. 55, N 7. - P. 1157-1163

228. Hausner, S. H. In vitro and in vivo evaluation of the effects of aluminum

1 8

[( )F]fluoride radiolabeling on an integrin alphavbeta(6)-specific peptide / S. H. Hausner, N. Bauer, J. L. Sutcliffe // Nucl. Med. Biol. - 2014. - Vol. 41, N 1. - P. 43-50.

229. Development of a novel PET tracer [18F]AlF-NOTA-C6 targeting MMP2 for tumor imaging / Q. Liu, D. Pan, C. Cheng et al. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, N 11. - P. 1-15.

1 8

230. Kumar, K. ( )F-AlF labeled peptide and protein conjugates as positron emission tomography imaging pharmaceuticals / K. Kumar, A. Ghosh // Bioconjug. Chem. - 2018. - Vol. 29, N 4. - P. 953-975.

231. In vitro and in vivo evaluation of a F-18-labeled high affinity NOTA conjugated bombesin antagonist as a PET ligand for GRPRtargeted tumor imaging / Z. Varasteh, O. Aberg, I. Velikyan et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, N 12. - P. 1-10.

1 8

232. Al F labeling of peptides and proteins / P. Laverman, W. J. McBride, R. M. Sharkey et al. // J. Labelled. Compd. Radiopharm. - 2014. - Vol. 57. - P. 219-223.

233. New chelators for low temperature Al F-labeling of biomolecules / F. Cleeren, J. Lecina, E. M. F. Billaud et al. // Bioconjugate Chem. - 2016. - Vol. 27.

- P. 790-798.

234. Optimized labeling of NOTA-conjugated octreotide with F-18 / P. Laverman, C. A. D'Souza, A. Eek et al. // Tumour Biol. - 2012. - Vol. 33, N 2. -P. 427-434.

1 8

235. One pot radiofluorination of a new potential PSMA ligand [Al F]NOTA-DUPA-Pep / N. Malik, B. Zlatopolskiy, H. J. Machulla et al. // J. Label. Compd

Radiopharm. - 2012. - Vol. 55, N 9. - P. 320-325.

1 8

236. Automated radiosynthesis of Al[( )F]PSMA-11 for large scale routine use / K. Kersemans, K. D. Man, J. Courtyn et al. // Appl. Radiat. Isot. - 2018. - Vol. 135. - P. 19-27.

237. Wilbur, D. S. Radiohalogenation of proteins: an overview of radionuclides, labeling methods, and reagents for conjugate labeling / D. S. Wilbur // Bioconjug. Chem. - 1992. - Vol. 3. - P. 433-470.

238. Synthesis of I-131 labelled 4-iodophenylacetic acid / Z. Szucs, M. Sathekge, B. Marjanovic-Painter et al. // J. Label. Compd. Radiopharm. - 2011. - Vol. 54. -P. 54 - 58.

239. Incremental value of 131I SPECT/CT in the management of patients with differentiated thyroid carcinoma / L. Chen, Q. Luo, Y. Shen et al // J. Nucl. Med. -2008. - Vol. 49, N 12. - P. 1952-1957.

240. Does the use of recombinant TSH in preparation for I-131 scintigraphy scan affect hearing function / M. Dogan, K. Durmuç, Z. Hasbek, E.E. Altuntaç // J. Otol.

- 2018. - Vol. 13, N 1. - P. 20-24.

241. Examining recombinant human TSH primed 131I therapy protocol in patients with metastatic differentiated thyroid carcinoma: comparison with the traditional thyroid hormone withdrawal protocol / D. Rani, S. Kaisar, S. Awasare et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2014. - Vol. 41, N 9. - P. 1767-1780.

242. Nairne, J. Imaging in Drug Development / J. Nairne, P. B. Iveson, A. Meijer // Progress in Medicinal Chemistry. - 2015. - Vol. 54. - P. 231-280.

243. Hybrid SPECT/CT Imaging in the management of differentiated thyroid carcinoma / N. Ahmed, K. Niyaz, A. Borakati et al. // Asian Pac. J. Cancer Prev. -2018. - Vol. 19, N 2. - P. 303-308.

244. Avram, A. M. Radioiodine scintigraphy with SPECT/CT: an important diagnostic tool for thyroid cancer staging and risk stratification /A. M. Avram // J. Nucl. Med. - 2012. - Vol. 53, N 5. - P. 754-764.

245. 131I SPECT/CT

in the follow-up of differentiated thyroid carcinoma: incremental value versus planar imaging. / A. Spanu, M. E. Solinas, F. Chessa et al. // J. Nucl. Med. - 2009. - Vol. 50, N 2. - P. 184-190.

246. Sawka, A. M. Iodine radioisotope diagnostic scanning with SPECT/CT after thyroidectomy for thyroid cancer: essential data or unnecessary investigation / A. M. Sawka // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2013. - Vol. 98, N 3. - P. 958-960.

247. Potential prognostic implications of myocardial thallium-201 and iodine-123-beta-methylpentadecanoic acid dual scintigraphy in patients with anderson-fabry disease / T. Haga, T. Okumura, S. Isobe et al. // Ann. Nucl. Med. - 2019. -Vol. 33, N 12. - P. 930-936.

248. Doytchinova, A. First steps in imaging the right ventricle with iodine-123-metaiodobenzylguanidine (123I-MIBG) and cadmium-zinc-telluride technology / A. Doytchinova, M. Gerson // J. Nucl. Cardiol. - 2019.

249. Ardisson, V. Labeling Techniques with 123I / V. Ardisson, N. Lepareur // Comprehensive Handbook of Iodine. - 2009. - P.741-756.

250. An improved method of labelling antibodies with 123-I / A.P. Richardson, P. J. Mountford, A. C. Baird et al. // Nucl. Med. Commun. - 1986. - Vol. 7. - P. 355361.

251. Coenen, H. H. Radioionidation reactions for pharmaceuticals. Compendium for effective synthesis strategies / H. H. Coenen, J. M. Mertens, B. Mazière. -Netherlands: Springer, 2006. - 101 p.

252. Eersels, J. L. H. Manufacturing I-123-labelled radiopharmaceuticals. pitfalls and solutions / J. L. H. Eersels, M. J. Travis, J. D. M. Herscheid // J. Label. Compd. Radiopharm. - 2005. - Vol. 48. - P. 241-257.

253. Chloramine-T in high-specific-activity radioiodination of antibodies using N-succinimidyl-3-(trimethylstannyl)benzoate as an intermediate / S. Lindegren, G. Skarnemark, L. Jacobsson, B. Karlsson // Nuclear Medicine & Biology. - 1998. -Vol. 25. - P. 659-665.

254. Tolmachev, V. Methods for radiolabelling of monoclonal antibodies / V. Tolmachev, A. Orlova, K. Andersson // Methods Mol. Biol. - 2014. - Vol. 1060. -P. 309-330.

255. Comparative in vivo evaluation of technetium and iodine labels on an anti-HER2 affbody for single-photon imaging of HER2 expression in tumors /A. Orlova, F. Y. Nilsson, M. Wikman et al. // Journal of Nuclear Medicine. - 2006. -Vol. 47, N 3. - P. 512-519.

256. Tolmachev, V. Approaches to improve cellular retention of radiohalogen labels delivered by internalizing tumour-targeting proteins and peptides / V. Tolmachev, A. Orlova, H. Lundqvist // Curr. Med. Chem. - 2003. - Vol. 10. - P. 2447-2460.

257. Zalutsky, M. R. A method for the radiohalogenation of proteins resulting in decreased thyroid uptake of radioiodine / M. R. Zalutsky, A. S. Narula // Int. J. Rad. Appl. Instrum. - 1987. - Vol. 38. - P. 1051-1055.

258. Site-specifically radioiodinated antibody for targeting tumors / D. W. Rea, M.E. Ultee, B. A. Belinka et al. // Cancer Res. - 1990. - Vol. 50, N 3. - P. 857861.

259. Радиофармпрепараты на основе жирных кислот в оценке метаболизма сердечной мышцы / Ю. Б. Лишманов, В. И. Чернов, Е. В. Макарова, В. С. Скуридин // Мед. радиология и рад. безопасность. - 2001. - Т. 48. - № 2. - С. 68-74.

260. CD36 deficiency and absent myocardial iodine-123-(R,S)-15-(p-iodophenyl)-3-methylpentadecanoic acid uptake in a girl with cardiomyopathy / M.

Teraguchi, H. Ohkohchi, Y. Ikemoto et al. // Eur. J. Pediatr. - 2003. - Vol. 162, N 4. - P. 264-266.

261. Nishimura, T. Beta-methyl-p-(123I)-iodophenyl pentadecanoic acid singlephoton emission computed tomography in cardiomyopathy / T. Nishimura // Int. J. Card. Imaging. - 1999. - Vol. 15, N 1. - P. 41-48.

262. Metabolic imaging using SPECT / J. Taki, I. Matsunari, G. Pathuri et al. // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. - 2007. - Vol. 34. - P. 34-48.

263. Goodman, M. M. Synthesis and evaluation of radioiodinated terminal p -1odophenyl-substituted a- and p-methyl-branched fatty acids / M. M. Goodman, G. Kirsch, F. F. Knapp // J. Med. Chem. - 1984. - Vol. 27, N 2. - P. 390-397.