Оценка цитокинового и лимфоцитарного профиля периферической крови пациентов c COVID-19 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Коробова Зоя Романовна

• Коробова Зоя Романовна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Коробова Зоя Романовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ИММУНОПАТОГЕНЕЗ СОУГО-19

1.1 СОУГО-19: свойства возбудителя и клиническая характеристика данного заболевания

1.1.1 Свойства SARS-CoV-2

1.1.2 Критерии разделения тяжести COVID-19

1.1.3 Инфицирование SARS-CoV-2, развитие инфекционного процессса

1.2 Особенности иммунного ответа при COVID-19

1.2.1. Ранний неспецифический иммунный ответ при COVID-19

1.2.2. Поздний специфический иммунный ответ при COVID-19

1.2.3. Роль цитокинов в развитии иммунитета к COVID-19

1.3 Предикторы тяжести течения COVID-19

1.3.1 Зависимость тяжести COVID-19 от вирусной нагрузки

1.3.2 Зависимость тяжести течения от концентраций вируснейтрализующей активности специфических антител

1.3.3 Связь клинического течения COVID-19 с клеточным составом крови и лимфопенией

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1 Определение геновариантов SARS-CoV-2

2.2.2 Фенотипирование лимфоцитов

2.2.3 Определение концентраций цитокинов

2.2.4 Определение лабораторных показателей периферической крови, ассоциированных с воспалительной реакцией

2.2.5 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ФЕНОТИПИРОВАНИЯ ЛИМФОЦИТОВ

3.1 Оценка абсолютных и относительных значений лимфоцитов у больных СОУГО-19 и реконвалесцентов

3.2 Показатели субпопуляционного состава В-лимфоцитов у больных СОУГО-19 и реконвалесцентов

3.2.1 Результаты исследования экспрессии поверхностных маркеров IgD и CD38, оценка В-лимфоцитов памяти (Вт)

3.2.2 Результаты оценки В-лимфоцитов по уровню зрелости на основании экспрессии поверхностных маркеров CD27 и CD38

3.3 Показатели субпопуляционного состава фолликулярных Т-лимфоцитов хелперов CD4+ у больных СОУГО-19 и реконвалесцентов

3.3.1 Результаты исследования экспрессии хемокиновых рецепторов CXCR5 (Т-фолликулярные хелперы памяти)

3.3.2 Результаты исследования коэкспрессии хемокиновых рецепторов CXCR3 и CCR6 (Т-фолликулярные хелперы)

3.4 Показатели субпопуляционного состава Т-лимфоцитов CD8+ у больных СОУГО-19 и реконвалесцентов

3.4.1 Результаты исследования экспрессии маркеров CD45RA и CD62L (цитотоксические Т-лимфоциты памяти)

3.4.2 Результаты исследования коэкспрессии маркеров CD57, CD27, CD28 и хемокиновых рецепторов CXCR5, CXCR3, CCR6, CCR4 на цитотоксических Т-лимфоцитах

ГЛАВА 4. ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ У БОЛЬНЫХ В ОСТРОЙ ФАЗЕ

4.1 Определение цитокинового профиля у пациентов в острой фазе COVID-19 в зависимости от тяжести заболевания и его исхода

4.2 Определение наиболее информативных маркеров методом ROC-анализа

4.3 Прогностическая модель исхода COVID-19 на основании концентраций ГЬ-6 и ГЬ-18

ГЛАВА 5. ИЗМЕНЕНИЯ ЦИТОКИНОВОГО И ХЕМОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ В АССОЦИАЦИИ С ГЕНОВАРИАНТОМ ВИРУСА В ОСТРОЙ ФАЗЕ ИНФЕКЦИИ

5.1 Результаты исследования хемокинового профиля у пациентов с разными геновариантами COVID-19

5.2 Результаты исследования цитокинового профиля у пациентов с разными геновариантами COVID-19

5.3 Ассоциации изменений цитокинового профиля при разных геновариантах SARS-CoV-2 с общелабораторными маркерами воспаления

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ (1-8)

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка цитокинового и лимфоцитарного профиля периферической крови пациентов c COVID-19»

Актуальность темы исследования

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) официально охарактеризовала распространение SARS-CoV-2 как пандемию 11 марта 2020 года [5]. Инфекция, получившая название СОУГО-19, нанесла огромный экономический ущерб мировой экономике и сфере здравоохранения, и стала причиной смерти для миллионов людей по всему миру.

До сих пор нет однозначного ответа на вопрос о том, что вызывает различия в клинических симптомах у разных больных СОУГО-19. Однако уже сейчас понятно, что вариативность клинических проявлений связана с индивидуальной иммунной реакцией организма. Ключевыми медиаторами иммунной регуляции являются цитокины - молекулы полипептидной природы, влияющие на различные этапы жизненного цикла клеток организма [7]. В иммунопатогенезе СОУГО-19 у многих пациентов описывается развитие цитокинового шторма -патологической гипервоспалительной реакции с обильным и бесконтрольным выходом цитокинов, однако могут ли они достоверно служить биомаркерами течения и исхода заболевания на данный момент неизвестно.

Одной из мишеней действия цитокинов в развитии иммунного ответа являются Т-лимфоциты - основные эффекторные клетки при вирусных инфекциях. Среди них выделяют Т-лимфоциты-хелперы, цитотоксические лимфоциты и регуляторные Т-клетки, которые, в свою очередь, подразделяются на Т-клетки памяти и «наивные», ранее не встречавшиеся с антигеном. За счет Т-лимфоцитов осуществляется противовирусный иммунный ответ, направленный, в первую очередь, на инфицированные вирусом клетки [80]. Помимо Т-лимфоцитов, адаптивный иммунный ответ на вирусные инфекции представлен В-клеточным звеном, в частности, плазматическими клетками, продуцирующими антитела. При этом взаимодействие клеток иммунной системы осуществляется за счет действия цитокинов [7, 13]. Таким образом оценка адаптивного иммунного ответа у больных с разной степенью тяжести течения заболевания может помочь в

определении маркеров-предикторов развития тяжелых осложнений, таких как ОРДС, дыхательная недостаточность, требующая респираторной поддержки, сепсис и развитие шоковых осложнений. Для выстраивания более актуальных диагностических и лечебных алгоритмов важно поступенчато определить основные этапы иммунопатогенеза COVID-19.

Вторым по значимости фактором, делающим вклад в течение и клинические проявления инфекции, являются свойства самого вируса. По мере прогрессирования пандемии, стало ясно, что геном SARS-CoV-2 претерпевает мутации, которые могут влиять на свойства инфекционного процесса. В 2022 году ВОЗ выделила так называемые варианты, представляющие интерес (VOI, variants of interest) и варианты, представляющие беспокойство (VOC, variants of concern) [5]. К 2023 году были зарегистрированы следующие геноварианты, помимо оригинального Уханьского штамма: Альфа (B.1.1.7 и Q), Бета (B.1.351), Гамма (P.1), Дельта (B.1.617.2), Эпсилон (B.1.427 и B.1.429), Эта (B.1.525), Иота (B.1.526), Каппа (B.1.617.1), Омикрон (B.1.1.529), Дзета (P.2), Мю (B.1.621, B.1.621.1). Все перечисленные геноварианты показали отличающуюся от оригинальной инфекции клиническую картину, тем самым подчеркивая значимость генетической изменчивости вируса в контексте инфекционного процесса. Показано, что по мере накопления мутаций в геноме SARS-CoV-2, наблюдается более выраженное разнообразие клинических симптомов, связанных с инфицированием данным вирусом.

Таким образом, учет геноварианта вируса может быть полезен при проведении диагностических и лечебных мероприятий при ведении пациентов с COVID-19. Однако важным участником клинического течения инфекции, требующим постоянного мониторинга и оценки, является состояние иммунной системы. Оценка последних возможна только с помощью специальных методов лабораторной диагностики.

Степень разработанности темы исследования

В декабре 2019 года в человеческой популяции впервые был обнаружен SARS-CoV-2, который на данный момент является объектом исследования для ученых по всему миру. Особый интерес представляют особенности иммунного ответа на СОУГО-19. По мере накопления мутаций в генах, кодирующих основные белки SARS-CoV-2, возникают новые геноварианты вируса, что приводит к видоизменениям в течении инфекционного процесса. Изучение подобной изменчивости останется актуальной задачей до тех пор, пока вирус продолжает мутировать.

Согласно имеющимся литературным данным, возраст пациентов является одним из основных факторов, влияющих на тяжесть заболевания [37, 39]. Это, вероятно, связано с пониженной иммунореактивностью у людей старшего возраста, а также с наличием сопутствующих кардио-респираторных заболеваний [153, 199]. Кроме того, на тяжесть течения болезни влияют вирусная нагрузка и объем вирусовыделения в прошлом, а также наличие предшествующей вакцинации [169]. Важным аспектом в развитии коронавирусной инфекции и ее клинических проявлений также является иммунореактивность организма. На текущий момент клинические рекомендации Министерства здравоохранения выделяют в качестве прогностических маркеров тяжести течения ГО-6, ИЛ-10 и ТЫБ-а [9]. Однако спектр цитокинов, концентрации которых изменяются при СОУГО-19, гораздо шире. В литературе представлены данные о цитокиновой продукции у пациентов с тяжёлой формой СОУГО-19: были зафиксированы повышенные уровни провоспалительных цитокинов (ГО-6, ШКа) и хемокинов (ГО-8, СХСЬ10 и ССЬ5) по сравнению с теми, у кого заболевание протекало в лёгкой или умеренной форме. Похожие различия в уровне провоспалительных цитокинов и хемокинов наблюдались у пациентов в остром периоде коронавирусной инфекции по сравнению с выздоровевшими [51, 91, 101]. Данные об изменениях цитокинового профиля при СОУГО-19 представлены в литературе достаточно обширно; однако сравнения клинического течения и сопутствующих лабораторных изменений на данный момент практически нет.

Помимо этого, изменения основных субпопуляций лимфоцитов при COVID-19 также активно изучаются в литературе. Показано, что субпопуляционный состав В-лимфоцитов, особенно переходные формы клеток, истощается по мере нарастания тяжести течения заболевания, и использование именно «малых» субпопуляций в ряде исследований позволило выявить группы пациентов, находящихся в особом риске критического течения заболевания [109, 167]. Известно так же, что Т-хелперные лимфоциты важны для ограничения инфекционного процесса при COVID-19 [151], и появление у Т-хелперов антигенной специфичности является благоприятным признаком для течения заболевания [33]. Однако в то время, когда субпопуляции CD4+ Т-клеток характеризуются разными уровнями экспрессии хемокиновых рецепторов существуют аналогичные субпопуляции CD8+ Т-клеток, которые имеют схожие сигнатуры экспрессии хемокиновых рецепторов и контролируются общими механизмами [148]. Однако малоизученным до сих пор остается ответ со стороны так называемых «малых» субпопуляций лимфоцитов.

Принимая во внимание вышеизложенное, очевидно, что иммунопатогенез COVID-19 и те лабораторные маркеры, которые могут быть оценены в острой фазе заболевания и фазе реконвалесценции с позиции прогностических маркеров неблагоприятного исхода заболевания, еще изучены недостаточно.

Цель исследования: Оценка прогностической значимости показателей гуморального и клеточного иммунитета для определения тяжести течения и исхода COVID-19 при различных геновариантах SARS-CoV-2.

Задачи исследования:

1. Определить содержание основных популяций клеток иммунной системы (В-лимфоциты, субпопуляции Т фолликулярных лимфоцитов-хелперов, цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты) в периферической крови больных СОУГО-19, реконвалесцентов, здоровых доноров.

2. Определить уровни цитокинов/хемокинов в плазме крови пациентов с подтвержденным COVID-19 и оценить их информативность в качестве биомаркеров тяжести течения и исхода СО^ГО-^.

3. Оценить особенности цитокинового профиля при COVID-19, вызванном разными геновариантами вируса.

4. Провести анализ общелабораторных маркеров воспалительной реакции в периферической крови (С-реактивный белок, D-димер, фибриноген, ферритин) больных COVID-19 и определить их значимость с учетом разницы в клиническом течении при инфекции, вызванной разными геновариантами SARS-CoV-2.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые были выявлены особенности изменений субпопуляций «поляризованных» Т-хелперов центральной' и эффекторной памяти, Т-цитотоксических лимфоцитов, и В-лимфоцитов на основании коэкспрессии хемокиновых рецепторов у пациентов в острой фазе СО^ГО-^, реконвалесцентов и здоровых доноров.

Разработан прогностический алгоритм («дерево решений») исхода СО^ГО-19 на основании концентраций ГЬ-6 и ГЬ-18 в плазме крови в острой фазе заболевания до начала комбинированной терапии.

Установлена значимость изменения концентраций цитокинов/хемокинов ССЬ2/МСР-1, СХСЬ8/ГЬ-8, СХШЛР-10, CCL22/MDC, ^-6, 1Ъ-10, IL-18, 1Ъ-27 в плазме крови больных COVID-19 вне зависимости от циркулирующего геноварианта. Среди хемокинов, наибольшее значение имели ССЬ2/МСР-1, CXCL8/IL-8, и CXCL1/IP-10, а также CCL22/MDC - единственный из хемокинов, показавший статистически достоверное снижение в плазме крови больных COVID-19 вне зависимости от геноварианта. Среди цитокинов наибольшей значимостью обладали 1Ь-6, 1Ь-10, IL-18, и ГЬ-27. В рамках исследования была отмечена негативная корреляция между 1Ь-27 (одним из «константных» маркеров COVID-19) и CCR6+ лимфоцитами, поляризующими иммунный ответ в сторону ТЫ7/Тс17.

Впервые подчеркнута значимость оценки лабораторных маркеров воспаления (СРБ, D-димер, ферритин, фибриноген) вне зависимости от геноварианта вируса.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В результате исследования были получены углубленные данные об иммунопатогенезе инфекционного процесса, вызываемого SARS-CoV-2. В частности, показаны характерные для СОУГО-19 изменения со стороны лимфоцитарного звена (выраженная лимфопения, изменения со стороны субпопуляций В-лимфоцитов, Т-хелперов и Т фолликулярных хелперов, цитотоксических лимфоцитов). Выделены изменения цитокинового профиля в соответствии с тяжестью течения заболевания; показаны так называемые «константные» изменения со стороны цитокинового профиля, проявляющиеся вне зависимости от геноварианта вируса. Отдельно показана роль хемокина ССЬ22/МОС в иммунопатогенезе СОУГО-19, а также роль цитокина ГО-27 в развитии заболевания. Разработан алгоритм определения исхода заболевания на основании исследования концентраций цитокинов/хемокинов в плазме крови больных в острой фазе СОУГО-19. Внедрение данного алгоритма в практику медицинских учреждений позволит улучшить качество оказания медицинской помощи пациентам в острой фазе СОУГО-19 и снизить количество летальных исходов засчет своевременного назначения противоцитокиновой терапии.

Методология и методы исследования:

Методология настоящего исследования спланирована в соответствии с поставленной целью. Предметом исследования стали субпопуляции лимфоцитов в цельной крови, а также хемокины/цитокины и хемокиновые рецепторы у больных СОУГО-19 и реконвалесцентов этой инфекции. Научная литература, посвященная проблеме СОУГО-19, была проанализирована формально-логическими методами исследования. Экспериментальные методы включали современные методы лабораторной иммунологической диагностики: фенотипирование лимфоцитов

методом проточной цитометрии, мультиплексный анализ цитокинов, определение биохимических показателей крови (С-реактивный белок, D-димер, фибриноген, ферритин) методами колориметрии и турбодиметрии. Анализ полученных данных осуществлялся с использованием современных методов биомедицинской статистики.

Положения, выносимые на защиту:

1. Для острой фазы СОУГО-19 характерны следующие особенности Т-клеточного и В-клеточного профиля, которые сохраняются и в период реконвалесценции: выраженная лимфопения преимущественно за счет Т-клеток, увеличение субпопуляций ССЯ6+ клеток (Т1Ы7, Тс17) со снижением ТШ и Тс1, увеличение наивных В-лимфоцитов и субпопуляций клеток памяти.

2. По мере изменчивости SARS-CoV-2, вызываемая им инфекция характеризуется уменьшением спектра вовлеченных в иммунный ответ цитокинов, среди которых «константными» являются ГО-6, ГО-10, ГО-18, ГО-27, ССЬ2/МСР-1, СХСЬ8/ГО-8, CXCL10/IP-10, CCL22/MDC.

3. Среди всех цитокинов/хемокинов, участвующих в иммунопатогенезе СОУГО-19, стабильно сниженный уровень CCL22/MDC в плазме крови не зависит от геноварианта SARS-CoV-2, тяжести течения и фазы заболевания. Его снижение является одним из возможных механизмов лимфопении при СОУГО-19.

4. Несмотря на изменения в иммунологическом профиле, значимость использования определения содержания С-реактивного белка, D-димера, фибриногена и ферритина сохраняется вне зависимости от геноварианта вируса.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты исследования подтверждены объемом выборки исследуемых пациентов и спектром проведенных лабораторных и иммунологических исследований, а также доказаны соответствующими методами статистического

анализа полученных данных.

Представленные в исследовании данные были апробированы на III Международной научно-практической конференции по вопросам противодействия новой коронавирусной инфекции и другим инфекционным заболеваниям (Санкт-Петербург, 2022), XIII Всероссийской школе по клинической иммунологии «Иммунология для врачей» (Псковская область, Пушкинские горы, 2023), VI Инновационном Петербургском медицинском форуме «Медицина 2023 - наука, инновации и практика» (Санкт-Петербург, 2023), XVII Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2023), IV Всероссийской научно-практическлй конференции с международным участием «Современная иммунопрофилактика: вызовы, возможности, перспективы» (Москва, 2023), V Всероссийской конференции молодых ученых «Вирусные инфекции - от диагностики к клинике» (Санкт-Петербург, 2024), Всероссийском Форуме молодых учёных «Медицинская наука: вчера, сегодня, завтра» (Москва, 2024).

Публикации результатов исследования

По итогам проведенной работы было опубликовано 10 научных статей в рецензируемых научных изданиях, включенных в глобальные индексы цитирования (SCOPUS и Web of Science), из них 7 - на английском языке, в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личный вклад автора

Автор данного исследования принимала участие во всех этапах подготовки, планирования и проведения научной работы. Автор лично осуществила анализ литературных данных по теме диссертационного исследования, в том числе зарубежной литературы, а также проанализировала истории болезни и руководства по применению использованных в исследовании лабораторных

иммунологических методов. Автором лично сформулированы поставленные перед исследованием цели и задачи, проанализированы полученные результаты работы, обсчитаны статистические данные и подготовлены материалы к публикациям и докладам. С заведующей лабораторией молекулярно-генетического мониторинга отдела эпидемиологии ФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера», к.б.н. Гладких А.С. проведена оценка геновариантов SARS-CoV-2. Совместно с заведующим лабораторией иммунорегуляции, отдела иммунологии ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», к.б.н. Кудрявцевым И.В., и младшим научным сотрудником лаборатории молекулярной иммунологии ФБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера» Бацуновым О.К. автор диссертации проводила цитометрический анализ субпопуляционного состава лимфоцитов в образцах периферической крови больных СОУГО-19.

Совместно с научным сотрудником лаборатории молекулярной иммунологии ФБУН «Санкт-Петербургского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии им. Пастера», к.б.н. Любимовой Н.Е. автор диссертации проводила анализ цитокинового звена иммунитета. Обследование больных и взятие биоматериала осуществлялось в инфекционном стационаре ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» и ФГБУ «СЗОНКЦ им. Л.Г.Соколова ФМБА России» Министерства здравоохранения РФ совместно с врачами приемного и инфекционного отделений: к.м.н. Станевич О.В. и к.м.н. Черных Е.И., соответственно.

Реализация и внедрение результатов исследования

Основные результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы диспансерно-поликлинического отделения ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, в учебный процесс кафедры иммунологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова в рамках курса клинической иммунологии, а

также в работу лаборатории молекулярной иммунологии ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера в рамках НИР «Система цитокинов/хемокинов при бактериальных и вирусных инфекциях: патогенез, диагностика и терапия» и «Изучение механизмов формирования иммунного ответа на новую коронавирусную инфекцию, вызванную SARS-CoV-2 у населения Северо-Западного Федерального округа».

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на 185 страницах и состоит из введения, обзора существующей литературы по проблеме, раздела «Материалы и методы», 3 глав результатов исследований, заключения, выводов, списка литературы, приложений. В список литературы вошло 199 отечественных и зарубежных источников. Текст содержит 9 таблиц и 35 рисунов, 8 приложений.

ГЛАВА 1.

СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА ИММУНОПАТОГЕНЕЗ COVID-19

1.1 COVID-19: свойства возбудителя и клиническая характеристика данного

заболевания 1.1.1 Свойства SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 - это РНК-вирус рода Betacoronavirus, его структура представлена одной цепью РНК, он имеет оболочку [53]. Геном SARS-CoV-2 близок другим коронавирусам: SARS-CoV на 79% и MERS-CoV на 50% [118]; при этом размер вирусного генома составляет 29.9 кБ [103]. Вирусные белки включают в себя четыре структурных белка Е, М и N и неструктурные белки. №белок (белок нуклеокапсида) образует специальный внегеномный капсид, а геном при этом дополнительно упаковывается в оболочку, связанную с тремя другими белками: М (мембранным), Е (оболочечным) и S (белком шипика). При этом S-белок, в частности, его рецептор-связывающий домен (RBD) является основным эффекторным белком при инфицировании клеток [188].

Существует фактор генетической вариабельности вирусного генома. На текущий момент ВОЗ выделяет и подвергает мониторингу целый спектр различных вариантов вируса [5], клиническое течение инфекции при которых незначительно разичается между собой. Так, например, у варианта, который носит название «Дельта» (В.1.617.2) отмечены мутации T19R, А157-158, L452R, Т478К, D614G, P681R, и D950N, которые направлены на ключевые антигенные области рецептор-связывающего белка (452 и 478) и делецию части ^концевого домена. Изменения в этой области могут напрямую влиять на активность вируснейтрализующих антител в отношении этого штамма [104].

За относительно короткий временной период с начала распространения SARS-CoV-2 в человеческой популяции в 2019 году, филогенетическое дерево претерпело множество изменений и разветвлений. Оценочная частота мутаций в

вирионе составляет около 1 х 10-6-2 х 10-6 мутаций на нуклеотид за цикл репликации [22]. В конце 2020 года была отмечена новая линия SARS-CoV-2, которая получила быстрое распространение на территории Великобритании [56]. Эта линия позже была названа ВОЗ B.1.1. или вариант особого интереса (VOI -variant of concern), Альфа. Далее Южная Африка и Бразилия сообщили о двух дополнительных VOI, получивших название Бета (B.1.351) и Гамма (P.1). Каждый из них значительно отличается от «дикого» Уханьского по своим свойствам [190]. Пришедший вслед за этим геновариант Дельта (B.1.617.2) в краткие сроки заместил остальные VOI, и вызвал масштабное возрастание заболеваемости по всему миру [38]. В ноябре 2021 года впервые было зарегистрировано появление геноварианта Омикрон (BA.1-BA.5) на территории Южной Африки, и в дальнейшем этот геновариант достиг почти полной превалентности над другими геновариантами по всему миру [176]. Подобная способность к быстрой адаптации и изменчивости изучается учеными по всему миру, и выдвигается множество гипотез, потенциально объясняющих этот феномен. В частности, предполагается, что за счет широкой распространенности вируса в разных регионах, периодически происходит его «ускользание» от генетического мониторинга, в результате чего новые мутации остаются незамеченными. Вторая гипотеза предполагает развитие мутаций вируса в других организмах-хозяевах, например, в животных. Еще одна гипотеза затрагивает случаи хронического инфицирования, например, у пациентов с иммунодефицитными состояниями, и те свойства, которые вирус приобретает в качестве адаптации к иммунному ответу хозяина [120].

1.1.2 Критерии оценки тяжести течения COVID-19

Разные геноварианты SARS-CoV-2 обладают разными свойствами, которые влияют на клиническое течение COVID-19. Согласно существующим клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации [9], существует разная градация степени тяжести течения коронавирусной инфекции (табл. 1) от лёгкого до крайне тяжелого.

Таблица 1. Критерии оценки тяжести течения COVID-19 на основании клинических признаков в соответствии с существующими клиническими рекомендациями Министерства здравоохранения РФ.

Течение Критерии постановки диагноза

Легкое Т тела < 38 °С Кашель Слабость Боли в горле Отсутствие критериев среднетяжелого и тяжелого течения

Среднее Т тела > 38 °С ЧДД > 22/мин Одышка при физических нагрузках; Изменения при КТ, типичные для вирусного поражения (КТ 1-2) SpO2 < 95% СРБ сыворотки крови >10 мг/л

Тяжелое ЧДД > 30/мин SpO2 < 93% PaO2 /FiO2 < 300 мм рт.ст. Снижение уровня сознания, ажитация Нестабильная гемодинамика (систолическое АД менее 90 мм рт.ст. или диастолическое АД менее 60 мм рт.ст., диурез менее 20 мл/час) Изменения в легких при КТ (рентгенографии), типичные для вирусного поражения (объем поражения значительный или субтотальный; КТ 3-4) Лактат артериальной крови > 2 ммоль/л qSOFA > 2 балла

Крайне тяжелое Стойкая фебрильная лихорадка ОРДС ОРН с необходимостью респираторной поддержки (инвазивная вентиляции легких) Септический шок

Полиорганная недостаточность Изменения в легких при КТ (рентгенография), типичные для вирусного поражения критической степени (объем поражения значительный или субтотальный; КТ 4) или картина ОРДС.

Примечание: Т - температура; ЧДД - частота дыхательных движений; КТ -

компьютерная томография; SpO2 - насыщение крови кислородом; СРБ - С-реактивный белок; АД - артериальное давление; qSOFA - Sequential Organ Failure Assessment - шкала оценки критических состояний; ОРДС - острый респираторный дистресс синдром; ОРН - острая респираторная недостаточность.

Согласно существующим данным литературы, на тяжесть течения заболевания в первую очередь влияет возраст пациентов [39]. По всей видимости, это связано с более низкой иммунореактивностью пациентов старших возрастных групп, а также более отягощённым фоном в виде кардио-респираторных заболеваний [169]. Также на тяжесть течения непосредственно влияет вирусная нагрузка и объём вирусовыделения в прошлом и, безусловно, факт предшествующей вакцинации [177].

Помимо перечисленного, важным фактором в развитии коронавирусной инфекции и её клинических проявлений является иммунореактивность организма и недостаточность или избыточность иммунологических реакций.

1.1.3 Инфицирование SARS-CoV-2, развитие инфекционного процесса

При проникновении в клетку SARS-CoV-2, как и SARS-CoV, связывается с рецептором ангиотензин II превращающего фермента (АПФ II, или ACE-2 -angiotenzin-converting enzyme). Этим обусловлен патогенез и клиническая картина вызываемой им инфекции: рецептор АПФ II широко представлен на клетках желудочно-кишечного тракта, клетках верхних дыхательных путей и лёгочной ткани, а также в других органах, таких, как сосуды печени, почек, сердца [165]. Помимо АПФ II, действие SARS-CoV-2 нацелено и на другие представленные на клетках костимуляционные молекулы, например, CD147.

Помимо поражения внутренних органов, вирус также может вызывать целый спектр кожных проявлений, среди которых представлены как ангииты, так и разные варианты папулёзных и аллергических высыпаний [9]. В основном, клинические проявления COVID-19 похожи на острое респираторное заболевание, однако существует ряд факторов, которые влияют на варианты манифестации заболевания.

После перенесённой инфекции часто развивается так называемый «постковидный синдром» - состояние, возникающие в ассоциации с перенесенным COVID-19 и длящиеся более 12 недель. Симптомы могут включать когнитивные нарушения, астению, слабость, дыхательные нарушения и другие неспецифические жалобы [131]. Точный механизм развития данного синдрома неизвестен, однако можно предположить, что базисом является реактивность организма и его иммунный статус.

Внедрение в организм вируса и его распространение вызывает включение двух механизмов иммунитета: врождённого и адаптивного. Врождённый иммунитет включает в себя сложную систему клеток и сигнальных молекул, которые, работая сообща, замедляют распространение вируса. Врожденный иммунитет дает стимул для дальнейшего развития реакций гуморального и клеточного приобретенного иммунитета, включая представление чужеродных антигенов, привлечение иммунокомпетентных клеток в очаг инфекции, активацию их пролиферации и дифференцировки за счет действия хемокинов и цитокинов [14]. Адаптивный иммунитет включает в себя активацию лимфоцитарного звена, в частности, Т- и В- клеток, а также формирование антигенспецифической иммунологической памяти, без которой невозможно формирование вторичного иммунного ответа при повторном попадании инфекционного агента в организм.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коробова Зоя Романовна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдеева А. С. ИФНу-индуцируемый белок 10 (IP-

10) при ревматоидном артрите: обзор литературы и собственные данные // Научно-практическая ревматология. - 2017. - № 55 (6). - С. 655-661.

2. Бальжанова Я.Б., Савченко В.Г. Роль интерлейкина-3 и его рецептора в патогенезе острых лейкозов // Гематология и трансфузиология. - 2020. - №65(3). — С. 335-350.

3. Бекетова Т.В., Арсеньев Е.В. Интерлейкин 5 - новая мишень для терапии эозинофильного гранулематоза с полиангиитом // Научно-практическая ревматология. - 2020. - №58(3). - С. 321-329.

4. Бойцова, Е. А. Интерлейкин 4. Биологические функции и клиническое значение в развитии аллергии (научный обзор) / Е. А. Бойцова, Г. О. Азимуродова, Т. В. Косенкова // Профилактическая и клиническая медицина. - 2020. - № 2(75). -С. 70-79.

5. Всемирная организация здравоохранения Tracking SARS-CoV-2 variants // URL: https://www.who.int/ru/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants (дата обращения: 10.06.2024).

6. Есимова И.Е., Уразова О.И., Новицкий В.В., Хасанова Р.Р., Филинюк О.В. Секреция интерлейкинов IL-12, IL-27 мононуклеарными лейкоцитами и экспрессия их рецепторов на т-лимфоцитах в условиях направленной индукции клеток in vitro при туберкулезе легких // Медицинская иммунология. - 2014. -№16(3). - С. 237-246.

7. Кетлинский С. А., Симбирцев А.С. Цитокины. - СПб.: Фолиант, 2008. -

552 с.

8. Нестерова И.В. Врожденные и приобретенные интерферонопатии: дифференцированные подходы к интерферонкорректирующей терапии // Детские инфекции. - 2017. - №16(2). - С. 52-53.

9. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Временные методические рекомендации. Версия 18 //

URL: https://static-

0. minzdrav. gov. ru/ system/ attachments/attaches/000/064/610/original/%D0%92%D0%9 C%D0%A0_COVID- 19_V 18.pdf (дата обращения: 10.06.2024).

10. Светозарский Н.Л., Артифексова А.А., Светозарский С.Н. Фактор роста эндотелия сосудов: биологические свойства и практическое значение (обзор литературы) // Медицина и образование в Сибири. - 2015. - №5. - С. 24.

11. Симбирцев А.С., А.А.Тотолян. Лекция: Коронавирусная инфекция COVID-19. Часть 6. Иммунопатогенез и перспективы иммунотерапии коронавирусной инфекции // URL: https ://www.1 spbgmu. ru/ images/home/covid 19/%D0%BE%D0%B 1 %D 1 %83 %D 1%87 %D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5_%D0%B2%D 1 %80%D0%B0%D 1 %87%D0 %B5%D0%B9/%D0%A7%D0%B0%D 1%81 %D 1 %82%D1%8C_6_%D0%98%D0%B C%D0%BC%D 1 %83%D0%BD%D0%BD%D0%B0%D 1 %8F_%D 1 %81 %D0%B8%D 1 %81 %D 1 %82%D0%B5%D0%BC%D0%B0_%D0%B8_C0VID-

19_%D0%BD%D0%B0_%D 1 %81 %D0%B0%D0%B9%D 1 %82_24.04.2020.pdf (дата обращения: 10.06.2024).

12. Симбирцев, А. С. Интерлейкин-1: от эксперимента в клинику / А. С. Симбирцев // Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3, № 3. - С. 431-438.

13. Симбирцев, А. С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 16-22.

14. Смирнов В.С., Тотолян А.А. Врожденный иммунитет при коронавирусной инфекции // Инфекция и иммунитет. - 2020. - Т. 10. - №2. - C. 259-268.

15. Собко Е.А., Соловьева И.А., Демко И.В., Крапошина А.Ю., Гордеева Н.В., Чубарова С.В., Ищенко О.П., Егоров С.А., Базарова А.С., Втюрина С.С. Интерлейкин 15 и его роль в иммунном воспалении // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2015. - №57. - С. 113-119.

16. Сухомлинова, И. М. Клинико-лабораторные и инструментальные предикторы эффективности противовоспалительной терапии при COVID-19 / И. М. Сухомлинова, И. Г. Бакулин, М. Ю. Кабанов // Вестник Северо-Западного

государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. - 2022. - Т. 14, № 3. - С. 53-60.

17. Сушенцева Н.Н., Попов О.С., Апалько С.В., Анисенкова А.Ю., Азаренко С.В., Сманцерев К.В., Хоботников Д.Н., Гладышева Т.В., Минина Е.М., Стрелюхона С.В., Уразов С.П., Павлович Д., Фридман С.Р., Щербак С.Г. Биобанк COVID-19: особенности цитокинового профиля // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2020. - №19(6). - С. 2729.

18. Ahmed, F., Jo, D. H., Lee, S. H. Can Natural Killer Cells Be a Principal Player in Anti-SARS-CoV-2 Immunity? // Frontiers in immunology. - 2020. - №11.

19. Alkharsah K.R. VEGF Upregulation in Viral Infections and Its Possible Therapeutic Implications // International journal of molecular sciences. - 2018. -№19(6). - P. 1642.

20. Anft M., Paniskaki K., Blazquez-Navarro A., Doevelaar A., Seibert F.S., Hölzer B., Skrzypczyk S., Kohut E., Kurek J, Zapka J, Wehler P, Kaliszczyk S, Bajda S, Thieme CJ, Roch T, Konik MJ, Berger MM, Brenner T, Kölsch U., Meister T.L., Pfaender S., Steinmann E., Tempfer C., Watzl C., Dolff S., Dittmer U., Abou-El-Enein M., Westhoff T.H., Witzke O., Stervbo U., Babel N. COVID-19-Induced ARDS Is Associated with Decreased Frequency of Acti-vated Memory/Effector T Cells Expressing CD11a+ // Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy. - 2020. - №28(12).

21. Campbell, F., Archer, B., Laurenson-Schafer, H., Jinnai, Y., Konings, F., Batra, N., Pavlin, B., Vandemaele, K., Van Kerkhove, M. D., Jombart, T., Morgan, O., & le Polain de Waroux, O. (2021). Increased transmissibility and global spread of SARS-CoV-2 variants of concern as at June 2021 // Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin. - 2021. - № 26(24), 2100509.

22. Amicone, M., Borges, V., Alves, M. J., Isidro, J., Zé-Zé, L., Duarte, S., Vieira, L., Guiomar, R., Gomes, J. P., & Gordo, I. Mutation rate of SARS-CoV-2 and emergence of mutators during experimental evolution // Evolution, medicine, and public health. - 2022. - №10 (1) - P. 142-155.

23. Angioni, R., Sánchez-Rodríguez, R., Munari, F., Bertoldi, N., Arcidiacono,

D., Cavinato, S., Marturano, D., Zaramella, A., Realdon, S., Cattelan, A., Viola, A., & Molon, B. Age-severity matched cytokine profiling reveals specific signatures in COVID-19 patients // Cell death & disease. - 2020. - № 11(11) - P. 957.

24. Arvin, A. M., Fink, K., Schmid, M. A., Cathcart, A., Spreafico, R., Havenar-Daughton, C., Lanzavecchia, A., Corti, D., & Virgin, H. W. A perspective on potential antibody-dependent enhancement of SARS-CoV-2 // Nature. - 2020. -№584(7821), - P. 353-363.

25. Bagnasco, D., Ferrando, M., Varricchi, G., Puggioni, F., Passalacqua, G., & Canonica, G. W. Anti-Interleukin 5 (IL-5) and IL-5Ra Biological Drugs: Efficacy, Safety, and Future Perspectives in Severe Eosinophilic Asthma // Frontiers in medicine. - 2017. - №4 - P. 135.

26. Bakin, E. A., Stanevich, O. V., Chmelevsky, M. P., Belash, V. A., Belash, A. A., Savateeva, G. A., Bokinova, V. A., Arsentieva, N. A., Sayenko, L. F., Korobenkov,

E. A., Lioznov, D. A., Totolian, A. A., Polushin, Y. S., & Kulikov, A. N. A Novel Approach for COVID-19 Patient Condition Tracking: From Instant Prediction to Regular Monitoring // Frontiers in medicine. - 2020. - №8 - P. 744652.

27. Basu, S., Dunn, A., & Ward, A. (2002). G-CSF: function and modes of action (Review) // International journal of molecular medicine. - 2002. - №10(1) - P. 3-10.

28. Bischoff S. C., Krieger, M., Brunner, T., & Dahinden, C. A. (1992). Monocyte chemotactic protein 1 is a potent activator of human basophils // The Journal of experimental medicine. - 1992. - №175(5) - P. 1271-1275.

29. Bischoff, S. C., Krieger, M., Brunner, T., Rot, A., von Tscharner, V., Baggiolini, M., & Dahinden, C. A. RANTES and related chemokines activate human basophil granulocytes through different G protein-coupled receptors // European journal of immunology. - 1993. - №23(3) - P. 761-767.

30. Boechat JL, Chora I, Morais A, Delgado L. The immune response to SARS-CoV-2 and COVID-19 immunopathology // Current perspectives. Pulmonology. - 2021. - №27(5) - P. 423-437.

31. Bohnhorst, J. 0., Bj0rgan, M. B., Thoen, J. E., Natvig, J. B., & Thompson, K. M. Bm1-Bm5 classification of peripheral blood B cells reveals circulating germinal center founder cells in healthy individuals and disturbance in the B cell subpopulations in patients with primary Sjögren's syndrome // Journal of immunology. - 2001. -№167(7) - P. 3610-3618.

32. Boonstra, J., Rijken, P., Humbel, B., Cremers, F., Verkleij, A., & van Bergen en Henegouwen, P. The epidermal growth factor // Cell biology international. -1995. - №19(5) - P. 413-430.

33. Borczuk, A. C., & Yantiss, R. K. The pathogenesis of coronavirus-19 disease // Journal of biomedical science. - 2022. - № 29(1) - P. 87.

34. Braun J., Loyal L., Frentsch M., Wendisch D., Georg P., Kurth F., Hippenstiel S., Dingeldey M., Kruse B., Fauchere F., Baysal E., Mangold M., Henze L., Lauster R., Mall M.A., Beyer K., Röhmel J., Voigt S., Schmitz J., Miltenyi S., Demuth I., Müller M.A., Hocke A., Witzenrath M., Suttorp N., Kern F., Reimer U., Wenschuh H., Drosten C., Corman V.M., GieseckeThiel C., Sander L.E., Thiel A. SARS-CoV-2-reactive T cells in healthy donors and patients with COVID-19 // Nature. - 2020. -№587 - P. 270-274.

35. Breitfeld, D., Ohl, L., Kremmer, E., Ellwart, J., Sallusto, F., Lipp, M., Förster, R. Follicular B helper T cells express CXC chemokine receptor 5, localize to B cell follicles, and support immunoglobulin production // Journal of Experimental Medicine. - 2000. - №192. - C. 1545-1552.

36. Bremm, M., Pfeffermann, L. M., Cappel, C., Katzki, V., Erben, S., Betz, S., Quaiser, A., Merker, M., Bonig, H., Schmidt, M., Klingebiel, T., Bader, P., Huenecke, S., & Rettinger, E. Improving Clinical Manufacturing of IL-15 Activated Cytokine-Induced Killer (CIK) Cells. // Frontiers in immunology. - 2019. - №10.

37. Cagan E, Tezcan G, Simsek A, et al. The Age-Dependent Role of Th22, Tc22, and Tc17 Cells in the Severity of Pneumonia in COVID-19 Immunopathogenesis // Viral Immunology - 2022. - 35(4), 318-327.

38. Campbell, F., Archer, B., Laurenson-Schafer, H., Jinnai, Y., Konings, F., Batra, N., Pavlin, B., Vandemaele, K., Van Kerkhove, M. D., Jombart, T., Morgan, O., &

le Polain de Waroux, O. (2021). Increased transmissibility and global spread of SARS-CoV-2 variants of concern as at June 2021 // Europeen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin. - 2021. - № 26(24), 2100509

39. Caricchio, R., Gallucci, M., Dass, C., Zhang, X., Gallucci, S., Fleece, D., Bromberg, M., Criner, G. J., & Temple University COVID-19 Research Group (2021). Preliminary predictive criteria for COVID-19 cytokine storm // Annals of the rheumatic diseases. - 2021. - № 80(1), 88-95.

40. Carrier, Y, Yuan, J., Kuchroo, V. K., & Weiner, H. L. Th3 cells in peripheral tolerance. I. Induction of Foxp3-positive regulatory T cells by Th3 cells derived from TGF-beta T cell-transgenic mice. // Journal of immunology. - 2007. -№178(1), 179-185.

41. Cervantes-Díaz R, Sosa-Hernández VA, Torres-Ruíz J, Romero-Ramírez S, Cañez-Hernández M, Pérez-Fragoso A, Páez-Franco JC, Meza-Sánchez DE, Pescador-Rojas M, Sosa-Hernández VA, Gómez-Martín D, Maravillas-Montero JL. Severity of SARS-CoV-2 infection is linked to double-negative (CD27- IgD-) B cell subset numbers // Inflammatory Research. - 2022 - 71(1), 131-140.

42. Chang, T., Yang, J., Deng, H., Chen, D., Yang, X., & Tang, Z. H. Depletion and Dysfunction of Dendritic Cells: Understanding SARS-CoV-2 Infection. // Frontiers in immunology. - 2022. - №13, 843342.

43. Channappanavar, R., & Perlman, S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology // Seminars in immunopathology. - 2017. - № 39(5), 529-539.

44. Chen, L., Deng, H., Cui, H., Fang, J., Zuo, Z., Deng, J., Li, Y., Wang, X., & Zhao, L. (2017) Inflammatory responses and inflammation-associated diseases in organs // Oncotarget. - 2017. - №9(6), 7204-7218.

45. Cheon S.Y., Koo B-N. Inflammatory Response in COVID-19 Patients Resulting from the Interaction of the Inflammasome and SARS-CoV-2 // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - №22(15), 7914.

46. Chi X, Gu J, Ma X. Characteristics and Roles of T Follicular Helper Cells in SARS-CoV-2 Vaccine Response // Vaccines - 2022 - 10(10), 1623.

47. Chi, Y., Ge, Y, Wu, B., Zhang, W., Wu, T., Wen, T., Liu, J., Guo, X., Huang, C., Jiao, Y, Zhu, F., Zhu, B., & Cui, L. Serum Cytokine and Chemokine Profile in Relation to the Severity of Coronavirus Disease 2019 in China. // The Journal of infectious diseases. - 2020. - №222(5), 746-754.

48. Ciabattini A, Pastore G, Fiorino F, et al. Evidence of SARS-CoV-2-Specific Memory B Cells Six Months After Vaccination With the BNT162b2 mRNA Vaccine // Frontiers of Immunology - 2021- 12, 740708.

49. Codo, A. C., Davanzo, G. G., Monteiro, L. B., de Souza, G. F., Muraro, S. P., Virgilio-da-Silva, J. V., Prodonoff, J. S., Carregari, V. C., de Biagi Junior, C. A. O., Crunfli, F., Jimenez Restrepo, J. L., Vendramini, P. H., Reis-de-Oliveira, G., Bispo Dos Santos, K., Toledo-Teixeira, D. A., Parise, P. L., Martini, M. C., Marques, R. E., Carmo, H. R., Borin, A., ... Moraes-Vieira, P. M. . Elevated Glucose Levels Favor SARS-CoV-2 Infection and Monocyte Response through a HIF-1a/Glycolysis-Dependent Axis. // Cell metabolism. - 2020. - №32(3), 437-446.

50. Coperchini, F., Chiovato, L., Croce, L., Magri, F., & Rotondi, M. The cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system // Cytokine & growth factor reviews. - 2020. -№53, 25-32.

51. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) // BMJ Best Practice URL: https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/3000201 (дата обращения: 10.06.2024).

52. Crotty S. Follicular helper CD4 T cells (TFH) // Annual review of immunology. - 2011. - № 29, 621-663.

53. Cui, J., Li, F., & Shi, Z. L. Origin and evolution of pathogenic coronaviruses // Nature reviews. Microbiology. - 2019. - № 17(3), 181-192.

54. Dadras, O., Afsahi, A. M., Pashaei, Z., Mojdeganlou, H., Karimi, A., Habibi, P., Barzegary, A., Fakhfouri, A., Mirzapour, P., Janfaza, N., Dehghani, S., Afroughi, F., Dashti, M., Khodaei, S., Mehraeen, E., Voltarelli, F., Sabatier, J. M., & SeyedAlinaghi, S. The relationship between COVID-19 viral load and disease severity: A systematic review // Immunity, inflammation and disease. - 2022. - №10(3), e580.

55. Darif, D., Hammi, I., Kihel, A., El Idrissi Saik, I., Guessous, F., & Akarid, K. The pro-inflammatory cytokines in COVID-19 pathogenesis: What goes wrong? // Microbial pathogenesis. - 2021. - №153, 104799.

56. Davies, N. G., Abbott, S., Barnard, R. C., Jarvis, C. I., Kucharski, A. J., Munday, J. D., Pearson, C. A. B., Russell, T. W., Tully, D. C., Washburne, A. D., Wenseleers, T., Gimma, A., Waites, W., Wong, K. L. M., van Zandvoort, K., Silverman, J. D., CMMID COVID-19 Working Group, COVID-19 Genomics UK (COG-UK) Consortium, Diaz-Ordaz K, Keogh R, Eggo R.M., Funk S., Jit M., Atkins K.E., Edmunds W.J. Estimated transmissibility and impact of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 in England. // Science (New York, N.Y.). - 2021. - №372 (6538)

57. De Biasi S, Lo Tartaro D, Meschiari M, et al. Expansion of plasmablasts and loss of memory B cells in peripheral blood from COVID-19 patients with pneumonia // European Journal of Immunology - 2020. - 50(9), - 1283-1294.

58. De Biasi, S., Lo Tartaro, D., Meschiari, M., Gibellini, L., Bellinazzi, C., Borella, R., Fidanza, L., Mattioli, M., Paolini, A., Gozzi, L., Jaacoub, D., Faltoni, M., Volpi, S., Milic, J., Sita, M., Sarti, M., Pucillo, C., Girardis, M., Guaraldi, G., Mussini, C., Cossarizza, A. Expansion of plasmablasts and loss of memory B cells in peripheral blood from COVID-19 patients with pneumonia. // European journal of immunology. -2020. - №50(9), 1283-1294

59. Diao, B., Wang, C., Tan, Y, Chen, X., Liu, Y., Ning, L., Chen, L., Li, M., Liu, Y, Wang, G., Yuan, Z., Feng, Z., Zhang, Y, Wu, Y., & Chen, Y. Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). // Frontiers in immunology. - 2020. - №11, 827

60. Dong J, Ma Q. Type 2 Immune Mechanisms in Carbon Nanotube-Induced Lung Fibrosis // Frontiers in Immunology - 2018 - 9

61. Dufour, J. H., Dziejman, M., Liu, M. T., Leung, J. H., Lane, T. E., & Luster, A. D. IFN-gamma-inducible protein 10 (IP-10, CXCL10)-deficient mice reveal a role for IP-10 in effector T cell generation and trafficking. // Journal of immunology. -2002. - №168(7), 3195-3204

62. Fazilleau, N., Mark, L., McHeyzer-Williams, L. J., & McHeyzer-Williams, M. G. Follicular helper T cells: lineage and location // Immunity. - 2009. -№30(3), 324-335

63. Fischer A. Resistance of children to Covid-19. How? // Mucosal immunology. - 2020. - №13(4), 563-565

64. Gao, M., Liu, Y, Guo, M., Wang, Q., Wang, Y, Fan, J., Shen, Y, Hou, J., Wan, Y, & Zhu, Z. Regulatory CD4+ and CD8+ T cells are negatively correlated with CD4+ /CD8+ T cell ratios in patients acutely infected with SARS-CoV-2 // Journal of leukocyte biology. - 2021. - №109(1), 91-97

65. Garcia-Beltran, W. F., Lam, E. C., Astudillo, M. G., Yang, D., Miller, T. E., Feldman, J., Hauser, B. M., Caradonna, T. M., Clayton, K. L., Nitido, A. D., Murali, M. R., Alter, G., Charles, R. C., Dighe, A., Branda, J. A., Lennerz, J. K., Lingwood, D., Schmidt, A. G., Iafrate, A. J., & Balazs, A. B. COVID-19-neutralizing antibodies predict disease severity and survival. // Cell. - 2021. - №184(2), 476-488.e11

66. Ghizlane, E. A., Manal, M., Abderrahim, E. K., Abdelilah, E., Mohammed, M., Rajae, A., Amine, B. M., Houssam, B., Naima, A., & Brahim, H. Lymphopenia in Covid-19: A single center retrospective study of 589 cases. // Annals of medicine and surgery. - 2021. - №69, 102816.

67. Gladkikh, A., Dedkov, V., Sharova, A., Klyuchnikova, E., Sbarzaglia, V., Kanaeva, O., Arbuzova, T., Tsyganova, N., Popova, A., Ramsay, E., & Totolian, A. Correction: Gladkikh et al. Epidemiological Features of COVID-19 in Northwest Russia in 2021. Viruses 2022 // Viruses. - 2023. - № 14, 931

68. Gladkikh, A., Dolgova, A., Dedkov, V., Sbarzaglia, V., Kanaeva, O., Popova, A., & Totolian, A. Characterization of a Novel SARS-CoV-2 Genetic Variant with Distinct Spike Protein Mutations // Viruses. - 2021. - №13(6), 1029

69. Golovkin A, Kalinina O, Bezrukikh V, et al. Imbalanced Immune Response of T-Cell and B-Cell Subsets in Patients with Moderate and Severe COVID-19. Viruses. 2021;13(10):1966. Published 2021 Sep 30. doi:10.3390/v13101966

70. Gonfalves, A., Machado, R., Gomes, A.C., Costa, A.d. Nanotechnology Solutions for Controlled Cytokine Delivery: An Applied Perspective // Applied Sciences. - 2020. - №10, 7098

71. Gralinski, L. E., Bankhead, A., 3rd, Jeng, S., Menachery, V. D., Proll, S., Belisle, S. E., Matzke, M., Webb-Robertson, B. J., Luna, M. L., Shukla, A. K., Ferris, M. T., Bolles, M., Chang, J., Aicher, L., Waters, K. M., Smith, R. D., Metz, T. O., Law, G. L., Katze, M. G., McWeeney, S., ... Baric, R. S. Mechanisms of severe acute respiratory syndrome coronavirus-induced acute lung injury. // mBio. - 2013. - №4(4)

72. Grifoni, A., Weiskopf, D., Ramirez, S. I., Mateus, J., Dan, J. M., Moderbacher, C. R., Rawlings, S. A., Sutherland, A., Premkumar, L., Jadi, R. S., Marrama, D., de Silva, A. M., Frazier, A., Carlin, A. F., Greenbaum, J. A., Peters, B., Krammer, F., Smith, D. M., Crotty, S., & Sette, A. Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals // Cell. - 2020. - №181(7), 1489-1501

73. Gruell, H., Vanshylla, K., Weber, T., Barnes, C. O., Kreer, C., & Klein, F. Antibody-mediated neutralization of SARS-CoV-2 // Immunity. - 2022. - №55(6), 925-944

74. Hanley, P., Sutter, J. A., Goodman, N. G., Du, Y., Sekiguchi, D. R., Meng, W., Rickels, M. R., Naji, A., & Luning Prak, E. T. Circulating B cells in type 1 diabetics exhibit fewer maturation-associated phenotypes // Clinical immunology. - 2017. -№183, 336-343

75. Hastert, F. D., Henss, L., von Rhein, C., Gerbeth, J., Wieters, I., Borgans, F., Khodamoradi, Y., Zacharowski, K., Rohde, G., Vehreschild, M. J. G. T., & Schnierle, B. S. Longitudinal Analysis of Coronavirus-Neutralizing Activity in COVID-19 Patients // Viruses. - 2022. - №14(5), 882

76. He, R., Zheng, X., Zhang, J. et al. SARS-CoV-2 spike-specific TFH cells exhibit unique responses in infected and vaccinated individuals. // Signal Transduction Target Therapy - 2023. - 8, 393.

77. Heldin C. H. Structural and functional studies on platelet-derived growth factor. // The EMBO journal. - 1992. - №14(5), 882.

78. Hou L., Yuki K. CCR6 and CXCR6 Identify the Th17 Cells with Cytotoxicity in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis // Frontiers of Immunoly.

- 2022. - 1, 13.

79. Jansen, L., Tegomoh, B., Lange, K., Showalter, K., Figliomeni, J., Abdalhamid, B., Iwen, P. C., Fauver, J., Buss, B., & Donahue, M Investigation of a SARS-CoV-2 B.1.1.529 (Omicron) Variant Cluster - Nebraska, November-December 2021 // Morbidity and mortality weekly report. - 2021. - №70(5152), 1782-1784.

80. Jia, T., Serbina, N. V., Brandl, K., Zhong, M. X., Leiner, I. M., Charo, I. F., & Pamer, E. G. Additive roles for MCP-1 and MCP-3 in CCR2-mediated recruitment of inflammatory monocytes during Listeria monocytogenes infection. // Journal of immunology. - 2008. - №180(10), 6846-6853.

81. Jones, B. A., Beamer, M., & Ahmed, S. Fractalkine/CX3CL1: a potential new target for inflammatory diseases // Molecular interventions. - 2010. - №10(5), 263-270

82. Jose, P. J., Griffiths-Johnson, D. A., Collins, P. D., Walsh, D. T., Moqbel, R., Totty, N. F., Truong, O., Hsuan, J. J., & Williams, T. J. Eotaxin: a potent eosinophil chemoattractant cytokine detected in a guinea pig model of allergic airways inflammation // The Journal of experimental medicine. - 1994. - №179(3), 881-887

83. Kandikattu, H. K., Venkateshaiah, S. U., Kumar, S., & Mishra, A. IL-15 immunotherapy is a viable strategy for COVID-19 // Cytokine & growth factor reviews.

- 2020. - №54? 24-31

84. Kaneko N, Kuo HH, Boucau J, et al. Loss of Bcl-6-Expressing T Follicular Helper Cells and Germinal Centers in COVID-19//Cell - 2020, 183(1), 143-157.

85. Kared, H., Redd, A. D., Bloch, E. M., Bonny, T. S., Sumatoh, H., Kairi, F., Carbajo, D., Abel, B., Newell, E. W., Bettinotti, M. P., Benner, S. E., Patel, E. U., Littlefield, K., Laeyendecker, O., Shoham, S., Sullivan, D., Casadevall, A., Pekosz, A., Nardin, A., Fehlings, M., ... Quinn, T. C. SARS-CoV-2-specific CD8+ T cell responses in convalescent COVID-19 individuals. // The Journal of clinical investigation. - 2021. - №131(5), e145476.

86. Katze, M. G., He, Y, Gale, M., Jr Viruses and interferon: a fight for supremacy. // Nature reviews. Immunology. - 2002. - №2(9), 675-687

87. Khalil, B. A., Elemam, N. M., & Maghazachi, A. A. Chemokines and chemokine receptors during COVID-19 infection. // Computational and structural biotechnology journal. - 2021. - №19, 976-988.

88. Kindt T.J., Golsdby R.A., Osborne B.A. Immunology. - 6 изд. - New York: W.H. Freeman, 2007

89. Klarquist, J., Tobin, K., Farhangi Oskuei, P., Henning, S. W., Fernandez, M. F., Dellacecca, E. R., Navarro, F. C., Eby, J. M., Chatterjee, S., Mehrotra, S., Clark, J. I., & Le Poole, I. C. Ccl22 Diverts T Regulatory Cells and Controls the Growth of Melanoma // Cancer research. - 2016. - №76(21), 6230-6240

90. Knoll, R., Schultze, J. L., & Schulte-Schrepping, J. Monocytes and Macrophages in COVID-19 // Frontiers in immunology. - 2021. - №12, 720109

91. Körper, S., Schrezenmeier, E. V., Rincon-Arevalo, H., Grüner, B., Zickler, D., Weiss, M., Wiesmann, T., Zacharowski, K., Kalbhenn, J., Bentz, M., Dollinger, M. M., Paul, G., Lepper, P. M., Ernst, L., Wulf, H., Zinn, S., Appl, T., Jahrsdörfer, B., Rojewski, M., Lotfi, R., ... Schrezenmeier, H. Cytokine levels associated with favorable clinical outcome in the CAPSID randomized trial of convalescent plasma in patients with severe COVID-19. // Frontiers in immunology. - 2022. - №13, 1008438

92. Kudryavtsev, I. V., Arsentieva, N. A., Batsunov, O. K., Korobova, Z. R., Khamitova, I. V., Isakov, D. V., Kuznetsova, R. N., Rubinstein, A. A., Stanevich, O. V., Lebedeva, A. A., Vorobyov, E. A., Vorobyova, S. V., Kulikov, A. N., Sharapova, M. A., Pevtcov, D. E., & Totolian, A. A. Alterations in B Cell and Follicular T-Helper Cell Subsets in Patients with Acute COVID-19 and COVID-19 Convalescents. // Current issues in molecular biology. - 2021. - № 44(1), 194-205

93. Kudryavtsev, I., Serebriakova, M., Starshinova, A., Zinchenko, Y, Basantsova, N., Malkova, A., Soprun, L., Churilov, L. P., Toubi, E., Yablonskiy, P., & Shoenfeld, Y. Imbalance in B cell and T Follicular Helper Cell Subsets in Pulmonary Sarcoidosis // Scientific reports. - 2020. - №10(1), 1059.

94. Kung, E., Coward, W. R., Neill, D. R., Malak, H. A., Muhlemann, K., Kadioglu, A., Hilty, M., & Hathaway, L. J. The pneumococcal polysaccharide capsule and pneumolysin differentially affect CXCL8 and IL-6 release from cells of the upper and lower respiratory tract. // PloS one. - 2014. - № 9(3), e92355

95. Kuri-Cervantes, L., Pampena, M. B., Meng, W., Rosenfeld, A. M., Ittner, C. A. G., Weisman, A. R., Agyekum, R. S., Mathew, D., Baxter, A. E., Vella, L. A., Kuthuru, O., Apostolidis, S. A., Bershaw, L., Dougherty, J., Greenplate, A. R., Pattekar, A., Kim, J., Han, N., Gouma, S., Weirick, M. E., ... Betts, M. R. Comprehensive mapping of immune perturbations associated with severe COVID-19. // Science immunology. - 2020. - №5(49)

96. Lazear, H. M., Schoggins, J. W., & Diamond, M. S. Shared and Distinct Functions of Type I and Type III Interferons. // Immunity. - 2019. - № 50(4), 907-923

97. Lee, A. J., & Ashkar, A. A. The Dual Nature of Type I and Type II Interferons // Frontiers in immunology. - 2018. - №9, 2061

98. Lee, W. S., Wheatley, A. K., Kent, S. J., & DeKosky, B. J. Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies. // Nature microbiology. - 2020. - №5(10), 1185-1191

99. Li, L., Li, J., Gao, M., Fan, H., Wang, Y, Xu, X., Chen, C., Liu, J., Kim, J., Aliyari, R., Zhang, J., Jin, Y., Li, X., Ma, F., Shi, M., Cheng, G., & Yang, H. Interleukin-8 as a Biomarker for Disease Prognosis of Coronavirus Disease-2019 Patients. // Frontiers in immunology. - 2021. - № 11, 602395

100. Li, S., Zhang, Y, Guan, Z., Li, H., Ye, M., Chen, X., Shen, J., Zhou, Y, Shi, Z. L., Zhou, P., & Peng, K. SARS-CoV-2 triggers inflammatory responses and cell death through caspase-8 activation // Signal transduction and targeted therapy. - 2020. -№5(1), 235

101. Liang, S., Bao, C., Yang, Z., Liu, S., Sun, Y, Cao, W., Wang, T., Schwantes-An, T. H., Choy, J. S., Naidu, S., Luo, A., Yin, W., Black, S. M., Wang, J., Ran, P., Desai, A. A., & Tang, H. SARS-CoV-2 spike protein induces IL-18-mediated cardiopulmonary inflammation via reduced mitophagy // Signal transduction and targeted therapy. - 2023. - №8(1), 108

102. Lin, J., Zhu, Z., Xiao, H., Wakefield, M. R., Ding, V. A., Bai, Q., & Fang, Y. The role of IL-7 in Immunity and Cancer. // Anticancer research. - 2017. - № 37(3), 963-967

103. Ling, L., Chen, Z., Lui, G., Wong, C. K., Wong, W. T., Ng, R. W. Y., Tso, E. Y. K., Fung, K. S. C., Chan, V., Yeung, A. C. M., Hui, D. S. C., & Chan, P. K. S. Longitudinal Cytokine Profile in Patients With Mild to Critical COVID-19 // Frontiers in immunology. -2021. - № 37(3), 963-967

104. Liu, L., Wei, Q., Lin, Q., Fang, J., Wang, H., Kwok, H., Tang, H., Nishiura, K., Peng, J., Tan, Z., Wu, T., Cheung, K. W., Chan, K. H., Alvarez, X., Qin, C., Lackner, A., Perlman, S., Yuen, K. Y., & Chen, Z. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection // JCI insight. -2019. - №4(4), e123158.

105. Liu, S., Xiao, G., Chen, Y, He, Y., Niu, J., Escalante, C. R., Xiong, H., Farmar, J., Debnath, A. K., Tien, P., & Jiang, S. Interaction between heptad repeat 1 and 2 regions in spike protein of SARS-associated coronavirus: implications for virus fusogenic mechanism and identification of fusion inhibitors. // Lancet. - 2004. -№363(9413), 938-947.

106. Lopez Bernal, J., Gower, C., Andrews, N., & Public Health England Delta Variant Vaccine Effectiveness Study Group Effectiveness of Covid-19 Vaccines against the B.1.617.2 (Delta) Variant. Reply. // The New England journal of medicine. - 2021. -№ 385(25), e92

107. Lord, G. M., Rao, R. M., Choe, H., Sullivan, B. M., T-bet is required for optimal proinflammatory CD4+ T-cell trafficking. // Blood. - 2005. - №106(10), 34323439

108. Lottini, G., Plicanti, E., Lai, M., Quaranta, P., Pistello, M., & Freer, G. Canonical fibroblast growth factors in viral infection // Reviews in medical virology. -2023. - №33(4), e2452

109. Loyal, L., Warth, S., Jürchott, K., Molder, F., Nikolaou, C., Babel, N., Nienen, M., Durlanik, S., Stark, R., Kruse, B., Frentsch, M., Sabat, R., Wolk, K., &

Thiel, A. SLAMF7 and IL-6R define distinct cytotoxic versus helper memory CD8+ T cells. // Nature communications. - 2020. - №11(1), 6357

110. Lu, R., Zhao, X., Li, J., Niu, P., Yang, B., Wu, H., Wang, W., Song, H., Huang, B., Zhu, N., Bi, Y, Ma, X., Zhan, F., Wang, L., Hu, T., Zhou, H., Hu, Z., Zhou, W., Zhao, L., Chen, J. Tan, W. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. // Lancet. - 2020.

- №395(10224), 565-574

111. Lucas, C., Wong, P., Klein, J., Castro, T. B. R., Silva, J., Sundaram, M., Ellingson, M. K., Mao, T., Oh, J. E., Israelow, B., Takahashi, T., Tokuyama, M., Lu, P., Venkataraman, A., Park, A., Mohanty, S., Wang, H., Wyllie, A. L., Vogels, C. B. F., Earnest, R., ... Iwasaki, A. Longitudinal analyses reveal immunological misfiring in severe COVID-19 // Nature. - 2020. - № 584(7821), 463-469

112. Lucin, P., Jonjic, S., Messerle, M., Polic, B., Hengel, H., & Koszinowski, U. H. Late phase inhibition of murine cytomegalovirus replication by synergistic action of interferon-gamma and tumour necrosis factor // The Journal of general virology. -1994. - №75 (H. 1), 101-110

113. Lundgren A, Leach S, Axelsson H, Isakson P, Nystrom K, Scharf L, Andersson BA, Miron N, Marklund E, Andersson LM, Gisslen M, Angeletti D, Bemark M. Plasmablasts in previously immunologically naive COVID-19 patients express markers indicating mucosal homing and secrete antibodies cross-reacting with SARS-CoV-2 variants and other beta-coronaviruses // Clinical and Experimental Immunology.

- 2023. - № 213(2), 173-189.

114. Macchia, D., Melioli, G., Pravettoni, V., Nucera, E., Piantanida, M., Caminati, M., Campochiaro, C., Yacoub, M. R., Schiavino, D., Paganelli, R., Di Gioacchino, M. Guidelines for the use and interpretation of diagnostic methods in adult food allergy. // Clinical and molecular allergy. - 2015. - № 13, 27

115. Mackler, A. M., Barber, E. M., Takikawa, O., & Pollard, J. W. Indoleamine 2,3-dioxygenase is regulated by IFN-gamma in the mouse placenta during Listeria monocytogenes infection. // Journal of immunology. - 2003. - №170(2) 823-830

116. Maddaluno L., Urwyler C., Rauschendorfer T., Meyer M., Stefanova D., Sporri R., Wietecha M., Ferrarese L., Stoycheva D., Bender D., Li N., Strittmatter G., Nasirujjaman K., Beer H.D., Staeheli P., Hildt E., Oxenius A., Werner S. Antagonism of interferon signaling by fibroblast growth factors promotes viral replication. // EMBO Molecular Medicine. - 2020. - №12(9)

117. Malek T. R. The main function of IL-2 is to promote the development of T regulatory cells. // Journal of leukocyte biology. - 2020. - №74(6), 961-965

118. Mann, E. R., Menon, M., Knight, S. B., Konkel, J. E., Jagger, C., Shaw, T. N., Krishnan, S., Rattray, M., Ustianowski, A., Bakerly, N. D., Dark, P., Lord, G., Simpson, A., Felton, T., Ho, L. P., NIHR Respiratory TRC, Feldmann, M., CIRCO,, Grainger, J. R., & Hussell, T. Longitudinal immune profiling reveals key myeloid signatures associated with COVID-19. // Science immunology. - 2020. - №5(51), eabd6197

119. Mantovani, A., Gray, P. A., Van Damme, J., & Sozzani, S. Macrophage-derived chemokine (MDC). // Journal of leukocyte biology. - 2000. - № 68(3), 400-404

120. Markov, P. V., Ghafari, M., Beer, M., Lythgoe, K., Simmonds, P., Stilianakis, N. I., & Katzourakis, A. The evolution of SARS-CoV-2. // Nature reviews. Microbiology. - 2023. - №21(6), 361-379

121. Marone, G., Granata, F., Pucino, V., Pecoraro, A., Heffler, E., Loffredo, S., Scadding, G. W., & Varricchi, G. The Intriguing Role of Interleukin 13 in the Pathophysiology of Asthma // Frontiers in pharmacology. - 2019. - №10, 1387

122. Martinon, F., Burns, K., & Tschopp, J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. // Molecular cell. - 2002. - №10(2), 417-426

123. Massague J. TGFp signalling in context // Nature reviews. Molecular cell biology. - 2012. - №13(10), 616-630

124. Mathew D., Giles J.R., Baxter A.E., Oldridge D.A., GMathew, D., Giles, J. R., Baxter, A. E., Oldridge, D. A., Greenplate, A. R., Wu, J. E., Alanio, C., Kuri-Cervantes, L., Pampena, M. B., D'Andrea, K., Manne, S., Chen, Z., Huang, Y J., Reilly, J. P., Weisman, A. R., Ittner, C. A. G., Kuthuru, O., Dougherty, J., Nzingha, K., Han, N.,

. Wherry, E. J. Deep immune profiling of COVID-19 patients reveals distinct immunotypes with therapeutic implications. // Science. - 2020. - №369(6508)

125. Mazzoni, A., Salvati, L., Maggi, L., Capone, M., Vanni, A., Spinicci, M., Mencarini, J., Caporale, R., Peruzzi, B., Antonelli, A., Trotta, M., Zammarchi, L., Ciani, L., Gori, L., Lazzeri, C., Matucci, A., Vultaggio, A., Rossi, O., Almerigogna, F., Parronchi, P., ... Cosmi, L. Impaired immune cell cytotoxicity in severe COVID-19 is IL-6 dependent. // The Journal of clinical investigation. - 2020. - №130(9)

126. McCormick, S. M., & Heller, N. M. Commentary: IL-4 and IL-13 receptors and signaling. // Cytokine. - 2015. - №75(1), 38-50

127. Menten P., Wuyts A., Van Damme J. (December 2002). "Macrophage inflammatory protein-1". Cytokine & Growth Factor Reviews. Menten P., Wuyts A., Van Damme J. Macrophage inflammatory protein-1 // Cytokine & Growth Factor Reviews. - 2002. - №13 (6): 455-81.

128. Mestan, J., Digel, W., Mittnacht, S., Hillen, H., Blohm, D., Möller, A., Jacobsen, H., & Kirchner, H. Antiviral effects of recombinant tumour necrosis factor in vitro. // Nature. - 1986. - № 323(6091), 816-819.

129. Morita, R., Schmitt, N., Bentebibel, S.-E., Ranganathan, R., Bourdery, L., Zurawski, G., Foucat, E., Dullaers, M., Oh, S., Sabzghabaei, N., et al. Human Blood CXCR5+CD4+ T Cells Are Counterparts of T Follicular Cells and Contain Specific Subsets that Differentially Support Antibody Secretion. Immunity 2011, Morita, R., Schmitt, N., Bentebibel, S.-E., Ranganathan, R., Bourdery, L., Zurawski, G., Foucat, E., Dullaers, M., Oh, S., Sabzghabaei, N. Human Blood CXCR5+CD4+ T Cells Are Counterparts of T Follicular Cells and Contain Specific Subsets that Differentially Support Antibody Secretion // Immunity. - 2011. - №34, 108-121

130. Murphy, J. M., & Young, I. G. IL-3, IL-5, and GM-CSF signaling: crystal structure of the human beta-common receptor // Vitamins and hormones. - 2006. -№74, 1-30

131. Najafi M.B., Javanmard S.H. Post-COVID-19 Syndrome Mechanisms, Prevention and Management // International Journal of Preventive Medicine. - 2023. -№14,59. Int J Prev Med. 2023,14:59. Published 2023 May 24.

132. Nakao A., Afrakhte M., Morén A., Nakayama T., Christian J.L., Heuchel R. Identification of Smad7, a TGF beta-inducible antagonist of TGF-beta signalling // Nature. - 1997. - №389 (6651): 631-5

133. Ohtsuki T., Micallef M.J., Kohno K., Tanimoto T., Ikeda M., Kurimoto M. Interleukin 18 enhances Fas ligand expression and induces apoptosis in Fas-expressing human myelomonocytic KG-1 cells. Anticancer Res. 1997 Sep-OctOhtsuki T., Micallef M.J., Kohno K., Tanimoto T., Ikeda M., Kurimoto M. Interleukin 18 enhances Fas ligand expression and induces apoptosis in Fas-expressing human myelomonocytic KG-1 cells // Anticancer Research. - 1997. - №17(5A), 3253-8.

134. Osornio-Vargas, A. R., Goodell, A. L., Hernández-Rodríguez, N. A., Brody, A. R., Coin, P. G., Badgett, A., & Bonner, J. C. latelet-derived growth factor (PDGF)-AA, -AB, and -BB induce differential chemotaxis of early-passage rat lung fibroblasts in vitro // American journal of respiratory cell and molecular biology. -1995. - № 12(1), 33-40.

135. Ouyang, W., Rutz, S., Crellin, N. K., Valdez, P. A., & Hymowitz, S. G. Regulation and functions of the IL-10 family of cytokines in inflammation and disease // Annual review of immunology. - 2011. - №29, 71-109.

136. Palakkott, A.R., Alneyadi, A., Muhammad, K., Eid, A.H., Amiri, K.M.A., Akli Ayoub, M., Iratni, R. The SARS-CoV-2 Spike Protein Activates the Epidermal Growth Factor Receptor-Mediated Signaling. Vaccines 2023, Palakkott, A.R., Alneyadi, A., Muhammad, K., Eid, A.H., Amiri, K.M.A., Akli Ayoub, M., Iratni, R The SARS-CoV-2 Spike Protein Activates the Epidermal Growth Factor Receptor-Mediated Signaling // Vaccines . - 2023. - №11, 768. https://doi.org/10.3390/vaccines11040768

137. Pancer Z., Cooper M.D. The evolution of adaptive immunity // Annual review of immunology. - 2006. - №24, 497-518.

138. Park, J. H., Cha, M. J., Choi, H., Kim, M. C., Chung, J. W., Lee, K. S., Jeong, D. G., Baek, M. S., Kim, W. Y, Lim, Y., Yoon, S. W., & Choi, S. H. Relationship between SARS-CoV-2 antibody titer and the severity of COVID-19. // Journal of microbiology, immunology, and infection. - 2022. - №55(6 h. 1), 1094-1100

139. Parry, C. M., Simas, J. P., Smith, V. P., Stewart, C. A., Minson, A. C., Efstathiou, S., & Alcami, A. . A broad spectrum secreted chemokine binding protein encoded by a herpesvirus. // The Journal of experimental medicine. - 2000. - №191(3), 573-578

140. Pattanapanyasat, K., Khowawisetsut, L., Chuansumrit, A., Chokephaibulkit, K., Tangnararatchakit, K., Apiwattanakul, N., Techasaensiri, C., Thitilertdecha, P., Sae-Ung, T., Onlamoon, N. B cell subset alteration and the expression of tissue homing molecules in dengue infected patients. // Journal of biomedical science. - 2018. - №191(3), 573-578.

141. Pérez-Gómez, A., Vitallé, J., Gasca-Capote, C., Gutierrez-Valencia, A., Trujillo-Rodriguez, M., Serna-Gallego, A., Muñoz-Muela, E., Jiménez-Leon, M. L. R., Rafii-El-Idrissi Benhnia, M., Rivas-Jeremias, I., Sotomayor, C., Roca-Oporto, C., Espinosa, N., Infante-Domínguez, C., Crespo-Rivas, J. C., Fernández-Villar, A., Pérez-González, A., López-Cortés, L. F., Poveda, E., Ruiz-Mateos, E., ... Virgen del Rocío Hospital COVID-19 Working Team Dendritic cell deficiencies persist seven months after SARS-CoV-2 infection. // Cellular & molecular immunology. - 2021. -№191(3), 573-578. -

142. Pestka S., Krause C.D., Walter M.R. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors // Immunology Review. - 2004. - №202, 8-32

143. Piubelli, C., Deiana, M., Pomari, E., Silva, R., Bisoffi, Z., Formenti, F., Perandin, F., Gobbi, F., & Buonfrate, D. Overall decrease in SARS-CoV-2 viral load and reduction in clinical burden: the experience of a hospital in northern Italy. // Clinical microbiology and infection: the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2021. - №27(1),

144. Quast, I., & Tarlinton, D. (2021). B cell memory: understanding COVID-19. Immunity, Quast, I., & Tarlinton, D. B cell memory: understanding COVID-19. // Immunity. - 2021. - №54(2), 205-210.

145. Quirch, M., Lee, J., & Rehman, S. Hazards of the Cytokine Storm and Cytokine-Targeted Therapy in Patients With COVID-19: Review // Journal of medical Internet research. - 2020. - № 22(8), e20193

146. Rastogi I., Jeon D., Moseman J.E., Muralidhar A., Potluri H.K., McNeel D.G. Role of B cells as antigen presenting cells. Front Immunol. 2022 Sep Rastogi I., Jeon D., Moseman J.E., Muralidhar A., Potluri H.K., McNeel D.G. Role of B cells as antigen presenting cells // Frontiers of Immunology. - 2022. - №8,13:954936. doi: 10.3389/fimmu.2022.954936. PMID: 36159874, PMCID: PMC9493130

147. Reddy, E., Korapati, A., Chaturvedi, P., Rane, S. IL-3 signaling and the role of Src kinases, JAKs and STATs: a covert liaison unveiled. // Oncogene. - 2022. -№19(21), 2532-2547

148. Renauld J.C. Renauld J.C Class II cytokine receptors and their ligands: key antiviral and inflammatory modulators. // Nature Reviews Immunology. - 2003. -№667-76

149. Richards C.D. The enigmatic cytokine oncostatin M and roles in disease. ISRN Inflammation. 2013, Richards C.D. The enigmatic cytokine oncostatin M and roles in disease // Inflammation. - 2013. - №512103, 1-233

150. Romero, P., Zippelius, A., Kurth, I., Pittet, M. J., Touvrey, C., Iancu, E. M., Corthesy, P., Devevre, E., Speiser, D. E., & Rufer, N. Four functionally distinct populations of human effector-memory CD8+ T lymphocytes. // Journal of immunology. - 2007. - №178(7), 4112-4119.

151. Ross S.H., Cantrell D.A. Signaling and Function of Interleukin-2 in T Lymphocytes // Annual review of immunology. - 2018. - №36, 411-433

152. Russell M.W., Moldoveanu Z., Ogra P.L., Mestecky J. Mucosal Immunity in COVID-19: A Neglected but Critical Aspect of SARS-CoV-2 Infection. Front Immunol. 2020Russell M.W., Moldoveanu Z., Ogra P.L., Mestecky J. Mucosal Immunity in COVID-19: A Neglected but Critical Aspect of SARS-CoV-2 Infection // Frontiers of Immunology. - 2020. - №11, 611337.

153. Rydyznski Moderbacher C., Ramirez S.I., Dan J.M., Grifoni A., Hastie K.M., Weiskopf D., Belanger S., Abbott R.K., Kim C., Choi J., Kato Y., Crotty E.G., Kim C., Rawlings S.A., Mateus J., Tse L.P.V., Frazier A., Baric R., Peters B., Greenbaum J., Ollmann Saphire E., Smith D.M., Sette A., Crotty S. Antigen-specific

adaptive immunity to SARS-CoV-2 in acute COVID-19 and associations with age and disease severity. // Cell. - 2020. - №183 (4), 996-1012

154. Salamanna F., Maglio M., Landini M.P., Fini M. BSalamanna F., Maglio M., Landini M.P., Fini M. Body Localization of ACE-2: On the Trail of the Keyhole of SARS-CoV-2. // Frontiers of Medicine. - 2020. - №3,7

155. Sati§ H., Ozger H. S., Aysert Yildiz P., Hizel K., Gulbahar O., Erba§ G., Aygencel G., Guzel Tunccan O., Ozturk M. A., Dizbay M., & Tufan A. (2021). Prognostic value of interleukin-18 and its association with other inflammatory markers and disease severity in COVID-19. Sati§ H., Ozger H. S., Aysert Yildiz P., Hizel K., Gulbahar O., Erba§ G., Aygencel G., Guzel Tunccan O., Ozturk M. A., Dizbay M., & Tufan A. Prognostic value of interleukin-18 and its association with other inflammatory markers and disease severity in COVID-19. // Cytokine. - 2021. - №137, 137, 155302.

156. Savage, H. R., Santos, V. S., Edwards, T., Giorgi, E., Krishna, S., Planche, T. D., Staines, H. M., Fitchett, J. R. A., Kirwan, D. E., Cubas Atienzar, A. I., Clark, D. J., Adams, E. R., & Cuevas, L. E. Prevalence of neutralising antibodies against SARS-CoV-2 in acute infection and convalescence: A systematic review and meta-analysis. // PLoS neglected tropical diseases. - 2021. - №15(7)

157. Schooling, C. M., Li, M., & Au Yeung, S. L. (2021). Interleukin-18 and COVID-19. Schooling, C. M., Li, M., & Au Yeung, S. L. Interleukin-18 and COVID-19 // Epidemiology and infection. - 2021. - №150(e14), 150

158. Schultze, J. L., & Aschenbrenner, A. C. (2021). COVID-19 and the human innate immune system. Cell, 1Schultze, J. L., & Aschenbrenner, A. C. COVID-19 and the human innate immune system // Cell. - 2021. - №84(7), 1671-169284(7), 16711692.

159. Schulz, O., Diebold, S. S., Chen, M., Naslund, T. I., Nolte, M. A., Alexopoulou, L., Azuma, Y. T., Flavell, R. A., Liljestrom, P., & Reis e Sousa, C. Tolllike receptor 3 promotes cross-priming to virus-infected cells. // Nature. - 2005. -№433(7028), 887-892

160. Sepehrinezhad, A., Gorji, A., & Sahab Negah, S. (2021). SARS-CoV-2 may trigger inflammasome and pyroptosis in the central nervous system: a mechanistic

view of neurotropism. Inflammopharmacology, Sepehrinezhad, A., Gorji, A., & Sahab Negah, S. SARS-CoV-2 may trigger inflammasome and pyroptosis in the central nervous system: a mechanistic view of neurotropism // Inflammopharmacology -№29(4), 1049-1059.

161. Sharif-Askari F.S., Sharif-Askari N.S., Hafezi S., Mdkhana B., Alsayed H.A.H., Ansari A.W., Mahboub B., Zakeri A.M., Temsah M.H., Zahir W., Hamid Q., Halwani R. Interleukin-17, a salivary biomarker for COVID-19 severity // PLoS One -2022 - 17(9)

162. Shenoy S. Shenoy S. SARS-CoV-2 (COVID-19), viral load and clinical outcomes, lessons learned one year into the pandemic: A systematic review. // World journal of critical care medicine. - 2021. - №10(4), 132-150. World J Crit Care Med. 2021,10(4):132-150. Published 2021 Jul 9.

163. Sherry, B., Tekamp-Olson, P., Gallegos, C., Bauer, D., Davatelis, G., Wolpe, S. D., Masiarz, F., Coit, D., & Cerami, A. Resolution of the two components of macrophage inflammatory protein 1, and cloning and characterization of one of those components, macrophage inflammatory protein 1 beta. // The Journal of experimental medicine. - 1988. - №168(6), 2251-2259

164. Shinoda H., Tasaka S., Fujishima S., Yamasawa W., Miyamoto K., Nakano Y., Kamata H., Hasegawa N., Ishizaka A. Elevated CC chemokine level in bronchoalveolar lavage fluid is predictive of a poor outcome of idiopathic pulmonary fibrosis // Respiration. - 2009 - 78(3) - C. 285-92.

165. Shirbhate, E., Pandey, J., Patel, V. K., Kamal, M., Jawaid, T., Gorain, B., Kesharwani, P., & Rajak, H. Understanding the role of ACE-2 receptor in pathogenesis of COVID-19 disease: a potential approach for therapeutic intervention. // Pharmacological reports. - 2021. - № PR, 73(6), 1539-1550.

166. Silva, R. L., Lopes, A. H., Guimaraes, R. M., & Cunha, T. M. CXCL1/CXCR2 signaling in pathological pain: Role in peripheral and central sensitization. // Neurobiology of disease. - 2017. - №105, 109-116

167. Simonetta F., Chiali A., Cordier C., Urrutia A., Girault I., Bloquet S., Tanchot C., Bourgeois C. Increased CD127 expression on activated FOX P3+CD4+ regulatory T cells. // European Journal of Immunology. - 2010. - №40(9), 2528-2538

168. Singh, A. K., Kasarpalkar, N., Bhowmick, S., Paradkar, G., Talreja, M., Shah, K., Tiwari, A., Palav, H., Kaginkar, S., Kulkarni, R., Patil, A., Kalsurkar, V., Agrawal, S., Shastri, J., Dere, R., Bharmal, R., Mahale, S. D., Bhor, V. M., & Patel, V. Opposing roles for sMAdCAM and IL-15 in COVID-19 associated cellular immune pathology. // Journal of leukocyte biology. - 2022. - №111(6), 1287-1295

169. Smorenberg, A., Peters, E. J., van Daele, P., Nossent, E. J., & Muller, M. How does SARS-CoV-2 targets the elderly patients? A review on potential mechanisms increasing disease severity. // European journal of internal medicine. - 2021. - №83, 15.

170. Soler, D., Humphreys, T.L., Spinola, S.M., Campbell, J.J. CCR4 versus CCR10 in human cutaneous TH lymphocyte trafficking. // Blood. - 2003. - №101, 1677-1682

171. Sosa-Hernández, V. A., Torres-Ruíz, J., Cervantes-Díaz, R., Romero-Ramírez, S., Páez-Franco, J. C., Meza-Sánchez, D. E., Juárez-Vega, G., Pérez-Fragoso, A., Ortiz-Navarrete, V., Ponce-de-León, A., Llorente, L., Berrón-Ruiz, L., Mejía-Domínguez, N. R., Gómez-Martín, D., & Maravillas-Montero, J. L. B Cell Subsets as Severity-Associated Signatures in COVID-19 Patients // Frontiers in immunology. - 2020. - №11, 611004.

172. Stertz S., Reichelt M., Spiegel M, Kuri, T., Martínez-Sobrido, L., García-Sastre, A., Weber, F., & Kochs, G. The intracellular sites of early replication and budding of SARS-coronavirus // Virology. - 2007 - №361(2), 304-315.

173. Takita, M., Yoshida, T., Tsuchida, T., Nakagama, Y., Kido, Y, Suzuki, S., Imamura, M., Kawahata, K., Shimizu, G., Yoshida, H., Morikawa, D., Kawaguchi, T., Fujii, S., Tsukuda, J., Motohashi, T., & Fujitani, S. Low SARS-CoV-2 antibody titers may be associated with poor clinical outcomes for patients with severe COVID-19 // Scientific reports. - 2022. - №12(1), 9147

174. Tan, A. T., Linster, M., Tan, C. W., Le Bert, N., Chia, W. N., Kunasegaran, K., Zhuang, Y., Tham, C. Y. L., Chia, A., Smith, G. J. D., Young, B., Kalimuddin, S., Low, J. G. H., Lye, D., Wang, L. F., & Bertoletti, A. Early induction of functional SARS-CoV-2-specific T cells associates with rapid viral clearance and mild disease in COVID-19 patients. // Cell reports. - 2021. - №34(6), 108728

175. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb. Perspect // Biology. - 2014. - 6

176. Tegally, H., Moir, M., Everatt, J., Giovanetti, M., Scheepers, C., Wilkinson, E., Subramoney, K., Makatini, Z., Moyo, S., Amoako, D. G., Baxter, C., Althaus, C. L., Anyaneji, U. J., Kekana, D., Viana, R., Giandhari, J., Lessells, R. J., Maponga, T., Maruapula, D., Choga, W., de Oliveira, T. Emergence of SARS-CoV-2 Omicron lineages BA.4 and BA.5 in South Africa // Nature medicine. - 2022. - №28(9), 17851790

177. Thompson, M. G., Burgess, J. L., Naleway, A. L., Tyner, H., Yoon, S. K., Meece, J., Olsho, L. E. W., Caban-Martinez, A. J., Fowlkes, A. L., Lutrick, K., Groom, H. C., Dunnigan, K., Odean, M. J., Hegmann, K., Stefanski, E., Edwards, L. J., Schaefer-Solle, N., Grant, L., Ellingson, K., Kuntz, J. L., ... Gaglani, M. Prevention and Attenuation of Covid-19 with the BNT162b2 and mRNA-1273 Vaccines. // The New England journal of medicine. - 2021. - №385(4), 320-329

178. Tokunaga, R., Zhang, W., Naseem, M., Puccini, A., Berger, M. D., Soni, S., McSkane, M., Baba, H., & Lenz, H. J. CXCL9, CXCL10, CXCL11/CXCR3 axis for immune activation - A target for novel cancer therapy. // Cancer treatment reviews. -

2018. - № 63, 40-47

179. Tubo, N. J., Pagan, A. J., Taylor, J. J., Nelson, R. W., Linehan, J. L., Ertelt, J. M., Huseby, E. S., Way, S. S., & Jenkins, M. K. Single naive CD4+ T cells from a diverse repertoire produce different effector cell types during infection // Cell. - 2013. -№153(4), 785-796

180. Ubanako P., Xelwa N., Ntwasa M. LPS induces inflammatory chemokines via TLR-4 signalling and enhances the Warburg Effect in THP-1 cells // PLoS One. -

2019. - 14(9).

181. van der Meer, Y, van Tol, H., Locker, J. K., & Snijder, E. J. ORF1a-encoded replicase subunits are involved in the membrane association of the arterivirus replication complex. // Journal of virology. - 1998. - №72(8), 6689-6698

182. Varchetta, S., Mele, D., Oliviero, B., Mantovani, S., Ludovisi, S., Cerino, A., Bruno, R., Castelli, A., Mosconi, M., Vecchia, M., Roda, S., Sachs, M., Klersy, C., & Mondelli, M. U. Unique immunological profile in patients with COVID-19 // Cellular and Molecular Immunology - 2021 - 18, 604-612

183. Venkataraman T., Frieman MB. The role of epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling in SARS coronavirus-induced pulmonary fibrosis // Antiviral Research - 2017. - 142-150

184. Wang, M. Y, Zhao, R., Gao, L. J., Gao, X. F., Wang, D. P., & Cao, J. M. SARS-CoV-2: Structure, Biology, and Structure-Based Therapeutics Development // Frontiers in cellular and infection microbiology - 2020. - 10, 587269

185. Wang, X., Lupardus, P., Laporte, S. L., & Garcia, K. C. Structural biology of shared cytokine receptors // Annual review of immunology - 2009. - 27, 29-60.

186. Wei H.X., Wang B., Li B. IL-10 and IL-22 in Mucosal Immunity: Driving Protection and Pathology // Frontiers of Immunology - 2020., 11:1315

187. Weiskopf D., Schmitz K.S., Raadsen M.P., Grifoni A., Okba N., Endeman H., et al. Phenotype and kinetics of SARS-CoV-2-specific T cells in COVID-19 patients with acute respiratory distress syndrome // Scientific Immunology - 2020. - 5

188. Zhang, Q., Bastard, P., COVID Human Genetic Effort, Cobat, A., Casanova, J. L. Human genetic and immunological determinants of critical COVID-19 pneumonia // Nature - 2020. - 603(7902), 587-598

189. Zheng S, Fan J, Yu F, et al. Viral load dynamics and disease severity in patients infected with SARS-CoV-2 in Zhejiang province, China, January-March 2020: retrospective cohort study // BMJ - 2020. - 369:m1443

190. Zhou, D., Dejnirattisai, W., Supasa, P., Liu, C., Mentzer, A. J., Ginn, H. M., Zhao, Y., Duyvesteyn, H. M. E., Tuekprakhon, A., Nutalai, R., Wang, B., Paesen, G. C., Lopez-Camacho, C., Slon-Campos, J., Hallis, B., Coombes, N., Bewley, K., Charlton, S., Walter, T. S., Skelly, D., Screaton, G. R. Evidence of escape of SARS-CoV-2

variant B.1.351 from natural and vaccine-induced sera // Cell - 2021. - 184(9), 23482361

191. Zhou, Y., Fu, B., Zheng, X., Wang, D., Zhao, C., Qi, Y, Sun, R., Tian, Z., Xu, X., & Wei, H. Pathogenic T-cells and inflammatory monocytes incite inflammatory storms in severe COVID-19 patients // National science review - 2020. - 7(6), 9981002.

192. Zhu, H., Li, Y, Jin, X., Huang, J., Liu, X., Qian, Y., & Tan, J. Transmission dynamics and control methodology of COVID-19: A modeling study // Applied mathematical modelling - 2021. - 89, 1983-1998

193. Zia, K., Ashraf, S., Jabeen, A., Saeed, M., Nur-E-Alam, M., Ahmed, S., Al-Rehaily, A. J., & Ul-Haq, Z. Identification of potential TNF-a inhibitors: from in silico to in vitro studies // Scientific reports - 2020. - 10(1), 20974

194. Zlotnik A, Burkhardt AM, Homey B. Homeostatic chemokine receptors and organ-specific metastasis // Nature Reviews Immunology - 2011. - 11(9), 597-606

195. Zlotnik A, Yoshie O. The chemokine superfamily revisited // Immunity -2012. - 36(5), 705-716.

196. Zodpey, S. P., Negandhi, H., Kamal, V. K., Bhatnagar, T., Ganeshkumar, P., Athavale, A., Kadri, A., Patel, A., Bhagyalaxmi, A., Khismatrao, D., Theranirajan, E., Banumathi, G., Singh, K., Parameshwari, P., Kshirsagar, P., Saxena, R., Deshpande, S. G., Satyanand, K., Hadke, S., Dube, S., ... Reddy, D. Determinants of severity among hospitalised COVID-19 patients: Hospital-based case-control study, India, 2020 // PloS one - 2021. - 16(12), e0261529

197. Zu, D. M., & Zhang, L. Assessment of mechanisms of infectious pneumonia based on expression of fibrinogen, procalcitonin, high-sensitivity C-reactive protein expression, T helper 17 cells, regulatory T cells interleukin-10, and interleukin-17 // Translational pediatrics - 2022. - 11(1), 73-84

198. Zucchella, M., Pacchiarini, L., Meloni, F., Ballabio, P., Saporiti, A., Brocchieri, A., & Grignani, G. Effect of interferon alpha, interferon gamma and tumor necrosis factor on the procoagulant activity of human cancer cells // Haematologica -1993. - 78(5), 282-286.

199. Zylberman, M., Díaz-Couselo, F. A., Irrazabal, C., Flagel, S., Custidiano, R., Racciopi, A., Nicolini, C., Bachetti, P., Rébora, J., Manzano, N., Tavella, M., Valle, S., Noro, L., Halac, S., Cassal, E., Paganini, L., Aguirre, M., & Dictar, M.. Evolución clínica de pacientes internados con cáncer e infección por COVID-19 [Clinical outcomes in cancer patients hospitalized with COVID-19] // Medicina - 2021. - 81(5), 695-702

ПРИЛОЖЕНИЯ (1-8)

Стратегия гейтирования В-лимфоцитов на основании экспрессии маркеров CD45, CD19, CD27, CD38, ^

Стратегия гейтирования фолликулярных Т-лимфоцитов хелперов в соответствии с экспрессией хемокиновых рецепторов.

Стратегия гейтирования цитотоксических Т-лимфоцитов.

Относительные значения содержания субпопуляций В-клеток, выявленных с использованием классификации «Вт1-Вт5»

Субпопуляция %/109 кл/л гауго-19 (п=59) Реконвалесце нты (п=51) ЗД (п=51) Значимость

Вт1 (IgD+CD38-) % 11 (6,29; 17,11) 15,13 (11,07; 19,25) 6,68 (3,42; 14,61) р1=0,037 р2<0,001 р3>0,05

Абс. число 13,11 (7,51; 20,38) 30,03 (17,38; 46,40) 13,3 (7,4; 22,05) р1<0,0001 р2>0,05 р3<0,0001

Вт2 (IgD+CD38+) % 57,11 (49,55; 67,63) 52,92 (44,60; 59,96) 30,67 (17,57; 57,08) р1>0,05 р2=0,04 р3>0,05

Абс. число 78,56 (42,37; 125,3) 112,3 (67,8; 154,2) 68,75 (42,3; 123,1) р1>0,05 р2>0,05 р3>0,05

Вт2' (IgD+CD38+ +) % 8,6 (5,12; 12,9) 12,16 (7,43; 17,18) 6,9 (2,8; 9,95) р1>0,05 р2>0,05 р3=0,039

Абс. число 12,06 (5,12; 20,57) 22,04 (12,46; 41,67) 13,43 (6,07; 22,78) р1<0,001 р2>0,05 р3>0,05

Вт3+Вт4 CD38+++) % 3,18 (1,74; 7,27) 1,95 (1,13; 3,62) 0,29 (0,09; 0,53) р1>0,05 р2<0,001 р3=0278

Абс. число 4,55 (2,25; 9,33) 2,7 (2,08; 4,88) 0,61 (0,14; 1,43) р1>0,05 р2<0,001 р3=0,007

еВт5 (1§р-CD38+) % 6,61 (4,14; 9,84) 8,66 (5,64; 11,03) 9,59 (6,56; 12,41) р1>0,05 р2=0,026 р3>0,05

Абс. число 8,5 (5,16; 15,2) 10,54 (5,52; 16,44) 17,16 (11,21; 23,16) р1>0,05 р2<0,0001 р3=0,001

Вт5 CD38-) % 4,95 (3,37; 9,43) 7,24 (4,41; 11,57) 6,71 (4,15; 10,56) р1>0,05 р2>0,05 р3>0,05

Абс. число 8,69 (4,48; 13,71) 11,9 (9,65; 21,48) 11,54 (9,07; 18,35) р1=0,001 р2=0,009

р3>0,05

Примечание: Количественные данные (% от CD19+ клеток и в 109 кл/л) представлены в виде медианы и интерквартильных значений (Q25; Q75). р1 — статистические различия между пациентами в острой фазе СОУГО-19 и реконвалесцентами по данным непараметрического и-теста Манна-Уитни; р2 — между пациентами в острой фазе СОУГО-19 и здоровыми донорами по данным непараметрического и-теста Манна-Уитни; р3 — статистические различия между реконвалесцентами и здоровыми контрольными группами по данным непараметрических и-тестов Манна-Уитни для попарных сравнений.

Относительные значения субпопуляций В-клеток, выявленных с использованием окрашивания по маркерам CD27 и CD38

Субпопул яция и фенотип %/109 кл/л гауго-19 (п=59) Реконвалес центы (п=51) ЗД (п=51) Значимость (по Манн-Уитни)

Зрелые наивные ^27-CD38+) % 10 (7; 12) 17,5 (15; 29) 10 (6,75; 11,13) р1=0,0012 р2>0,05 р3<0,0001

Абс. число 78,27 (42,79; 123,7) 109 (63,43; 147,9) 75,59 (44,24; 120) р1>0,05 р2>0,05 р3>0,05

Зрелые активиро ванные ^27+С D38+) % 59,33 (47,82; 69,02) 12,71 (10,21; 18,21) 7,18 (4,64; 14,19) р1<0,0001 р2<0,0001 р3>0,05

Абс. число 17,81 (8,84; 27,52) 29,77 (20,85; 39,25) 24,87 (10,91; 41,16) р1>0,05 р2>0,05 р3>0,05

«Дважды негативн ые» ^27- CD38-) % 7,51 (4,32; 10,36) 8,31 (5,64; 11,56) 4,65 (2,83; 7,86) р1>0,05 р2=0,0247 р3=0,0021

Абс. число 9,76 (6,05; 15,91) 21,67 (10,72; 31) 10,4 (6,67; 18,6) р1<0,0001 р2>0,05 р3>0,05

Клетки памяти (CD27+C D38-) % 8 (6; 10,24) 2,3 (1,25; 6,17) 1 (0; 2) р1<0,0001 р2<0,0001 р3>0,05

Абс. число 22,61 (14,3; 37,74) 19,95 (12,36; 29,15) 14,96 (8,56; 22,5) р1=0,0459 р2>0,05 р3>0,05

Плазмабл асты (СD27++ CD38+) % 1,66 (0,81; 4,88) 9 (8,4; 10,34) 8,59 (1,23; 10,00) р1<0,0001 р2<0,0001 р3>0,05

Абс. число 1,1 (0,73; 4,49) 1,37 (0,74; 9,03) 1,6 (0,88; 7,19) р=0,0371 р2>0,05 р3>0,05

Переходн ые клетки ^27-CD38++) % 7,86 (2,84; 11,81) 9,75 (5,38; 18,89) 11,24 (4,61; 21,37) р1>0,05 р2=0,0002 р3>0,05

Абс. число 5,1 6,5 8,2 р1>0,05

(3,17; 7,4) (3,92;10,37) (4,24;12,7 р2>0,05

4) р3>0,05

Примечание: Количественные данные (% от CD19+ клеток и в 109 кл/л) представлены в виде медианы и интерквартильных значений (Q25; Q75). р1 — статистические различия между пациентами в острой фазе СОУГО-19 и реконвалесцентами по данным непараметрического и-теста Манна-Уитни; р2 — между пациентами в острой фазе СОУГО-19 и здоровыми донорами по данным непараметрического и-теста Манна-Уитни; р3 — статистические различия между реконвалесцентами и здоровыми контрольными группами по данным непараметрических и-тестов Манна-Уитни для попарных сравнений.

Приложение 4.

Изменения относительного и абсолютного содержания субпопуляций CD8+ лимфоцитов у пациентов с СОУГО-19, реконвалесцентов и здоровых доноров.

Классификация основана на коэкспрессии маркеров CD45RA и CD62L

Субпопуляц %/109 СОУГО-19 Реконвалесце Здоровые Статистическ

ия и фенотип кл/л (п=59) нты (п=51) доноры (п=51) ая значимость (Р)

CD45RA+C % 5,07 9,53 27,22 р1=0,008

D62L+ («наивные») (0,81; 9,30) (0,84; 11,47) (0,62; 9,92) р2=0,477 р3=0,012

Абс. 56 167 112 р1<0,001

число (33; 105) (10; 209) (8; 199) р2=0,021 р3<0,001

CD45RA- % 14,46 14,49 10,48 р1=0,858

CD62L+ (центрально (9,18; 19,97) (9,81; 17,11) (6,98; 9,22) р2=0,003 р3=0,004

й памяти) Абс. 46 72 39 р1=0,002

число (24; 77) (46; 98) (28; 68) р2>0,05 р3>0,05

CD45RA- % 15,36 26,00 19,71 р1=0,007

CD62L-(эффекторн (6,12; 19,58) (3,24; 26,54) (6,11; 43,61) р2=0,934 р3<0,001

ой памяти) Абс. число 86 (57; 95) 164 (113; 214) 149 (101;190) р1<0,001 р2=0,016 р3>0,05

CD45RA+C % 5,24 6,79 7,10 (0,21; р1>0,05

D62L-(TEMRA) (4,33; 5,45) (3; 8,24) 21,92) р2>0,05 р3=0,035

Абс. 39 57 109 р1>0.05

число (17; 79) (25; 93) (60; 120) р2=0,021 р3=0,023

Примечание: СОУГО-19 - больные в острой фазе инфекции.

Количественные показатели представлены в формате Медиана ^25^75). % -относительное содержание лимфоцитов; абсолютные значения представлены в 109 кл/л. р1 - СОУГО-19 vs. реконвалесценты, р2 - СОУГО-19 vs. здоровые доноры, р3 - реконвалесценты vs. здоровые доноры.

Приложение 5.

Сравнение абсолютных количеств субпопуляций CD8+ Т-лимфоцитов, экспрессирующих CD27, CD28 у пациентов в острой фазе СОУГО-19, реконвалесцентов и здоровых доноров

Субпопуляция СОУТО- Реконвалесценты Здоровые Статистиче ская

19 (п=51) доноры значимость (р)

(п=59) (п=51)

ЕМ1, 7,18 7,10 (5,06; 11,69) 5,27 р1 = 0,678

(CD27+CD28+) (4,62; (3,58; р2 = 0,009

9,17) 7,01) р3 = 0,053

ЕМ2, 37,83 42,27 (35,59; 33,90 р1 = 0,408

(CD27+CD28-) (29,93; 50,00) (21,13; р2 = 0,299

51,46) 49,50) р3 = 0,115

ЕМ3, 85,49 84,27 (76,15; 81,67 р1 = 0,821

(CD27-CD28-) (73,98; 89,79) (66,20; р2 = 0,130

90,30) 90,40) р3 = 0,251

ЕМ4, 11,42 10,25 (6,21; 2,33 р1 = 0,217

(CD27-CD28+) (5,27; 13,49) (1,93; р2 < 0,001

12,74) 7,29) р3 = 0,005

ТЕМКА, 61,70 65,03 (51,85; 59,49 р1 = 0,398

(CD27+CD28+) (42,22; 73,08) (46,32; р2 = 0,393

72,79) 67,91) р3 = 0,103

рЕ1 ,35 18,65 (9,10; 2,51 р1 = 0,027

(CD27+CD28+) (4,58; 23,81) (1,36; р2 < 0,001

19,06) 4,85) р3 < 0,001

рЕ2 37,67 33,33 (23,08; 33,83 р1 = 0,577

(CD27+CD28-) (23,79; 48,01) (23,61; р2 = 0,438

48,89) 43,85) р3 = 0,977

Эффекторные 70,51 77,06 (66,67; 76,56 р1 = 0,031

лимфоциты (59,22; 87,07) (69,55; р2 = 0,044

(CD27-CD28-) 81,87) 85,47) р3 = 0,891

Примечание: СОУГО-19 - больные в острой фазе инфекции.

Количественные показатели представлены в формате Медиана ^25; Q75).; абсолютные значения представлены в 109 кл/л. р1 - COVID-19 vs. реконвалесценты, р2 - COVID-19 vs. здоровые доноры, р3 - реконвалесценты vs. здоровые доноры.

Концентрации цитокинов и хемокинов в плазме крови пациентов в острой фазе СОУГО-19 средней и тяжелой степени тяжести, реконвалесцентов и здоровых доноров

Цитокин Уханьский штамм Реконвалесценты/ РЕК (п=51) ДОв, Q25-Q75) Здоровые доноры/ ЗД (п=51) Среднее vs тяжелое Среднее vs ЗД Тяжелое vs ЗД РЕК vs ЗД

Средняя тяжесть течения (п=31) (Me, Q25-Q75) Тяжелое течение (п=28) Q25-Q75)

sCD40L 2010 (1001-3590) 2240 (985-4001) 1945 (800-2450) 3180 (95040001) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

EGF 223,6 (93-339) 313,9 (136,5-437) 174,21 (94,61-293) 233,8 (171,1303,9) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

ССЬ11/ Eotaxin 148(108-188) 144,2 (115,2194,9) 91,82 (60,09124,11) 112,2 (95,9197,9) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

FGF2/ FGF basic 127,6 (105,5152,7) 142,4 (117,3-232) 106,79 (78,99147,34) 106,8 (94,6-151) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

FLT-3L 28,9 (21,8-35,5) 31,7 (24,5-48,2) 13,69 (9,19-18,59) 29,5 (17,5-33,9) >0,05 >0,05 >0,05 0,0012

CX3CL1/ Fractalkine 368,0 (259,3415,8) 251,2 (193,4-356) 226 (152,59-286,09) 274,8 (176,4360,5) 0,0475 >0,05 >0,05 >0,05

G-CSF 160,3 (110,3186,1) 131,8 (80,4-181,5) 22,21 (4,49-56,19) 68,5 (43,2-100,7) >0,05 0,0075 >0,05 >0,05

GM-CSF 71,1 (51,9-84,7) 61,7 (41,5-73,4) 23,49 (14,69-36,89) 27,9 (20,2-61,1) >0,05 0,0069 >0,05 >0,05

CXCL1/GRO-a 69,6 (51,9-122,1) 127,4 (72,3-206,4) 43,59 (24,39-83,69) 38,9 (17-64,1) >0,05 >0,05 0,0003 >0,05

IFNa2 103,6 (54,6129,5) 69,7 (46,7-102,5) 41,19 (23-72) 72,1 (38,2-86,9) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

61,9 (44,6-107,4) 58,3 (35,7-94,9) 14,61 (7,50-23,79) 26,7 (21,8-36,1) >0,05 0,0005 0,0073 >0,05

ГЬ-1а 29,7 (21,9-39,3) 24,8 (17,6-45,8) 9,9 (5,21-17,66) 9,9 (5,21-35,2) >0,05 >0,05 >0,05 0,0010

IL-1ß 25,8 (1б,4-30,9) 18,б (14,2-30,5) 9,б (5,91-17,22) 8,б (1-12,1) >0,05 0,0001 0,0001 >0,05

IL-1RA 71,7 (35,38101,0) 59,2 (3б,7-109,4) 9,51 (б,32-1б,24) 13,8 (7,3-21,б) >0,05 0,0001 <0,0001 >0,05

IL-2 3,9 (2,1-5,1) 3,1 (2,4-4,2) 0,8 (0,31-1,92) 3,07 (2,5-4,3) >0,05 >0,05 >0,05 <0,0001

IL-3 7,1 (3,5-14,5) 4,0 (2,4-1б,7) 2,4 (1,32-4,50) 2,б (0-3,8) >0,05 0,001 0,001 >0,05

IL-4 4,8 (3,1-7,1) б (3,8-7,4) 2,01 (1,32-2,81) 3,б (2-3,8) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

IL-5 11,1 (7,7-18,4) 9,5 (5,3-17,8) 5,50 (3,33-7,81) 8,3 (5,2-13,б) >0,05 >0,05 0,001 >0,05

IL-б 27,2 (14,1-б9,1) 42,1 (23,2-85,б) 1,34 (0,84-1,71) 2,2 (1,б-3,2) >0,05 <0,0001 <0,0001 >0,05

IL-7 24,3 (18,4-б1,2) 32,5 (22,8-82) 8,9 (б,21-13,72) 17,2 (9,9-20,9) >0,05 0,03б9 0,0002 >0,05

CXCL8/IL-8 18,8 (1б,3-24,б) 21,2 (11,5-27,б) 5,71 (3,б9-7,89) 9,3 (б,5-12,3) >0,05 0,000б 0,0034 >0,05

IL-9 37,7 (30-42,8) 3б,7 (22,2-42,2) 15,02 (9,82-27,54) 30,8 (23,2-38,9) >0,05 >0,05 >0,05 0,0033

IL-10 49,2 (30,2-93,1) 70,02 (34,5-102,4) б,39 (4,29-10,59) 10,б (7,5-15,4) 0,0008 <0,0001 <0,0001 >0,05

IL-12p40 149,б (127,3198,5) 15б,1 (100,7233,8) б3,91 (47,03-85,90) 50 (10-8б,2) >0,05 <0,0001 <0,0001 <0,0001

IL-12 p70 12,1 (б,б-18,2) 7,22 (б,4-11,б) 4,б2 (2,01-8,12) 8,1 (4,б-14,5) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

IL-13 54,4 (29,3-90,2) 40,7 (24,4-б3,7) 25,42 (8,9138,71) 30 (8,9-41,9) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

IL-15 39,9 (32,9-4б,8) 39,4 (31,8-4б,б) 11,52 (7,78-17,43) 18,3 (14,7-30,б) >0,05 0,0025 0,003 >0,05

IL-17A/CTLA8 27,5 (15,7-35,1) 21,2 (14,5-29,1) 12,72 (б,91-20,84) 10,2 (0,9-13,1) >0,05 <0,01 <0,01 >0,05

IL-17E/IL-25 982,3 (б44,5-1123) 844,б (б22,4-1077) 525 (400,22-872,53) 702,8 (509,б-1070) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

IL-17F 24,0 (1б,б-40,2) 14,1 (9,5-31,2) 3,92 (0-14,12) 9,5 (5,8-33,9) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

IL-18 124,б (85,2-172,б) 191,3 (10б-27б,2) 33,99 (21,23-52,44) 33,9 (б8,2-157,1) <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001

IL-22 81,8 (б9-200,5) 7б,3 (бб-450) 49 (2б,42-59,б1) 70,4 (50,8-7б,2) >0,05 <0,0001 <0,0001 <0,0001

IL-27 444б (2б73-7405) 453б (1990-б915) 1422,01 1б2 (0-295) >0,05 <0,0001 <0,0001 >0,05

(1095,10-1825)

CXCL10/ IP-10 32754 (5588325902) 35899(19737-41б105) 229,01 (15б,82-354,32) 34б,8 (2б8,4-439,2) >0,05 0,0003 <0,0001 >0,05

CCL4/MIP-1ß б18,9 (489,21010) 8бб,5 (б57-12б1) 207,32 (153-302,99) 234,7 (189,5383,8) 0,3049 0,0011 <0,0001 >0,05

CCL7/MCP-3 35,4 (30,7-47,2) 47,7 (31,8-б4,8) 0,0 0 (0-0) 19,5 (7,5-28) >0,05 >0,05 0,0033 >0,05

M-CSF б33,4 (411,9-8б8,4) б77 (449,5-931,б) 111,01 (59,79-178,б0) 157,б (11б,2-231) >0,05 <0,0001 0,0004 >0,05

CCL22/MDC 1118 (б13,9-1279) 85б (555,1-1040) б35,52 (545,45-9б5,41) 115 (1049-132б) >0,05 >0,05 0,013 <0,0001

CXCL9/MIG 729б (3802-150б0) 9158 (5904-1б8б3) 1135 (842,11-1б99,01) 1312 (11822072) >0,05 0,0004 <0,0001 >0,05

CCL3/MIP-1a 58,8 (43,7-б1,2) 43,7 (29,9-55,5) 21,22 (0-38,91) 38,9 (22,2-50) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

CCL4/MIP-1ß 2б,3 (19,1-32,1) 27 (21,2-34) 1б,72 (12,5919,89) 18,7 (15,4-30,8) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

PDGF-AA б239 (5308-889б) 82б9 (5б77-10505) 4бб1 (34405830) б833 (51238155) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

PDGF-AB/BB 39279 (3227042489) 39385 (3355245254) 273б1 (2145234347) 372б9 (2991б-42128) >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

TGFa 9,5 (б,2-12) 7,8 (б,3-12,3) 2,49 (1,53-4,24) 5,4 (1-9,9) >0,05 >0,05 >0,05 0,049

TNFa 174,7 (127,3-21б,9) 192,3 (150-259) 42,50 (2б,3б-54,30) 58,2 (38,5-79,8) >0,05 0,0002 <0,0001 >0,05

TNFß 24,19 (14,4-28) 17,2 (14,7-34,б) 12,31 (б,89-19,79) 12,3 (7,4-13,9) >0,05 0,0423 0,0459 >0,05

VEGF-A 293,8 (171,3500,1) 481,7 (211-84б) 10б,59 (39,29-1б2,11) 128,9 (114,8192,3) >0,05 >0,05 0,0011 >0,05

Результаты определения концентраций цитокинов и хемокинов в плазме крови больных прочими геновариантами БАЕ^-

СоУ-2 (Альфа, Дельта, Омикрон).

Цитокин Вариант Альфа Здоровые доноры/ ЗД (п=51) Среднее vs тяжелое Среднее vs ЗД Тяжелое vs ЗД

Средняя тяжесть течения(п=35) (Ме, Q25-Q75) Тяжелое течение (п=60) (Ме, Q25-Q75)

sCD40L 2010 (1001-3590) 2240 (985-4001) 3180 (950-40001) 0,00152 0,0031 >0,0005

EGF 223,6 (93-339) 313,9 (136,5-437) 233,8 (171,1-303,9) >0,05 >0,05 >0,05

ССЬ11/ Eotaxin 148 (108- 188) 144,2 (115,2-194,9) 112,2 (95,9-197,9) >0,05 >0,05 >0,05

FGF2/ FGF basic 127,6 (105,5-152,7) 142,4 (117,3-232) 106,8 (94,6-151) >0,05 0,048 >0,05

FLT-3L 28,9 (21,8-35,5) 31,7 (24,5-48,2) 9,5 (17,5-33,9) >0,05 0,032 0,028

CX3CL1/ Fractalkine 368,0 (259,3-415,8) 251,2 (193,4-356) 274,8 (176,4-360,5) >0,05 >0,05 >0,05

G-CSF 160,3 (110,3-186,1) 131,8 (80,4-181,5) 68,5 (43,2-100,7) >0,05 0,029 0,021

GM-CSF 71,1 (51,9-84,7) 61,7 (41,5-73,4) 27,9 (20,2-61,1) >0,05 >0,05 >0,05

CXCL1/GRO-a 69,6 (51,9-122,1) 127,4 (72,3-206,4) 38,9 (17-64,1) >0,05 >0,05 >0,05

IFNa2 103,6 (54,6-129,5) 69,7 (46,7-102,5) 72,1 (38,2-86,9) >0,05 0,048 >0,05

IFNy 61,9 (44,6-107,4) 58,3 (35,7-94,9) 26,7 (21,8-36,1) >0,05 >0,05 >0,05

IL-1a 29,7 (21,9-39,3) 24,8 (17,6-45,8) 9,9 (5,21-55,2) >0,05 >0,05 >0,05

ГЬ-1в 25,8 (16,4-30,9) 18,6 (14,2-30,5) 8,6 (1-12,1) >0,05 >0,05 >0,05

IL-1RA 71,7 (35,38-101,0) 59,2 (36,7-109,4) 13,8 (7,3-8,6) >0,05 0,028 0,013

IL-2 3,9 (2,1-5,1) 3,1 (2,4-4,2) 3,07 (2,5-4,3) >0,05

IL-3 7,1 (3,5-14,5) 4,0 (2,4-16,7) 2,6 (0-3,8) >0,05 >0,05 >0,05

IL-4 4,8 (3,1-7,1) 6 (3,8-7,4) 3,6 (2-3,8) >0,05 0,025 0,015

IL-5 11,1 (7,7-18,4) 9,5 (5,3-17,8) 2,5 (1-5,5) >0,05 >0,05 >0,05

IL-6 27,2 (14,1-69,1) 42,1 (23,2-85,6) 2,2 (1,6-3,2) <0,0001 <0,0001 <0,0001

IL-7 24,3 (18,4-б1,2) 32,5 (22,8-82) 17,2 (9,9-20,9) >0,05 >0,05 >0,05

CXCL8/IL-8 18,8 (1б,3-24,б) 21,2 (11,5-27,б) 9,3 (б,5-12,3) >0,05 >0,05 >0,05

IL-9 37,7 (30-42,8) 3б,7 (22,2-42,2) 30,8 (23,2-38,9) >0,05 >0,05 >0,05

IL-10 49,2 (30,2-93,1) 70,02 (34,5-102,4) 10,б (7,5-25,4) >0,05 0,0002 0,0031

IL-12p40 149,б (127,3-198,5) 15б,1 (100,7-233,8) 50 (10-8б,2) 0,00б5 0,0001 >0,05

IL-12 p70 12,1 (б,б-18,2) 7,22 (б,4-11,б) 8,1 (4,б-14,5) >0,05 >0,05 >0,05

IL-13 54,4 (29,3-90,2) 40,7 (24,4-б3,7) 30 (8,9-41,9) >0,05 0,023 0,0013

IL-15 39,9 (32,9-4б,8) 39,4 (31,8-4б,б) 18,3 (3-18,б) >0,05 0,0021 0,0001

IL-17A/CTLA8 27,5 (15,7-35,1) 21,2 (14,5-29,1) 10,2 (0,9-13,1) >0,05 >0,05 >0,05

IL-17E/IL-25 982,3 (б44,5-1123) 844,б (б22,4-1077) 702,8 (509,б-1070) >0,05 0,0021 0,0034

IL-17F 24,0 (1б,б-40,2) 14,1 (9,5-31,2) 9,5 (5,8-33,9) >0,05 0,0034 0,0012

IL-18 124,б (85,2-172,б) 191,3 (10б-27б,2) 33,9 (б8,2-157,1) >0,05 0,0014 0,0031

IL-22 81,8 (б9-200,5) 7б,3 (бб-450) 70,4 (50,8-7б,2) >0,05 >0,05 >0,05

IL-27 444б (2б73-7405) 453б (1990-б915) 1б2 (0-295) 0,00104 0,0025 0,0014

CXCL10/ IP-10 32754(5588-325902) 35899 (19737-41б105) 34б,8 (2б8,4-439,2) >0,05 <0,0001 <0,0001

CCL4/MIP-1ß б18,9 (489,2-1010) 8бб,5 (б57-12б1) 234,7 (189,5-383,8) >0,05 0,0012 0,0043