Методы локального воздействия в комплексном лечении пациентов с вторичным опухолевым поражением костей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Барашев, Артем Андреевич

• Барашев, Артем Андреевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Барашев, Артем Андреевич

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................... 4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ....................................................... 9

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....................... 40

2.1. Общая характеристика клинических групп.......................................... 40

2.2. Исходная характеристика качества жизни и болевого

синдрома у больных клинических групп.............................................. 43

2.3. Дизайн исследования................................................................ 50

2.4. Методы исследования больных.................................................... 51

2.5. Описание способа лечебного воздействия в основной

и контрольной группах.................................................................... 60

2.6. Статистическая обработка результатов.............................................. 67

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА И КЛИНИЧЕСКАЯ АПРОБАЦИЯ СПОСОБОВ ПАЛЛИАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ОСТЕОЛИТИЧЕСКИМИ МЕТАСТАЗАМИ........................................... 68

3.1. Вертебропластика и остеопластика опухолевого поражения костей

в сочетании с локальным применением золедроновой кислоты.................. 68

3.2. Динамика клинических результатов лечения у больных

со вторичным поражением плоских и смешанных костей......................... 75

3.3. Интрамедуллярный остеосинтез в сочетании с локальным применением золедроновой кислоты у пациентов с вторичным опухолевым поражением костей....................................................... 83

3.4. Динамика клинических результатов лечения у больных

со вторичным поражением длинных трубчатых костей............................ 88

3.5. Морфологические результаты локального применения

золедроновой кислоты в лечении остеолитических метастазов.................. 97

ГЛАВА 4. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛОКАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ БИСФОСФОНАТОВ В СОЧЕТАНИИ СО СТАБИЛИЗАЦИЕЙ ПОРАЖЕННОГО СЕГМЕНТА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ СО ВТОРИЧНЫМ

ОПУХОЛЕВЫМ ПОРАЖЕНИЕМ КОСТЕЙ.......................................... ЮЗ

4.1. Сравнительный анализ клинической эффективности локального применения бисфосфонатов в сочетании со стабилизацией пораженного сегмента в комплексном лечении пациентов со вторичным опухолевым поражением костей......................................................................... ЮЗ

ГЛАВА 5. ИЗУЧЕНИЕ КИНИНОВОЙ СИСТЕМЫ, ТРИПСИНОВЫХ ПРОТЕИНАЗ И УНИВЕРСАЛЬНЫХ ИНГИБИТОРОВ ПРИ ЛОКАЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ БИСФОСФОНАТОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ СО ВТОРИЧНЫМ

ПОРАЖЕНИЕМ КОСТЕЙ....................................................................................................................................114

5.1. Госпитальный период................................................................................................................................115

5.2. Послегоспитальный период..................................................................................................................126

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ............................................................................................................135

ВЫВОДЫ..............................................................................................................................................................................144

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..........................................................................................146

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..................................................................................................................................147

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................................................................................148

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Методы локального воздействия в комплексном лечении пациентов с вторичным опухолевым поражением костей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

В настоящее время произошли существенные изменения в понимании как онкологической патологии в целом, так и отдельных ее нозологий, в частности первичных и вторичных опухолей костей. По мнению ряда авторов, метастатическое поражение скелета у пациентов старших возрастных групп встречается в 10 раз чаще, чем первичные злокачественные костные опухоли, и занимает 3-е место по частоте метастатического поражения после лёгких и печени (Алиев М.Д. с соавт., 2001). Методы локального воздействия на очаг литической деструкции при вторичном опухолевом поражении костей в последнее время сделали заметный шаг вперёд, в большей степени перемещаясь из экспериментальной сферы в практическую медицину.

Основные признаки вторичного опухолевого поражения скелета -

боль, гиперкальциемия и патологические переломы. Как первый симптом

боль отмечают 70% этой категории больных (В.И. Чиссов, С.Л. Дарьялова

2009). При хронизации болевого синдрома нейрохимические процессы,

происходящие на уровне клетки, приобретают устойчивые функциональные

изменения, касающиеся регуляторных систем, а также ионного равновесия и

мембранного потенциала. Из множества регуляторных систем привлекает

внимание калликреин-кининовая система, как система быстрого

реагирования и содержащая острофазные белки. Брадикинин является

непосредственным продуктом её метаболизма, и именно его воздействием на

ноцирецепторы опосредована боль любого происхождения (Г.А. Яровая

2008). Проведение лекарственной (химио-, гормоно-, иммуно-), лучевой

терапии, системное применение бисфосфонатов не всегда уменьшают

болевой синдром и не предотвращают возникновения патологического

перелома в короткие сроки, в связи с чем пациенты вынуждены принимать

значительные дозы анальгетиков. До начала широкого применения

бисфосфонатов патологические переломы возникали у 30-35% больных с

4

литическими метастазами в кости (A.C. Жабина 2011). Эти грозные осложнения приводят к нарушению активности и значительно снижают качество жизни пациентов (В.В. Тепляков 2003, В.Ю. Карпенко 2005).

В настоящее время в лечении метастазов в длинные трубчатые кости применяются сегментарные резекции с эндопротезированием, интрамедуллярный остеосинтез, чрескостный остеосинтез, накостный остеосинтез, кюретаж опухоли с пластикой дефекта костным цементом (Тепляков В.В., 2000; Алиев М.Д. с соавт., 2004). В то же время для лечения вторичных литических очагов в позвоночнике и костях таза применяются чрескожные вертебро- и остеопластика. Сущность данных манипуляций заключается в чрескожном введении в литические метастазы костного цемента на основе полиметилметакрилата, который имеет свойство затвердевать при полимеризации, тем самым, создавая стабильность в поражённом сегменте после его введения (Deramond H., Galibert P. 1987, Belkoff SM 2000, Daniel К. Resnick 2004, Валиев A.K., Мусаев Э.Р. 2007, Тепляков В.В., Седых С.А. 2007).

Применение бисфосфонатов в последнее время стало общепринятым компонентом лечения больных с метастазами в кости. Системное применение этой группы препаратов связано с необходимостью использования больших доз препарата, что не всегда оказывает достаточный локальный эффект. В связи с этим широко обсуждается возможность их локального применения, позволяющая уменьшить системные воздействия, нежелательные у ряда больных (А.Н. Торгашин 2011). Как показали эксперименты с клеточными и тканевыми структурами на животных, различные концентрации бисфосфонатов в тканях обладают многообразными эффектами. В средних и наибольших дозировках, в первую очередь аминосодержащие бисфосфонаты, обладают противоопухолевым эффектом, обусловленным нарушением метаболизма опухолевых клеток, их апоптозом, а также стимуляцией противоопухолевого иммунитета, антирезорбтивным

действием, позволяющим применять их для ограничения лизиса костной ткани при метастатических поражениях.

В мировой практике онкоортопедии пока не систематизирован подход к лечению больных с метастазами в кости, основными целями которого являются снижение либо купирование болевого синдрома, восстановление функции повреждённого сегмента, локальный контроль над опухолью, облегчение сестринской и врачебной помощи и, как следствие, - улучшение качества жизни больного (М. Malawer 1996, Bauer H.C.F. 2003, Р.Ю. Калесинскас 2003).

Продолжительность жизни этих больных ограничена. В связи с этим разработка новых способов локального воздействия на метастатический очаг, улучшающих качество жизни в короткие сроки, несомненно, актуальна.

Цель исследования

Улучшить качество жизни больных со злокачественными новообразованиями, имеющих остеолитические метастазы, за счет внедрения в практику локального воздействия бисфосфонатами при стабилизирующих операциях.

Задачи исследования

1. Разработать способы локального воздействия в комплексном лечении литических метастазов в кости скелета, сочетающие в себе методы стабилизации костей: вертебро- и остеопластику, металлоостеосинтез и местное применение бисфосфонатов.

2. Определить показания для разработанных способов.

3. Оценить качество жизни больных после предложенного лечения.

4. Изучить состояние компонентов калликреин-кининовой системы крови как медиаторов боли и воспаления у больных контрольной и основной групп.

Научная новизна

В результате исследования впервые разработаны, апробированы и

запатентованы способ лечения скелетных осложнений у больных с

6

литическими метастазами в длинные трубчатые кости и способ профилактики скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в плоские и смешанные кости. Определены показания для разработанных способов с учётом индивидуальных характеристик метастатического очага, оценён краткосрочный и долгосрочный эффект от локального введения бисфосфонатов в дополнение к стабилизирующим вмешательствам на пораженных костных сегментах при лечении больных с остеолитическими метастазами.

Впервые изучены показатели калликреин-кининовой системы в динамике паллиативной помощи пациентам с метастатическим поражением скелета.

Практическая значимость

Показана возможность внедрения в клиническую практику локального применения бисфосфонатов у пациентов с вторичным опухолевым поражением скелета различной локализации.

Доказано преимущество разработанных методик, включающих в себя локальное введение бисфосфонатов в комплексе со стабилизирующими вмешательствами на пораженных костных сегментах по сравнению с аналогичными стабилизирующими операциями при лечении больных с остеолитическими метастазами.

Отмеченное положительное влияние локального использования золедроновой кислоты при метастатическом поражении костей может стать основой для создания костных имплантов (металлоконструкций, костного цемента), содержащих в себе и порционно выделяющих в окружающую костную ткань бисфосфонат.

Изученные показатели калликреин-кининовой системы в динамике паллиативной помощи пациентам с метастатическим поражением скелета позволяют планировать дальнейшие исследования по использованию препаратов группы ингибиторов калликреина и протеолиза в целом в

комплексном лечении болевого синдрома у пациентов с метастатическим поражением скелета.

Данная работа позволяет применять в практической деятельности врачей-онкологов, вертебрологов, ортопедов такие новые медицинские технологии, как способ лечения скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в длинные трубчатые кости и способ профилактики скелетных осложнений у больных с литическими метастазами в плоские и смешанные кости для улучшения качества жизни пациентов с метастатическим опухолевым поражением скелета.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Лечение вторичного поражения костей скелета у онкологических больных, несомненно, является актуальным направлением клинических исследований. Костные метастазы занимают третье место по частоте встречаемости после поражения легких и печени [5]. При раке молочной железы приблизительно в 70% и 85% при раке предстательной железы появляются метастазы в кости [52].

Таблица 1

Частота метастатического поражения костей, по данным аутопсий, при различных опухолях [92]

Первичная опухоль Частота скелетных метастазов (в %)

Молочная железа 47-85

Предстательная железа 54-85

Легкие 32-64

Почка 33-60

Щитовидная железа 28-60

Шейка матки 50

Мочевой пузырь 42

Печень 16

Прямая кишка 8-13

Яичники 9

Пищевод 5-7

В России с начала 1990 годов ежегодно регистрируют более 450 ООО случаев злокачественных новообразований [21]. При этом более половины больных умирают в течение первого года с момента установления диагноза [20]. Следовательно, можно считать, что более 250 тыс. пациентов выявляются уже с диссеминированными формами рака.

Очень часто результаты лечения больных со злокачественными новообразованиями зависят в равной степени от успешного лечения как первичного очага, так и отдалённых метастазов, которые сокращают срок жизни пациента и значительно ухудшают ее качество. По мнению W.A.Biermann и соавт. [64] и C.S. Galasko [92], приблизительно у 25%

больных раком молочной железы наблюдаются патологические переломы длинных костей на фоне метастазов в кости. По данным E.V. McCloskey и соавт. [120], при тщательном поиске переломы тел позвонков могут быть обнаружены у 46% больных раком молочной железы, имеющих скелетные метастазы.

Костные метастазы в значительной степени отягощают заболевание, снижая тем самым качество жизни пациента, обусловливают усиление болевого синдрома, угрозу патологического перелома либо наличие такового, а также ограниченность передвижения и риск развития гиперкальциемии [18].

Необходимо учитывать еще одну причину, которая делает проблему метастазов в кости актуальной, - средняя продолжительность жизни больных с изолированными костными метастазами остается относительно высокой [76, 134].

Процесс метастазирования в кости является сложным. Его патогенез

объясняется жизнедеятельностью самой опухолевой клетки. Метастазы

преимущественно распространяются по оси скелета, что отражает

особенности распределения красного костного мозга. Это распределение,

возможно, обусловлено анатомически [74]. Вначале раковая клетка

шунтирует малый круг кровообращения через сплетения Batsona. Попадая в

капилляры костного мозга опухолевая клетка легко проникает в кости в связи

с отсутствием в них базальной мембраны. Далее при развитии

метастатического очага опухолевые клетки секретируют факторы,

стимулирующие дифференцировку и созревание остеокластов путём

активации RANKL/RANK или Jagged 1 /Notch сигнальных путей. Важная роль

в резорбции кости зрелыми остеокластами отводится интегрину, Src и

катепсину К. Кроме того, метастатические клетки выделяют компоненты

(DKK-1, активин А), которые ингибируют дифференцировку и созревание

остеобластов. Это приводит к повышению деструкции костной ткани и

высвобождению трансформирующего фактора роста-ß (TGF-ß), который

10

стимулирует рост опухоли. Следовательно, метастатические клетки стимулируют резорбцию кости остеокластами, в свою очередь факторы роста, высвобождаемые в процессе резорбции, стимулируют рост опухоли, образуя таким образом «порочный круг» (Рис.1 - изображен большими стрелками).

, Tumor cell

Osteoctast ф Pre-osteoclast @) (<g) Osteoblast ф

stimulation > inhibition —— Jaggedl/Notch

Рис. 1 Механизм стимуляции остеокластов в метастатическом очаге [72]

По данным литературы, чаще встречается множественное поражение скелета, достигающее 72,5%, при этом чаще подвержены поражению позвоночник 55-60%, кости таза до 50%, ребра 30%, проксимальные отделы бедренных костей до 24% и кости черепа 20%». [33, 75].

По структуре метастазы в кости могут быть остеолитическими, остеобластическими и смешанными [34]. При наличии остеолитических поражений разрушение кости происходит:

- в результате высокой активности остеокластов. При этом наблюдается активная продукция паратиреоидподобного гормона, в первую

11

очередь в костной микросреде. Это происходит вследствие выделения трансформирующего фактора роста, который в активной форме образуется при остеолизе. Таким образом, деструкция костной ткани, вызванная опухолевым процессом, приводит к образованию трансформирующего фактора роста, который, взаимодействуя с клетками опухоли, увеличивает продукцию паратиреоидподобного гормона [88], путем прямого разрушения кости непосредственно опухолью при помощи секреции коллагеназы и других ферментов [18].

При остеобластических метастазах механизм их развития изучен в меньшей мере. Однако, достоверно известно, что происходит синтез новой костной ткани вокруг опухолевых клеток на поверхности трабекул. Очевидно, что происходит не только костеобразование, но имеет место и процесс разрушения, так как уровень маркеров костной резорбции при этом всегда повышен. Следует выделить эндотелии 1 из отдельных факторов, стимулирующих этот процесс, так как он является сильным митогенным фактором для остеобластов и выделяется в больших количествах эпителием предстательной железы [68]. В смешанных метастатических очагах происходят как процессы патологического костеобразования, так и остеолиза. Метастазы могут быть с преобладанием литического или бластического компонента.

Возникновение осложнений обусловлено характером нарушения костной ткани. В зарубежной литературе осложнения и проявления метастазов в кости часто объединяют в группу так называемых, костных событий или событий, связанных со скелетом (SRE, skeletal related event).

Одним из первых симптомов метастатического поражения костей является боль. Практически никогда метастатическое поражение костей не бывает бессимптомным [142].

Структура психофизиологической реакции боли включает несколько

компонентов, однако это всегда следствие активации ноцицептивной

системы. Ноцицептивная система, обеспечивающая формирование боли,

12

имеет сложную многоуровневую структуру и иерархически организована. Ноцирецепторы могут быть активированы, кроме механических и термических факторов, химическими веществами (алгогенами), такими, как медиаторы воспаления. Алгогены реализуют своё возбуждающее действие на периферические окончания рецепторов посредством их взаимодействия с соответствующими мембранными рецепторами. В настоящее время, благодаря достижениям молекулярной биологии, на мембране ноцирецепторов идентифицированы рецепторы брадикинина, биогенных аминов, простагландинов, иона водорода и др. [36].

Болевой синдром, обусловленный злокачественной опухолью, не имеет единого патофизиологического механизма. Хроническая боль у онкологических больных является следствием прогрессирования заболевания или проводимого лечения. Влияние на структуру болевого синдрома аффективных расстройств, как правило, менее выражено, по сравнению с основной патологией.

В условиях физиологического здоровья существуют гармоничные взаимоотношения между антиноцицептивной и ноцицептивной системами, в результате которых интенсивность боли, не выходит за пределы нормальных колебаний, сопровождается ответной реакцией её подавления на сегментарном, спиноталамическом и таламокортикальном уровнях организации и не сопровождается её ощущением. Это равновесие может быть нарушено за счет кратковременной, но интенсивной или умеренной, но длительной ноцицептивной афферентации, что, в частности, происходит при формировании опухолевого очага.

Возникновение костных метастазов связано с особенностями костной

ткани: хорошим кровоснабжением и постоянно происходящими в ней

процессами костеобразования. При остеолитических метастазах

обязательным компонентом является вялотекущее воспаление как результат

резорбции костной ткани [54^_99, 95, 145]. Исследования последних лет

показали наличие большого количества ноцицепторов не только в

13

надкостнице, но и в минерализованной части кости и внутри костного мозга. Кость имеет также симпатическую иннервацию, и повреждение сенсорных волокон, иннервирующих любую из этих структур, может вызывать появление невропатической боли. Таким образом, костная боль, вызванная опухолевым повреждением, сочетает в себе проявления и невропатической боли, и боли воспалительного характера [6]. Возникающие структурные поломки сопровождаются глубокими функционально-метаболическими изменениями, инициирующими нейрохимические механизмы раздражения ноцирецепторов [6, 99]. Тканевое повреждение генерирует синтез метаболитов арахидоновой кислоты, расщепление предшественников брадикшшна и высвобождение пептидов, таких, как субстанция Р и кальцитонин ген-родственный пептид из С-волокон. Согласованный эффект этих медиаторов, освобождающихся в поврежденных тканях, лежит в основе увеличения содержания брадикшшна, простагландинов, биогенных аминов, ионов калия и водорода, активирующих и повышающих чувствительность нейрональных систем, периферических окончаний (феномен периферической сенситизации), вызывающих вазодилатацию и плазменное пропитывание, клинически проявляющихся локальной припухлостью и болью [3, 46].

В ситуации хронизации болевого состояния, особенно при онкологических заболеваниях, и в частности при костных метастазах, нейрохимические процессы, происходящие на уровне клетки, приобретают устойчивые функциональные изменения, касающиеся регуляторных систем, а также ионного равновесия и мембранного потенциала. Широкая субстратная специфичность систем ограниченного протеолиза (в данном случае - трипсиноподобных ферментов) делает возможным их участие в самых различных патологиях как защитных, а при определённых условиях и как повреждающих факторов.

Из множества регуляторных систем привлекает внимание калликреин-

кишшовая система (ККС) как адаптивно-защитная система быстрого

реагирования, содержащая острофазные белки. Нарушение

14

физиологического баланса ККС играет важную роль в патогенезе злокачественных новообразований, её патологическая активация является одной из причин нарушений проницаемости микрососудов, реологических свойств крови, развития отёка, воспаления и возникновения болевого синдрома [55, 129]. Эволюционно неизменная ККС, как система адаптации и защиты, является обязательным участником всех воспалительных и деструктивных процессов, её компоненты присутствуют во всех тканях организма, от её метаболизма практически всегда зависит направленность действия трипсиноподобных и других протеиназ систем фибринолиза, свёртывания, комплемента, цитокинов, факторов роста, митогенные изменения и т.д. [55, 129].

В обзоре Athanasia Pavlopoulou et al. (2010) подчеркивается роль

калликреинов в развитии различных видов рака: калликреины «вовлечены в

разные стадии развития рака и его прогрессии и, как показали испытания

PSA (простатический специфический антиген - КЗ, прим. автора),

проявились как важные опухолевые маркеры». Биологические эффекты

калликреина проявляются при нарушении физиологического баланса внутри

самой системы и недостаточности ингибиторного контроля. Для активации

ККС требуется менее 1 минуты (37°С) практически при любых изменениях

среды, поскольку сериновые протеиназы всегда имеют преимущество перед

остальными ввиду низких энергозатрат [55]. Активаторами калликреина

являются все ферменты трипсинового типа и многие другие ферменты,

ацидоз, гипоксия, изменение полярности мембран, опухолевые токсины и др.

[129]. Абсолютная кининогеназная специфичность калликреина (К) при

определении его активности даёт информацию не только о напряжённости

процессов образования кининов, но и о длительности влиянии брадикинина

на ноцирецепторы. Брадикинин и каллидин, являясь непосредственными

продуктами метаболизма ККС, в ряду химических раздражителей

ноцирецепторов - алгогенов находятся на первом месте [6]. Брадикинин

является единственным плазменным алгогеном, каллидин образуется в

15

тканях и там же, а частично в плазме крови, быстро превращается в брадикинин.

Инактивация биополипептидов - кининов - в организме осуществляется в течение 16-24 секунд, благодаря наличию карбоксипептидаз (кининаз) невысокой специфичности [76]. Повышение или понижение их активности соответственно уменьшает или увеличивает время существования свободных кининов в сосудистом русле и, соответственно, время их действия на клетки и их рецепторы.

Кроме калликреина, кининогеназную активность проявляют в разной степени и остальные трипсиноподобные ферменты. Наиболее значимой является кининогеназная активность трипсина и плазмина [76]. Трипсиноподобные протеиназы представляют особый интерес, как наиболее распространённые в организме.

Активность ферментов трипсинового типа серинового ряда

регулируется универсальными ингибиторами - серпинами. Известно, что

серпины, блокируя лавинообразное нарастание активности протеиназ и

обеспечивая их взаимодействие с рецепторами, являются основными

протекторами клеток от агрессивной протеолитической деградации. По

данным литературы, а-1-протеиназный ингибитор, а-2-макроглобулин, а-1-

антихимотрипсин и интер-а-ингибитор трипсина контролируют развитие

всех воспалительных и деструктивных процессов [23, 2, 117]. Наибольший

интерес, на наш взгляд, представляют а-2-макроглобулин (а-2М) и а-1-

протеиназный ингибитор (а-1ПИ), так как первый является санирующим

белком, ингибирующим практически все известные протеиназы (имея

наибольшее сродство к калликреину), а второй - главным

антипротеолитическим фактором плазмы крови [55, 2, 107]. Такие

ингибиторы, как а-1-протеиназный ингибитор (а-1ПИ) и а-2-макроглобулин

(а-2М), контролирующие активность протеолиза, в номенклатуре белков

отнесены к серпинам (ингибиторы сериновых протеиназ), хотя теперь

доказана их широкая субстратная специфичность, вплоть до универсальности

16

[22, 2; 24]. Оба ингибитора являются белками острой фазы и могут представлять интерес в выявлении изменений метаболизма в патогенезе болевого синдрома при остеолитических метастазах. Указанные ингибиторы, блокируя активность трипсиноподобных ферментов, в частности кининогеназ, опосредованно могут способствовать уменьшению количества образующихся алгогенов, в данном случае - брадикинина и каллидина.

Хроническая боль в своей основе обычно является результатом патологического процесса в соматической сфере и/или дисфункции какого-либо отдела нервной системы, что часто наблюдается при злокачественном процессе. Длительно продолжающиеся или даже перманентные изменения сопровождаются метаболическими процессами, влияющими на экспрессию генов раннего реагирования, которые, в свою очередь, активируют гены позднего реагирования (генные нейропептиды), чем способствуют «запоминанию» происходящих событий [36].

Необходимо упомянуть еще одну особенность как острых, так и

хронических болевых синдромов - рефлекторное вовлечение мышц, сначала

на уровне, соответствующем сегменту поражения, а затем диффузное,

формирующее мышечно-тонический синдром [1]. Сложилось мнение, что

мышечно-тонический болевой синдром возникает рефлекторно вследствие

воздействия на ноцирецепторы брадикинина, образующегося в пораженных

тканях и крови [6]. При длительной ноцицептивной импульсации тонически

напряженная мышца сама становится источником боли и потенциально

готова к формированию миофасциального болевого синдрома (МБС).

Патогенез развития МБС во многом связан с сенситизацией мышечных

ноцирецепторов. Помимо возбуждения афферентными стимулами,

мышечные ноцирецепторы активируются эндогенными веществами, типа

брадикинина, биогенных аминов и высоких концентраций ионов калия,

формирующимися при её длительном напряжении и вызывающими

ощущение боли [43]. Брадикинин и биогенные амины оказывают также

влияние на тонус и проницаемость кровеносных сосудов и вызывают

17

изменение локального состояния васкуляризации. В результате происходящих изменений формируется повышенная чувствительность ноцицепторов в месте повреждения - периферическая сенситизация [46]. Ноцицепторы характеризуются спонтанной активностью и при снижении порога возбуждения приобретают повышенную чувствительность к подпороговым раздражениям более широкого перечня веществ, чем признанные алгогены [6].

Сложноорганизованная ноцицептивная система контролируется, как упоминалось, эндогенной системой торможения - антиноцицептивной системой, которая угнетает передачу болевых импульсов. Возникает вопрос, можно ли отнести к этой системе белки-ингибиторы, действующие на молекулярном уровне, блокирующие кининогеназы и опосредованно уменьшающие ноцицептивное действие кининов.

Результаты лечения пациентов будут оцениваться не только по динамике качества жизни, выраженности боли и т.д., но и более объективно, по биохимическим параметрам крови. Состояние компонентов ККС, трипсиновых протеиназ и универсальных ингибиторов как острофазных белков, может дать информацию о механизме сохранения или снижения болевого синдрома как в госпитальный, так и послегоспитальный периоды. Исследование регуляторной ККС, трипсиноподобных протеиназ и универсальных ингибиторов плазмы крови при лечении остеолитических метастазов поможет выявить некоторые особенности их метаболизма, связанные с возникновением болевого синдрома как в госпитальный, так и послегоспитальный периоды. Изучение внутреннего баланса ККС крови может дать важную информацию о её состоянии при литических метастазах рака в кости, интенсивности образования брадикинина и его влиянии на развитие болевого синдрома. Ключевой фермент ККС калликреин (трипсиноподобная сериновая протеиназа) является узкоспецифичной кининогеназой, его определение информативно в плане выяснения

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Барашев, Артем Андреевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абузарова Г.Р. Механизм развития онкологической боли [Электронный ресурс]. URL: http://www.paininfo.ru/practitioner/pathogenesis/oncology/ (Дата обращения: 9.11.2012).

2. Акбашева O.E. Активность трипсиноподобных протеиназ и деградация коллагена слизистой оболочки кишечника при заболеваниях желудочно-кишечного тракта / O.E. Акбашева, В.А. Бурковская, А.Е. Деханд и соавт. // РЖГГК - 2010 - №20. - С. 31 -38.

3. Алексеев В.В. Современные представления и основные принципы терапии боли / В.В. Алексеев // РМЖ. Независимое издание для практикующих врачей. - 27.01.2011. Специальный выпуск. Болевой синдром. -С. 6-11.

4. Алексеева Н.С. Механизмы изменения фагоцитарной активности лейкоцитов при острой висцеральной боли. дис. ... канд. мед. наук. Ростов-на-Дону. - 2009. - 131 с.

5. Алиев М.Д. Современные подходы к хирургическому лечению метастазов злокачественных опухолей в кости. / М.Д. Алиев, В.В. Тепляков, В.Е. Каллистов и др. // Практическая онкология. - 2001. - №1(5). - С. 39-43.

6. Болевой синдром в онкологии / под ред. М.Е. Исаковой. - М.: Практическая медицина, 2011. - 384 с.

7. Болевой синдром в онкологии. Курс 9. Ноцицептивная система организма. Классификация различных видов болевых синдромов [Электронный ресурс]. URL: http://painrussia.ru/leaming/courses/course/index.php?COURSEJD= 12&LESSON_ID=71 & LESSON_PATH=70.71 (Дата обращения: 25.12.2012).

8. Боль при метастазах в костях и суставах. [Электронный ресурс]. URL http://medtravel.ru/mammalogy/painmetastatic (Дата обращения 28.07.2010).

9. Брюзгин B.B. Хронический болевой синдром у онкологических

больных (организационно-методические аспекты): дис.....д-ра мед. наук. -

М., 1993.-389 с.

10. Бухаров A.B. Малоинвазивные методы в лечении пациентов с опухолевым поражением костей: автореф. дис. ... канд. мед. наук (14.00.14) / Бухаров Артем Викторович. - М., 2009. - 21 с.

11. Валиев А.К. Вертебропластика в лечении болевого синдрома у больных с поражением позвоночника / А.К. Валиев, Э.Р. Мусаев, Е.А. Сушенцов и др. // Вместе против рака. -№ 3. - 2007. - С. 35-38.

12. Валиев А.К. Хирургическое лечение метастатического поражения костей. / А.К. Валиев, Э.Р. Мусаев, Е.А. Сушенцов // Практическая онкология. - 2011. Т. 12, №3. С. 112-116.

13. Возный Э.К. Применение бисфосфонатов в клинической практике / Э.К. Возный // Вторая ежегодная Российская конференция «Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»: сб. матер.- Москва, 1998. - С.12-15.

14. Волков М.В. Гомотрансплантация костной ткани у детей / М.В. Волков, В.А. Бизер. - М.: Медицина, 1969. - 216с.

15. Вырва O.E. Дифференцированный подход к лечению больных с метастатическим поражением длинных костей конечностей / O.E. Вырва, Я.А. Головина, O.A. Головина, Р.В. Малык // Клиническая онкология. 2012, №5 (1). - С.43-48.

16. Диагностика и лечение метастатического поражения костей. [Электронный ресурс] URL: http://www.medicalline.info/news.php?readmore=89

17. Дунаевский И.В. Лечение хронического болевого синдрома у онкологических больных [Электронный ресурс] // Третья ежегодная Российская онкологическая конференция НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова: сб. матер.

Санкт-Петербург. - 1999.

http://wvAv.rosoncoweb.ru/library/congress/ru/03/l 8.php (дата обращения: 06.10.2014).

18. Жабина Л.С. Роль бисфосфонатов для профилактики и лечения метастазов в кости / A.C. Жабина // Практическая онкология. - 2011. Т. 12, №3. - С. 124-131.

19. Жуков Н.В. Метастатическое поражение костей / Н.В. Жуков // Практическая онкология. - 2009. - Т. 10. № 3. - С. 125-130.

20. Злокачественные новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность) / под. ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. -2008.-278 с.

21. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность) / под. ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России. -2013.-289 с.

22. Зорин H.A. Роль альфа-2-макроглобулина при онкологических заболеваниях / H.A. Зорин, В.Н. Зорина, P.M. Зорина // Вопросы онкологии. -2004 - Т.50, № 5. - С. 515-519.

23. Зорина В.Н. Роль альфа-2-макроглобулина в патогенезе ревматоидного артрита и других коллагенозов / В.Н. Зорина, И.Г. Козлов, P.M. Зорина и др. // Клиническая медицина - 2009. - №6 - с.55-58.

24. Ингибиторы протеиназ [Электронный ресурс]. URL: http://doktorland.ru/ingibitory_proteinaz.html (Дата публикации 16.01.2013).

25. Кассиль Г.Н. Наука о боли / Г.Н. Кассиль. 2-е доп. изд. - М.: «НАУКА», 1975. - 400 с.

26. Клиническая гемоагрегатология. Часть вторая. В кн.: Свёртывание крови. Монография. [Электронный ресурс]. URL: http://www.bibliotekar.ru/428/21 .htm.

27. Кондратьева А.П. Новое в лечении костных метастазов / А.П. Кондратьева // Русский медицинский журнал.- 1999. - №10. С.

28. Лазарев А.Ф. Оперативное лечение переломов проксимального отдела бедренной кости на фоне остеопороза/ А.Ф. Лазарев, Э.И. Солод // Травматология и ортопедия (Казахстан). - 2005. - №1. - С. 31-35.

29. Лесняк О.М. Остеопороз. Клинические рекомендации. Диагностика, профилактика и лечение / О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленская. -2-е изд., - М., 2008. - 272с.

30. Модников О.П. Костные метастазы рака молочной железы / О.П. Модников, Г.А. Новиков, В.В. Родионов. - М. - 2001. - 256 с.

31. Модников О.П. Локальная, системная, и сочетанная лучевая терапия костных метастазов / О.П. Модников, Г.А. Новиков, В.В. Родионов и др. // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2004. - №1. - С. 18-24.

32. Модников О.П. Системная лучевая терапия костных метастазов / О.П. Модников, В.В. Родионов, II.В. Деньгина // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2002. - Т.47. - №3. - С. 38-44.

33. Модников О.П. Комплексный подход к лечению костных метастазов у больных раком молочной железы / О.П. Модников, В.В. Родионов, В.Д. Семенов // V Российская научно-практическая онкологическая конференция «Модниковские чтения»: сб. матер. / под ред. В.В. Родионова, C.B. Панченко, М.Г. Шарафутдинова - Ульяновск: УлГУ, 2008. - 248 с.

34. Моисеенко В.М. Паллиативное лечение больных солидными опухолями с метастатическим поражением костей / В.М. Моисеенко // Практическая онкология. - 2001. - №1(5). - С. 33-38.

35. Моисеенко В.М. Современная тактика лечения больных злокачественными новообразованиями с метастазами в кости. Пособие для врачей / В.М. Моисеенко, H.H. Блинов. - СПб. - 1996. - 32 с.

36. Молекулярно-клеточные механизмы развития первичной и вторичной альтерации. Классификация медиаторов воспаления. Характеристика их биологического действия. Российская Академия

Естествознания. Монографии. 2010. [Электронный ресурс]. URL: http://www.monographies.ru/178-5565.

37. Мороз В.А. Бисфосфонаты в современной клинической практике / В.А. Мороз, Л.Г. Ланько // Провизор. - 2009. - №8. - С. 18-22.

38. Новиков Г.А. Основы паллиативной помощи онкологическим

больным с хронической болью / дис.....д-ра мед. наук - Москва. - 1994. -

275с.

39. Оглоблина О.Г. Роль протеолитических ферментов и их ингибиторов в инвазии злокачественных опухолей (обзор литературы) / О.Г. Оглоблина, Т.Н. Арефьева // Биохимия. - 1994. - №59 - С. 340-352.

40. Орлова Р.В. Бисфосфонаты в системе паллиативного лечения костных метастазов / Р.В. Орлова, Н.В. Тюкавина // Седьмая ежегодная Российская онкологическая конференция: сб. матер. - Москва. - 2003. - С. 1018.

41. Осипова H.A. Хронический болевой синдром в онкологии / H.A. Осипова, Г.А. Новиков, Б.М. Прохоров // М.: Медицина 1998. - 183 с.

42. Памидроновая кислота в лечении заболеваний костной ткани: монография 2-е изд., переем, и доп. / под ред. проф. В.В. Поворознюка, К. -2010.-220 с.

43. Патофизиологические механизмы болевого синдрома при дорсопатии [Электронный ресурс] URL: http://doctorspb.ra/articles.php?article_id=1301 (Дата обращения: 15.11.2013).

44. Педаченко Е.Г. Пункционная вертебропластика / Е.Г. Педаченко, C.B. Кущаев. - Киев, 2005. - 517 с.

45. Практическая онкология: избранные лекции / под ред. С.А. Тюляндина и В.М. Моисеенко. - СПб. - 2004. - С. 727-748.

46. Пронченкова Г.Ф. Некоторые аспекты боли. Учебное пособие для студентов медицинских и биологических специальностей / Г.Ф. Пронченкова, A.B. Иванов // Саратов: СГМУ - 2005 - 39с.

47. Родионова С.С. Болезнь Педжета / С.С. Родионова, А.Ф. Колондаев // Серия: Актуальные вопросы медицины. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.-С. 41-43.

48. Тепляков В.В. Выбор тактики и метода хирургического лечения у больных с патологическими переломами длинных трубчатых костей / В.В. Тепляков, В.Ю. Карпенко, Э.Р. Мусаев и др. // IX Российский онкологический конгресс: сб. матер. - Москва. - 2005. - С. 62-64.

49. Тепляков В.В. Малоинвазивные интервенционные методы в лечении пациентов с опухолевым поражением костей / В.В. Тепляков, С.А. Седых, В.Ю. Карпенко и др. // Вестник травматологии и ортопедии имени H.H. Приорова. - 2007. - N 2. - С.9-13.

50. Тепляков В.В. Чрескостный остеосинтез в лечении больных с первичными злокачественными и метастатическими опухолями длинных трубчатых костей / дис. ... д-ра мед. наук - М. - 2000. - 368 с.

51. Тинсли Р. Харрисон Внутренние болезни: в 2-х т. / Харрисон Тинсли Р. - М.: Практика-Мак-Гроу-Хилл, 2002. - 3388 с.

52. Трапезников H.H. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ / H.H. Трапезников, Е.А. Аксель. - М., 1996. - 302 с.

53. Чиссов В.И. Онкология / В.И. Чиссов, СЛ. Дарьялова. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2007. - 638 с.

54. Шинкевич Екатерина Метастазы в кости. [Электронный ресурс] URL: http://fb.ru/article/10111/metastazyi-v-kosti (Дата обращения: 23.03.2012).

55. Яровая Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции (обзор). [Электронный ресурс] URL: http://www.informnauka.ru/rus/2008/2008-06-06-8-l 63_r.htm (Дата обращения: 6.06.2008).

56. Ahomen A. Samarium-153- EDTMP in bone metastases / A. Ahomen, H. Joensuu, J. Hiltunen et al. // J Nucl Biol Med. - 1994. - V. 38 (4 Suppl 1).-P. 123- 127.

57. Akihiro U., Masaki M., Yuji N. Percutaneous Sacroplasty for Hemorrhagic Metastases from Hepatocellular Carcinoma / U. Akihiro, M. Masaki, N. Yuji et al. // AJNR Am J Neuroradiol 26:493-495, March 2005.

58. Albadawi IL Differential effect of zoledronic acid on human vascular smooth muscle cells / H_Albadawi, M.J. Haurani, R. Oklu, J.P. Trubiano et al. // J. Surg. Res. - 2013 Jun 15;182(2):339-346. doi: 10.1016/j.jss.2012.10.033. Epub. 2012 Nov. 8.

59. Ali S.M. Safety of longterm of bisphosphonates in cancer patients / S.M. Ali, F.J. Esteva, G. Hortobagyi et al. // ASCO. - 1998. - P. 168.

60. Aspenberg, P. Periprosthelic bone resorption. Particles versus movement / P. Aspenberg, P. Herberlsson // J Bone Joint Surg Br. - 1996. - Vol. 78. - P. 641-646.

61. Belkoff S.M. Biomechanical efficiacy of new bone cement for use in vertebroplasty / S.M. Belkoff, J.M. Mathis, D.C. Fenton et al. // SPINE. - 2000. -25(9):1061-1064.

62. Berna L. Bone pain palliation with strontium-89 in breast cancer patients with bone metastases and refractory bone pain / L. Berna, Carrio I., Alonso C. // Eur. J. Nucl. Med. - 1995. - V. 22(10). - P. 1101-1104

63. Bernhard J. Asymptomatic diffuse pulmonary embolism caused by acrylic cement: an unusual complication of percutaneous vertebroplasty / J. Bernhard, P.F. Heini, P.M. Villiger // Ann Rheum Dis. - 2003. - 62:85-86.

64. Biermann W.A. An evaluation of the potential cost reductions resulting from the use of clodronate in the treatment of metastatic carcinoma of the breast / W.A. Biermann, R.I. Cantor, F.M. Fellin et al. // Bone - 1991. - Vol. 12. -P. 37-42.

65. Bloomfield D. Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative

Breast Cancer Disease Site Group, and the Systemic Treatment Disease Site

154

Group. Use of bisphosphonates in patients with bone metastases from breast cancer / D. Bloomfield, D. Warr, T. Whelan et al. // Curr. Oncol. - 1999. - 6:144-154.

66. Boissier S. Bisphosphonates inhibit prostate and breast carcinoma cell adhesion to unmineralized and mineralized bone extracellular matrices / S. Boissier, S. Magnetto, L. Frappart et al. // Cancer.Res. - 1997. - 57:3890-3894.

67. Bone H.G. Ten Years Experience with Alendronate for Osteoporosis in Postmenopausal Women / H.G. Bone, D. Hosking, J. Devogelaer et al. // N Engl J Med. - 2004. - 350. - P. 1189-1199.

68. Boyce B. Effects of metastatic tumors on the skeleton // ASCO: Educational book. - 1998. - P. 11-15.

69. Brower R.S. A case of psoas ossification from the use of BMP-2 for posterolateral fusion at L4-L5 /R.S. Brower, N.M. Vickroy // Spine (Phila Pa 1976). - 2008. - Aug 15. - 33(18):653-655.

70. Chesnut III C.H. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis / C.H. Chesnut III, A. Skag, C. Christiansen et al.// J Bone Miner Res. - 2004. - 19:1241-1249.

71. Clark N.V. Osteoclast inhibition by pamidronate in metastatic prostate cancer: a preliminary study / N.V. Clark, I.B. Holbrook , J. McClure et al. // Br. J. Cancer. - 1991. - 63:420-423.

72. Clezardin P. Breast Cancer Research. - 2011. URL: http://breast-cancer-research.com/content/13/2/207.

73. Cole DJ. A randomized trial of a single treatment versus conventional fractionation in the palliative radiotherapy of painful bone metastases // Clin Oncol (R Coll Radiol). - 1989. - 1:59-62.

74. Coleman R.E. Advances in the management of metastatic bone disease / R.E. Coleman, A.H. Paterson, P.F. Conte et al. // The Breast. - 1994. -Vol. 3. - P. 181-185.

75. Coleman R.E. Management of , bone metastases / R.E. Coleman // Oncologist. - 2000. -5:463-470.

76. Coleman R.E. The clinical course of bone metastases from breast cancer / R.E. Coleman, R.D. Rubens // Brit. J. Cancer. - 1987. - V.55. - P. 61- 66.

77. Conte F.F. Delay in progression of bone metastases treated with intravenous pamidronate: Results from a multicentre randomized controlled trial / F.F. Conte, L. Mauriac, F. Calabresi et al. // J. Clin. Oncol. - 1996. 14:2552-2559.

78. Costa L. Dose intense therapy of bone metastases with pamidronate / L. Costa, R. Coleman, E. Curley et al. // ASCO. - 1998. - P. 216.

79. Cotten A. Therapeutic percutaneous injections in the treatment of malignant acetabular osteolyses / A. Cotten, X. Demondion, N. Boutry et al. // Radiographics. - 1999. - 19:647-653.

80. Croucher P.I. Zoledronic acid treatment of 5T2MM-bearing mice inhibits the development of myeloma bone disease: evidence for decreased osteolysis, tumor burden and angiogenesis, and increased survival / P.I. Croucher, H. De Raeve, M.J. Perry et al. // J. Bone Miner Res. - 2003. - 18:482-492.

81. Dahl O.E. Toxic effects of methyl methacrylate monomer on leukocytes and endothelial cells in vitro / O.E. Dahl, L.J. Garvik, T. Lyberg // Acta Orthop Scand. - 1994 - 65(2): 147-153.

82. De-Klerk J.M. Pharmacokinetics of rhenium- 186 after administration of rhenium-186-HEDP to patients with bone metastases / J.M. De-Klerk, A. Van-Dijk, A.D. Van-het-Schip//J. Nucl. Med. - 1992. - V.33(5). - P. 646-651.

83. De-Klerk J.M. Phase 1 study of rhenium- 186-HEDP in patients with bone metastases originating from breast cancer / J.M. De-Klerk, A.D. Van-het-Schip, B.A. Zonnenberg // J. Nucl. Med. - 1996. - V. 37(2). - P. 249-252.

84. Deramond H. Injections intra-osseuses percutanees dans le tratement palliatif des metastases osseuses / H. Deramond, P. Galibert, C. Depriester-Debushe // Bull. Cancer 80 (Suppl):36-40. - 1987.

85. Deramond II. Temerature eva lutition caused by bone polimerization during vertebroplasty / H. Deramond, N.T. Wriht, S.M. Belkoff// Bone. - 1999. - Vol. 25.-P. 17-21.

86. Diel I. Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment / I. Diel, F.-F. Solomayer, SI Costa et al. // N Engl J Med. -1998.-339:357-363.

87. Diel I.J. Antitumor effects of bisphosphonates / I.J. Diel // Drugs. -2000.-V. 59.-P. 391-399.

88. Eilon G. Direct resorption of bone by human brest cancer cells in vitro / G. Eilon, G.R. Mundy // Nature. - 1978. - Vol. 276 - P. 181-185.

89. Elliott A. The epidemiology of chronic pain in the community / A. Elliott, B. Smith, K. Penny et al. // Lancet. - 1999. - 354(9186): 1248-1252.

90. Escalante C.P. Oncologic emergencies. In: Cancer Management: A Multidisciplinary Approach / C.P. Escalante, S.R. Bonin / Ed By R.Pazdur, L.R.Coia, W.J.Hoskins, L.D.Wagman. // PRR Huntington, NY, 1996/1997, p.701-718.

91. Francis M.D. Disrtibution and effect of P32 EHDP in normal and bone tumor bearing dogs / M.D. Francis, C.L. Slough, A.J. Tofe // J. Nucl. Med. -1976.-V. 17.- P. 548.

92. Galasko C.S. Incidence and distribution of bone metastases / C.S. Galasko // Clin. Orthop. - 1986. - Vol. 210. - P. 14-21.

93. Gangi A. Computed tomography and fluoroscopy-guided vertebroplasty: results and complications in 187 patients / A. Gangi, J.L. Dietemann, S. Guth et al. // Semin Intervent Radiol. - 1999. - 16-2:137-141.

94. Gaze M.N., Kelly C.G., Kerr G.R. et al. Pain relief and quality of life following radiotherapy for bone metastases: a randomized trial of two fractionation schedules / M.N. Gaze, C.G. Kelly, G.R. Kerr et al. // Radiother Oncol. - 1997. -45:109-116.

95. Gnant M. Direct and indirect anticancer activity of bisphosphonates: a brief review of published literature / M^Gnant, P. Clezardin // Cancer Treat Rev. 2012. Aug; 38(5):407-415. doi: 10.1016/j.ctrv.2011.09.003. Epub. 2011 Oct 7.

96. Hall N. P32 diphosphonate: a potential therapeutic agent / N. Hall,

R.P. Tokars, R.E. O'Mara //J. Nucl. Med. - 1975. - V. 16. - P. 532.

157

97. Harnick J.I.J. Paget"s disease of bone: early and late responses to three different modes of treatment with aminohydroxypropylidene bisphosphonate / J.I.J. Harnick, S.E. Papapoulos, H.J. Blanksma et al. // Br. Med. J. - 1987. - 295, P. 1301-1305.

98. Harris S.T. Effects of risedronate treatment on vertebral and non-vertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. A randomized control trial / S.T. Harris, N.B. Watts, H.K. Genant et al. // JAMA. - 1999. -282:1344-1352.

99. Henk H.J^ Assessment of zoledronic acid treatment patterns and clinical outcomes in patients with bone metastases from genitourinary cancers /

H.J._Henk, S. Kaura // J. Med. Econ. - 2012; 15(1): 185-194. doi:

10.3111/13696998.2011.649324. Epub. 2011 Dec. 23.

100. Henk H.J. Retrospective evaluation of the clinical benefit of long-term continuous use of zoledronic acid in patients with lung cancer and bone metastases / H.JJ Ienk, S. Kaura, A. Teitelbaum // J. Med. Econ. - 2012 - 15(1): 195-204. doi: 10.3111/13696998.2011.650489. Epub. 2011 Dec. 23.

101. Hokatate H. Pain palliation by percutaneous acetabular osteoplasty for metastatic hepatocellular carcinoma / H. Hokatate, Y. Baba, H. Churei et al. // Cardiovasc Intervent Radiol. - 2001. - 24:343-346.

102. Hughes D.E. Bisphosphonates promote apoptosis in murine osteoclasts in vitro and in vivo / D.E. Hughes, K.R. Wright, II.L. Uy et al. // J Bone Miner Res. - 1995. -V. 10. - P. 1478-1487.

103. Jiang C.Y. The value of Sm-153-EDTMP for treatment of metastatic bone pain and improving quality of life / C.Y. Jiang, B.L. Zhu, Y.J. Zhang // Chung Hua Chung Liu Tsa Chih. - 1994. - V. 16(2). - P. 118-121.

104. Ilierholzer J. Percutaneous Osteoplasty as a Treatment for Painful Malignant Bone Lesions of the Pelvis and Femur / J. Hierholzer, G. Anselmetti, H. Fuchs et al. // J Vase Interv Radiol. - 2003. - 14:773-777.

105. Kanis J.A. Consequences of neoplasia induced resorption and the use of clodronate (Review) / J.A. Kanis, N. O'Rourke, E. McCloskey // Int. J. Oncol. -1994.-Vol. 5.-P. 713-731.

106. Kasalicky J. The effect of repeated strontium-89 chloride therapy on bone pain palliation in patients with skeletal cancer metastases / J. Kasalicky, V. Krajska // Eur. J. Nucl. Med. - 1998 .- V. 25(10). - P. 1362-1367.

107. Kotlowski R. Population-based case-control study of alpha-1-antitrypsin and SLC11A1 in Crohn's disease and ulcerative colitis / R. Kotlowski, C.N. Bernstein, M.S. Silverberg et al. // Inflamm. Bowel. 2008. - Dis. 14 - C.l 1121117.

108. Labs K. Treatment of stages 2 and 3 giant-cell tumor / K. Labs, C. Perka, R.G. Schmidt //Arch Orthop Trauma Surg. -2001. - 121:83-86.

109. Leddy E.T. Roentgen treatment of metastasis to the vertebrae and bones of pelvis from carcinoma of the breast / E.T. Leddy // Am. J. Roentgenol. Radiat. Ther.-1930. - V. 24. - P. 657-672.

110. Lee C.K. Strontium-89 chloride (Metastron) for palliative treatment of bony metastases / C.K. Lee, D.M. Aeppli, J. Unger // Am. J. Clin. Oncol. -1996.-V. 19(2).-P. 102-107.

111. Leeson M.C. Thermal aspects of the use of polymethyl methacrylate in large metaphyseal defects in bone. A clinical review and laboratory study / M.C. Leeson, S.B. Lippitt // Clin Orthop. - 1993. - 295:239-245.

112. Lewis G. Properties of acrylic bone cement: state-of-the-art review / G. Lewis //J Biomed Mater Res. - 1997. - 38(2): 155:182.

113. Limouris G.S. Palliative therapy using rhenium-186-HEDP in painful breast osseous metastases / G.S. Limouris, S.K. Shukla, A. Condi-Paphiti et al. // Anticancer Res.-1997.-V. 17(3B). - P. 1767-1772.

114. Luo J. Mechanical efficacy of vertebroplasty: Influence of cement type, BMD, fracture severity, and disc degeneration / J. Luo, D.M. Skrzypiec, P. Pollintine et al. //J. Bone. - 2007 Apr;40(4):l 110-9. Epub 2007 Jan 16.

115. Luppen C.A. Recombinant human bone morphogenetic protein-2 enhances osteotomy healing in glucocorticoid-treated rabbits / C.A. Luppen, Blake C.A., Ammirati K.M. et al. // J Bone Miner Res. - 2002. - 17. - P. 301-310.

116. Marcy P.Y. Percutaneous cementoplasty for pelvic bone metastasis / P.Y. Marcy, J. Palussiere, B. Descamps et al. // Support Care Cancer. - 2000. -8:500-503.

117. Marx J. All in the stroma: Cancers Costa Nostra / J. Marx // Science. 2008, 320, v. 5872, p. 38-41.

118. Mathis J.M. Percutaneous vertebroplasty: a therapeutic option for pain associated with vertebral compression fracture / J.M. Mathis, T.S. Eckel, S.M. Belkoff et al. // J Back Muskuloskel Rehab. - 1999. - 13(1): 11-17.

119. Maxfield J.J.R. The use of radioactive phosphorous and testosterone on metastatic bone lesions from breast and prostate / J.J.R. Maxfield, J.G.S. Maxfield, W.S. Maxfield // Sth. Med. J. - 1958. - V. 35. - P. 320.

120. McCloskey E.V. The assessment of vertebral deformity a method for use in population studies and clinical trials / E.V. McCloskey, T.D. Spector, K.S. Eyres et al. // Osteoporosis Int. - 1993. - Vol. 3. - P. 138-147

121. Miller A. Radiophosphorous (P 32) treatment in carcinoma of the breast and prostate. A report of 39 cases / A. Miller // J. Amer. Osteopath. A.S.S. -1974. - P. 217.

122. Miller S.C. The effect of dichloromethylene diphosphonate, a pyrophosphate analog, on bone and bone cell structure in the growing rat / S.C. Miller, W.S. Jee//Anat Rec. - 1979. - V. 193. P. 439-462.

123. Mont'Alverne F. Percutaneous Vertebroplasty for Metastatic Involvement of the Axis / F. Mont'Alverne, J.-N. Valle'e, E. Cormier // AJNR Am J Neuroradiol. - 2005. - 26:1641-1645.

124. Murakami H. A possible mechanism of the specific action of bisphosphonates on osteoclasts: tiludronate preferentially affects polarized oasteoclasts having ruffled borders / H. Murakami, N. Takahashi, T. Sasaki et al. // Bone. - 1995. - V. 17. - P.137-144.

125. Nielsen O.S. Bone metastases: pathophysiology and management policy / O.S. Nielsen, A.J. Munro, I.F. Tannock // J Clin Oncol. - 1991. - 9:509524

126. Nishisho T. Locally administered zoledronic Acid therapy for giant cell tumor of bone / T. Nishisho, N. Hanaoka, K. Endo et al. // Orthopedics. - 2011. - 34(7):e312-315.

127. Palmedo H. Pain palliation with rhenium-186 HEDP in breast cancer patients with disseminated bone metastases / H. Palmedo, H. Bender, C. Dierke-Dzierzon et al. // Clin. Nucl. Med. - 1999. - V. 24(9). - P. 643-648.

128. Paul L. Complete Necrosis of a Spinal Giant Cell Tumor after Vertebroplasty / L. Paul, C. Santonja, E. Izquierdo // J Vase Interv Radiol. - 2006. -17:727-731

129. Pavlopoulou A. Evolutionary History of Tissue Kallikreins / A. Pavlopoulou, G. Pampalakis, I. Michalopoulos, G. Sotiropoulou // Published: November 01, 2010 doi: 10.1371/journal.pone.OO 13781. Affiliation: Department of Pharmacy, School of Health Sciences, University of Patras, Rion-Patras, Greece.

130. Pecherstorfer M. Effects of bisphosphonates pamindronate, clodronate and ibandronate on CD 69, an early T-lymphocyte activation marker / M. Pecherstorfer, B. Hammerl, R. Jilch et al. //ASCO 1998, p. 1719.

131. Pecherstorfer M. Effect of treatment with aminobisphosphonates Pamidronate and ibandronate in circulating lymphocyte subpopulations / M. Pecherstorfer, R. Jilch, A. Santy et al. // J. Bone Min. Res. - 2000. - 15(1). - P. 147154.

132. Peh W.C. Percutaneous vertebroplasty for severe osteoporotic vertebral body compression fractures / W.C. Peh, L.A. Gilula, D.D. Peck // Radiology. - 2002. - 223:121-126.

133. Peltier J. Contribution of percutaneous acrylic vertebroplasty for tumor-related spinal cord compression / J. Peltier, P. Toussaint, H. Deramond et al. // Neurochirurgie. - 2004. - 50:484-491.

134. Perez J.E. Bone - only versus visceral - only metastatic patterns in breast cancer: analysis of 150 patients / J.E. Perez, M. Machiavelli, B.A. Leone // A.C.O.G. Study. Am. Clin. Oncol. - 1990. - V. 13(4). - P. 294-298.

135. Pilitsis J.G. The role of vertebroplasty in metastatic spinal disease / J.G. Pilitsis, S.S. Rengachary // Neurosurg Focus. - 2001. - 11(6): 1-4.

136. Pommersheim W. Sacroplasty: a treatment for sacral insufficiency fractures / W. Pommersheim, F. Huang-Hellinger, M. Baker et al. // AJNR Am J Neuroradiol. - 2003. - 24:1003-1007.

137. Pons F. Strontium-89 for palliation of pain from bone metastases in patients with prostate and breast cancer / F. Pons, R. Herranz, A. Garcia et al. // Eur. J. Nucl. Med. - 1997. -V. 24(10). - P. 1210-1214.

138. Ralston S.H. Dose-response study of ibandronate in the tretment of cancer-associated hypercalciemia / S.H. Ralston, D. Thierbaud, Z. Herrmann et al. // Brit. J. of Cancer. - 1997. - 75(2). -P. 295-300.

139. Ramachandran M. Intravenous Bisphosphonate Therapy for Traumatic Osteonecrosis of the Femoral Head in Adolescents / M. Ramachandran, K. Ward, R.R. Brown et al. // J Bone and Joint Surgery (Am). - 2007. - 89. - P. 1727-1734.

140. Reginster J.Y. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis / J.Y. Reginster, H.W. Minne, O.H. Sorensen and VERT Study Group // Osteoporos Int. - 2000.- 11.83-91.

141. Reid C.M. Pain in patients with cancer: Still a long way to go / C.M. Reid, K. Forbes // Pain. - 2007. - 132(3):229-230.

142. Resche I. A dose-controlled study of 153Sm-ethylenediaminetetramethylene phosphonate (EDTMP) in the treatment of patients with painful bone metastases / I. Resche, J.F. Chatal, A. Pecking et al. // Eur. J. Cancer. - 1997. - V. 33(10). - P. 1583-1591.

143. Resnick D.K. Vertebroplasty and Kyphoplasty / D.K. Resnick, S.R. Garfin // Thieme. - 2004. - 48-61.

144. Rosen L.S. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lisions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial / L.S. Rosen, D. Gordon, B.S. Antonio et al. // Cancer J. - 2001. - 7(5). - P. 377-387.

145. Saad F. Bisphosphonate anticancer activity in prostate cancer and other genitourinary cancers / FJSaad, P. Mulders // Anticancer Agents Med. Chem. 2012 Feb.; 12(2): 129-36.

146. San Millan R.D. Pathology findings with acrylic implants / R.D. San Millan, K. Burkhardt, B. Jean, et al. // Bone. - 1999. - 25(2suppl):85S-90S.

147. Santini D. Zoledronic acid induces significant and long-lasting modifications of circulating angiogenic factors in cancer patients / D. Santini, B. Vincenzi, G. Dicuonzo et al. // Clin. Cancer. Res. - 2003. - 9:2893-2897.

148. Sato M. Bisphosphonate action. Alendronate localization in rat bone and affects on osteoclast ultra-structure / M. Sato, W. Grasser, N. Endo et al. // J Clin invest. - 1991. - V.88. - P.2095-2105.

149. Schoeneich G. Rhenium-186 HEDP: palliative radionuclide therapy of painful bone metastases. Preliminary results / G. Schoeneich, H. Palmedo, C. Dierke-Dzierzon et al. // Scand. J. Urol. Nephrol. - 1997. - V. 31(5). - P. 445-448.

150. Serafini A.N. Current status of systemic intravenous radiopharmaceuticals for the treatment of painful metastatic bone disease / A.N. Serafini // Int .J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1994. - V. 30(5). - P. 1187-1194.

151. Shipman C.M. Bisphosphonates induce apoptosis in human myeloma cell lines: a novel anti-tumor activity / C.M. Shipman, M.J. Rogers, J.F. Apperley et al. // Br.J.Haematol. - 1997. - 98:665-672.

152. Stadelmann V.A. Implants delivering bisphosphonate locally increase peri-prosthetic bone density in an osteoporotic sheep model / V.A. Stadelmann, O. Gauthier, A. Terrier et al. // A pilot study. Eur Cell Mater. - 2008. - Vol. 16. - P. 10-16.

153. Stanczyk M. Thermal analysis of bone cement polymerization at the cement-bone interface / M. Stanczyk, B. van Rietbergen // J Biomech. - 2004. -37:1803-1810.

154. Stopeck A. Effects of denosumab versus zoledronic acid (ZA) on pain in patients (pts) with metastatic breast cancer: Results from a phase III clinical trial / A. Stopeck, L. Fallowfield, D. Patric et al. // J Clin Oncol. - 2010. - 28:15s (suppl; abstr 1024).

155. Sugiura H. Predictors of survival in patients with bone metastasis of lung cancer / H. Sugiura, K. Yamada, T. Sugiura et al. // Clin Orthop Relat Res. 2008 - 466: 729-736.

156. Szendroi M. Surgical treatment and prognostic factors in giant- cell tumor of bone / M. Szendroi, J. Kiss, I. Antal // Acta Chir Orthop Traumatol Czech. -2003. - 70:142-150.

157. Thomas P. Radiotherapy of metastases of mammary carcinoma / P. Thomas // Radiol. Clin. - 1976. - V. 45. - P. 306-313.

158. Togada D. Histologic evaluation of human vertebral bodies after vertebral augmentation with polymethyl methacrylate / D. Togada, T.W. Bauer, I.H. Lieberman et al. // Spine. - 2003. - 15:1521-1527.

159. Van den Hout W.B. Single-versus multiple-fraction radiotherapy in patients with painful bone metastases: costutility analysis based on a randomized trial / W.B. Van den Hout, Y.M. van der Linden, E. Steenland et al. // J Natl Cancer Inst. - 2003. -95:222-229.

160. Von Moos R. Effects of denosumab versus zoledronic acid (ZA) on pain in patients (pts) with advanced cancer (excluding breast and prostate) or multiple myeloma (MM): Results from a randomized phase III clinical trial / R. von Moos, D. Patrick, L. Fallowfield et al. // J Clin Oncol. - 2010. - 28:15s, (suppl; abstr 9043).

161. Wagner W. Radiotherapy of osseus metastases in breast cancer / W. Wagner // Geburtshilfe Fauenheilkd. - 1991. - V. 51 (2). - P. 106-109.

162. Ward W.G. Metastatic disease of the femur: surgical treatment / W.G. Ward, S. Hosengedk, F.J. Dorey et al. // Clin. Orthop. - 2003. - Vol.415(Suppl). -P.230.

163. Weill A. Acetabulum malignancies: technique and impact on pain of percutaneous injection of acrylic surgical cement / A. Weill, H. Kobaiter, J. Chiras //EurRadiol. - 1998. - 8:123-129.

164. Werner B. P32-pyrophosphate in treatment of persistent metastatic bone pain / B. Werner, C. Isacson, G. Lundell // Acta Radiolog. Oncol. - 1980. -V.19(fasc.). - P. 327-329.

165. Wood J. Novel antiangiogenic effects of the bisphosphonate compound zoledronic acid / J. Wood, K. Bonjean, S. Ruetz et al. // J. Pharmacol.Exp.Ther. - 2002. -302:1055-1061.

166. World Health Organization. Cancer pain relief and palliative care / Report of a World Expert Committee, Geneva, WHO. - 1990. - P.70.

167. Zhen W. Giant-cell tumor of bone. The longterm results of treatment by curettage and bone graft / W. Zhen, H. Yaotian, L. Songjian et al. // J Bone Joint Surg Br. -2004. - 86:212-216.