Отражение автоволн в биологических возбудимых средах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Асланиди, Олег Владимирович

• Асланиди, Олег Владимирович
• кандидат физико-математических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Асланиди, Олег Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ТЕМЕ РАБОТЫ.

1. 1. Автоволны в возбудимых средах.

1. 2. Биологические возбудимые среды.

1. 2. 1. Нервное волокно.

1. 2. 2. Волны возбуждения в сердце.

1. 2. 3. Концентрационные волны.

1. 2. 4. Другие примеры автоволн.

1. 3. Уравнения «реакция-диффузия».

1. 3. 1. Кабельные уравнения.

1. 3. 2. Уравнения Ходжкина-Хаксли.

1. 3. 3. Уравнения Фитцхью-Нагумо.

1. 3. 4. Модели электрической активности сердца.

1. 4. Сердечные аритмии.

1. 4. 1. Триггерная активность.

1. 5. Отражение автоволн возбуждения.

1. 5. 1. Отражение от неоднородности среды.

1. 5. 2. «Модель» Таквелла. Солитоны.

1. 5. 3. Солитоноподобные режимы.

ГЛАВА 2. ОТРАЖЕНИЕ АВТОВОЛН В ПРОСТОЙ

МОДЕЛИ ВОЗБУДИМОЙ СРЕДЫ.

2.1. Отражение бегущих импульсов возбуждения.

2. 2. Гипотеза о необходимом условии существования солитоноподобного режима.

2. 3. Динамика вращающейся спиральной волны в солитоноподобном режиме.

ГЛАВА 3. ОТРАЖЕНИЕ СТАЛКИВАЮЩИХСЯ

НЕРВНЫХ ИМПУЛЬСОВ

3. 1. Глобальная бифуркация предельного цикла в уравнениях локальной кинетики.

3. 2. Отражение нервных импульсов в пространственно-однородном волокне.

3. 3. Отражение нервных импульсов от сужения волокна.

3. 4. Экспериментальные условия отражения нервных импульсов.

ГЛАВА 4. ОТРАЖЕНИЕ ИМПУЛЬСОВ ВОЗБУЖДЕНИЯ В СЕРДЦЕ

4.1. Модель Макаллистера-Нобла-Тсиена.

4. 1. 1. Глобальная бифуркация предельного цикла в уравнениях локальной кинетики.

4. 1. 2. Отражение импульса от непроницаемого препятствия.

4. 1. 3. Отражение встречных импульсов при столкновениях.

4. 1. 4. Солитоноподобныережимы при подавлении быстрого входящего тока.

4. 2. Модель Дифранческо-Нобла.

ГЛАВА 5. МЕХАНИЗМЫ ОТРАЖЕНИЯ АВТОВОЛН

И СЕРДЕЧНЫЕ АРИТМИИ.

5. 1. Механизм отражение импульсов возбуждения: роль подпороговых волн.

5. 2. Связь между режимами отражение волн возбуждения в сердце и механизмами сердечных аритмий.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Отражение автоволн в биологических возбудимых средах»

Актуальность проблемы. Нелинейные процессы генерации, распространения и взаимодействия автоволн в распределенных возбудимых средах давно привлекают внимание исследователей. С точки зрения биофизики важность этих процессов обусловлена тем, что они вносят вклад в поддержание нормального функционирования живого организма, участвуя в управлении различными его системами. В частности, направленные потоки электрических автоволн - нервных импульсов, текущие вдоль аксонов, обеспечивают согласованный обмен и обработку информации в нейронных сетях. В сердце направленное движение электрических импульсов возбуждения от правого предсердия к левому и - через пучок Гиса и волокна Пуркинье - к обоим желудочкам обуславливает правильное чередование сокращений сердечных камер.

Важным свойством электрических импульсов возбуждения, как и вообще всех автоволн, является их способность гаснуть (аннигилировать) при столкновениях друг с другом и «непроницаемыми препятствиями» - участками возбудимой ткани с пониженной/нулевой электрической проводимостью. Отражение импульсов (также как их сквозное прохождение) оказывается подавленным из-за наличия сопровождающих импульсы рефрактерных зон, в которых ткань временно невозбудима.

Эффект аннигиляции - один из фундаментальных факторов, поддерживающих устойчивость направленной передачи сигналов в живом организме. Если импульсы возбуждения, бегущие, например, по нервному волокну/сердцу, при столкновениях перестанут аннигилировать и начнут отражаться (эхо), то их направленный поток будет необратимо дезорганизован каскадом переотражений, вызванных первым же случайным встречным импульсом. Из сказанного ясно, что отражение сталкивающихся импульсов должно приводить к нарушениям ритмики биологических систем.

В действительности именно с явлениями эхо связывают происхождение ряда патологий, в частности - сердечных аритмий, и поэтому соответствующие эффекты уже давно изучаются (Wallace, Daggett, 1964; Howe et al., 1976; Antzelevitch et al., 1980). Однако до сих пор все усилия были сосредоточены на расшифровке механизмов отражения при взаимодействии бегущих импульсов с геометрическими и/или функциональными неоднородностями возбудимой среды (Кринский, Холопов, 1967; Cabo, Barr, 1992; Ermentrout, Rinzel, 1995). Что же касается отражения импульсов при их столкновениях друг с другом и непроницаемыми препятствиями, то до недавнего времени мнение о невозможности подобных явлений почти никем не оспаривалось. Более того, свойство сталкивающихся автоволн аннигилировать представлялось настолько универсальным (именно так ведут себя волны горения, концентрационные волны в химических активных средах и т. д.), что оно было принято в качестве определяющего признака, отличающего эти волны от солитонов - нелинейных волн, которые распространяются в консервативных средах и выходят из взаимодействий неразрушенными (Scott et al., 1973).

Тем большей неожиданностью для исследователей явились результаты численных экспериментов с математическими моделями химических возбудимых сред (Petrov et al., 1994; Krischer, Mikhailov, 1994; Kosek, Marek, 1995), в которых была продемонстрирована принципиальная возможность реализации в таких средах солитоноподобных режимов, соответствующих отражению сталкивающихся автоволн. Отражение автоволн в химической возбудимой среде уже зарегистрировано экспериментально (Oertzen et al., 1998).

Эти результаты сразу же поднимают вопрос о реализуемости солитоноподобных режимов в биологических системах. Ввиду всего вышеизложенного, получение ответа на поставленный вопрос имеет принципиальный интерес.

Цели и задачи работы. Основная цель настоящей работы состояла в поиске режимов отражения импульсов возбуждения в математических моделях биологических возбудимых сред и исследовании механизмов этих режимов. Для достижения этой цели были поставлены следующие конкретные задачи:

1. В численных экспериментах с качественными и количественными математическими моделями биологических возбудимых сред обнаружить и исследовать солитоноподобные режимы взаимодействия сталкивающихся импульсов возбуждения.

2. Численно исследовать динамику вращающейся спиральной автоволны в модели двумерной возбудимой среды в условиях солитоноподобного режима.

3. Используя количественные модели нервного волокна и волокна Пуркинье проводящей системы сердца, численно исследовать зависимость эффекта отражения сталкивающихся импульсов от параметров, доступных контролю в физиологических экспериментах, и указать условия экспериментальной наблюдаемости этих эффектов.

4. Выявить феноменологические механизмы, обуславливающие эффекты отражения.

5. Прояснить возможную связь между эффектами отражения электрических импульсов в волокнах Пуркинье сердца и динамикой сердечных аритмий.

Научная новизна. В диссертации впервые получены следующие результаты. В качественных и количественных математических моделях биологических возбудимых сред обнаружены и исследованы солитоноподобные режимы взаимодействия сталкивающихся импульсов возбуждения: их отражение вместо обычной аннигиляции. В численных экспериментах с математической моделью двумерной возбудимой среды обнаружена новая автоволновая структура -аномальная спиральная волна, вращающаяся в условиях солитоноподобного режима. Выдвинута и подтверждена вычислениями математическая гипотеза о необходимых условиях реализуемости солитоноподобных режимов в системах нелинейных параболических уравнений типа «реакция-диффузия». На основе полученных данных раскрыт феноменологический механизм этих режимов и предсказаны условия их реализации в физиологических экспериментах с реальными биологическими объектами. Указана возможная связь солитоноподобных режимов с патологическими режимами триггерной активности в сердце.

Практическая ценность диссертационной работы обусловлена возможностью применения полученных в ней результатов как для дальнейшего развитии общей теории автоволновых процессов, так и в биомедицинских приложениях. Основной результат работы - демонстрация режимов отражения сталкивающихся автоволн возбуждения - опровергает мнение об универсальности эффекта аннигиляции автоволн при столкновениях в биологических системах и заставляет по-новому взглянуть на проблему нарушений направленной передачи сигналов в организме. Полученные численные данные позволяют планировать эксперименты по регистрации отражения импульсов возбуждения в нервных волокнах и в волокнах проводящей системы сердца. Прикладной аспект полученных результатов состоит в том, что эффект отражения сталкивающихся автоволн возбуждения может быть положен в основу нового подхода к объяснению механизмов некоторых сердечных аритмий. Содержащиеся в работе результаты будут интересны биофизикам и кардиологам, изучающим режимы распространения и взаимодействия импульсов возбуждения в нервной системе и сердце, а также всем исследователям, имеющим дело с автоволнами в возбудимых средах.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на Рабочем совещании «Нелинейные модели мембранных структур и композитов» (Пущино, 1995), Ежегодной научной конференции ИТЭБ РАН (Пущино, 1995), Международной научной конференции «Математические модели нелинейных возбуждений» (Тверь, 1996), Первой Городской научной конференции молодых ученых (Пущино, 1996), International Conference «Deterministic and Stochastic Modelling of Biointeraction», (Sofia, Bulgaria, 1997), Совещаниях российской научной школы «Роль межклеточных взаимодействий в протекании основных тканевых процессов» (Пущино, 1997, 1998), Первой Международной конференции «Нелинейные явления в биологии» (Пущино, 1998), Conference on Computational Physics (Granada, Spain, 1998), Всероссийской молодежной научной школе «Актуальные проблемы нейробиологии» (Казань, 1998), а также на семинарах по теоретической биофизике ИТЭБ РАН.

Замечание о нумерации формул. В каждой из глав принята «сквозная» нумерация формул: все формулы нумеруются начиная с (1). При необходимости сослаться на формулу из другой главы, соответствующая ссылка в текущей главе оформляется следующим образом: сначала римскими цифрами указывается номер главы, содержащей необходимую формулу, затем арабскими цифрами - номер самой формулы. Например, ссылка на формулу (2) Главы 1 записывается как (I. 2).

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Асланиди, Олег Владимирович

ВЫВОДЫ

1. В математических моделях, описывающих автоволновые процессы в одно- и двумерных биологических возбудимых средах, обнаружены и исследованы солитоноподобные режимы взаимодействия импульсов возбуждения. Эти режимы проявляются в отражении импульсов (вместо обычной аннигиляции) при их столкновениях друг с другом и/или невозбудимыми участками среды.

2. В численных экспериментах показано, что динамика типичных автоволновых процессов кардинально меняется в условиях солитоноподобного режима: в частности, обнаружено, что вращение спиральной волны в двумерной возбудимой среде в условиях названного режима осуществляется в направлении, противоположном обычному, а именно, в сторону вогнутости её переднего фронта.

3. Выдвинута гипотеза об условиях реализации солитоноподобных режимов в реакционно-диффузионных уравнениях, описывающих возбудимые среды: по гипотезе, необходимым условием существования названных режимов является близость соответствующих уравнений локальной кинетики к глобальной бифуркации предельного цикла. Все выполненные численные эксперименты подтверждают гипотезу.

4. На основе данных математического моделирования для нервного волокна и волокна Пуркинье проводящей системы сердца определены диапазоны значений управляющих параметров, в которых эффект отражения сталкивающихся импульсов возбуждения следует искать в физиологических экспериментах с реальными объектами.

5. Выявлен феноменологический механизм эффектов отражения: он связан с дублетной структурой автоволн возбуждения в солитоноподобном режиме, а именно, с наличием волн подпороговой деполяризации, сопровождающих сталкивающиеся потенциалы действия.

6. В численных экспериментах продемонстрировано, что динамика импульсов возбуждения в проводящих структурах сердца в условиях солитоноподобных режимов аналогична динамике известных в экспериментальной кардиологии патологических явлений задержанной деполяризации и триггерной активности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В представленной работе, а также в ряде работ зарубежных авторов, режимы отражения автоволн математических моделях различных возбудимых сред исследованы достаточно полно. Важным необходимым этапом, продолжающим эти исследования, должно явиться поведение экспериментов по обнаружению режимов отражения в реальных возбудимых средах, прежде всего в биологических. Ниже коротко будут рассмотрены перспективы экспериментального и теоретического исследования режимов отражения автоволн в биологических возбудимых средах.

Эксперименты по обнаружению эффектов отражения автоволн. Как уже неоднократно отмечалось в диссертации, режимы отражения автоволн в организме должны вести к развитию аритмий. О возникновении и возможной роли таких аритмий в нервных волокнах и нейронных сетях мало что известно; кроме того, нервные волокна млекопитающих как правило несколько отличаются от аксонов, исследованных Ходжкиным и Хаксли32. Поэтому наиболее интересным и перспективным экспериментальным исследованием представляется поиск режимов отражения импульсов возбуждения в возбудимых структурах сердца - в сердце такие режимы должны вести к нарушениям нормального ритма сокращений это органа.

В разделе 5. 2 было продемонстрировано, что сердечными аритмиями, которые могут быть вызваны эффектами отражения автоволн в сердце, предположительно являются аритмии, связанные с явлениями триггерной активности и задержанной деполяризации. Поэтому поиск режимов отражения автоволн в экспериментах с возбудимыми волокнами сердца in vitro следует проводить в условиях, когда в этих волокнах наблюдаются указанные явления -напомним, что такие условия, а также методика перевода волокна в режим триггерной активности хорошо известны (Ferner et al., 1973; Johnson et al., 1986). Эксперименты по поиску солитоноподобных режимов в сердечных волокнах можно проводить с использованием стандартных методик микроэлектродной регистрации электрического потенциала в волокне - в этом случае следует использовать два регистрирующих микроэлектрода, удаленных на некоторое расстояние друг от друга; о присутствии явлений отражения можно судить по наличию характерных фазовых сдвигов между импульсами, пробегающими «под» этими электродами (см. рис. 19). Другим методом экспериментального обнаружения эффектов отражения волн возбуждения к сердечных тканях является хорошо разработанная в последние годы методика наблюдения распространяющихся потенциалов действия с использованием чувствительных к потенциалу или ионной концентрации флуоресцентных красителей. Оба метода представляются одинаково эффективными: микроэлектродная техника прекрасно зарекомендовала себя именно при исследовании электрических потенциалов в сердце - в частности в классических исследованиях режимов триггерной активности и режимов отражения волн возбуждения от неоднородности ткани (см. разделы 1. 4. 1 и 1. 5. 1, соответственно); с использованием флуоресцентных красителей связаны современные исследования спиральных волн в сердце (РеЛвоу е1 а1., 1993), а также эксперименты по картированию динамики внутриклеточных волн кальция - в частности, эксперименты, в которых недавно были обнаружены интересные явления «неаннигиляционного» взаимодействия кальциевых волн в сердечных клетках (Х^швНг^ е1 а1., 1998).

Хочется также указать на те конкретных участки сердца, где можно ожидать появления отраженных волн: это, прежде всего места окончаний волокон Пуркинье, где эти волокна электрически соединены с возбудимой тканью желудочков сердца. Известно, что в этих окончаниях происходит резкое замедление скорости импульсов возбуждения, распространяющихся по волокнам Пуркинье; названный эффект обеспечивает уменьшение разброса времен перехода возбуждения из проводящей системы сердца на желудочки и синхронность сокращения последних (см. Беркенблит и др., 1981). До конца не понятно, является ли падение скорости импульса в окончании волокна Пуркинье следствием сужения этого волокна, или же замедление импульса обусловлено тем, что место «входа» окончания волокна Пуркинье в двумерную ткань желудочков служит эффективным расширением (11а\уНп§ е1 а1., 1985). В случае, если окончание волокна Пуркинье является достаточно сильным сужением, то в условиях триггерной активности в этом

32 Нервные волокна млекопитающих как правило покрыты специальной - миелиновой -оболочкой, что несколько меняет механизмы распространения импульсов по таким волокнам в сравнении с немиелизированными аксонами кальмара. волокне можно ожидать появления эхо-волн, отраженных от такого окончания; взаимодействие отраженных волн с потоком нормальных импульсов, идущих от синоатриального узла, могут дезорганизовать последний и вызвать аритмию в сердце. Если же окончания волокон проводящей системы сердца являются эффективными расширениями, то можно ожидать, что при некоторой степени этого расширения импульсы будут отражаться от окончаний в соответствие с механизмом, предложенным в работах (Antzelevich et al., 1980; Ermentrout, Rinzel, 1996).

В заключение укажем модели, результаты исследования которых могут помочь экспериментатору в поиске солитоноподобных режимов. Среди моделей возбудимых структур сердца наиболее адекватными, по-видимому, являются уравнения Дифранческо-Нобла, описывающие динамику электрических процессов в волокнах Пуркинье (см. раздел 5. 2) и уравнения Луо-Руди (Luo, Rudy, 1994а) для соответствующих явлений в сердечных желудочках. В случае уравнений Дифранческо-Нобла экспериментальные условия, при которых в волокнах Пуркинье следует искать режимы отражения импульсов возбуждения, уже предсказаны; однако, не до конца решенным остается вопрос о наличии прямой связи между солитоноподобными режимами и режимами триггерной активности в волокнах Пуркинье: наблюдается ли явление триггерной активности в модели этих волокон при значениях параметров, соответствующих солитоноподобному режиму? Положительный ответ на этот вопрос получен нами в численных экспериментах с уравнениями Дифранческо-Нобла; эти расчеты являются предварительными и не вошли в диссертационную работу. Что же касается уравнений Луо-Руди, то явления триггерной активности и задержанной деполяризации в ткани желудочков моделировались в рамках этих уравнений самими Луо и Руди (Luo, Rudy, 1994b); в соответствие с вышесказанным представляется целесообразным вести поиск солитоноподобных режимов в уравнениях Луо-Руди при тех же изменениях управляющих параметров, с помощью которых в цитированной работе ткань желудочков переводилась в режим триггерной активности.

Кроме того, существуют две системы, где режимы отражения автоволн не играют такой очевидной «аритмической» роли, как в сердце, но которые весьма удобны для экспериментального исследования: это гигантский аксон кальмара и химическая активная среда Белоусова-Жаботинского. Эксперименты по регистрации эффектов отражения в гигантских аксонах можно осуществить с использованием микроэлектродной техники; экспериментальные условия, в которых следует искать эти эффекты, указаны в диссертационной работе. Постановка экспериментов с химической средой Белоусова-Жаботинского довольно проста методически и, при наличии соответствующих реактивов, также вполне осуществима. «Подсказкой» в таких экспериментах могут служить результаты численного исследования солитоноподобных режимов в математической модели реакции Белоусова-Жаботинского, проведенные в работе (Kosek, Marek, 1995). Наиболее интересным результатом, который хотелось бы получить при экспериментальном исследовании двумерной среды Белоусова-Жаботинского, представляется обнаружение аномальной спиральной волны, вращающейся в этой среде в солитоноподобном режиме.

Некоторые теоретические вопросы. Обнаружение эффектов отражения автоволн возбуждения поднимает наряду с вопросом об экспериментальном обнаружении этих эффектов также несколько математических вопросов, которые должны представлять интерес прежде всего для специалистов по теории нелинейных динамических систем.

Первый из возникающих вопросов связан с появлением в бесконечномерном фазовом пространстве системы реакционно-диффузионных уравнений аттракторов, не имеющих аналогов в «точечном» случае уравнений локальной кинетики -аттрактора, соответствующего пространственно-неоднородному периодическому во времени солитоноподобному режиму, а также аттракторов, соответствующих режимам типа backfiring.

В диссертационной работе неоднократно указывалось на связь глобальной бифуркации предельного цикла в уравнениях локальной кинетики и солитоноподобных режимов в реакционно-диффузионных уравнениях. Второй вопрос: как глобальная бифуркация предельного цикла в уравнениях локальной кинетики предопределяет возникновение солитоноподобных режимов (рождение новых аттракторов) в соответствующих реакционно-диффузионных уравнениях?

Поскольку решения уравнений локальной кинетики (I. 3) автоматически являются и решениями соответствующих реакционно-диффузионных уравнений (1.2), то в результате бифуркации предельного цикла в уравнениях (I. 3) в бесконечномерном фазовом пространстве соответствующей системы (I. 2) также возникает предельный цикл: последний соответствует пространственно-однородным автоколебаниям в этой системе. В работе (Conley, Smoller, 1976) доказана теорема, согласно которой при условии существования устойчивого предельного цикла в уравнениях (I. 3), в фазовом пространстве соответствующих реакционно-диффузионных уравнений существует еще один аттрактор - седловой предельный цикл, отвечающий пространственно-неоднородным колебаниям -периодическим бегущим волнам - в уравнениях (I. 2). Таким образом, в результате бифуркации предельного цикла в уравнениях (I. 3) в соответствующих уравнениях (I. 2) могут возникать два аттрактора - предельный цикл, соответствующий пространственно-однородным автоколебаниям и предельный цикл, соответствующий пространственно-неоднородным автоколебаниям. Последние могут соответствовать не только периодическому волновому цугу, но и периодическому режиму отражения сталкивающихся нелинейных волн (Argentina et al., 1997)33.

Вопрос, поставленный в начале этого раздела, можно уточнить: какие еще аттракторы, кроме двух названных могут появляться в реакционно-диффузионной системе в результате бифуркации предельного цикла в уравнениях локальной кинетики? Можно предположить, что отправной точкой в поиске ответа на вопрос об этих аттракторах является теорема Шильникова (Шильников, 1970), которая (нестрого) формулируется следующим образом. Пусть в фазовом пространстве системы обыкновенных дифференциальных уравнений существует траектория, отвечающая петле седлофокуса - траектории, двоякоассимптотической к точке покоя типа седлофокус (соответствующее решение уравнений - импульс с колебательно выходящим на устойчивое состояние покоя «хвостом»), и пусть пара комплексно сопряженных собственных чисел точки покоя лежит ближе к мнимой оси, чем действительное собственное число (является «ведущей»); тогда в

33 В этой работе исследуется известное уравнение sin-Gordon с двумя аддитивными членами, описывающими трение и внешнюю силу: 6tt + V0t +sin#= 0^ +П. При v = Q=0 это уравнение является консервативным и описывают солитоны в виде бегущих фронтов, отражающихся при столкновениях; при у -> оо это реакционно-диффузионное уравнение, описывающее автоволны переключения, которые при столкновениях гаснут. Переход от солитонного к автоволновому поведению решений уравнения происходит при значении V = vcr, которое соответствует глобальной бифуркации предельного цикла в уравнении локальной кинетики, получаемом из исходного уравнения отбрасыванием члена 0^. окрестности петли седлофокуса при малом шевелении параметров может возникнуть бесконечное множество предельных циклов. Если рассматривать автомодельные решения реакционно-диффузионных уравнений, соответствующие бегущим импульсам в условиях солитоноподобного режима, то эти решения как раз отвечают петлям седлофокусов в фазовых пространствах автомодельных уравнений, а пары комплексно сопряженных собственных чисел этих седлофокусов являются «ведущими». Предельные циклы, о которых идет речь в теореме Шильникова, могут, предположительно, являться аттракторами, соответствующими периодическим режимам отражения автоволн в солитоноподобном режиме.

Вышеизложенные соображения носят интуитивный характер; развитие соответствующей строгой теории - задача будущих математических исследований.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Асланиди, Олег Владимирович, 1999 год

1. Агладзе К. И., Давыдов В. А., Михайлов А. С. 1987. «Наблюдение резонанса спиральной волны в распределенной возбудимой среде». Письма в ЖЭТФ 45, 601.

2. Арнольд В. И. 1978. Дополнительные главы теории обыкновенных дифференциальных уравнений. М.: Наука.

3. Атауллаханов Ф. И., Гурия Г. Т., Сафрошкина А. Ю. 1994. «Пространственные аспекты динамики свертывания крови. Феноменологическая модель». Биофизика 39, 97.

4. Балаховский И. С. 1965. «Некоторые режимы движения возбуждения в идеальной возбудимой среде». Биофизика 10, 1063.

5. Барелко В. В., Володин Ю. Е. 1975. «О распространении волн активности по поверхности катализатора». ДАН СССР 223, 112.

6. Баренблатт Г. И., Зельдович Я. Б. 1957. «Об устойчивости распространения пламени». Прик. мат. мех. 21, 856.

7. БеркенблитМ. Б., БожковаВ. П., Бойцова Л. Ю., Миттельман Л. А., Потапова Т. В., Чайлахян Л. М., Шаровская Ю. Ю. 1981. Высокопроницаемые контактные мембраны. М.: Наука.

8. Берне Б. 1969. Неопределенность в нервной системе. М.: Мир.

9. Васильев В. А., Романовский Ю. М., Яхно В. Г. 1987. Автоволновые процессы. М.: Наука.

10. Ю.Веренинов А. А. 1978. Транспорт ионов через клеточную мембрану. Л.: Наука.

11. П.Годунов С. К., Рябенький В. С. 1977. Разностные схемы. М.: Наука.

12. Давыдов А. С. 1982. «Солитоны в квазиодномерных молекулярных структурах». УФН 138, 603.

13. Ермакова Е. А., Кринский В. И., Панфилов А. В., Перцов А. М. 1986. «Взаимодействие спиральных и плоских периодических автоволн в активной среде». Биофизика 31,318.

14. Жаботинский А. М. 1974. Концентрационные автоколебания. М.: Наука.

15. Зельдович Я. Б., Франк-Каменецкий Д. А. 1938. «Теория равномерного распространения пламени». ДАН СССР 19, 693.

16. Зыков В. С. 1984. Моделирование волновых процессов в возбудимых средах. М.: Наука.

17. Иваницкий Г. Р., Кринский В. И., Сельков Е. Е. 1978. Математическая биофизика клетки. М.: Наука.

18. Иваницкий Г. Р., Медвинский А. Б., Цыганов М. А. 1991. «От беспорядка к упорядоченности на примере движения микроорганизмов». УФН 161, 13.

19. Кернер Б. С., Осипов В. В. 1991. Автололитоны. М.: Наука.

20. Колмогоров А. Н., Петровский И. Е., Пискунов Н. С. 1937. «Изучение уравнения диффузии с источником вещества и его приложение биологическим проблемам». Вест. Моск. унив. Сер. мат. мех. 1,1.

21. Королева В. И., Кузнецова Г. Д. 1971. «Свойства распространяющейся депрессии при создании в коре головного мозга двух калийных очагов». В кн.: Электрическая активность головного мозга. М.: Наука.

22. Кринский В. И. 1968. «Фибрилляция в возбудимых средах». Проблемы кибернетики 20, 59.

23. Кринский В. И., Холопов А. В. 1967. «Явление эха в возбудимой ткани». Биофизика 12, 524.

24. Кузнецов Ю. А. 1982. «Существование и устойчивость бегущих волн в системах реакция-диффузия с одной пространственной переменной». Пущино (препринт).

25. Лоскутов А. Ю., Михайлов А. С. 1990. Введение в синергетику. М.: Наука.

26. Маркин В. С., Пастушенко В. Ф., Чизмаджев Ю. А. 1981. Теория возбудимых сред. М.: Наука.

27. Михайлов А. С., Давыдов В. А., Зыков В. С. 1990. «Кинематическая теория автоволн в возбудимых средах». УФН 161, 45.

28. Морнев О. А. 1989. Бистабильные автоволновые среды: условия возбуждения и элементы «оптики» автоволн. Диссертация на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук. Москва.

29. Николис Г., Пригожин И. 1979. Самоорганизация в неравновесных системах. М.: Мир.

30. Панфилов А. В., Перцов А. М. 1984. «Вихревое кольцо в трехмерной активной среде, описываемой реакционно-диффузионными уравнениями». ДАН СССР 274, 1500.

31. Полак Л. С., Михайлов А. С. 1983. Самоорганизация в неравновесных физико-химических системах. М.: Наука.

32. Рабинович М. И., Трубецкой Д. И. 1984. Введение в теорию колебаний и волн. М. . Наука.

33. Розенштраух Л. В. 1980. «Распространение возбуждения по различным структурам сердца». В кн.: Физиология кровообращения. Физиология сердца. Л.: Наука.

34. Романовский Ю. М., Степанова Н. В., Чернавский Д. С. 1984. Математическая биофизика. М.: Наука.

35. Романовский Ю. М., Теплов В. А. 1995. «Физические основы клеточного движения. Механизмы самоорганизации амебоидной подвижности». УФН 165, 555.

36. Самарский А. А., Галактионов В. А., Курдюмов С. П., Михайлов А. П. 1987. Режимы с обострением в задачах для квазилинейных параболических уравнений. М.: Наука.

37. Свирижев Ю. М. 1987. Нелинейные волны, диссипативные структуры и катастрофы в экологии. М.: Наука.

38. Смолянинов В. В. 1980. Математические модели биологических тканей. М.: Наука.

39. Ходоров Б. И. 1975. Общая физиология возбудимых мембран. М.: Наука.

40. Ходоров Б. И., Тимин Е. Н, Виленкин С. Я., Гулько Ф. В. 1969. «Теоретический анализ механизмов проведения нервного импульса в неоднородном аксоне». Биофизика 14, 304.

41. Цыганов И. М., Цыганов М. А., Медвинский А. Б., Иваницкий Г. Р. 1996. «Процессы самоорганизации в сильно возбудимых средах: открытый каталог новых структур». ДАН 346, 825.

42. Шильников JI. П. 1970. «К вопросу о структуре расширенной окрестности грубого состояния равновесия типа седлофокус». Матем. сб. 81, 92.

43. Achromeeva Т. S., Kurdyumov S. P., Malinetsky G. G., Samarsky А. А. 1989. «Nonstationary dissipative structures and diffusion-induced chaos in nonlinear media». Phys. Rep. 176, 189.

44. Amundson J., ClaphamD. 1993. «Calcium waves». Curr. Opin. Neurobiol. 3, 375.

45. Antzelevich C. 1988. «Reflection as a mechanism of reentrant cardiac arrhythmias». Prog. Cardiol. 1, 3.

46. Antzelevich C., Jalife J., Мое G. K. 1980. «Characteristics of reflection as a mechanism of reentrant arrythmias and its relationship to parasystole». Circulation 61, 182.

47. Argentina M., Coullet P., Mahadavan L. 1997. «Colliding waves in a model excitable medium: preservation, annihilation and bifurcation». Phys. Rev. Lett. 79, 2083.

48. Ataullakhanov F. I., Guria G. Т., Sarbash V. I., Volkova R. I. 1998. «Spatiotemporal dynamics of clotting and pattern formation in human blood». Biochim. Biophys. Acta 1425,453.

49. Bar M., Hildebrand M., Eiswirth M., Falcke M., Engel H., Neufeld M. 1994. «Chemical turbulence and standing waves in a surface reaction model: The influence of global coupling and wave instabilities». Chaos 4, 499.

50. Biktashev V. N., Holden A. V. 1995a. «Control of re-entrant activity in a model of mammalian atrial tissue». Proc. R. Soc. bond. В 260, 211.

51. Cabo C., Barr R. C. 1992. «Propagation model using the DiFrancesco-Noble equations: comparison to reported experimental results». Med. Biol. Eng. Comput. 30, 292.

52. Cabo C., Barr R. C. 1992. «Reflection after delayed excitation in a computer model of a single fiber». Circ. Res. 71, 260.

53. Cabo C., Wit A. L. 1997. «Cellular electrophysiologic mechanisms of cardiac arrhythmias». Cardiol. Clin. 15, 517.

54. Casten R. C., Cohen H., Langerstrom P. A. 1975. «Perturbation analysis of an approximation to the Hodgkin-Huxley theory». Quart. Appl. Math. 32., 365.

55. Chagnac-Amitai Y., Connors B. W. 1989. «Horizontal spread of synchronized activity and its control by GABA-mediated inhibition». J. Neurophysiol. 61, 747.

56. Cole K. S. 1968. Membranes, Ions and Impulses. LA: University of California Press.

57. Cole K. S., Curtis H. J. 1938. «Electrical impedance of nerve during activity». Nature 142, 209.l.Conley C. C., Smoller J. 1976. «Remarks on travelling wave solutions on nonlinear diffusion equations». Lecture Notes in Math. 525, 77.

58. Cooley J. W., Dodge F. Y. 1966. «Digital computer solutions for excitable membrane models». Biophys. J. 6, 583.

59. Cranefield P. F., Aronson R. S. 1988. Cardiac Arrhythmias: The Role of Triggered Activity and Other Mechanisms. NY: Futura Publishing Co.

60. DiFrancesco D., Noble D. 1985. «A model of cardiac electrical activity incorporating ionic pumps and concentration changes». Phil. Trans. R. Soc. 307, 353.

61. Dormann D., Vasiev B., Weijer C. J. 1998. «Propagating waves control Dictyostelium discoideum morphogenesis». Biophys. Chem. 72, 21.

62. Earm Y. E., Noble D. 1990. «A model of the single atrial cell: relation between calcium current and calcium release». Phil. Trans. R. Soc. B 240, 83.

63. Eisner D. A., Lederer W. J. 1980. «Characterization of the sodium pump in cardiac Purkinje fibers». J. Physiol. (Lond.) 303, 441.

64. Ermakova E. A., Pertsov A. M., Shnol E. E. 1990. «On the diffraction of autowaves». PhysicaD 44,178.

65. Ermentrout B., Rinzel J. 1996. «Reflected waves in an inhomogeneous excitable medium». SIAMJ. Appl. Math. 56, 1107.

66. Fauve S., Thual O. 1990. «Solitary waves generated by subcritical instabilities in dissipative systems», Phys. Rev. Lett. 64, 282.

67. Ferrier G. R. 1977. «Digitalis arrhythmias: Role of oscillatory afterpotentials». Prog. Cardiovasc. Dis. 19, 459.

68. Ferrier G. R., Saunders J. H., Mendez C. 1973. «A cellular mechanism for the generation of ventricular arrhythmias by acetylstrophanthidin». Circ. Res. 32, 600.

69. Fife P. C. 1979. Mathematical Aspects of Reacting and Diffusing Systems: Lecture Notes in Biomathematics. Berlin: Springer.

70. FitzHugh R. A. 1961. «Impulses and physiological states in theoretical models of nerve membrane». Biophys. J. 1, 445.

71. Fozzard H.A. 1992. «Afterdepolarizations and triggered activity». Basic Res. Cardiol. 87, 105-13.

72. Freeman W. J. 1994. «Role of chaotic dynamics in neural plasticity». Prog. Brain. Res. 102, 319.

73. Gadsby D. C. 1980. «Activation of electrogenic Na7K+ exchange by extracellular K+ in canine cardiac Purkinje fibers». Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77, 4035.

74. Gerish G. 1968. «Cell aggregation and differentiation in Dictyostelium discoidium amoebae». Cur. Top. Dev. Biol. 3, 157.

75. Goldstein S. S., Rail W. 1974. «Changes of action potential shape and velocity for changing core conductor geometry». Biophys. J. 14, 731.

76. Gray R. A., Pertsov A. M., Jalife J. 1998. «Spatial and temporal organization during cardiac fibrillation». Nature 292, 75.

77. Guckenheimer J., Holmes P. 1993. Nonlinear ocsillations, dynamical systems and bifurcations of vector fields. NY: Plenum Press.

78. Hassard B. D., Kazarinoff N. D., Wan Y.-H. 1981. Theory and Applications of Hopf Bifurcation. Cambridge: Cambridge University Press.

79. Henriquez C. S., Plonsey R. 1990. «Simulation of propagation along a bundle of cardiac tissue». IEEE Trans. Biomed. Eng. 37, 850.

80. Hodgkin A. L., Rushton W. A. 1946. «The electrical constants of a crustacean nerve fibre». Proc. Roy. Soc. B 133, 444.

81. Hodgkin A. L., Huxley A. F. 1952. «A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve». J. Physiol. (Lond.) 117, 500.

82. Holden A.V., Markus M., Othmer H. G. (eds). 1991. Nonlinear Wave Processes in Excitable Media. NY: Plenum Press.

83. Howe J. F., Calvin V. H., Loeser J. D. 1976. «Impulses reflected from dorsal root ganglia and from focal nerve injuries». Brain Res. 116, 139.

84. Huxley A. F. 1959. «Ion movements during nerve activity». Ann. N. Y. Acad. Sci. 81, 221.

85. Jalife J. (ed). 1990. Mathematical approaches to cardiac arrhythmias. Ann. N. Y. Acad. Sci. 591 (special issue), 1.

86. Johnson N., Danilo P., Wit A. L., Rosen M. R. 1986. «Characteristics of initiation and termination of catecholamine-induced triggered activity in atrial fibers of the coronary sinus». Circulation 74, 1168.

87. Jung P., Cornell-Bell A., Madden K. S., Moss F. 1998. «Noise-induced spiral waves in astrocyte syncytia show evidence of self-organized criticality». ./. Neurophysiol. 79, 1098.

88. Kass R. S., Tsien R. W., Weingart R. 1978. «Ionic basic of transient inward currant induced by strophanthidin in cardiac Purkinje fibers». J. Physiol. (Lond.) 281, 209.

89. Keener J. P. 1986. «A geometrical theory for spiral waves in excitable media». SI AM J. Appl. Math. 46, 1039.

90. Kobayashi R., Ohta T., Hayase Y. 1994. «Self-organized pulse-generator in reaction-diffusion system». Phys. Rev. E 50, R3291.

91. Koroleva V. I., Bures J. 1979. «Circulation of cortical spreading depression around electrically stimulated foci on the neurocortex of rats». Brain. Res. 173, 209.

92. Kosek J., Marek M. 1995. «Wave reflection in reaction-diffusion equations». Phys. Rev. Lett. 74, 2134.

93. Krinsky V. I. (ed). 1985. Self-Organization. Autowaves and Structures Far from Equilibrium. Berlin: Springer.

94. Krischer K., Mikhailov A. 1994. «Bifurcation to travelling spots in reaction-diffusion systems». Phys. Rev. Lett. 73, 3165.

95. Kuramoto Y. 1984. Chemical oscillations, waves and turbulence. Berlin: Springer.

96. Lechleiter J., Gerard S., Peralta E., Clapham D. 1991. «Spiral calcium wave propagation and annihilation in Xenopus laevis oocytes». Science 252, 75.

97. Lee K.-J., McCormick W. D., Pearson J. E., Swinney H. L. 1994. «Experimental observation of self-replicating spots in a reaction-diffusion system», Nature 369, 215.

98. Luo C.H., Rudy Y. 1994a. «A dynamic model of the cardiac ventricular action potential. I. Simulations of ionic currents and concentration changes». Circ. Res. 74, 1071.

99. Luo C.H., Rudy Y. 1994b. «A dynamic model of the cardiac ventricular action potential. II. Afterdepolarizations, triggered activity and potentiation». Circ. Res. 74, 1097.

100. Mair T., Muller S. C. 1996. «Travelling NADH and proton waves during oscillatory glycolysis in vitro». J. Biol. Chem. 271, 627.

101. Marban E., Robinson S. W., Wier W. G. 1986. «Mechanisms of arrhythmogenic delayed and early afterdepolarizations in ferret ventricular muscle». J. Clin. Invest. 78, 1185.

102. McAllister R. E., Noble D., Tsien R. W. 1975. «Reconstruction of the electrical activity of cardiac Purkinje fibres». J. Physiol. (Lond.) 251, 1.

103. Merkin J. H., Petrov V., Scott S. K., Showalter K. 1996. «Wave-induced chemical chaos». Phys. Rev. Lett. 76, 546.

104. O.Milton J. G., Chu P. H., Cowan J. D. 1993. «Spiral Waves in Integrate-and-Fire Neural Networks». In: Hanson S. J., Cowan J. D., Giles C. L. (eds). Neural Information Processing Systems. CA: Morgan Kaufmann, p. 1001.

105. Murray J. D. 1989. Mathematical Biology. Berlin: Springer.

106. Nagumo J., Arimoto S., Yoshizawa S. 1962. «The active pulse transmission line simulating nerve axon». Proc. IRE. 50, 2061.

107. Newell A. C. 1985. Solitons in Mathematics and Physics. Philadelphia: SIAM.

108. Panfilov A. V., Holden A. (eds). 1996. Computational Biology of the Heart. Chichester: Wiley.

109. Pertsov A. M., Davidenko J. M., Salomonsz R., Baxter W. T., Jalife J. 1993. «Spiral waves of excitation underlie reentrant activity in isolated cardiac muscle». Circ. Res. 72, 631.

110. Petrov V., Scott S. K., Showalter K. 1994. «Excitability, wave reflection and wave splitting in a cubic autocatalysis reaction-diffusion system». Phil. Trans. R. Soc. A 347, 631.

111. Peyrard M. (ed). 1995. Nonlinear Excitation in Biomolecules. Berlin: Springer.

112. Rall W. 1969. «Destributions of potential in cylindrical coordinates and time constants for a membrane cylinder». Biophys. J. 9, 1509.

113. Rawling D. A., Joyner R. W., Overholt E. D. 1985. «Variations in the functional electrical coupling between the subendocardial Purkinje and ventricular layers of the canine left ventricle». Circ. Res. 57, 252.

114. Rinzel J., Keller J. B. 1973. «Travelling wave solutions to a nerve conduction equations». Biophys. J. 13, 1313.

115. Rotermund H., Jakubith S., Oertzen H., Ertl G. 1991. «Solitons in a surface reaction». Phys. Rev. Lett. 66, 3083.

116. Rosenblueth A. 1958. «Ventricular echoes». Amer. J. Physiol. 195, 53.

117. Rozanski G. J., Jalife J., Moe G. K. 1984. «Reflected reentry in nonhomogeneous ventricular muscle as a mechanism of cardiac arrhythmias». Circulation 69, 163.

118. Schechter E., Freenam C. C., Lazzara R. 1984. «Afterdepolarzations as a mechanism for the long QT syndrome». J. Am. Coll. Cardiol. 3, 1556.

119. Schmitt F. O., Erlanger J. 1928. «Directional differences in the conduction of the impulse through heart muscle and their possible relation to extrasystolic and fibrillary contractions». Amer. J. Physiol. 87, 326.

120. Scott A C. 1975. «Neurophysics of a nerve fiber». Rev. Mod. Phys. 47, 487.

121. Scott A. C., Chu F. Y. E., McLaughlin D. W. 1973. «Solitons: a new concept in applied science». Proc. IEEE 61, 1443.

122. Spray D. C., Burt J. M. 1990. «Structure-activity relations of the cardiac gap junction channel». Am. J. Physiol. 258, CI95.

123. Swinney H. L., Krinsky V. I. (eds). 1991. Waves and patterns in chemical and biological media. Physica D 49 (special issue), 1.

124. Tuckwell H. C. 1979. «Solitons in a reaction-diffusion system». Science. 205, 493.

125. Turing A. M. 1952. «The chemical basis of morphogenesis». Phil. Trans. R. Soc. B 237, 37.

126. Tyson J. J., Keener J. P. 1988. «Singular perturbation theory of traveling waves in excitable media». PhysicaD 32, 327.

127. Wallace A. G, Daggett W. M. 1964. «Reexcitation of the atrium; the echo phenomena». Amer. Heart J. 68, 661.

128. Weir W. G., Blatter L. A. 1991. «Ca2+ oscillations and Ca2+ waves in mammalian cardiac and vascular smooth muscle cells». Cell Calcium 12, 241.

129. Williams D. A. «Mechanism of calcium release and propagation in cardiac cells. Do studies with confocal microscopy add to our understanding?». Cell Calcium 14, 724.

130. Winslow R. L., Varghese A., Noble D., Adlakha C., Hoythya A. 1993. «Generation and propagation of ectopic beats induced by spatially localized Na-K pump inhibition in atrial network model». Proc. R. Soc. Lond. B 254, 55.

131. Winfree A. T. 1972. «Spiral waves of chemical activity». Science 175, 634.

132. Winfree A. T. 1990. «Stable particle-like solutions to the nonlinear wave equations of three-dimentional active media». SI AM Review 32, 1.

133. Winfree A. T. 1991. «Varieties of spiral wave behavior an experimental approach to the theory of excitable media». Chaos 1, 303.

134. Wit A. L., Hoffman B. F., Cranefield P. F. 1972. «Slow conduction and reentry in the ventricular conducting system. Return extrasystole in canine Purkinje fibers». Circ. Res. 30, 1.

135. Wit A. L., Rosen M. R. 1986. «Afterpolarizations and triggered activity». In: Fozzard H. A. et al. (eds). The Heart and the Cardiovascular System. NY: Raven Press, p. 1449.

136. Wussling M., Scheufler K., Schmerling S., Drygalla V. 1997. «Velocity-curvature relationship of colliding sherical calcium waves in rat cardiac myocytes». Biophys. J. 73, 1232.

137. Yakushevich L. V. 1998. Nonlinear Physics of DNA. Chichester: Wiley.

138. Zabusky N. J., Kruskal M. D. 1965. «Interaction of solitons in a collisionless plasma and the recurrence of initial states». Phys. Rev. Lett. 15, 240.

139. Zaikin A. N., Zhabotinsky A. M. 1970. «Concentration wave propagation in two-dimentional liquid-phase self-oscillating system». Nature 225, 535.

140. Zipes D. P., Jalife J. (eds). 1994. Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside. Philadelphia: Sanders Co.

141. СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

142. Морнев О. А., Асланиди О. В., Алиев Р. Р., Чайлахян JI. М.: «Солитонный режим в уравнениях Фитцхью-Нагумо: отражение сталкивающихся импульсов возбуждения». ДАН. 1996. Т. 347. С. 123.

143. Асланиди О. В., Морнев О. А.: «Об отражении бегущих импульсов возбуждения». Биофизика. 1996. Т. 41. С. 953.

144. Асланиди О. В., Морнев О. А.: «Солитонный режим в уравнениях Ходжкина-Хаксли». Тезисы докладов Международной научной конференции «Математические модели нелинейных возбуждений», Тверь, 2-5 июля, 1996.

145. Морнев О. А., Асланиди О. В., Чайлахян Л. М.: «Солитонный режим в уравнениях Фитцхью-Нагумо: динамика вращающейся спиральной волны». ДАН. 1997. Т. 353. С. 682.

146. Асланиди О. В., Морнев О. А.: «Могут ли сталкивающиеся нервные импульсы отражаться?» Письма в ЖЭТФ. 1997. Т. 65. С. 553.

147. Морнев О. А., Асланиди О. В.: «Новые режимы в пространственно-однородных возбудимых средах с рефрактерностью: отражение сталкивающихся импульсов возбуждения.» Биол. мембраны. 1997. Т. 14. С. 621.

148. Aslanidi О. V., Mornev O. A.: «Echo-waves in homogeneous cardiac Purkinje fibers». Abstracts of the First International Conference «Nonlinear Phenomena in Biology», Pushchino, June 22-28, 1998.

149. Aslanidi О. V., Mornev O. A.: «Simulation of nonlinear wave interactions in excitable media: soliton-like regimes in the heart». Abstracts of the 1998 Conference on Computational Physics, Granada, Spain, September 2-5, 1998.

150. Aslanidi О. V., Mornev O. A.: «Soliton-like regimes and excitation wave reflection (echo) in homogeneous cardiac Purkinje fibers: results of numerical simulations». J. Biol. Phys. (in press).

151. Асланиди О. В., Морнев О. А.: «Эхо в возбудимых волокнах сердца (по данным численных экспериментов)». Математическое моделирование, 1999, №4 (в печати).

152. Я также хотел бы глубокую признательность всем людям, встреченным мной на этом пути, без моральной поддержки и своевременных советов которых мой путь был бы намного длиннее.

153. Это, прежде всего, Константин Борисович Асланиди, к которому всегда можно было обратиться с любой просьбой заранее зная, что получишь помощь.

154. Также я хотел бы поблагодарить Левона Михайловича Чайлахяна, Владимира Владимировича Смолянинова, Генриха Романовича Иваницкого, Людмилу Владимировну Якушевич и Гарри Николаевича Саркисова на неизменный интерес к работе и мудрые советы.