Особенности распространения вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота на молочных комплексах и изучение противовирусной активности препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.02, кандидат наук Никонова, Анастасия Александровна

• Никонова, Анастасия Александровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Никонова, Анастасия Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика возбудителя вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота

1.1.1 Молекулярно-генетические и физико-химические свойства вируса

1.1.2 Антигенные и биологические свойства вируса

1.2 Особенности распространения вируса вирусной диареи-болезни слизистых оболочек у крупного рогатого скота

1.3 Клинические проявления вирусной диареи-болезни слизистых оболочек у крупного рогатого скота

1.4 Особенности диагностики вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота

1.5 Меры борьбы и профилактики вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота

1.6 Контаминация биологических продуктов вирусом вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота

1.7 Противовирусные соединения, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота

1.7.1 Классификация противовирусных препаратов

1.7.2 Ингибиторы репликации генома вируса

1.7.3 Препараты, оказывающее влияние на экспрессию генов вируса

1.7.4 Ингибиторы созревания и вирусной сборки

1.7.5 Препараты, нарушающие фолдинг гликопротеинов вируса

1.7.6 Ингибиторы проникновения вируса в клетку

1.7.7 Интерфероны

1.7.8 Индукторы интерферона и иммуномодуляторы

1.7.9 Изучение препаратов, обладающих противовирусной активностью в отношении вируса вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота в условиях in vivo

1.8 Заключение по обзору литературы

2 СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы и методы исследований

2.2 Результаты исследований

2.2.1 Результаты изучения особенностей распространения вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота на молочных комплексах Сибири

2.2.2 Результаты изучения противовирусной активности различных препаратов в отношении вируса вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота in vitro

2.2.2.1 Противовирусная активность химически синтезированных искусственных рибонуклеаз

2.2.2.2 Противовирусная активность препаратов на основе растительных экстрактов

2.2.2.3 Противовирусная активность препаратов на основе Bacillus subtilis

2.2.2.4 Противовирусная активность препарата Виталанг-2

2.2.3 Изучение противовирусной активности Рибавирина-липинт и Реаферона-ЕС-липинт в инфицированной

нецитопатогенным биотипом вируса вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота

культуре клеток

2.2.4 Изучение противовирусной активности препарата Виталанг-2 в отношении вируса вирусной диареи -болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота in

vivo

3 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5 ВЫВОДЫ

6 ПРАКТИЧЕСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

7 СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

8 ПРИЛОЖЕНИЯ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

ВД-БС - вирусная диарея-болезнь слизистых оболочек КРС - крупный рогатый скот

BVDV-1 - вирус вирусной диареи крупного рогатого скота 1 вида

BVDV-2 - вирус вирусной диареи крупного рогатого скота 2 вида

ПИ - персистентная инфекция

ЦП - цитопатогенный

НЦП - нецитопатогенный

РНК - рибонуклеиновая кислота

ORF - открытая рамка считывания

5'UTR - 5' нетранслируемый регион

3'UTR - 3' нетранслируемый регион

ИНФ - интерферон

НТФаза - нуклеозидтрифосфатаза

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ОТ-ПЦР - полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ИФА - иммуноферментный анализ

РН - реакция нейтрализации

МЭБ - Международное эпизоотическое бюро

RdRp - РНК - зависимая РНК - полимераза

IMPDH - инозинмонофосфат-дегидрогеназа

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

миРНК - малые интерферирующие РНК

shRNA - РНК, образующие шпильки

FTA - Форситозид A

boIFN - интерферон крупного рогатого скота ИРТ - инфекционный ринотрахеит ПГ-3 - парагрипп-3

КСТ - перевиваемая культура клеток коронарных сосудов теленка

MDBK - перевиваемая культура клеток почки быка Madin-Darbi

ЦПД - цитопатическое действие

ТЦД - тканевая цитопатическая доза

РНКаза - рибонуклеаза

иРНКаза - искусственная рибонуклеаза

B. subtilis - Bacillus subtilis

МПК - Максимально переносимая концентрация

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности распространения вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота на молочных комплексах и изучение противовирусной активности препаратов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Вирусная диарея-болезнь слизистых оболочек крупного рогатого скота (ВД-БС КРС) - контагиозное заболевание, вызываемое пестивирусами двух видов BVDV-1 и BVDV-2, широко распространенное во всем мире, приносящее большие экономические убытки [139]. Исключение составляют некоторые страны Скандинавии, в которых проводились программы по его ликвидации [90, 127].

Впервые заболевание ВД-БС КРС описано в 1946 г. [101,172], в России зарегистрировано в 1974 г. [48]. Большой вклад в его изучение внесли отечественные исследователи [10-39, 42-43,47-49, 78-79].

Заболевание имеет различные клинические формы проявления, которые могут неблагоприятно влиять на каждую стадию производства животноводческой продукции [17, 42-43,78-79,171], но наиболее значимые ее последствия — нарушения в репродуктивной сфере, сопровождающиеся абортами, бесплодием и врожденными уродствами плода [25,187], а также болезни респираторного тракта [10,43]. Инфицирование не имеющих иммунитет к вирусу телок и коров приводит к неудачным оплодотворениям [125], повторным приходам в охоту[130], а на ранних стадиях стельности — к бесплодию, эмбриональной смертности, абортам [153], рождению мертвых телят, возникающим из-за дисфункций яичников, воспаления матки и прямого воздействия на эмбрион [161]. Вирус способен вызывать трансплацентарные инфекции, что приводит к рождению персистентно инфицированных (ПИ) телят, служащих постоянным источником и резервуаром возбудителя.

Несмотря на наличие эффективных диагностических тестов, неспецифический и разнообразный характер заболевания затрудняет борьбу с ним. Известно, что на распространение инфекции оказывает влияние структура стада. Интенсивное и неконтролируемое поступление животных из многих источников с неизвестным статусом создает значительный риск заноса возбудителей различных

инфекционных болезней, влияющих на экономические показатели стада. К их числу относится ВД-БС КРС [17]. Изучение особенностей циркуляции вируса в разных производственных группах животных необходимо для разработки более эффективных противоэпизоотических мероприятий.

В настоящее время биотехнологической промышленностью выпускается большое количество вакцин против ВД-БС КРС, которые используют для защиты животных от острой и внутриутробной инфекции. Из-за высокой антигенной вариабельности вируса ВД-БС КРС, применение вакцин может быть недостаточно эффективным для защиты животного от заражения [51]. При вспышке заболевания важно в короткие сроки обеспечить противовирусную защиту восприимчивым животным, но после вакцинации необходимо время для выработки стойкого иммунитета [187]. Противовирусные соединения могут обеспечить немедленную защиту животных, подверженных риску. Однако в настоящее время для этого нет доступных и высокоэффективных препаратов [166].

По данным зарубежных авторов наибольшее эпизоотологическое значение имеет нецитопатогенный (НЦП) биотип вируса, поскольку он способен преодолевать трансплацентарный барьер и вызывать персистентную пожизненную инфекцию КРС [93, 100]. Кроме того, он контаминирует биологические продукты (культуры клеток, вакцины, эмбриональную сыворотку крови КРС, сперму и эмбрионы). Это способствует распространению возбудителя ВД-БС КРС в стаде, а также может приводить к искажению результатов экспериментов, проводимых с использованием контаминированных биологических препаратов [164, 177]. Поэтому актуальным является поиск противовирусных препаратов для борьбы с персистентной инфекцией в биологических продуктах и для применения в ветеринарии для борьбы с вирусными инфекциями животных.

Особенно важно проводить изучение противовирусной активности соединений не только in vitro, но и исследовать их in vivo для дальнейшей разработки коммерческих препаратов и схем их применения.

Цель и задачи исследования. Цель работы - изучить особенности распространения вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота на молочных комплексах Сибири и противовирусную активность соединений и препаратов разных групп.

Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:

1. Определить особенности распространения вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота в животноводческих хозяйствах Сибири.

2. Изучить противовирусную активность соединений и препаратов разных фармакологических групп в отношении вируса вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота в условиях in vitro.

3. Изучить противовирусную активность препаратов Рибавирин-липинт и Реаферон-ЕС-липинт в инфицированной нецитопатогенным биотипом вируса вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота культуре клеток.

4. Изучить противовирусную активность препарата Виталанг-2 в отношении вируса вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота в условиях in vivo.

Научная новизна работы.

1. Определены особенности распространения вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота на молочных комплексах Сибири.

2. В условиях in vitro изучена противовирусная активность 49 соединений и препаратов разных групп, из которых выявлено семь с противовирусной активностью в отношении вируса ВД-БС КРС.

3. Получены научные данные о противовирусной активности препаратов Рибавирин-липинт и Реаферон-ЕС-липинт в инфицированной нецитопатогенным биотипом вируса ВД-БС КРС культуре клеток.

4. В условиях in vivo на телятах 4-х месячного возраста, естественно инфицированных вирусом ВД-БС КРС, изучена противовирусная активность препарата Виталанг-2.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты исследований представляют теоретическую и практическую ценность, так как дают возможность расширения научных знаний относительно распространения ВД-БС КРС на крупных молочных комплексах Сибири и противовирусной активности соединений и препаратов разных фармакологических групп в отношении вируса ВД-БС КРС.

Данные о распространении ВД-БС КРС на крупных молочных комплексах Сибири и особенностях проявления инфекции у животных разных половозрастных групп могут быть использованы для усовершенствования противоэпизооти-ческих мероприятий.

Сведения о противовирусной активности в отношении вируса ВД-БС КРС семи соединений и препаратов, полученные in vitro, свидетельствуют о целесообразности их дальнейших исследований in vivo.

Полученные сведения о противовирусной активности препарата Виталанг-2 могут быть использованы для повышения эффективности лечебных мероприятий при ВД-БС КРС.

Методология и методы исследования. Методологическая основа исследований включала анализ и синтез информации по распространению, диагностике, лечению и профилактике ВД-ВС КРС, представленной в зарубежных и отечественных источниках литературы, а также данные, полученные в экспериментальных и производственных условиях.

В работе использованы следующие методы исследований: клинико-эпизоотологические, гематологические, серологические и вирусологические.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Результаты изучения особенностей распространения ВД-БС КРС на крупных животноводческих комплексах Сибири у высокопродуктивных живот-

ных. Определены половозрастные группы животных, которые могут быть использованы в качестве маркерных и отражают циркуляцию вируса ВД-БС КРС на молочных комплексах с высокопродуктивным импортным скотом.

2. Результаты изучения противовирусной активности 49 соединений и препаратов разных фармакологических групп в отношении вируса ВД-БС КРС в условиях in vitro.

3. Результаты изучения противовирусной активности комплексного применения препаратов Рибавирин-липинт и Реаферон-ЕС-липинт в инфицированной нецитопатогенным биотипом вируса ВД-БС КРС культуре клеток.

4. Результаты изучения противовирусной активности препарата Виталанг-2 на естественно инфицированных вирусом ВД-БС КРС телятах 4-х месячного возраста.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов подтверждена большим объемом исследований, проведенных в 2013-2017 гг., анализом данных полученных в лабораторных и производственных условиях, статистической обработкой полученных результатов исследований.

Материалы исследований доложены на: Всероссийской научно-практической конференции «Молодежь в аграрной науке и образовании - инновационный потенциал будущего», Новосибирск, 2013 г.; III Международной конференции «Инновационные разработки молодых ученых - развитию агропромышленного комплекса», Ставрополь, 2014 г.; V международном съезде ветеринарных фармакологов и токсикологов «Актуальные проблемы и инновации в современной ветеринарной фармакологии и токсикологии», Витебск, 2015 г.; XI Международной научно-практической конференции «Аграрная наука - сельскому хозяйству», Барнаул, 2016 г.; IV Международной конференции молодых ученых биотехнологов, молекулярных биологов и вирусологов «Площадка открытых коммуникаций OpenBio», Наукоград Кольцово, 2017 г.

Публикация результатов исследований. По теме диссертационной работы опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 - в журналах, рекомендованных

ВАК («Вестник КрасГАУ», «Сельскохозяйственная биология», «Вопросы вирусологии»).

Внедрение полученных результатов. Материалы диссертации использованы при разработке методических пособий: «Применение иммуномодуляторов для повышения иммуногенности вакцин против вирусных инфекций крупного рогатого скота» и «Комплексная система диагностических мероприятий при смешанных вирусно-бактериальных инфекциях респираторного тракта крупного рогатого скота», материалы рассмотрены и утверждены Ученым советом ИЭВСиДВ СФНЦА РАН (протокол №1 от 20 октября 2016 г.). (Приложение 1-2).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических предложений, списка сокращений, списка литературы, приложений. Работа иллюстрирована 5 рисунками и 10 таблицами. Список литературы включает 220 источников, в том числе 141 зарубежный.

Личный вклад соискателя. Соискатель принимал непосредственное участие в планировании и постановке научных экспериментов, получении, обработке и интерпретации экспериментальных данных, анализе научной литературы, подготовке публикаций по выполненной работе.

Автор выражает глубокую благодарность заведующему лабораторией биотехнологии - диагностический центр ИЭВСиДВ СФНЦА РАН, доктору ветеринарных наук, профессору А.Г. Глотову, а также старшим научным сотрудникам этой лаборатории: кандидату ветеринарных наук С.В. Котеневой, кандидату биологических наук О.В. Семеновой за помощь в выполнении некоторых разделов диссертации.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика возбудителя вирусной диареи-болезни слизистых

оболочек крупного рогатого скота 1.1.1 Молекулярно-генетические и физико-химические свойства вируса

Согласно современной классификации вирусы BVDV-1 и BVDV-2 - это два вида рода Pestivirus, семейства Flaviviridae. Род пестивирусов также включает в себя вирус пограничной болезни овец и вирус классической чумы свиней. Вирус BVDV-1 разделен на двадцать один субтип (1a....1u), а BVDV-2 включает шесть субтипов (2a....2f) [117]. Также различают 2 биотипа пестивирусов, цитопатоген-ный (ЦП) и нецитопатогенный (НЦП). Они отличаются своей способностью вызывать цитопатические эффекты в культуре клеток [18].

Высокая температура, органические растворители и детергенты быстро инактивируют вирус ВД-БС КРС, рН среды на инфекционность вирионов оказывает слабое влияние. Геном вируса ВД-БС КРС состоит из несегментированной, однонитевой положительной цепи РНК, которая содержит 1 открытую рамку считывания (ORF), фланкированную с двух сторон нетранслируемыми регионами (5'UTR и 3'UTR). Продуктом трансляции ORF является полипротеин, который затем расщепляется клеточными и вирусными протеазами на следующие белки^рго, C, Ems, E1, E2, p7, NS2-3 (NS2, NS3), NS4A, NS4B, NS5A, NS5B. Белки Npro, p7 и NS неструктурные [139].

Уникальными генными продуктам пестивирусов являются Npro и Erns. Npro обладает автопротеолитической активностью, а гликопротеин Erns - внутренней РНКазной активностью. Оба белка участвуют в подавлении выработки у хозяина интерферона (ИНФ) I типа. Предполагается, что белок p7 играет роль в созревании вируса, создает кальциевые каналы в липидную мембрану [128-129, 179], может регулировать способность структурных белков вируса проникать внутрь клеток [192], является фактором инфекционности вирусных частиц [132]. NS2-3 -многофункциональный белок. Один его конец, NS2 является гидрофобным и

представляет собой цистеиновую протеазу, которая отвечает за расщепление №23 на №2 и №3. №3 действует как сериновая протеаза, участвующая в обработке полипротеина, и как РНК-геликаза/нуклеозидтрифосфатаза (НТФаза) - в репликации РНК. В клетках, инфицированных ЦП пестивирусами, обнаруживается большое количество №3. У нецитопатогенных штаммов вируса только незначительная доля №2-3 расщепляется в №2 и №3, поэтому продукты расщепления трудно обнаружить. Белок NS4A действует как кофактор активности №3-протеазы. Роль NS4B неизвестна. NS5A представляет собой фосфорилированный белок, который играет роль в репликации РНК. NS5B обладает активностью РНК репликазы. Вирус ВД-БС КРС оболочечный, но его липидный состав пока не описан. Все гликопротеины оболочки вируса содержат ^связанные гликаны [139].

1.1.2 Антигенные и биологические свойства вируса

Все пестивирусы антигенно связаны между собой. У представителей этого рода встречаются перекрестно-реактивные эпитопы. Есть также антигенные детерминанты, свойственные отдельным видам. Антигенная вариация особенно выражена среди изолятов вирусов ВД-БС КРС и пограничной болезни овец.

У зараженных животных образуются антитела к двум структурным глико-протеинам ^гш, E2) и белку №2-3 / №3, иммунный ответ на остальные белки вируса ВД-БС КРС слабый или не обнаруживается.

Вирус ВД-БС КРС инфицирует домашних и диких жвачных животных, а также свиней [77, 80, 103, 126, 137, 156-158, 203]. Внутриутробная передача происходит у всех видов хозяев.

Нецитопатогенные штаммы вируса ВД-БС КРС часто контаминируют культуры клеток, фетальную сыворотку и другие биологические продукты, полученные от КРС. Цитопатогенные пестивирусы вызывают в культурах клеток видимые изменения, обусловленные явлением апоптоза клеток.

Между субтипами вируса внутри одного вида существуют антигенные различия, выявляемые в реакции нейтрализации в культуре клеток. Естественный иммунитет после контакта животных с вирусом одного субтипа не обеспечивает полной защиты животных от суперинфицирования антигенно различающимся субтипом, что может спровоцировать острые вспышки инфекции [51].

1.2 Особенности распространения вируса вирусной диареи-болезни слизистых оболочек у крупного рогатого скота

Источником вируса ВД-БС КРС являются остро инфицированные и перси-стентно инфицированные (ПИ) животные. В стадо вирус проникает в результате торговли больными и ПИ животными, стельными коровами при внутриутробном заражении плода, а также с биологическим материалом (сперма, эмбрионы). Фе-тальная сыворотка и инфицированные НЦП штаммами культуры клеток могут стать источником инфекции, если их применяют при производстве вакцин [24, 147].

В разных странах мира преобладают разные субтипы вируса ВД-БС КРС. Распространение вида BVDV-1 значительно шире, чем BVDV-2 [216]. Субтип BVDV-1b наиболее распространен во всем мире, за ним по частоте выявления следуют BVDV-1a и BVDV-1c. Для Китая и Турции характерно широкое генетическое разнообразие вируса ВД-БС КРС. Некоторые субтипы распространены только в отдельных странах. Вид BVDV-2 был впервые обнаружен в Канаде и Соединенных Штатах, и имеет там высокую распространенность. Он также выявлен в Германии, Бельгии, Франции, Великобритании, Словакии и Австрии [208]. Для BVDV-2 наиболее распространенным субтипом является BVDV-2a. BVDV-2c обнаружен только в Европе и Америке. Единственный штамм BVDV-2d был обнаружен в Аргентине [116].

В России пестивирусы циркулируют среди домашних и диких животных, а также контаминируют некоторые биологические продукты [11, 28, 65]. Встречаются оба вида вируса, но гораздо большее распространение имеет BVDV-1 [14,

20, 29, 76]. Заболевание широко распространено на территории Урала и Сибири. Максимальная частота выявления вируса отмечается на крупных молочных комплексах с наличием импортных животных и с интенсивным типом ведения животноводства [10]. Частота выявления возбудителя различается у животных разных возрастных групп [23]. Антитела к вирусу выявляли у 61,33% новорожденных телят, 56,48% - телят месячного возраста, 77,5% - шестимесячного возраста, 85,1% - коров и 77,8% - быков производителей [29]. Распространенность ПИ животных в молочных хозяйствах Сибири в среднем составляет 1,7 % [13, 56].

Чаще встречается НЦП биотип вируса [65]. Вирулентность вируса ВД-БС КРС не зависит от биотипа, а ассоциирована с отдельными штаммами [22, 26].

1.3 Клинические проявления вирусной диареи-болезни слизистых оболочек у

крупного рогатого скота

Оба вида ВД-БС КРС вызывают аналогичные симптомы у КРС. Некоторые авторы отмечают, что болезнь, вызванная BVDV-2, протекает значительно тяжелее [87, 193].

Острая форма инфекции характеризуется лихорадкой, угнетенным состоянием, снижением продуктивности животного и диареей. Иногда у животных выявляют язвы в ротовой полости. Тяжесть заболевания варьирует от легких до сверхострых форм, сопровождающихся геморрагическим синдромом. Исход заболевания зависит от иммунного статуса и возраста животного, вирулентности штамма вируса, а также внешних условий. В некоторых случаях спорадически происходят аборты. Отмечено, что во время вспышки заболевания абортирует до 25% стельных животных, а ранняя эмбриональная смертность может достигать 78,6 %. Как правило, вспышки заболевания возникают в стадах серонегативных животных при вводе новых животных, выделяющих вирус, либо при переводе не-иммунизированных животных в другие производственные группы. В период таких вспышек может заболеть более 25% всего стада. В 90% случаев инфекция

протекает субклинически и остается незамеченной ветеринарными специалистами [18].

Персистентная инфекция у плода развивается вследствие внутриутробного заражения коров-матерей в первом триместре стельности. Иммунная система эмбриона становится толерантной к вирусным белкам и этот эффект сохраняется на всю жизнь. Клинические признаки у ПИ животных могут отсутствовать, либо проявляются множественными врожденными дефектами, включающими замедление роста, аномалии волосяного покрова, кожи, скелета и нервной системы. Предполагают, что на клиническое проявление заболевания оказывают влияние сроки развития плода во время инфицирования. ПИ животные играют важную роль в эпизоотическом процессе и являются главным источником возбудителя [188].

Вирус ВД-БС КРС играет важную роль в возникновении массовых респираторных болезней у телят. Не являясь прямым респираторным патогеном, он вызывает иммуносупрессию при острых инфекциях, повышая риск развития респираторных болезней у телят за счет усиления патогенности других вирусов и бактерий [12, 16, 19, 23, 39, 55].

В стационарно неблагополучных хозяйствах вирус ВД-БС КРС вызывает репродуктивные проблемы у животных, выражающиеся в увеличении количества абортов, эмбриональной смертности и бесплодия вследствие воспаления матки или дисфункции яичников [25]. Значение вируса в патологии воспроизводства может недооцениваться, поскольку он часто взаимодействует с другими возбудителями вирусно-бактериальной природы [27].

1.4 Особенности диагностики вирусной диареи-болезни слизистых оболочек

крупного рогатого скота

Выделение и идентификация вируса ВД-БС КРС в культуре клеток остается «золотым стандартом» диагностики болезни и в настоящее время. Вирус хорошо реплицируется в первичных и перевиваемых клеточных линиях нескольких видов животных. Для его выделения от больных животных используют цельную кровь [190], сыворотку крови и тампонные пробы носовых и влагалищных выделений [18]. Отбирают от павших и вынужденно убитых животных, абортированных плодов лимфоидные органы (селезенку, участки пейеровых бляшек, брыжеечные лимфатические узлы и тимус). У ПИ животных, как правило, концентрация вируса настолько высока, что любые пробы биологического материала от них подходят для изоляции вируса. Размножение вируса ВД-БС КРС в культуре клеток не всегда вызывает видимый цитопатический эффект, в 70-90% его изоляты имеют НЦП биотип. Одним из условий эффективной диагностики ВД-БС КРС является использование в работе культуры клеток, свободной от персистентного инфицирования НЦП биотипом вируса. Поэтому все культуры клеток должны быть протестированы на присутствие НЦП биотипа вируса ВД-БС КРС. Для этих целей обычно применяют иммунофлуоресцентный метод, иммунопероксидазное окрашивание монослоя культуры клеток, непрямой ИФА, ОТ-ПЦР.

Обнаружение антигена вируса ВД-БС КРС более быстрый и дешевый метод диагностики, чем выделение вируса в культуре клеток, но менее чувствительный. Для этого применяют следующие методы: ИФА и иммунологическое окрашивание свежих, фиксированных формалином или парафиновых срезов тканей. Широкое применение в качестве скрининг - теста в некоторых диагностических лабораториях нашел метод иммуногистохимического окрашивания ушных выщипов.

Кроме того, разработано несколько методов гибридизации нуклеиновой кислоты для прямого обнаружения РНК вируса в различных образцах биологического материала [64, 92, 113, 186], но они не нашли широкого применения в диагностических лабораториях.

В последние годы широкое применение в диагностике ВД-БС КРС находит метод ОТ-ПЦР. Для количественной оценки РНК вируса в образце разработана ОТ-ПЦР в режиме реального времени [149].

Для выявления антител к вирусу ВД-БС КРС применяют метод ИФА или реакцию нейтрализации (РН). При помощи РН определяют уровни вируснейтра-лизующих антител, сероконверсию к вирусу исследованием парных проб сыворотки крови, отобранных от животных с интервалом 30 дней [18].

1.5 Меры борьбы и профилактики вирусной диареи-болезни слизистых

оболочек крупного рогатого скота

При разработке противоэпизоотических мероприятий при ВД-БС КРС основное внимание уделяют выявлению и удалению из стада ПИ животных, выбору вакцин и планированию вакцинации, недопущению инфицированных животных в стадо [136]. Большое значение имеет формирование напряженного иммунитета в определенной популяции животных [25].

В стадах, где присутствует вирус ВД-БС КРС, необходимо регулярно проводить мероприятия по выявлению и выбраковке ПИ животных, поскольку они являются основным источником инфекции. Следует проверять всех вновь прибывших животных на наличие вируса во время карантина.

В настоящее время разработаны как инактивированные, так и живые модифицированные вакцины против ВД-БС КРС. Основная цель применения вакцин заключается в осуществлении защиты от острой инфекции телок и трансплацентарной инфекции плодов, снижении инцидентности абортов, распространения вируса среди животных и повышении иммунного статуса стада [21].

Вакцинация не является универсальным средством в борьбе с ВД-БС КРС. Из-за антигенной вариабельности вируса, вакцины должны обладать широкой перекрестной защитой от инфицирования разными вирусными штаммами, что не всегда осуществимо. Это может приводить к прорывам иммунитета и недостаточной защите плода. Применение вакцин не позволяет устранить персистентную

инфекцию вирусом ВД-БС КРС в стаде. Эффективность разрабатываемых вакцин принято изучать в клинических испытаниях с однократным заражением экспериментальных животных полевыми штаммами вируса. В реальных условиях животные находятся в контакте с вирусоносителями длительное время, при этом эффективность вакцин снижается, что подтверждено в экспериментальных исследованиях [187]. Кроме того, на эффективность применения вакцин влияют условия содержания животных, различные виды стресса, индивидуальные различия в иммунном ответе, возраст, стельность, наличие сопутствующих заболеваний [15].

Между вакцинацией и выработкой иммунитета существует период времени, когда еще не выработался иммунный ответ и животное является восприимчивым к инфицированию. Использование химиопрепаратов могло бы защитить животное в этот период времени. Однако в настоящее время не разработано эффективной химиотерапии для лечения и профилактики ВД-БС КРС [166].

1.6 Контаминация биологических продуктов вирусом вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота

Нецитопатогенный биотип вируса ВД-БС КРС может вызывать персистент-ную пожизненную инфекцию у КРС и часто контаминирует биологические продукты, такие как культуры клеток, вакцины, эмбриональная сыворотка крови КРС, сперма и эмбрионы.

Инфицирование культур клеток вирусом ВД-БС КРС влияет на клеточные реакции и может искажать результаты экспериментов, проводимых с использованием этих клеточных линий [164]. Ряд исследователей проанализировали частоту контаминации пестивирусами эмбриональных сывороток крови КРС и культур клеток и установили, что более 30 % образцов культуры клеток и до 60% образцов эмбриональной сыворотки контаминированы вирусом ВД-БС КРС. Отмечено, что инфицированные культуры клеток были разного видового происхождения от животных (крупный рогатый скот, свиньи, овцы, кошки, собаки, обезьяны, грызуны и человек) [73-74].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Никонова, Анастасия Александровна, 2018 год

7 СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Адамс, Р. Методы культуры клеток для биохимиков / Р. Адамс под ред. В.Ю. Полякова. - М.: Мир, 1983. - 263 с.

2. Алексеенкова, C. В. Проверка клеточных культур на контаминацию вирусом диареи крупного рогатого скота — необходимое условие производства биологических препаратов / C. В. Алексеенкова, Г. К. Юров, Т. В. Гальнбек и др. // Российский ветеринарный журнал. - 2013. - № 1. - С. 1518.

3. Антипов, В.А. Применение спиртовых настоек лекарственных растений при болезнях молодняка животных / В.А. Антипов, В.В. Давыденко // Политематический сетевой электронный научный журнал Кубанского государственного аграрного университета. - 2004. - № 103. - С. 822-834.

4. Антипов, В.А. Фармако-токсикологическое изучение спиртовых экстрактов тысячелистника и цикория / В.А. Антипов, В.В. Давыденко // Ветеринария Кубани. - 2014. - № 6. - С. 23-24.

5. Ашмарин, И. П. Быстрые методы статистической обработки и планирования экспериментов / И. П. Ашмарин, Н. Н. Васильев, В. А. Амбросов. - Л.: Ленинградского университета, 1974. - 76 с.

6. Белагроген. Каталог продукции 2017. [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://www.belagrogen.by/produktsiya.html

7. Большакова, А.А. Основные лекарственные растения Якутии, применяемые в ветеринарной практике / А.А. Большакова, Н.В. Кузьмина, Л.В. Слепцова и др. // Аграрный вестник Урала. - 2008. - № 1. - С. 54-56.

8. Валиева, Н.Г. Лекарственные растения - источники биологически активных веществ / Н.Г. Валиева // Ученые записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э. Баумана. - 2010. - Т. 203. - С. 44-48.

9. Верховская, А.Е. Особенности диагностики и профилактики вирусной диареи крупного рогатого скота / А.Е. Верховская, В.А. Сергеев, Т.И. Алипер // Ветеринария. - 2009. - № 8. - С. 3 - 7.

10. Глотов, А.Г. Распространение вирусных респираторных болезней крупного рогатого скота / А.Г. Глотов, О.Г. Петрова, Т.И. Глотова, А.В. Нефедченко, А.Т. Татарчук, С.В. Котенева и др. // Ветеринария. - 2002. - № 3. - С. 17-21.

11. Глотов, А.Г. К вопросу о вирусных инфекциях у домашних северных оленей на Таймыре / А.Г. Глотов, Т.И. Глотова, А.В. Нефедченко и др. // В сборнике: Актуальные проблемы природопользования на Крайнем Севере сборник научных трудов. Научно-исследовательский институт сельского хозяйства Крайнего Севера. Новосибирск, 2004. С. 181-184.

12. Глотов, А.Г. Экспериментальная респираторная болезнь телят, вызванная вирусами вирусной диареи, инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота и бактерией Salmonella dublin / А.Г. Глотов, Т.И. Глотова, А.В. Нефедченко и др. // Сибирский вестник сельскохозяйственной науки - 2005. - № 2. - С. 44-49.

13. Глотов, А.Г. Вирусная диарея-болезнь слизистых оболочек крупного рогатого скота (историческая справка, характеристика возбудителя, особенности эпизоотологии, клиническое проявление и экономическое значение): рекомендации / А.Г. Глотов, Т.И. Глотова, А.В. Нефедченко и др. - Новосибирск: РАСХН, Сиб. Отд-ние, ГНУ ИЭВСиДВ, 2006. - 28 с.

14. Глотов, А.Г. Выделение и характеристика изолятов вируса диареи крупного рогатого скота / А.Г. Глотов, Т.И. Глотова, Е.И. Рябчикова, А.Н. Сергеев // Вопросы вирусологии. - 2006. - Т. 51, № 1. - С. 42-44.

15. Глотов, А. Г. Особенности эпизоотической ситуации по вирусным респираторным болезням крупного рогатого скота в Сибири / А.Г. Глотов, Т.И. Глотова, В.А. Качанов и др. // Актуальные проблемы ветеринарного

обеспечения животноводства Сибири: сборник научных трудов. -Новосибирск: ИПЦ "Юпитер", 2006. - 380 с.

16. Глотов, А.Г. Экспериментальная инфекция телят, вызванная вирусами вирусной диареи, инфекционного ринотрахеита и Pasteurella multocida / А.Г. Глотов, Т.И. Глотова, А.В. Нефедченко, Ю.Н. Зайцев // Ветеринария. - 2007. - № 8. - С. 21-24.

17. Глотов, А.Г. Вирусная диарея-болезнь слизистых оболочек крупного рогатого скота и стратегия ее контроля: обзор / А.Г. Глотов, К.Л. Келлинг // Российский ветеринарный журнал. Мелкие домашние и дикие животные. - 2007. - С. 19-22.

18. Глотов, А.Г. Респираторные болезни телят вирусно-бактериальной этиологии / А.Г. Глотов, Т.И. Глотова. - Новосибирск: Сибирское отделение ГНУ ИЭВСиДВ, 2008. - 256 с.

19. Глотов, А.Г. Этиологическая структура массовых респираторных болезней молодняка крупного рогатого скота в хозяйствах, занимающихся производством молока / А.Г. Глотов, Т.И. Глотова, А.В. Нефедченко, С.В. Котенева, Н.Р. Будулов, О.В. Кунгурцева // Сибирский вестник сельскохозяйственной науки. - 2008. - № 3. - С. 72-78.

20. Глотов, А.Г. Выделение на территории Российской Федерации нецитопатогенного изолята 2-го генотипа вируса диареи - болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота / А.Г. Глотов, Т.И. Глотова, А.Г. Южаков и др. // Вопросы вирусологии. - 2009. - Т. 54, № 5. - С. 43-47.

21. Глотов, А.Г. Эффективность вакцинации при профилактике абортов, вызванных вирусом диареи крупного рогатого скота / А.Г. Глотов, В.В. Краснов, Т.И. Глотова // Вестник КрасГАУ. - 2010. - № 8. - С. 89-94.

22. Глотов, А.Г. Патогенность нецитопатогенных изолятов вируса вирусной диареи - болезни слизистых оболочек, для серонегативных телят / А.Г. Глотов, Т.И. Глотова, Ю.Н. Зайцев и др. // Вопросы вирусологии. - 2014. - Т. 59, № 4. - С. 46-49.

23. Глотов, А.Г. Этиология бронхопневмоний крупного рогатого скота на молочных комплексах / А.Г. Глотов, Т.И. Глотова, О.В. Семенова, К.В. Войтова // Ветеринария. - 2014. - № 4. - С. 7-11.

24. Глотов, А.Г. Атипичные пестивирусы крупного рогатого скота / А.Г. Глотов, Т.И. Глотова // Сельскохозяйственная биология. - 2015. - Т. 50., № 4. - С. 399-408.

25. Глотов, А.Г. Вирусная диарея: значение в патологии воспроизводства крупного рогатого скота / А.Г. Глотов, Т.И. Глотова // Ветеринария. - 2015. - № 4. - С. 3-8.

26. Глотов, А.Г. Патогенность изолятов различных биотипов вируса вирусной диареи - болезни слизистых оболочек для серонегативных телят /

A.Г. Глотов, Т.И. Глотова, О.В. Семенова, С.В. Котенева и др. // Российский ветеринарный журнал. - 2015. - № 1. - С. 19-22.

27. Глотов, А.Г. Выявление генома вируса вирусной диареи у крупного рогатого скота при патологии воспроизводства / А.Г. Глотов, Т.И. Глотова, О.В. Семенова, С.В. Котенева // Ветеринария. - 2016. - № 4. - С. 17-23.

28. Глотов, А.Г. Пестивирусы жвачных животных / А.Г. Глотов, Т.И. Глотова, А.Ф. Шуляк // Вопросы вирусологии. - 2016. - Т. 61., № 2. - С. 5962.

29. Глотова, Т.И. Вирусная диарея - болезнь слизистых оболочек крупного рогатого скота: распространение, особенности клинического проявления, характеристика изолятов вируса / Т.И. Глотова, А.Г. Глотов,

B.А. Качанов // Сибирский вестник сельскохозяйственной науки. - 2005. - № 6. - С. 62-66.

30. Глотова, Т.И. Инфекционный ринотрахеит и вирусная диарея крупного рогатого скота (диагностика, молекулярно-биологические свойства возбудителей, эффективность противовирусных препаратов): дис. ... д-ра биол. наук: 16. 00. 03 / Глотова Татьяна Ивановна. - Новосибирск, 2006. - 320 с.

31. Глотова, Т.И. Стратегия и принципы применения противовирусных препаратов при вирусных болезнях продуктивных и мелких домашних животных: Рекомендации / Т.И. Глотова, А.Г Глотов, Т.Б.Тугунова, В.В. Русских, А.В Нефедченко, Н.Р. Будулов. - Новосибирск: Сиб. Отд-ние. ГНУ ИЭВСиДВ СО Россельхозакадемии, 2007. - 44 с.

32. Глотова, Т.И. Интерферон - индуцирующая активность нового препарата на основе соединения серебра с цистином Агробиоцин - 2S / Т.И. Глотова, А.Г. Глотов, В.Л.Тихонов и др. // Ветеринария. - 2008. - №9. - С. 44-48.

33. Глотова, Т.И. Лечебно-профилактическая эффективность препарата 1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолон в опытах на животных в отношении вируса вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота / Т.И. Глотова, А.Г. Глотов // Труды Федерального центра охраны здоровья животных. - 2008. - Т. 6. - С. 145-154.

34. Глотова, Т.И. Применение Изатизона и Сероизатизона для профилактики вирусных респираторных болезней телят / Т.И. Глотова, Н.Р. Будулов, Ю.Г. Юшков, А.Г. Глотов // Ветеринарная патология. - 2008. - № 2. - С. 59-62.

35. Глотова, Т.И. Изучение иммуностимулирующих свойств Арготиазина / Т.И. Глотова, В.Л. Тихонов, А.С. Донченко и др. // Сибирский вестник сельскохозяйственной науки. - 2009. - № 11. - С. 73-77.

36. Глотова, Т.И. Противовирусная активность рибавирина липосомального в отношении вируса калицивироза кошек / Т. И. Глотова, О.В. Кунгурцева, Т.Г. Ядренкина, А. Г. Глотов и др. // Ветеринария. - 2012. -№ 4. - С. 92-97.

37. Глотова, Т.И. Действие препаратов экзогенного интерферона на вирус вирусной диареи — болезни слизистых крупного рогатого скота / Т.И. Глотова, О.В. Кунгурцева, А. Г. Глотов // Аграрный вестник Урала. - 2012. -№ 5 (97). - С. 34-36.

38. Глотова, Т.И. Противовирусная активность натрия каприлата в отношении вируса вирусной диареи крупного рогатого скота в опытах in vitro/ Т.И. Глотова, А.Г. Глотов, О.В. Семенова, Н.В. Зубкова // международный научно-исследовательский журнал. - 2013. - №7(17). - С. 87-89.

39. Глотова, Т.И. Выявление ассоциаций вирусов и бактерий респираторного комплекса у импортного скота при острых вспышках бронхопневмоний на молочных комплексах / Т.И. Глотова, О.В. Семенова, С.В. Котенева, А.Г. Глотов // Сборник научных трудов Всероссийского научно-исследовательского института овцеводства и козоводства. - 2014. - Т. 2, № 7. - С. 355-358.

40. Деева, А.В. Лечебно-профилактические свойства фоспренила / А.В. Деева // Международный вестник ветеринарии. - 2008. - № 2. - С. 33-39.

41. Ершов, Ф.И. Антивирусные препараты: справочник / Ф.И. Ершов. -М.: Медицина, 1998. - 192 с.

42. Жидков, С.А. Вирусная диарея - болезнь слизистых оболочек крупного рогатого скота (характеристика возбудителя, диагностика и специфическая профилактика): автореф. дис. ... д-ра ветеринар. наук / С.А. Жидков. - Москва, 1994. - 44 с.

43. Жидков, С.А. Роль вирусной диареи в этиологии респираторных и желудочно-кишечных болезней телят / С.А. Жидков, А.И. Лебедев, М.М. Гоголев, Г.Ф. Коромыслов // Вестник Российской академии сельскохозяйственных наук. - 1995. - №3. - С. 50 - 53.

44. Закс, Л. Статистическое оценивание / Л. Закс; под ред. Ю.П. Адлера, В. Г. Горского. - М.: Статистика, 1976. - 598 с.

45. Иванов, М.А. Новые фурано- и пирроло[2,3-0]пиримидиновые нуклеозиды и их 5-трифосфаты: синтез и биологические свойства / М.А. Иванов, А. В. Иванов, И. А. Красницкая и др. // Биоорганическая химия. -2008. - Т. 34, № 5. - С. 661-670.

46. Ильинская О.Н. Рибонуклеазы как противовирусные агенты / О.Н. Ильинская, Р. Шах Махмуд // Молекулярная биология. - 2014. - Т.48, № 5. -С. 707 - 717.

47.Крюков, Н.Н. Вирусные респираторные болезни крупного рогатого скота / Н.Н. Крюков, З.Ф. Зудилина, С.И. Евдокимов / Ветеринария. - 1976. - №6. - С. 111 - 113.

48. Крюков, Н.Н. О неспецифической профилактике вирусной диареи крупного рогатого скота / Н.Н. Крюков, З.Ф. Зудилина, К.П. Юров и др. // Ветеринария. - 1978. - №. 1. - С. 37-39.

49. Крюков, Н.Н. Микробный пейзаж и иммунологическая реактивность у телят, выращиваемых в условиях промышленной технологии / Н.Н. Крюков, А.Т. Семенюта, Э.А. Шегидевич // Труды ВИЭВ. - 1984. -№60. - С. 15 - 23.

50. Кудрявцев, А.А. Клиническая гематология животных / А.А. Кудрявцев, Л.А. Кудрявцева. - М.: Колос, 1974. - 399 с.

51. Кунгурцева, О.В. Влияние антигенной вариабельности вируса вирусной диареи - болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота, на результаты серологической диагностики / О.В. Кунгурцева, Т.И. Глотова, А.Г. Глотов // Ветеринарная патология. - 2010. - № 1. - С. 20-24.

52. Литвинова, О.М. Оценка противовирусной активности некоторых лекарственных растений на модели ДНК- и РНК- содержащих вирусов / О.М. Литвинова // Идеи Пастера в борьбе с инфекциями: Материалы второй международной конференции 2-4 сентября 1998 г. - Спб., 1998. - С. 105.

53. Львов, Д.К. Медицинская вирусология: Руководство / под ред. Д.К. Львова. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 656 с.

54. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / под ред. А.Н. Миронова и др. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.

55. Нефедченко, А.В. Комплексный подход к определению этиологической структуры респираторных болезней крупного рогатого скота в молочных хозяйствах / А.В. Нефедченко, Т.И. Глотова, А.Г. Глотов // Вестник КрасГАУ. - 2017. - № 1 (124). - С. 65-71.

56. Нефедченко, А.В. Выявление животных, персистентно инфицированных вирусом ВД-БС крупного рогатого скота, методом ПЦР / А.В. Нефедченко, А.Г. Глотов, Т.И. Глотова, О.В. Кунгурцева // Ветеринария. - 2011. - № 12. - С. 21-25.

57. Ноздрин, Г. А. Теоретические и практические основы применения пробиотиков на основе бацилл в ветеринарии / Г. А. Ноздрин, А. Б. Иванова,

A. Г. Ноздрин // Вестник НГАУ. - 2011. - Т. 5, № 21. - С. 87-95

58. Ожерелков, С.В. Противовирусное действие препаратов Фоспренил и Гампрен в отношении флавивирусов / С.В. Ожерелков, А.В. Санин, А.Н Наровлянский и др. // Ветеринария и кормление. - 2017. - №3. - С. 78-79.

59. Осидак, Л.В. Лечебная и профилактическая эффективность средств, изготовленных из хвои сосны и ели, при ОРЗ у часто болеющих детей / Л.В. Осидак, Е.С. Эрман, Е.Г. Королева и др. // Детские инфекции. - 2006. - Т. 5, № 2. - С. 47-51.

60. Пат. 2111744 Российская Федерация, МПК7 A61K31/00. Препарат Абактан для лечения и профилактики инфекционных болезней животных / М.М. Зубаиров, Н.А. Власов, А.В. Киселев, И.Ф. Вишняков, А.А. Коломыцев,

B.А. Гаврилов, В.В. Селиверстов, А.И. Бузун, В.М. Котляров, А.А. Стрижаков, Ю.В. Числов, О.Н. Чупахин, В.Н. Чарушин, В.Л. Русинов, В.М. Мосин; заявитель и патентообладатель Всероссийский научно-исследовательский институт ветеринарной вирусологии и микробиологии -№ 97104338/13; заявл. 20.03.1997; опубл. 27.05.1998.

61. Пат. 2292220 Российская Федерация, МПК7 A61K39/155. Способ профилактики инфекционного ринотрахеита и парагриппа-3 крупного рогатого скота / Н. И. Закутский, М.М. Зубаиров, В. М. Котляров, Л. Д.

Конакова, Н. И. Деев; заявитель и патентообладатель ГНУ ВНИИ ветеринарной вирусологии и микробиологии - № 2005116282/13; заявл. 30.05.2005; опубл. 27.01.2007, Бюл. №3. - 7 с.

62. Пат. 2571935 Российская Федерация, МПК7 А61К31/17105. Противовирусное средство для профилактики инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота / А. А. Спицын, Т. В. Ямковая, Т. И. Глотова, В. И. Ямковой; заявитель и патентообладатель ООО «ВИТАЛАНГ» - № 2014146026/10; заявл. 17.11.2014; опубл. 27.12.2015, Бюл. №36. - 3 с.

63. Ребриков, Д.В. ПЦР «в реальном времени» / Д. В. Ребриков, Г. А. Саматов, Д. Ю. Трофимов и др. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. -215 с.

64. Семенихин, В.И. Выделение РНК вируса вирусной диареи крупного рогатого скота и индикация методом Нозерн-блот гибридизации: методические рекомендации / В.И. Семенихин, С.А. Юрик, В.Н. Афонюшкин. - Новосибирск: Рос. акад. с.-х. наук. Сиб. отд-ние, ГНУ ИЭВСиДВ, 2002. - 14 с.

65. Семенова, О.В. Частота выявления посредством ОТ-ПЦР и выделения в культуре клеток вируса диареи крупного рогатого скота в Сибири / О.В. Семенова, Т.И. Глотова, А.Г. Глотов, А.В. Нефедченко // Российский ветеринарный журнал. - 2017. - № 1. - С. 24-27.

66. Сильников, В.Н. Разработка Арготиазина и изучение его противовирусной активности / В.Н. Сильников, В.В. Третьяков, В.Л. Тихонов, А.С. Донченко, Т.И. Глотова // Сибирский вестник сельскохозяйственной науки. - 2009. - № 9. - С. 60-63.

67. Сисягин, П.Н. Способ профилактики массовых респираторных болезней телят вирусно-бактериальной этиологии / П.Н. Сисягин, Е.П. Сисягина, Г.Р. Реджепова, Д.М. Никулин // Ветеринарная патология. - 2012. - Т. 40, № 2. - С. 38-40.

68. Сисягин, П.Н. Повышение профилактической эффективности при смешанных вирусно-бактериальных респираторных инфекциях телят / П.Н. Сисягин, Г.Р. Реджепова, Е.П. Сисягина, Н.А. Гладкова // Вопросы нормативно-правового регулирования в ветеринарии. - 2014. - № 2. - С. 6769.

69. Сисягина, Е.П. Профилактическая эффективность Фитацеи при респираторных болезнях телят / Е.П. Сисягина, П.Н. Сисягин, Г.Р. Реджепова и др. // Ветеринарная патология. - 2012. - № 3. - С. 29-31.

70. Сободош, О.И. Разработка фитопрепарата хлорофиллипин для лечения респираторных заболеваний молодняка крупного рогатого скота / О.И. Сободош // Ветеринарная патология. - 2013. - № 3(45). - С. 89-92.

71. Тихонов, В.Л. Токсичность и противовирусная активность нового препарата на основе серебра Агробиоцин^ / В.Л. Тихонов, А.С. Донченко, Т.И. Глотова и др. // Сибирский вестник сельскохозяйственной науки. - 2007. - № 12. - С. 55-60.

72. Тузанкина, И. А. Оценка противовирусной активности препарата пидотимод при герпетической инфекции в эксперименте на клеточных культурах / И.А. Тузанкина, И.А. Мальчиков, Ю.В. Григорьева и др. // Цитокины и воспаление. - 2012. - № 1. - С. 60-63.

73. Урываев, Л. В. Анализ контаминации клеточных культур пестивирусом BVDV и микоплазмами / Л. В. Урываев, К.С. Ионова, А.В. Дедова и др. // Вопросы вирусологии - 2012. - № 5. - С.15-21.

74. Урываев, Л. В. О контаминации клеточных культур вирусом диареи — болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота (BVDV)/ Л. В. Урываев, А.В. Дедова, Л.В. Дедова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т.153, № 1. - С. 88-93.

75. Шульпин, М.И. Индикация вируса диареи крупного рогатого скота, генотипирование и филогенетический анализ изолятов, выявленных на

территории Российской Федерации / М.И. Шульпин, П.К. Аянот, В.А. Мищенко // Вопросы вирусологии. - 2003. - №5. - С. 41 - 46.

76. Южаков, А.Г. Филогенетический анализ нецитопатогенных изолятов вируса диареи крупного рогатого скота / А.Г. Южаков, Г.И. Устинова, А.Г. Глотов, Т.И. Глотова, А.В. Нефедченко, О.В. Кунгурцева и др. // Ветеринария. - 2009. - № 6. - С. 29-32.

77. Юров, Г.К. Антигенные свойства нецитопатогенных штаммов вируса диареи - болезни слизистых крупного рогатого скота / Г.К. Юров, С.В. Алексеенкова, К.А. Диас Хименес и др. // Российский ветеринарный журнал.

- 2013. - № 2. - С. 24-26.

78. Юров, К.П. Распространение инфекционного ринотрахеита и вирусной диареи-болезни слизистых оболочек крупного рогатого скота в различных регионах России / К.П. Юров, А.Ф. Шуляк, О.Г. Петрова, О.В. Майджи // Труды ВИЭВ. - 2003. - №73. - С. 15 - 22.

79. Юров, К.П. Роль пестивирусов в инфекционной патологии овец и коз / К.П. Юров, А.М. Аноятбекова, К.А. Диас Хименес и др. // Ветеринария.

- 2015. - № 9. - С.3-8.

80. Aguirre, I.M. Genotypic characterization of Chilean llama (Lama glama) and alpaca (Vicugna pacos) pestivirus isolates / I.M. Aguirre, R. Fuentes, M.O. Celedón // Veterinary microbiology. - 2014. - Vol. 168. - P. 312-317.

81. Alonzi, D.S. Improved cellular inhibitors for glycoprotein processing alpha-glucosidases: biological characterization of alkyl- and arylalkyl-N-substituted deoxynojirimycins / D.S. Alonzi, R.A. Dwek, T.D. Butters // Tetrahedron-Asymmetry. - 2009. - № 20. - P. 897-901.

82. Altmeyer, R. Virus attachment and entry offer numerous targets for antiviral therapy / R. Altmeyer // Current pharmaceutical design - 2004. - Vol. 10, № 30. - P. 3701-3712.

83. Angusti, A. Design, synthesis and anti flaviviridae activity of N(6)-, 5',3'-O- and 5',2'-O-substituted adenine nucleoside analogs / A. Angusti, S.

Manfredini, E. Durini et al. // Chemical & Pharmaceutical bulletin (Tokyo). -2008. - Vol. 56, № 4. - P. 423-432.

84. Baginski, S.G. Mechanism of action of a pestivirus antiviral compound / S.G. Baginski, D.C. Pevear, M. Seipel et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 2000. - Vol. 97, № 14. - P. 7981-7986.

85. Baharuddin, A. Current approaches in antiviral drug discovery against the flaviviridae family/A. Baharuddin, A. A. Hassan, G. C. Sheng et al. // Current pharmaceutical design. - 2014. - Vol. 20. - P. 3428-3444.

86. Bastos, J. C. Antiviral activity of Bacillus sp. isolated from the marine sponge Petromica citrina against bovine viral diarrhea virus, a surrogate model of the hepatitis C virus / J. C. Bastos, L. K. Kohn, F. Fantinatti-Garboggini et al. // Viruses. - 2013. - Vol. 5, № 5. - P. 1219-1230.

87. Beer, M. BVD-2 outbreak leads to high losses in cattle farms in Western Germany / M. Beer, F.J. Conraths, J. Gethmann et al. // Heliyon. - 2015. - Vol. 1, № 1. doi: 10.1016/j.heliyon.2015.e00019. eCollection 2015.

88. Bhowmik, D. Traditional Indian herbs Punarnava and its medicinal importance / D. Bhowmik, K.P.S. Kumar, S. Srivastava et al. // Journal of pharmacognosy and phytochemistry. - 2012. - Vol. 1, № 1. - P. 52-57.

89. Birk, A.V. Antiviral activity of geneticin against bovine viral diarrhoea virus / A.V. Birk, E. J. Dubovi, X. Zhang, H. H. Szeto // Antiviral Chemistry & Chemotherapy. - 2008. - № 19. - P. 33-40.

90. Bitscha, V. Experiences from the Danish programme for eradication of bovine virus diarrhoea (BVD) 1994-1998 with special reference to legislation and causes of infection / V. Bitscha, K.-E.L. Hansena, L. Ronsholt // Veterinary microbiology. - 2000. - № 77. - P. 137-143.

91. Bose, M. A plant-derived dehydrorotenoid: a new inhibitor of Hepatitis C virus entry / M. Bose, M. Kamra, R. Mullick et al. // FEBS letters. - 2017. -Vol. 591, №9. - P. 1305-1317.

92. Brock, K.V. Comparative hybridization and nucleotide sequence information from two noncytopathic isolates of bovine viral diarrhea virus / K.V. Brock, J.F. Ridpath, R. Deng // Veterinary microbiology. - 1993. - Vol. 36, № 1-2.

- P. 69-82.

93. Brownlie, J. Experimental infection of cattle in early pregnancy with a cytopathic strain of bovine virus diarrhea virus / J. Brownlie, M.C. Clarke, C.J. Howard // Researchin veterinary science. - 1989. - Vol.46. - P. 307 - 311.

94. Buckwold, V.E. Antiviral activity of hop constituents against a series of DNA and RNA viruses / V.E. Buckwold, R.J. Wilson, A. Nalca et al. // Antiviral research. - 2004. - Vol. 61, №1. - P. 57-62.

95. Bukhtiyarova, M. Inhibition of the bovine viral diarrhea virus NS3 serine protease by a boron-modified peptidyl mimetic of its natural substrate / M. Bukhtiyarova, C.J. Rizzo, C.A. Kettner et al. // Antiviral chemistry and chemotherapy. - 2001. - Vol. 12, № 6. - P. 367-373.

96. Carta, A. Quinoline tricyclic derivatives. Design, synthesis and evaluation of the antiviral activity of three new classes of RNA-dependent RNA polymerase inhibitors / A. Carta, I. Briguglio, S. Piras et al. // Bioorganic & Medicinal chemistry. - 2011. - Vol.19, № 23. - P. 7070-7084.

97. Castro, E.F. Inhibition of bovine viral diarrhea virus RNA synthesis by thiosemicarbazone derived from 5,6-dimethoxy-1-indanone / E.F. Castro, L.E. Fabian, M.E. Caputto et al. // Journal of virology. - 2011. - Vol. 85, №11. - P. 5436-5445.

98. Chery, J. RNA therapeutics: RNAi and antisense mechanisms and clinical applications / J. Chery // Postdoc journal. - 2016. - Vol. 4, №7. - P. 3550.

99. Chezal, J.M. Synthesis and antiviral activity of an imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-c]pyridine series against the bovine viral diarrhea virus / J.M. Chezal, J. Paeshuyse, V. Gaumet et al. // European journal of medicinal chemistry.

- 2010. - Vol. 45, № 5. - P. 2044-2047.

100. Charleston, B. Establishment of persistent infection with non-cytopathic bovine viral diarrhoea virus in cattle is associated with a failure to induce type I interferon / B. Charleston, M.D.Fray, S. Baigent // The journal of general virology. - 2001. - Vol. 82. - P. 1893 - 1897.

101. Childs, T. X disease of cattle - Saskatchewan / T. Childs // Canadian journal of comparative medicine. - 1946. - Vol.10, № 11. - P. 316-319.

102. D'Abramo, C.M. Excision of incorporated nucleotide analogue chain-terminators can diminish their inhibitory effects on viral RNA-dependent RNA polymerases / C.M. D'Abramo, L. Cellai, M. Gotte // Journal of molecular biology. - 2004. - Vol. 337, №1. - P. 1-14.

103. Deng, Y. High prevalence of bovine viral diarrhea virus 1 in Chinese swine herds / Y. Deng, C.Q. Sun, S.J. Cao et al. // Veterinary Microbiology. 2012, 159, 490-493.

104. Dezengrini, R. Selection and characterization of canine, swine and rabbit cell lines resistant to bovine viral diarrhea virus / R. Dezengrini, R. Weiblen, E.F. Flores // Journal of virological methods. - 2006. - Vol. 137, № 1. - P. 51-57.

105. Du, Y. N-Alkyldeoxynojirimycin derivatives with novel terminal tertiary amide substitution for treatment of bovine viral diarrhea virus (BVDV), Dengue, and Tacaribe virus infections / Y. Du, H. Ye, T. Gill et al. // Bioorganic & Medicinal chemistry letters. - 2013. - Vol. 23, № 7. - P. 2172-2176.

106. Durantel, D. Study of the mechanism of antiviral action of iminosugar derivatives against bovine viral diarrhea virus / D. Durantel, N. Branza-Nichita, S. Carrouee-Durantel et al. // Journal of virology. - 2001. - Vol. 75, № 19. - P. 8987-8998.

107. Durantel, D. Effects of interferon, ribavirin, and iminosugar derivatives on cells persistently infected with noncytopathic bovine viral diarrhea virus / D. Durantel, S. arrouee-Durantel, N. Branza-Nichita et al. // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2004. - Vol. 48, № 2. - P. 497-504.

108. Escuret, V. Study of the antiviral mechanism of action of ribavirin in the bovine viral diarrhea virus model / V. Escuret, P. Parvaz, O. Hantz et al. // Gastroenterologie clinique et biologique - 2002. - № 26. - P. 584-590.

109. Finkielsztein, L.M. What is known about the antiviral agents active against bovine viral diarrhea virus (BVDV)? / L.M. Finkielsztein, G.Y. Moltrasio, M.E. Caputto et al. // Current medicinal chemistry - 2010. -Vol. 17, № 26. - P. 2933-2955.

110. Finkielsztein, L.M. New 1-indanone thiosemicarbazone derivatives active against BVDV/ L.M. Finkielsztein, E.F. Castro, L.E. Fabián et al. // European journal of medicinal chemistry. - 2008. - Vol. 43, № 8. - P. 1767-1773.

111. Fischer, M.A. Flaviviruses are sensitive to inhibition of thymidine synthesis pathways / M.A. Fischer, J.L. Smith, D. Shum et al. // Journal of virology. - 2013. - Vol. 87, №17. - P. 9411-9419.

112. Foster, T.L. Resistance mutations define specific antiviral effects for inhibitors of the hepatitis C virus p7 ion channel / T.L. Foster, M. Verow, A.L. Wozniak et al. // Hepatolodgy. - 2011. Vol. 54, № l. - P. 79-90.

113. Ghasemi Monjezi, S. Enzyme-free amplification and detection of bovine viral diarrhea virus RNA using hybridization chain reaction and gold nanoparticles / S. Ghasemi Monjezi, S.E. Rezatofighi, K. Mirzadeh, S. Rastegarzadeh // Applied microbiology and biotechnology. - 2016. - Vol. 100, № 20. - P. 8913-21.

114. Giampieri, M. Antiviral activity of indole derivatives / M. Giampieri, A. Balbi, M. Mazzei et al. // Antiviral research. - 2009. - Vol.83, № 2. - P. 17985.

115. Giangaspero, M. Genotypes of pestivirus RNA detected in anti influenza virus vaccines for human use / M. Giangaspero, G. Vacira, R. Harasawa et al. // Veterinaria Italiana. - 2004. - Vol. 40, № 1. - P. 7-21.

116. Giangaspero, M. Taxonomic and epidemiological aspect of the bovine viral diarrhoea virus 2 through the observation of the secondary structures in the 50

genomic untranslated region / M. Giangaspero, R. Harasawa, L. Weber, A. Belloli // Veterinaria Italiana. - 2008. - Vol. 44 - P. 319-345.

117. Giangaspero, M. Numerical taxonomy of the genus Pestivirus: New software for genotyping based on the palindromic nucleotide substitutions method / M. Giangaspero, S. Apicellab, R. Harasawa // Journal of virological methods. -2013. - Vol. 192. - P. 59-67.

118. Giliberti, G. Synergistic experimental/computational studies on arylazoenamine derivatives that target the bovine viral diarrhea virus RNA-dependent RNA polymerase / G. Giliberti, C. Ibba, E. Marongiu et al. // Bioorganic & Medicinal chemistry. - 2010. - Vol. 18, №16. - P. 6055-6068.

119. Givens, M.D. Detection of inhibition of bovine viral diarrhea virus by aromatic cationic molecules / M.D. Givens, C.C. Dykstra, K.V. Brock et al. // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2003. - Vol. 47, №7. - P. 2223-2230.

120. Givens, M.D. Prevention and elimination of bovine viral diarrhea virus infections in fetal fibroblast cells/ M.D. Givens, D.A. Stringfellow, C.C. Dykstra et al. //Antiviral research. - 2004. - Vol. 64, № 2. - P. 113-118.

121. Givens, M.D. Effects of aromatic cationic molecules on bovine viral diarrhea virus and embryonic development/ M.D. Givens, P.K. Galik, K.P. Riddell et al. // Theriogenology. - 2005. - Vol. 63. - P. 1984-1994.

122. Givens, M.D. Normal calves produced after transfer of in vitro fertilized embryos cultured with an antiviral compound/ M.D. Givens, D.A. Stringfellow, K.P. Riddell et al.// Theriogenology. - 2006. - Vol. 65. - P. 344355.

123. Givens, M.D. Normal reproductive capacity of heifers that originated from in vitro fertilized embryos cultured with an antiviral compound / M.D. Givens, M.S. Marley et al. // Animal reproduction science. - 2009. - № 113. - P. 283-286.

124. Glisoni, R.J. Complexation of a 1-indanone thiosemicarbazone with hydroxypropyl-P-cyclodextrin enhances its activity against a hepatitis C virus

surrogate model / R.J. Glisoni, E.F. Castro, L.V. Cavallaro et al. // Journal of nanoscience and nanotechnology. - 2015. - Vol. 15, № 6. - P. 4224-4228.

125. González Altamiranda, E.A. Effect of Bovine Viral Diarrhea Virus on the ovarian functionality and in vitro reproductive performance of persistently infected heifers / E.A. González Altamiranda, G.G. Kaiser, N.C. Mucci et al. // Veterinary microbiolgy. - 2013. - Vol.165 (3-4). - P. 326-332.

126. Gong, X. Molecular investigation of bovine viral diarrhea virus infection in yaks (Bos gruniens) from Qinghai, China / X. Gong, L. Liu, F. Zheng et al. // Virology journal. - 2014. - Vol. 11. - P. 29.

127. Greiser-Wilke, I. Bovine viral diarrhoea eradication and control programmes in Europe / I. Greiser-Wilke, B. Grummer, V. Moennig // Biologicals. - 2003. - № 31. - P. 113-118.

128. Griffin, S.D. The p7 protein of hepatitis C virus forms an ion channel that is blocked by the antiviral drug, Amantadine / S.D. Griffin, L.P. Beales, D.S. Clarke et al. // FEBS Letters. - 2003. - Vol. 535, № 1-3. - P. 34-38.

129. Griffin, S.D. A conserved basic loop in hepatitis C virus p7 protein is required for amantadine-sensitive ion channel activity in mammalian cells but is dispensable for localization to mitochondria / S.D. Griffin, R. Harvey, D.S. Clarke, W.S. Barclay et al. // Journal of general virology. - 2004. - № 85. - P. 451-461.

130. Grooms, D.L. Reproductive consequences of infection with bovine viral diarrhea virus / D.L. Grooms // Veterinary clinics of North America: food animal practice. - 2004. - Vol. 20(1). - P.5-19.

131. Gu, B. Antiviral profiles of novel iminocyclitol compounds against bovine viral diarrhea virus, West Nile virus, Dengue virus and hepatitis B virus/ B. Gu, P. Mason, L. Wang et al. // Antiviral chemistry and chemotherapy. - 2007. -Vol. 18, № 1. - P. 49-59.

132. Harada, T. E2-p7 region of the bovine viral diarrhea virus polyprotein: processing and functional studies / T. Harada, N. Tautz, H.J. Thiel // Journal of virology. - Vol. 74, № 20. - P. 9498-9506.

133. Hoover, S. Thiopurines inhibit bovine viral diarrhea virus production in a thiopurine methyltransferase-dependentmanner / S. Hoover, R. Striker // Journal of general virology. - 2008. - № 89. - P. 1000-1009.

134. Ibrahim, M.M. Activity of bis(7-hydroxycoumarin) Mannich bases against bovine viral diarrhoea virus/ M.M. Ibrahim, M. Mazzei, I. Delogu et al. // Antiviral research. - 2016. - №134. - P.153-160.

135. Iqbal, M. Role for bovine viral diarrhea virus Erns glycoprotein in the control of activation of beta interferon by double-stranded RNA / M. Iqbal, E. Poole, S. Goodbourn, J.W. McCauley // Journal of virology. - 2004. - Vol. 78, № 1. - P. 136-145.

136. Isoda, N. Evaluation of control measures for bovine viral diarrhea implemented in Nemuro District, Hokkaido, Japan, using a scenario tree model / N. Isoda, A. Asano, M. Ichijo et al. // The journal of veterinary medical science. -2017. - Vol. 79, № 7. - P. 1172-1181.

137. Kim, S.G. Genotyping and phylogenetic analysis of bovine viral diarrhea virus isolates from BVDV infected alpacas in North America / S.G. Kim, R.R. Anderson, J.Z. Yu et al. // Veterinary microbiology. - 2009 - Vol. 136. - P. 209-216.

138. Kim, W. Anti-viral effect of herbal medicine korean traditional Cynanchum paniculatum (Bge.) Kitag extracts / W. Kim, T.S. Oh, Y.J. Park // African journal of traditional, complementary, and alternative medicines. - 2017. -Vol. 14, №3. - P. 194-198.

139. King, A.M. Virus Taxonomy: Ninth Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses / edit. A.M. King, E. Lefkowitz, M.J. Adams et al. San Diego: Academic Press, 2011. - 1327 p.

140. King, R.W. Selection of a thiazole urea-resistant variant of bovine viral diarrhea virus that maps to the RNA-dependent RNA polymerase / R.W. King, H.T. Scarnati, E.S. Priestley et al. // Antiviral Chemistry & Chemotherapy. -2002. - Vol.13, № 5. - P. 315-323.

141. Koczera, P. The ribonuclease A superfamily in humans: canonical RNAses as the buttress of innate immunity / P. Koczera, L. Martin, G. Marx, T. Schuerholz // International journal of molecular sciences. - 2016 - Vol. 17, № 1278. Pii: E1278. doi:10.3390/ijms17081278.

142. Koehler, K. A. 2-phenylethaneboronic acid, a possible transition-state analog for chymotrypsin / K. A. Koehler, G. E. Lienhard // Biochemistry. - 1971.

- № 10. - P. 2477-2483.

143. Kohara, J. Antiviral effects of bovine IFN-tau and human IFN-alpha on bovine viral diarrhea virus / J. Kohara, Y. Nishikura, M. Tajima et al. // Veterinary immunology and immunopathology. - 2009. - № 128. - P. 331.

144. Kohara, J. Effects of interferon-tau on cattle persistently infected with bovine viral diarrhea virus / J. Kohara, Y. Nishikura, S. Konnai et al. // Japanese journal of veterinary research. - 2012. - № 60. - P. 63-70.

145. Lambeth, L. S. Suppression of bovine viral diarrhea virus replication by small interfering RNA and short hairpin RNA-mediated RNA interference / L. S. Lambeth, R.J. Moore, M.S. Muralitharan, T.J. Doran // Veterinary Microbiology.

- 2007. - Vol. 31. - № 119. - P. 132-143.

146. Li, Z. Design, synthesis, and biological evaluation of antiviral agents targeting flavivirus envelope proteins / Z. Li, M. Khaliq, Z. Zhou et al. // Journal of medicinal chemistry. - 2008. - Vol. 51, № 15. - P. 4660-4671.

147. Lindberg, A. Characteristics in the epidemiology of bovine viral diarrhea virus (BVDV) of relevance to control / A. Lindberg, H. Houe // Preventive veterinary medicine. - 2005. - № 72. - P. 55-73.

148. Luscombe, C.A. A novel Hepatitis C virus p7 ion channel inhibitor, BIT225, inhibits bovine viral diarrhea virus in vitro and shows synergism with

recombinant interferon-alpha-2b and nucleoside analogues / C.A. Luscombe, Z. Huang, M.G. Murray et al. // Antiviral research. - 2010. - Vol. 86, № 2. - P. 144153.

149. Mahlum, C.E. Detection of bovine viral diarrhea virus by TaqMan reverse transcription polymerase chain reaction // C.E.Mahlum, S.Haugerud, J.L.Shivers, et al. // The journal of veterinary diagnostic investigation - 2002. -Vol.14 - P. 120 -125.

150. Manfredini, S. Hindered nucleoside analogs as antiflaviviridae agents / S. Manfredini, A. Angusti, A. C. Veronese et al. // Pure and applied chemistry. -2004. - Vol. 76, № 5. - P. 1007-1015.

151. Mayhoub, A.S. Design, synthesis, and biological evaluation of thiazoles targeting flavivirus envelope proteins / A.S. Mayhoub, M. Khaliq, R.J. Kuhn et al. // Journal of medicinal chemistry. - 2011. - Vol. 54, № 6. - P. 17041714.

152. Mazzei, M. Activity of Mannich bases of 7-hydroxycoumarin against Flaviviridae/ M. Mazzei, E. Nieddu, M. Miele et al. // Bioorganic & Medicinal chemistry. - 2008. - Vol.16, №5. - P. 2591-605.

153. McGowan, M.R. Early reproductive loss due to bovine pestivirus infection / M.R. McGowan, P.D. Kirkland // The British veterinary journal. -1995. - Vol. 151. - P. 263-270.

154. Mehta, A. Imino sugars that are less toxic but more potent as antivirals, in vitro, compared with N-n-nonyl DNJ / A. Mehta, S. Ouzounov, R. Jordan, E. Simsek et al. // Antiviral chemistry and chemotherapy. - 2002. - Vol. 13, № 5. - P. 299-304.

155. Menendez-Arias, L. Antiviral agents: structural basis of action and rational design L. / Menendez-Arias, F. Gago // Sub-cellular biochemistry - 2013. - № 68. - P. 599-630.

156. Mingala, C.N. Classification of new BVDV isolates from Philippine water buffalo using the viral E2 region / C.N. Mingala, S. Konnai, M. Tajima et al. // Journal of Basic Microbiology. - 2009. - Vol. 49. - P. 495-500.

157. Mishra, N. Genetic and antigenic characterization of bovine viral diarrhea virus type 2 isolated from Indian goats (Capra hircus) / N. Mishra, R. Dubey, K. Rajukumar et al. // Veterinary microbiology. - 2007. - Vol. 124. - P. 340-347.

158. Mishra, N. Molecular characterization of bovine viral diarrhea virus type 2 isolate originating from a native Indian sheep (Ovies aries) / N. Mishra, K. Rajukumar, S. Vilcek et al. // Veterinary microbiology. - 2008. - Vol. 130. - P. 88-98.

159. Mishra, N. Small interfering RNAs targeting viral structural envelope protein genes and the 5'-UTR inhibitreplication of bovine viral diarrhea virus in MDBK cells / N. Mishra, K. Rajukumar , S. Kalaiyarasu et al. // Acta Virologica. -2011. - Vol. 55, № 3. - P. 279-282.

160. Modis, Y. Ligand-binding pocket in the Dengue virus envelope glycoprotein / Y. Modis, S. Ogata, D. Clements et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 2003. - Vol. 100, № 12. - P. 69866991.

161. Munoz-Zanzi, C.A. Effect of bovine viral diarrhea virus infection on fertility of dairy heifers / C.A. Munoz-Zanzi, M.C. Thurmond, S.K. Hietala // Theriogenology. - 2004. - Vol. 61, № 6. - P. 1085-1099.

162. Musiu, S. Substituted 2,6-bis(benzimidazol-2-yl)pyridines: a novel chemical class of pestivirus inhibitors that targets a hot spot for inhibition of pestivirus replication in the RNA-dependent RNA polymerase/ S. Musiu, G. Purstinger, S. Stallinger et al. // Antiviral research. - 2014. - № 106. - P.71-79.

163. Musiu, S. 3-(imidazo[1,2-a:5,4-b']dipyridin-2-yl)aniline inhibits pestivirus replication by targeting a hot spot drug binding pocket in the RNA-

dependent RNA polymerase/ S. Musiu, P. Leyssen, M. Froeyen et al. // Antiviral research. - 2016. - № 129. - P. 99-103.

164. Neill, J.D. Bovine viral diarrhoea virus infection alters global transcription profiles in bovine endothelial cells / J.D. Neill, J.F. Ridpath, A. Lange, R.L. Zuerner // Developments in biologicals. - 2008. - № 132. - P. 93-98.

165. Newcomer, B.W. Antiviral treatment of calves persistently infected with bovine viral diarrhoea virus / B.W. Newcomer, M.S. Marley, P.K. Galik et al. // Antiviral Chemistry & Chemotherapy. - 2012. - Vol. 22. - № 4. - P. 171-179.

166. Newcomer, B.W. Approved and experimental countermeasures against pestiviral diseases: Bovine viral diarrhea, classical swine fever and border disease / B.W. Newcomer, M. Daniel // Antiviral research. - 2013. - Vol. 100, № 1. -P.133-50.

167. Newcomer, B.W. Effect of treatment with a cationic antiviral compound on acute infection with bovine viral diarrhea virus / B.W. Newcomer, M.S. Marley, P.K. Galik et al. // Canadian journal of veterinary research. - 2013. -Vol. 77. - P. 170-176.

168. Newcomer, B.W. Mutations induced in the NS5B gene of bovine viral diarrhea virus by antiviral treatment convey resistance to the compound / B.W. Newcomer, J.D. Neill, M.S. Marley et al. // Virus research. - 2013. - Vol. 96. - P. 127-129.

169. Ni, W. Suppression of bovine viral diarrhea virus replication by single and dual short hairpin RNA-mediated RNA interference/ W. Ni , S. Hu , J. Qiao et al. // Research in veterinary science. - 2012. - Vol. 93, № 1. - P. 544-548.

170. Ni, W. Development of sheep kidney cells with increased resistance to different subgenotypes of BVDV-1 by RNA interference/ W. Ni, J. Qiao, Q. Ma et al. // Journal of virological methods. - 2015. - Vol. 15, № 218. - P. 66-70.

171. OIE. Manual of diagnostic tests and vaccines for terrestrial animals. P. 2, S. 2.4. Ch. 2.4.8. Bovine viral diarrhoea. Paris, France, 2015.

172. Olafson, P. An apparently new transmissible disease of cattle / P. Olafson, A.D. MacCallum, A. Fox // The Cornell veterinarian. - 1946. - Vol. 36. -P.205-213.

173. Ouzounov, S. The combination of interferon alpha-2b and n-butyl deoxynojirimycin has a greater than additive antiviral effect upon production of infectious bovine viral diarrhea virus (BVDV) in vitro: implications for hepatitis C virus (HCV) therapy / S. Ouzounov, A. Mehta, R.A. Dwek et al. // Antiviral research. - 2002. - Vol. 55, № 3. - P. 425-435.

174. Paeshuyse, J. A novel, highly selective inhibitor of pestivirus replication that targets the viral RNA-dependent RNA polymerase/ J. Paeshuyse, P.Leyssen, E. Mabery et al. // Journal of virology. - 2006. - Vol. 80, №1. - P.149-160.

175. Paeshuyse, J. The imidazopyrrolopyridine analogue AG110 is a novel, highly selective inhibitor of pestiviruses that targets the viral RNA-dependent RNA polymerase at a hot spot for inhibition of viral replication / J. Paeshuyse, J.M. Chezal, M. Froeyen et al. // Journal of virology. - 2007. - Vol. 81, № 20. - P. 11046-11053.

176. Paeshuyse, J. A pyrazolotriazolopyrimidinamine inhibitor of bovine viral diarrhea virus replication that targets the viral RNA-dependent RNA polymerase / J. Paeshuyse, C. Letellier, M. Froeyen et al. // Antiviral research. -2009. - Vol. 82, №3. - P.141-147.

177. Palomares, R.A. Bovine viral diarrhea virus fetal persistent infection after immunization with a contaminated modified-live virus vaccine / R.A. Palomares, S.M. Marley, M.D. Givens et al. // Theriogenology. - 2013. - Vol. 79, № 8. - P. 1184-1195.

178. Pastoret, P.P. Human and animal vaccine contaminations / P.P. Pastoret // Biologicals. - 2010. - Vol. 38, № 3. - P.332-334.

179. PavloviC, D. The hepatitis C virus p7 protein forms an ion channel that is inhibited by long-alkyl-chain iminosugar derivatives / D. Pavlovic, D.C.

Neville, O. Argaud et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. -2003. - Vol. 100, № 10. - P. 6104-6108.

180. Peek, S.F. Evaluation of antiviral activity and toxicity of recombinant human interferon alfa-2a in calves persistently infected with type 1 bovine viral diarrhea virus / S.F. Peek, M.D. Bonds, P. Schaele et al. // American journal of veterinary research. - 2004. - № 65. - P. 865-870.

181. Peek, S.F. Evaluation of cytotoxicity and antiviral activity of recombinant human interferon alfa-2a and recombinant human interferon alfa-B/D hybrid against bovine viral diarrhea virus, infectious bovine rhinotracheitis virus, and vesicular stomatitis virus in vitro / S.F. Peek, M.D. Bonds, D.G. Gangemi et al. // American journal of veterinary research. - 2004. - № 65. - P. 871-874.

182. Pierra, C. Synthesis of 2 '-Cmethylcytidine and 2 '-C-methyluridine derivatives modified in the 3 '-position as potential antiviral agents / C. Pierra, A. Amador, E. Badaroux et al. // Collection of Czechoslovak chemical communications. - 2006. - № 71. - P. 991-1010.

183. Poh, M.K. A small molecule fusion inhibitor of dengue virus / M.K. Poh, A. Yip, S. Zhang et al. // Antiviral research. - 2009. - Vol. 84, № 3. - P. 260266.

184. Puerstinger, G. Substituted 5-benzyl-2-phenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridines: a new class of pestivirus inhibitors / G. Puerstinger, J. Paeshuyse, P. Herdewijn et al. // Bioorganic & Medicinal chemistry letters. - 2006. - Vol. 16, № 20. - P. 5345-5349.

185. Puerstinger, G. Antiviral 2,5-disubstituted imidazo[4,5-c]pyridines: further optimization of anti-hepatitis C virus activity/ G. Puerstinger, J. Paeshuyse, S. Heinrich et al. // Bioorganic & Medicinal chemistry letters. - 2007. - Vol. 17, № 18. - P. 5111-5114.

186. Ridpath, J.F. Comparison of nucleic acid hybridization and nucleic acid amplification using conserved sequences from the 59 noncoding region for

detection of bovine viral diarrhea virus / J.F. Ridpath, S.R. Bolin, J. Katz // Journal of clinical microbiology. - 1993. - Vol. 31, № 4. - P. 986-9.

187. Ridpath, J.F. Bovine viral diarrhea virus: global status / J.F. Ridpath // Veterinary clinics of North America: food animal practice. - 2010. - Vol. 26, № 1. - P. 105-121.

188. Ridpath, J.F. Comparison of the breadth and complexity of bovine viral diarrhea (BVDV) populations circulating in 34 persistently infected cattle generated in one outbreak / J.F. Ridpath, D.O. Baylesa, J.D. Neill et al. // Virology. - 2015. - Vol. 485. - P. 297-304.

189. Sako, K. Gamma-carboline derivatives with anti-bovine viral diarrhea virus (BVDV) activity/ K. Sako, H. Aoyama, S. Sato et al. // Bioorganic & Medicinal chemistry. - 2008. - Vol.16, № 7. - P. 3780-3790.

190. Saliki, J.T. Laboratory diagnosis of bovine viral diarrhea virus infections / J.T. Saliki, E.J. Dubovi // Veterinary clinics of North America: food animal practice. - 2004. - Vol. 20, № 1. - P.69-83.

191. Salim, M.T. Anti-bovine viral diarrhoea virus activity of novel diphenylmethane derivatives / M.T. Salim, M. Okamoto, S. Hosoda, H. Aoyama, Y. Hashimoto, M. Baba // Antiviral chemistry and chemotherapy. - 2010. - Vol. 20, № 5. - P. 193-200.

192. Saunier, B. Role of the asialoglycoprotein receptor in binding and entry of hepatitis C virus structural proteins in cultured human hepatocytes / B. Saunier, M. Triyatni, L. Ulianich et al. // Journal of virology. - 2003. - Vol.77, № 1. - P. 546-559.

193. Schaut, R.G. Bovine viral diarrhea virus type 2 impairs macrophage responsiveness to toll-like receptor ligation with the exception of toll-like receptor 7 / R.G. Schaut, J.F. Ridpath, R.E. Sacco // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, №7. doi: 10.1371/journal.pone.0159491. eCollection 2016.

194. Scorciapino, M.A. Antimicrobial dendrimeric peptides: structure, activity and new therapeutic applications / M.A. Scorciapino, I. Serra, G. Manzo,

A.C. Rinaldi // International journal of molecular sciences. - 2017. - Vol.18, № 542. Pii: E542. doi: 10.3390/ijms18030542.

195. Song, Q. Forsythoside A Inhibits BVDV Replication via TRAF2-Dependent CD28-4-1BB Signaling in Bovine PBMCs / Q. Song, X. G. Weng, D. J. Cai et al. // PLoS one. - 2016. - Vol. 11, № 9. doi: 10.1371/journal.pone.0162791. eCollection 2016.

196. Srivastava, S. BDP-30, a systemic resistance inducer from Boerhaavia diffusa L., suppresses TMV infection, and displays homology with ribosome-inactivating proteins / S. Srivastava, H.N. Verma, A. Srivastava, V. Prasad // Journal of biosciences. - 2015. - Vol. 40, №1. - P.125-35.

197. Stangl, J.R. Effect of antimetabolite immunosuppressants on Flaviviridae, including hepatitis C virus/ J.R. Stangl, K.L. Carroll, M. Illichmann, R. Striker // Transplantation. - 2004. - № 77. - P. 562-567.

198. Struga, M. Synthesis, pharmacological and antiviral activity of 1,3-thiazepine derivatives/ M. Struga, J. Kossakowski, A.E Koziol et al.// European journal of medicinal chemistry. - 2009. - Vol.44. - № 12. - P. 4960-4969.

199. Studer, E. Detection and characterization of pestivirus contaminations in human live viral vaccines / E. Studer, G. Bertoni, U. Candrian // Biologicals. -2002. - Vol. 30, №4. - P. 289-296.

200. Stuyver, L.J. Inhibitors of the IMPDH enzyme as potential anti-bovine viral diarrhoea virus agents/ L.J. Stuyver, S. Lostia, S.E. Patterson et al // Antiviral chemistry and chemotherapy. - 2002. - Vol. 13, № 6. - P. 45-352.

201. Sun, J. H. Specific inhibition of bovine viral diarrhea virus replicase/ J. H. Sun, J. A. Lemm, D. R. O'Boyle et al. // Journal of virology. - 2003. - № 77. -P. 6753-6760.

202. Tabarrini, O. Synthesis and anti-BVDV activity of acridones as new potential antiviral agents/ O. Tabarrini, G. Manfroni, A. Fravolini et al // Journal of medicinal chemistry. - 2006. - Vol. 49, №8. - P.2621-2627.

203. Tao, J. Identification and genetic characterization of new bovine viral diarrhea virus genotype 2 strains in pigs isolated in China / J. Tao, Y. Wang, J. Wang et al. // Virus Genes. - 2013. - Vol. 46. - P. 81-87.

204. Tonelli, M. Antimicrobial and cytotoxic arylazoenamines. Part III: antiviral activity of selected classes of arylazoenamines / M. Tonelli, V. Boido, C. Canu et al. // Bioorganic & Medicinal chemistry. - 2008. - Vol.16, №18. - P. 8447- 8465.

205. Tonelli, M. Antiviral and cytotoxic activities of aminoarylazo compounds and aryltriazene derivatives / M. Tonelli, I. Vazzana, B. Tasso et al. // Bioorganic & Medicinal chemistry. - 2009. - Vol.17, № 13. - P. 4425-4440.

206. Tonelli, M. Antiviral activity of benzimidazole derivatives. II. Antiviral activity of 2-phenylbenzimidazole derivatives / M. Tonelli, M. Simone, B. Tasso et al. // Bioorganic & Medicinal chemistry. - 2010. - Vol. 18, №8. - P. 2937-2953.

207. Tonelli, M. Acridine derivatives as anti-BVDV agents / M. Tonelli, G. Vettoretti, B. Tasso et al. // Antiviral research. - 2011. - № 91. - P. 133-141.

208. Vilcek, S. Genetic diversity of BVDV, consequences for classification and molecular epidemiology / S. Vilcek, B. Durkovic, M. Kolesarova, D.J. Paton // Preventive veterinary medicine. - 2005. - Vol. 72. - P. 31-35.

209. Vitale, G. Styrylbenzimidazoles. Synthesis and biological activity - part 3 / G. Vitale, P. Corona, M. Loriga et al. // Medicinal chemistry. - 2010. - Vol. 6, № 2. - P. 70-78.

210. Vitale, G. 5-acetyl-2-arylbenzimidazoles as antiviral agents. Part 4 / G. Vitale, P. Corona, M. Loriga et al. // European journal of medicinal chemistry. -2012. - № 53. - P. 83-97.

211. Whitby, K. Action of celgosivir (6 O-butanoyl castanospermine) against the pestivirus BVDV: implications for thetreatment of hepatitis C / K. Whitby, D. Taylor, D. Patel et al. // Antiviral chemistry and chemotherapy. -2004. - Vol. 15, № 3. - P. 141-151.

212. Wang Q.-Y. A small-molecule dengue virus entry inhibitor / Q.-Y. Wang, S.J. Patel, E. Vangrevelinghe et al. // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2009. - Vol. 53, № 5. - P. 1823-1831.

213. Woodhouse, S.D. Iminosugars in combination with interferon and ribavirin permanently eradicate noncytopathic bovine viral diarrhea virus from persistently infected cells /S.D. Woodhouse, C. Smith, M. Michelet et al. // Antimicrobial agents and chemotherapy. - 2008. - Vol. 52, № 5. - P. 1820-1828.

214. Yanagida, K. Inhibition of bovine viral diarrhea virus (BVDV) by mizoribine: synergistic effect of combination with interferon-alpha / K. Yanagida, C. Baba, M. Baba // Antiviral research. - 2004. - Vol. 64, № 3. - P. 195-201.

215. Yennamalli, R. Identification of novel target sites and an inhibitor of the dengue virus E protein / R. Yennamalli, N. Subbarao, T. Kampmann et al. // Journal of computer-aided molecular design. - 2009. - Vol. 23, № 6. - P. 333-341.

216. Ye§ilbag, K. Variability and global distribution of subgenotypes of bovine viral diarrhea virus / K. Ye§ilbag, G. Alpay, P. Becher // Viruses. - 2017. -Vol. 9, № 6. pii: E128. doi: 10.3390/v9060128.

217. Zhang, N. Inhibition of bovine viral diarrhea virus in vitro by xanthohumol: comparisons with ribavirin and interferon-alpha and implications for the development of anti-hepatitis C virus agents / N. Zhang, Z. Liu, Q. Han et al. // European journal of pharmaceutical sciences. - 2009. - Vol. 38, № 4. - P. 332340.

218. Zhang, N. Xanthohumol enhances antiviral effect of interferon alpha-2b against bovine viral diarrhea virus, a surrogate of hepatitis C virus/ N. Zhang, Z. Liu, Q. Han et al. // Phytomedicine. - 2010. - Vol.17, № 5. - P. 310-316.

219. Zhou, Z. Antiviral compounds discovered by virtual screening of small-molecule libraries against dengue virus E protein / Z. Zhou, M. Khaliq, J.-E. Suk et al. // ACS Chemical biology. - 2008. - Vol. 3, № 12. - P. 765-775.

220. Zitzmann, N. Imino sugars inhibit the formation and secretion of bovine viral diarrhea virus, a pestivirus model of hepatitis C virus: implications for

the development of broad spectrum anti-hepatitis virus agents / N. Zitzmann, A.S. Mehta, S. Carrouee et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 1999. - Vol. 96, № 21. - P. 11878-11882.