Особенности метаболомного и транскрипционного профиля биологических жидкостей при раке яичников тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Филиппов Федор Евгеньевич

• Филиппов Федор Евгеньевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Филиппов Федор Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ

РАКА ЯИЧНИКОВ (обзор литературы)

1.1 Эпидемиология рака яичников

1.2 Этиология и патогенез рака яичников

1.3 Диагностика рака яичников

1.4 Циркулирующие онкомаркеры при раке яичников

1.5 Метаболомные исследования в медицине

1.5.1 Современные достижения в области поиска метаболомных биомаркеров рака яичников

1.5.2 Липиды

1.5.3 Аминокислоты и их производные

1.5.4 Центральный путь углеводного метаболизма

1.5.5 Метаболизм нуклеотидов

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования и характеристика пациенток

2.2 Масс-спектрометрические методы исследования

2.2.1 Протокол сбора образцов плазмы крови

2.2.2 Протокол сбора образцов мочи

2.2.3 Пробоподготовка образцов плазмы крови

2.2.4 Пробоподготовка образцов мочи

2.2.5 Анализ метаболитов биологических жидкостей методом УВЭЖХ-МС

2.2.6 Масс-спектрометрический анализ при метаболомном исследовании

2.2.7 Идентификация метаболитов по масс-спектрометрическим данным

2.3 Молекулярно-генетические методы иссследования

2.3.1 Экстракция РНК из биологических жидкостей

2.3.2 Оценка экспрессии микро-РНК

2.4 Методы статистической обработки полученных данных

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛОМА ПЛАЗМЫ КРОВИ ПАЦИЕНТОВ С

СЕРОЗНОЙ АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ЯИЧНИКОВ

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ МЕТАБОЛОМА МОЧИ ПАЦИЕНТОВ С

СЕРОЗНОЙ АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ЯИЧНИКОВ

4.1 Изменение содержания липидов и их производных в моче у пациентов с серозной аденокарциномой яичников

4.1.1 Изменение содержания жирных кислот и их производных в моче у пациентов с серозной аденокарциномой яичников

4.1.2 Изменение содержания ацилкарнитинов в моче у пациентов с серозной аденокарциномой яичников

4.1.3 Изменение содержания фосфолипидов в моче у пациентов с серозной карциномой яичников

4.2 Изменение содержания аминокислот и их производных в моче у пациентов с серозной аденокарциномой яичников

4.3 Изменение содержания производных азотистых оснований и стероидов в моче у пациентов с серозной аденокарциномой яичников

Глава 5. БИОИНФОРМАЦИОННЫЙ АНАЛИЗ СВЯЗИ МЕТАБОЛОМНОГО ПРОФИЛЯ МОЧИ И ПЛАЗМЫ КРОВИ ПАЦИЕНТОВ С СЕРОЗНОЙ АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ЯИЧНИКОВ С ЭКСПРЕССИЕЙ ГЕНОВ И

МИКРО-РНК

Глава 6. ОСОБЕННОСТИ СОДЕРЖАНИЯ ТРАНСКРИПТОВ МИКРО-РНК В МОЧЕ ПАЦИЕНТОВ С СЕРОЗНОЙ АДЕНОКАРЦИНОМОЙ

ЯИЧНИКОВ

Глава 7. ОСОБЕННОСТИ СОДЕРЖАНИЯ ТРАНСКРИПТОВ МИКРО-РНК В ПЛАЗМЕ КРОВИ ПАЦИЕНТОВ С СЕРОЗНОЙ

АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ЯИЧНИКОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности метаболомного и транскрипционного профиля биологических жидкостей при раке яичников»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Рак яичников (РЯ) остается самым смертоносным гинекологическим злокачественным новообразованием в мире. В настоящее время он занимает 7-е место по распространенности в мире с заболеваемостью от 4,1 до 11,4 случаев на 100 000 женщин (Sellers T.A. et al., 2023). В структуре онкологических заболеваний среди женского населения Российской Федерации РЯ занимает 9-е место: показатель заболеваемости - 18,19 на 100 тысяч женского населения. Прирост показателя заболеваемости РЯ за предшествующие 10 лет составил 4,66% (Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О., 2021).

Рак яичников включает множество типов опухолей, каждый из которых имеет отличительные биологические и клинические характеристики. Согласно классификации ВОЗ, выделяют серозную карциному, эндометриоидную карциному, муцинозную карциному, светлоклеточную карциному, злокачественную опухоль Бреннера, серозно-муцинозную карциному, недифференцированную карциному и смешанную эпителиальную карциному (Meinhold-Heerlein I. et al., 2016).

У 10% больных раком яичников развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространённый - синдром наследования рака молочной железы и яичников, связанный с мутациями генов BRCA1/2 (Pal T., Permuth-Wey J., Betts J.A. et al., 2005; Elzek M.A., Rodland K.D., 2015). У оставшихся пациентов рак яичников имеет спорадический характер. В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются отсутствие беременностей, курение, избыточный вес, частое использование препаратов от бесплодия (Rooth C., 2013).

Поскольку рак яичников обычно выявляется поздно, общая 5-летняя выживаемость составляет всего 30-40%. Раннее обнаружение РЯ является наиболее важным фактором повышения выживаемости пациентов. На сегодняшний день определение CA-125 и HE4 в крови и трансвагинальное ультразвуковое исследование являются основными методами диагностики рака

яичников. Однако их чувствительность и специфичность все еще недостаточны для выявления заболевания на ранней стадии (Swiatly A., Plewa S, Matysiak J., Kokot Z.J., 2018). Остро необходимы дополнительные средства для раннего обнаружения и улучшения диагностики данного заболевания.

Степень разработанности темы

Негативный прогноз течения заболевания и отсутствие эффективного лечения рака яичников стимулирует интерес использованию современных методических подходов молекулярной биологии. Применение омиксных технологий - геномики, протеомики, метаболомики открыли новую главу исследований, которая, как ожидается, позволит разработать новые инструменты для ранней диагностики и мониторинга лечения.

Использование масс-спектрометрии представляет собой значительный прорыв в протеомном анализе. Масс-спектрометрия - это инструментальный метод установления строения соединений посредством перевода вещества в ионизированное состояние, разделения образующихся ионов по величинам отношения массы к заряду (m/z) и регистрации ионов каждого вида. С помощью этого метода можно одновременно изучать экспрессию тысяч белков и исследовать их посттрансляционные модификации (Angel T.E. et al., 2012). Множество белков-кандидатов для раннего выявления РЯ были идентифицированы с помощью методов протеомики за последние несколько лет: Apolipoprotein A1 (ApoAl), B7-H437, CTAPIII, Haptoglobin-1 precursor (HAP1), Haptoglobin-derived alpha subunit, Hb-alpha, Hb-beta, Hepcidin, Insulin-like growth factor-II, ITIH4, Leptin, Matriptase, Monocyte chemoattractant protein-1, Osteopontin (OPN), Prolactin, Serine hydroxymethyltransferase (cSHMT), Serum amyloid A1, Serum amyloid A1 N-terminal arginine-truncated form, Tbx3, Transferrin, Transthyretin, Utrophin (Koehn H., Oehler M.K., 2007). Однако, ни один из них так и не вошел в клиническую практику.

МикроРНК вносят значительный вклад в инициацию и развитие различных молекулярных событий, включая инициацию онкогенеза, прогрессирование и метастазирование опухолей, что делает микроРНК потенциальными

биомаркерами для оценки прогрессирования и прогноза рака (Abdelsattar Z.M. et al., 2016). Показатели экспрессии некоторых микроРНК ассоциированы с РЯ: miR-382, miR-27a-3p, miR-1207-5p, miR-423-5p (Li Y. et al., 2014), miR-593-3p (Han Y. et al., 2023), miR-29a-5p (Kwon J.J. et al., 2018) и miR-30c-5p (Wu Q. et al., 2023), но не являются однозначным маркерами этого заболевания.

Достижения в метаболомных подходах с использованием жидкостной или газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией (МС) высокого разрешения открывают захватывающие перспективы для одновременного обнаружения и идентификации биомаркеров в биологических образцах. Основным преимуществом МС является чувствительность: современные масс-спектрометры позволяют обнаруживать аналиты в фемтомолярном (10-15) и аттомолярном (10-18) диапазонах (Veenstra T.D., 2012).

Метаболомика является мощным инструментом, который может помочь идентифицировать биомаркеры рака яичника. А метаболический анализ биологических жидкостей может быть ценным источником метаболических биомаркеров, которые можно использовать на ранних этапах диагностики и лечения, когда опухолевая ткань не доступна (Schmidt D.R. et al., 2021). В этой связи чрезвычайно актуальным является поиск высокоспецифичных прогностических метаболомных-маркеров и их комбинаций с транскриптомными маркерами для своевременной диагностики и мониторинга течения рака яичников.

Цель научного исследования

Изучение метаболомного и транскрипционного профиля плазмы крови и мочи больных серозной карциномой яичников для выявления потенциальных малоинвазивных маркеров заболевания.

Задачи научного исследования

1. Провести анализ метаболома мочи и плазмы крови пациентов с диагнозом рака яичников методом ультра-высокоэффективной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии.

2. Методом биоинформационного моделирования построить сеть метаболомно-транскриптомных каскадов.

3. Провести анализ экспрессии микро-РНК в моче и плазме крови пациентов с диагнозом рака яичников.

4. Сформировать панели микро-РНК, связанные с метаболомными изменениями, для малоинвазивной диагностики рака яичников.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

• проведена комплексная оценка метаболомного и транскриптомного профилей плазмы крови и мочи у пациентов с диагнозом рак яичников;

• установлено наличие существенного метаболомного дисбаланса липидов и их производных, жирных кислот и их производных, ацилкарнитинов, фосфолипидов, аминокислот и их производных, производных азотистых оснований и стероидов в моче и плазме крови больных раком яичника;

• применение методов математического моделирования позволило разработать панели микро-РНК для диагностики серозной аденокарциномы яичников разной степени злокачественности.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Теоретическая значимость работы заключается в углублении представлений о взаимосвязи метаболомного и транскрипционного профиля биологических жидкостей пациенток с серозной карциномой яичников, об особенностях и механизмах метаболомного дисбаланса при этой патологии.

Анализ полученных клинических данных позволил определить роль изменения метаболома и транскриптома в механизмах развития рака яичников, что дало возможность рекомендовать к применению в клинической практике наиболее эффективные молекулярные маркеры для осуществления ранней диагностики рака яичников. По итогам проведенного исследования разработан способ для диагностики рака яичников на основе изменений уровня транскриптов микро-РНК в моче.

Методология и методы диссертационного исследования

Методы биохимии и молекулярной биологии (обращенно-фазовая хроматография, масс-спектрометрия). Общеклинические и лабораторно-инструментальные методы обследования. Полученные данные подвергнуты статистическому анализу в соответствии с критериями доказательной медицины.

Основное положение, выносимое на защиту

Разработанные панели микро-РНК обладают высокой точностью и специфичностью при разделении обследуемых на больных серозной аденокарциномой яичников разной степени злокачественности и условно-здоровых доноров.

Степень достоверности результатов работы

Степень достоверности полученных результатов определяется адекватным количеством обследованных больных раком яичников в выборке, применением современных методов исследования, а также использованием соответствующих объему выборки методов статистического анализа. Сформулированные в диссертации выводы и рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 2 октября 2024 года на совместном заседании кафедры онкологии с курсом торакальной хирургии и кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии №1 федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора

Дизайн исследования был лично разработан автором. Диссертант принимал непосредственное участие на всех этапах осуществления работ, собирал биологический материал, участвовал в проведении молекулярно-генетических и протеомных исследований. Литературный анализ источников информации по

теме, статистический анализ полученных результатов также были осуществлены автором.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Научные положения диссертации соответствуют пункту 2 направлений исследований паспорта научной специальности 3.1.6. Онкология, лучевая терапия.

Публикация результатов работы

По материалам диссертации опубликовано 2 научные статьи в журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук и входящих в международные системы.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, главы с характеристикой клинического материала и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 291 источников, в том числе 31 отечественных и 260 зарубежных. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 35 рисунками.

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ РАКА

ЯИЧНИКОВ (обзор литературы)

Рак яичников (РЯ) занимает седьмое место по уровню заболеваемости и восьмое место по показателю смертности среди онкологических заболеваний женского населения (Society A.C., 2015; Sellers T.A. et al., 2023). В связи с отсутствием значимой динамики в показателях эффективности лечения и выживаемости, а также четкой тенденции к омоложению проблема злокачественных новообразований женской репродуктивной системы крайне актуальна для данной группы больных.

В настоящее время не существует общепринятого механизма патогенеза, который мог бы объяснить заболевание в целом. Одной из самых больших проблем в раскрытии патогенеза рака яичников является гетерогенная природа рака яичников, включающая различные гистологические типы с различным поведением и характеристиками. Неслучайно РЯ называют «тихим убийцей», так как на ранних стадиях заболевания он протекает бессимптомно. Раннее выявление и первичная профилактика рака яичников затруднены, в основном из-за его гетерогенной природы. Вследствие этого диагностика и последующее своевременное лечение злокачественных новообразований яичников является одной из самых острых и актуальных задач современной онкогинекологии.

1.1 Эпидемиология рака яичников

Ежегодно во всем мире диагностируется 225 500 новых случаев рака яичников и 140 200 случаев смерти от данного заболевания (Sant M. et al., 2015; Miller K.D. et al., 2016; Lisio M.A. et al., 2019; Sellers T.A. et al., 2023). Показатели заболеваемости и выживаемости различаются в зависимости от страны, так Россия и Соединенное Королевство имеют самые высокие показатели заболеваемости РЯ, тогда как Китай самые низкие значения (Lowe K.A. et al., 2013; Sung P.L. et al., 2014).

Показатель заболеваемости РЯ в России составляет 18,19 на 100 тысяч женского населения. По смертности среди онкогинекологических заболеваний РЯ занимает первое место - на долю умерших от РЯ приходится 34,2% пациенток. Необходимо также обратить особое внимание на роль РЯ в качестве причины смерти женщин трудоспособного и детородного возраста. В возрастной группе пациенток до тридцати лет смертность от РЯ составляет 3,8%, у женщин в возрасте 40-49 лет - 7,8% (3 место по смертности среди онкологических заболеваний), 50-59 лет - 8,4% (2 место по смертности среди онкологических заболеваний). Средний возраст заболевших РЯ составил 59 лет, умерших от РЯ -64,5 года (Аксель Е.М., 2015; Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2019; Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О., 2021). Таким образом, прослеживается тенденция к неуклонному росту заболеваемости РЯ.

Своевременная диагностика злокачественных новообразований и степень охвата населения профилактическим и скрининговыми мероприятиями являются показателями онкологической настороженности и качества мониторинга злокачественных новообразований. Важным аспектом, определяющим прогноз заболевания при злокачественных новообразованиях, является клиническая стадия онкологического заболевания на момент верификации диагноза. У 35,8% пациентов заболевание диагностируется на I—II стадии, у 40,6% на III стадии и у 20,8% на IV стадии заболевания. Своевременная выполненная диагностика отражается на уровне пятилетней общей выживаемости пациентов с РЯ. Показатель равен 85% на I-II стадии и 30% на поздних стадиях течения заболевания.

Прогноз рака яичников находится в прямой зависимости от стадии заболевания на момент постановки диагноза. Это также в значительной степени связано с исходным состоянием здоровья, стадией FIGO и объемом остаточного заболевания после первичной циторедуктивной хирургии. Медиана выживаемости при раке яичников составляет примерно от 40% до 50% в течение 10 лет, при этом выживаемость, связанная со стадией, для стадии I составляет от 70% до 92% по сравнению со стадией IV, которая составляет менее 6%.

1.2 Этиология и патогенез рака яичников

Течение РЯ на ранних клинических стадиях заболевания происходит практически бессимптомно, в результате злокачественную опухоль на I—II стадии удается обнаружить либо при проведении периодического осмотра (к примеру, при генетической предрасположенности к раку яичников или при обнаружении доброкачественной опухоли в яичниках), либо случайно, при осуществлении ревизии на другое заболевание органов брюшины, при операции в области малого таза (Dochez V. et al., 2019).

Симптомы рака яичников неспецифичны, поэтому их легко пропустить на ранней стадии, так как симптомы могут быть связаны с другими возможными патологическими процессами. Симптомы часто проявляются на поздней стадии (стадия III или стадия IV). Наиболее распространенными симптомами, связанными с раком яичников, являются вздутие живота, увеличение размеров живота, тазовая боль, боль в животе, быстрое чувство сытости и трудности с приемом пищи. Некоторые исследования также предполагают, что проблемы с мочеиспусканием часто связаны с РЯ. Когда эти симптомы возникают более 12 раз в месяц, следует рассматривать возможность РЯ (Devita Jr. V.T., 2015; Stewart C., Ralyea C., Lockwood S., 2019; Gaitskell K. et al., 2022). Наличие этих симптомов чаще всего указывает на местно-распространенный или метастатический процесс (Жорданиа К.И., 2017).

Этиопатогенетические механизмы возникновения и развития рака яичников до настоящего времени недостаточно изучены, что является основным препятствием для разработки подходов к диагностике, формированию групп риска и своевременного лечения больных. Существуют различные факторы риска, связанные с раком яичников. В основном он поражает женщин в постменопаузе, у которых увеличение возраста связано с увеличением заболеваемости и более низкими показателями выживаемости (Паяниди Ю.Г., Жорданиа К.И., Сельчук Т.П. и соавт., 2014; Жорданиа К.И., 2016). Проблема ранней диагностики осложняется значительным гистологическим разнообразием РЯ и агрессивностью течения опухолевого процесса, что в большинстве случаев не позволяет выявить

ранние формы РЯ, что особенно важно при изучении причин его возникновения (Жорданиа К.И., 2012; Доброхотова Ю.Э. и соавт., 2019).

На клеточном и молекулярном уровнях РЯ является морфологически- и молекулярно-гетерогенным онкологическим заболеванием (Цандекова М.Р., Порханова Н.В., Кутилин Д.С., 2022; Kurman R.J., 2013). Выделяют четыре наиболее распространенных гистологических типа эпителиального рака яичников - это серозный, эндометриоидный, светлоклеточный и муцинозный РЯ. Необычными являются подтипы Бреннера и серозно-муцинозный РЯ (Цандекова М.Р., Порханова Н.В., Кутилин Д.С., 2020; Кутилин Д.С., Цандекова М.Р., Порханова Н.В., 2021; Ross J.S. et al., 2013; Kurman R.J., Shih I.M., 2016).

Серозная карцинома яичников является наиболее распространенным подтипом рака яичников. Он представляет собой низкодифференцированную (10% всех серозных опухолей подтипа) или высокодифференцированную карциному (90% всех серозных опухолей подтипа). Подтип низкой степени злокачественности характеризуется минимальной ядерной атипией, редкими митозами и меньшими молекулярными аномалиями. Напротив, подтип высокой степени злокачественности показывает значительную ядерную атипию. Подтип низкой степени злокачественности обычно диагностируют в молодом возрасте, и он имеет лучший прогноз, чем подтип высокой степени злокачественности, который, как правило, проявляется в более старшем возрасте (Blagden S.P., 2015). В данном литературном обзоре основной акцент сделан на серозный рак яичников, поскольку именно этот тип РЯ стал объектом исследования в нашей работе.

Традиционно считалось, что высокозлокачественный серозный рак яичников возникает из низкозлокачественного серозного рака яичников (Cancer Genome Atlas Research Network et al., 2011; Mungenast F., Thalhammer T., 2014). Однако, как показали достижения в области молекулярной онкологии в характеристике опухолей, РЯ высокой и низкой степени злокачественности представляют собой два разных заболевания (Gilks C.B., Prat J., 2009; Prat J., 2012;

Kessler M., Fotopoulou C., Meyer T., 2013). Клинически низкозлокачественные серозные опухоли, на долю которых приходится около 10% серозного рака яичников, как правило, развиваются у женщин в более молодом возрасте и менее агрессивны, чем высокозлокачественные РЯ (Кутилин Д.С., Цандекова М.Р., Порханова Н.В., 2020; Alsop K. et al., 2012).

В последние годы появились данные, свидетельствующие о том, что большинство серозных опухолей яичников высокой степени злокачественности возникают в фимбриях фаллопиевых труб (серозная интраэпителиальная карцинома фаллопиевых труб). Затем эти злокачественные клетки метастазируют в яичники и брюшную полость (Crispens M.A. et al., 2002; Singer G. et al., 2002).

Развитие опухолей яичников определяется многими факторами. Злокачественные опухоли развиваются в эндокринных железах и поэтому являются гормонозависимыми. В настоящее время установлено, что около 10-18% случаев рака яичников являются семейными и наследственными из-за мутаций в гене BRCA1, расположенном на хромосоме 17, и гене BRCA2, расположенном на хромосоме 13. Генетический риск рака яичников и молочной железы у близких родственников таких больных составляет около 50% (Имянитов Е.Н., 2010; Жорданиа К.И. и соавт., 2017; Haunschild C.E., Tewari K.S., 2021; Zhang R., Wang T., Lin J., 2021).

Несколько исследований показали повышенный риск развития РЯ вследствие курения, особенно риск муцинозных эпителиальных опухолей. Сильнейшим фактором риска рака яичников является положительный семейный анамнез рака молочной железы или яичников, где личный анамнез рака молочной железы также увеличивает риск. У больных раком молочной железы вероятность развития рака яичников в два раза выше, чем у женского населения в целом, а у больных раком яичников вероятность развития рака молочной железы в 3-4 раза выше (Егенов О.А., Стилиди И.С., Тюляндина А.С., 2021).

Кроме того, данные научной литературы свидетельствуют о том, что воспаление является основным фактором, приводящим к раку яичников. Исследования показали, что эндометриоз, воспалительные заболевания органов

малого таза и паротитная вирусная инфекция положительно связаны с риском рака яичников (Карелина О.Б., Артымук Н.В., Фетисова Т.И., 2018).

1.3 Диагностика рака яичников

Минимальный объем обследования при данной нозологической форме включает ультразвуковое исследование органов брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза и шейно-надключичной области, рентгенографию органов грудной клетки (рекомендовано выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастным усилением),

фиброэзофагогастродуоденоскопия, фиброколоноскопия, исследование крови на онкомаркеры: углеводный антиген-125 (СА-125) и белок придатка 4 человека (НЕ-4); для женщин до 40 лет - альфа-фетопротеин, бета-хорионический гонадотропин человека (при подозрении на герминогенные опухоли яичников), ингибин (для исключения стромальных опухолей).

После проведенного углубленного клинического обследования у больных с подозрением на рак яичников основным и решающим методом в установлении диагноза и выборе тактики лечения, а также в своевременной доклинической диагностике рецидива этого заболевания после проведенного лечения является морфологическое исследование (цитологическое и гистологическое). Диагноз РЯ устанавливается на основании результатов гистологического исследования. Биопсия ткани, оцененная патологоанатомом, помогает поставить окончательный диагноз относительно гистологического типа, степени и стадии (Казанцева М.В. и соавт., 2014; Kobel M. et al., 2019; Hodgson A., Turashvili G., 2020).

Получение материала для гистологического исследования как наиболее точного метода морфологической верификации РЯ требует проведения сложного инвазивного хирургического вмешательства (лапароскопия, лапаротомия, биопсия ткани яичника), которое проводится под наркозом. В этом случае существует риск развития тяжелых осложнений (кровотечение, гнойно -септические осложнения, перфорация органов брюшной полости и др.), требуются дополнительные предоперационные обследования. Имеется ряд

противопоказаний к выполнению данных оперативных вмешательств: пожилой и старческий возраст больных, тяжелая сопутствующая патология, тяжелое общее состояние, распространенный опухолевой процесс и некоторые другие состояния (ЬеБке1а Б. е1 а1., 2020).

Поскольку многие пациенты с распространенным рак РЯ имеют асцит, цитологическое исследование этой легко получаемой жидкости является привлекательным методом для установления диагноза. Это верно особенно для пожилых пациентов, у которых другие диагностические процедуры, такие как лапароскопия, могут быть отложены из-за сопутствующих заболеваний. Асцитическая перитонеальная жидкость, богатая отслоившихся раковых клеток, обеспечивает трансцеломическое распространение опухолевые клетки в другие органы таза и брюшины (Арчаков А.И. и соавт., 2003). Врачи общей практики крайне редко проводят цитологическое исследование асцитической жидкости или плеврального экссудата (Кайгородова Е.В. и соавт., 2020).

Обычные методы биопсии ткани и серологические биомаркеры, такие как СА-125, имеют ограниченное клиническое применение. Жидкостная биопсия -это новый метод отбора проб, который анализирует характерные компоненты опухоли, выбрасываемые в периферический кровоток, включая циркулирующую ДНК опухоли, циркулирующие опухолевые клетки, внеклеточную РНК, образованные опухолью тромбоциты и экзосомы. Все больше данных свидетельствует о том, что жидкая биопсия может улучшить клиническое лечение РЯ за счет ранней диагностики, выявления рецидивов и мониторинга ответа на лечение (Сергеева Н. С. и соавт., 2001).

Любое гистологическое исследование внутренних органов является инвазивным, поэтому данная диагностика не подходит для рутинного использования. Неотъемлемой частью основных скрининговых исследований рака яичников является трансвагинальное ультразвуковое исследование. В процессе исследования генерируются точные изображения яичников, которые можно использовать для выявления ранних изменений морфологии и объема яичников (Ниу МУ.О. е1 а1., 2018).

В ранних исследованиях трансабдоминальное ультразвуковое исследование было использовано для выявления рака яичников. Совершенствование методов сонографии привело к разработке трансвагинального УЗИ. Трансвагинальное ультразвуковое исследование позволяет точно определить аномалии объема и морфологии яичников, но менее надежно при дифференциации доброкачественных и злокачественных опухолей яичников. Широкомасштабные испытания трансвагинального ультразвукового исследования были проведены в Соединенном Королевстве, Соединенных Штатах и Японии (Veenstra T.D., 2012; Scaletta G. et al., 2017; Gaitskell K. et al., 2022). Если рассматривать три основных исследования вместе, то было обследовано примерно 66 620 женщин, в результате чего было проведено 565 операций по выявлению 45 случаев РЯ, 34 из которых были инвазивными, 35 из 45 случаев (78%) находились на стадии I. В целом специфичность для основных исследований находится на уровне, необходимом для достижения положительной прогностической ценности в 10%.

Ультразвуковое исследование может обнаружить кисты в яичниках, аномалии в структуре ткани или уплотнения, факторы, часто связанные с формированием рака яичников (Bailey C.L. et al., 1998). Преимуществом этих методов исследования является их неинвазивность, что позволяет использовать их для периодического обследования. С другой стороны, проведенное скрининговое исследование показало, что 56% женщин в постменопаузе, умерших по причинам, отличным от гинекологических или онкологических, имели доброкачественные новообразования размером менее 5 см (Valentin L., Skoog L., Epstein E., 2003). Многие современные протоколы УЗИ учитывают несколько показателей, таких как объем яичников, их форма, образование папиллом, кист, строение стенок, толщина перегородок и др. (Ueland F.R. et al., 2003). Кроме того, были предложены усовершенствования метода с использованием красителей и эффекта Доплера (Jacobs I. J. et al., 1999; Kupesic S., Plavsic B. M., 2006).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филиппов Федор Евгеньевич, 2024 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксель, Е.М. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований женской репродуктивной системы в России / Е.М. Аксель // Онкогинекология. - 2015. - № 1. - C. 6-15.

2. Влияние тепловой ишемии-реперфузии на экспрессию апоптоз-регулирующих генов в почечной ткани больных с почечно-клеточным раком / Д.С. Кутилин, С.Н. Димитриади, Д.И. Водолажский [и др.] // Нефрология. - 2017. - T.21, №. 1. C. 80-86. DOI: 10.24884/1561 -6274-2017-21-1 -80-86

3. Дифференциальная экспрессия микроРНК и их генов-мишеней при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях разной степени тяжести / Т.А. Димитриади, Д.В. Бурцев, Е.А. Дженкова, Д.С. Кутилин // Успехи молекулярной онкологии. - 2020. - T. 7, №. 2. - С. 30-44.

4. Егенов, О.А. Хирургическое лечение больных с рецидивами рака яичников: обзор литературы / О.А. Егенов, И.С. Стилиди, А.С. Тюляндина // Современная онкология. - 2021. - Т. 23, №. 4. - С. 637-643.

5. Жорданиа, К.И. Рак яичников: эпидемиология, морфология, патогенез / К.И. Жорданиа, Е.В. Калиничева, А.А. Моисеев // Онкогинекология. - 2017. -Т. 23, № 3. - С. 26-32.

6. Жорданиа, К.И. Серозный рак яичников или серозный рак маточной трубы / К.И. Жорданиа // Онкогинекология. - 2012. - № 3. - С.4-9.

7. Злокачественные новообразования в Краснодарском крае (2009-2013 годы). Состояние онкологической помощи населению / М.В. Казанцева [и др.]. -Краснодар: издательство «Флер», 2014.

8. Имянитов, Е.Н. Наследственный рак молочной железы / Е.Н. Имянитов // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11, № 4. - С. 258-266.

9. Индуцированная IFNy продукция кинуренина и экспрессия гена индоламин 2,3-диоксигеназы при псориазе / С.В. Сибиряк, В.А. Вахитов, С.В. Садовников [и др.] // Медицинская иммунология. - 2009. - T. 2-3. - C. 147-152.

10. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. -

М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019. - 250 с.

11. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова. -М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. - 250 с.

12. Карелина, О.Б. Факторы риска рака яичника и возможные превентивные стратегии / О.Б. Карелина, Н.В. Артымук, Т.И. Фетисова // Фундаментальная и клиническая медицина. - 2018. - Т. 3, №. 3. - С. 91-96.

13. Кишкун, А.А. Назначение и клиническая интерпретация результатов лабораторных исследований: руководство / А.А. Кишкун. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 448 с.

14. Копийность генов как фактор радиорезистентности клеток аденокарциномы толстой кишки линии HT-29 / Д.С. Кутилин, Н.Г. Кошелева, М.А. Гусарева [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - T. 5. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29224 (дата обращения: 22.05.2020). DOI: 10.17513/spno.29224

15. Критерии выбора диагностических методов у пациенток рецидивным раком яичников / И.Б. Антонова [и др.] // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. - 2018. - Т. 18, №. 4. - С. 16-27.

16. Кулаков, В.И. Изменения репродуктивной системы и их коррекция у женщин с доброкачественными опухолями и опухолевидными образованиями яичников / В.И. Кулаков, Р.Г. Гатаулина, Г.Т.Сухих. - М.: Триада-Х, 2005. - 256 с.

17. Кутилин, Д.С. Особенности копийности некоторых генов в опухолевых клетках у больных серозной аденокарциномой яичника / Д.С. Кутилин, М.Р. Цандекова, Н.В. Порханова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2020. - Т. 170, № 9. - С. 325-333.

18. Кутилин, Д.С. Особенности экспрессии генов некоторых транскрипционных факторов при малигнизации тканей тела матки / Д.С. Кутилин, И.С. Никитин, О.И. Кит // Успехи молекулярной онкологии. - 2019. - Т. 6, № 1. -

С. 57-62.

19. Кутилин, Д.С., Малоинвазивная диагностика серозной аденокарциномы яичника различных молекулярно- генетических подтипов / Д.С. Кутилин, М.Р. Цандекова, Н.В. Порханова // Злокачественные опухоли. - 2021. -№3S1.

20. Метаболомный профиль злокачественных опухолей яичника / Ф.Е. Филиппов, Д.С. Кутилин, А.Ю. Максимов, Н.В. Порханова // Южно-Российский онкологический журнал. - 2024. - Т. 5, № 3. - С. 91-101. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-3-8, https: //elibrarv.ru/avxoui

21. Некоторые нюансы патогенеза рака яичников / К.И. Жорданиа, Ю.Г. Паяниди, М.В. Савостикова [и др.] // Онкогинекология. - 2016. - № 1. - С. 36-45.

22. Опухоли яичников / Ю.Э. Доброхотова [и др.]. - М.: ГЭОТАР-МЕДИА. - 2019.

23. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO) / Под ред. В.М. Моисеенко. - М.: Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», 2016. - 524 с.

24. Протеомика - новое направление в изучении опухолевых маркеров при раке яичников / А.И. Арчаков, О.В. Макаров, В.М. Говорун [и др.] // Акуш. и гин. - 2003. - № 3. - С. 9-11.

25. Различные популяции опухолевых клеток в асцитической жидкости больных раком яичников / Е.В. Кайгородова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2020. - Т. 19, №. 1. - С. 50-58

26. Рак яичников, мутации BRCA и ингибиторы PARP / К.И. Жорданиа, Ю.Г. Паяниди, Н.Н. Гокадзе [и др.] // Онкогинекология. - 2017. - № 1. - С. 37-44.

27. Сравнительная оценка значения опухолевых маркеров СА 125 и СА 19-9 в мониторинге рака яичников / Н.С. Сергеева [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2001. - №. 2. - С. 22

28. Транскриптомный профиль мочи при злокачественных новообразованиях яичника / Д.С. Кутилин, Ф.Е. Филиппов, Н.В. Порханова, А.Ю.

Максимов // Южно-Российский онкологический журнал. - 2024. - Т. 5, №. 3. -С. 76-90.

29. Хирургическая тактика в лечении больных при синдроме Линча / Ю.Г. Паяниди, К.И. Жорданиа, Т.П. Сельчук [и др.] // Онкогинекология. - 2014. -№ 1. - С. 19-25.

30. Цандекова, М.Р. Молекулярная характеристика серозной аденокарциномы яичника: значение для диагностики и лечения / М.Р. Цандекова, Н.В. Порханова, Д.С. Кутилин // Современные проблемы науки и образования. -

2020. - № 1.; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29428 (дата обращения: 21.06.2023)

31. Цандекова, М.Р. Молекулярные подтипы серозной аденокарциномы яичника и выживаемость пациенток / М.Р. Цандекова, Н.В. Порханова, Д.С. Кутилин // Онкогинекология. - 2022. - № 4 (44). - С. 4-24.

32. 2-Hydroxylation of Fatty Acids Represses Colorectal Tumorigenesis and Metastasis via the YAP Transcriptional AxisFA2H Regulates Metabolic Reprogramming in Colorectal Cancer / L. Sun [et al.] // Cancer research. - 2021. -Vol. 81, N. 2. - P. 289-302.

33. A gut bacterial pathway metabolizes aromatic amino acids into nine circulating metabolites / D. Dodd, M.H. Spitzer, W. Van Treuren [et al.] // Nature. -2017. - Vol. 551, N. 7682. - P. 648-652.

34. A narrative review of urinary phospholipids: from biochemical aspect towards clinical application / X. Li [et al.] // Translational Andrology and Urology. -

2021. - Vol. 10, N. 4. - P. 1829.

35. A systematic review of miR-29 in Cancercancer / J.J. Kwon, T.D. Factora, S. Dey, J. Kota // Mol. Ther. Oncolytics. - 2018. - Vol. 12. - P. 173-194.

36. Abdelsattar Z.M., Wong S.L., Regenbogen S.E., Jomaa D.M., Hardiman K.M., Hendren S. Colorectal cancer outcomes and treatment patterns in patients too young for average-risk screening. Cancer. - 2016. - Vol. 122. - P. 929-934.

37. Accumulated Metabolites of Hydroxybutyric Acid Serve as Diagnostic and Prognostic Biomarkers of Ovarian High-Grade Serous CarcinomasMetabolic

Biomarkers for Ovarian High-Grade Serous Ovarian Carcinomas / M. Hilvo [et al.] // Cancer research. - 2016. - Vol. 76, N. 4. - P. 796-804.

38. Accuracy of CA 125 in the diagnosis of ovarian tumors: a quantitative systematic review / L.R. Medeiros [et al.] // European Journal of obstetrics & gynecology and Reproductive Biology. - 2009. - Vol. 142, N. 2. - P. 99-105.

39. Accurate normalization of real-time quantitative RT-PCR data by geometric averaging of multiple internal control genes / J. Vandesompele, K. De Preter, F. Pattyn [et al.] // Genome Biol. - 2002. - Vol. 3. research 0034.1 D0I:10.1186/gb-2002-3-7-research0034.

40. Acylcarnitines: Nomenclature, Biomarkers, Therapeutic Potential, Drug Targets, and Clinical Trials / M. Dambrova, M. Makrecka-Kuka, J. Kuka [et al.] // Pharmacol Rev. - 2022. - Vol. 74, N. 3. - P. 506-551. doi: 10.1124/pharmrev.121.000408. PMID: 35710135.

41. Advances in lipidomics for cancer biomarkers discovery / F. Perrotti [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2016. - Vol. 17, N. 12. - P. 1992.

42. Altered energetics of exercise explain risk of rhabdomyolysis in very long-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency / E.F. Diekman [et al.] // PLoS One. - 2016.

- Vol. 11, N. 2. - e0147818.

43. Amino acids in cancer / E.L. Lieu [et al.] // Experimental & molecular medicine. - 2020. - Vol. 52, N. 1. - P. 15-30.

44. An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hydrocarbon receptor / C.A. Opitz, U.M. Litzenburger, F. Sahm [et al.]// Nature. - 2011. - Vol. 478, N. 7368. - P. 197-203.

45. An Enlarged Profile of Uremic Solutes / H. Tanaka, T.L. Sirich, N.S. Plummer [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, N. 8. e0135657.

46. An international assessment of ovarian cancer incidence and mortality / K.A. Lowe [et al.] //Gynecologic oncology. - 2013. - Vol. 130, N. 1. - P. 107-114.

47. Apoptotic Cells Induce Migration of Phagocytes via Caspase-3-Mediated Release of a Lipid Attraction Signal / K. Lauber, E. Bohn, S.M. Kröber, Y. Xiao // Cell.

- 2003. - Vol. 113, N. 6. - P. 717-730.

48. Badawy, A.A. Tryptophan Metabolism in Rat Liver After Administration of Tryptophan, Kynurenine Metabolites, and Kynureninase Inhibitors / A.A. Badawy, S. Bano // International Journal of Tryptophan Research. - 2016. - N.9. - P. 51-65.

49. Badawy, AA. Kynurenine Pathway of Tryptophan Metabolism: Regulatory and Functional Aspects / A.A. Badawy // Int J Tryptophan Res. - 2017. - N. 10. - P. 11786469-17691938.

50. Balcells, I. Specific and sensitive quantitative RT-PCR of miRNAs with DNA primers / I. Balcells, S. Cirera, P.K. Busk // BMC biotechnology. - 2011. - Vol. 11, N. 1. - P. 70.

51. Beyoglu, D. Metabolic rewiring and the characterization of oncometabolites / D. Beyoglu, J.R. Idle // Cancers. - 2021. - Vol. 13, N. 12. - P. 2900.

52. Bile acids and colon cancer: Solving the puzzle with nuclear receptors / C. Degirolamo, S. Modica, G. Palasciano, A. Moschetta // Trends Mol Med. - 2011. - Vol. 17, N.10. - P. 564-72.

53. Biomarkers and algorithms for diagnosis of ovarian cancer: CA125, HE4, RMI and ROMA, a review / V. Dochez, H. Caillon, E. Vaucel [et al.] // Journal of ovarian research. - 2019. - Vol. 12, N. 1. - P. 1-9.

54. Biomarkers for early detection of ovarian cancer / L. Nguyen [et al.] // Women's health. - 2013. - Vol. 9, N. 2. - P. 171-187.

55. Bladder cancer determination via two urinary metabolites: a biomarker pattern approach / Z. Huang, L. Lin, Y. Gao [et al.] // Mol Cell Proteomics. - 2011. -Vol. 10, N. 10. M111.007922. doi: 10.1074/mcp.M111.007922. Epub 2011 Jul 28. PMID: 21799048; PMCID: PMC3205862

56. Blagden, S.P. Harnessing pandemonium: the clinical implications of tumor heterogeneity in ovarian cancer / S.P. Blagden // Frontiers in oncology. - 2015. - Vol. 5. - P. 149.

57. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group / K. Alsop [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 30, N. 21. - P. 2654/

58. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases / T. Pal, J. Permuth-Wey, J.A. Betts [et al.] // Cancer - 2005. - Vol. 104, N 12. - P. 2807-16.

59. Burges, A. Ovarian cancer: diagnosis and treatment / A. Burges, B. Schmalfeldt // Deutsches Àizteblatt International. - 2011. - Vol. 108, N. 38. - P. 635.

60. CA125 expression pattern, prognosis and correlation with serum CA125 in ovarian tumor patients: From The Danish "MALOVA" Ovarian Cancer Study / E.V.S. H0gdall [et al.] // Gynecologic oncology. - 2007. - Vol. 104, N. 3. - P. 508-515.

61. Calculation of the risk of ovarian cancer from serial CA-125 values for preclinical detection in postmenopausal women / S.J. Skates [et al.] // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2003. - Vol. 21, Suppl. 10 - P. 206s-210s.

62. Cancer antigen 125 associated with multiple benign and malignant pathologies / C. Miralles [et al.] // Annals of Surgical Oncology. - 2003. - Vol. 10, N. 2. - P. 150-154.

63. Cancer antigen-125 and outcomes in acute heart failure: a systematic review and meta-analysis / K.H.C. Li [et al.] // Heart Asia. - 2018. - Vol. 10, N. 2.

64. Cancer Genome Atlas Research Network [et al.] Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma // Nature. - 2011. - Vol. 474, N. 7353. - P. 609.

65. Cancer treatment and survivorship statistics, 2016 / K.D. Miller [et al.] // CA: a cancer journal for clinicians. - 2016. - Vol. 66, N. 4. - P. 271-289.

66. Capryloyl glycine: A polyfunctional cosmetic ingredient and potential skin sensitizer / E.A. Mangodt [et al.] // Contact dermatitis. Copenhagen. - 2019. - Vol. 80, N. 6. - P. 400-402.

67. Carnitine palmitoyltransferase 1C regulates cancer cell senescence through mitochondria-associated metabolic reprograming / Y. Wang [et al.] // Cell Death & Differentiation. - 2018. - Vol. 25, N. 4. - P. 735-748.

68. Carnitine traffic in cells. Link with cancer / L. Console [et al.] // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2020. - P. 981.

69. Challenges, progress and promises of metabolite annotation for LC-MS-

based metabolomics / R. Chaleckis R. Chaleckis, I. Meister [et al.] // Current opinion in biotechnology. - 2019. - Vol. 55. - P. 44-50.

70. Changes in the Serum Metabolome of Patients Treated With Broad-Spectrum Antibiotics / G.E. Jaskiw, M.E. Obrenovich, S. Kundrapu, C.J. Donskey // Pathog Immun. - 2020. - Vol. 5, N. 1. - P. 382-418. doi: 10.20411/pai.v5i1.394. PMID: 33474520; PMCID: PMC7810407.

71. Characterization of microRNA expression in serous ovarian carcinoma / Y. Li, L. Yao, F. Liu [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2014. - Vol. 34, N. 2. - P. 491-498.

72. Characterization of the Human Exposome by a Comprehensive and Quantitative Large-Scale Multianalyte Metabolomics Platform / R. González-Domínguez, O. Jáuregui, M.I. Queipo-Ortuño, C. Andrés-Lacueva // Anal Chem. -2020. - Vol. 92, N. 20. - P. 13767-13775.

73. Circulating Carnitine Levels and Breast Cancer: A Matched Retrospective Case-Control Study / J. Zhang [et al.] // Frontiers in Oncology. - 2022. - Vol. 12.

74. Circulating lysophosphatidylcholines, phosphatidylcholines, ceramides, and sphingomyelins and ovarian cancer risk: a 23-year prospective study / O.A. Zeleznik [et al.] // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. - 2020. - Vol. 112, N. 6. - P. 628-636.

75. Circulating plasma phospholipid fatty acid levels and breast cancer risk in the Cancer Prevention Study-II Nutrition Cohort / M. Matta [et al.] // International Journal of Cancer. - 2022. - Vol. 151, N. 12. - P. 2082-2094.

76. Clinical use of cancer biomarkers in epithelial ovarian cancer: updated guidelines from the European Group on Tumor Markers / G. Solétormos [et al.] // International Journal of Gynecologic Cancer. - 2016. - Vol. 26, N. 1.

77. Combined untargeted and targeted metabolomic profiling reveals urinary biomarkers for discriminating obese from normal-weight adolescents / K. Cho, J.S. Moon, J.H. Kang [et al.] // Pediatr Obes. - 2017. - Vol. 12, N. 2. - P. 93-101. doi: 10.1111/ijpo.12114. Epub 2016 Feb 22. PMID: 26910390

78. Coming of age for autotaxin and lysophosphatidate signaling: Clinical applications for preventing, detecting and targeting tumor-promoting inflammation / M.

G. K. Benesch [et al.] // Cancers. - 2018. - Vol. 10, N. 3. - P. 73.

79. Comparison of serum and urinary levels of modified nucleoside, 1-methyladenosine, in cancer patients using a monoclonal antibody-based inhibition ELISA / S. Ishiwata, K. Itoh, T. Yamaguchi [et al.] // Tohoku J Exp Med. - 1995. -Vol. 176, N. 1. - P. 61-8. doi: 10.1620/tjem.176.61. PMID: 7482520.

80. Comprehensive analysis of serum metabolites in gestational diabetes mellitus by UPLC/Q-TOF-MS / T. Liu [et al.] // Analytical and bioanalytical chemistry. - 2016. - Vol. 408. - P. 1125-1135.

81. Comprehensive dipeptide analysis revealed cancer-specific profile in the liver of patients with hepatocellular carcinoma and hepatitis / H. Ozawa [et al.] // Metabolites. - 2020. - Vol. 10, N. 11. - P. 442.

82. Comprehensive genomic profiling of epithelial ovarian cancer by next generation sequencing-based diagnostic assay reveals new routes to targeted therapies / J.S. Ross [et al.] // Gynecologic oncology. - 2013. - Vol. 130, N. 3. - P. 554-559.

83. Control of cyclooxygenase-2 expression and tumorigenesis by endogenous 5-methoxytryptophan / H.H. Cheng [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2012. - Vol. 109, N. 33. - P. 13231-13236.

84. CPT2 downregulation adapts HCC to lipid-rich environment and promotes carcinogenesis via acylcarnitine accumulation in obesity / N. Fujiwara [et al.] // Gut. -2018. - Vol. 67, N. 8. - P. 1493-1504.

85. Data-driven approach for metabolite relationship recovery in biological 1H NMR data sets using iterative statistical total correlation spectroscopy / C.J. Sands [et al.] // Analytical chemistry. - 2011. - Vol. 83, N. 6. - P. 2075-2082.

86. Daviss, B. Growing pains for metabolomics: the newest'omic science is producing results-and more data than researchers know what to do with / B. Daviss // The scientist. - 2005. - Vol. 19, N. 8. - P. 25-29.

87. Deregulation of MicroRNAs mediated control of carnitine cycle in prostate cancer: molecular basis and pathophysiological consequences / A. Valentino [et al.] // Oncogene. - 2017. - Vol. 36, N. 43. - P. 6030-6040.

88. Devita, Hellman, and Rosenberg's cancer: principles & practice of

oncology 10th edition / Ed.: V.T. DeVita Jr., T.S. Lawrence, S.A. Rosenberg; with 402 contributing authors. - United States, Philadelphia: Wolters Kluwer, 2015. - 2234 p.

89. Diagnostic markers for early detection of ovarian cancer / I. Visintin [et al.] // Clinical cancer research. - 2008. - Vol. 14, N. 4. - P. 1065-1072.

90. Dietary intake and plasma phospholipid concentrations of saturated, monounsaturated and trans fatty acids and colorectal cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition cohort / E.K. Aglago [et al.] // International journal of cancer. - 2021. - Vol. 149, N. 4. - P. 865-882.

91. Dietary natural methylxanthines and colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis / S. Shojaei-Zarghani [et al.] // Food & function. - 2020. - Vol. 11, N. 12. - P. 10290-10305.

92. Ding, J. TarPmiR: a new approach for microRNA target site prediction / J. Ding, X. Li, H. Hu // Bioinformatics. - 2016. - Vol. 32, N. 18. - P. 2768-2775. DOI: 10.1093/bioinformatics/btw318.

93. Discrimination between malignant and benign ovarian tumors by plasma metabolomic profiling using ultra performance liquid chromatography/mass spectrometry / T. Zhang [et al.] // Clinica Chimica Acta. - 2012. - Vol. 413, N. 9-10. -P. 861-868.

94. Distinct urinary metabolic profile of human colorectal cancer / Y. Cheng, G. Xie, T. Chen [et al.] // J Proteome Res. - 2012 Feb 3. - Vol. 11, N. 2. - P. 1354-63. doi: 10.1021/pr201001a. [PubMed:22148915]

95. Diverse tumorigenic pathways in ovarian serous carcinoma / G. Singer [et al.] // The American journal of pathology. - 2002. - Vol. 160, N. 4. - P. 1223-1228.

96. Elzek, M.A. Proteomics of ovarian cancer: functional insights and clinical applications / M.A. Elzek, K.D. Rodland // Cancer Metastasis Rev. - 2015. - Vol. 34, N. 1. - P. 83-96.

97. Emerging role of metabolomics in ovarian cancer diagnosis / A. Saorin [et al.] // Metabolites. - 2020. - Vol. 10, N. 10. - P. 419.

98. Emerging role of metabolomics in ovarian cancer diagnosis / A. Saorin, E. Di Gregorio, G. Miolo [et al.] // Metabolites. - 2020. - Vol. 10, N. 10. - P. 419.

99. Endicott, M. Amino acid metabolism as a therapeutic target in cancer: a review / M. Endicott, M. Jones, J. Hull // Amino Acids. - 2021. - Vol. 53, N. 8. - P. 1169-1179.

100. Epidermal growth factor receptor (EGFr) expression in non-small cell lung carcinomas correlates with metastatic involvement of hilar and mediastinal lymph nodes in the squamous subtype / G. Fontanini [et al.] // European Journal of Cancer. - 1995. -Vol. 31, N. 2. - P. 178-183.

101. Errors caused by the use of D,L-octanoylcarnitine for blood-spot calibrators / D.H. Chace, J.C. DiPerna, B.W. Adam, W.H. Hannon // Clin Chem. - 2001 Apr. - Vol. 47, N. 4. - P. 758-60. PMID: 11274033

102. Evaluating targeted therapies in ovarian cancer metabolism: novel role for PCSK9 and second generation mTOR inhibitors / D. Jacome Sanz [et al.] // Cancers. -2021. - Vol. 13, N. 15. - P. 3727.

103. Evaluation of the diagnostic accuracy of the risk of ovarian malignancy algorithm in women with a pelvic mass / R.G. Moore [et al.] // Obstetrics and gynecology. - 2011. - Vol. 118, N. 2 Pt 1. - P. 280.

104. Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase / C. Uyttenhove, L. Pilotte, I. Theate [et al.] // Nature Medicine. - 2003. - Vol. 9, N. 10. - P. 1269-1274. doi:10.1038/nm934. ISSN 1078-8956. PMID 14502282. S2CID 10618102.

105. Faecal and Serum Metabolomics in Paediatric Inflammatory Bowel Disease / K.L. Kolho, A. Pessia, T. Jaakkola [et al.] // J Crohns Colitis. - 2017. - Vol. 11, N. 3. - P. 321-334. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw158. PMID: 27609529

106. Faubert, B. Metabolic reprogramming and cancer progression / B. Faubert, A. Solmonson, R.J. DeBerardinis // Science. - 2020. - Vol. 368, N. 6487. - eaaw5473.

107. Fecal metabolomics: assay performance and association with colorectal cancer / J.J. Goedert, J.N. Sampson, S.C. Moore [et al.] // Carcinogenesis. - 2014. -Vol. 35, N. 9. - P. 2089-96. doi: 10.1093/carcin/bgu131. Epub 2014 Jul 18. [PubMed:25037050]

108. Fecal Microbiota, Fecal Metabolome, and Colorectal Cancer Interrelations

/ R. Sinha, J. Ahn, J.N. Sampson [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, N. 3. e0152126. doi: 10.1371/journal.pone.0152126. eCollection 2016. [PubMed:27015276 ]

109. Fine mapping and functional analysis reveal a role of SLC22A1 in acylcamitine transport / H.I. Kim [et al.] // The American Journal of Human Genetics. -2017. - Vol. 101, N. 4. - P. 489-502.

110. Frasch, S.C. Emerging roles for lysophosphatidylserine in resolution of inflammation / S.C. Frasch, D.L. Bratton // Prog Lipid Res. - 2012. - Vol. 51, N. 3. - P. 199-207. doi: 10.1016/j.plipres.2012.03.001. Epub 2012 Mar 29. PMID: 22465125; PMCID: PMC3365616.

111. Fredholm, B.B. Methylxanthines, inflammation, and cancer: fundamental mechanisms / B.B. Fredholm, A. Ohta, M. Sitkovsky // Methylxanthines. - 2011. - P. 469-481.

112. Functional characterization and mechanism of action of recombinant human kynurenine 3-hydroxylase / J. Breton [et al.] // Eur. J. Biochem. - 2000. - Vol. 267, N. 4. - P. 1092-1099. doi:10.1046/j.1432-1327.2000.01104.x. PMID 10672018

113. Ganapathy, V. Nutrient transporters in cancer: relevance to Warburg hypothesis and beyond / V. Ganapathy, M. Thangaraju, P.D. Prasad // Pharmacology & therapeutics. - 2009. - Vol. 121, N. 1. - C. 29-40.

114. Gene expression in ovarian cancer reflects both morphology and biological behavior, distinguishing clear cell from other poor-prognosis ovarian carcinomas / D.R. Schwartz [et al.] // Cancer research. - 2002. - Vol. 62, N. 16. - P. 4722-4729.

115. Gene expression signature with independent prognostic significance in epithelial ovarian cancer / D. Spentzos [et al.] // Journal of clinical oncology. - 2004. -Vol. 22, N. 23. - P. 4700-4710.

116. Gene regulatory networking reveals the molecular cue to lysophosphatidic acid-induced metabolic adaptations in ovarian cancer cells / U. Ray [et al.] // Molecular oncology. - 2017. - Vol. 11, N. 5. - P. 491-516.

117. Gilks, C.B. Ovarian carcinoma pathology and genetics: recent advances / C.B. Gilks, J. Prat // Human pathology. - 2009. - Vol. 40, N. 9. - P. 1213-1223.

118. Global cancer statistics / A. Jemal [et al.] // CA: a cancer journal for

clinicians. - 2011. - Vol. 61, N. 2. - P. 69-90.

119. Global distribution pattern of histological subtypes of epithelial ovarian cancer: a database analysis and systematic review / P.L. Sung [et al.] // Gynecologic oncology. - 2014. - Vol. 133, N. 2. - P. 147-154.

120. Gut flora profiling and fecal metabolite composition of colorectal cancer patients and healthy individuals / X. Wang, J. Wang, B. Rao, L. Deng // Exp Ther Med. - 2017. - Vol. 13, N. 6. - P. 2848-2854. doi: 10.3892/etm.2017.4367. [PubMed:28587349]

121. Hama, H. Fatty acid 2-Hydroxylation in mammalian sphingolipid biology / H. Hama // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. - 2010. - Vol. 1801, N. 4. - P. 405-414.

122. Haunschild, C.E. The current landscape of molecular profiling in the treatment of epithelial ovarian cancer / C.E. Haunschild, K.S. Tewari // Gynecologic oncology. - 2021. - Vol. 160, N. 1. - P. 333-345.

123. HE4: a new potential early biomarker for the recurrence of ovarian cancer / E. Anastasi [et al.] // Tumor Biology. - 2010. - Vol. 31, N. 2. - P. 113-119.

124. Health effects of dietary phospholipids / D. Kullenberg [et al.] // Lipids in health and disease. - 2012. - Vol. 11. - P. 1-16.

125. High FA2H and UGT8 transcript levels predict hydroxylated hexosylceramide accumulation in lung adenocarcinoma [S] / A.M. Lemay [et al.] // Journal of Lipid Research. - 2019. - Vol. 60, N. 10. - P. 1776-1786.

126. High level of phosphatidylcholines/lysophosphatidylcholine ratio in urine is associated with prostate cancer / X. Li, K. Nakayama, T. Goto [et al.] // Cancer science. - 2021. - Vol. 112, N. 10. - P. 4292.

127. High-Grade Serous Ovarian Cancer: Basic Sciences, Clinical and Therapeutic Standpoints / M.A. Lisio, L. Fu, A. Goyeneche [et al.] // Int J Mol Sci. -2019. - Vol. 20, N. 4. - P. 952.

128. HMDB: The Human Metabolome Database. Nucleic Acids Res / D.S. Wishart [et al.] // Database. - 2007. - N. D521-6.

129. Hodgson, A. Pathology of hereditary breast and ovarian cancer / A.

Hodgson, G. Turashvili // Frontiers in Oncology. - 2020. - Vol. 10. - P. 531790.

130. Hsa_circ_0001535 inhibits the proliferation and migration of ovarian cancer by sponging miR-593-3p, upregulating PTEN expression / Y. Han, Y. Zheng, J. You [et al.] // Clin. Transl. Oncol. - 2023. - Vol. 25, 10. - P. 2901-2910.

131. Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous and endometrioid ovarian carcinomas / R. Drapkin [et al.] // Cancer research. - 2005. - Vol. 65, N. 6. - P. 2162-2169.

132. Hyperinsulinism in short-chain L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency reveals the importance of beta-oxidation in insulin secretion / P.T. Clayton, S. Eaton, A. Aynsley-Green [et al.] // J Clin Invest. - 2001. - Vol. 108, N. 3. - P. 45765. doi: 10.1172/JCI11294. PMID: 11489939; PMCID: PMC209352

133. Identification of candidate diagnostic biomarkers for adolescent idiopathic scoliosis using UPLC/QTOF-MS analysis: a first report of lipid metabolism profiles / Z. Sun [et al.] // Scientific reports. - 2016. - Vol. 6, N. 1. - P. 1-9.

134. Identification of miR-23a as a novel microRNA normalizer for relative quantification in human uterine cervical tissues / Y. Shen Y., Li, F. Ye [et al.] // Exp Mol Med. - 2011. - Vol. 43. - P. 358-366. DOI: 10.3858/emm.2011.43.6.039

135. Identification of novel candidate plasma metabolite biomarkers for distinguishing serous ovarian carcinoma and benign serous ovarian tumors / M.F. Buas [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2016. - Vol. 140, N. 1. - P. 138-144.

136. Identification of potential biomarkers and metabolic profiling of serum in ovarian cancer patients using UPLC/Q-TOF MS / W. Yang [et al.] // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2018. - Vol. 51, N. 3. - P. 1134-1148.

137. Identification of potential biomarkers for ovarian cancer by urinary metabolomic profiling / T. Zhang [et al.] // Journal of proteome research. - 2013. - Vol. 12, N. 1. - P. 505-512.

138. Ido serves as a marker of poor prognosis in gene expression profiles of serous ovarian cancer cells / A. Okamoto, T. Nikaido, K. Ochiai [et al.] // International Congress Series. - 2007. - Vol. 1304. - P. 262-273. doi:10.1016/j.ics.2007.07.053. ISSN 0531-5131.

139. Ile-phe dipeptide self-assembly: clues to amyloid formation / N.S. De Groot [et al.] // Biophysical journal. - 2007. - Vol. 92, N. 5. - P. 1732-1741.

140. Immune influencers in action: metabolites and enzymes of the tryptophan-kynurenine metabolic pathway / M. Tanaka [et al.] // Biomedicines. - 2021. - Vol. 9, N. 7. - P. 734.

141. Indoleacrylic Acid Produced by Commensal Peptostreptococcus Species Suppresses Inflammation / M. Wlodarska, C. Luo, R. Kolde [et al.] // Cell Host Microbe. - 2017. - Vol. 22, N. 1. - P. 25-37. e6. doi: 10.1016/j.chom.2017.06.007. PMID: 28704649; PMCID: PMC5672633

142. Indoleacrylic acid produced by Parabacteroides distasonis alleviates type 2 diabetes via activation of AhR to repair intestinal barrier / D. Liu, S. Zhang, S. Li [et al.] // BMC Biol. - 2023. - Vol. 21, N. 1. - P. 90.

143. Indoleamine 2,3-dioxygenase expression predicts impaired survival of invasive cervical cancer patients treated with radical hysterectomy / T. Inaba, K. Ino, H. Kajiyama [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2010. - Vol. 117, N. 3. - P. 423-428. doi: 10.1016/j.ygyno.2010.02.028. ISSN 0090-8258. PMID 20350764.

144. Indoleamine 2,3-dioxygenase pathways of pathogenic inflammation and immune escape in cancer / G.C. Prendergast, C. Smith, S. Thomas [et al.] // Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2014. - Vol. 63, N. 7. - P. 721-35.

145. Inflammation and cardiovascular disease: are marine phospholipids the answer? / R. Lordan [et al.] // Food & function. - 2020. - Vol. 11, N. 4. - P. 2861-2885.

146. Inflammation in cancer and depression: a starring role for the kynurenine pathway / L. Sforzini [et al.] // Psychopharmacology. - 2019. - Vol. 236. - P. 29973011.

147. Inhibition of T Cell Proliferation by Macrophage Tryptophan Catabolism / D.H. Munn, E. Shafizadeh, J.T. Attwood [et al.] // The Journal of Experimental Medicine. - 1999. - Vol. 189, N. 9. - P. 1363-1372.

148. Jacobs, I.J. Progress and challenges in screening for early detection of ovarian cancer / I.J. Jacobs, U. Menon // Molecular & Cellular Proteomics. - 2004. -Vol. 3, N. 4. - P. 355-366.

149. Jara-Gutiérrez, Á. The role of prostaglandins in different types of cancer / Á. Jara-Gutiérrez, V. Baladrón // Cells. - 2021. - Vol. 10, N. 6. - P. 1487.

150. Jenske, R. Enantioselective analysis of 2-and 3-hydroxy fatty acids in food samples / R. Jenske, W. Vetter // Journal of agricultural and food chemistry. - 2008. -Vol. 56, N. 24. - P. 11578-11583.

151. Jones, E. SciPy: Open source scientific tools for python / E. Jones, E. Oliphant, P. Peterson. - 2001. http://www.scipy.org/

152. Kanova, M. Tryptophan: a unique role in the critically ill / M. Kanova, P. Kohout // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 22, N. 21. - P. 11714.

153. Kessler, M. The molecular fingerprint of high grade serous ovarian cancer reflects its fallopian tube origin / M. Kessler, C. Fotopoulou, T. Meyer // International journal of molecular sciences. - 2013. - Vol. 14, N. 4. - P. 6571-6596.

154. Khatami, F. Oncometabolites: A new insight for oncology / F. Khatami, S.M.K. Aghamir, S.M. Tavangar // Molecular Genetics & Genomic Medicine. - 2019. -Vol. 7, N. 9.

155. Koehn, H. Proteins' promise—progress and challenges in ovarian cancer proteomics / H. Koehn, M.K. Oehler // Menopause Int. - 2007. - Vol. 13, N. 4. - P. 148-153.

156. Koundouros, N. Reprogramming of fatty acid metabolism in cancer / N. Koundouros, G. Poulogiannis // British journal of cancer. - 2020. - Vol. 122, N. 1. - P. 4-22.

157. Kupesic, S. Early ovarian cancer: 3-D power Doppler / S. Kupesic, B.M. Plavsic // Abdominal imaging. - 2006. - Vol. 31, N. 5. - P. 613-619.

158. Kurman, R.J. Origin and molecular pathogenesis of ovarian high-grade serous carcinoma / R.J. Kurman // Annals of Oncology. - 2013. - Vol. 24. - P. 16-21.

159. Kurman, R.J. The dualistic model of ovarian carcinogenesis: revisited, revised, and expanded / R.J. Kurman, I.M. Shih // The American journal of pathology. -2016. - Vol. 186, N. 4. - P. 733-747.

160. L-carnitine and acylcarnitines: mitochondrial biomarkers for precision

medicine / M.R. McCann [et al.] // Metabolites. - 2021. - Vol. 11, N. 1. - P. 51.

161. Leung, F. From bench to bedside: discovery of ovarian cancer biomarkers using high-throughput technologies in the past decade / F. Leung, E.P. Diamandis, V. Kulasingam // Biomarkers in medicine. - 2012. - Vol. 6, N. 5. - P. 613-625.

162. Liberti, M.V. The Warburg effect: how does it benefit cancer cells? / M.V. Liberti, J.W. Locasale // Trends in biochemical sciences. - 2016. - Vol. 41, N. 3. - P. 211-218.

163. Lipid metabolism in cancer cells under metabolic stress / R. Munir [et al.] // British journal of cancer. - 2019. - Vol. 120, N. 12. - P. 1090-1098.

164. Lipid metabolism in cancer: New perspectives and emerging mechanisms / L.A. Broadfield [et al.] // Developmental Cell. - 2021. - Vol. 56, N. 10. - P. 1363-1393.

165. Lysophosphatidylserine Induces MUC5AC Production via the Feedforward Regulation of the TACE-EGFR-ERK Pathway in Airway Epithelial Cells in a Receptor-Independent Manner / M.S. Sim, H.J. Kim, S.H. Jo [et al.] // Int J Mol Sci. - 2022. -Vol. 23, N. 7. - P. 3866. doi: 10.3390/ijms23073866. PMID: 35409225;

166. Lysophosphatidylserine regulates blood glucose by enhancing glucose transport in myotubes and adipocytes / K. Yea, J. Kim, S. Lim [et al.] // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2009. - Vol. 378, N. 4. - P. 783-8. doi:10.1016/j.bbrc.2008.11.122. PMID 19063864.

167. Lysophosphatidylserine stimulates chemotactic migration of colorectal cancer cells through GPR34 and PI3K/Akt pathway / Y. Iida, N.H. Tsuno, J. Kishikawa [et al.] // Anticancer Res. - 2014. - Vol. 34, N. 10. - P. 5465-72. PMID: 25275042

168. Lysophosphatidylserines derived from microbiota in Crohn's disease elicit pathological Th1 response / Y. Otake-Kasamoto, H. Kayama, T. Kishikawa [et al.] // J Exp Med. - 2022. - Vol. 219, N. 7. e20211291. doi: 10.1084/jem.20211291. Epub 2022 May 24. PMID: 35608941; PMCID: PMC9134096.

169. Lysophospholipid mediators of immunity and neoplasia / M.C. Huang [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. -2002. - Vol. 1582, N. 1-3. - P. 161-167.

170. Lysophospholipids induce innate immune transdifferentiation of

endothelial cells, resulting in prolonged endothelial activation / X. Li, L. Wang, P. Fang [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2018. - Vol. 293, N. 28. - P. 1103311045.

171. Mammalian ncRNA-disease repository: a global view of ncRNA-mediated disease network / Y. Wang, L. Chen, B. Chen [et al.] // Cell Death Dis. - 2013. - Vol. 4, N. 8. e765

172. Mass spectrometry based metabolomic approaches in urinary biomarker study of women's cancers / H.M. Woo H.M. [et al.] // Clinica chimica acta. - 2009. -Vol. 400, N. 1-2. - P. 63-69.

173. Mass spectrometry-based metabolic profiling reveals different metabolite patterns in invasive ovarian carcinomas and ovarian borderline tumors / C. Denkert [et al.] // Cancer research. - 2006. - Vol. 66, N. 22. - P. 10795-10804.

174. Mass spectrometry-based proteomics techniques and their application in ovarian cancer research / A. Swiatly, S. Plewa, J. Matysiak, Z.J. Kokot // J Ovarian Res. - 2018. - Vol. 11, N. 1.

175. Mass spectrometry-based proteomics: existing capabilities and future directions / T.E. Angel, U.K. Aryal, S.M. Hengel [et al.] // Chemical Society reviews. -2012. - Vol. 41, N. 10. - P. 3912-3928.

176. Mesothelin-MUC16 binding is a high affinity, N-glycan dependent interaction that facilitates peritoneal metastasis of ovarian tumors / J.A.A. Gubbels [et al.] // Molecular cancer. - 2006. - Vol. 5, N. 1. - P. 1-15.

177. Metabolic activation of 2-substituted derivatives of myristic acid to form potent inhibitors of myristoyl CoA: protein N-myristoyltransferase / L.A. Paige, G.Q. Zheng, S.A. DeFrees [et al.] // Biochemistry 1990. 29(46):10566-73. doi: 10.1021/bi00498a021 PMID 8103677

178. Metabolic disturbances identified in plasma are associated with outcomes in patients with heart failure: diagnostic and prognostic value of metabolomics / M.L. Cheng, C.H. Wang, M.S. Shiao [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2015 Apr 21. - Vol. 65, N.15. - P. 1509-20. doi: 10.1016/j.jacc.2015.02.018. PMID: 25881932

179. Metabolic profiling reveals key metabolic features of renal cell carcinoma /

G. Catchpole [et al.] // Journal of cellular and molecular medicine. - 2011. - Vol. 15, N. 1. - P. 109-118.

180. Metabolite profiling of human colon carcinoma-deregulation of TCA cycle and amino acid turnover / C. Denkert [et al.] // Molecular cancer. - 2008. - Vol. 7, N. 1.

- P. 1-15.

181. Metabolomic characterization of human rectal adenocarcinoma with intact tissue magnetic resonance spectroscopy / K.W. Jordan [et al.] // Diseases of the colon and rectum. - 2009. - Vol. 52, N. 3. - P. 520.

182. Metabolomic profiles delineate potential role for sarcosine in prostate cancer progression / A. Sreekumar [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 457, N. 7231. - P. 910-914.

183. Metabolomic study of human tissue and urine in clear cell renal carcinoma by LC-HRMS and PLS-DA / J. Niziol, V. Bonifay, K. Ossolinski [et al.] // Anal Bioanal Chem. - 2018. - Vol. 410, N. 16. - P. 3859-3869. doi: 10.1007/s00216-018-1059-x. Epub 2018 Apr 16. PMID: 29658093; PMCID: PMC5956006

184. Metabolomics and metabolic pathway networks from human colorectal cancers, adjacent mucosa, and stool / D.G. Brown, S. Rao, T.L. Weir [et al.] // Cancer Metab. - 2016 Jun 6. - Vol. 4. - P. 11. doi: 10.1186/s40170-016-0151-y. eCollection 2016. [PubMed:27275383]

185. Metabolomics in cancer research and emerging applications in clinical oncology / D.R. Schmidt, R. Patel, D.G. Kirsch [et al.] // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2021. - Vol. 71, N. 4. - P. 333-358.

186. Metabolomics of biomarker discovery in ovarian cancer: a systematic review of the current literature / O. Turkoglu [et al.] // Metabolomics. - 2016. - Vol. 12.

- P. 1-16.

187. Metabonomic analysis of ovarian tumour cyst fluid by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy / M. Kyriakides, N. Rama, J. Sidhu [et al.] // Oncotarget. - 2016.

188. Metagenomic Shotgun Sequencing and Unbiased Metabolomic Profiling Identify Specific Human Gut Microbiota and Metabolites Associated with Immune

Checkpoint Therapy Efficacy in Melanoma Patients / A.E. Frankel, L.A. Coughlin, J. Kim [et al.] // Neoplasia. - 2017. - Vol. 19, N. 10. - P. 848-855.

189. Methylxanthine derivatives promote autophagy in gastric cancer cells targeting PTEN / H. Liu [et al.] // Anti-cancer drugs. - 2019. - Vol. 30, N. 4. - P. 347355.

190. MicroRNA expression and function in cancer / R. Garzon [et al.] // Trends in molecular medicine. - 2006. - Vol. 12, N. 12. - P. 580-587.

191. miEAA: microRNA enrichment analysis and annotation / C. Backes, Q.T. Khaleeq, E. Meese, A. Keller // Nucleic Acids Res. - 2016. - N. 44 (W1). - W. 110-6. DOI: 10.1093/nar/gkw345.

192. MIEF2 reprograms lipid metabolism to drive progression of ovarian cancer through ROS/AKT/mTOR signaling pathway / S. Zhao [et al.] // Cell death & disease. -2021. - Vol. 12, N. 1. - P. 18.

193. Mungenast, F. Estrogen biosynthesis and action in ovarian cancer / F. Mungenast, T. Thalhammer // Frontiers in endocrinology. - 2014. - Vol. 5. - P. 192.

194. Munn, D.H. IDO in the Tumor Microenvironment: Inflammation, Counter-Regulation, and Tolerance / D.H. Munn, A.L. Mellor // Trends in Immunology. - 2016. - Vol. 37, N. 3. - P. 193-207.

195. Munn, D.H. Indoleamine 2,3 dioxygenase and metabolic control of immune responses / D.H. Munn, A.L. Mellor // Trends in Immunology. - 2013. - Vol. 34, N. 3. - P. 137-43.

196. Mutations in ACY1, the gene encoding aminoacylase 1, cause a novel inborn error of metabolism / J.O. Sass [et al.] // The American Journal of Human Genetics. - 2006. - Vol. 78, N. 3. - P. 401-409.

197. Myristic acid serum levels and their significance for diagnosis of systemic inflammatory response, sepsis, and bacteraemia / R. Zazula [et al.] // Journal of personalized medicine. - 2021. - Vol. 11, N. 4. - P. 306.

198. N-acetylation and ovarian cancer: a study of the metabolomic profile of ovarian cancer compared to benign counterparts / K. Dessources [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2017. - Vol. 147, N. 1. - P. 223-224.

199. National Center for Biotechnology Information (2023). PubChem Compound Summary for CID 42607474, Lysophosphatidylserine. Retrieved June 1, 2023. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Lysophosphatidylserine

200. National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology. Ovarian cancer. Version 2.2018 [Electronic resourse]. - 2018. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ovarian_blocks.pdf

201. Nelson, D.L. Lehninger principles of biochemistry (4th ed.) / D.L. Nelson, M.M. Cox. - New York: W.H. Freeman, 2005.

202. New tumor markers: CA125 and beyond / R.C. Bast [et al.] // International Journal of Gynecologic Cancer. - 2005. - Vol. 15, Suppl 3.

203. Ni, Y. Metabonomics of human colorectal cancer: new approaches for early diagnosis and biomarker discovery / Y. Ni, G. Xie, W. Jia // J Proteome Res. -2014. - Vol. 13, N. 9. - P. 3857-70. doi: 10.1021/pr500443c. [PubMed:25105552]

204. NMR-based fecal metabolomics fingerprinting as predictors of earlier diagnosis in patients with colorectal cancer / Y. Lin, C. Ma, C. Liu [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, N. 20. - P. 29454-64. doi: 10.18632/oncotarget.8762. PMID: 27107423; PMCID: PMC5045409.

205. No benefit from combining HE4 and CA125 as ovarian tumor markers in a clinical setting / F. Jacob [et al.] // Gynecologic oncology. - 2011. - Vol. 121, N. 3. - P. 487-491.

206. Ovarian cancer survival by stage, histotype, and pre-diagnostic lifestyle factors, in the prospective UK Million Women Study / K. Gaitskell [et al.] // Cancer epidemiology. - 2022. - Vol. 76. - P. 102074.

207. Ovarian carcinoma histotype: strengths and limitations of integrating morphology with immunohistochemical predictions / M. Kobel, L. Luo, X. Grevers [et al.] // International journal of gynecological pathology: official journal of the International Society of Gynecological Pathologists. - 2019. - Vol. 38, N. 4. - P. 353.

208. Ovarian carcinoma subtypes are different diseases: implications for biomarker studies / M. Kobel [et al.] // PLoS medicine. - 2008. - Vol. 5, N. 12. - e232.

209. Patti, G.J. Metabolomics: the apogee of the omics trilogy / G.J. Patti, O.

Yanes, G. Siuzdak // Nature reviews Molecular cell biology. - 2012. - Vol. 13, N. 4. -P. 263-269.

210. Pattni, S. Recent advances in the understanding of bile acid malabsorption /

5. Pattni, J.R. Walters // Br Med Bull. - 2009. - Vol. 92. - P. 79-93.

211. Peltier, H.J. Normalization of microRNA expression levels in quantitative RT-PCR assays: Identification of suitable reference RNA targets in normal and cancerous human solid tissues / H.J. Peltier, G.J. Latham // RNA. - 2008. - Vol. 14. -P. 844-852.

212. Phosphatidylserine: The Unique Dual-Role Biomarker for Cancer Imaging and Therapy / A. Kaynak [et al.] // Cancers. - 2022. - Vol. 14, N. 10. - P. 2536.

213. Phosphatidylserine-Specific Phospholipase A1 Limits Aggressiveness of Lung Adenocarcinoma by Lysophosphatidylserine and Protein Kinase A-Dependent Pathway / Y. Zhou, M. Chang, N. Wang [et al.] // Am J Pathol. - 2022. - Vol. 192, N.

6. - P. 970-983. doi: 10.1016/j.ajpath.2022.03.005. Epub 2022 Mar 28. PMID: 35358472

214. Phosphoinositide-Dependent Signaling in Cancer: A Focus on Phospholipase C Isozymes / E. Owusu Obeng, I. Rusciano, M.V. Marvi [et al.] // Int J Mol Sci. - 2020. - Vol. 21, N. 7. - P. 2581.

215. Phospholipid antitumor agents / W. Houlihan, M. Lohmeyer, P. Workman, S.H. Cheon // Medicinal Research Reviews. - 1995. - Vol. 15, N. 3. - P. 157-223.

216. Plasma acylcarnitine concentrations reflect the acylcarnitine profile in cardiac tissues / M. Makrecka-Kuka [et al.] // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7, N. 1. - P. 17528.

217. Possible involvement of PS-PLA1 and lysophosphatidylserine receptor (LPS1) in hepatocellular carcinoma / B. Uranbileg, M. Kurano, M. Sato [et al.] // Sci Rep. 2020. - Vol. 10, N. 1. - P. 2659. doi: 10.1038/s41598-020-59590-3. PMID: 32060356; PMCID: PMC7021726

218. Potent suppression of natural killer cell response mediated by the ovarian tumor marker CA125 / M.S. Patankar [et al.] // Gynecologic oncology. - 2005. - Vol. 99, N. 3. - P. 704-713.

219. Potential markers that complement expression of CA125 in epithelial ovarian cancer / D.G. Rosen [et al.] // Gynecologic oncology. - 2005. - Vol. 99, N. 2. -P. 267-277.

220. Prat, J. Ovarian carcinomas: five distinct diseases with different origins, genetic alterations, and clinicopathological features / J. Prat // Virchows Archiv. - 2012. - Vol. 460, N. 3. - P. 237-249.

221. Preoperative CA-125 values as a predictive factor for the postoperative outcome in primary serous ovarian cancer / M.Z. Muallem [et al.] // Anticancer research. - 2017. - Vol. 37, N. 6. - P. 3157-3161.

222. Preoperative differentiation of malignant from benign ovarian tumors: the efficacy of morphology indexing and Doppler flow sonography / F.R. Ueland [et al.] // Gynecologic oncology. - 2003. - Vol. 91, N. 1. - P. 46-50.

223. Prevention of Epithelial Ovarian Cancer / T.A. Sellers, L.C. Peres, C.A. Hathaway, S.S. Tworoger // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2023. - Vol. 13, N. 8. -a038216.

224. Prognostic implications of long-chain acylcarnitines in heart failure and reversibility with mechanical circulatory support / T. Ahmad [et al.] // Journal of the American college of cardiology. - 2016. - Vol. 67, N. 3. - P. 291-299.

225. Prognostic value of prostaglandin I2 synthase and its correlation with tumor-infiltrating immune cells in lung cancer, ovarian cancer, and gastric cancer / D. Dai [et al.] // Aging (Albany NY). - 2020. - Vol. 12, N. 10. - P. 9658.

226. Prospective treatment in carnitine-acylcarnitine translocase deficiency / G. Pierre, A. Macdonald, G. Gray [et al.] // J Inherit Metab Dis. - 2007. - Vol. 30, N. 5. -P. 815. doi: 10.1007/s10545-007-0518-x. Epub 2007 May 12. PMID: 17508264

227. Ramosy, A.R. Phosphoinositide 5-phosphatase activities control cell motility in glioblastoma: Two phosphoinositides PI (4,5)P2 and PI(3,4)P2 are involved / A.R. Ramosy, W. Elong Edimo, C. Erneux // Adv Biol Regul. - 2018. - Vol. 67. - P. 40-48.

228. Research progress of indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors / T. Jiang, Y. Sun, Z. Yin [et al.] // Future Medicinal Chemistry. - 2015. - Vol. 7, N. 2. - P. 185-201.

229. Response and survival in patients with progressive or recurrent serous ovarian tumors of low malignant potential / M.A. Crispens [et al.] // Obstetrics & Gynecology. - 2002. - Vol. 99, N. 1. - P. 3-10.

230. Rodgers, A.L. Testing the dogma that total phospholipid fatty acid composition of blood plays a role in kidney stone pathogenesis, using a high-low risk human model: results from a pilot study / A.L. Rodgers, D. Jappie-Mahomed, van P.J. Jaarsveld // Urolithiasis. - 2019. - Vol. 47. - P. 255-261.

231. Rolin, J. Effects of lysophospholipids on tumor microenvironment / J. Rolin, A.A. Maghazachi // Cancer Microenvironment. - 2011. - Vol. 4, N. 3. - P. 393403.

232. Rooth, C. Ovarian cancer: risk factors, treatment and management / C. Rooth // Br J Nurs. - 2013. - Vol. 22, N 17. -S.23-30.

233. Rosenthal, A. Familial ovarian cancer screening / A. Rosenthal, I. Jacobs // Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. - 2006. - Vol. 20, N. 2. -P. 321-338.

234. Rosenthal, A.N. Screening for ovarian cancer / A.N. Rosenthal, U. Menon, I.J. Jacobs // Clinical obstetrics and gynecology. - 2006. - Vol. 49, N. 3. - P. 433-447.

235. Saturated fatty acids as possible important metabolites for epithelial ovarian cancer based on the free and esterified fatty acid profiles determined by GC-MS analysis / R. Yin [et al.] // Cancer Biomarkers. - 2016. - Vol. 17, N. 3. - P. 259-269.

236. Saturated oxo fatty acids (SOFAs): A previously unrecognized class of endogenous bioactive lipids exhibiting a cell growth inhibitory activity / C.S. Batsika [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2021. - Vol. 64, N. 9. - P. 5654-5666.

237. Schiliro, C. Mechanisms of metabolic reprogramming in cancer cells supporting enhanced growth and proliferation / C. Schiliro, B.L. Firestein // Cells. -2021. - Vol. 10, N. 5. - P. 1056.

238. Screening for ovarian cancer: a pilot randomised controlled trial / I.J. Jacobs [et al.] // The Lancet. - 1999. - Vol. 353, N. 9160. - P. 1207-1210.

239. Selective screening of fatty acids oxidation defects and organic acidemias by liquid chromatography/tandem mass spectrometry acylcarnitine analysis in Brazilian

patients / C.R. Vargas [et al.] // Archives of medical research. - 2018. - Vol. 49, N. 3. -P. 205-212.

240. Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts / K. Huhtinen [et al.] // British journal of cancer. - 2009. -Vol. 100, N. 8. - P. 1315-1319.

241. Serum human epididymal protein 4 (HE4) as biomarker for the differentiation between epithelial ovarian cancer and ovarian metastases of gastrointestinal origin / A. Stiekema [et al.] // Gynecologic Oncology. - 2015. - Vol. 136, N. 3. - P. 562-566.

242. Serum metabolite profiling of human colorectal cancer using GC-TOFMS and UPLC-QTOFMS / Y. Qiu, G. Cai, M. Su [et al.] // J Proteome Res. - 2009. - Vol. 8, N. 10. - P. 4844-50. doi: 10.1021/pr9004162. PMID: 19678709.

243. Serum phenylalanine concentrations in patients with ovarian carcinoma correlate with concentrations of immune activation markers and of isoprostane-8 / G. Neurauter [et al.] // Cancer letters. - 2008. - Vol. 272, N. 1. - P. 141-147.

244. Shotgun lipidomics for candidate biomarkers of urinary phospholipids in prostate cancer / H. K. Min [et al.] // Analytical and bioanalytical chemistry. - 2011. -Vol. 399. - P. 823-830.

245. Sikalidis, A.K. Amino acids and immune response: a role for cysteine, glutamine, phenylalanine, tryptophan and arginine in T-cell function and cancer? / A.K. Sikalidis // Pathology & Oncology Research. - 2015. - Vol. 21, N. 1. - P. 9-17.

246. Sjövall, K. The significance of serum CA 125 elevation in malignant and nonmalignant diseases / K. Sjövall, B. Nilsson, N. Einhorn // Gynecologic oncology. -2002. - Vol. 85, N. 1. - P. 175-178.

247. Skates, S. Longitudinal CA125 detection of sporadic papillary serous carcinoma of the peritoneum / S. Skates, R. Troiano, R.C. Knapp // International Journal of Gynecologic Cancer. - 2003. - Vol. 13, N. 5.

248. Society, A.C. Global Cancer Facts & Figures 3rd Edition / A.C. Society // Am Cancer Soc. - 2015. - Vol. 800. - P. 1-64.

249. Standard and optimal cut-off values of serum ca-125, HE4 and ROMA in

preoperative prediction of ovarian cancer in Vietnam / N.V.Q. Huy [et al.] // Gynecologic oncology reports. - 2018. - Vol. 25. - P. 110-114.

250. Stereospecificity of fatty acid 2-hydroxylase and differential functions of 2-hydroxy fatty acid enantiomers / L. Guo [et al.] // Journal of lipid research. - 2012. -Vol. 53, N. 7. - P. 1327-1335.

251. Stewart, C. Ovarian cancer: an integrated review / C. Stewart, C. Ralyea, S. Lockwood // Seminars in oncology nursing. - WB Saunders. - 2019. - Vol. 35, N. 2. -P. 151-156.

252. Stool microbiome and metabolome differences between colorectal cancer patients and healthy adults / T.L. Weir, D.K. Manter, A.M. Sheflin [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 68, N. 8. e70803. doi: 10.1371/journal.pone.0070803. Print 2013. [PubMed:23940645] PMCID: PMC3735522.

253. Substrate specificity of human carnitine acetyltransferase: Implications for fatty acid and branched-chain amino acid metabolism / S. Violante, L. Ijlst, J. Ruiter [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2013. - Vol. 1832, N. 6. - P. 773-9. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.02.012. Epub 2013 Feb 24. PMID: 23485643

254. Sulfated and nonsulfated bile acids in urine, serum, and bile of patients with hepatobiliary diseases / I. Makino, H. Hashimoto, K. Shinozaki [et al.] // Gastroenterology. - 1975. - Vol. 68, N. 3. - P. 545-53.

255. Survival of women with cancers of breast and genital organs in Europe 1999-2007: results of the EUROCARE-5 study / M. Sant [et al.] // European journal of cancer. - 2015. - Vol. 51, N. 15. - P. 2191-2205.

256. Synthesis and in vivo antitumor evaluation of an orally active potent phosphonamidate derivative targeting IDO1/IDO2/TDO / X. Feng [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 2019. - Vol. 168. - P. 214-223.

257. Tandem mass spectrometric determination of malonylcarnitine: diagnosis and neonatal screening of malonyl-CoA decarboxylase deficiency / R. Santer, R. Fingerhut, U. Lässker [et al.] // Clin Chem. - 2003. - Vol. 49, N. 4. - P. 660-2. doi: 10.1373/49.4.660. PMID: 12651823

258. Targeting phosphatidylserine for Cancer therapy: prospects and challenges

/ W. Chang, H. Fa, D. Xiao, J. Wang // Theranostics. - 2020. - Vol.10, N. 20. - P. 9214-9229.

259. Targeting the indoleamine 2,3-dioxygenase pathway in cancer / Y.W. Moon, J. Hajjar, P. Hwu, A. Naing // Journal for Immunotherapy of Cancer. - 2015. -Vol. 3. - P. 51.

260. Targeting the tumor stroma for cancer therapy / M. Xu [et al.] // Molecular Cancer. - 2022. - Vol. 21, N. 1. - P. 208.

261. The brain metabolite kynurenic acid inhibits a7 nicotinic receptor activity and increases non-a7 nicotinic receptor expression: Physiopathological implications / C. Hilmas, E.F. Pereira, M. Alkondon [et al.] // J. Neurosci. - 2001. - Vol. 21, N. 19. - P. 7463-7473.

262. The carnitine system and cancer metabolic plasticity / M.A.B. Melone [et al.] // Cell death & disease. - 2018. - Vol. 9, N. 2. - P. 228.

263. The first case of mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency identified by expanded newborn metabolic screening in Italy: the importance of an integrated diagnostic approach / F. Catanzano, D. Ombrone, C. Di Stefano [et al.] // J Inherit Metab Dis. - 2010 Dec. - Vol. 33, Suppl 3. - S. 91-4. doi: 10.1007/s10545-009-9028-3. Epub 2010 Feb 16. PMID: 20157782; PMCID: PMC375726

264. The frequency and prognostic significance of the histologic type in early-stage ovarian carcinoma: a reclassification study by the Spanish Group for Ovarian Cancer Research (GEICO) / S. Leskela, I. Romero, E. Cristobal [et al.] // The American Journal of Surgical Pathology. - 2020. - Vol. 44, N. 2. - P. 149-161.

265. The human urine metabolome / S. Bouatra, F. Aziat, R. Mandal [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol.8, N. 9. e73076. doi: 10.1371/journal.pone.0073076. PMID: 24023812; PMCID: PMC3762851

266. The malignant potential of small cystic ovarian tumors in women over 50 years of age / C.L. Bailey [et al.] // Gynecologic oncology. - 1998. - Vol. 69, N. 1. - P. 3-7.

267. The new WHO classification of ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer and its clinical implications / I. Meinhold-Heerlein, C. Fotopoulou, P.

Harter [et al.] // Arch Gynecol Obstet. - 2016. - Vol. 293, N. 4. - P. 695-700.

268. The prognostic value of perioperative, pre-systemic therapy CA 125 levels in patients with high-grade serous ovarian cancer / T. May [et al.] // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2018. - Vol. 140, N. 2. - P. 247-252.

269. The role of novel biomarker HE4 in the diagnosis, prognosis and follow-up of ovarian cancer: a systematic review / G. Scaletta [et al.] // Expert review of anticancer therapy. - 2017. - Vol. 17, N. 9. - P. 827-839.

270. The therapeutic potential of targeting tryptophan catabolism in cancer / C.A. Opitz, L.F. Somarribas Patterson, S.R. Mohapatra [et al.] // British journal of cancer. - 2020. - Vol. 122, N. 1. - P. 30-44.

271. Thériault C. [et al.] MUC16 (CA125) regulates epithelial ovarian cancer cell growth, tumorigenesis and metastasis / C. Thériault [et al.] // Gynecologic oncology. - 2011. - Vol. 121, N. 3. - P. 434-443.

272. Tissue distribution of a coelomic-epithelium-related antigen recognized by the monoclonal antibody OC125 / S.E. Kabawat [et al.] // International journal of gynecological pathology: official journal of the International Society of Gynecological Pathologists. - 1983. - Vol. 2, N. 3. - P. 275-285.

273. Toward an optimal algorithm for ovarian cancer screening with longitudinal tumor markers / S.J. Skates [et al.] // Cancer. - 1995. - Vol. 76, N. S10. -P. 2004-2010.

274. Treatment of T cells with 2-hydroxymyristic acid inhibits the myristoylation and alters the stability of p56lck / M.J. Nadler, M.L. Harrison, C.L. Ashendel [et al.] // Biochemistry. - 1993. - Vol. 32, N. 35. - P. 9250-5. doi: 10.1021/bi00086a034.

275. Tryptophan metabolism as a common therapeutic target in cancer, neurodegeneration and beyond / M. Platten, E.A. Nollen, U.F. Röhrig [et al.] // Nature reviews Drug discovery. - 2019. - Vol. 18, N. 5. - P. 379-401.

276. Tryptophan-derived Catabolites Are Responsible for Inhibition of T and Natural Killer Cell Proliferation Induced by Indoleamine 2,3-Dioxygenase / G. Frumento, R. Rotondo, M. Tonetti [et al.] // The Journal of Experimental Medicine. -

2002. - Vol. 196, N. 4. - P. 459-468. doi:10.1084/jem.20020121. ISSN 1540-9538. PMC 2196046. PMID 12186838.

277. Understanding multicellular function and disease with human tissue-specific networks / Greene C.S., Krishnan A., Wong A.K. [et al.] // Nature Genetics. -2015. DOI: 10.1038/ng.3259w.

278. Urinary acylcarnitines are altered in human kidney cancer / S. Ganti [et al.] // International journal of cancer. - 2012. - Vol. 130, N. 12. - P. 2791-2800.

279. Urinary excretion of prostacyclin and thromboxane degradation products in patients with ovarian malignancy: effect of cytostatic treatment / A. Aitokallio-Tallberg, L. Viinikka, O. Ylikorkala // British journal of cancer. - 1989. - Vol. 60, N. 5. - P. 785788.

280. Valentin, L. Frequency and type of adnexal lesions in autopsy material from postmenopausal women: ultrasound study with histological correlation / L. Valentin, L. Skoog, E. Epstein // Ultrasound in obstetrics & gynecology. - 2003. - Vol. 22, N. 3. - P. 284-289.

281. Vance, J.E. Phospholipid synthesis and transport in mammalian cells / J.E. Vance // Traffic. - 2015. - Vol. 16, N. 1. - P. 1-18.

282. Vaupel, P. The Warburg effect: essential part of metabolic reprogramming and central contributor to cancer progression / P. Vaupel, H. Schmidberger, A. Mayer // International journal of radiation biology. - 2019. - Vol. 95, N. 7. - P. 912-919.

283. Veenstra, T.D. Metabolomics: the final frontier? / T.D. Veenstra // Genome medicine. - 2012. - Vol. 4, N. 4. - P. 1-3.

284. Venkateswaran, N. Kynurenine: An oncometabolite in colon cancer / N. Venkateswaran, M. Conacci-Sorrell // Cell Stress. - 2020. - Vol. 4, N. 1. - P. 24.

285. Very long-/and long Chain-3-Hydroxy Acyl CoA Dehydrogenase Deficiency correlates with deregulation of the mitochondrial fusion/fission machinery / J. Hagenbuchner [et al.] // Scientific reports. - 2018. - Vol. 8, N. 1. - P. 3254.

286. Warburg, O. The metabolism of tumors in the body / O. Warburg, F. Wind, E. Negelein // The Journal of general physiology. - 1927. - Vol. 8, N. 6. - P. 519.

287. Who should operate on patients with ovarian cancer? An evidence-based

review / K.C. Giede [et al.] // Gynecologic oncology. - 2005. - Vol. 99, N. 2. - P. 447461.

288. Wu Q., Li G., Gong L., Cai J., Chen L., Xu X., Liu X., Zhao J., Zeng Y., Gao R., Yu L., Wang Z. (2023) Identification of miR-30c-5p as a tumor suppressor by targeting the m6 A reader HNRNPA2B1 in ovarian cancer. Cancer Med. 12(4), 5055-5070

289. Xi, Y. Lipidomic profiling of single mammalian cells by infrared matrixassisted laser desorption electrospray ionization (IR-MALDESI) / Y. Xi, A. Tu, D.C. Muddiman // Analytical and bioanalytical chemistry. - 2020. - Vol. 412. - C. 82118222.

290. Zhang, R. Synergistic effect of bazedoxifene and PARP inhibitor in the treatment of ovarian cancer regardless of BRCA mutation / R. Zhang, T. Wang, J. Lin // Anticancer Research. - 2021. - Vol. 41, N. 5. - P. 2277-2286.

291. a-Catenin homodimers are recruited to phosphoinositide-activated membranes to promote adhesion / M.N. Wood, N. Ishiyama, I. Singaram [et al.] // J Cell Biol. - 2017. - Vol. 216, N. 11. - P. 3767-3783.