Особенности клинического течения и генетические детерминанты гипертрофической кардиомиопатии в пожилом возрасте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Полякова Анжелика Александровна

• Полякова Анжелика Александровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Полякова Анжелика Александровна

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Идиопатическая гипертрофическая кардиомиопатия

1.1.1 Особенности клинического течения идиопатической

гипертрофической кардиомиопатии в пожилом возрасте

1.1.2 Сходства и различия клинических характеристик у мужчин

и женщин при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии в пожилом возрасте

1.1.3 Влияние факторов кардиометаболического риска на особенности клинического течения идиопатической гипертрофической

кардиомиопатии

1.1.4 Спектр генетических причин, лежащих в основе

идиопатической гипертрофической кардиомиопатии

1.1.5 Влияние полиморфных вариантов генов — модификаторов на особенности клинического течения и ремоделирования сердца

при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии

1.2 Фенокопии гипертрофической кардиомиопатии

1.2.1. Болезнь Фабри

1.2.2. Транстиретиновый амилоидоз наследственного и

ненаследственного типов

1.2.3. Гипертрофия левого желудочка, имитирующая гипертрофическую

кардиомиопатию, при эндокринологических заболеваниях

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 Общая характеристика пациентов и дизайн исследования

2.2 Клиническое обследование

2.3 Лабораторная диагностика

2.4 Инструментальные методы диагностики

2.5 Генетический анализ

2.5.1 Методика определения полиморфных вариантов генов белка домена смерти митоген-активируемой протеинкиназы, находящегося

в кластере с геном миозин-связывающего белка С,

и бета тяжелой цепи миозина

2.5.2 Методика определения генетических вариантов в гене транстиретина

2.5.3 Методика определения генетических вариантов в гене альфа-галактозидазы А

2.5.4 Методика секвенирования нового поколения

2.6 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. Результаты исследования

3.1 Клиническая характеристика пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте

3.1.1 Демографическая характеристика пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией

в пожилом возрасте

3.1.2 Характер жалоб у пациентов с идиопатической

гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте

3.1.3 Характер сопутствующей патологии у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией

в пожилом возрасте

3.1.4 Анализ электрокардиографии и суточного мониторирования электрокардиографии у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией

в пожилом возрасте

3.1.5 Анализ параметров эхокардиографии у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией

в пожилом возрасте

3.2 Гендерные особенности клинического течения и ремоделирования

сердца при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии в пожилом возрасте

3.3 Результаты использования метода секвенирования нового поколения при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии

в пожилом возрасте

3.4 Внесердечные проявления при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии у женщин, ассоциированные с наличием полиморфных вариантов в гене

альфа-галактозидазы А

3.5 Ремоделирование сердца у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте

в зависимости от наличия факторов кардиометаболического риска

3.6 Ремоделирование сердца у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в среднем и пожилом возрасте, ассоциированное с генотипами и аллелями полиморфных

вариантов генов белка домена смерти митоген-активируемой

протеинкиназы и бета тяжелой цепи миозина

3.7 Соотношение идиопатической гипертрофической

кардиомиопатии и ее фенокопий в разных возрастных группах

ГЛАВА 4. Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинического течения и генетические детерминанты гипертрофической кардиомиопатии в пожилом возрасте»

Введение

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Идиопатическая гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является распространенной и наиболее изученной среди кардиомиопатий, особенно у пациентов молодого и среднего возраста, но при этом группа пациентов пожилого возраста остается недостаточно охарактеризованной. Имеются лишь единичные работы, представляющие особенности клинической картины ГКМП в пожилом возрасте (Lai Z.Y., 1999; Maron B.J. et al., 2012; Maron B.J. et al., 2013), еще менее исследованными являются генетические детерминанты (Anan R. еt al., 2007; Jaafar N. et al., 2015; Rubattu, S. et al., 2016; Hernández-Romero D. et al., 2015) и кофакторы (Canepa M. et al., 2013), ответственные за дебют заболевания в пожилом возрасте. При этом российская популяция пациентов с манифестацией ГКМП в пожилом возрасте до настоящего времени практически не описана.

Появились единичные сведения о том, что при дебюте ГКМП в пожилом возрасте существенно реже, чем при дебюте ГКМП в молодом возрасте, выявляют генетические варианты в генах, кодирующих выработку белков саркомера (Niimura H. et al., 2002; Theis J.L. et al., 2006). В соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ГКМП от 2014 года, характеризующими преимущественно пациентов молодого и среднего возраста [1], в 25-30% случаев генетические детерминанты ГКМП остаются не установленными (Elliott P.M. et al., 2014). У пациентов пожилого возраста генетические варианты не выявляют в еще большем проценте случаев (до 77%) (Rubattu S. et al., 2016), особенно при несемейной форме ГКМП, частота которой увеличивается с возрастом (Ingles J. et al., 2017). С этой целью для пациентов с несемейной формой ГКМП разрабатываются модели прогнозирования вероятности обнаружения генетических дефектов в 8 наиболее распространенных при ГКМП генах (Ingles J. et al., 2017). В последнее время значительный прогресс

в понимании генетических причин ГКМП достигнут за счет появления нового генетического метода, известного как секвенирование нового поколения, который позволяет одномоментно провести анализ в десятках генов, ассоциированных с ГКМП и фенокопиями ГКМП (Lopes L.R. et al., 2013; Gomez J. et al., 2014; Zhao Y. et al., 2015; Rubattu, S. et al., 2016; Cecconi M. et al., 2016). В России исследование генетических вариантов, ответственных за дебют ГКМП в пожилом возрасте, при применении секвенирования нового поколения не проводилось.

В фенотипической гетерогенности ГКМП в настоящее время наряду с причинными генетическими вариантами широко обсуждается вклад факторов кардиометаболического риска (Canepa M. et al., 2013; Ommen S.R. et al., 2013; Olivotto I. et al., 2013), а также полиморфных вариантов генов-модификаторов (Lechin M. et al., 1995; Brugada R. et al., 2007; Osterop A.P. et al., 1998; Marian A.J., 2002; Wang P. et al., 2005; Buck P.C. et al., 2009; Смирнова М.Д. и соавторы, 2009; Hernández-Romero D. et al., 2015; García-Honrubia A. еt al., 2016). Актуальность исследования всех вышеперечисленных факторов в пожилом и среднем возрасте очевидна.

Заслуживает внимания ряд публикаций, изучающих влияние полиморфных вариантов генов, кодирующих выработку белков саркомера, в основном бета тяжелой цепи миозина (myosin heavy chain (MYH7)) и миозин-связывающего белка С (myosin-binding protein C (MYBPC3)), преимущественно у молодых пациентов, на особенности клинического течения ГКМП (Brugada R. еt al., 1997; Wang P. et al., 2005; Roncarati R. et al., 2011).

Опубликованы работы, описывающие вклад полиморфных вариантов в интронной и промоторной областях гена альфа — галактозидазы А (alpha-galactosidase A gene (GLA)) в развитие у пациентов внесердечных проявлений, типичных для болезни Фабри (Saifudeen Z. et al., 1995; Tanislav C. et al, 2011; Pisani A. et al., 2012; Samuelsson K. et al., 2014; Ferreira S. et al., 2015).

В последние годы проанализировано влияние полиморфных вариантов гена белка домена смерти митоген-активируемой протеинкиназы (MAP-kinase activating death domain-containing gene (MADD)), расположенного в кластере с

геном MYBPC3, на клиническое течение у пациентов с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), обусловленной факторами кардиометаболического риска (Wu C.K. et al., 2012). Сравнительный анализ вклада полиморфных вариантов гена MADD в особенности клинической картины и ремоделирования сердца у пациентов с идиопатической ГКМП и ГЛЖ, обусловленной артериальной гипертензией и ожирением, не выполнялся.

В соответствии с клиническими рекомендациями Европейского общества кардиологов от 2014 года принято выделять 2 основные группы ГКМП: идиопатическую ГКМП и фенокопии ГКМП. Наиболее частой причиной ГКМП является идиопатическая ГКМП. Фенокопии ГКМП обусловлены генетической патологией, включая наследственные метаболические и нейромышечные заболевания, генетические синдромы, и негенетическими причинами, например, AL-амилоидозом и транстиретиновым амилоидозом, вызванным конформационными изменениями белка транстиретина «дикого» типа (Elliott P.M. et al., 2014).

Все вышесказанное и предопределило постановку следующей цели:

Цель исследования

Установить особенности клинического течения, гендерные отличия, роль факторов кардиометаболического риска и генетические детерминанты идиопатической гипертрофической кардиомиопатии у пациентов пожилого возраста.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения, гендерные отличия, структурные изменения миокарда, состояние внутрисердечной гемодинамики, факторы

кардиометаболического риска у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте.

2. Исследовать генетические детерминанты у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте при применении секвенирования нового поколения.

3. Оценить вклад полиморфных вариантов гена альфа-галактозидазы А в особенности внесердечных проявлений при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии у женщин.

4. Выявить особенности ремоделирования сердца у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом и среднем возрасте, имеющих различные генотипы полиморфных вариантов генов белка домена смерти митоген-активируемой протеинкиназы и бета тяжелой цепи миозина.

5. Определить соотношение идиопатической гипертрофической кардиомиопатии и фенокопий гипертрофической кардиомиопатии, а также установить этиологическую структуру фенокопий гипертрофической кардиомиопатии у пациентов пожилого возраста.

Научная новизна работы

У пациентов Северо-Западного региона Российской Федерации при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии с манифестацией клинических проявлений в пожилом возрасте обнаружены генетические варианты в генах, кодирующих выработку белков саркомера, 7-диска, цитоскелета и ионных каналов.

Установлена ассоциация генотипа ТТ и аллеля Т полиморфных вариантов ^10838692 и ^2290149 гена белка домена смерти митоген-активируемой протеинкиназы с гипертрофией миокарда у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в среднем и пожилом возрасте. Продемонстрирована ассоциация аллеля Т полиморфного варианта ^2290149 и

генотипа ТТ и аллеля Т полиморфного варианта ^10838692 гена белка домена смерти митоген-активируемой протеинкиназы с гипертрофией миокарда у пациентов с гипертрофией левого желудочка, обусловленной артериальной гипертензией и ожирением, в среднем и пожилом возрасте.

Показано, что одновременное носительство генотипа ТТ и аллеля Т полиморфных вариантов ^10838692 и ^2290149 гена белка домена смерти митоген-активируемой протеинкиназы у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в среднем и пожилом возрасте встречается чаще, чем в группе контроля и у пациентов с гипертрофией левого желудочка, обусловленной артериальной гипертензией и ожирением.

Впервые получены данные об ассоциации полиморфных вариантов в интронных регионах в гене альфа-галактозидазы А с ангиокератомами и акропарестезиями у женщин с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией.

Теоретическая и практическая значимость работы

Высокая частота отдельных компонентов метаболического синдрома у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте диктует необходимость с молодого возраста проводить мониторинг этих показателей и своевременно осуществлять профилактику потенциально модифицируемых факторов кардиометаболического риска.

Расширены представления об особенностях ремоделирования сердца при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии в пожилом возрасте. Установлена ассоциация ожирения с большей толщиной задней стенки левого желудочка. Обнаружена высокая частота симметричной формы гипертрофии левого желудочка, что важно учитывать при дифференциальной диагностике с фенокопиями гипертрофической кардиомиопатии.

Определено соотношение идиопатической гипертрофической кардиомиопатии и фенокопий гипертрофической кардиомиопатии у пациентов старше 60 лет. Показана высокая частота фенокопий гипертрофической кардиомиопатии, которые представлены транстиретиновым амилоидозом наследственного и ненаследственного типов, АЬ-амилоидозом.

Методология и методы исследования

Набор использованных методов исследования соответствует современному методическому уровню обследования кардиологических больных. Примененные методы статистической обработки данных отвечают поставленной цели и задачам исследования.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Важной особенностью клинического течения идиопатической гипертрофической кардиомиопатии в пожилом возрасте является большая частота факторов кардиометаболического риска. Наличие ожирения/избыточной массы тела у пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте ассоциировано с большей толщиной задней стенки левого желудочка, увеличением размера левого предсердия и конечно-диастолического размера левого желудочка.

2. Среди пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией в пожилом возрасте преобладают женщины. Женщины с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией характеризуются более частым выявлением обструктивных форм заболевания. У мужчин с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией чаще регистрируются фибрилляция предсердий, больший размер левого предсердия и конечно-диастолический размер левого желудочка,

симметричная форма гипертрофии миокарда и более низкие показатели фракции выброса левого желудочка.

3. При идиопатической гипертрофической кардиомиопатии с манифестацией клинических проявлений в пожилом возрасте преобладают генетические варианты в генах, кодирующих выработку белков 7-диска, цитоскелета и ионных каналов. Соотношение генетических вариантов в генах, кодирующих выработку белков саркомера, имеющих вероятно патогенное, вероятно доброкачественное значения или неопределенную значимость, к генетическим вариантам в генах, кодирующих выработку белков 7-диска, цитоскелета и ионных каналов, имеющих неопределенную значимость, составило 1:1,7.

4. Генотип ТТ и аллель Т полиморфных вариантов ^2290149 и ^10838692 гена белка домена смерти митоген-активируемой протеинкиназы ассоциированы с гипертрофией миокарда при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии в среднем и пожилом возрасте. У пациентов с идиопатической гипертрофической кардиомиопатией установлена большая частота одновременного носительства генотипа ТТ и сочетанного носительства аллеля Т полиморфных вариантов ^10838692 и ^2290149 гена белка домена смерти митоген-активируемой протеинкиназы, чем в группе контроля и при гипертрофии левого желудочка, обусловленной артериальной гипертензией и ожирением.

Степень достоверности и апробация результатов

Основные результаты диссертационной работы представлены в виде докладов на российских и международных научных конференциях и симпозиумах: Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2011), Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2011), Национальный конгресс терапевтов (Москва, 2011), Российский национальный конгресс кардиологов (Москва, 2015),

Российский конгресс с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2015), Российский национальный конгресс кардиологов (Санкт-Петербург, 2017), Европейский конгресс кардиологов (Мюнхен, 2012), Европейский конгресс «Острая сердечная недостаточность» (Вена, 2015), Международный конгресс «Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и атеросклероз) (Санкт-Петербург, 2017), Российский национальный конгресс кардиологов (Санкт-Петербург, 2017). Диссертация выполнена в рамках основного плана научно-исследовательских работ ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России, тема №2 «Разработка новых молекулярно-генетических подходов для диагностики кардиомиопатий с целью подбора персонифицированной терапии и прогнозирования»; сроки выполнения 2015-2017 гг. и при поддержке Российского Научного Фонда, Грант № 14-15-00745-П «Изучение влияния мутаций гена десмина на функциональные и структурные особенности митохондрий, а также на процесс аутофагии в патогенезе кардиомиопатий».

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России и в практическую работу отделения кардиологии клиники факультетской терапии ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России.

Публикация

По результатам исследования опубликованы 11 печатных работ, из них 10 статей - в изданиях, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий» Высшей Аттестационной Комиссии при Министерстве образования и науки Российской Федерации; 33 тезиса как в российских (25), так и в зарубежных (8) сборниках трудов научных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 18 таблиц и 13 рисунков. Указатель литературы включает 173 источника, из них 7 - отечественных и - 166 зарубежных.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Идиопатическая гипертрофическая кардиомиопатия

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является наиболее распространенным наследственным заболеванием сердца [1]. Под ГКМП понимают все случаи гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) неясного генеза при условии, что толщина стенок левого желудочка (ЛЖ) > 15 мм по данным эхокардиографии [1, 2]. Широко цитируемые данные о распространенности ГКМП в различных популяциях планеты (1:500) получены путем фенотипического скрининга, включающего преимущественно пациентов молодого и среднего возраста. Согласно Европейским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ГКМП от 2014 года на долю идиопатической ГКМП приходится 90-95% всех случаев, в то время как фенокопии ГКМП составляют 5 — 10% [1]. Наиболее распространенной фенокопией ГКМП, частота которой увеличивается с возрастом, является транстиретиновый амилоидоз (наследственный (АТТР(т^-амилоидоз) и ненаследственный (АТТР(wt)-амилоидоз)) [1].

Идиопатическая ГКМП по праву является одним из самых противоречивых заболеваний, отличающихся выраженной гетерогенностью клинических, морфологических и генетических характеристик. Опыт изучения ГКМП в целом показал отсутствие четких корреляций между генотипом и фенотипом. Клиническая картина при ГКМП варьируется даже у носителей одинаковых генетических вариантов [3, 4]. Было показано, что возраст пациента на момент манифестации клинических проявлений является важной детерминантой выраженности гипертрофии миокарда, тяжести течения и частоты летальных исходов при гипертрофической кардиомиопатии [5-8]. При этом группа пациентов пожилого возраста остается не охарактеризованной, как в российских, так и в зарубежных источниках.

1.1.1 Особенности клинического течения идиопатической гипертрофической

кардиомиопатии в пожилом возрасте

Последние 20 лет в результате возросшей осведомленности врачей и доступности современных методов визуализации миокарда частота выявления новых случаев ГКМП у лиц пожилого возраста существенно возросла. Отдельные аспекты клинического течения идиопатической ГКМП у пациентов >60 лет проанализированы в единичных исследованиях зарубежных авторов. Так, в исследовании В.Л. Магоп с соавторами от 2013 года, изучивших 428 пациентов, показано, что данная возрастная группа имеет относительно благоприятное течение заболевания и низкий риск смертности, связанный непосредственно с ГКМП [9]. Традиционными факторами риска (ФР) внезапной сердечной смерти (ВСС) являются неустойчивая желудочковая тахикардия, выраженная ГЛЖ, синкопальные состояния, семейный анамнез ВСС, аномальный ответ артериального давления на нагрузку. В 2014 году для пациентов с идиопатической ГКМП экспертами рабочей группы Европейского общества кардиологов начата апробация новых ФР ВСС, таких как размер левого предсердия (ЛП), возраст, толщина стенки ЛЖ, градиент давления в выносящем тракте левого желудочка (ВТЛЖ). Разработана модель прогнозирования риска ВСС, включающая перечисленные факторы, согласно которой риск < 4% расценивается как низкий, 4-6% - средний и > 6% - высокий. Высокая прогностическая значимость этих критериев уже подтверждена при анализе 3675 пациентов из 4 стран Европы [10]. Модель прогнозирования риска ВСС не применяется у пациентов старше 80 лет и моложе 16 лет, при наличии фенокопий ГКМП, ГЛЖ у спортсменов, в случае перенесенных ВСС или устойчивой желудочковой тахикардии.

Продолжительность жизни пожилых пациентов с идиопатической ГКМП определяется не столько самим фактом наличия данного заболевания, сколько объясняется другими ассоциированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, в

частности ишемической болезнью сердца (ИБС), инфарктом миокарда, а также сопутствующей патологией, такой как онкологические заболевания, полиорганная патология, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагические инсульты, хроническая обструктивная болезнь легких, пневмония, которые широко распространены в пожилом возрасте [9].

Ряд исследований также демонстрирует, что пожилой возраст, увеличенный размер ЛП и функциональный класс (ФК) хронической сердечной недостаточности (ХСН) ассоциированы с повышенным риском развития фибрилляции предсердий (ФП) у пациентов с идиопатической ГКМП [11]. Современные рекомендации по диагностике и лечению ГКМП от 2014 года рекомендуют проводить 48 часовое мониторирование электрокардиографии (ЭКГ) каждые 6 — 12 месяцев для верификации ФП (класс 11А) [1]. Кроме того, увеличение размера ЛП является одним из факторов риска тромбоэмболических событий у пациентов даже при синусовом ритме [12].

1.1.2 Сходства и различия клинических характеристик у мужчин и женщин при идиопатической гипертрофической кардиомиопатии в пожилом

возрасте

Идиопатическая ГКМП является аутосомно-доминантным заболеванием, что предполагает развитие заболевания как у мужчин, так и у женщин, являющихся носителями патогенных генетических вариантов [13]. В ряде работ отражена более высокая распространенность заболевания у мужчин [14], в других исследованиях - у женщин [15-17]. Опубликован ряд статей, посвященных гендерным особенностям клинического течения заболевания и ремоделирования сердца при идиопатической ГКМП [14-19].

Интересно, что у мужчин ГКМП чаще всего диагностируют при обследовании в связи с другими заболеваниями, в то время как у женщин диагноз в основном устанавливают при возникновении или ухудшении симптомов со

стороны сердечно — сосудистой системы. Кроме того, средний возраст выявления ГКМП значительно ниже у мужчин, чем у женщин (38 ± 18 лет и 47 ± 23 года, соответственно). Женщины на момент верификации ГКМП характеризуются наличием более выраженных симптомов, чем мужчины (1,8 ± 0,8 ФК и 1,4 ± 0,6 ФК по NYHA (New York Heart Association), соответственно) и чаще имеют обструктивную форму ГКМП (37% и 23%, соответственно). Женский пол независимо связан с риском прогрессирования симптомов ХСН до III-IV ФК по NYHA или даже смерти от сердечной недостаточности или острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [14]. Аналогичные результаты получены в ряде других работ [15-17, 20]. C.L. Lin с соавторами показали, что пациенты мужского пола с идиопатической ГКМП чаще имеют гигантские отрицательные зубцы T на ЭКГ, ИБС и реже артериальную гипертензию [16].

В исследованиях, анализирующих частоту ФП у пациентов с ГКМП, получены противоречивые результаты. Так, в ряде работ обнаружено, что женский пол является независимым ФР ФП [21, 22]. Вместе с тем, по другим данным установлено, что мужчины и женщины с ГКМП имели одинаковую встречаемость ФП [17]. Имеющиеся литературные сведения по частоте тромбоэмболических осложнений также противоречивы. Описан как повышенный риск развития ОНМК у женщин с идиопатической ГКМП [19], так и отсутствие гендерных отличий в частоте ОНМК при идиопатической ГКМП [17].

Опубликован ряд работ, анализирующих эхокардиографические особенности у мужчин и женщин с идиопатической ГКМП. Так, T. Kubo с соавторами при проведении эхокардиографического исследования выявили меньший диаметр ЛП и конечно-диастолического размера левого желудочка (КДР ЛЖ) у женщин с ГКМП, у мужчин преобладала симметричная форма гипертрофии миокарда [17]. R. Brugada с соавторами показали, что мужчин с идиопатической ГКМП отличает более выраженная ГЛЖ, что согласуется с данными C.L. Lin [16, 18], но противоречит результатам J.B. Geske с соавторами, не выявивших различий в величине гипертрофии миокарда у мужчин и женщин [20].

Имеются единичные работы, оценивающие отличия в выживаемости мужчин и женщин. Так, J.B. Geske с соавторами изучили смертность при идиопатической ГКМП среди мужчин и женщин в большой группе пациентов (п= 3673, средний возраст — 55±16 лет, мужчин — 55%). В работе показано, что женщины с ГКМП имеют более низкую выживаемость, чем мужчины, что требует проведения более интенсивной медикаментозной и немедикаментозной терапии у женщин с идиопатической ГКМП [20].

1.1.3 Влияние факторов кардиометаболического риска на особенности клинического течения идиопатической гипертрофической кардиомиопатии

У лиц с генетической предрасположенностью к идиопатической ГКМП манифестация клинических проявлений нередко происходит под воздействием сопутствующей патологии, особенно факторов кардиометаболического риска, частота которой существенно увеличивается с возрастом [23-37]. Данное обстоятельство подчеркивает важность внимательной оценки общей клинической картины с активным выявлением сопутствующих заболеваний. Однако, даже воздействие очевидных факторов, таких как ожирение, как известно, способствующему ГЛЖ в общей популяции, практически не исследовано у пациентов с ГКМП в пожилом возрасте. Первые работы, выполненные в этом направлении, обнаружили высокую частоту отдельных компонентов метаболического синдрома (МС) в обследованных группах пациентов с ГКМП. Так, например, по данным J. ОНуоНо с соавторами (2013 год) только 25 % пациентов с ГКМП имели нормальную массу тела, 38% пациентов - избыточную массу тела, 37% - ожирение, 27% - артериальную гипертензию, 5% - сахарный диабет 2 типа [23]. Имеются работы зарубежных авторов о воздействии ожирения на фенотипические проявления ГКМП и особенности ремоделирования сердца. Так, ожирение при идиопатической ГКМП ассоциировано с увеличением толщины задней стенки ЛЖ (ЗС ЛЖ) и индекса массы миокарда ЛЖ (ИММ ЛЖ),

а также с динамической обструкцией ВТЛЖ, сниженной толерантностью к физическим нагрузкам и прогрессированием симптомов сердечной недостаточности [23, 32, 33]. Кроме того, известен факт, что ожирение изменяет ремоделирование сердца независимо от вклада артериальной гипертензии [24, 28, 29, 34-36].

В ряде исследований показано, что увеличение ЛП при ГКМП достаточно часто выявляется как в сочетании с компонентами МС, так и в их отсутствии. Дилатация ЛП, индекс объема ЛП могут являться эффективными маркерами определения риска основных кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий (ОНМК, ХСН, ВСС) у пациентов с ГКМП и нормальной сократительной функцией сердца [38, 39].

Наиболее противоречивые данные получены при изучении влияния сопутствующей артериальной гипертензии на течение идиопатической ГКМП [9, 40, 41]. В большинстве исследований этот показатель оценивался у пациентов с ГКМП молодого возраста и без учета других метаболических нарушений [40, 41].

Таким образом, гетерогенность фенотипических проявлений у пациентов с ГКМП, даже среди членов одной семьи, имеющих одинаковый генетический вариант, предполагает поиск других детерминант, которые могут вносить вклад в изменение внутрисердечной гемодинамики, выраженность гипертрофии миокарда, прогрессию симптомов заболевания. Обсуждается роль факторов кардиометаболического риска и полиморфных вариантов генов — модификаторов в качестве возможного объяснения фенотипической гетерогенности, отсутствия корреляций между генотипом и фенотипом у пациентов с идиопатической ГКМП.

При этом работ по систематизации коморбидной патологии, в первую очередь изучению распространенности компонентов МС при ГКМП в пожилом возрасте, в доступной литературе не обнаружено.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Полякова Анжелика Александровна, 2018 год

Список литературы

1. Elliott, P.M. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy / P.M. Elliott, A. Anastasakis, M.A. Borger et al. // European Heart Journal. - 2014. - Vol. 35. - P. 2733-2779.

2. Агеев, Ф.Т. Клинические рекомендации по диагностике и лечению кардиомиопатий (гипертрофическая) / Ф.Т. Агеев, С.А. Габрусенко, А.Ю. Постнов и др. // Кардиологический вестник. - 2016. - Т.11. - №1. - С.3 — 22.

3. Ciro, E. Heterogeneous morphologic expression of genetically transmitted hypertrophic cardiomyopathy. Two-dimensional echocardiography analysis / E. Ciro, P.F. Nichols, B.J. Maron // Circulation. - 1983. - Vol.67. - №6. - P.1227-33.

4. Olivotto, I. The many faces of hypertrophic cardiomyopathy: from developmental biology to clinical practice / I. Olivotto, F. Girolami , S. Nistri et al. // J Cardiovasc Transl Res. - 2009. - Vol.2. - P.349-367.

5. Maron, B.J. Hypertrophic cardiomyopathy in childhood / B.J. Maron // Pediatr Clin North Am. - 2004. - Vol.51. - №5. - P.1305-46.

6. Maron, B.J. Relation of left ventricular thickness to age and gender in hypertrophic cardiomyopathy / B.J. Maron, S.A. Casey, D.G. Hurrell et al. // Am J Cardiol. - 2003. -Vol.91. - №10. - P.1195-8.

7. Maron, B.J. Relation of extreme left ventricular hypertrophy to age in hypertrophic cardiomyopathy / B.J. Maron, M. Piccininno, S.A. Casey et al. // Am J Cardiol. - 2003. -Vol.91. - №5. - P.626-8.

8. Maron, B.J. Development and progression of left ventricular hypertrophy in children with hypertrophic cardiomyopathy / B.J. Maron, P. Spirito, Y. Wesley et al. // N Engl J Med. -1986. - Vol.315. - №10. - P.610-4.

9. Maron, B.J. Risk stratification and outcome of patients with hypertrophic cardiomyopathy > 60 years of age / B.J. Maron, E.J. Rowin, S.A. Casey et al. // Circulation. - 2013. - Vol.127. - №5. - P.585-93.

10. O'Mahony, C. A novel clinical risk prediction model for sudden cardiac death in hypertrophic cardiomyopathy / C. O'Mahony, F. Jichi, M. Pavlou et al. // Eur Heart J.-2014. - Vol.35. - №30. - P.2010-20.

11. Gregory, K.M. Atrial fibrillation and hypertrophic cardiomyopathy: co-existing conditions with additive risks / K.M.Gregory, Y.H. Lip // Hellenic Journal of Cardiology. - 2017. - Vol.58. - №5. - P.340-341.

12. Overvad, T.F. Left atrial size and risk of stroke in patients in sinus rhythm. A systematic review / T.F. Overvad, P.B. Nielsen, T.B. Larsen et al. // Thromb Haemost. -2016. - Vol.116. - №2. - P.206-219.

13. Maron, B.J. A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines / B.J. Maron, W.J. McKenna, G.K. Danielson et al. // Eur Heart J. - 2003. - Vol.24. - P.1965-1991.

14. Olivotto, I. Gender-related differences in the clinical presentation and outcome of hypertrophic cardiomyopathy / I. Olivotto, M.S. Maron, A.S. Adabag et al. // J Am Coll Cardiol. - 2005. - Vol.46. - P.480-487.

15. Dimitrow, P.P. Sex differences in age at onset of symptoms in patients with hypertrophic cardiomyopathy / P.P. Dimitrow, D. Czarnecka, K.K. Jaszcz et al. // J Cardiovasc Risk. - 1997. - Vol.4. - P.33-35.

16. Lin, C.L. Gender differences in the presentation of adult obstructive hypertrophic cardiomyopathy with resting gradient: a study of 122 patients / C.L. Lin , C.W. Chiang, C.K. Shaw et al. // Jpn Circ J. - 1999. - Vol.63. - P.859-864.

17. Kubo, T. Gender-specific differences in the clinical features of hypertrophic cardiomyopathy in a community-based Japanese population: results from Kochi RYOMA study / T. Kubo, H. Kitaoka, M. Okawa et al. // J Cardiol. - 2010. - Vol.56. -P.314-319.

18. Brugada, R. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy / R. Brugada, W. Kelsey, M. Lechin et al. // J Investig Med. - 1997. - Vol.45. - P.542-551.

19. Russell, J.W. Ischemic cerebrovascular complications and risk factors in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis / J.W. Russell, J. Biller, Z.D. Hajduczok et al. // Stroke. -1991. -Vol. 22. - P.1143- 1147.

20. Geske, J.B. Women with hypertrophic cardiomyopathy have worse survival / J.B. Geske, K.C. Ong, K.C. Siontis et al. // Eur Heart J. - 2017. - Vol.38. - №46. - P.3434-3440.

21. Guttmann, O.P. Predictors of atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy / O.P. Guttmann, M. Pavlou, C. O'Mahony et al. // Heart. - 2017. - Vol.103. - №9. - P.672-678.

22. Zegkos, T. Atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy: A turning point towards increased morbidity and mortality / T. Zegkos, G.K. Efthimiadis, D.G.Parcharidou et al. // Hellenic J Cardiol. - 2017. - Vol.58. - P.331-339.

23. Olivotto, I. Obesity and its association to phenotype and clinical course in hypertrophic cardiomyopathy / I. Olivotto, B.J. Maron, B. Tomberli et al. // J Am Coll Cardiol. - 2013. - Vol.62. - №5. - P.449-57.

24. Olivotto, I. Cardiac remodeling in obesity / I. Olivotto, B.J. Maron, B. Tomberli // Physiol Rev. - 2008. - Vol.88. - P.389-419.

25. Topol, E.J. Hypertensive hypertrophic cardiomyopathy of the elderly / E.J. Topol, T.A. Traill, N.J. Fortuin // N Engl J Med. -1985. - Vol.312. - P.277-83.

26. Karam, R. Hypertensive Hypertrophic Cardiomyopathy or Hypertrophic Cardiomyopathy With Hypertension? A Study of 78 Patients / R. Karam, H.M. Lever, B.P. Healy // JACC. -1989. - Vol.13. - №3. - P.580-4.

27. Shimizu, M. Asymmetrical septal hypertrophy in patients with hypertension: a type of hypertensive left ventricular hypertrophy or hypertrophic cardiomyopathy combined with hypertension? / M. Shimizu, N. Sugihara, K. Shimizu et al. // Clin Cardiol. - 1993. - Vol.16. - №1. - P.41-6.

28. Avelar, E. Left ventricular hypertrophy in severe obesity: interactions among blood pressure, nocturnal hypoxemia, and body mass / E. Avelar, T.V. Cloward, J.M. Walker et al. // Hypertension. - 2007. - Vol.49. - №1. - 34-9.

29. Lauer, M.S. The impact of obesity on left ventricular mass and geometry. The Framingham Heart Study / M.S. Lauer, K.M. Anderson, W.B. Kannel et al // Jama. -1991. - Vol.266. - P.231-236.

30. Гудкова, А.Я. Клинико-морфологические сопоставления и механизмы гипертрофии при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии: дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.06, 14.00.15 / А.Я. Гудкова. - Спб., 2006. - 380 с.

31. Uwaifo, G.I. Improvement in hypertrophic cardiomyopathy after significant weight loss: case report / G.I. Uwaifo, E.M. Fallon, K.A. Calis et al. // South Med J. - 2003. -Vol.96. - №6. - P.626-31.

32. Canepa, M. Comparison of Clinical Presentation, Left Ventricular Morphology and Hemodynamics, and Exercise Tolerance in Obese versus Non-Obese Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy / M. Canepa, L.L. Sorensen, I. Pozios et al. // Am J Cardiol. - 2013. - Vol.112. - №8. - P.1182-1189.

33. Ommen, S.R. Obesity and hypertrophic cardiomyopathy: chickens, eggs, and causality: clinical skills remain the key to caring for patients / S.R. Ommen, F. Lopez-Jimenez // J. Am Coll Cardiol. - 2013. - Vol.62. - №5. - P.458-9.

34. Wong, C. Obesity cardiomyopathy: diagnosis and therapeutic implications / C. Wong, T.H. Marwick // Nat Clin Pract Cardiovasc Med. - 2007. - Vol.4. - P.480-90.

35. Di Bello, V. Obesity cardiomyopathy: is it a reality? An ultrasonic tissue characterization study / V. Di Bello, F. Santini, A. Di Cori et al. // J Am Soc Echocardiogr. - 2006. - Vol.19. - P.1063-71.

36. Kasper, E.K. Cardiomyopathy of obesity: a clinicopathologic evaluation of 43 obese patients with heart failure / E.K. Kasper, R.H. Hruban, K.L. Baughman // Am J Cardiol. - 1992. - Vol.70. - P.921-4.

37. Оганов, Р.Г. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации / Р.Г. Оганов, И.Н. Денисов, В.И. Симаненков и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2017. - Т.16. - №6. - С.5 - 56.

38. Losi, M.A. Prognostic significance of left atrial volume dilatation in patients with hypertrophic cardiomyopathy / M.A. Losi, S. Betocchi, G. Barbati et al. // J Am Soc Echocardiogr. 2009. - Vol.22. - №1. - P.76-81.

39. Yang, W.I. Left atrial volume index: a predictor of adverse outcome in patients with hypertrophic cardiomyopathy / W.I. Yang, C.Y. Shim, Y.J. Kim et al. // J Am Soc Echocardiogr. - 2009. - Vol.22. - №12. - P.1338-43.

40. Мухарлямов, Н.М. Кардиомиопатии / Н.М. Мухарлямов // Москва. - 1990. -283с.

41. Dimitrow, P.P. Progression of asymmetric pattern of left ventricular hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy accompanied by hypertension in the elderly / P.P. Dimitrow, D. Czarnecka, K. Kawecka-Jaszcz et al. // J Hum Hypertens. -1998. - Vol.12. - №9. - P.631-2.

42. Geisterfer-Lowrance, A.A. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy: A beta cardiac myosin heavy chain gene missense mutation / A.A. Geisterfer-Lowrance, S. Kass, G. Tanigawa et al. // Cell. - 1990. - Vol.62. - P.999-1006.

43. Poetter, K. Mutations in either the essential or regulatory light chains of myosin are associated with a rare myopathy in human heart and skeletal muscle / K. Poetter, H. Jiang, S. Hassanzadeh et al. // Nat Genet. -1996. - Vol.13. - №1. - P.63-69.

44. Olson, T.M. Myosin light chain mutation causes autosomal recessive cardiomyopathy with mid-cavitary hypertrophy and restrictive physiology / T.M. Olson, M.L. Karst, F.G. Whitby et al. // Circulation. -2002. - Vol.105. - №20. - P.2337-2340.

45. Watkins, H. Mutations in the cardiac myosin binding protein-C gene on chromosome 11 cause familial hypertrophic cardiomyopathy / H. Watkins, D. Conner, L. Thierfelder et al. // Nat Genet. - 1995. - Vol.11. - P.434-437.

46. Thierfelder, L. Alpha-tropomyosin and cardiac troponin T mutations cause familial hypertrophic cardiomyopathy: a disease of the sarcomere / L. Thierfelder, H. Watkins, C. MacRae et al. // Cell. - 1994. - Vol.77. - №5. - P.701-712.

47. Kimura, A. Mutations in the cardiac troponin I gene associated with hypertrophic cardiomyopathy / A. Kimura, H. Harada, J.E. Park et al. // Nat Genet. - 1997. - Vol.16. -№4. - P.379-382.

48. Mogensen, J. Alpha-cardiac actin is a novel disease gene in familial hypertrophic cardiomyopathy / J. Mogensen, I.C. Klausen, A.K. Pedersen et al. // J Clin Invest. -1999. - Vol.103. - №10. - P.R39-R43.

49. Bos, J.M. Genetics of Hypertrophic Cardiomyopathy: One, Two, or More Diseases? / J.M. Bos, S.R. Ommen, M.J. Ackerman // Curr Opin Cardiol. 2007. - Vol. 22. - №3. - P.193-9.

50. Theis, J.L. Echocardiographic-determined septal morphology in Z-disc hypertrophic cardiomyopathy / J.L. Theis, J.M. Bos, V.B. Bartleson et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - Vol.351. - №4. - P.896-902.

51. Ingles, J. Nonfamilial Hypertrophic Cardiomyopathy Prevalence, Natural History, and Clinical Implications / J. Ingles, C. Burns, R.D. Bagnall et al. // Circ Cardiovasc Genet. - 2017. - Vol.10. - e001620.

52. Niimura, H. Sarcomere protein gene mutations in hypertrophic cardiomyopathy of the elderly / H. Niimura, K.K. Patton, W.J. McKenna et al. // Circulation. - 2002. -Vol.105. - P.446-451.

53. Anan, R. Mutations in the genes for sarcomeric proteins in Japanese patients with onset sporadic hypertrophic cardiomyopathy after age of 40 years / R. Anan, H. Niimura, T. Takenaka et al. // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol.99. - P.1750-1754.

54. Richards, S. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology / S. Richards, N. Aziz, S. Bale et al. // GenetiCS in MediCine. - 2015. - Vol.17. - №5. - P.405-424.

55. Lopes, L.R. Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by high-throughputsequencing / L.R. Lopes, A. Zekavati, P. Syrris et al. // J Med Genet. - 2013. - Vol.50. - №4. - P.228-39.

56. Cecconi, M. Targeted next-generation sequencing helps to decipher the genetic and phenotypic heterogeneity of hypertrophic cardiomyopathy / M. Cecconi, M.I. Parodi, F. Formisano et al. // Int J Mol Med. - 2016. - Vol.38. - №4. - P.1111-24.

57. Mango, R. Next Generation Sequencing and Linkage Analysis for the Molecular Diagnosis of a Novel Overlapping Syndrome Characterized by Hypertrophic Cardiomyopathy and Typical Electrical Instability of Brugada Syndrome / R. Mango, A. Luchetti, R. Sangiuolo et al. // Circ J. - 2016. - Vol.80. - №4. - P.938-49.

58. Zhao, Y. Targeted Next-Generation Sequencing Reveals Hot Spots and Doubly Heterozygous Mutations in Chinese Patients with Familial Cardiomyopathy / Y. Zhao, Y. Feng, Y. Zhang et al. // Biomed Res Int. - 2015. - Vol.2015. - P.1-11.

59. Gomez, J. Mutation analysis of the main hypertrophic cardiomyopathy genes using multiplex amplification and semiconductor next-generation sequencing / J. Gomez, J.R. Reguero, C. Moris et al. // Circ J. - 2014. - Vol.78. - №12. - P.2963-71.

60. Jaafar, N. Genetic profile of hypertrophic cardiomyopathy in Tunisia: Is it different? / N. Jaafar, F. Girolami, I. Zairi et al. // Glob Cardiol Sci Pract. - 2015. - Vol. 2015. -P.16.

61. Burns, C. Multiple Gene Variants in Hypertrophic Cardiomyopathy in the Era of Next-Generation Sequencing / C. Burns, R.D. Bagnall, L. Lam, C. Semsarian et al. // Circ Cardiovasc Genet. - 2017. - Vol.10. - №4. - e001666.

62. Rubattu, S. A Next-Generation Sequencing Approach to Identify Gene Mutations in Early- and Late-Onset Hypertrophic Cardiomyopathy Patients of an Italian Cohort / S. Rubattu, C. Bozzao, E. Pennacchini et al. // Int J Mol Sci. - 2016. - Vol.17. - №8. -P.1239.

63. Buck, P.C. Association of angiotensin-converting enzyme activity and polymorphism with echocardiographic measures in familial and nonfamilial hypertrophic cardiomyopathy / P.C. Buck, F. Fernandes, E. Arteaga et al. // Braz J Med Biol Res. - 2009. - Vol.8. - №42. - P.717-721.

64. Osterop, A.P. ATI receptor A/C1166 polymorphism contributes to cardiac hypertrophy in subjects with hypertrophic cardiomyopathy / A.P. Osterop, M.J. Kofflard, L.A. Sandkuijl et al. // Hypertension. - 1998. - Vol.5. - №32. - P.825-830.

65. Lechin, M. Angiotensin-I Converting Enzyme Genotypes and Left Ventricular Hypertrophy in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy / M. Lechin, M.A. Quinones, A. Omran et al. // Circulation. - 1995. - Vol.92. - P.1808—1812.

66. Смирнова, М.Д. Ассоциация клинической картины и выраженности гипертрофии левого желудочка с I/D полиморфизмом гена АСЕ у больных гипертрофической кардиомиопатией и гипертоническим сердцем / М.Д.

Смирнова, Т.В. Фофанова, З.Б. Хасанова и соавт. // Российский кардиологический журнал. - 2009. — Т.2. - С.65—69.

67. Marian, A.J. Modifier genes for hypertrophic cardiomyopathy / A.J. Marian // Curr Opin Cardiol. - 2002. - Vol.17. - №3. - P.242-52.

68. Hernandez-Romero, D. Involvement of the -420C>G RETN polymorphism in myocardial fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy / D. Hernandez-Romero, E. Orenes-Pinero, A. Garcia-Honrubia et al. // J Intern Med. - 2015. - Vol.278.

- №1. - P.50-8.

69. Garcia-Honrubia, A. Clinical implications of nonsarcomeric gene polymorphisms in hypertrophic cardiomyopathy / A. Garcia-Honrubia, D. Hernandez-Romero, E. Orenes-Pinero et al. // Eur J Clin Invest. - 2016. - Vol.46. - №2. - P.123-9.

70. Wang, P. MYBPC3 polymorphism is a modifier for expression of cardiac hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy / P. Wang, Y. Zou, C. Fu et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2005. - Vol.329. - №2. - P.796-9.

71. Roncarati, R. Unexpectedly Low Mutation Rates in Beta-Myosin Heavy Chain and Cardiac Myosin Binding Protein Genes in Italian Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy / R. Roncarati, M.V. Latronico, B. Musumeci et al. // J Cell Physiol. -2011. - Vol.226. - №11. - P.2894-2900.

72. Wu, C.K. Cardiac Myosin Binding Protein C and MAP-Kinase Activating Death Domain-Containing Gene Polymorphisms and Diastolic Heart Failure / C.K. Wu, Y.T. Huang, J.K. Lee et al. // Plos one. - 2012. - Vol.4. - №7. - e35242.

73. Wajant, H. Tumor necrosis factor signaling / H. Wajant, K. Pfizenmaier, P. Scheurich // Cell Death Differ. - 2003. - Vol.10. - Р.45-65.

74. Baud, V. Signal transduction by tumor necrosis factor and its relatives / V. Baud, V. Baud, M. Karin et al. // Trends Cell Biol. - 2001. - Vol.11. - P.372-377.

75. Bradley, J.R. TNF-mediated inflammatory disease / J.R. Bradley // J. Pathol. - 2008.

- Vol.214. - Р.149- 160.

76. Yokoyama, T. Tumor necrosis factor-a provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes / T. Yokoyama, M. Nakano, J.L. Bednerczyk et al. // Circulation.

- 1997. - Vol.95. - Р.1247-52.

77. Nakao, S. An atypical variant of Fabry's disease in men with left ventricular hypertrophy / S. Nakao, T. Takenaka, M. Maeda et al. // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333. - P. 288-293.

78. Ommen, S. R. Fabry disease: a mimic for obstructive hypertrophic cardiomyopathy? / S.R. Ommen, R.A. Nishimura, W.D. Edwards // Heart. - 2003. - Vol.89. - P. 929930.

79. Sachdev, B. Prevalence of Anderson-Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy / B. Sachdev, T. Takenaka, H. Teraguchi et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 1407-1411.

80. Chimenti, C. Prevalence of Fabry disease in female patients with late-onset hypertrophic cardiomyopathy / C. Chimenti, M. Pieroni, E. Morgante et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 1047-1053.

81. Monserrat, L. Prevalence of Fabry Disease in a Cohort of 508 Unrelated Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy / L. Monserrat, J.R. Gimeno-Blanes, F. Marin et al. // Journal of the American College of Cardiology. - 2007. - Vol.50. - №25. - P.2399-403.

82. Elliott, P. Prevalence of Anderson-Fabry disease in patients with hypertrophic cardiomyopathy: the European Anderson-Fabry Disease survey / P. Elliott, R. Baker, F. Pasquale // Heart. - 2011. - Vol.97. - №23. - P.1957-60.

83. Ries, M. Genotype-phenotype correlation in Fabry disease. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS / M. Ries, A. Gal // Oxford PharmaGenesis. - 2006. - Ch. 34.

84. Weidemann, F. Cardiac challenges in patients with Fabry disease / F. Weidemann, A. Linhart,L. Monserrat et al. // Int J Cardiol. - 2010. - Vol.141. - P.3-10.

85. Bono, C. Genetic screening of Fabry patients with EcoTILLING and HRM technology / C. Bono, D. Nuzzo, G. Albeggiani et al. // BMC Res Notes. - 2011. - Vol. 4. - P. 323.

86. Pisani, A. A classical phenotype of Anderson-Fabry disease in a female patient with intronic mutations of the GLA gene: a case report / A. Pisani, M. Imbriaco, C. Zizzo et al. // BMC Cardiovasc Disord. - 2012. - Vol. 12. - P. 39.

87. Hwu, W. L. Newborn screening for Fabry disease in Taiwan reveals a high incidence of the later-onset GLA mutation c. 936+919G>A (IVS4+919G>A) / W.L. Hwu, Y.H. Chien, N.C. Lee et al. // Hum Mutat. - 2009. - Vol. 30. - № 10. - Р. 1397-1405.

88. Tazi, J. Alternative splicing and disease / J. Tazi, N. Bakkour, S. Stamm // Biochim Biophys Acta.-2009.-Vol. 1792.-№ 1.-Р. 14-26.

89. Rapezzi, C. Phenotypic and genotypic heterogeneity in transthyretin-related cardiac amyloidosis: towards tailoring of therapeutic strategies? / C. Rapezzi, E. Perugini , F. Salvi et al. // Amyloid. - 2006. - Vol.13. - №3. - P.143-53.

90. Ikeda, S. Familial transthyretin-type amyloid polyneuropathy in Japan: clinical and genetic heterogeneity / S. Ikeda, M. Nakazato, Y. Ando // Neurology. - 2002. - Vol.58. -P.1001-1007.

91. Соловьев, К. В. Мутации V30M, h90N и del9 в гене транстиретина у больных с кардиомиопатиями в Санкт-Петербурге / К.В. Соловьев, Н.А. Грудинина, Е.Н. Семернин и соавт. // Генетика. - 2011. - Т.47. - №2. - С.1-7.

92. Kieninger, B. Amyloid in endomyocardial biopsies / B. Kieninger, M. Eriksson, R. Kandolf et al. // Virchows Arch. - 2010. - Vol.456. - P.523-532.

93. Larsen, B.T. Correlation of histomorphological pattern of cardiac amyloid deposition with amyloid type: a histological and proteomic analysis of 108 cases. / B.T. Larsen, O.M. Mereuta, S. Dasari et al. // Histopathology. — 2016. - Vol.68. - №5. -Р.648-56.

94. Maurer, M.S. THAOS Investigators. Genotype and Phenotype of Transthyretin Cardiac Amyloidosis: THAOS (Transthyretin Amyloid Outcome Survey) / M.S. Maurer, M. Hanna, M. Grogan et al. // J Am Coll Cardiol. - 2016. - Vol.68. - №2. - P.161-72.

95. Abdelsalam, M.A. Nippoldt TB, Geske JB. Acromegaly-induced cardiomyopathy with dobutamine-induced outflow tract obstruction / M.A. Abdelsalam, T.B. Nippoldt, J.B. Geske // BMJ Case Rep. 2016.

96. Viveiros Monteiro, A. Alcohol septal ablation in obstructive acromegalic hypertrophic cardiomyopathy - a first case report / A. Viveiros Monteiro, A. Fiarresga, D. Cacela // Rev Port Cardiol. - 2016. - Vol.35. - №9. - P.499.e1-4.

97. Hradec, J. The nature of cardiac hypertrophy in acromegaly: an echocardiographic study / J. Hradec, J. Marek, J. Petrasek // Cor Vasa. -1988. - Vol.30. - №3. - P.186-99.

98. Kawanishi, H. The heart in acromegaly: an echocardiographic study / H. Kawanishi, K. Suda, T. Mori et al. // J.Cardiogr. - 1984. - Vol.14. - №3. - Vol.459-69.

99. Li, G. Regional overexpression of insulin-like growth factor-I and transforming growth factor-beta1 in the myocardium of patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy / G. Li, M.A. Borger, W.G. Williams et al. // J. Thorac Cardiovasc Surg. - 2002. - Vol.123. - №1. - P.89-95.

100. Li, G. Elevated insulin-like growth factor-I and transforming growth factor-beta 1 and their receptors in patients with idiopathic hypertrophic obstructive cardiomyopathy. A possible mechanism / G. Li, R.K. Li, D.A. Mickle et al. // Circulation. - 1998. -Vol.98. - №19. - P.144-9.

101. Grundy, S.M. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome. An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement / S.M. Grundy, J.I. Cleeman, S.R. Daniels et al. // Circulation. - 2005. -Vol.112. - №17. -P.2735-52.

102. Alberti, K.G. The metabolic syndrome - a new worldwide definition / K.G. Alberti, P. Zimmet, J.Shaw // Lancet. - 2005. - Vol.366. - P.1059-1062.

103. Alberti, K.G. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity / K.G. Alberti, R.H. Eckel, S.M. Grundy et al. // Circulation. - 2009. - Vol.120. - P.1640-1645.

104. Ахмеджанов, Н.М. Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома в Российской Федерации: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лечение / Н.М. Ахмеджанов, С.А. Бутрова, И.И. Дедов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т.9. - №5. - С.4 — 11.

105. Lang, R.M. Recommendations for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging / R.M. Lang, L.P. Badano, V. Mor-Avi et al. // Eur. Heart J Cardiovasc Imaging. - 2015. -Vol.16. - №3. - P.233-70.

106. Nagueh, S.F. Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging / S.F. Nagueh, O.A. Smiseth, C.P. Appleton et al. // J Am Soc Echocardiogr. - 2016. - Vol.29.

- P.277-314.

107. Kirchhof, P. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS / P. Kirchhof, S. Benussi, D. Kotecha et al. // European Heart Journal. - 2016. - Vol.37. - P.2893-2962.

108. Maron, B.J. Hypertrophic cardiomyopathy / B.J. Maron // Lancet. - 2013. -Vol.381. - P.242-255.

109. Lai, Z.Y. Clinical and morphologic features of hypertrophic cardiomyopathy in elderly patients 85 years or older / Lai Z.Y. // Jpn Heart J. - 1999. - Vol.40. - №2. -P.155-164.

110. Villa, A.D. Microvascular ischemia in hypertrophic cardiomyopathy: new insights from high-resolution combined quantification of perfusion and late gadolinium enhancement / Villa A.D., Sammut E., Zarinabad N. et al. // J Cardiovasc Magn Reson.

- 2016. - Vol.18. - P.4.

111. Gutierrez-Barrios, A. Invasive assessment of coronary microvascular dysfunction in hypertrophic cardiomyopathy: the index of microvascular resistance / A. Gutiérrez-Barrios, F. Camacho-Jurado, E. Diaz-Retamino et al. // Cardiovasc Revasc Med. -2015. - Vol.16. - №7. - P.426-8.

112. Chaikriangkrai, K. Diagnosis of ischemia in hypertrophic cardiomyopathy: role of computed tomography and nuclear stress testing / K. Chaikriangkrai, L. Chebrolu, S. Bhatti et al. // Curr Opin Cardiol. - 2015. - Vol.30. - №5. - P.483-92.

113. Zhang, Y.D. Hypertrophic cardiomyopathy: Cardiac structural and microvascular abnormalities as evaluated with multi-parametric MRI / Y.D. Zhang, M. Li, L.Qi et al. // Eur J Radiol. - 2015. - Vol.84. - № 8. - P.1480-1486.

114. Ismail, T.F. Coronary microvascular ischemia in hypertrophic cardiomyopathy - a pixel-wise quantitative cardiovascular magnetic resonance perfusion study / T.F. Ismail., L.Y. Hsu, A.M. Greve et al. // J Cardiovasc Magn Reson. - 2014. - Vol.16. - P.49.

115. Raissuni, Z. Hypertrophic cardiomyopathy mimicking STEMI: The role of cardiac magnetic resonance imaging in the detection of microvascular coronary dysfunction / Z. Raissuni, N. Doghmi, E. Mousseaux et al. // Diagn Interv Imaging. - 2014. - Vol.95. -№11. - P.1111-2.

116. Timmer, S.A. Coronary microvascular function, myocardial metabolism, and energetics in hypertrophic cardiomyopathy: insights from positron emission tomography / S.A. Timmer, P. Knaapen // Eur Heart J Cardiovasc Imaging. - 2013. - Vol.14. - №2. -P.95-101.

117. Demetrescu, C. Ischaemia as a cause of LVOT gradient reversal in HCM / C. Demetrescu, S.R. Haley, A. Baltabaeva // Echo Res Pract. - 2017. - Vol.4. - №4. -P.K31-K35.

118. Maron, M.S. The case for myocardial ischemia in hypertrophic cardiomyopathy / M.S. Maron, I. Olivotto, B.J. Maron // Journal of the American College of Cardiology. -2009. - Vol.54. - P.866-875.

119. Raphael, C.E. Mechanisms of myocardial ischemia in hypertrophic cardiomyopathy, insights from wave intensity analysis and magnetic resonance / C.E. Raphael, R. Cooper, K.H. Parker et al. // Journal of the American College of Cardiology. - 2016. - Vol.68. - P.1651-1660.

120. Varnava, A.M. Hypertrophic cardiomyopathy: the interrelation of disarray, fibrosis, and small vessel disease / A.M. Varnava, P.M. Elliott, S. Sharma et al. // Heart. - 2000. -Vol.84. - P.476-482.

121. Mundhenke, M. Structural analysis of arteriolar and myocardial remodelling in the subendocardial region of patients with hypertensive heart disease and hypertrophic

cardiomyopathy / M. Mundhenke, B. Schwartzkopff, B.E. Strauer // Virchows Arch. -1997. - Vol.431. - №4. - P.265-73.

122. Olivotto, I. Microvascular function is selectively impaired in patients with hypertrophic cardiomyopathy and sarcomere myofilament gene mutations / I. Olivotto, F. Girolami, R. Sciagra et al. // J Am Coll Cardiol. - 2011. - Vol.58. - №8. - P.839-48.

123. Bensaid, J. Idiopathic hypertrophic subaortic stenosis and associated coronary artery disease: clinical, hemodynamic, and therapeutic features from a review of 57 cases of the literature / J. Bensaid // Angiology. - 1979. - Vol.30. - P.585-593.

124. Lardani, H. Hemodynamics and coronary angiography in idiopathic hypertrophic subaortic stenosis / H. Lardani, J.A. Serrano, R.J. Villamil // American Journal of Cardiology. - 1978. - Vol.41. - P.476-481.

125. Olivotto, I. Impact of atrial fibrillation on the clinical course of hypertrophic cardiomyopathy / I. Olivotto, F. Cecchi, S.A. Casey et al. // Circulation. - 201. -Vol.104. - №21. - P.2517-2524.

126. Maron, B.J. Clinical profile of stroke in 900 patients with hypertrophic cardiomyopathy / B.J. Maron, I. Olivotto, P. Bellone et al. // J Am Coll Cardiol. - 2002.

- Vol.39. - №2. - P.301-307.

127. Losi, M.A. Determinants of atrial fibrillation development in patients with hypertrophic cardiomyopathy / M.A. Losi, S. Betocchi, M. Aversa et al. // Am J Cardiol.

- 2004. - Vol.94. - №7. - P.895-900.

128. Kubo, T. Clinical impact of atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Results from Kochi RYOMA study / T. Kubo, H. Kitaoka, M. Okawa et al. // Circ J. - 2009. - Vol.73. - №9. - P.1599-1605.

129. Siontis, K.C. Atrial fibrillation in hypertrophic cardiomyopathy: prevalence, clinical correlations, and mortality in a large high-risk population / K.C. Siontis, J.B. Geske, K. Ong et al. // J Am Heart Assoc. - 2014. - Vol.3. - №3. - e001002.

130. Haruki, S. Stroke and Embolic Events in Hypertrophic Cardiomyopathy: Risk Stratification in Patients Without Atrial Fibrillation / S. Haruki, Y. Minami, N. Hagiwara // Stroke. - 2016. - Vol.47. - №4. - P.936-42.

131. Fay, W.P. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy in the elderly / W.P. Fay, C.P. Taliercio, D.M. Ilstrup et al. // J Am Coll Cardiol. - 1990. - Vol.16. - P.821-826.

132. Cannan, C.R. Natural history of hypertrophic cardiomyopathy: A population-based study, 1976 through 1990 / C.R. Cannan, G.S. Reeder, K.R. Bailey et al. // Circulation. - 1995. - Vol.92. - P.2488-2495.

133. Lewis, J.F. Elderly patients with hypertrophic cardiomyopathy: a subset with distinctive left ventricular morphology and progressive clinical course late in life / J.F. Lewis, B.J. Maron // J Am Coll Cardiol. - 1989. - Vol.13. - P.36-45.

134. Romeo, F. Hypertrophic cardiomyopathy: is a left ventricular outflow tract gradient a major prognostic determinant? / F. Romeo, F. Pelliccia, R. Cristofani et al. // Eur Heart J. - 1990. - Vol.11. - P.233- 240.

135. McKenna, W.J. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy: role of age and clinical, electrocardiographic and hemodynamic features / W.J. McKenna, J.E. Deanfield, A. Faroqui et al. // Am J Cardiol. -1981. - Vol.47. - P.532-538.

136. Koga, Y. Sudden death in hypertrophic and dilated cardiomyopathy / Y. Koga , M. Ogata, K. Kihara et al. // Jpn Circ J 1989; 53: 1546-1556.

137. Shah, P.M. The natural (and unnatural) history of hypertrophic obstructive cardiomyopathy / P.M. Shah, A.G. Adelman, E.D. Wigle et al. // Circ Res. - 1974. -Vol.35 (Suppl. II). - P.179-195.

138. Spirito, P. Clinical course and prognosis of hypertrophic cardiomyopathy in an outpatient population / P. Spirito, F. Chiarella, L. Carratino et al. // N Engl J Med. -1989. - Vol.320. - P.749-755.

139. Maron, B.J. Prognostic significance of 24-hour ambulatory electrocardiographic monitoring in patients with hypertrophic cardiomyopathy: a prospective study / B.J. Maron, D.D. Savage, J.K. Wolfson et al. // Am J Cardiol. - 1981. - Vol.48. - P.252-257.

140. Seiler, C. Left ventricular chamber dilatation in hypertrophic cardiomyopathy: related variables and prognosis in patients with medical and surgical therapy / C. Seiler, R. Jenni, G. Vassalli et al. // Br Heart J. - 1995. - Vol.74. - P.508-516.

141. Kofflard, M.J. Prognosis in hypertrophic cardiomyopathy observed in a large clinic population / M.J. Kofflard, D.J. Waldstein, J. Vos et al. // Am J Cardiol. - 1993. - Vol.72.

- P.939-943.

142. Fananapazir, L. Prognostic determinants in hypertrophic cardiomyopathy: Prospective evaluation of a therapeutic strategy based on clinical, Holter, hemodynamic, and electrophysiological findings / L. Fananapazir, A.C. Chang, S.E. Epstein et al. // Circulation. - 1992. - Vol.86. - P.730-740.

143. Yoshida, M. Prognostic determinants of hypertrophic cardiomyopathy: the results of the Shiga Cardiomyopathy Study / M. Yoshida, Y. Nakamura, T. Fukuhara et al. // Jpn Circ J. - 1995. - Vol.59. - P.745-753.

144. Maron, B.J. Clinical course of hypertrophic cardiomyopathy with survival to advanced age / B.J. Maron, S.A. Casey, R.G. Hauser et al. // J Am Coll Cardiol. - 2003.

- Vol.42. - №5. - P.882-8.

145. Maron, B.J. Hypertrophic Cardiomyopathy With Longevity to 90 Years or older / B.J. Maron, S.A. Casey, T.S. Haas et al. // Am J Cardiol. - 2012. - Vol.109. - P.1341-1347.

146. Carniel, E. Alpha-myosin heavy chain: a sarcomeric gene associated with dilated and hypertrophic phenotypes of cardiomyopathy / E. Carniel, M.R. Taylor, G. Sinagra et al. // Circulation. - 2005. - Vol.112. - №1. - P.54-9.

147. Kapplinger, J.D. An international compendium of mutations in the SCN5A-encoded cardiac sodium channel in patients referred for Brugada syndrome genetic testing / J.D. Kapplinger, D.J. Tester, M. Alders.et al. // Heart Rhythm. - 2010. - Vol.7. -P.33-46.

148. Benson, D.W. Congenital sick sinus syndrome caused by recessive mutations in the cardiac sodium channel gene (SCN5A) / D.W. Benson, D.W.Wang, M. Dyment et al. // J Clin Invest. - 2003. - Vol.112. - P.1019-28.

149. Zimmer, T. SCN5A channelopathies - an update on mutations and mechanisms / T. Zimmer, R. Surber // Prog Biophys Mol Biol. - 2008. - Vol.98. - P.120-136.

150. Schwartz, P.J. Long QT syndrome patients with mutations of the SCN5A and HERG genes have differential responses to Na+ channel blockade and to increases in

heart rate. Implications for gene-specific therapy / P.J. Schwartz, S.G. Priori, E.H. Locati et al. // Circulation. - 1995. - Vol.92:. - P.3381-6.

151. Ruan, Y. Gating properties of SCN5A mutations and the response to mexiletine in long-QT syndrome type 3 patients / Y. Ruan, N. Liu, R. Bloise et al. // Circulation. -2007. - Vol.116. - P.1137-44.

152. Ge, J. Molecular and clinical characterization of a novel SCN5A mutation associated with atrioventricular block and dilated cardiomyopathy / J. Ge, A. Sun, V. Paajanen et al. // Circ Arrhythm Electrophysiol. - 2008. - Vol.1. - P.83-92.

153. Smits, J.P. A mutation in the human cardiac sodium channel (E161K) contributes to sick sinus syndrome, conduction disease and Brugada syndrome in two families / J.P. Smits, T.T. Koopmann, R. Wilders et al. // J Mol Cell Cardiol. - 2005. - Vol.38. - P.969-81.

154. Veldkamp, M.W. Contribution of sodium channel mutations to bradycardia and sinus node dysfunction in LQT3 families / M.W. Veldkamp, R. Wilders, A. Baartscheer et al. // Circ Res. - 2003. - Vol.92. - P.976-83.

155. Shan, L. SCN5A variants in Japanese patients with left ventricular noncompaction and arrhythmia / L. Shan, N. Makita, Y. Xing et al. // Mol Genet Metab. - 2008. -Vol.93. - №4. - P.468-74.

156. Ellinor, P.T. Cardiac sodium channel mutation in atrial fibrillation / P.T. Ellinor, E.G. Nam, M.A. Shea et al. // Heart Rhythm. - 2008. - Vol.5. - P.99-105.

157. Darbar, D. Cardiac sodium channel (SCN5A) variants associated with atrial fibrillation / D. Darbar, P.J. Kannankeril, B.S. Donahue et al. // Circulation. - 2008. -Vol.117. - P.1927-35.

158. Schott, J.J. Cardiac conduction defects associate with mutations in SCN5A / J.J. Schott, C. Alshinawi, F. Kyndt et al. // Nat Genet. - 1999. - Vol.23. - P.20-1.

159. Wang, D.W. Clinical, genetic, and biophysical characterization of SCN5A mutations associated with atrioventricular conduction block / D.W. Wang, P.C.Viswanathan, J.R. Balser et al. // Circulation. - 2002. - Vol.105. - P.341-6.

160. Bezzina, C.R. Compound heterozygosity for mutations (W156X and R225W) in SCN5A associated with severe cardiac conduction disturbances and degenerative

changes in the conduction system / C.R. Bezzina, M.B. Rook, W.A. Groenewegen et al. // Circ Res. - 2003. - Vol.92. - P.159-68.

161. Priganc, M. Analysis of SCN5A Gene Variants in East Slovak Patients with Cardiomyopathy / M. Priganc, M. Zigova, I. Boronova et al. // J Clin Lab Anal. - 2017.

- Vol.31. - №2.

162. Girolami, F. Clinical features and outcome of hypertrophic cardiomyopathy associated with triple sarcomere protein gene mutations / Girolami F., Ho C.Y., Semsarian C. et al. // J. Amer. Coll. Cardiol. - 2010. - Vol.55. - №14. - P.1444-53.

163. Van Driest, S.L. Myosin binding protein C mutations and compound heterozygosity in hypertrophic cardiomyopathy / S.L. Van Driest, V.C. Vasile, S.R. Ommen et al. // J Am Coll Cardiol. - 2004. - Vol.44. - P.1903-1910.

164. Alpert, N.R. Molecular and phenotypic effects of heterozygous, homozygous, and compound heterozygote myosin heavy-chain mutations / N.R. Alpert, S.A. Mohiddin, D. Tripodi et al. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. - 2005. - Vol.288. - P.H1097-H1102.

165. Ingles, J. Compound and double mutations in patients with hypertrophic cardiomyopathy: implications for genetic testing and counselling / J. Ingles, A. Doolan, C. Chiu et al. // J Med Genet. - 2005. - Vol.42. - e59.

166. Kelly, M. Multiple mutations in genetic cardiovascular disease: a marker of disease severity / M. Kelly, C. Semsarian // Circ Cardiovasc Genet. - 2009. - Vol.2. - P.182-190.

167. Samuelsson, K. Idiopathic Small Fiber Neuropathy: Phenotype, Etiologies, and the Search for Fabry Disease / K. Samuelsson, K. Kostulas, M. Vrethem et al. // J. Clin. Neurol. - 2014. - Vol.10. - №2. - P.108-118.

168. Tanislav, C. Frequency of Fabry disease in patients with small-fibre neuropathy of unknown aetiology: a pilot study / C. Tanislav, M. Kaps, A. Rolfs et al. // Eur. J. Neurol.

- 2011. - Vol.18. - №4. - P.631-636.

169. Alpert, M.A. Management of obesity cardiomyopathy / M.A. Alpert, M.A. Fraley, J.A. Birchem et al. // Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2005. - Vol.3. - P.225-30.

170. Li, Z. Rapid molecular genetic diagnosis of hypertrophic cardiomyopathy by semiconductor sequencing / Z. Li, J. Huang, J. Zhao et al // J Transl Med. - 2014. -Vol.12. - P.173.

171. Shiffman, D. Genome-Wide Study of Gene Variants Associated with Differential Cardiovascular Event Reduction by Pravastatin Therapy / D. Shiffman, S. Trompet, J.Z. Louie et al. // PLoS One. - 2012. - Vol.7. - №5. - e38240.

172. Dames, S. Comparison of the Illumina Genome Analyzer and Roche 454 GS FLX for Resequencing of Hypertrophic Cardiomyopathy-Associated Genes / S. Dames, J. Durtschi, K. Geiersbach et al. // J Biomol Tech. - 2010. - Vol.21. - №2. - P.73-80.

173. Spinale, F.G. A matrix metalloproteinase induction/activation system exists in the human left ventricular myocardium and is upregulated in heart failure / F.G. Spinale, M.L. Coker, L.J. Heung et al. // Circulation. - 2000. - Vol.102. - №16. - P.1944-9.