Опухоли сосудистого сплетения головного мозга у детей и подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Валиахметова Эндже Фаварисовна

• Валиахметова Эндже Фаварисовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Валиахметова Эндже Фаварисовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОПУХОЛИ СОСУДИСТОГО СПЛЕТЕНИЯ У ДЕТЕЙ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общая информация

1.1.1 Хориоидпапилломы

1.1.2 Атипическая хориоидпапиллома

1.1.3 Хориоидкарцинома

1.2 Клиническая картина заболевания

1.3 Метастатическое распространение

1.4 Нейропатоморфология

1.4.1 Иммуногистохимическое окрашивание

1.5 Биология и молекулярно-генетические находки

1.6 Нейровизуализация

1.7 Злокачественная трансформация

1.8 Лечение

1.8.1 Хирургическое удаление опухоли

1.8.1.2 Осложнения хирургической операции

1.8.2 Адъювантная терапия

1.8.2.1 Хориоидпапиллома

1.8.2.2 Атипическая хориоидпапиллома

1.8.2.3 Хориоидкарцинома

1.8.2.3.1 Лучевая терапия

1.8.2.3.2 Лекарственная терапия

1.8.2.3.2.1 Цитостатическая химиотерапия

1.8.2.3.2.2 Новые возможности в терапии

1.9 Выживаемость

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Дизайн исследования, критерии включения

2.2 Гистологическая верификация диагноза

2.3 Клиническая оценка

2.4 Нейровизуализация

2.5 Молекулярно-генетический анализ

2.6 Лечение

2.6.1 Хирургическое удаление

2.6.1.1 Хориоидпапиллома

2.6.1.2 Атипическая хориоидпапиллома

2.6.1.3 Хориоидкарцинома

2.6.1.4 Оценка радикальности удаления ОСС

2.6.3 Адъювантное лечение

2.6.3.1 Лучевая терапия

2.6.3.1.1 Хориоидпапиллома

2.6.3.1.2 Атипическая хориоидпапиллома

2.6.3.1.3 Хориоидкарцинома

2.6.3.2 Химиотерапия

2.6.3.2.1 Хориоидпапиллома

2.6.3.2.2 Атипическая хориоидпапиллома

2.6.3.2.3 Хориоидкарцинома

2.7 Вторые и вторичные опухоли

2.8 Статистический анализ

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ, ЛЕЧЕНИЕ, ВЫЖИВАЕМОСТЬ ОСС

3.1 Клинические характеристики

3.2 Локализация опухолей

3.3 Инициальные клинические симптомы

3.4 Метастатическое распространение

3.5 Локальный контроль

3.5.1 Хирургическое вмешательство

3.5.1.2 Осложнения хирургической операции

3.5.1.2.1 Хориоидпапилломы

3.5.1.2.2 Атипические хориоидпапилломы

3.5.1.2.3 Хориоидкарциномы

3.5.2 Лучевая терапия

3.5.2.1 Хориоидпапиллома

3.5.2.2 Атипическая хориоидпапиллома

3.5.2.3 Хориоидкарцинома

3.6 Лекарственная терапия

3.6.1 Химиотерапия

3.6.1.1 Хориоидпапиллома

3.6.1.2 Атипическая хориоидпапиллома

3.6.1.3 Хориоидкарцинома

3.6.2 Таргетная терапия

3.7 Выживаемость

3.7.1 Анализ выживаемости в зависимости от клинических характеристик

3.7.2 Анализ выживаемости в зависимости от радикальности операции

3.7.3 Анализ выживаемости ХК в зависимости от программной/непрограммной химиотерапии

3.8 Злокачественная трансформация

ГЛАВА 4. CРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ ДАННЫХ И ВЫЖИВАЕМОСТИ ПАЦИЕНТОВ С ХОРИОИДКАРЦИНОМАМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТАТУСА ГЕНА ТР53

4.1 Инициальные клинические данные

4.2 Семейный анамнез и результаты скрининга родственников пробандов

4.3 Лечение

4.3.1 Хирургическое удаление

4.3.2 Лучевая терапия

4.3.3 Химиотерапия

4.3.4 Таргетная терапия

4.4 Вторые и вторичные опухоли

4.5 Выживаемость в зависимости от статуса гена ТР53

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

5.1 Клинические данные

5.1.1 Симптомы на момент манифестации заболевания

5.1.2 Метастатическое распространение

5.1.3 Выживаемость в зависимости от клинических характеристик

5.2 Лечение

5.2.1 Хирургическое удаление

5.2.1.1 Осложнения хирургической операции

5.2.1.2 Выживаемость в зависимости от радикальности операции

5.2.2 Адъювантное лечение

5.2.2.1 Адъювантное лечение хориоидпапиллом

5.2.2.2 Адъювантное лечение атипических хориоидпапиллом

5.2.2.3 Адъювантное лечение хориоидкарцином

5.3 Особенности хориоидкарцином в зависимости от статуса гена ТР53

5.3.1 Клинические данные

5.3.2 Отягощенный семейный анамнез

5.3.3 Вторые опухоли

5.3.4 Лечение

5.3.4.1 Хирургическое лечение

5.3.4.2 Лучевая терапия

5.3.4.3 Химиотерапия

5.3.4.4 Таргетная терапия

5.3.5 Выживаемость

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение

Список пациентов, включенных в исследование

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Опухоли сосудистого сплетения головного мозга у детей и подростков»

Актуальность темы

Опухоли сосудистого сплетения (ОСС) желудочков головного мозга — это редкие первичные новообразования головного мозга, растущие из эпителия сосудистого сплетения его желудочков. Частота распространения ОСС в детской популяции равна 0,10 на 100 тыс. детей [16], по данным разных источников эти неоплазии составляют от 1% до 5% (чаще 3%) от всех опухолей центральной нервной системы (ЦНС) у детей, 10%-20% от опухолей ЦНС у детей в возрасте до 1 года, чаще всего возникая в возрасте младше 2-х лет [14, 16, 95].

По гистологической классификации всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2021 выделяют следующие ОСС [64]:

• папиллома сосудистого сплетения или хориоидпапиллома (ХП) - это доброкачественная опухоль ("GRADE 1");

• атипическая папиллома сосудистого сплетения или атипическая хориоидпапиллома (АХП) - опухоль промежуточной дифференцировки ("GRADE 2");

• карцинома сосудистого сплетения или хориоидкарцинома (ХК) - злокачественная опухоль ("GRADE 3").

У детей ОСС чаще всего локализуются в боковых желудочках, реже в III и IV желудочках, ещё реже ОСС могут быть обнаружены сразу в двух желудочках (билатерально) [17, 99, 105]. Встречаемость гистологического варианта ОСС зависит от возраста, так в проспективном исследовании CPT-SIOP 2000 медиана возраста для ХП и ХК составила 28 месяцев, а для АХП 8 месяцев [105]. Самым частым вариантом опухолей сосудистого сплетения является ХП. ХП — это доброкачественная опухоль, микроскопически имеет строение, аналогичное ворсинам неизменного сосудистого сплетения, всегда имеется их гипертрофия, митозы отсутствуют или очень редки. Заболеваемость этим вариантом ОСС составляет 0,3 на 1 000 000 населения в год [84]. АХП является опухолью промежуточной или 2-ой степени дифференцировки. Эту нозологическую форму официально включили в классификацию ВОЗ в 2007 году. Её наиболее важной отличительной чертой по сравнению с ХП является повышенная митотическая активность [61]. ХК - это редкая злокачественная опухоль эпителия сосудистого сплетения, которая составляет 0,3%-0,6% опухолей ЦНС среди пациентов всех возрастов. В единственном завершенном и проанализированном проспективном международном исследовании CPT-SIOP-2000 было зарегистрировано всего 34

ребенка с ХК [105], в американском исследовании Head Start c 1991 по 2009 года было зарегистрировано 12 детей с ХК [108], в канадском исследовании с 1990 по 2005 гг. было зарегистрировано 16 пациентов с ХК младше 3 лет [56], в детском исследовательском госпитале Св. Иуды с 2007 по 2017 год было пролечено 13 детей с ХК младше 3 лет [60], а согласно данным базы данных эпидемиологического надзора и окончательных результатов (SEER) за период с 1978 по 2009 гг., то есть за 31 год было зарегистрировано 120 детей с диагнозом ХК [16]. В целом, 80% ХК возникают у детей младше 18 лет, что составляет 20%-40% ОСС в возрастной группе до 18 лет [89]. Важной особенностью ХК является их ассоциация с мутациями в гене ТР53, наличие которых является для этих опухолей фактором риска [60, 93].

Для лечения детей с ХП, как правило, бывает достаточно проведения только хирургической операции, при невозможности выполнения радикального хирургического вмешательства с первого раза и продолженном росте остаточной опухоли многие авторы рекомендуют повторное хирургическое вмешательство для достижения полного удаления (ПУ) опухоли [40, 75, 84]. Опыт использования адъювантной терапии (лучевой терапии (ЛТ) или химиотерапии (ХТ)) при рецидивах ХП или при наличии остаточной опухоли невелик главным образом из-за доброкачественной природы заболевания и из-за того, что радикальная резекция ассоциирована с хорошим прогнозом 5-ти летней бессобытийной выживаемости (БСВ) и общей выживаемости (ОВ) равной 100% [16, 75].

Стандартов лечения АХП на сегодняшний день нет, однако большинство авторов согласны с необходимостью выполнения радикального удаления опухоли для локального контроля и увеличения выживаемости [40, 75]. Адъювантное лечение рекомендуется в тех случаях АХП, когда достижение ПУ опухоли невозможно или при рецидивирующем течении опухоли [95].

Редкость ХК практически исключает проведение рандомизированных клинических исследований с целью определения оптимальной стратегии терапии. Существующие подходы лечения преимущественно основаны на результатах проспективного международного исследования CPT-SI0P-2000, в которое вошли 34 ребенка с ХК [105]. Лечение ХК состоит из максимально возможного хирургического удаления опухоли с последующей адъювантной терапией. Более ранние работы сообщали о том, что степень хирургического удаления ХК является основным прогностическим фактором, который оказывает значительное влияние как на бессобытийную выживаемость (БСВ), так и на общую выживаемость (ОВ) [14, 16, 88, 103],

однако не все работы могут подтвердить положительное влияние радикальной резекции на выживаемость при ХК [60]. Роль химиотерапии в лечении ХК является предметом дискуссий. На сегодняшний день нет ни стандартной схемы химиотерапии, ни международного проспективного исследования по оценке эффективности и токсичности различных комбинаций цитостатиков при ХК [34, 88, 108]. Из-за отсутствия стандартных схем лечения ХК почти все опубликованные на сегодняшний день мета-анализы фокусируются только на том, была ли ХТ эффективной, не сообщая какие цитостатики или их комбинации использовались [66, 90].

Наличие мутаций в гене ТР53 влияет на выбор стратегии лечения. Так многие исследователи не рекомендуют фотонную ЛТ у пациентов синдромом Ли-Фраумени (СЛФ), в том числе и при ХК, предполагая, что опухолевые клетки имеют первичную радиорезистентность. В работе Bahar и соавт. было зарегистрировано 28 детей с ХК и СЛФ. Одиннадцать из 28 прошли ЛТ. Выживаемость пациентов, получивших облучение, была ниже, чем у пациентов без ЛТ: 2-х летняя ОВ составила 18% и 58% соответственно [8].

До сих пор в мире нет единого подхода к лечению больных с ОСС. Редкость данной патологии, и вследствие этого небольшое количество наблюдений затрудняет получение достоверных выводов. В нашей стране вовсе отсутствуют работы, посвященные описанию клинических и морфологических особенностей, анатомической локализации, лечения и прогноза ОСС, изучению связи ХК с с мутациями в гене ТР53. С 2009 года совместными усилиями научных сотрудников отделения детской нейрохирургии №1 института нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко и отдела нейроонкологии НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачёва проведены диагностика, лечение и наблюдение пациентов с различными вариантами опухолей сосудистого сплетения, общее количество которых составило 152 случая. Настоящее исследование представляет собой анализ выборки больных с точки зрения клинических и морфологических особенностей, локализации опухоли, лечения ОСС, а также исследование статуса гена ТР53 при ХК с целью выработки наиболее оптимальных алгоритмов терапии.

Цель исследования

Изучение клинических, морфологических и молекулярно-генетических характеристик ОСС у детей, и оптимизация тактики терапии в зависимости от гистологического варианта заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить клинические особенности и течение ОСС у детей в зависимости от гистологического варианта, локализации и возраста.

2. Проанализировать выживаемость пациентов с ХП и АХП в зависимости от радикальности резекции опухоли

3. Проанализировать выживаемость пациентов с ХК в зависимости от радикальности резекции опухоли и режима лекарственной терапии

4. Проанализировать выживаемость пациентов с ХК с зависимости от наличия или отсутствия мутации в гене ТР53

5. Разработать оптимизированный алгоритм лечения для детей с ХК

Научная новизна исследования

На большом собственном клиническом материале проведено изучение крайне редких заболеваний у детей - опухолей сосудистого сплетения желудочков головного мозга. Был проведен анализ инициальных клинических, морфологических и молекулярно-генетических (для хориоидкарцином) характеристик ОСС у детей. Были определены общая и бессобытийная выживаемости детей с опухолями сосудистого сплетения в зависимости от гистологического варианта опухоли.

На большом клиническом материале проанализирована зависимость БСВ от радикальности хирургического удаления у детей с ХП, АХП, ХК. Нерадикальное хирургическое лечение у этих детей значительно снижает БСВ по сравнению с радикальным удалением опухоли. Проанализирована выживаемость пациентов с ХК в зависимости от видов адъювантного лечения, в зависимости от наличия или отсутствия мутаций в гене ТР53. Выяснено, что при наличии мутаций в гене ТР53 (герминальных или соматических) показатели выживаемости ХК ниже, чем у детей без нее. Доказана эффективность программной ХТ (6-12 циклов ХТ режима CarbEV) в лечении ХК, как ассоциированных с наличием мутаций в гене ТР53 (герминальных или соматических), так и без них. У детей с ХК с наличием мутаций в гене ТР53 несмотря на радикальную резекцию опухоли показатели выживаемости статистически значимо ниже, чем у пациентов с ХК без мутаций в гене ТР53.

На основании полученных результатов проведенного молекулярно-генетического анализа на наличие мутаций в гене ТР53 (герминальных или соматических) разработана и предложена к внедрению новая стратификация больных ХК. Исследование выполнено на большом клиническом материале, не представленном ранее в мировой литературе.

Практическая значимость

Уточнены клинические характеристики ОСС, показано, что полное удаление опухоли является фактором благоприятного прогноза при ХП, АХП и у детей с ХК без мутаций (герминальных или соматических) в гене ТР53. Разработана стратификация больных с ХК в зависимости от наличия или отсутствия мутаций в гене ТР53 (герминальных или соматических), что позволяет не только более точно прогнозировать течение и исход заболевания, но и усовершенствовать программу лечения таких пациентов, обосновав в дальнейшем индивидуализированные программы терапии с целью достижения максимального положительного эффекта при минимизации побочных и отсроченных эффектов используемых терапевтических опций.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. Акад. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации и НМИЦ ДГОИ им. Д. Рогачева и ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций при подготовке врачей педиатров и гематологов/онкологов в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Радикальное хирургическое удаление опухоли является методом выбора в излечении больных с ХП и АХП.

2. Пациенты с ХК с наличием мутаций в гене ТР53 (герминальных или соматических) имеют более неблагоприятный прогноз по сравнению с таковыми без мутации

3. Радикальная резекция опухоли достоверно улучшает прогноз у больных с хориоидкарциномой независимо от наличия или отсутствия мутаций в гене ТР53 (герминальных или соматических). Однако даже в случае полного удаления опухоли у больных с мутациями в гене ТР53 прогноз остаётся менее благоприятным по сравнению с таковым у пациентов без мутации.

4. Программа карбоплатин+винкристин+этопозид (не менее 6-ти циклов) при ХК является наиболее оптимальным режимом ХТ и позволяет значительно увеличить общую и

бессобытийную выживаемость больных. Программная терапия демонстрирует преимущества как у больных с мутациями в гене ТР53 (герминальными или соматическими), так и у пациентов без неё.

Степень достоверности и апробация результатов

Наличие репрезентативной выборки пациентов с крайне редкими опухолями (152 случая) и длительные сроки наблюдения (медиана 7 лет), выбранной в соответствии с целью и задачами исследования, использование соответствующих статистических методов обработки данных делают результаты и выводы диссертационного исследования достоверными и обоснованными в соответствии с принципами доказательной медицины.

Материалы и основные результаты работы представлены и обсуждены на российских и международных конгрессах и конференциях: на конференции «Детская нейроонкология. Современные методы диагностики и терапии» (Москва, 2018), 2-ом симпозиуме KiTZ (Германия, Хайдельберг, 2019), X Межрегиональном совещании НОДГО (Москва, 2019), на конференции «Опухоли центральной нервной системы у детей раннего возраста: трудности диагностики, перспективы лечения» (Санкт-Петербург, 2019), 20-м международном симпозиуме ISPNO (Япония, Нагано, 2020), конференции «Детская онкология, гематология и иммунология XXI века: от науки к практике» (Москва, 2021).

Диссертация апробирована на совместной Научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Москва, 01.12.2021 г.).

Личное участие автора в получении результатов

Автор непосредственно участвовала в разработке самой идеи, организации и проведении всех этапов исследования, при формулировании цели и задач, выборе методов исследования, обработке медицинского и статистического материала, анализе и интерпретации полученных данных, а также в подготовке публикаций по диссертационной теме. Автор провела всю работу с архивным материалом, а также разработала базу данных, использованную в рамках диссертационного исследования. Автор принимала непосредственное участие в обследовании, лечении и наблюдении большинства включенных в настоящее исследование пациентов, референсного пересмотра и сравнения всех до- и послеоперационных МР-томограмм. Автором досконально изучена и проработана отечественная и зарубежная литература по теме диссертации, проведен математический

анализ данных, сформулированы результаты и выводы. Результаты исследования опубликованы в рецензируемых журналах и доложены на научных конференциях.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в которых отражены основные результаты диссертационного исследования. Из них: статьи в научных журналах, рекомендованных Перечнем ВАК Министерства образования и науки РФ - 4, статьи в зарубежных журналах — 1, статьи и тезисы в материалах конференций - 2.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав исследовательского материала, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Она изложена на 126 страницах, иллюстрирована 24 рисунками. В диссертации имеется 9 таблиц. Указатель литературы содержит 109 источников, из них 5 отечественных и 104 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОПУХОЛИ СОСУДИСТОГО СПЛЕТЕНИЯ У ДЕТЕЙ. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общая информация

Хориоидное сплетение (сосудистое сплетение) головного мозга - сосудисто-эпителиальное образование, являющееся производным мягкой мозговой оболочки, которое локализовано во всех четырех желудочках головного мозга, за исключением водопровода среднего мозга, затылочных и лобных рогов боковых желудочков, основной функцией которой является продукция спинномозговой жидкости. Сосудистое сплетение в норме покрыто однослойным кубическим эпителием — сосудистыми эпендимоцитами, которые имеют первичные реснички. Считается, что опухоли сосудистого сплетения (ОСС) происходят из клеток предшественников первичных ресичек [71], они могут проявлять доброкачественный или злокачественный фенотип, также описано превращение доброкачественной опухоли в злокачественную [43]. ОСС обнаруживаются у пациентов любого возраста, до 70-80% случаев ОСС встречается у детей, причем почти половина — у детей младше 2-х лет [14, 16, 103]. ОСС являются редкими внутрижелудочковыми новообразованиями и составляют 2-5% всех опухолей головного мозга (ОГМ) у детей [14, 16, 103].

По гистологической классификации всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2021 выделяют следующие ОСС [64]:

• папиллому сосудистого сплетения или хориоидпапиллому (ХП) - это доброкачественная опухоль 1 степени злокачественности;

• атипическую папиллому сосудистого сплетения или атипическую хориоидпапиллому (АХП) промежуточной 2 степени злокачественности;

• карциному сосудистого сплетения или хориоидкарциному (ХК) - опухоль 3 степени злокачественности.

У детей от 50 до 70% ОСС локализуются в боковых желудочках, в 37% в III желудочке, и в 9% в IV желудочке, 4% опухолей располагаются в других регионах субарахноидального пространства [5], причём их локализация, по всей видимости зависит от возраста больного в момент диагноза. Wolff и соавт. после выполнения метаанализа 560 случаев ОСС

обнаружили следующую закономерность: чем старше ребенок, тем более каудально по протяжению нейроаксиса располагается опухоль, Так для опухолей боковых и III желудочков средний возраст составил 18 месяцев, при локализации в области IV желудочка — 30 месяцев, а для образований боковой цистерны моста — 66 месяцев [102]. В 7% случаев ОСС были обнаружены сразу в двух желудочках (билатерально) [17, 48, 99].

1.1.1 Хориоидпапилломы

Самым частым вариантом ОСС является папиллома сосудистого сплетения или хориоидпапиллома (ХП) - доброкачественная опухоль 1-ой степени злокачественности или «GRADE 1» согласно классификации ВОЗ для опухолей центральной нервной системы (ЦНС) [64]. Заболеваемость этим вариантом ОСС составляет 0,3 на 1 000 000 населения в год, соотношение ХП к — злокачественным опухолям эпителия сосудистого сплетения хориоидкарциномам ХК (3-я степень злокачественности или «GRADE 3») составляет 5:1 [84, 103], соотношение мальчиков и девочек 1,2:1 [103]. ХП составляют 10% - 20% ОГМ в течение первого года жизни [84, 103]. Средний возраст на момент постановки диагноза составляет 42 месяца [103]. Существует корреляция между возрастом и локализацией опухоли: более 80% супратенториальных ХП приходится на пациентов младше 20 лет, в то время как инфратенториальные ХП равномерно распределены между всеми возрастами. У детей ХП обычно локализуются в боковых желудочках [103].

1.1.2 Атипическая хориоидпапиллома

Атипическая хориоидпапиллома (АХП) являются ОСС промежуточной II степени злокачественности, которую официально включили в классификацию ВОЗ в 2007 году [62]. Её наиболее важной отличительной чертой является повышенная митотическая активность. Согласно данным международного проспективного исследования CPT-SI0P-2000 из 106 зарегистрированных пациентов с ОСС 30 (28,3%) пациентов были с АХП, 42 (39,6%) с ХП и 34 (32,1%) с ХК. Медиана возраста на момент постановки диагноза при АХП оказалась значительно меньше 8 месяцев чем при ХП и ХК (28 месяцев как для ХП, так и для ХК) [105]. Правильная постановка диагноза атипическая хориоидпапиллома является важной, потому что при АХП отмечается 5-кратное увеличение риска рецидива в 5-летний период по сравнению с ХП [42]. Однако Thomas и соавт. обнаружили, что диагноз АХП ассоциируется с рецидивом только у детей старшего возраста (>3 лет) и взрослых. Авторы сделали вывод, что так как прогностическая роль повышенной митотической активности при АХП в основном ограничивается детьми старшего возраста, проведение более интенсивной терапии при АХП детям младше 3 лет нецелесообразно [96].

1.1.3 Хориоидкарцинома

Хориоидкарцинома (ХК) - это крайне редкое новообразование, являющееся злокачественным вариантом ОСС головного мозга с агрессивным течением. ХК классифицируется ВОЗ 2021 года как новообразование Ш степени злокачественности и характеризуется высокой клеточностью, потерей папиллярного роста, некрозами и инвазией в паренхиму головного мозга [64]. В 80% случаев ХК возникают у детей и составляют от 20 до 40% всех ОСС и от 10 до 20% всех ОГМ у детей младше 18 лет [89]. Мальчики и девочки заболевают с одинаковой частотой. Медиана возраста составляет 28 месяцев [22]. Локализации ХК у детей распределены следующим образом: боковые желудочки - 50%; IV желудочек - 40%; Ш желудочек - 5%; первично распространенный процесс - 5%; мосто-мозжечковый угол вблизи отверстия Люшка и паренхима головного мозга поражаются редко [80]. Распределение ХК внутри ЦНС варьируется в зависимости от возраста: 80% ХК боковых желудочков встречается у пациентов моложе 20 лет, тогда как ХК четвертого желудочка равномерно распределены во всех возрастных группах. Для ХК боковых и третьего желудочков медиана возраста составляет 18 месяцев, для ХК четвертого желудочка - 22 года для и для ХК, располагающихся в области мосто-мозжечкового угла 35 лет [103].

1.2 Клиническая картина заболевания

Клинические симптомы, при ОСС подробно изучены и описаны многими авторами, и зависят от возраста и локализации опухолевого процесса. Локализация ОСС в желудочковой системе позволяет этим опухолям долгое время расти бессимптомно и достигать, порой, больших размеров. Большинство авторов подчеркивают, что внутричерепная гипертензия является наиболее распространенным симптомом при ОСС [14, 40, 109], она может присутствовать в течение нескольких недель или нескольких месяцев. У грудных детей повышенное внутричерепное давление часто проявляется в виде увеличенной окружности головы, задержки психического и физического развития, выбуханием родничков, отеком дисков зрительных нервов, косоглазием и рвотой. У детей старшего возраста и взрослых повышенное внутричерепное давление проявляется тошнотой, рвотой, головной болью,

неврологическим дефицитом, судорогами, повышенной утомляемостью. В некоторых случаях обструкция путей ликворотока может быть основным механизмом внутричерепной гипертензии [5, 88, 109], тогда как в других случаях основной причиной может быть гиперпродукция ликвора [79]. Другие авторы также подчеркивают, что помимо симптомов с внутричерепной гипертензии ОСС могут манифестировать стволовой, пирамидной, экстрапирамидной, мозжечковой симптоматикой [14, 40, 50, 75, 77, 88].

1.3 Метастатическое распространение

В литературе мало работ, посвященных изучению метастатического распространения ОСС. Согласно данным CPT-SIOP-2000 инициально метастазы присутствовали у 5% пациентов с ХП, у 17% пациентов с АХП и 21% пациентов с ХК [105]. Метастатическое распространение при ХП у детей, в отличие от взрослых, описывается крайне редко [6]. До сих пор в литературе имеется всего 4 случая детального описания метастатического распространения ХП у детей — из которых три мальчика и одна девочка в возрасте от 3 до 16 лет. Doglietto и соавт. описали 16-летнего мальчика, у которого при первичном обращении были обнаружены диффузные солидные метастазы в большой цистерне, обоих мосто-мозжечковых углах и на пояснично-крестцовом уровне позвоночника. Хирургическое удаление метастаза в большой цистерне подтвердило диагноз ХП [26]. Guidetti и Spallone описали 3-летнюю девочку с ХП третьего желудочка, у которой через 3 года было обнаружено новое новообразование четвертого желудочка, которое, как предполагалось, было скорее метастазом, а не опухолью происходящей из сосудистого сплетения четвертого желудочка. Однако гистологической верификации этого новообразования не проводилось [37]. Masuzawa и соавт. описали 7-летнего пациента c ХП IV желудочка. Хирургическая резекция опухоли была выполнена через 9 лет после нейровизуализационного диагноза. Через 4 года после операции у пациента появились симптомы поражения спинного мозга на шейном уровне. При нейровизуализации было обнаружено образование на уровне CVI-CVII, гистологически была верифицирована ХП с ядерным полиморфизмом и фигурами митозов [67]. Morshed и соавт. описали 14-летнего мальчика с ХП IV желудочка, которому после выполнения дооперационной МРТ спинного мозга был обнаружен очаг на уровне крестца. После выполнения оперативного удаления обоих очагов гистологическая верификация подтвердила, что и в IV желудочке и на уровне крестца — ХП [73].

Как в случае с ХП метастазы при АХП чаще описываются у взлослых пациентов [46, 100]. Cannon и соавт. после проведения метаанализа 349 педиатрических ОСС обнаружили, что из 26 детей с АХП метастазов не было у 13 (50%), не известный метастатический статус был у 12 (46%) и у одного (4%) ребенка были выявлены метастазы [16]. Siegfried и соавт., из 102 пациентов с ОСС метастазы инициально были только у 8 (36,36%) из 22 пациентов с ХК, а у пациентов с ХП и АХП метастазов инициально не было [88]. В работе Passariello и соавт. из 4 детей с АХП прогрессия заболевания была зафиксирована у 2-х пациентов с частичным удалением опухоли, из них у одного ребенка помимо локального продолженного роста было обнаружено метастатическое поражение III желудочка. Обоим детям была проведена

адъювантная химиотерапия, полная ремиссия сохранялась у обоих пациентов на момент написания статьи (медиана периода наблюдения 114 месяцев) [77].

Частота метастатического поражения при ХК составляет 12-45% [72, 103]. В недавно выполненном анализе, в который вошли 120 пациентов с ХК в период с 1978 по 2009 гг. у 88 (73%) не было метастазов, у 6 (5%) были обнаружены метастазы и у 26 (22%) метастатический статус был неизвестен [16]. Метастазы чаще всего они располагаются в структурах ЦНС. Согласно данным Zaky и соавт. из 12 пациентов у 3 (25%) было метастатическое поражение: у 1-го (8%) М3 стадия и у 2-х (17%) М1 стадия [108]. Реже описано метастатическое распространение по шунтирующей системе в брюшную полость [27].

1.4 Нейропатоморфология

На протяжении десятилетий опухоли сосудистого сплетения классифицировались как папилломы (1 степень злокачественности или «GRADE 1» согласно классификации ВОЗ для опухолей ЦНС) и карциномы (3 степень злокачественности или «GRADE 3» согласно классификации ВОЗ) [64]. Диагноз атипическая хориоидпапиллома («GRADE II») был введен в классификацию ВОЗ в 2007 году как опухоль промежуточной степени злокачественности

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Валиахметова Эндже Фаварисовна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Хориоидкарциномы у детей: обзор литературы / Э. Ф. Валиахметова, Л. И. Папуша, Л. А. Ясько [и др.] // Российский журнал Детской Гематологии и онкологии. - 2020. - № 1 (7). C. 5161.

2. Клинические случаи синдрома Ли-Фраумени в детской онкологической практике / В. М. Козлова, Т. Т. Валиев, Т. П. Казубская [и др.] // Онкопедиатрия. - 2016. - № 3 (3). C. 207-213.

3. Корниенко В.Н. Диагностическая нейрорадиология. Т. 2. Опухоли головного мозга. /Корниенко В.Н., Пронин И.Н. - Москва: НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН 2009; - 286 с.

4. Кровопотеря в хирургии опухолей головного мозга у детей грудного возраста / К. Б. Матуев, С. К. Горелышев, А. Ю. Лубнини [и др.] // Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени НН Бурденко. - 2013. - № 4 (77). C. 3-15.

5. Улитин А. Ю., Мацко Д. Е., Олюшин В. Е. Опухоли сосудистого сплетения. В кн.: Нейроэпителиальные опухоли головного мозга. Санкт-Петербург: ФГБУ «Российский научно-исследовательский нейрохирургический институт им. проф. А. Л. Поленова Минздрава России», 2014. C.284-298.

6. Disseminated choroid plexus papillomas in adults : A case series and review of the literature / M. M. Abdulkader, N. H. Mansour, J. J. V. Gompel [et al.] // Journal of Clinical Neuroscience. - 2016. - № 32. P. 148-154.

7. Aicardi, J. Aicardi syndrome // Brain and Development. - 2005. - Vol. 27, № 3. P. 164-171.

8. Radiation Therapy for Choroid Plexus Carcinoma Patients with Li-Fraumeni Syndrome : Advantageous or Detrimental? / M. Bahar, U. Kordes, T. Tekautz, J. Wolff // Anticancer Res. - 2015. -№ 5 (35). P. 3013-3017.

9. Intercontinental multidisciplinary data collection and treatment optimization study for patients with choroid plexus tumor / M. Bahar, A. Dhir, U. Kordes, J. Wolff // Neuro-Oncology. - 2016. -№17(suppl 5). P. 186.

10. Choroid plexus tumors in adult and pediatric populations: the Cleveland Clinic and University Hospitals experience / M. Bahar, H. Hashem, T. Tekautz [et al.] // Journal of Neuro-Oncology. - 2017. - № 3 (132). P. 427-432.

11. Widely Metastatic Choroid Plexus Carcinoma Associated with Novel TP53 Somatic Mutation / B. S. Baksh, N. Sinha, A. Salehi [et al.] // World Neurosurgery. - 2018. - (119). P. 233-236.

12. CT and MR Imaging in Choroid Plexus Carcinoma. Report of Two Cases / R. Balaji, K. Ramachandran, P. Kusumakumari [et al.] // Neuroradiol J. - 2006. - № 3 (19). P. 330-333.

13. Choroid plexus carcinomas in childhood: clinical features and prognostic factors / C. Berger, P. Thiesse, A. Lellouch-Tubiana [et al.] // Neurosurgery. - 1998. - № 3 (42). P. 470-475.

14. Treatment of choroid plexus tumors: a 20-year single institutional experience / C. Bettegowda, O. Adogwa, V. Mehta [et al.] // Neurosurg Pediatr. - 2012. - № 11 (14). P. 871-882.

15. The relationship between radiation-induced G1 arrest and chromosome aberrations in Li-Fraumeni fibroblasts with or without germline TP53 mutations / J. M. Boyle, A. Spreadborough, M. J. Greaves [et al.] // British Journal of Cancer. - 2001. - № 2 (85). P. 293-296.

16. Choroid plexus tumor epidemiology and outcomes: implications for surgical and radiotherapeutic management / D. M. Cannon, P. Mohindra, V. Gondi [et al.] // J Neurooncol. -2015. - № 1 (121). P. 151-157.

17. Choroid plexus papilloma of bilateral lateral ventricle in an infant conceived by in vitro fertilization / L. R. Cao, J. Chen, R. P. Zhang [et al.] // Pediatric Neurosurgery. - 2018. - № 6 (53). P. 401-406.

18. Evaluation of proliferative index and cell cycle protein expression in choroid plexus tumors in children / C. G. Carlotti, B. Salhia, S. Weitzman [et al.] // Acta Neuropathologica. - 2002. - № 1 (103). P. 1-10.

19. P53 germline mutations in childhood cancers and cancer risk for carrier individuals / A. Chompret, L. Brugières, M. Ronsin [et al.] // British journal of Cancer. - 2000. - № 12 (82). P. 1932-1937.

20. Pediatric choroid plexus neoplasms / E. Chow, D. A. Reardon, A. B. Shah [et al.] // Radiat Oncol Biol Phys. - 1999. - № 2 (44). P. 249-254.

21. Molecular guided therapy provides sustained clinical response in refractory choroid plexus carcinoma / A. Cornelius, J. Foley, J. Bond J [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2017. - № 8 (25). P. 1-9.

22. CPT-SI0P-2009 Intercontinental Multidisciplinary Registry and Treatment Optimization Study for Patients with Choroid Plexus Tumors 2010. P. 617-636.

23. Increased incidence of choroid plexus carcinoma due to the germline TP53 R337H mutation in southern Brazil / G. Custodio, G. R. Taques, B. C. Figueiredo [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - № 3 (6). P. e18015.

24. Choroid plexus neoplasms: Toward a distinction between carcinoma and papilloma using arterial spin-labeling / V. Dangouloff-Ros, D. Grevent, M. Pagès [et al.] // American Journal of Neuroradiology. - 2015. - № 9 (36). P. 1786-1790.

25. Progression of choroid plexus papilloma / R. S. Dhillon, Y. Y. Wang, P. A. McKelvie [et al.] // J Clin Neurosci. - 2013. - № 12 (20). P. 1775-1778.

26. Diffuse craniospinal choroid plexus papilloma with involvement of both cerebellopontine angles / F. Doglietto, L. Lauretti, T. Tartaglione [et al.] // Neurology. - 2005. - № 6 (65). P. 842.

27. Donovan, D. J. Shunt-related abdominal metastases in a child with choroid plexus carcinoma: Case report / D. J. Donovan, R. D. Prauner // Neurosurgery. - 2005. - № 2 (56). P. 412.

28. Choroid plexus tumors in children and young adults : report of 16 consecutive cases / B. Due-T0nnessen, E. Helseth, K. Skullerud [et al.] // Child's Nervous System. - 2001. - № 4-5 (17). P. 252256.

29. Fitzpatrick, L. K. Is there a requirement for adjuvant therapy for choroid plexus carcinoma that has been completely resected? / L. K. Fitzpatrick, L. J. Aronson, K. J. Cohen // Journal of Neuro-Oncology. - 2002. - № 2 (57). P. 123-126.

30. Germ-Line p53 Mutations in 15 Families with Li-Fraumeni Syndrome / T. Frebourg, N. Barbier, Y. Yan [et al.] // Am J Hum Genet. - 1995. - № 3 (56). P. 608-615.

31. Choroid Plexus Tumors in the Breast Cancer-Sarcoma Syndrome / J. E. Garber, E. M. Burke, B. L. Lavally [et al.] // Cancer. - 1990. - № 12 (66). P. 2658-2660.

32. Geyer, J. R., Jennings M. Multiagent Chemotherapy and Deferred Radiotherapy in Infants With Malignant Brain Tumors: A Report From the Children's Cancer Group / J. R. Geyer, R. Sposto // J Clin Oncol. - 2005. - № 30 (23). P. 7621-7631.

33. High frequency of de novo mutations in Li - Fraumeni syndrome / K. D. Gonzalez, C. H. Buzin, K. A. Noltner [et al.] // J Med Genet. - 2009. - (46). P. 689-693.

34. Choroid Plexus Tumors; Management, Outcome, and Association With the Li-Fraumeni Syndrome: The Children's Hospital Los Angeles (CHLA) Experience, 1991-2010 / A. E. Gozali, B. Britt, L. Shane [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2012. - № 5 (58). P. 905-909.

35. Greenberg M. L. Chemotherapy of choroid plexus carcinoma // Child's Nervous System. - 1999. -Vol. 10 (15). P. 571-577.

36. Primary postoperative chemotherapy without radiotherapy for treatment of brain tumours other than ependymoma in children under 3 years: Results of the first UKCCSG/SIOP CNS 9204 trial / R. G. Grundy, S. H. Wilne, K. J. Robinson [et al.] // European Journal of Cancer. - 2010. - № 1 (46). P. 120-133.

37. Guidetti, B. The surgical treatment of choroid plexus papillomas: the results of 27 years experience / B. Guidetti, A. Spallone // Neurosurg Rev. - 1981. - № 3 (4). P. 129-137.

38. A rare case of choroid plexus carcinoma that led to the diagnosis of Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) / S. Hinduja, C. D. Delozier, S. R. Knezevich [et al.] // Clinical Neurology and Neurosurgery. - 2017. - №158. P. 46-48.

39. Proton Magnetic Resonance Spectroscopy of Choroid Plexus Tumors in Children / A. Horska, A. M. Ulug, E. R. Melhem [et al.] // J Magn Reson Imaging. - 2001. - № 1 (14). P. 78-82.

40. Management of choroid plexus tumors — an institutional experience / A. Hosmann, F. Hinker, C. Dorfer [et al.] // Acta Neurochirurgica. - 2019. - № 4 (161). P. 745-754.

41. High-resolution genomic analysis does not qualify atypical plexus papilloma as a separate entity among choroid plexus tumors / A. S. Japp, M. Gessi, M. Messing-Junger [et al.] // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. - 2015. - № 2 (74). P. 110-120.

42. Prognostic implications of atypical histologic features in choroid plexus papilloma / A. Jeibmann, M. Hasselblatt, J. Gerss [et al.] // Journal of neuropathology and experimental neurology. - 2006. - № 11 (65). P. 1069-73.

43. Malignant progression in choroid plexus papillomas / A. Jeibmann, B. Wrede, O. Peters [et al.] // Journal of Neurosurgery: Pediatrics. - 2007. - № 3 (107). P. 199-202.

44. Splice-site mutation of the p53 gene in a family with hereditary breast-ovarian cancer / K. Jolly, D. Malkin, E. Douglass [et al.] // Oncogene. - 1994. - № 1 (9). P. 97-102.

45. INI1 protein expression distinguishes atypical teratoid/rhabdoid tumor from choroid plexus carcinoma / A. R. Judkins, P. C. Burger, R. L. Hamilton [et al.] // Journal of neuropathology and experimental neurology. - 2005. - № 5 (64). P. 391-7.

46. Atypical choroid plexus papilloma treated with single agent bevacizumab / F. G. Kamar, V. F. Kairouz, S. M. Nasser [et al.] // Rare Tumors. - 2014. - (6). P. 33-35.

47. Simultaneous choroid plexus carcinoma and pilocytic astrocytoma in a pediatric patient / K. Karami, J. Poulik, R. Rabah [et al.] // J Neurosurg Pediatrics. - 2010. - № 1 (5). P. 104-112.

48. Concomitant choroid plexus papillomas involving the third and fourth ventricles: A case report and review of the literature / A. Karim, M. Fowler, B. McLaren [et al.] // Clinical Neurology and Neurosurgery. - 2006. - № 6 (108). P. 586-589.

49. Imatinib mesylate treatment for platelet-derived growth factor receptor alfa-positive choroid plexus carcinoma / C. Kawakami, A. Inoue, K. Takitani [et al.] // Clinics and Practice. - 2012. - № 2 (2). P. e49.

50. Keating R. F. Tumors of the Pediatric Central Nervous System / R. F. Keating, J. T. Goodrich, R. J. Packer - New York: Thieme, Second edition, - 2013. 265-276 p.

51. Clinical outcome of pediatric choroid plexus tumors : retrospective analysis from a single institute / E. J. Koh, K. Wang, J. H. Phi [et al.] // Child's Nervous System. - 2014. - № 2 (30). P. 217-225.

52. Pseudoprogression after proton beam irradiation for a choroid plexus carcinoma in pediatric patient: MRI and PET imaging patterns / A. M. Korchi, V. Garibotto, M. Ansari [et al.] // Child Neurology. - 2013. - № 3 (29). P. 509-512.

53. Choroid plexus papillomas: a single institutional experience / S. Krishnan, P. D. Brown, B. W. Scheithauer [et al.] // J Neurooncol. - 2004. - № 1 (68). P. 49-55.

54. Identification of five new families strengthens the link between childhood choroid plexus carcinoma and germline TP53 mutations / V. Krutilkova, M. Trkova, J. Fleitz [et al.] // European Journal of Cancer. - 2005. - № 11 (41). P. 1597-1603.

55. Intraoperative radiation therapy and chemotherapy for huge choroid plexus carcinoma in an infant - case report / T. Kumabe, T. Tominaga, T. Kondo [et al.] // Neurologia medico-chirurgica. - 1996. -№ 3 (36). P. 179-84.

56. Use of ifosfamide, carboplatin, and etoposide chemotherapy in choroid plexus carcinoma / L. Lafay-Cousin, D. J. Mabbott, W. Halliday [et al.] // Pediatrics, Neurosurg. - 2010. - № 6 (5). P. 615621.

57. Choroid Plexus Tumors in Children: A Population-Based Study / S. Lam, Y. Lin, J. Cherian [et al.] // Pediatr Neurosurg. - 2014. - № 6 (49). P. 331-338.

58. Lewis, P. Carcinoma of the choroid plexus // Brain. - 1967. Vol. 90, № 1. - P. 177-186.

59. Choroid plexus tumours on MRI : similarities and distinctions in different grades / H. Lin, X. Leng, C. Qin [et al.] // Cancer Imaging. - 2019. - № 1 (19). P. 1-9.

60. Outcome and molecular analysis of young children with choroid plexus carcinoma treated with non- myeloablative therapy: results from the SJYC07 trial / Y. Liu, G. Wu, B.A. Orr [et al.] // Neuro-Oncology Advances. - 2021. - № 1 (3). P. 1-12.

61. The 2007 WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System / D. N. Louis, H. Ohgaki, O. D. Wiestler [et al.] // Acta Neuropathologica. - 2007. - № 2 (114). P. 97-109.

62. Louis, D. N. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System / D. N. Louis, H. Ohgaki, O. D. Wiestler, W. K. Cavenee - International Agency for Research on Cancer, - 2007. 309 p.

63. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary / D. N. Louis, A. Perry, G. Reifenberger [et al.] // Acta Neuropathologica. - 2016. - № 6 (131). P. 1-18.

64. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary / D.N. Louis, A. Perry, P. Wesseling [et al.] // Neuro-Oncology. - 2021. - № 8 (23). P. 1231-1251.

65. A novel TP53 somatic mutation involved in the pathogenesis of pediatric choroid plexus carcinoma / S. LV, Y. Song, J. Xu [et al.] // Med Sci Monit. - 2012. - № 5 (18). P. 37-41.

66. Effect of Surgery, Adjuvant Therapy, and Other Prognostic Factors on Choroid Plexus Carcinoma: A Systematic Review and Individual Patient Data Analysis / S. Mallick, R. Benson, W. Melgandi [et al.] // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 2017. - № 5 (99). P. 1199-1206.

67. Ultrastructure of disseminated choroid plexus papilloma / T. Masuzawa, H. Shimabukuro, N. Yoshimizu [et al.] // Acta Neuropathologica. - 1981. - № 4 (54). P. 321-324.

68. Mazloom, A.The impact of radiotherapy fields in the treatment of patients with choroid plexus carcinoma / A. Mazloom, J. Wolff, A. Paulino // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2010. - № 1 (78). P. 79-84.

69. Successful Treatment of Recurrent Li-Fraumeni Syndrome-related Choroid Plexus Carcinoma / M. McEvoy, N. Robison, P. Manley [et al.] // Pediatr Hematol Oncol. - 2017. - № 9 (39). P. e473-e475.

70. Choroid plexus tumors: An institutional series of 25 patients / G. Menon, S. N. Nair, S. S. Baldawa [et al.] // Neurology India. - 2010. - № 3 (58). P. 429-436.

71. Molecular characterization of choroid plexus tumors reveals novel clinically relevant subgroups / D. M. Merino, A. Shlien, A. Villani [et al.] // Clinical Cancer Research. - 2015. - № 1 (21). P. 184192.

72. Choroid plexus carcinomas in children : MRI features and patient outcomes / S. P. Meyers, S. H. Chuang, I. F. Pollack [et al.] // Neuroradiology. - 2004. - № 9 (46). P. 770-780.

73. Spinal drop metastasis from a benign fourth ventricular choroid plexus papilloma in a pediatric patient: case report / R. A. Morshed, D. Lau, P. P. Sun [et al.] // Journal of Neurosurgery: Pediatrics. -2017. - № 5 (20). P. 471-479.

74. Successful Treatment of a Recurrent Choroid Plexus Carcinoma with Surgery Followed by HighDose Chemotherapy and Stem Cell Rescue / O. Mosleh, U. Tabori, U. Bartels [et al.] // Pediatr Hematol Oncol. - 2013. - № 5 (30). P. 386-391.

75. Choroid plexus tumors in pediatric patients / H. Ogiwara, A. J. D. Jr, T. D. Alden [et al.] // Br J Neurosurgin. - 2012. - № 1 (26). P. 32-37.

76. Choroid plexus carcinoma of childhood / R. J. Packer, G. Perilongo, D. Johnson [et al.] // Cancer. -1992. - № 2 (69). P. 580-585.

77. The role of chemotherapy and surgical removal in the treatment of Choroid Plexus carcinomas and atypical papillomas / A. Passariello, M. Tufano, P. Spennato [et al.] // Child's Nervous System. - 2015. - № 7 (31). P. 1079-1088.

78. Pellerino, A. Response to combined radiotherapy and chemotherapy of a leptomeningeal spread from choroid plexus carcinoma: case report / A. Pellerino, P. Cassoni, R. Boldorini // Neurological Sciences. - 2014. - № 4 (36). P. 639-641.

79. Papillomas and carcinomas of the choroid plexus in children / P. Pencalet, C. Sainte-Rose, A. Lellouch-Tubiana [et al.] // Journal of neurosurgery. - 1998. - № 3 (88). P. 521-528.

80. Rickert, C. H. Tumors of the choroid plexus / C. H. Rickert, W. Paulus // Microsc Res Tech. -2001. - № 1 (52). P. 104-111.

81. Case Report Rapid malignant progression of an intraparenchymal choroid plexus papillomas / L. Ruggeri, N. Alberio, R. Alessandrello [et al.] // Surg Neurol Int. - 2018. - Vol. 9. P. 131.

82. Choroid Plexus Carcinomas are Characterized by Complex Chromosomal Alterations Related to Patient Age and Prognosis / V. Ruland, S. Hartung, U. Kordes [et al.] // Genes Chromosomes Cancer. -2014. - № 5 (53). P. 373-380.

83. Induction versus Progression of Brain Tumor Development : Differential Functions for the pRB-and p53-Targeting Domains of Simian Virus 40 T Antigen / M. Saenz-Robles, H. Symonds, J. Chen [et al.] // Molecular and cellular biology. - 1994. - № 4 (14). P. 2686-2698.

84. Choroid plexus papillomas : advances in molecular biology and understanding / M. Safaee, M. C. Oh, O. Bloch [et al.] // Neuro-Oncology. - 2013. - № 3 (15). P. 255-267.

85. Neoadjuvant chemotherapy reduces blood loss during the resection of pediatric choroid plexus carcinomas / C. Schneider, I. Kamaly-asl, F. Sn [et al.] // J Neurosurg Pediatr. - 2015. - № 2 (16). P. 126-133.

86. De Novo Germline TP53 Mutation Presenting With Synchronous Malignancies of the Central Nervous System / M. J. Schniederjan, B. Shehata, D. J. Brat [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2009. -№ 7 (53). P. 1352-1354.

87. RARE-31. Reccurent choroid plexus carcinoma in the setting of Li-Fraumeni syndrome: report of two children managed with intensive re-induction and marrow-ablative consolidation chemotherapy without irradiation followed by molecularly-targeted biological therapy / M. Shatara, I. Filipek, M. Ciolkowski [et al.] // Neuro-Oncology. - 2020. - № Suppl 3 (22). P. iii448-iii449.

88. A French retrospective study on clinical outcome in 102 choroid plexus tumors in children / A. Siegfried, S. Morin, C. Munzer [et al.] // J Neurooncol. - 2017. - № 1 (135). P. 151-160.

89. Current management of choroid plexus carcinomas / M. Z. Sun, M. C. Oh, M. E. Ivan [et al.] // Neurosurgical Review. - 2014. - № 2 (37). P. 179-192.

90. Effects of adjuvant chemotherapy and radiation on overall survival in children with choroid plexus carcinoma / M. Z. Sun, M. E. Ivan, M. C. Oh [et al.] // J Neurooncol. - 2014. - № 2 (120). P. 353-360.

91. Gross total resection improves overall survival in children with choroid plexus carcinoma / M. Z. Sun, M. E. Ivan, A. J. Clark [et al.] // J Neurooncol. - 2014. - № 1 (116). P. 179-185.

92. Sybert, V. P. Hypomelanosis of Ito in a girl with plexus papilloma and transloction (X;17) / V. P. Sybert, R. A. Pagon // Human Genetics. - 1994. - Vol. 90. P. 611-613.

93. TP53 alterations determine clinical subgroups and survival of patients with choroid plexus tumors / U. Tabori, A. Shlien, B. Baskin [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - № 12 (28). P. 19952001.

94. Tabori, U. Risk Stratification in Cancer Predisposition Syndromes : Lessons Learned from Novel Molecular Developments in Li-Fraumeni Syndrome / U. Tabori, D. Malkin // Cancer Research. - 2008. - № 7 (68). P. 2053-2057.

95. Role of available adjuvant therapies following surgical resection of atypical choroid plexus papilloma—a systematic review and pooled analysis / A. Tavallaii, E. Keykhosravi, H. Rezaee [et al.] // Neuro-Oncology Advances. - 2020. № 1 (2). P. 1-13.

96. Pediatric atypical choroid plexus papilloma reconsidered: increased mitotic activity is prognostic only in older children / C. Thomas, V. Ruland, U. Kordes [et al.] // Acta Neuropathologica. - 2015. -№ 6 (129). P. 925-927.

97. Methylation profiling of choroid plexus tumors reveals 3 clinically distinct subgroups / C. Thomas, M. Sill, V. Ruland [et al.] // Neuro-Oncology. - 2016. - № 6 (18). P. 790-796.

98. Cross-Species Genomics Identifies TAF12, NFYC, and RAD54L as Choroid Plexus Carcinoma Oncogenes / Y. Tong, D. Merino, D. Malkin [et al.] // Cancer Cell. - 2015. - № 5 (27). P. 712-727.

99. Constitutional mosaicism of a de novo TP53 mutation in a patient with bilateral choroid plexus carcinoma / J. Trubicka, I. Filipek, I. Piotr [et al.] // Cancer Genetics. - 2017. - Vol. 217. P. 79-85.

100. Uff, C. E. G. Metastatic atypical choroid plexus papilloma: A case report / C. E. G Uff, M. Galloway, R. Bradford // Journal of Neuro-Oncology. - 2007. - № 1 (82). P. 69-74.

101. Astrocytomas and choroid plexus tumors in two families with identical p53 germline mutations / A. Vital, P. Bringuier, H. Huang [et al.] // Neuropath Exp Neurol. - 1998. - № 11 (57). P. 1061-1069.

102. Radiation therapy and survival in choroid plexus carcinoma / J. Wolff, M. Sajedi, M. J. Coppes [et al.] // Lancet. - 1999. - № 9170 (353). P. 2126.

103. Choroid plexus tumours / J. Wolff, M. Sajedi, R. Brant // British Journal of Cancer. - 2002. - № 10 (87). P. 1086-1091.

104. Second surgery and the prognosis of choroid plexus carcinoma - Results of a meta-analysis of individual cases / B. Wrede, P. Liu, J. Ater [et al.] // Anticancer Research. - 2005. - № 6C (25). P. 4429-4433.

105. Atypical choroid plexus papilloma: Clinical experience in the CPT-SIOP-2000 study / B. Wrede, M. Hasselblatt, O. Peters [et al.] // Journal of Neuro-Oncology. - 2009. - № 3 (95). P. 383-392.

106. Wrede, B. Chemotherapy improves the survival of patients with choroid plexus carcinoma: A meta-analysis of individual cases with choroid plexus tumors / B. Wrede, P. Liu, J. Wolff // Journal of Neuro-Oncology. - 2007. - № 3 (85). P. 345-351.

107. Molecular Insights Into Malignant Progression of atypical choroid plexus papilloma / M. Yankelevich, J. L. Finlay, H. Gorsi [et al.] // Cold Spring Harb Mol Case Stud. - 2021. - № 1 (7). P. a005272.

108. Choroid Plexus Carcinoma in Children: The Head Start Experience / W. Zaky, G. Dhall, S. Khatua [et al.] // Pediatr Blood Cancer. - 2015. - № 5 (62). P. 784-789.

109. Clinical Features and Prognostic Risk Factors of Choroid Plexus Tumors in Children / J. W. L. Zhou, X. Wang, J. Y. Peng [et al.] // Chinese Medical Journal. - 2018. - № 24 (131). P. 2938-2946.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунки

Рисунок 1 — Нейропатоморфологические характеристики ОСС

Рисунок 2 — МРТ пациента М-ена В.И. (история болезни № 1078/16)

Рисунок 3 — МРТ пациентки К-вой М.Д. (история болезни № 4593/16)

Рисунок 4 — Выживаемость для всей группы пациентов с ОСС

Рисунок 5 - Общая и бессобытийная выживаемость пациентов с ОСС

Рисунок 6 — Бессобытийная выживаемость пациентов с ОСС в зависимости от объема

оперативного вмешательства

Рисунок 7 — Общая и бессобытийная и выживаемость пациентов с ХК в зависимости от программной или не программной ХТ

Рисунок 8 — Терминальные генетические варианты в гене TP53 у пациентов с ХК Рисунок 9 - Гистограмма медианы возраста пациентов с ХК в зависимости от наличия или отсутствия синдрома Ли-Фраумени

Рисунок 10 — Родословная пациентки 2 с мутацией с гене ТР53 (табл. 10) Рисунок 11 — Родословная пациента 3 с мутацией с гене ТР53 (табл. 10) Рисунок 12 — Первичная КТ пациента Д-ия Г.Л. (история болезни № 6077/15). А, Б — визуализируется опухоль в области III желудочка

Рисунок 13 — Послеоперационная МРТ ЦНС пациента Д-ия Г.Л. (история болезни № 6077/15) Рисунок 14 - Последняя выполненная МРТ ЦНС на сегодняшний день пациента Д-ия Г.Л. (история болезни № 6077/15)

Рисунок 15 - Инициальная МРТ пациента В-го В.Е. (история болезни № 2017/4950) Рисунок 16 - Послеоперационная МРТ пациента В-го В.Е. (история болезни № 2017/4950) Рисунок 17 - Хроматограмма ДНК, выделенной из крови пациента В-го В.Е. (история болезни № 2017/4950) демонстрирует гетерозиготный патогенный вариант c.473G>A (стрелка) Рисунок 18 - МРТ пациента В-го В.Е. (история болезни № 2017/4950) до и после операции по поводу удаления объемного образования мосто-мозжечкового угла

Рисунок 19 — МРТ пациента (история болезни № 2017/4950) до и во время таргетной терапии

препаратами сиролимус, талидомид, сунитиниб и вориностат

Рисунок 20 — Последняя МРТ пациента (история болезни № 2017/4950)

Рисунок 21 — Общая и бессобытийная выживаемость пациентов с ХК в зависимости от наличия или отсутствия мутации в гене ТР53

Рисунок 22 — Общая и бессобытийная выживаемость пациентов с полным удалением ХК в зависимости от наличия мутации в гене ТР53

Рисунок 23 — Общая и бессобытийная выживаемость пациентов с ХК в зависимости от наличия

мутации в гене ТР53 и проведения программной или непрограммной ХТ

Рисунок 24 — Схема стратификации больных с ХК в зависимости от статуса гена ТР53

Таблицы

Таблица 1 — общие характеристики опухолей сосудистого сплетения

Таблица 2 — процент выполнения радикальных резекций при ОСС

Таблица 3 — результаты ПХТ у детей с ХК

Таблица 4 — клинические характеристики и локализация ОСС

Таблица 5 — инициальные симптомы на момент манифестации заболевания

Таблица 6 — общая и бессобытийная выживаемость в зависимости от клинических

характеристик

Таблица 7 — инициальные клинические характеристики пациентов с ХК в зависимости от наличия

или отсутствия мутации в гене ТР53

Таблица 8 — данные пациентов с мутациями с гене ТР53

Таблица 9 — данные пациентов без мутации с гене ТР53

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1 Список пациентов, включенных в исследование

Порядковый номер ФИО Дата операции История болезни

1 Б-йн И.Д. 13.05.09 1948/09

2 Г-ва Я.В. 09.07.09 2740/09

3 Ш-ва А.С. 23.12.09 5535/09

4 В-ва Т.Р. 03.03.10 879/10

5 И-ов Р.А. 20.09.10 4210/10

6 К-ко Д.В. 29.11.10 5578/10

7 А-ик Р.М. 10.10.11 5081/11

8 А-ев А.О. оглы 07.04.11 1652/11

9 Б-на А.А. 05.07.11 3424/11

10 В-ов Я.А. 06.04.11 1688/11

11 Г-ин Г.Н. 19.07.11 3597/11

12 Д-ко М.Б 09.08.11 4007/11

13 Д-ко А.И. 16.03.11 1202/11

14 Д-ов А.Р. 10.05.11 2250/11

15 К-ин А.А. 12.12.11 6367/11

16 К-ко Н.Д. 02.11.11 5401/11

17 К-ва Е.И. 22.06.11 3113/11

18 К-ва Е.Ю. 16.03.11 1295/11

19 Н-ев А.С. 12.05.11 2290/11

20 О-ва Е.А. 16.05.11 2402/11

21 П-ко М.Р. 20.07.11 3639/11

22 Я-ая М.И. 19.01.11 97/11

23 Я-ва Ю.В. 21.04.11 1962/11

24 Д-ев А.В. 03.07.12 3343/12

25 О-ва УМ. 10.04.12 1723/12

26 П-ов К.А. 02.08.12 4058/12

27 П-на А.С. 28.06.12 3305/12

28 С-ва А.Ю. 26.03.12 1429/12

29 Ф-ва У.Р. 22.05.12 2411/12

30 М-ов Д.И. 23.01.13 5867/13

31 М-на С.Д. 14.01.13 7/13

32 М-ва А.Е. 06.11.13 6131/13

33 С-на М.Ю. 20.02.13 874/13

34 Х-ов А.Р. 25.07.13 4168/13

35 Я-на Д.О. 27.06.13 3433/13

36 Г-на Е.С. 26.02.14 1009/14

37 Д-ов М.З. 05.03.14 1092/14

38 З-ко А.А. 15.07.14 3825/14

39 М-ов М.С. 02.04.14 1733/14

40 М-ов А.И. 22.10.14 5697/14

41 П-ва Э.А. 05.06.14 3050/14

42 Ч-ва А.Д. 18.06.14 3303/14

43 Ш-ва Е.А. 25.03.14 1552/14

44 Б-ев И.И. 02.04.15 1556/15

45 Г-ва Т.Д. 28.09.15 5179/15

46 Д-ев А.А. 29.06.15 3287/15

47 К-ва З.Н. 14.04.15 1746/15

48 М-ко С.А. 26.08.15 4448/15

49 С-ин Н.А. 24.11.15 6357/15

50 Ч-ва А.С. 28.07.15 3951/15

51 Ч-ов Р.Д. 10.02.15 535/15

52 Ш-ра П.С. 02.03.15 947/15

53 Ш-ва Р.В. 25.05.15 2555/15

54 Ю-ко И.С. 18.11.15 6305/15

55 Е-ва Д.В. 14.03.16 1372/16

56 М-ен В.И. 11.03.16 1078/16

57 М-ая М.И. 07.06.16 3360/16

58 О-ов Ю.А. 13.07.16 4211/16

59 С-на А.А. 08.08.16 4715/16

60 С-ин А.В. 08.08.16 4714/16

61 И-ов Д.Э. 21.06.16 3677/16

62 А-ян Т.В. 09.11.17 7282/17

63 Б-ва А.А. 29.03.17 1800/17

64 Б-ов Н.В. 19.06.17 3788/17

65 В-ов В.В. 01.03.17 1109/17

66 Д-ау Ф.К. 20.02.17 962/17

67 Р-ва М.М. кизи 29.08.17 5538/17

68 Т-ко А.Д. 25.10.17 6921/17

69 У-ва А.М. 17.10.17 6701/17

70 Д-ов И.Д. 05.02.18 703/18

71 К-ва К.Д. 20.08.18 5837/18

72 Г-ов М.А. 30.10.18 7651/18

73 К-ов А.С. 30.01.18 489/18

74 О-ва А.Н. 04.07.18 6477/18

75 С-ов С.Д. 19.03.18 1777/18

76 Т-ев А.Ю. 02.07.18 4620/18

77 У-ин Т.Р. 25.04.18 2924/18

78 У-ко С.Д. 22.11.18 8255/18

79 Х-ев Г.Р. 25.04.18 2891/19

80 Б-ва С.А. 10.01.19 28/19

81 Б-ая С. 07.05.19 3249/19

82 Д-ев А.А. 22.07.19 5264/19

83 К-ер Э.И. 13.02.19 1013/19

84 Л-на Я.Н. 28.08.19 6304/19

85 П-ов В.К. 18.06.19 4404/19

86 С-ко В.В. 30.10.19 7860/19

87 Ф-ев В.А. 23.04.19 2858/18

88 Б-ов Т.М. 29.12.10 6190/10

89 К-ва Я.И. 21.10.10 4793/10

90 Г-ва Х.Э. кызы 26.04.11 2044/11

91 К-ук Д.А. 09.08.11 3938/11

92 К-ко Ю.В. 26.03.12 1481/12

93 С-ах А.А. 17.04.12 1939/12

94 Ш-ов А.Я. 05.09.12 4672/12

95 A-ва К.Р. 30.06.14 3515/14

96 В-ев Ю.Р. 04.03.14 1153/14

97 И-ва A.B. 14.05.14 2563/14

98 К-ва М.Д. 08.06.16 4593/16

99 М-ов T.A. 12.12.16 7438/16

100 Д-ин О.Д. 22.01.18 318/18

101 З-ов A^. 29.11.16 2019РП2551

102 К-ов К.Д. 26.05.10 2287/10

103 Е-ев Л.Д. 11.12.12 6457/12

104 Ф-на К.В. 10.10.12 5262/12

105 К-ов K.A. 25.09.13 5250/13

106 С-ов A.A. 30.01.13 472/13

107 Ш-га ДА. 01.02.10 2308/13

108 В-на С.С. 17.02.14 720/14

109 И-ва М.П. 14.04.15 1774/15

110 П-ев М.В. 02.11.14 898/15

111 Я-ев Г.Д. 08.06.15 2818/15

112 Б-ва В.Ю. 25.04.16 2405/16

113 Б-т К.Е. 31.05.16 3170/16

114 A-ов И.Д. 01.10.19 8727/19

115 В-ов 3.A. 15.10.18 7848/18

116 В-ва A.A. 14.10.19 7454/19

117 И-ов A.A. 01.08.18 5297/18

118 М-ов A.A. 31.07.18 5323/18

119 Ч-ин М.Д. 21.08.19 6042/19

120 П-ко Л.A. 27.01.20 458/20

121 Д-ия Г.Л. 09.11.15 6077/15

122 Е-на Д.A. 28.09.15 1739/16

123 A-но И.В. 07.03.17 1127/17

124 Г-ов Е.С. 20.12.16 7404/17

125 Ч-ов М.И. 12.05.16 2691/16

126 Н-ва Д.С. 01.11.16 770/17

127 Л-ва M.A. 24.01.08 262/08

128 К-ов Я.А. 19.12.16 7613/16

129 А-ян Д.З. 15.11.16 6815/16

130 В-ий В.Е. 12.05.17 2017/4950

131 В-ов О.А. 23.10.14 805/15

132 З-ин З.В. 30.09.19 2020/4058

133 Д-ов М.Л. 09.12.09 5112/09

134 Ц-ин М.А. 12.05.17 2017/6492

135 Ш-ко В.Н. 17.09.18 2018/5551

136 Б-ин М.Н. 27.08.18 2018/6736

137 А-на А.Р. 11.07.18 2018/4450

137 Д-на А.В. 28.06.16 2018/3662

139 Е-ов А.А. 14.12.10 2017/1855

140 И-ва М.Д. 03.12.09 1161

141 Б-ва А.А. 02.12.10 1051

142 П-ва А.А. 24.08.10 758

143 К-ев Д.В. 05.01.10 1427

144 Р-нь А.Н. 01.04.10 3844

145 О-ец С.Е. 05.02.15 4158-59/16

146 М-ва Д.С. 17.11.11 5776/11

147 Л-ос К.В. 13.09.12 4799/12

148 А-ук К.А. 19.08.14 4492/14

149 Ф-ва С.А. 18.03.14 1410/14

150 К-на А.П. 30.09.15 5269/15

151 Ш-ов К.А. 02.07.14 6502/16

152 Ф-ва Е.А. 30.05.17 3321/17