ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ЛЮТЕИНИЗАЦИИ В ПРОГРАММАХ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ С АНТАГОНИСТАМИ ГОНАДОТРОПИН–РИЛИЗИНГ ГОРМОНА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Виноградова Любовь Валерьевна

• Виноградова Любовь Валерьевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Виноградова Любовь Валерьевна

ВВЕДЕНИЕ........................................................................................................4

ГЛАВА 1. Современные тенденции применения ВРТ в клинической практике (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).......13 Ошибка! Закладка не определена.

1.1 Значение ВРТ в лечение бесплодия 13 Ошибка! Закладка не определена.

1.2 Современные подходы к контроллируемой стимуляции суперовуляции в программах ВРТ........14Ошибка! Закладка не определена.

1.2.1. Антагонисты гонадотропин релизинг гормона17Ошибка! Закладка не о

1.3. Сравнительная эффективности мочевых и рекомбинантных гонадотропинов.......................................21 Ошибка! Закладка не определена.

1.4. Повышение уровня прогестерона в период КОС23Ошибка! Закладка не о

1.4.1. Преждевременная лютеинизация23 Ошибка! Закладка не определена.

1.4.2. Влияние преждевременной лютеинизации на частоту наступления беременности.........................................................................................................25

1.4.3. Критерии пороговых значение прогестерона....................................26

1.5. Эмбриологические аспекты циклов ВРТ в зависимости от выбранного гонадотропина..................................................................................29

1.6. Роль ЛГ в фолликулогенезе....................................................................31

1.7. Процесс имплантации эмбриона............................................................34

1.7.1. Рецептивность эндометрия..................................................................35

1.8. Влияние преждевременной лютеинизации на рецептивность эндометрия.............................................................................................................38

1.9. Молекулярно-генетические аспекты рецептивности эндометрия......38

1.10. Методы профилактики ПЛ....................................................................41

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.........................45

2.1. Объем исследования и клиническая характеристика больных...........45

2.2. Методы исследования ...........................................................................49

2.2.1 Общеклинические методы исследования............................................49

2.3. Схема стимуляции функции яичников .................................................53

2.3.1. Индукция овуляции рекомбинантным ФСГ......................................54

2.3.2. Индукция овуляции с применением ЧМГ..........................................55

2.4. Оценка морфологии и зрелости полученных ооцитов........................55

2.5. Морфологическое и иммуногистохимическое исследование рецептивности эндометрия..................................................................................57

2.6. Молекулярно-генетическое исследование эндометрия.......................59

2.7. Статистическая обработка данных.........................................................60

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.............61

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика пациенток........................61

3.2. Сравнительный анализ параметров индуцированного цикла при использовании двух протоколов стимуляции яичников..................................64

3.2.1. Сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей исследуемых групп пациенток............................................................................64

3.2.2. Репродуктивный анамнез у обследованных пациенток....................66

3.3. Результаты комплексного клинико-лабораторного обследования пациенток...............................................................................................................68

3.4 Анализ индуцированного цикла..............................................................70

3.5.Эмбриологические, клинические и гормональные аспекты проведения программы ВРТ................................................................................87

3.6. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика эндометрия ............................................................................................................. 95

3.7. Экспрессия мРНК генов в эндометрии и цервикальной слизи.........102

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 112Ошибка! Закл

ВЫВОДЫ.......................................................................................................129

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИОшибка! Закладка не определена. 130

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ..................................................132

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..............Ошибка! Закладка не определена. 134

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ ПРИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ЛЮТЕИНИЗАЦИИ В ПРОГРАММАХ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ С АНТАГОНИСТАМИ ГОНАДОТРОПИН–РИЛИЗИНГ ГОРМОНА»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Бесплодные пары являются одной из важных задач в демографической политики России. Охрана репродуктивного здоровья населения является важным медико-социальным аспектом.

Основным и принципиальным вопросом в лечении бесплодия является разработка и внедрение в клиническую практику методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Эти методы дают возможность реализовать репродуктивную функцию при различных формах бесплодия, которые ранее считались абсолютно бесперспективными для лечения: отсутствие или полная непроходимость маточных труб, отсутствие или преждевременное истощение яичников [12].

ВРТ продолжают оставаться приоритетным направлением в отечественном здравоохранении. За уже более 35-летнюю историю они стремительно развивались. С помощью данных методов, экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), объединенных под названием ВРТ, появились на свет более шести миллионов детей и позволяют преодолеть практически любые формы женского и мужского бесплодия. Изначально метод ЭКО применялся исключительно в случаях бесплодия, обусловленного отсутствием или непроходимостью маточных труб. В дальнейшем, показания к использованию методов ВРТ существенно расширились. В перечень показаний были включены такие состояния как синдром поликистозных яичников (СПКЯ), наружно-генитальный эндометриоз, преждевременная недостаточность яичников, и другие формы эндокринного бесплодия, а также бесплодие неясного генеза. Отдельное внимание, безусловно, уделяется проблемам мужского бесплодия [17].

Несмотря на немалые успехи, которые смогли достичь репродуктологи всего мира в области применения программ ВРТ, поиск путей к улучшению

результатов и совершенствованию этих программ продолжается. Неоспоримой является актуальность данных вопросов.

На сегодняшний день перечень препаратов, используемых для индукции суперовуляции, представляет собой широкий спектр, среди них как мочевые гонадотропины, так и рекомбинантные препараты ФСГ, ЛГ и чХГ, что позволяет выбрать наиболее приемлемый для каждой пациентки метод контролируемой стимуляции функции яичников.

Хочется отметить, что критерии по выбору типа протокола не достаточно широко освещены в литературе, а оценка эффективности и побочного действия индукторов овуляции подчас противоречива.

На сегодняшний день доли циклов с использованием ЧМГ и р-ФСГ в клинической практике репродуктологов составляют 30% и 60% соответственно, но соотношения их претерпевают изменения в разных клиниках и в течение разного периода времени.

В течение длительного времени не утихают дебаты о сравнительной эффективности рекомбинантных и мочевых гонадотропинов. В ряде исследований отмечено преимущество рекомбинантных препаратов [21,52], другие авторы демонстрируют приоритетность мочевых препаратов [62], третьи не находят различий между ними [36, 55].

Антагонисты гонадотропин рилизинг-гормона широко применяются в программах ВРТ. Преимуществами протокола с антагонистами ГнРГ являются меньшая стоимость лечения ввиду меньшей потребности в гонадотропинах, необходимых для контролируемой стимуляции функции яичников, а также меньшая продолжительность программы и большее удобство для пациенток. Также, нельзя не отменить возможности профилактики синдрома гиперстимуляции яичников, когда в качестве триггера овуляции вводится не человеческий хорионический гонадотропин (чХГ), а агонист ГнРГ, что существенно снижает риск развития этого

тяжелого осложнения. Все это объясняет столь частое использование протоколов с антагонистами ГнРГ в клинической практике.

Удобство, простота и относительно более низкая стоимость протоколов стимуляции функции яичников с антагонистами ГнРГ заставляет искать пути повышения их эффективности.

Самая частая гипотеза, объясняющая снижение частоты наступления беременности (ЧНБ) в программах ЭКО с антагонистами ГнРГ -преждевременная лютеинизация (ПЛ) фолликулов, ее клиническим проявлением является повышение уровня прогестерона в сыворотке крови в день введения триггера овуляции более 1,5-1,6 нг/мл. Лютеинизация, процесс, при котором зрелый фолликул превращается в желтое тело, в основном индуцирован ЛГ. По данным ряда авторов, циклы с развитием ПЛ при использовании антагонистов ГнРГ варьируют от 13% до 71% [23]. Впервые феномен ПЛ был описан в начале XX века [89]. Позднее в литературе появились первые сообщения об обратной зависимости между концентрацией прогестерона в день чХГ и ЧНБ в программе ЭКО, что послужило толчком к более детальному изучению этого феномена [24,116]. Исследование Papanikolau et а1. демонстрирует, что даже небольшой подъем концентрации прогестерона (П) выше пограничного уровня оказывает крайне неблагоприятное влияние на потенциал имплантации эмбрионов хорошего качества при их переносе в полость матки, что неминуемо сказывается на частоте наступления беременности [110]. В тоже время другие авторы не находят взаимосвязи между преждевременной лютеинизацией фолликулов и вероятностью наступления беременности [112].

В настоящее время отсутствует единое мнение о частоте и патогенезе

преждевременной лютеинизации фолликулов в программе ЭКО, а также

клинической значимости данного состояния. Причина этого была крайнее

разнообразие существующих данных: в проведенных исследованиях

использовались разные «пороговые» концентрации прогестерона,

превышение которых трактовалось как преждевременная лютеинизация (от 0,8 до 2,0 нг/мл).

Некоторые авторы в качестве маркера ПЛ использовали определенное соотношение концентрации прогестерона и эстрадиола (П/Е2 больше 1) [104]. До появления аналогов ГнРГ ПЛ фолликулов считалась следствием преждевременного пика ЛГ [110]. С внедрением аналогов ГнРГ в клиническую практику преждевременную лютеинизацию фолликулов стали объяснять как результат неполной десенситизации гипофиза [122], что не нашло подтверждение в более поздних работах [123]. В последние годы появились данные о том, что преждевременная лютеинизация фолликулов в циклах с антагонистами ГнРГ может быть результатом стимуляции как таковой, и прежде всего результатом ответа на стимуляцию ФСГ, а не ЛГ [60,119, 123].

Объяснением более низкой ЧНБ в циклах, где отмечается феномен ПЛ фолликулов, является влияние высоких цифр прогестерона на состояние рецептивности эндометрия [54,93]. На сегодняшний день не разработана четкая тактика предотвращения негативного влияния феномена преждевременной лютеинизации на эффективность программ ЭКО. C целью предотвращения феномена ПЛ обсуждаются вопросы о раннем назначении чХГ [56], о применении препарата антипрогестеронового ряда мифепристона [108], о криоконсервации всех полученных эмбрионов и переносе их в полость матки в следующем менструальном цикле, о назначении малых доз чХГ в позднюю фоликулиновую фазу [57].

Таким образом, на сегодняшний день существует актуальная проблема повышения результативности программ ЭКО в протоколах с антагонистами ГнРГ. Отсутствует единое мнение о целесообразности проведения тщательного гормонального мониторинга, не изучен вклад

преждевременной лютеинизации в результативность программ ЭКО.

Несмотря на существенные достижения в области ВРТ, эффективность их пока остается недостаточной. В связи с этим необходим поиск новых

7

путей совершенствования проведения контролируемой овариальной стимуляции (КОС) в этих программах.

Цель исследования: Улучшение результативности циклов с антагонистами гонадотропин рилизинг гормона при использовании различных гонадотропинов путем изучения происхождения, частоты и механизма влияния преждевременной лютеинизации на исходы программ экстракорпорального оплодотворения.

Задачи исследования:

1. Ретроспективно проанализировать уровни прогестерона в сыворотке крови в день введения триггера овуляции у пациенток в стандартных протоколах ЭКО с антагонистом Гн РГ и определить пороговое значение гормона, при котором происходит существенное снижение частоты наступления беременности.

2. Изучить динамику концентраций ЛГ, эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови в фолликулярную фазу стимулированных циклов и определить частоту встречаемости преждевременной лютеинизации ( с учетом выявленного порогового значения преовуляторного прогестерона) при использовании рекомбинантных или мочевых гонадотропинов.

3. Сравнить параметры стимулированных циклов, особенности оогенеза и эмбриогенеза при наличии и отсутствии преждевременной лютеинизации и при использовании различных гонадотропинов в стандартных протоколах с антагонистом ГнРГ.

4. В сравнительном аспекте изучить маркеры рецептивности эндометрия у пациенток с наличием и отсутствием преждевременной лютеинизации, а также в зависимости от выбранного гонадотропина в стандартном протоколе с антагонистами ГнРГ.

5. Оценить результативность программ ЭКО в протоколах с антагонистом ГнРГ у пациенток с наличием и отсутствием преждевременной

лютеинизации при использовании мочевых и рекомбинантных гонадотропиов.

6. Разработать тактику ведения пациенток в протоколах с антагонистами ГнРГ с учетом выбора оптимальной схемы и индуктора овуляции для предотвращения преждевременной лютеинизации фолликулов и ее негативного влияния на исходы программ ЭКО. Положения, выносимые на защиту

1. При проведении гонадотропной стимуляции в протоколах с антагонистом ГнРГ у 11,2% женщин в преовуляторном периоде регистрируется высокий уровень сывороточного прогестерона (более 4,85 нмоль/мл), повышение которого начинается с середины фолликулярной фазы стимулированного цикла. Преждевременная лютеинизация приводит к снижению частоты наступления беременности в 2 раза

2. Преждевременная лютеинизация в протоколах с антагонистом ГнРГ является следствием длительной стимуляции высокими дозами гонадотропинов, не зависит от состава вводимого препарата и не влияет на качество получаемых ооцитов и эмбрионов.

3. Преждевременная лютеинизация приводит к нарушению имплантационных свойств эндометрия, что проявляется снижением экспрессии LIFR и HOXA-10 в эндометрии, дискоординацией созревания эндометрия за счет наличия средней и поздней стадий секреции со сниженным количеством зрелых пиноподий, снижением экспрессии эстрогеновых рецепторов и ЛИФ в день предполагаемого переноса эмбрионов.

Научная новизна

По результатам проведенного исследования определен пороговый уровень прогестерона в сыворотке крови (4,85 нмоль/л), при котором ожидается значительное снижение частоты наступления беременности в протоколах с антагонистом ГнРГ. Определена частота преждевременной лютеинизации

9

в зависимости от использования рекомбинантного ФСГ или ЧМГ в протоколах с антагонистом ГнРГ. Показано, что длительность и интенсивность стимуляции как мочевыми, так и рекомбинантными гонадотропинами способствует повышению уровня прогестерона в день введения триггера овуляции. Установлено, что у пациенток с нормальными показателями овариального резерва и склонных к развитию гиперстимуляции яичников, состав вводимого гонадотропина не влияет на уровень преовуляторного прогестерона в протоколах с антагонистом ГнРГ. Показано отсутствие влияния высоких концентраций преовуляторного прогестерона на качество ооцитов и эмбрионов. На основании комплексного морфологического, иммуно-гистохимического и молекулярно-генетического исследования эндометрия в день предполагаемого переноса эмбрионов выявлено снижение параметров его рецептивности, что выражается в нарушении соотношения эстрогеновых и прогестероновых рецерторов (ПЭ/ЭР), снижении количества пиноподий, изменении экспрессии мРНК 13 генов маркеров имплантации у пациенток с преждевременной лютеинизацией. На основании проведенных исследований оценено негативное влияние преждевременной лютеинизации на результативность программ ЭКО в протоколах с антагонистом ГнРГ не зависимо от выбранного гонадотропина.

Практическая значимость

При проведении стимуляции яичников в протоколах с антагонистом ГнРГ, не зависимо от применяемого гонадотропина (ЧМГ или рекомбинантного ФСГ) обоснована целесообразность измерения уровня П в день введения триггера овуляции. Установлен предиктивный уровень Пв день введения триггера овуляции (более 4,85 нмоль/л), как основной прогностический маркер снижения эффективности программы ЭКО.

Определены факторы риска развития ПЛ в протоколах с антагонистом

ГнРГ при применении различных гонадотропинов, к которым относится

10

высокая стартовая и суммарная дозы гонадотропинов, длительный период стимуляции, повышение уровней сывороточного П на 6-й день стимуляции, высокие уровни преовуляторного Е2, а с учетом которых разработаны профилактические мероприятия.

Обоснована целесообразность отказа от переноса эмбрионов в стимулированных циклах ЭКО и тотальной криоконсервации всех эмбрионов при выявленной ПЛ.

На основании проведенного исследования разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм ведения пациенток, проходящих лечение в протоколах с антагонистом ГнРГ в зависимости от феномена ПЛ, позволяющий улучшить исходы программ ЭКО..

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в выборе направления исследования, разработке цели и задач исследования, обобщении, анализе, статистической обработке полученных результатов; осуществлял отбор женщин в исследуемые группы, клинические обследования, принимал участие в лечении женщин, курировал пациенток после переноса эмбрионов, анализировал полученные данные. Совместно с ведущим научным сотрудником 1-го патологоанатомического отделения д.м.н. Т.А. Демура выполнял морфологические и иммуногистохимические исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация результатов

Основные положения диссертации и результаты работы представлены и доложены на Международных конгрессах по репродуктивной медицине (Москва, 2012-15), XXII Международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Геленджик, 2012г), XIII , XV и XVI Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2012, 2013, 2014г.), сертификационном цикле с международным участием: «ВРТ в лечении женского и мужского бесплодия» (Москва, 2014г, 2015г).

Работа обсуждена на конференции 1 -го гинекологического отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции (08.05.2015) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (01.06.2016, протокол № 6).

Внедрение результатов исследования в практику На основании полученных результатов разработан алгоритм ведения пациенток в программе ЭКО в зависимости от уровня прогестерона в преовуляторный период и внедрен в практическую деятельность 1 -го отделения гинекологического ФГБУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Результаты исследования широко используются для курсантов, слушателей семинаров, аспирантов и клинических ординаторов ФГБУ «НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова». По теме диссертации опубликовано 8 научных трудов, из них 5 статей - в рецензируемых научных журналах.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 152 страницах компьютерного текста и состоит из оглавления, введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка использованной литературы, приложения. Библиографический указатель включает 151 источник, из них 19 отечественных и 132 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 20 рисунками.

Глава 1

Современные тенденции применения ВРТ в клинической практике при преждевременной лютеинизации (Обзор литературы)

1.1. Значение ВРТ в лечении бесплодия

Вопросы реализации репродуктивной функции являются ключевыми в демографической политике Российской Федерации. Одним из важнейших этапов медико-социальной защиты является охрана репродуктивного здоровья граждан. По определению ВОЗ репродуктивное здоровье - это состояние полного физического, умственного и социального благополучия, а не просто отсутствие болезней или недугов во всех сферах, касающихся репродуктивной системы, её функций и процессов [12].

Сохранение и восстановление репродуктивной функции населения требует особого внимания и является одной из важных медицинских задач отечественного здравоохранения, потенциал направленный на их решение сможет дать возможность сохранения генофонда нации[7,12].

Ключевым аспектом в лечении бесплодия является разработка, усовершенствование и внедрение в рутинную практику методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Эти методы дают возможность восстанавливать, сохранять и реализовывать репродуктивную функцию при различных формах женского и мужского бесплодия, которые ранее считались абсолютно бесперспективными для лечения. В первую очередь, это отсутствие или полная непроходимость маточных труб, преждевременное истощение яичников [3].

Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня являются приоритетным направлением в репродуктологии. Благодаря этому

направлению на сегодняшний день родились около 6 миллионов детей по всему миру, появилась возможность преодолеть практически все известные формы женского и мужского бесплодия.

1.2. Современные подходы к контролируемой стимуляции суперовуляции в программах ВРТ

Безусловные успехи, которые были достигнуты за длительный путь развития ВРТ по прежнему можно считать недостаточными, а актуальность проблемы развития данного направления заключается в повышении эффективности и результативности проводимых программ.

Ключевым аспектом ВРТ является стимуляция функции яичников и получение достаточного количества зрелых ооцитов «хорошего качества». Безусловно, контролируемая овариальная суперовуляции (КОС) является крайне важной задачей программы ВРТ, достижение которой заключается в использовании гормональных препаратов.

Формулировка «натуральный цикл» подразумевает рост одного доминантного фолликула, а индукция овуляции - рост нескольких 2-3 фолликулов. Что касается «контролируемой овариальной стимуляции», то это влияние препаратов, оказывающих прямое или опосредованное воздействие на яичник, в результате которого стимулируется рост одновременно нескольких фолликулов [ 7; 16; 11; 17; 22]. Препараты используемые для этих целей называют индукторами овуляции. Кломифен цитрат является первым препаратом, который стали использовать в репродуктологии. Он способен повышать эндогенный уровень ЛГ и ФСГ по- средством снижения уровня эстрогенов и усиления синтеза ГнРГ.

В дальнейшем усилиями клинической фармакологии и медицины в арсенал специалистов вошли гонадотропины разного состава и происхождения.

Впервые гонадотропины были выделены в 40-х годов XX века и были синтезированы на основе гонадотропных гормонов, полученых из мочи беременных кобыл и гипофиза крупного рогатого скота. В 1958 году Бруно Люненфельд впервые осуществил стимуляцию суперовуляции с использованием гонадотропинов, выделенных из человеческого гипофиза. Позднее, в 60-х годах смогли получить и очистить гонадотропины из мочи женщин в постменопаузе. В течение 20 лет его применение не было распространено и только с 1980 годов использование человеческого менопаузального гормона (ЧМГ) для стимуляции функции яичников стало широко использоваться в клинической практике специалистов. [52; 57; 70].

Препараты ЧМГ содержат по 75 МЕ ФСГ и ЛГ. Содержание компонента ФСГ в препаратах чМГ формирует ключевой аспект в результатах индукции овуляции, такой как когорта развивающихся фолликулов и отбор лидирующих. Удаление ЛГ из ЧМГ дало возможность получить «чистый» ФСГ, что было сделано в 80-х годах с помощью полисомальных антител к ХГ, но они все же содержали 1 МЕ ЛГ на каждые 75 МЕ ФСГ, а наличие большого количества примесей вызывало необходимость продолжения поиска новых препаратов для стимуляции суперовуляции. Позднее была разработана принципиально новая технология - генно-инженерное получение ФСГ т уйго, но осуществлялась эта работа уже в 90-х годах. Удалось выделить высокоочищенные рекомбинантные гонадотропины, которые оказались более чистыми по своему биохимическому составу и имели высокую удельную биологическую активность. Данными препаратами являются фоллитропин-бетаи фоллитропин-альфа. Состав аминокислот практически в точности соответствует ФСГ человека, то же самое можно сказать о последовательности индивидуальных субъединиц рекомбинантного ФСГ (р-ФСГ). Фолликулостимулирующий гормон - это гетеродимерный гликопротеин массой 35-45 кД, в состав которого входит две субъединицы а и в, нековалентно связанных между собой. В каждую из

субьединиц входят по две углеводные цепи, связанные аспарагином [80; 83; 122].

Широта возможностей ВРТ и применение их практически во всех формах бесплодия различной этиологии, диктует необходимость тщательного подбора протоколов для разных групп пациенток. Этому факту также способствует наличие широкого спектра препаратов с разным гормональным составом, которые содержат как ФСГ, так и ЛГ компоненты или имеют в своем составе рекомбинантный р-ФСГ и р-ЛГ или ЧМГ [9,10,123,125]. При выборе необходимого метода стимуляции суперовуляции в первую очередь учитывают состояние репродуктивной системы пациентки и возможный ответ на введение гонадотропина, с целью прогнозирования ответа яичников [11,12,17].

Оптимальным считают такой ответ яичников, когда было получено не менее 7, но не более 20 ооцитов, при этом расход индуктора овуляции не должен превышать 3000 МЕ. В результате такой стимуляции суперовуляции получают наиболее высокие показатели частоты наступления беременности и частоты живорождений [18,36]. Если при увеличении курсовой дозы ФСГ до значений более 3000 МЕ происходит созревание лишь 4-6 или менее 4 фолликулов, то это считают, соответственно, субоптимальным или бедным ответом [34].

В литературе нет единого мнения в отношении использования в протоколах КОС ЛГ содержащих или чистых ФСГ - препаратов. Применение для контролируемой овариальной стимуляции монотерапии р-ФСГ в схемах с агонистами или антагонистами ГнРГ в настоящее время является обычной практикой. Проблема состоит в том, что по мнению ряда авторов, почти у 1/3 больных на фоне лечения чистым ФСГ может иметь место субоптимальный ответ, оказывающий негативное влияние на результаты ВРТ[ 18,39,122]. В случае ослабленной реакции яичников в протоколах с чистым ФСГ многие специалисты считают оправданным в

повторных попытках ЭКО применение ЛГ содержащих препаратов гонадотропинов [83]

1.2.1. Антагонисты гонадотропин рилизинг-гормона широко используются в программах ВРТ.

Долгое время имело место мнение о недостаточной эффективности протоколов с ант-ГнРГ в сравнении с «классическим» длинным протоколом с а-ГнРГ. В 2007 году был опубликован мета анализ [69], в котором было проанализировано 27 рандомизированных контролируемых исследований, который продемонстрировал, что частота клинической и прогрессирующей беременности была статистически выше в протоколе с а-ГнРГ, чем в протоколе с ант-ГнРГ. Безусловно, нельзя оставить без внимания, что использование а-ГнРГ сопровождается большей длительностью стимуляции, и как следствие, вынуждает использовать большее суммарные дозировки гонадотропинов и повышает частоту СГЯ тяжелой степени. Сегодня большее число репродуктологов стараются использовать ант-ГнРГ у пациенток в первом цикле ЭКО с исходно хорошими перспективами на наступление беременности (возраст до 35 лет, базальная концентрация ФСГ <10 мМЕ/мл, число антральных фолликулов в каждом яичнике 4 и более).

При анализе результатов исследования [81], в случае если у женщины имеет место хороший ответ на стимуляцию вне зависимости от используемого аналога ГнРГ (а-ГнРГ или ант-ГнрГ), частота клинической беременности и рождения у них живых детей имеют статистически сопоставимые результаты (43,6 и 48,6, 34,9 и 40,1%, соответственно).

В то время, когда ант-ГнРГ вошли в практику клиницистов, данной категории препаратов стали уделять большое внимание. Эти протоколы обладают безапелляционными преимуществами, среди которых меньшая стоимость лечения, т.к. потребление гонадотропинов, используемых для контролируемой стимуляции функции яичников сокращается. Кроме того, снижается продолжительность самой программы, что в свою очередь становится более удобным для пациенток. Одним из очень важных и

возможно ключевых преимуществ протоколов с ант-ГнРГ в сравнении с а-ГнРГ является профилактика синдрома гиперстимуляции яичников, когда в качестве триггера овуляции вводится агонист ГнРГ, а не человеческий хорионический гонадотропин (ХГЧ), что сводит к минимуму риск развития этого тяжелого ятрогенного осложнения. Тем самым это объясняет все возрастающий интерес специалистов к протоколам с ант-ГнРГ и причину их широкого распространения в клинической практике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Виноградова Любовь Валерьевна, 2016 год

Список литературы.

1. Агажданова Л.М. Существование пиноподий и гепаринсвязывающего эпидермального фактора роста в человеческом эндометрии в период имплантации // Проблемы репродукции - 2003. - № 5. - С. 33.

2. Агаджанова Л.М. Эндометриальные пиноподии как маркер имплантации человека // Проблемы репродукции. -2004. - № 3.- С.6-11.

3. Бесплодный брак: руководство для врачей / Под ред. В.И. Кулакова В.И. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - С. 10-21.

4. Влияние перговериса и монотерапии с высокой стартовой дозой рФСГ на эффективность ЭКО у пациенток с повышенным риском ослабленной реакции на гонадотропины / К. В. Краснопольская [и др.] //Проблемы репродукции. 2013; 3: 37-42.

5. Дюжева, Е. В. Гормональная подготовка эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО в анамнезе: дис. ...кан. мед. наук: 14. 01. 01 / Дюжева Елена Валерьевна. - М., 2010. - 132 с.

6. Иммуногистохимическое исследование эндометрия в программах ВРТ / Е.В. Дюжева [и др.] // Вестник РУДН. 2009. - № 6. - С. 98-104.

7. Имплантационные потери в программах ЭКО: роль наследственной и приобретенной тромбофилии / Охтырская Т.А [и др.] // Проблемы репродукции. - 2010. №2. - С. 53-57.

8. Кузьмичев, Л.Н. Исследование эффективности и безопасности депо-форм а-ГнРГ бусерелина и трипторелина в программе ЭКО / Кузьмичев Л.Н., Яворовская К.А., Дьяконов С.А. // Проблемы репродукции. -2005. - № 4. - С.19-21.

9. ЛГ-содержащие рекомбинантные и мочевые гонадотропины в предупреждении ослабленной реакции яичников в программе ЭКО / К. В. Краснопольская [и др.]//Проблемы репродукции - 2013 -№ 4- 67-70.

10. Мамедова, Н. Р. Роль экзогенного лютеинизирующего гормона в фолликуло- и оогенезе при проведении программ вспомогательной: дис. ...кан. мед. наук: 14. 01. 01 / Мамедова Нармина Рамиз кызы. - М., 2012. -145 с.

11. Назаренко, Т. А. Стимуляция функции яичников / Т. А. Назаренко. - Москва: МЕДпресс - информ, 2008. - 272 с.

12. Назаренко, Т.А. Значение оценки овариального резерва в лечении бесплодия у женщин старшего репродуктивного возраста / Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г., Фанченко Н.Д. // Проблемы репродукции. -2005. - № 2. - С.56-59.

13. Ольховская, М. А. Биомаркеры «имплантационного окна» (обзор литературы) / М. А. Ольховская // Проблемы репродукции. - 2007. -№ 1. - С. 72-77.

14. Рецепторы к эстрогенам и прогестерону в эндометрии женщин при бесплодии / И.И. Бабиченко [и др.] // Вестник РУДН. - 2007. - №2. - С. 48-52.

15. Роль эндометрия в неудачах реализации репродуктивной функции/ Е.П. Келлэт [и др] // Проблемы репродукции.- 2010.- №2.- С. 1620.

16. Руководство ВОЗ по стандартизированному обследованию и диагностике бесплодных супружеских пар. - М.: Мед. Пресс, 1997. - 91 с.

17. Смольникова, В.Ю. Принципы и схемы стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и ПЭ / Смольникова В.Ю., Финогенова Е.Я. // Лечение женского и мужского бесплодия. - М.: МИА, 2005. - С.347-367.

18. Сравнение протоколов стимуляции суперовуляции рекомбинантным ФСГ с агонистами и антагонистами гонадотропин-релизинг-гормона у пациенток с синдромом поликистозных яичников в зависимости от исходного состояния яичников / Кабанова Д.И. [и др.] // Проблемы репродукции. - 2004. - № 3. - С.34-41.

19. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции: автореф. дис. ... д-ра мед. наук, - М., 2007.

20. "Leukaemia inhibitory factor and interleukin 11 levels in uterine flushings of infertile patients with endometriosis / Mikolajszyk M., [et al.].// Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21. - N 12. - P. 3054-3058.

21. A high ovarian response does not comporomise the chance of pregnancy and increases cumulative pregnancy rates in a GnRH-antagonist protocol. / H. M. Fatemi [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28 (2). - P. 442452.

22. A randomized assessor - blind trial comparing highly purified hMG and recombinant FSH in a GnRH antagonist cycle with compulsory single -blastocyst transfer / P. Devroey [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 97. - P. 561-571.

23. Achache, H. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo imlontation / Achache H., Revel A. // Hum. Reprod. Update. -2006. - Vol.12, № 6. - P. 731-746.

24. Administration of corifollitropin alfa on Day 2 versus Day 4 of the cycle in a GnRH antagonist protocol: a randomized controlled pilot study./ Blockeel C, [et al.]//. Hum Reprod. 2014 Jul;29(7): 1500-7.

25. Administration of GnRH antagonists in case of elevated progesterone at initiation of the cycle: a prospective cohort study./ Blockeel C., [et.al.]//. Curr Pharm Biotechnol 2011; 12: 3: 423—428.

26. Al-Inany, H.G. GnRG antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review/ Al-Inany H.G., Aboulghar M. // Hum. Reprod. - 2002. -Vol.17. -874-885

27. A genomic diagnostic tool for human endometrial receptivity based on the transcriptomic signature./ Diaz-Gimeno P [et.al.] // Fertil Steril. - 2011 -Vol. 95(1):50-60.

28. Altering the timing of human chorionic gonadotropin injection according to serum progesterone concentration improves embryo quality in cycles with subtle P rise / T. Harada [et al. ] // Fertil. Steril. - 1996. - Vol. 65. - P. 594597.

29. Ambros PF, Mehes G. Combined immunofluorescence and FISH: new prospects for tumor cell detection/identification // Curr Protoc Cytom 2004 Vol.13. P. 26-31.

30. Andersen, A. N. Clinical outcome following stimulation with highly purified hMG or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled trial / A. N. Andersen, P. Devroey, J.C. Arce // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21 (12). - P. 3217-3227.

31. Aplin, J. D. Trophoplast-uterina interaction at implantation / Aplin J.

D., Kimber S.J. // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2004. - Vol. 2. - P. 48.

32. Are good patient and embryo characteristics protective against the negative effect of elevated progesterone level on the day of oocyte maturation? // M. J. Hill [et al]./ Fertil. Steril. - 2015.- Vol. 103(6):1477-1484.

33. Assessment of leukemia inhibitory factor and glycoprotein 130 expression in endometrium and uterine flushings: a possible diagnostic tool for impaired fertility / Tawfeek M.A. [et al.] // BMC Womens Health - 2012. - URL: http: //www.biomedcentral .com/1472-6874/12/10

34. Baird, D.T. Indications for ovulation induction and ovarian stimulation / Baird D.T. // Ovulation induction: textbook. - N.Y.: ELSEVIER, 2002. - P.43-52.

35. Bartel, DP MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function / Bartel, DP // Cell 2004. - Vol. 116(2):281-297

36. Basal progesterone levels as the main determinant of progesterone elevation on the day of hCG triggering in controlled ovarian stimulation cycles /

E. Papaleo [ et al. ] //Arch. Gynecol. Obstet. - 2014. - Vol. 290 (1). - P. 169171.

37. Bourgain, C. The endometrium in stimulated cycles for IVF / C. Bourgain, P. Devroey // Hum. Reprod. Update. - 2003. - Vol. 9 (6). - P. 515522.

38. Beceriklisoy, H. Cytokines, growth factor and prostaglandin synthesis in the uterus of pregnant and non-pregnant bitches: the feature of placental sites / Beceriklisoy H., Schafer-Somi S. // Reprod. Domest. Anim. -2009. - Vol. 44 (Suppl. 2). - P. 115-119.

39. Brinsden, P. Oocyte number per live birth in IVF: were Steptoe and Edwards less wasteful? / Brinsden P., Inge G.B. // Hum. Reprod. - 2005. -Vol.20. - P.588-592.

40. Casper R.F. Regulation of estrogen/progesteron receptors in the endometrium / Casper R.F. / Inf. J. Fertil. Stud. - 1996. - Vol. 41, № 1. - P. 1621.

41. Circulation progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles / E. Bosch [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25 (8). - P. 20922100.

42. Comment on: is progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotropin administration associated with the probability in in vitro fertilization? A systematic review and meta-analysis. / E. Bosch [et al] // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 14. - P. 194-195.

43. Comparison of GnRH agonists and antagonists in assisted reproduction cycles of patients at high risk of ovarian hyperstimulation syndrome / Ragni G. [et al] // Hum Reprod. 2005 Sep;20(9):2421-5.

44. Comprehensive miRNA profiling of surgically staged endometrial cancer. / Cohn DE [et al.]// Obstet Gynecol 2010; 6: 651-658.

45. Consequences of premature progesterone elevation on the outcome of in vitro fertilization: insights into a controversy / R. Fanchin [ et al. ] // Fertil. Steril. - 1997. - Vol. 68. - P. 799-805.

46. Costro-Rendon W.A. Blastocyst-endometrium interaction: interwining a cytokine network / Costro-Rendon W.A., Costro-Alvares J.F. // Bras. J. Med. Biol. Res. - 2006. - Vol. 39 (11). - P. 1373-1385.

47. Detection of implantation-related cytokines in cervicovaginal secretions and peripheral blood of fertile women during ovulatory menstrual cycles / A.R. Gargiulo [et.al.] // Fertil. Steril. - 2004. -Vol. 82 ( Suppl.3). - P. 1226-1234.

48. Determination of the transcript profile of human endometrium // Borthwick JM, [et.al.] / Hum. Reprod. 2003;1:19-33.

49. Developmental prognosis for zygotes based on pronuclear pattern: usefulness of pronuclear scoring / G. Arroyo [et al.] // J. Assist. Reprod. Genet. -2007. - Vol. 24 (5).- P. 173-181.

50. Early and short follicular gonadotropin-releasing hormone antagonist supplementation improves the meiotic status and competence of retrieved oocytes in in vitro fertilization-embryo transfer cycles. / Younis J.S [et al ]// Fertil Steril 2010; 94: 4: 1350—1355.

51. Effect of conceptus secretions on H0XA10 and PTGS2 gene expression, and PGE2 release in co-cultured luminal epithelial and stromal cells of the porcine endometrium at the time of early implantation. / Blitek A, [et.al.] // Theriogenology - 2011. Vol. 15;76(5) P. 954-66.

52. Effect of ovarian Fstimulation with recombinant follicle-stimulating hormone, gonadotropin releasing hormone antagonist, and human chorionic gonadotropin on endometrial maturation on the day of oocyte pick-up / E. Kolibianakis [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 78. - P. 1025-1029.

53. Effect of preovulatory progesterone elevation and duration of progesterone elevation on the pregnancy rate of frozen- thawed embryo transfer in natural cycles / V.C. Lee [et.al.] // Fertil.Steril. - 2014. - Vol. 101 (5). -P.1288-1293.

54. Effects of ovarian stimulation on endometrial integrin beta 3 and leukemia inhibitory factor expression in the peri-implantation phase / Q.J. Chen [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 89 (5). - P. 1357-1363.

55. Efficacy of low-dose human chorionic gonadotropin (hCG) in a GnRH antagonist protocol / Koichi K. [et al.] // J Assist Reprod Genet. 2006 May;23(5):223-8.

56. Efficacy of low-dose human chorionic gonadotropin alone to complete controlled ovarian stimulation / M. Filicori [ et al. ] // Fertil. Steril. -2005. - Vol. 84. - P. 394-401.

57. Elevated early follicular progesterone levels and in vitro fertilization outcomes: a prospective intervention study and meta-analysis. // Ouijdane Hamdine [et al] / Fertil. Steril. -2014.- Vol. 102(2):448-454.

58. Elgindy, EA Progesterone level and progesterone/estradiol ratio on the day of hCG administation: detrimental cutoff levels and new treatment strategy. / Elgindy EA // Fertil. Steril. 2011;95:1639-1644.

59. Elnashar, A.M. Progesterone rise on the day of HCG administration (premature luteinization) in IVF: an overdue update / A.M. Elnashar // J Ass Reprod Genet 2010; 27: 4: 149—155.

60. Endocrine effects of hCG supplementation to recombinant FSH throughout controlled ovarian stimulation forIVF: a dose-response study. / Thuesen LL [et.al.] // Clin Endocrinol (Oxf). - 2013. - Vol. 79(5). 708-715.

61. Endocrine profile following stimulation with recombinant follicle stimulating hormone and luteinizing hormone versus highly purified human menopausal gonadotropin // A. Requena [et al] / Reprod Biol Endocrinol. 2014. http : //www.rbej. com/content/12/1/10

62. Endocrine profile in serum and follicular fluid differs after ovarian stimulation with HP-hMG or recombinant FSH in IVF patients / J. Smitz [ et al. ] //Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22 (3). - P. 676-687.

63. Endometrial claudin-4 and leukaemia inhibitory factor are associated with assisted reproduction outcome / Serafini P.C. [et al.] // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2009. . - Vol. 19 (7):30

64. Endometrial receptivity is affected in women with high circulating progesterone levels at the end of the follicular phase: a functional genomics analysis. / Labarta E, [et al.] // Hum Reprod 2011;26:1813-1825.

65. Endometrial receptivity profile in patients with premature progesterone elevation on the day of hCG administration / D. Haouzi [ et al. ] // BioMed. Res. Int. - 2014. - http://dx.doi.org/10.1155/2014/951937

66. Fidelis, T.A. The use of gonadotropin releasing hormone agonists and antagonists in infertility / Fidelis T. Akagbosu, Awoniyi 0. // Textbook of in vitro fertilization and assisted reproduction. - N.Y., 2005. - P. 165-176.

67. Filicori M. Preventing ovarian hyperstimulation with gonadotropin-releasing hormone agonist trigger: is anything perfect? / Filicori M // Fertil Steril. - 2014 - P. 101(4):936-7.

68. Fixed versus flexible gonadotropin-releasing hormone antagonist administration in in vitro fertilization: a randomized controlled trial / Kolibianakis E.M., [et al.] // Fertil Steril 2011; 95: 2: 558—562.

69. Fleming R Progesterone elevation on the day of hCG: methodological issues./ Fleming R // Hum Reprod Update 2008 - P.14:391-392.

70. Fleming, R. Progesterone elevation on the day of hCG: methodological issue / R. Fleming // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 14. - P. 391393.

71. Fleming, R. The source and implication of progesterone rise during the follicular phase of assisted reproduction cycles / R. Fleming, J. Jenkins // Reprod. BioMed. Online. - 2010. - Vol. 21 (4). - P. 446-449.

72. Fukuda, M.N. Signal transduction in human embryo implantation/ Fukuda M.N., Sugihara K. // Cell Cyces. - 2007. - Vol. 10. - P. 1153-1156.

73. Gene expression profile of human endometrial receptivity: comparison between natural and stimulated cycles for the same patients / D. Haouzi [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24 (6). - P. 1436-1445.

74. Gene expression profiles and structural/functional features of the periimplantation endometrioum in natural and gonadotropin-stimulated cycles / S. Mirkin [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 5742- 5752.

75. Genomic profiling of microRNAs and messenger RNAs reveals hormonal regulation in microRNA expression in human endometrium. / Kuokkanen S, [et al.].// Biol Reprod 2010;4:791-801.

76. GnRH antagonists are safer than agonists: an update of a Cochrane review / Al-Inany H.G., [et al.] // Hum Reprod Update 2011; 17: 4: 435.

77. GnRH antagonists in IVF / Kolibianakis E.M.[et al]// Reprod Biomed Online 2005; 10: 705—712.

78. Gonadotropin - releasing hormone antagonists for assisted conception : a Cochrane review / Al-Inany H.G., [et al.] // Reprod Biomed Online 2007; 14: 5: 640—649.

79. Gonadotropin - releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology / H. D. Al - Inany [ et al. ] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011.

80. Halbersztadt A. Implantation and antigenicity of human endometrium / Halbersztadt A., Pajak J. // Postery. Hig. Med. Dosw. - 2006. -Vol. 60. - P. 71-77.

81. High progesterone levels in women with high ovarian response do not affect clinical outcomes: a retrospective cohort study.// Requena A [et al] / Reprod Biol Endocrinol. 2014 Vol. 12.69.

82. Higher birth rate after recombinant hCG triggering compared with urinary-derived hCG in single-blastocyst IVF antagonist cycles: a randomized controlled trial. / Papanikolaou EG, [et.al.] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94(7) P. 2902-4.

83. Highly purified hMG versus recombinant FSH in ovarian hyperstimulation with GnRH antagonists — a randomized study / E. Bosch [et al.] //Hum. Reprod.(2008)23(10):2346-235.

84. Hillier SG. Current concepts of the roles of follicle stimulating hormone and luteinizing hormone in folliculogenesis./ Hillier SG// Hum Reprod. 1994 Feb;9(2):188-91

85. HOXA 10 protein expression in the endometrium of normally menstruating women after receiving GnRH antagonist / P. Sirayapiwat [ et al. ] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2013. - Vol. 169. - P. 321-325.

86. Hugues J.N. Impact of 'LH activity' supplementation on serum progesterone levels during controlled ovarian stimulation: a systematic review / Hugues J.N. // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96 (3). - P. 600-604.

87. Huirne, J.A. Are GnRG antagonist comparable to agonists for use in IVF? / Huirne J.A., Homburg R. // Hum. Reprod. - 2007. - Vol.22, N 11. -P.2805-2813.

88. Impact of different amounts of LH in controlled ovarian hyperstimulation oocyte donation cycles. // Bosch E, [et.al.]. // Fertil Steril. 2006;86(Suppl): S425.

89. Impact of high serum progesterone during the late follicular phase on IVF outcome. / Sonigo C [et.al.] // Reprod Biomed Online. - 2014. Vol. 29(2) P. 177-186.

90. In GnRH antagonist/rec-FSH stimulated cycles, advanced endometrial maturation on the day of oocyte retrieval correlates with altered gene expression / I. Van Vaerenbergh [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24 (5). -P. 1085-1091.

91. Intronic microRNA: discovery and biological implications./ Li SC [et al.] // DNA Cell Biol 2007;4:195-207.

92. Is earlier administration of human chorionic gonadotropin (hCG) associated with the probability of pregnancy in cycles stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone

145

(GnRH) antagonists? A prospective randomized trial / D. Kyrou [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96. - P. 1112-1115.

93. Is progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotropin administration associated with the probability of pregnancy in in vitro fertilization? A systematic review and meta-analysis / C. A. Venetis [ et al. ] // Hum. Reprod. Update. - 2007. - Vol. 13 (4). - P. 343-355.

94. Is there a Need for Luteinizing Hormone (LH) Estimation in Patients Undergoing Ovarian Stimulation with Gonadotropin-Releasing Hormone (GnRH) Antagonists and Recombinant Follicle-Stimulating Hormone (rFSH)?/ Ramachandran A [et al] // J Clin Diagn Res. 2014 Jan;8(1):90-2.

95. Jiang L. Expression of estrogen receptor, progesterone receptors and integrin-alphaV beta3 in endometrium of patients with luteinized unruptured follicle / Jiang L. , Xu W. M. // Zhonghua. Fu. Chan. Ke. Zhi. - 2009. - Vol. 44. - P. 929-932.

96. Kodaman P.H. Hormonal regulation of implantation / Kodaman P.H., Taylor H.S.// Obstet. Gynecol. Clin. N. Am. - 2004. - Vol. 31. - P. 745766.

97. Lessey B.A. Estrogen receptor - alpha and defects in uterine receptivity in women / Lessey B.A., Palomino W // Reprod. Biol. Endocrinol. -2006.- Vol.4. Suppl. 1:S9.

98. Lessey B.A. Two pathways of progesterone action in the human emdometrium: implication for implantation and contraception / Lessey B.A. // Steroids. - 2003. - Vol. 68. - P. 809-815.

99. Leukaemia inhibitory factor (LIF) gene mutations in women with unexplained infertility and recurrent failure of implantation after IVF and embryo transfer / Steck T. [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2004. - Vol. 112. - N 1. - p. 69-73.

100. Lower pregnancy rate with premature luteinization during pituitary suppression with leuprolide acetate / W. Schoolcraft [ et al.] // Fertil. Steril. -1991. - Vol. 55. - P. 563-566.

101. Ludwig M. Optimisation of possible success in an IVF program. / Ludwig M, Nitz B // Zentralbl Gynakol. 2004 Dec; 126(6):368-72.

102. Ludwig, M. Optimisation of Ovarian Stimulation Protocols for Assisted Reproduction / Ludwig M., Howies C.M. - Hong Kong: CMPMedica Pacific Limited, 2005. - 125 p.

103. Medroxyprogesterone acetate is an effective oral alternative for preventing premature luteinizing hormone surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. / Y. Kuang [et al] // Fertil. Steril. - 2015.- Vol. 104(1):62-70

104. Microarray analysis shows that some microRNAs down regulate large numbers of target mRNAs./ Lim LP [et al.]. // Nature 2005;7027:769-773.

105. MicroRNA and microarray evaluation of endometrial receptivity in patients with high serum progesterone levels on the day of hCG administration / R. Li [ et al. ] // Reprod. Bio. Endocr. - 2011. - Vol. 9. - P. 29.

106. MicroRNA expression profiling of eutopic secretory endometrium in women with versus without endometriosis / Burney RO, [et.al.] // Hum Reprod 2009;10:625-631.

107. MicroRNA-regulated pathways associated with endometriosis / Ohlsson Teague EM [et al.] // Mol Endocrinol 2009;23: 265-275.

108. Mifepristone is an effective oral alternative for the prevention of premature luteinizing hormone surges and/or premature luteinization in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. / Escudero EL [et al.] // Clin Endocrinol Metab. 2005 Apr;90(4):2081-8.

109. Modulation of folliculogenesis and steroidogenesis in women by graded menotropin administration / M. Filicori [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2002. -Vol. 17. - P. 2009-2015.

110. Nikas G, Endometrial pinopodes and uterine receptivity. / Nikas G, Makrigiannakis A. // Ann N Y Acad Sci. - 2003. P. 997:120-3. 107

111. No correlation between pinopode formation and LIF and MMP2 expression in endometrium during implantation window. / Mikoiajczyk M [et al.] // Folia Histochem Cytobiol. 2011;49(4):615-21.

112. Noyes, R. W. Dating the endometrial biopsy / R. W. Noyes, A. J. Hertig, J. Rock // Fertil. Steril. - 1950. - Vol. 1. - P. 3-25

113. Papanikolaou, E. Progesterone rise on the day of human chorionic gonadotropin administration impairs pregnancy outcome in day 3 singleembryo transfer, while has no effects on 5 single blastocyst transfer / E. Papanikolaou // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 91. - P. 949-952.

114. Physiology and culture of the human blastocyst // Gargner D. K. [et al.] // Reprod. Immunol. - 2002 - Vol. 55 (1-2). - P. 85-100.

115. Physiopathology of premature progesterone elevation. / Fanchin R, [et.al.]. Fertil Steril. 1995;64:796-801.

116. Pinopode expression during human implantation [text] / L. Nardo [et. al.] // Eur. J. Obsetr. Gynecol. Reprod. Biol. - 2002. - Vol. 101. - P. 104-108. 108

117. Prapas, N. GnRH agonist versus GnRH antagonist in oocyte donation cycles: a prospective randomized study/ Prapas N., Prapas Y., Panagiotidis Y. // Hum. Reprod. - 2005. - Vol.20, N 6. - P.1516-1520.

118. Premature elevation of plasma progesterone alters pregnancy rates of in vitro fertilization and embryo transfer / Fanchin R.[ et al.]//. Fertil Steril 1993; 59: 1090—1094.

119. Premature luteinization and in vitro fertilization outcome in gonadotropin/gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles in women with polycystic ovary syndrome / S. Segal [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 91. -P. 1755-1759.

120. Premature luteinization during gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles and its relationship with in vitro fertilization outcome / Bosch E.,[et al.] // Fertil Steril 2003; 80: 1444—1449.

121. Premature luteinization in controlled ovarian hyperstimulation has no adverse effect on oocyte and embryo quality./ Hofmann G.E..[ et al]// Fertil Steril 1993; 60: 675—679.

122. Premature luteinization in in vitro fertilization cycles using gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH-a) and recombinant follicle-stimulating hormone (FSH) and GnRH-a and urinary FSH / Ubaldi F [et al.] // Fertil Steril. 1996;66:275-280.

123. Premature progesterone rise negatively correlated with live birth rate in IVF cycles with GnRH agonist: an analysis of 2, 566 cycles / R. Huang [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 98 (3). - P. 664-670.

124. Premature progesterone rise at human chorionic gonadotropin triggering day has no correlation with intracytoplasmic sperm injection outcome. // Saharkhiz N [et al] // Iran J Reprod Med. 2015 Feb;13(2):79-84.

125. Preovulatory progesterone concentration associates significantly to follicle number and LH concentration but not to pregnancy rate / C. Y. Andersen [ et al. ] // Reprod. Biomed. Online. - 2011. - Vol. 23 (2). - P. 187-195.

126. Progesterone elevation and probability of pregnancy after IVF: a systematic review and meta-analysis of over 60 000 cycles / C. A. Venetis [ et al. ] // Hum. Reprod. Update. - 2013. - Vol. 19 (5). - P. 433-457.

127. Progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotropin administration is not the only factor determining outcomes of in vitro fertilization. // Yi-Ru Tsai [et al] / Fertil. Steril. - 2014.- Vol. 103. - P. 106-111.

128. Progesterone rise on hCG day in GnRH antagonist/FSH stimulated cycles affects endometrial gene expression./ Van Vaerenberg M,[et al.] // Reprod Biomed Online2011; 22:263-271.

129. Prospective, randomized trial comparing cetrorelix acetate and ganirelix acetate in a programmed, flexible protocol for premature luteinizing hormone surge prevention in assisted reproductive technologies / Wilcox J. [ et al.] // Fertil Steril 2005; 84: 108—117.

130. Recombinant follicle-stimulating hormone and recombinant luteinizing hormone versus recombinant follicle-stimulating hormone alone during GnRH antagonist ovarian stimulation in patients aged >35 years: a randomized controlled trial. /Vuong TN [et al.] // Hum Reprod. 2015 Vol. 30(5):1188-1195

131. Recombinant human FSH versus highly purified urinary FSH: a randomized study in intrauterine insemination with husbands' spermatozoa. / Matorras R [et al.] // Hum Reprod. 2000 Jun;15(6): 1231-4.

132. Regulation of expression and role of leukemia inhibitory factor and interleukin-6 in the uterus of early pregnant pigs. // Blitek A [et.al.] / Theriogenology. - 2012.- Sep 15;78(5):951-64.

133. Relationship between circulating human chorionic gonadotropin levels and premature luteinization in cycles of controlled ovarian hyperstimulation / Copperman A.B. [et al.] // Fertil Steril.1995;63:1267-1271.

134. Removal of hydrosalpinges increases endometrial leukaemia inhibitory factor (LIF) expression at the time of the implantation window / Seli E. [et al] // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20 - N 11. - P. 3012-3017.

135. Role of the leukemia-inhibitory factor gene mutations in infertile women: the embryo-endometrial cytokine cross talk during implantation - a delicate homeostatic equilibrium / Kralickova M, [et al.]. // Folia Microbiol. (Praha) - 2005. - Vol. 50. - N 3. - P. 179-186.

136. Selection of first in vitro fertilization cycle stimulation protocol for good prognosis patients: gonadotropin releasing hormone antagonist versus agonist protocols. / Johnston-MacAnanny E.B.,.[ et al].// Reprod Med 2011; 56: 1—2: 12—16.

137. Significantly lower pregnancy rates in the presence of progesterone elevation in patients treated with GnRH antagonists and gonadotropins: a systematic review and meta - analysis / E. M. Kolibianakis [ et al. ] // Curr. Fharm. Biotechnol. - 2011. - Vol. 13 (3). - P. 464-470.

138. Steroid receptor expression in late follicular phase endometrium in GnRH antagonist IVF cycles is already altered initiation of early lutel phase transformation in the absence of secretory cfhanges / E.G.Papanikolaou [et.al.] // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20 (6). - P. 1541 - 1547.

139. Subtle progesterone rise after the administration of the gonadotrophin-releasing hormone antagonist cetrorelix in intracytoplasmic sperm injection cycles./ Ubaldi F [et al.] // Hum Reprod.1996;11:1405-1407.

140. Tan O. Expression and activation of the membrane-cytosceleton protein ezrin during endometrial cycle / Tan O., Ornek T. // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 97. - P. 192-199.

141. Tavaniotou A. Luteal hormonal profile of oocyte donors stimulated with a GnRH antagonist compared with natural cycles. / Tavaniotou A., Devroey P. // Reprod Biomed Online.- 2006 - Vol. 13(3) P. 326-30.

142. Taylor A.H. Quantitative histomorphometric analysis of gonadal steroid receptor distribution in the normal human endometrium through the menstrual cycle // Histochem. Cell Biol. - 2005.- Vol. 123.- P. 463-474.

143. The miR-200 family and miR-205 regulate epithelial to mesenchymal transition by targeting ZEB1 and SIP1 / Gregory PA [et al.] // Nat Cell Biol 2008;5:593-601.

144. The significance of premature luteinisation in an oocyte-donation programme. / Melo MAB [et al.].// Hum Reprod 2006;21:1503-1507.

145. The use of gonadotropin releasing hormone agonists and antagonists in infertility / Fidelis T., [et al.]. // Textbook of in vitro fertilization and assisted reproduction. - N.Y., 2005. - P.165-176.

146. Urinary hMG versus recombinant FSH forcontrolled ovarian hypersti mulation following anagonist long downregulation protocol in IVF orICSI treatm ent: a systematic review and meta-analysis / Coomarasamy A. [et al.] // Hum Reprod.- 2008 - Vol. 23 N 2. - P. 310-315.

147. Usadi R.S. Temporal and morphologic characteristics of pinopod expression across the secretory phase of the endometrial cycle in normal cycling women with proven fertility // Fertil. Steril. - 2003.- Vol. 79.- P. 970-974.

148. Uterine natural killer cells and angiogenesis in recurrent reproductive failure / Quenby S. [et al.] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24. - N 1. - P. 45-54.

149. Uterine receptivity to human embryonic implantation: histology, biomarkers, and transcriptomics / I., Aghajanova [et al.] // Swmin. Cell Dev. Biol. - 2008. - Vol. 19. № 2.- P. 204-211.

150. Younis JS. Elevated P level on the day of hCG administration is related to FSH dose: is it whole truth? // Hum Reprod 2011;26:498-499.

151. Zhioua A. Morphometric analysis of the human endometrium during the implantation window. Light and transmission electron microscopy study / Zhioua A., Elloumi H. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. - 2012. - Vol. 41. - P. 235-242.