Оптимизация энергетических параметров лазерно-индуцированного воздействия на биологические ткани с применением флуоресцентной навигации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Алексеева Полина Михайловна

• Алексеева Полина Михайловна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Алексеева Полина Михайловна

1.3.2 Источники света

Выводы главы

Глава 2. Материалы, методы и оборудование для исследования лазерно-индуцированного воздействия на биологические ткани

2.1 Видео-флуоресцентная диагностика

2.2 Спектрально-флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия

2.3 Метод исследования оксигенации гемоглобина в биологических тканях

2.4 Статистические методы обработки результатов исследования 52 Выводы главы

Глава 3. Результаты численного моделирования и экспериментального исследования лазерно-индуцированного

воздействия на модели биологических тканей

3.1 Результаты численного моделирования распространения лазерного излучения в биологической ткани и влияния диаметра пятна на относительную плотность потока излучения

3.2 Разработка экспериментальной модели, имитирующей оптические свойства тканей шейки матки

3.3 Разработка экспериментальной установки для исследования глубины лазерно-индуцированного фотодинамического воздействия на модели биологических тканей

3.4 Результаты экспериментального исследования фотообесцвечивания фотосенсибилизатора и оксигенации гемоглобина в модели биологической ткани

3.5 Разработка метода спектрально-флуоресцентного исследования в процессе лазерно-индуцированного фотодинамического воздействия на биологические ткани

Выводы главы

Глава 4. Апробация методов лазерно-индуцированной флуоресцентной навигации для исследования глубины фотодинамического воздействия на ткани шейки матки

4.1 Анализ методов видео- и спектрально-флуоресцентного исследования при фотодинамическом воздействии на ткани шейки матки

4.2 Результаты оценки лазерно-индуцированных изображений тканей шейки матки

4.3 Результаты исследования спектральных свойств тканей шейки матки

4.4 Модифицирование экспериментальной установки и апробация метода спектрально-флуоресцентного исследования в процессе лазерно-индуцированного фотодинамического воздействия на ткани шейки матки

4.5 Сравнение результатов применения методов видео- и спектрально-флуоресцентного исследования тканей шейки матки и оценка эффективности лечения

Выводы главы

Заключение

Список иллюстраций

Список таблиц

Литература

Список сокращений

ФД - флуоресцентная диагностика;

ВФД - видео-флуоресцентная диагностика;

СФД - спектрально-флуоресцентная диагностика;

ФДТ - фотодинамическая терапия;

ФС - фотосенсибилизатор;

Ce6 - хлорин е6;

ВПЧ - вирус папилломы человека;

CIN I — легкая степень дисплазии;

CIN III — тяжелая степень дисплазии

CIS — преинвазивный рак

Введение

Работа посвящена лазерно-индуцированному фотодинамическому воздействию с различной плотностью энергии и диаметром пятна излучения на биологические ткани, содержащие фотосенсибилизатор хлоринового ряда, с применением флуоресцентной навигации, которая позволит повысить эффективность фотодинамического воздействия за счет обеспечения терапевтического эффекта по всей глубине инвазии опухолевой ткани без поверхностных термических повреждений, и, тем самым, минимизирует побочные эффекты, с одной стороны, и предотвратит возможный продолженный рост и рецидивы заболевания, с другой стороны.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация энергетических параметров лазерно-индуцированного воздействия на биологические ткани с применением флуоресцентной навигации»

Актуальность темы

В настоящее время, несмотря на широкое применение фотодинамической терапии в клинической практике, отсутствуют персонализированные методы оценки достаточности воздействия в зависимости от изменяющихся в процессе лазерного облучения оптических свойств и концентрации фотосенсибилизатора в опухолевых тканях, что может приводить к различным по эффективности результатам лечения. Основной проблемой при оценке достаточности воздействия на ткани является неравномерное фотообесцвечивание фотосенсибилизатора по глубине, которое зависит от энергетических параметров и диаметра пятна лазерного излучения, типа и размера опухоли, ее оптических свойств и концентрации фотосенсибилизатора в тканях. Контроль фотообесцвечивания фотосенсибилизатора по изменению интенсивности флуоресценции в процессе облучения ткани является потенциальным дозиметрическим методом, позволяющим определять оптимальные энергетические параметры лазерного излучения, необходимые для обеспечения достаточного терапевтического эффекта. Для достижения оптимального значения фотообесцвечивания фотосенсибилизатора по

глубине необходимо проведение комплексного исследования влияния различных энергетических параметров и диаметра пятна лазерного излучения на фотообесцвечивание фотосенсибилизатора. Наличие остаточных очагов накопления фотосенсибилизатора, обусловленное недостаточной глубиной фотодинамического воздействия, является основной причиной рецидивов после лечения, а избыточная доза излучения может приводить к поверхностным термическим повреждениям ткани, поэтому задача определения оптимальных энергетических параметров и диаметра пятна лазерно-индуцированного фотодинамического воздействия на биологические ткани является актуальной и может быть решена использованием методов флуоресцентной навигации и численного моделирования на модельных системах.

Целью исследования является разработка метода определения оптимальных энергетических параметров лазерно-индуцированного воздействия с изменяемой плотностью энергии и диаметром пятна излучения на биологические ткани, содержащие фотосенсибилизатор хлоринового ряда, который позволит повысить эффективность фотодинамического воздействия за счет обеспечения терапевтического эффекта по всей глубине инвазии опухолевой ткани без поверхностных термических повреждений.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Проведение численного моделирования распространения лазерного излучения в биологических тканях и исследование влияния диаметра пятна на относительную плотность потока излучения.

2. Разработка экспериментальной установки для исследования глубины фотодинамического воздействия в биологических тканях. Сравнение полученных результатов моделирования с экспериментальными.

3. Разработка метода спектрально-флуоресцентного исследования в процессе фотодинамического воздействия на биологические ткани и модифицирование экспериментальной установки.

4. Разработка метода определения границ новообразований шейки матки, включающего проведение спектрально- и видео-флуоресцентного иссле-

дования биологических тканей с лазерным возбуждением флуоресценции фотосенсибилизатора.

5. Апробация установленных энергетических параметров фотодинамического воздействия на новообразования шейки матки.

Научная новизна

1. Разработана численная модель распространения лазерного излучения в биологической ткани с оптическими параметрами: коэффициентом поглощения ^а = 2, 2 см-1, коэффициентом рассеяния = 7, 8 см-1 и фактором анизотропии рассеяния д = 0,8, соответствующими опухолевой ткани шейки матки, и выявлен эффект увеличения плотности потока лазерного излучения в приповерхностном слое ткани относительно плотности потока падающего излучения при увеличении диаметра пятна в пределах от 0,2 до 15 мм, что позволяет прогнозировать процесс фотодинамического воздействия без возникновения поверхностных термических повреждений тканей.

2. Разработана экспериментальная установка для исследования глубины фотодинамического воздействия в биологических тканях с оптическими параметрами: коэффициентом поглощения ^а в интервале от 0,4 до 2,2 см-1, коэффициентом рассеяния — от 7,8 до 17 см-1 и фактором анизотропии рассеяния д — от 0,8 до 0,9, характерными для слизистой оболочки различных органов, с применением лазерного излучения с длиной волны 660±5 нм при одинаковой плотности мощности с изменением плотности энергии от 100 до 300 Дж/см2, времени воздействия от 10 до 30 минут, диаметра пятна в интервале от 5 до 15 мм, которая позволяет с достаточной точностью определять параметры лазерного излучения для облучения опухолевой ткани по всей глубине инвазии.

3. Разработан новый метод спектрально-флуоресцентного исследования в процессе фотодинамического воздействия с использованием одного и того же лазера с длиной волны 660±5 нм для диагностики и терапии и модифицирована экспериментальная установка, которая позволяет в режиме реального времени определять плотность энергии излучения, необходимую для обеспечения достаточного терапевтического эффекта, достигае-

мого при фотообесцвечивании фотосенсибилизатора в интервале от 50 до 70% от первоначального значения (получен патент на изобретение).

4. Разработан новый метод определения границ новообразований шейки матки, включающий проведение видео-флуоресцентного исследования для визуализации очагов поражения шейки матки и спектрально-флуоресцентного исследования для уточнения их границ, с возбуждением флуоресценции фотосенсибилизатора лазерным излучением с длиной волны 635±5 нм (полупроводниковый лазер) и 632,8 нм (гелий-неоновый лазер), соответственно, который позволяет контролировать процесс фотодинамического воздействия на биологические ткани (получен патент на изобретение).

5. Предложены энергетические параметры лазерного излучения и методы контроля при полипозиционном фотодинамическом воздействии на новообразования шейки матки, которые обеспечили достаточную дозу облучения всех участков ткани, позволили снизить вероятность поверхностных термических повреждений и повысить прогнозируемость лечения и безопасность воздействия.

Практическая значимость

Разработанные в рамках диссертации методы лазерно-индуцированной флуоресцентной навигации при фотодинамическом воздействии на биологические ткани повысили клиническую эффективность фотодинамической терапии новообразований шейки матки за счет за обеспечения терапевтического эффекта по всей глубине инвазии опухолевой ткани без поверхностных термических повреждений и, тем самым, позволили предотвратить рецидивы заболевания. У 107 пациентов с дисплази-ей и раком шейки матки, пролеченных данными методами, в дальнейшем не возникло рецидивов заболевания и ранее выявленных онкогенных типов вируса папилломы человека, являющихся основной причиной развития рака шейки матки. Данные методы успешно применяются в клинической практике Университетской клинической больницы №1 Первого МГ-МУ им. И.М. Сеченова, Лечебно-реабилитационного центра Министерства Здравоохранения РФ, Центральной клинической больницы с поликлиникой Управделами Президента РФ и Городской клинической больницы №40

г. Москвы. На базе разработанных методов созданы объекты интеллектуальной собственности, защищенные патентами РФ, в количестве 2 шт.

Основные научные положения, выносимые на защиту:

1. Выявленный в результате численного моделирования эффект увеличения плотности потока лазерного излучения в приповерхностном слое биологической ткани с оптическими параметрами: коэффициентом поглощения = 2, 2 см-1, коэффициентом рассеяния = 7, 8 см-1 и фактором анизотропии рассеяния д = 0, 8, соответствующими опухолевой ткани шейки матки, относительно плотности потока падающего излучения при увеличении диаметра пятна в пределах от 0,2 до 15 мм, позволяет прогнозировать процесс фотодинамического воздействия без возникновения поверхностных термических повреждений биологических тканей.

2. Разработанная экспериментальная установка для исследования глубины фотодинамического воздействия в биологических тканях с оптическими параметрами: коэффициентом поглощения ^а в интервале от 0,4 до 2,2 см-1, коэффициентом рассеяния — от 7,8 до 17 см-1 и фактором анизотропии рассеяния д — от 0,8 до 0,9, характерными для слизистой оболочки различных органов, с применением лазерного излучения с длиной волны 660±5 нм при одинаковой плотности мощности с изменением плотности энергии от 100 до 300 Дж/см2, времени воздействия от 10 до 30 минут, диаметра пятна в интервале от 5 до 15 мм, позволяет с достаточной точностью определять параметры лазерного излучения для облучения опухолевой ткани по всей глубине инвазии.

3. Разработанный метод спектрально-флуоресцентного исследования в процессе фотодинамического воздействия с использованием одного и того же лазера с длиной волны 660±5 нм для диагностики и терапии и модифицированная экспериментальная установка позволяют в режиме реального времени определять плотность энергии излучения, необходимую для обеспечения достаточного терапевтического эффекта, достигаемого при фотообесцвечивании фотосенсибилизатора в интервале от 50 до 70% от первоначального значения.

4. Разработанный метод определения границ новообразований шейки матки, включающий проведение видео-флуоресцентного исследования для

визуализации очагов поражения шейки матки и спектрально-флуоресцентного исследования для уточнения их границ, с возбуждением флуоресценции фотосенсибилизатора лазерным излучением с длиной волны 635±5 нм (полупроводниковый лазер) и 632,8 нм (гелий-неоновый лазер), соответственно, позволяют контролировать процесс фотодинамического воздействия на ткани.

5. Установленные энергетические параметры полипозиционного фотодинамического воздействия на новообразования шейки матки в зависимости от глубины инвазии опухолевой ткани обеспечивают достаточную дозу облучения всех участков ткани, позволяют снизить вероятность поверхностных термических повреждений и повысить прогнозируемость лечения и безопасность воздействия.

Апробация работы

Результаты диссертации представлены в докладах на конференциях:

1. VII Международный Конгресс «Фотодинамическая Терапия и Фотодиагностика» (2019 г.).

2. IV Международный симпозиум и молодежные школы «Инженерно-физические технологии биомедицины» (2019 г).

3. 19 Международная конференция «Лазерная оптика» (2020 г).

4. V Международный симпозиум и молодежные школы «Инженерно-физические технологии биомедицины» (2020 г).

5. Школа-конференция молодых учёных «Прохоровские чтения» (2020

г).

6. Международная зимняя школа «Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия» (2021 г).

7. II Научно-практическая Конференция с международным участием «Междисциплинарные аспекты гинекологии: от зарождения жизни до профилактики заболеваний» (2021 г).

8. Х Международный Конгресс «Фотодинамическая Терапия и Фотодиагностика» (2021 г).

9. XXV Саратовская осенняя конференция (2021 г);

10. VI Международный симпозиум и молодежные школы «Инженерно-физические технологии биомедицины» (2021 г).

11. VII Международный симпозиум и молодежные школы «Инженерно-физические технологии биомедицины» (2022 г.).

Научные публикации

По теме диссертации опубликованы 22 печатные работы:

• 11 в рецензируемых международных журналах, удовлетворяющих требованиям ВАК и входящих в библиографические базы данных Web of Science, Scopus,

• 11 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях.

Глава 1

Влияние диаметра пятна лазерного излучения на глубину фотодинамического воздействия в биологических тканях

Одной из основных задач биомедицинского профиля для преодоления неблагоприятной ситуации в онкологии является развитие технологий персонифицированной медицины для адекватного определения параметров эффективной терапии и мониторинга заболевания. Одним из перспективных методов лечения предраковых и раковых заболеваний, уже сегодня показывающих высокую противоопухолевую и противовирусную эффективность, является метод фотодинамической терапии, который обеспечивает прекращение роста опухоли за счет запуска процессов апоптоза и/или некроза в зоне лазерного воздействия, повреждения кровеносных сосудов внутри опухоли, которые питают ее и доставляют кислород, и оказывает как местное цитотоксическое, так и системное иммуномодулирующее действие [1-3].

Исследование фотодинамического воздействия in vitro целесообразно для установления механизмов и эффективности фотодинамической терапии в качестве отправной точки для клинических исследований [4]. Эффективность фотодинамической терапии клеточных линий может зависеть от степени оксигенации, типа фотосенсибилизатора и его распределения в клетках, а также от плотности мощности и плотность энергии лазерного излучения при облучении. Например, хлорин e6 является эффективным фотосенсибилизирующим агентом in vitro [5]. Основным местом локализа-

ции хлорина e6 в клеточных линиях опухолей являются лизосомы, поэтому при фотодинамической терапии с данным фотосенсибилизатором деструкция клеток может осуществляется по механизму апоптоза и/или некроза [6]. В гладкомышечных клетках человека хлорин e6 может локализоваться в цитоплазме [7]. Кроме того, под влиянием фотодинамической терапии разные клеточные линии могут демонстрировать разные пути гибели клеток [4].

Эффективность клинического лечения опухолей in vivo методом фотодинамической терапии зависит от оптических свойств, кровоснабжения и оксигенации биологических тканей. Коэффициенты рассеяния и поглощения варьирующиеся в зависимости от длины волны лазерного излучения, влияют на проникновение и распределение света в объеме биологической ткани [8, 9]. Кровоснабжение и потребление кислорода клетками биологических тканей влияют не только на цитотоксический результат фотодинамической терапии. Гипоксия, возникающая из-за дисбаланса между потреблением и доставкой кислорода к биологическим тканям, может снизить эффективность фотодинамической терапии [10]. Кроме того, более быстрое истощение кислорода в тканях при терапии с высокой плотностью мощности излучения приводит к уменьшению фотодинамического эффекта [11]. Оксигенация тканей влияет также на глубину проникновения света в ткани, поскольку оксигемоглобин и дезоксигемоглобин имеют разные спектры поглощения. Высокая оксигенация тканей приводит к значительному увеличению проникновения излучения с длинами волн 630 и 650 нм при фотодинамической терапии [12, 13]. Кроме того, плотность мощности излучения при фотодинамической терапии может быть выше в несколько раз на глубине 0,5-2 см от облучаемой поверхности в хорошо насыщенных кислородом тканях по сравнению с гипоксическими [12]. Также на итоговый результат терапии влияет тип вводимого в организм пациента фотосенсибилизатора и его микроскопическое и макроскопическое распределение в организме. Так, при фотодинамической терапии с фотосенсибилизатором хлоринового ряда разрушаются кровеносные сосуды, питающие опухоль, так как они в большей степени склонны к тромбообразованию [14]. Противоопухолевое воздействие фотосенсибилизатора хлоринового ряда также включает повреждение как патологических клеток по механизму апоптоза

и/или некроза, так и опухоль-ассоциированных макрофагов, способствующих росту опухоли, инвазии в ткани, окружающие опухоль, и метаста-зированию [15]. Данный тройной эффект может значительно подавлять рост опухоли. Длина волны, плотность мощности и плотность энергии лазерного излучения также оказывают существенное влияние на эффективность терапии. С увеличением длины волны лазерного излучения глубина проникновения в биологические ткани увеличивается. Высокая плотность мощности излучения в приповерхностном слое биологической ткани, обусловленная перекрытием падающего потока фотонов с потоком обратно рассеянных фотонов, может приводить к возникновению нежелательных побочных эффектов, таких как термические повреждения и некротизация тканей [16]. Существует несколько способов количественной оценки пространственного распределения света в биологической ткани, либо с помощью численного моделирования методом Монте-Карло, либо аналитически с помощью уравнения переноса света и диффузионного приближения. В данной главе рассмотрены оптические свойства биологических тканей и их влияние на распространения излучения в биологических тканях. Также проанализировано влияние энергетических и геометрических параметров лазерного пятна на глубину проникновения в биологической ткани. Рассмотрено современное состояние флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии, основные фотосенсибилизаторы и источники, которые применяются в клинической практике на сегодняшний день.

1.1 Оптические свойства биологических тканей

Фундаментальной задачей биофотоники является понимание характера взаимодействия света с многослойными, многокомпонентными и оптически неоднородными биологическими тканями. Свет, проходя через биологическую ткань, может поглощаться и рассеиваться [17]. Поглощение — это процесс, при котором энергия фотона поглощается молекулой среды, в результате которого происходит переход молекулы в более высокоэнергетическое состояние [18]. Энергия, которая поглотилась молекулой, преобразуется в тепло за счет безызлучательных переходов или переизлучается при переходе в основное состояние. Рассеяние — это процесс, при кото-

ром изменяется исходное направление фотона по причине взаимодействия с рассеивающей структурой [18]. Рассеяние подразделяется на неупругое и упругое. Неупругое рассеяние приводит к изменению энергии и длины волны фотона в процессе рассеяния, упругое рассеяние не приводит к изменению энергии [17].

Тип и температура биологической ткани, длина волны излучения и др. могут влиять на вероятности рассеяния и поглощения в биологической ткани. Поглощение характеризуется коэффициентом ра(см-1), рассеяние — коэффициентом р5(см-1)[18].

При прохождении через поглощающую, но не рассеивающую среду интенсивность излучения уменьшается по закону Бугера-Ламберта-Бера [19]:

1(г) = 1о ехр(-ра г), (1.1)

где 1(г) — интенсивность излучения на расстоянии г, 10 — интенсивность падающего на образец излучения; ра — коэффициент поглощения среды; г — толщина образца.

Закон Бугера-Ламберта-Бера можно также записать следующим образом:

1 = ехр-а* ш, (1.2)

где аа — сечение поглощения; I — толщина образца; N — объемная плотность молекул поглотителя.

Исходя из терминологии оптической плотности:

1 = 10-е/с, (1.3)

где £ — коэффициент молярной экстинкции; с — концентрация молекул поглотителя в растворе.

Таким образом, коэффициент поглощения имеет вид:

Ра = & а N = ес\и( 10), (1.4)

Биологические ткани имеют сложный состав флуорофоров и хромофоров, способных поглощать свет, что необходимо учитывать при описании

взаимодействия света с биологическими тканями. Основными поглотителями в биологических тканях являются гемоглобин, вода, жир, меланин [18] (рисунок 1.1).

о

^ \ Г

10 3 -! \ /

Ю"4 -|-%-1-!-1-!-I-I-1-*-1-|-1-*-1-%

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 Длина волны, нм

Рисунок 1.1 - Спектры поглощения основных хромофоров в биологических тканях

[18]

Вода является основным поглотителем в инфракрасном диапазоне спектра 1,4 мкм и более. Поскольку вода является основным компонентом большинства тканей, ее абсорбционная характеристика имеет важное значение при взаимодействии света с тканью. В зеленой и фиолетовой областях спектра поглощают в основном жиры и меланин. Как показано на рисунке 1.1 коэффициент поглощения меланина убывает при движении от УФ спектра к видимому (315-760 нм). Меланин является эффективным поглотителем света и способен рассеивать более 99,9% поглощенного УФ-излучения. Соединение гемоглобина с кислородом называется оксигемоглобином. Гемоглобин без связи с кислородом называется дезоксигемоглобином. Обе формы гемоглобина интенсивно поглощают лазерное излучение, начиная с УФ области и до длины волны 600 нм. «Терапевтическим окном прозрачности»

биологической ткани называется область, заключенная в диапазоне длин волн 600-800 нм, в которой сумма коэффициентов поглощения и рассеяния минимальна, следовательно, длина пробега фотона максимальна [17].

Лазеры, применяемые в медицине, часто работают на длинах волн, которые совпадают с максимумами спектров поглощения основных хромофоров, поскольку именно поглощение является ключевым физическим процессом, обеспечивающим эффективное взаимодействие лазерного излучения с биологическими тканями [13].

С оптической точки зрения существует два класса биологических тканей [20]:

1. Сильно рассеивающие, или оптически мутные. Например, кожа, кровь, стенка сосуда, склера, мозг. Оптические свойства данного класса тканей описываются с помощью модели многократного рассеяния скалярных волн в случайно-неоднородной среде, в который присутствует поглощение [20];

2. Слабо рассеивающие, или прозрачные. Например, роговица и хрусталик, относящиеся к переднему отрезку глаза. Данный класс тканей описывается посредством модели однократного рассеяния упорядоченной среды, в которой плотно упакованы рассеиватели и имеются поглощающие центры [20].

К основным рассеивающим структурам многих биологических тканей можно отнести клеточные мембраны, ядра и органеллы, такие как митохондрии, а также гранулы меланина [20].

В зависимости от размера рассеивающих структур биологических тканей следует различать рэлеевское рассеяние ё ^ Л и рассеяние Ми ё > Л. Рассеяние биологической ткани всегда представляет собой комбинацию рассеяния Рэлея и рассеяния Ми в зависимости от того, какие структуры преобладают [18].

Рассеяние по закону Рэлея обратно пропорционально четвертой степени длины волны [19]:

(1.5)

'' ~ Л4,

где 18 — интенсивность рассеянного излучения, Л — длина волны излучения. Таким образом, синий свет рассеивается намного эффективнее, чем красный свет с большей длиной волны.

С учетом угла рассеяния 9 выражение (1.5) принимает следующий вид:

ш „ , (1.6)

При выводе закона Рэлея поглощение излучения не рассматривалось.

Ослабление интенсивности излучения в связи с рассеянием описывается аналогичным соотношением, что и поглощение [19]:

I(г) = 1о вхр(-р3 г), (1.7)

где — коэффициент рассеяния среды [19].

Ослабление света при прохождении через биологическую ткань сложным образом определяется как свойствами поглощения, так и рассеяния [21]. Эффективный коэффициент ослабления в сильнорассеивающих и поглощающих средах выражается формулой [19]:

^вц = у/3 + - д)), (1.8)

= - д) (1.9)

где д — фактор анизотропии рассеяния, который учитывыает индикатрису рассеяния и может принимать абсолютные значения от 0 до 1: д = 0 — изотропное рассеяние, д = 1 — рассеяние вперед, отрицательные значения g означают обратное рассеяние; = ^а(1 — д) — приведенный коэффициент рассеяния [18].

Интенсивность прошедшего коллимированного пучка света через тонкий образец биологической ткани оценивается по следующему закону, учитывающему извлечение света из исходного потока посредством отражения на поверхности:

I(г) = (1 — Я) 10 вхр(-^ г), (1.10)

Г — 1 1 2

Я = — (1.11)

[п + 1] у у

где Я — коэффициент френелевского отражения, п — относительный показатель преломления ткани, Рг — коэффициент ослабления (экстинкции), выражающийся следующей формулой (1.12).

Рг = Ра + Рв, (1.12)

Выразить среднюю длину свободного пробега однократно рассеянного фотона в ткани можно с помощью формулы (1.13):

1рН = Р-1, (1.13)

Оптическая глубина проникновения (т.е. расстояние, на котором интенсивность света уменьшается в е раз), 5, в биологической ткани сильно зависит от длины волны, 5 < 0, 5 мм при 400-430 нм, 1 мм при 500 нм, 2-3 мм при 630 нм и 5-6 мм при 700-800 нм [22].

Только в некоторых случаях ра или рв могут быть незначительными по отношению друг к другу, обычно имеют место оба процесса, как поглощение, так и рассеяние. Для описания отношения данных процессов применяется дополнительный параметр, называемый оптическое альбедо, а, который выражается формулой [23]:

а = Р = , (1.14)

Рг Ра + Рв

При а = 0 ослабление происходит исключительно за счет процесса поглощения, тогда как при а =1 — за счет процесса рассеяния. При а =1/2 из выражения (1.14) получается Ра = Рв, т. е. коэффициенты поглощения и рассеяния имеют одинаковую величину. В таком случае будут иметь место оба процесса [19].

Другим удобным параметром при описании процессов, происходящих в биологических средах, является оптическая толщина ё, которая определяется по формуле:

ё = Рг й,в , (1.15)

Л

в

где !в' — сегмент оптического пути, а в — общая длина оптического пути. В случае однородного затухания, т. е. постоянного коэффициента затухания рг, выражение (1.15) преобразуется в выражение:

(1 = рг в, (1.16)

Преимущество использования альбедо а и оптической толщины ё вместо коэффициентов поглощения Ра и рассеяния рв состоит в том, что эти параметры являются безразмерными [19].

Табулирование оптических свойств тканей шейки матки представлено в большом количестве обзоров [24-27]. Методом визуализации в области высоких пространственных частот были определены оптические свойства иссеченной нормальной и опухолевой ткани шейки матки человека на длине волны 623 нм [24]. Оптические параметры нормальной и опухолевой ткани существенно различались. Для нормальной ткани шейки матки Ра = 0,18 ± 0,01 см-1, р, = 9, 00 ± 0,62 см-1, для опухолевой ткани Ра = 0,4 ± 0,04 см-1, Рв = 14,12 ± 2,45 см-1 [24]. Методом Монте-Карло была проведена оценка оптических свойств в двухслойной модели эпителиальной ткани шейки матки в зависимости от длины волны [26]. Результаты показали, что при длине волны 660 нм Ра = 2, 24 см-1, р, = 7,81 см-1. Оптические свойства клеточной линии аденокарциномы шейки матки человека (ЫеЬа) определяли с помощью модели Кубелки-Мунка для длины волны 632,8 нм Ра = 8,64 ± 0,19 см-1 и р, = 5,61 ± 0, 29 см-1 [26].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Алексеева Полина Михайловна, 2023 год

Литература

1. J. Moan. Porphyrin photosensitization and phototherapy // Photochemistry and photobiology. 1986. T. 43, № 6. C. 681-690.

2. Zhuang X. Ma X. Xue X. et al. A photosensitizer-loaded DNA origami nanosystem for photodynamic therapy // ACS Nano. 2016. T. 10, № 3. C. 3486-3495.

3. Liu Y. Zhen W. Jin L. et al. All-in-One theranostic nanoagent with enhanced reactive oxygen species generation and modulating tumor microenvironment ability for effective tumor eradication // ACS Nano. 2018. T. 12, № 5. C. 4886-4893.

4. Olek M. Kasperski J. Skaba D. et al. Photodynamic therapy for the treatment of oral squamous carcinoma - Clinical implications resulting from in vitro research // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2019. T. 27. C. 255-267.

5. Fu X. Yang Z. Deng T. et al. A natural polysaccharide mediated MOF-based Ce6 delivery system with improved biological properties for photodynamic therapy // Journal of materials chemistry B. 2020. T. 8, № 7. C. 1481-1488.

6. Roberts W. Shiau F. Nelson J. et al. In vitro characterization of monoaspartyl chlorin e6 and diaspartyl chlorin e6 for photodynamic therapy // JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 1988. T. 80, № 5. C. 330-336.

7. Wawrzynska M. Kalas W. Bialy D. et al. In vitro photodynamic therapy with chlorin e6 leads to apoptosis of human vascular smooth muscle cells //

Archivum immunologiae et therapiae experimentalis. 2010. T. 58, № 1. C. 67-75.

8. Sandell J. Zhu T. A review of in-vivo optical properties of human tissues and its impact on PDT // Journal of biophotonics. 2011. T. 4, № 11-12. C. 773-787.

9. R. Flewelling. Noninvasive optical monitoring // The biomedical engineering handbook. 2000. T. 1. C. 1346-1356.

10. Kareliotis G. Liossi S. Makropoulou M. Assessment of singlet oxygen dosimetry concepts in photodynamic therapy through computational modeling // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2018. T. 21. C. 224-233.

11. Henderson B. Busch T. Snyder J. Fluence rate as a modulator of PDT mechanisms // Lasers in surgery and medicine: The official journal of the American society for laser medicine and surgery. 2006. T. 38, № 5. C. 489-493.

12. Mitra S. Foster T. Carbogen breathing significantly enhances the penetration of red light in murine tumours in vivo // Physics in medicine and biology. 2004. T. 49, № 10. C. 1891-1904.

13. Nielsen K. Juzeniene A. Juzenas P. et al. Choice of optimal wavelength for PDT: the significance of oxygen depletion // Photochemistry and photobiology. 2005. T. 81, № 5. C. 1190-1194.

14. Chin W. Heng P. Bhuvaneswari R. et al. The potential application of chlorin e6 — polyvinylpyrrolidone formulation in photodynamic therapy // Photochemical and photobiological sciences. 2006. T. 5, № 11. C. 10311037.

15. Soyama T. Sakuragi A. Oishi D. et al. Photodynamic therapy exploiting the anti-tumor activity of mannose-conjugated chlorin e6 reduced M2-like tumor-associated macrophages // Translational oncology. 2021. T. 14, № 2. c. 101005.

16. Ash C. Dubec M. Donne K. et al. Effect of wavelength and beam width on penetration in light-tissue interaction using computational methods // Lasers in medical science. 2017. Т. 32, № 8. С. 1909-1918.

17. G. Keiser. Light-Tissue interactions // Biophotonics: Concepts to applications. 2016. С. 147-196.

18. R. Steiner. Laser-tissue interactions. 2010. С. 23-36.

19. Niemz M. Markolf H. Laser-tissue interactions: Fundamentals and applications. 2007. Т. 322. с. 306.

20. В. Тучин. Лазеры и волоконная оптика в биомедицинских исследованиях. 2022.

21. Taroni P. Pifferi A. Torricelli A. et al. In vivo absorption and scattering spectroscopy of biological tissues // Photochemical and photobiological sciences. 2003. Т. 2, № 2. С. 124-129.

22. Kim M. Darafsheh A. Light sources and dosimetry techniques for photodynamic therapy // Photochemistry and photobiology. 2020. Т. 96, № 2. С. 280-294.

23. Kulikov K. Koshlan T. Laser interaction with heterogeneous biological tissue: Mathematical modeling. 2018. с. 197.

24. Lin W. Zeng B. Cao Z. et al. Quantitative diagnosis of tissue microstructure with wide-field high spatial frequency domain imaging // Biomedical optics express. 2018. Т. 9, № 7. С. 2905-2916.

25. Sun Z. Hu D. Wang Z. Xie L. et al. Spatial-frequency domain imaging: an emerging depth-varying and wide-field technique for optical property measurement of biological tissues // Photonics. 2021. Т. 8, № 5. с. 162.

26. Liu Q. Ramanujam N. Sequential estimation of optical properties of a two-layered epithelial tissue model from depth-resolved ultraviolet-visible diffuse reflectance spectra // Applied optics. 2006. Т. 45, № 19. С. 47764790.

27. Rehman A. Firdous S. Nawaz M. et al. Optical parameters measurement for diagnostic and photodynamic therapy of human cervical adenocarcinoma (HeLa) cell line // Laser Physics. 2012. Т. 22, № 1. С. 322-326.

28. Torricelli A. Pifferi A. Spinelli L. et al. Time-resolved reflectance at null source-detector separation: improving contrast and resolution in diffuse optical imaging // Physical review letters. 2005. Т. 95, № 7. с. 078101.

29. Welch A. Van Gemert M. Optical-thermal response of laser-irradiated tissue. Т. 2. с. 958.

30. Vogel A. Venugopalan V. Mechanisms of pulsed laser ablation of biological tissues // Chemical reviews. 2003. Т. 103, № 2. С. 577-644.

31. Wang L. Jacques S. Zheng L. MCML — Monte Carlo modeling of light transport in multi-layered tissues // Computer methods and programs in biomedicine. 1995. Т. 47, № 2. С. 131-146.

32. W. Star. Light dosimetry in vivo // Physics in Medicine and Biology. 1997. Т. 42, № 5. С. 763-787.

33. Bolin F. Preuss L. Taylor R. et al. Refractive index of some mammalian tissues using a fiber optic cladding method // Applied optics. 1989. Т. 28, № 12. С. 2297-2303.

34. Star W. Wilson B. Patterson M. Light delivery and optical dosimetry in photodynamic therapy of solid tumors // Photodynamic therapy: basic principles and clinical applications. 1992. с. 335.

35. Doiron D. Svaasand L. Profio A. Light dosimetry in tissue: application to photoradiation therapy // Porphyrin photosensitization. 1983. С. 63-76.

36. L. Svaasand. Optical dosimetry for direct and interstitial photoradiation therapy of malignant tumorss // Progress in clinical and biological research. 1984. Т. 170. С. 91-114.

37. Marynissen J. Star W. Phantom measurements for light dosimetry using isotropic and small aperture detectors // Progress in clinical and biological research. 1984. Т. 170. С. 133-148.

38. Marijnissen J. Star W. Van Delft J. et al. Light intensity measurements in optical phantoms and in vivo during HPD-photoradiation treatment, using a miniature light detector with isotropic response. 1985. C. 387-390.

39. Wilksch P. Jacka F. Blake A. Studies of light propagation through tissue // Progress in clinical and biological research. 1984. T. 170. C. 149-161.

40. Van Gemert M. Jacques S. Sterenborg H. et al. Skin optics // IEEE Transactions on biomedical engineering. 1989. T. 36, № 12. C. 11461154.

41. Flock S. Wilson B. Patterson M. Total attenuation coefficients and scattering phase functions of tissues and phantom materials at 633 nm // Medical physics. 1987. T. 14, № 5. C. 835-841.

42. Wilson B. Jeeves W. Lowe D. In vivo and post mortem measurements of the attenuation spectra of light in mammalian tissues // Photochemistry and photobiology. 1985. T. 42, № 2. C. 153-162.

43. Graaff R. Dassel A. Koelink M. et al. Optical properties of human dermis in vitro and in vivo // Applied optics. 1993. T. 32, № 4. C. 435-447.

44. Kienle A. Lilge L. Patterson M. et al. Investigation of multilayered tissue with in vivo reflectance measurements. 1995. T. 2326. C. 212-221.

45. W. Star. Diffusion theory of light transport. 1995. C. 131-206.

46. Henyey L. Greenstein J. Diffuse radiation in the galaxy // Astrophysical Journal. 1941. T. 93. C. 70-83.

47. Patterson M. Schwartz E. Wilson B. Quantitative reflectance spectrophotometry for the noninvasive measurement of photosensitizer concentration in tissue during photodynamic therapy. 1989. T. 1065. C. 115-122.

48. Farrell T. Patterson M. Wilson B. A diffusion theory model of spatially resolved, steady-state diffuse reflectance for the noninvasive determination of tissue optical properties in vivo // Medical physics. 1992. T. 19, № 4. C. 879-888.

49. Bays R. Wagnieres G. Robert D. et al. Clinical determination of tissue optical properties by endoscopic spatially resolved reflectometry // Applied optics. 1996. Т. 35, № 10. С. 1756-1766.

50. Kienle A. Lilge L. Patterson M. et al. Spatially resolved absolute diffuse reflectance measurements for noninvasive determination of the optical scattering and absorption coefficients of biological tissue // Applied optics. 1996. Т. 35, № 13. С. 2304-2314.

51. Driver I. Lowdell C. Ash D. In vivo measurement of the optical interaction coefficients of human tumours at 630 nm // Physics in medicine and biology. 1991. Т. 36, № 6. С. 805-813.

52. Meador W. Weaver W. Diffusion approximation for large absorption in radiative transfer // Applied Optics. 1979. Т. 18, № 8. С. 1204-1208.

53. Marijnissen J. Star W. Calibration of isotropic light dosimetry probes based on scattering bulbs in clear media // Physics in medicine and biology. 1996. Т. 41, № 7. С. 1191-1208.

54. Gardner Craig M., Jacques Steven L., Welch A. J. Light transport in tissue: accurate expressions for one-dimensional fluence rate and escape function based upon Monte Carlo simulation // Lasers in surgery and medicine: the official journal of the American society for laser medicine and surgery. 1996. Т. 18, № 2. С. 129-138.

55. E. Hudson. A study of laser light dosimetry in tissue relevant to the treatment of skin lesions by superficial photodynamic therapy: diss. Ph.D. thesis. 1994.

56. Van Staveren H. Moes C. van Marie J. et al. Light scattering in lntralipid-10% in the wavelength range of 400-1100 nm // Applied optics. 1991. Т. 30, № 31. С. 4507-4514.

57. Chen Q. Wilson B. Dereski M. et al. Effects of light beam size on fluence distribution and depth of necrosis in superficially applied photodynamic therapy of normal rat brain // Photochemistry and photobiology. 1992. Т. 56, № 3. С. 379-384.

58. Lilge L. Flotte T. Kochevar I. et al. Photoactivable fluorophores for the measurement of fluence in turbid media // Photochemistry and photobiology. 1993. T. 58, № 1. C. 37-44.

59. K. Nouri. Lasers in dermatology and medicine: dermatologic applications. 2011. c. 556.

60. Agostinis P. Berg K. Cengel K. et al. Photodynamic therapy of cancer: an update // CA Cancer J. Clin. 2011. T. 61, № 4. C. 250-281.

61. Velpula N. Maloth K. Kodangal S. et al. Photodynamic therapy: A new modality treatment in pre-cancer and cancer patients // International journal of case reports and images. 2014. T. 5, № 4. C. 250-257.

62. Zhang W. Zhang A. Sun W. et al. Efficacy and safety of photodynamic therapy for cervical intraepithelial neoplasia and human papillomavirus infection: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials // Medicine. 2018. T. 97, № 21.

63. Park Y. Park C. Clinical efficacy of photodynamic therapy // Obstetrics and gynecology science. 2016. T. 59, № 6. C. 479-488.

64. Kaneko S. Fujimoto S. Yamaguchi H. et al. Photodynamic therapy of malignant gliomas // Intracranial gliomas part III-innovative treatment modalities. 2018. T. 32. C. 1-13.

65. Prazmo E. Kwasny M. Lapinski M. et al. Photodynamic therapy as a promising method used in the treatment of oral diseases // Advances in clinical and experimental medicine: official organ Wroclaw Medical University. 2016. T. 25, № 4. C. 799-807.

66. Triesscheijn M. Baas P. Schellens J. et al. Photodynamic therapy in oncology // The oncologist. 2006. T. 11, № 9. C. 1034-1044.

67. Spring B. Rizvi I. Xu N. et al. The role of photodynamic therapy in overcoming cancer drug resistance // Photochemical and photobiological sciences. 2015. T. 14, № 8. C. 1476-1491.

68. Matoba Y. Banno K. Kisu I. et al. Clinical application of photodynamic diagnosis and photodynamic therapy for gynecologic malignant diseases: a review // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2018. T. 24. C. 52-57.

69. Queiros C. Garrido P. Maia Silva J. et al. Photodynamic therapy in dermatology: beyond current indications // Dermatologic Therapy. 2020. T. 33, № 6. c. e13997.

70. Railkar R. Agarwal P. Photodynamic therapy in the treatment of bladder cancer: past challenges and current innovations // European urology focus. 2018. T. 4, № 4. C. 509-511.

71. Civantos F. Karakullukcu B. Biel M. et al. A review of photodynamic therapy for neoplasms of the head and neck // Advances in therapy. 2018. T. 35, № 3. C. 324-340.

72. Leroy H. Guerin L. Lecomte F. et al. Is interstitial photodynamic therapy for brain tumors ready for clinical practice? A systematic review // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2021. T. 36. c. 102492.

73. B. Maiya. Photodynamic therapy (PDT) // Resonance. 2000. T. 5, № 6. C. 15-29.

74. Mansoori B. Mohammadi A. Doustvandi M. et al. Photodynamic therapy for cancer: role of natural products // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2019. T. 26. C. 395-404.

75. Allison R. Downie G. Cuenca R. et al. Photosensitizers in clinical PDT // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2004. T. 1, № 1. C. 27-42.

76. Ormond A. Freeman H. Dye sensitizers for photodynamic therapy // Materials. 2013. T. 6, № 3. C. 817-840.

77. Josefsen L. Boyle R. Unique diagnostic and therapeutic roles of porphyrins and phthalocyanines in photodynamic therapy, imaging and theranostics // Theranostics. 2012. T. 2, № 9. c. 916.

78. Sandland J. Malatesti N. Boyle R. Porphyrins and related macrocycles: combining photosensitization with radio-or optical-imaging for next generation theranostic agents // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2018. Т. 23. С. 281-294.

79. Alekseeva P. M. Efendiev K. T. Loshchenov M. et al. Combined spectral-and video-fluorescent diagnostics of cervical neoplasms for photodynamic therapy // Laser physics letters. 2020. Т. 17, № 10. с. 105602.

80. Istomin Y. Lapzevich T. Chalau V. et al. Photodynamic therapy of cervical intraepithelial neoplasia grades II and III with Photolon // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2010. Т. 7, № 3. С. 144-151.

81. Sheleg S. Zhavrid E. Khodina T. et al. Photodynamic therapy with chlorin e6 for skin metastases of melanoma // Photodermatology, photoimmunology and photomedicine. 2004. Т. 20, № 1. С. 21-26.

82. Shirmanova M. Gavrina A. Aksenova N. et al. Comparative study of tissue distribution of chlorin e6 complexes with amphiphilic polymers in mice with cervical carcinoma // Journal of analytical and bioanalytical techniques. 2014. Т. 1. с. 008.

83. Biswas R. Moon J. Ahn J. Chlorin e6 derivative radachlorin mainly accumulates in mitochondria, lysosome and endoplasmic reticulum and shows high affinity toward tumors in nude mice in photodynamic therapy // Photochemistry and photobiology. 2014. Т. 90, № 5. С. 1108-1118.

84. Yu T. Sang X. Han N. et al. Macrophages mediated delivery of chlorin e6 and treatment of lung cancer by photodynamic reprogramming // International immunopharmacology. 2021. Т. 100. с. 108164.

85. Isakau H. Parkhats M. Knyukshto V. et al. Toward understanding the high PDT efficacy of chlorin e6-polyvinylpyrrolidone formulations: photophysical and molecular aspects of photosensitizer-polymer interaction in vitro // Journal of photochemistry and photobiology B: Biology. 2008. Т. 92, № 3. С. 165-174.

86. Wachowska M. Muchowicz A. Firczuk M. et al. Aminolevulinic acid (ALA) as a prodrug in photodynamic therapy of cancer // Molecules. 2011. Т. 1б, № 5. С. 4140-41б4.

87. Colasanti A. Kisslinger A. Kusch D. et al. In vitro photo-activation of newly synthesized chlorin derivatives with red-light-emitting diodes // Journal of photochemistry and photobiology B: Biology. 1997. Т. 38, № 1. С. 54-б0.

88. Taber S. Fingar V. Coots C. et al. Photodynamic therapy using mono-L-aspartyl chlorin eб (Npeб) for the treatment of cutaneous disease: a phase I clinical study // Clinical cancer research. 1998. Т. 4, № 11. С. 2741-274б.

89. Svanberg K. Bendsoe N. Axelsson J. et al. Photodynamic therapy: superficial and interstitial illumination // Journal of biomedical optics. 2010. Т. 15, № 4. с. 041502.

90. Brancaleon L. Moseley H. Laser and non-laser light sources for photodynamic therapy // Lasers in medical science. 2002. Т. 17, № 3. С. 173-18б.

91. Shafirstein G. Bellnier D. Oakley E. et al. Interstitial photodynamic therapy - a focused review // Cancers. 2017. Т. 9, № 2. с. 12.

92. T. Vo-Dinh. Biomedical photonics handbook: biomedical diagnostics. 2014.

93. Zhu T. Finlay J. The role of photodynamic therapy (PDT) physics // Medical physics. 2008. Т. 35, № 7Part1. С. 3127-313б.

94. Calin M. Diaconeasa A. Savastru D. et al. Photosensitizers and light sources for photodynamic therapy of the Bowen's disease // Archives of dermatological research. 2011. Т. 303, № 3. С. 145-151.

95. Algorri J. Ochoa M. Roldan-Varona P. et al. Light technology for efficient and effective photodynamic therapy: a critical review // Cancers. 2021. Т. 13, № 14. с. 3484.

96. Meulemans J. Delaere P. Vander Poorten V. Photodynamic therapy in head and neck cancer: indications, outcomes, and future prospects // Current opinion in otolaryngology and head and neck surgery. 2019. Т. 27, № 2. С. 136-141.

97. S. Bown. Photodynamic therapy for cancer of the pancreas - the story so far // Photonics and lasers in medicine. 2016. Т. 5, № 2. С. 91-100.

98. Wang L. Yang H. Li B. Photodynamic therapy for prostate cancer: a systematic review and meta-analysis // Prostate international. 2019. Т. 7, № 3. С. 83-90.

99. Wang K. Yu B. Pathak J. An update in clinical utilization of photodynamic therapy for lung cancer // Journal of cancer. 2021. Т. 12, № 4. с. 1154.

100. Quirk B. Brandal G. Donlon S. et al. Photodynamic therapy (PDT) for malignant brain tumors-where do we stand? // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2015. Т. 12, № 3. С. 530-544.

101. Ostanska E. Aebisher D. Bartusik-Aebisher D. The potential of photodynamic therapy in current breast cancer treatment methodologies // Biomedicine and pharmacotherapy. 2021. Т. 137. с. 111302.

102. Vu H. Kieu N. Gam D. et al. Design and evaluation of uniform LED illumination based on double linear Fresnel lenses // Applied sciences. 2020. Т. 10, № 9. с. 3257.

103. G. Ablon. Phototherapy with light emitting diodes: treating a broad range of medical and aesthetic conditions in dermatology // The Journal of clinical and aesthetic dermatology. 2018. Т. 11, № 2. с. 21.

104. Erkiert-Polguj A. Halbina A. Polak-Pacholczyk I. et al. Light-emitting diodes in photodynamic therapy in non-melanoma skin cancers - own observations and literature review // Journal of cosmetic and laser therapy. 2016. Т. 18, № 2. С. 105-110.

105. Lang-Bicudo L. Eduardo F. Eduardo C. et al. LED phototherapy to prevent mucositis: a case report // Photomedicine and laser surgery. 2008. Т. 26, № 6. С. 609-613.

106. Kamanli A. Yildiz M. Ozyol E. et al. Investigation of LED-based photodynamic therapy efficiency on breast cancer cells // Lasers in medical science. 2021. Т. 36, № 3. С. 563-569.

107. Lian C. Piksa M. Yoshida K. et al. Flexible organic light-emitting diodes for antimicrobial photodynamic therapy // npj Flexible electronics. 2019. Т. 3, № 18. С. 1-6.

108. Ogonowska P. Wozniak A. Pieranski M. et al. Application and characterization of light-emitting diodes for photodynamic inactivation of bacteria // Lighting research and technology. 2018. Т. 51, № 4. С. 612624.

109. Shiryaev A. Alekseeva P. Efendiev K. et al. Investigated spectral-fluorescent properties of endogenous porphyrins of the wild boar hepatobiliary system optimize the diagnostics and treatment of cholangiocarcinoma with FD and PDT // Optical engineering. 2020. Т. 59, № 6. с. 061615.

110. Loschenov V. Konov V. Prokhorov A. Photodynamic therapy and fluorescence diagnostics // Laser physics. 2000. Т. 10, № 6. С. 11881207.

111. Лощенов В. Стратонников А. Волкова А. и др. Портативная спектроскопическая система для флюоресцентной диагностики опухолей и контроля за фотодинамической терапией // Российский химический журнал. 1998. Т. 42, № 5. С. 50-53.

112. Cui W. Kumar C. Chance B. Experimental study of migration depth for the photons measured at sample surface // Time-resolved spectroscopy and imaging of tissues. 1991. Т. 1431. С. 180-191.

113. Feng S. Zeng F. Photon migration in the presence of a single defect: a perturbation analysis // Applied optics. 1995. Т. 34, № 19. С. 3826-3837.

114. Valvano J. Cochran J. Diller K. Thermal conductivity and diffusivity of biomaterials measured with self-heated thermistors // International journal of thermophysics. 1985. Т. 6, № 3. С. 301-311.

115. Stratonnikov A. Meerovich G. Loschenov V. Photobleaching of photosensitizers applied for photodynamic therapy // Optical methods for tumor treatment and detection: mechanisms and techniques in photodynamic therapy IX. 2000. Т. 3909. С. 81-91.

116. Stratonnikov A. Edinac N. Klimov D. et al. Control of photosensitizer in tissue during photodynamic therapy by means of absorption spectroscopy. 1996.

117. Stratonnikov A. Loschenov V. Evaluation of blood oxygen saturation in vivo from diffuse reflectance spectra // Journal of biomedical optics. 2001. Т. 6, № 4. С. 457-467.

118. Douplik A. Stratonnikov A. Loschenov V. et al. Study of photodynamic reactions in human blood. 2000. Т. 5. С. 338-349.

119. С. Гланц. Медико-биологическая статистика. 1999.

120. Pickard D. Lovat L. Novelli M. et al. Diagnosis of dysplasia in Barrett's oesophagus with in-situ elastic-scattering spectroscopy // Optical biopsy and tissue optics. 2000. Т. 4161. С. 122-130.

121. Di Ninni P. Martelli F. Zaccanti G. Effect of dependent scattering on the optical properties of intralipid tissue phantoms // Biomedical optics express. 2011. Т. 2, № 8. С. 2265-2278.

122. Assadi H. Karshafian R. Douplik A. Optical scattering properties of intralipid phantom in presence of encapsulated microbubbles // International journal of photoenergy. 2014. Т. 2014. с. 471764.

123. Michels R. Foschum F. Kienle A. Optical properties of fat emulsions // Optics express. 2008. Т. 16, № 8. С. 5907-5925.

124. Zonios G. Bykowski J. Kollias N. Skin melanin, hemoglobin, and light scattering properties can be quantitatively assessed in vivo using diffuse

reflectance spectroscopy // Journal of investigative dermatology. 2001. Т. 117, № 6. С. 1452-1457.

125. Optical absorption of hemoglobin. 2020. URL: https://omlc.org/spectra/hemoglobin.

126. Jarvi M. Patterson M. Wilson B. Insights into photodynamic therapy dosimetry: simultaneous singlet oxygen luminescence and photosensitizer photobleaching measurements // Biophysical journal. 2012. Т. 102, № 3. С. 661-671.

127. Maliszewska I. Wanarska E. Thompson A. et al. Biogenic gold nanoparticles decrease methylene blue photobleaching and enhance antimicrobial photodynamic therapy // Molecules. 2021. Т. 26, № 3. с. 623.

128. James N. Cheruku R. Missert J. et al. Measurement of cyanine dye photobleaching in photosensitizer cyanine dye conjugates could help in optimizing light dosimetry for improved photodynamic therapy of cancer // Molecules. 2018. Т. 23, № 8. с. 1842.

129. Pogue B. Elliott J. Kanick S. et al. Revisiting photodynamic therapy dosimetry: reductionist and surrogate approaches to facilitate clinical success // Physics in medicine and biology. 2016. Т. 61, № 7. С. R57-R89.

130. Zheng Q. Jockusch S. Zhou Z. et al. The contribution of reactive oxygen species to the photobleaching of organic fluorophores // Photochemistry and photobiology. 2014. Т. 90, № 2. С. 448-454.

131. Протасова А. Дзюбий Т. Раскин Г. и др. Дисплазия шейки матки-этиопатогенез, диагностика, оптимальная тактика лечения // Учебное пособие. 2014.

132. Tsikouras P. Zervoudis S. Manav B. et al. Cervical cancer: screening, diagnosis and staging // Journal of B.U.O.N. 2016. Т. 21, № 2. С. 320-325.