Нитроксидергические нейроны в ядрах продолговатого мозга у нормо- и гипертензивных крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат медицинских наук Бабич, Елена Валентиновна

• Бабич, Елена Валентиновна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бабич, Елена Валентиновна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Функциональная организация сосудодвигательного центра головного мозга.

1.2. Роль продолговатого мозга в регуляции сосудистого тонуса.

1.3. Структурная характеристика вазомоторного центра.

1.3.1. Морфология вазомоторного центра.

1.3.2. Нейрохимическая организация вазомоторного центра.

1.4. Значение N0 в регуляции функций центральной нервной системы.

1.4.1. Физиологическая роль N0 в органиме.

1.4.2. Биохимия оксида азота и нитрооксидсинтазы.

1 АЗ .Механизмы медиаторного действия N0 вЦНС.

1.5.Распределение МО-нейронов в нервной системе.

1.6. Роль N0 в нарушении центральных механизмов регуляции гемодинамики при артериальной гипертезии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика исследуемого материала.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Морфологический метод.

2.2.2. Гистохимический метод выявления ЫАПРН-диафоразы.

2.2.3 .Воспроизводство моделиреноваскулярной гипертензии.

2.2.4 .Морфометрические методы.

2.2.5 .Статистические методы.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Качественная и количественная характеристика нитроксидергических нейронов в исследованных ядрах нормотензивных крыс.

3.1.1. Качественная характеристика.

3.1.2. Количественная характеристка.

3.1.3. Сравнительная характеристика.

3.2. Структурные преобразования нитроксидергических нейронов ядер продолговатого мозга в различные сроки развития РВГ.

3.2.1. На второй неделе развития гипертензии.

3.2.2. На четвертой неделе развития гипертензии.

3.2.3. На шестой неделе развития гипертензии.

3.2.4. На восьмой неделе развития гипертензии.

3.3. Корреляционный анализ количественных изменений нитроксидергических нейронов и артериального давления у гипертензивных крыс.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нитроксидергические нейроны в ядрах продолговатого мозга у нормо- и гипертензивных крыс»

Актуальность темы. Открытие нового класса межклеточных посредников — газотрансмиттеров, к которым относится и оксид азота (N0), повлекло за собой изменение традиционных взглядов на механизмы функционирования центральной нервной системы [79, 146]. Роль N0 в функциях нервной системы заключается, прежде всего, в обеспечении межнейронной связи в качестве эффективного мессенджера [48, 120]. При этом N0 ведет себя не как большинство нейромедиаторов, оказывающих свое влияние через поверхностные рецепторы целевых клеток, а как объемный нейропередатчик, создавая вокруг себя «поля воздействия», модулируя активность близлежащих нейронов [109, 110, 156].

Вовлечение этой газообразной молекулы в качестве мессенджера в пространственные взаимоотношения между нейронами связано с его способностью облегчать высвобождение некоторых нейромедиаторов [120, 121, 136]. К настоящему времени представлено большое количество доказательств тесного функционального взаимодействия нитроксидергических нейронов с нервными клетками другой медиаторной принадлежности, что объясняет многообразные эффекты N0 [30, 122, 137].

Тем не менее, структурная организация нитроксидергической системы мозга до сих пор вызывает противоречивые оценки. Противоречия касаются как распределения нитроксидергических нейронов в нервных центрах, так и неоднозначной физиологической роли N0 в обеспечении деятельности центральной нервной системы, в том числе в регуляции артериального давления [30, 116, 137].

В управлении гемодинамикой немаловажная роль принадлежит продолговатому мозгу, ядра которого участвуют в формировании бульбарного отдела сердечнососудистого центра [59, 120]. И хотя участие N0 в реализации его функций признается многими исследователями, данные о пространственном и количественном распределении нитроксидергических нейронов в ретикулярных ядрах продолговатого мозга у нормо- и гипертензивных животных ограничиваются несколькими краткими и весьма противоречивыми сообщениями [93, 117].

Целью настоящей работы явилось выяснение закономерностей распределения нитроксидергических нейронов в некоторых ядрах продолговатого мозга, имеющих отношение к регуляции гемодинамики, у крыс в обычных условиях жизнедеятельности и при экспериментальной гипертензии.

В работе решались следующие задачи:

1. С помощью метода для гистохимического выявления КАОРН-ё изучить пространственное распределение нитроксидергических нейронов в ядре солитарного тракта, ретикулярном латеральном ядре, дорсальном ядре блуждающего нерва, ретикулярном гигантоклеточном ядре, ретикулярном мелкоклеточном ядре и ретикулярном околоцентральном ядре у нормотензивных крыс.

2. Выяснить наличие качественных и количественных особенностей в организации нитроксидергических нейронов в указанных ядрах продолгова того мозга у нормотезивных животных.

3. Изучить преобразования количественных показателей нитроксидергических нейронов в ядрах продолговатого мозга на 2, 4, 6 и 8 неделях развития у крыс с вызванной реноваскулярной гипертензией.

4. Изучить динамику изменений пространственного распределения нитроксидергических нейронов в исследованных ядрах в зависимости от длительности течения реноваскулярной гипертензии.

5. Исследовать корреляционные связи между некоторыми количественными показателями, характеризующими нитроксидергические нейроны, и

1 значениями артериального давления.

Научная новизна. Проведено сравнительное гистохимическое исследование нитроксидергических нейронов в ядрах продолговатого мозга, участвующих в регуляции гемодинамики, в обычных условиях жизнедеятельности крыс и при реноваскулярной гипертензии.

Представлены структурные преобразования ЫО-нейронов в некоторых ядрах продолговатого мозга в зависимости от величины артериального давления и продолжительности течения гипертензии, которые позволили установить последовательность преобразований морфологических параметров, характеризующих ЬЮ-нейроны, в течение восьми недель развития ренова-скулярной гипертензии.

Выявлены закономерные изменения пространственного расположения ЫО-нейронов в процессе развития реноваскулярной гипертензии. В этом случае число нейронов сокращается в большей степени в тех участках ядер, где у нормотензивных крыс отмечена наибольшая концентрация.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные данные о закономерностях распределения ЫО-нейронов, в изучаемых в работе ядрах продолговатого мозга, являются частью фундаментальных исследований в области нейробиологии, и могут служить теоретической базой для изучения центральных механизмов регуляции гемодинамики. Полученные результаты могут быть использованы в лекционном курсе и материалах практических занятий на кафедрах гистологии, анатомии, патологической физиологии, неврологии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Нитроксидергические нейроны находятся во всех исследованных ядрах продолговатого мозга, но имеются различия в их качественных и количественных характеристиках.

2. В каждом ядре наблюдаются определенные особенности пространственного распределения нитроксидергических нейронов.

3. При реноваскулярной гипертензии отмечаются структурные преобразования нейронов.

4. В процессе развития реноваскулярной гипертензии проходят изменения значений морфометрических показателей нитроксидергических нейронов, выраженность которых зависит от конкретного ядра и продолжительности гипертензии.

Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на международной научной конференции «Фундаментальные и прикладные исследования в медицине» (Пекин, 2007), международной научной конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Тайланд, февраль 2008), Всероссийской научной конференции (Оренбург, 2008). Материалы работы содержатся в сборнике научных трудов, посвященных 100-летию кафедры медицинской биологии СПбГМА им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург, 2008); V Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство» с международным участием (Владивосток, 2009), X конгрессе международной ассоциации морфологов (Ярославль, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ в рецензируемых журналах, оформлено и зарегистрировано 1 рационализаторское предложение.

Сруктура и объем диссертации. Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из введения, 4 глав собственных данных, выводов и списка литературы, приложения. Диссертация иллюстрирована 38 рисунками и 5 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Бабич, Елена Валентиновна

ВЫВОДЫ

1. Во всех изученных ядрах продолговатого мозга выявляются NO-позитивные нейроны округлой, веретеновидной, треугольной или полигональной формы площадью от 80 до 300 мкм2. В ЯСТ и ДЯБН преобладают клетки округлой и веретеновидной формы площадью 170 мкм , в РЛЯ и РГЯ - округлой и треугольной формы площадью 235 мкм2, в РМЯ определяется примерно равное количество клеток веретеновидной, треугольной и полигональной формы площадью 178 мкм2.

2. Установлены особенности пространственного расположения NO-позитивных нейронов. Так, в РГЯ — наибольшее количество NO-позитивных клеток концентрируются по границе с медиальной петлей, вестибулоспи-нальным трактом и ядром лицевого нерва и в ростральной части ядра по границе с мелкоклеточным ядром. В ЯСТ — это каудальная часть ядра — на уровне верхней и средней трети нижней оливы и в дорсомедиальном отделе центральной части ядра. В РМЯ и РЛЯ максимальное число NO-нейронов определяется в ростральной и центральной частях. В ДЯБН максимальное количество NO-нейронов находится в центральной части ядра и в каудальном отделе, на уровне средней трети нижней оливы. В РОЯ — ростральноая область ядра.

3. В каждом ядре выявляются клетки с высокой, умеренной или низкой плотностью отложения продукта реакции (активностью NOS). При этом в ЯСТ, РЛЯ и ДЯБН преобладают клетки с низкой и умеренной активностью фермента, в РМЯ и РГЯ - с высокой и умеренной, в РОЦ - с умеренной.

4. Содержание NO-ергических нейронов в исследованных ядрах неодинаково. Наибольшие значения доли NO-нейронов от их общего количества определяются в РГЯ (49,4%) и РЛЯ (42,8%), наименьшие - в ДЯБН (19,2%) и ЯСТ (24,4%). В РМЯ и РОЯ величина этого показателя составляет соответственно: 40,8% и 39,3%.

5. При развитии гипертензии преобразования значений количественных показателей в NO-нейронах имеют в ядрах определенные отличия: в ЯСТ выявлены более ранние и глубокие изменения величины показателей, по сравнению с другими ядрами. В ретикулярных ядрах наиболее выраженные изменения наблюдаются в РЛЯ и РГЯ.

6. На второй неделе гипертензии наблюдается значительное увеличение активности NOS в нейронах ЯСТ и РЛЯ, при умеренном повышении величины показателя в других исследованных ядрах.

7. На четвертой неделе развития РВГ в большинстве ядер активность NOS в клетках сокращается, хотя количество NO-нейронов существенно не изменяется. В ДЯБН отмечается увеличение активности фермента в нейронах и их количества.

8. На шестой и восьмой неделях развития гипертензии в ЯСТ и ретикулярных ядрах установлено выраженное снижение доли NO-нейронов, тогда как активность фермента существенно не меняется. В ДЯБН на шестой и восьмой неделях отмечается увеличение активности фермента в нейронах и их количества.

9. В процессе развития РВГ в большинстве исследованных ядер меняется пространственное расположение NO-нейронов. Количество нейронов сокращается в большей степени в тех участках ядер, где у нормотензивных крыс отмечена наибольшая концентрация NO-нейронов. В результате этого процесса на 6-й и особенно 8-й неделях развития гипертензии происходит перераспределение NO-нейронов в направлении от «очагового» к «диффузному» расположению клеток в ядре.

10. При изучении корреляционных отношений в NO-нейронах исследованных ядер установлено, что на второй неделе развития гипертензии прослеживается сильная положительная связь между АД и средним показателем активности фермента (г = 0,9; р<0,05); на четвертой неделе - сильная отрицательная связь между АД, долей нейронов и средним показателем активности фермента (г= -0,89; р<0,05 и г = -0,98; р<0,05, соответственно); на шестой и восьмой неделях - сильная отрицательная связь между АД и долей нейронов (r=-0,89; г = -0,9; р<0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как известно, в регуляции гемодинамики немаловажная роль принадлежит продолговатому мозгу, ядра которого участвуют в формировании так называемого «бульбарного вазомоторного центра». В составе этого центра находится чувствительное ядро одиночного пути, состоящее из мелких и средних нейронов, импульсы с которых передаются на двигательные ядра (гигантоклеточное, мелкоклеточное, околоцентральное). В составе последних находится большое количество холин- и адренергических нервных клеток [37, 41, 58], выявлены также нейроны, включающие серотонин [45, 57], адреналин [47, 58, 149] и некоторые другие биологически активные вещества. Сложилось представление, что указанные выше клетки, воздействуя на пре-ганглионарные симпатические нейроны спинного мозга, регулируют вазо-моторику [58, 122]. Присутствие во всех ядрах бульбарного вазомоторного центра NO-позитивных клеток позволяет по-новому охарактеризовать организацию работы этого центра.

Как показали наши наблюдения, в исследованных ядрах продолговатого мозга постоянно определяются NO-нейроны. При этом количественное содержание NO-позитивных нейронов в исследованных ядрах неодинаково. Наибольшие показатели доли NO-нейронов от их общего количества определяются в РГЯ (49,4%), РЛЯ 44,2% и РМЯ (40,8%), наименьшие - в ДЯБН (19,2%) и ЯСТ (24,4%), в и РОЯ - не превышают 39,3%. В некоторых работах [92] приводятся более высокие цифры относительного содержания NO-нейронов в ЯСТ и ДЯБН (68-72%). По-видимому, это связано с тем, что авторы подсчитывали нейроны, в том числе, и с неспецифическим окрашиванием клеток. В ДЯБН расположение NO-нейронов во многом совпадает с отмеченными выше особенностями распределения клеток в ЯСТ, что может быть связано с тем, что в последнем большинство NO-позитивных афферен-тов вагусного происхождения [71].

Участие N0 в функциях нервной системы чаще всего связывают с обеспечением межнейронной связи в качестве эффективного мессенджера

48, 120]. При этом NO часто ведет себя не как обычный нейромедиатор (аце-тилхолин, норадреналин, серотонин), оказывая свое влияние через поверхностные рецепторы целевых клеток, а как объемный нейропередатчик, создавая вокруг себя «поле воздействия», моделируя активность близлежащих нейронов [110, 156]. Значение NO в синаптической пластичности нейронов наиболее ярко проявляется в таком процессе, как длительная синаптическая потен

ОАциация. В этом случае Са под влиянием нейротрансмиттера возбужденного нейрона входит в клетку, где связывается в единый комплекс с кальмодули-ном в цитозоле. Комплекс Са - кальмодулин выступает как кофактор, активирующий NOS, что приводит к увеличению синтеза NO. Диффундируя в соседние клетки, N0 активизирует в них образование цГМФ, под влиянием которого изменяется проводимость ионных каналов, а, следовательно, и элек-трогенез нейронов. Этот процесс обеспечивает усиление и увеличение длительности выделения из пресинапса нейромедиатора, который в свою очередь оказывает возбуждающее действие на постсинаптический нейрон и приводит к возникновению обратной положительной связи с постоянным усилением [48, 156]. Во многом благодаря NO, сосудодвигательный центр продолговатого мозга может находиться в состоянии постоянного тонического возбуждения. Отсюда к промежуточно-латеральному ядру спинного мозга поступает поток тонической импульсации, который «наслаиваясь» на базаль-ный тонус сосудов, вызывает вазоконстрикцию и повышение артериального давления [58, 59, 122]. Депрессорная зона собственных выходов к центрам спинного мозга не имеет и может оказывать свое влияние через механизм длительной синаптической депрессии, т.е. снижения эффективности проведения возбуждения через синапс.

Вовлечение NO в качестве мессенджера в пространственные взаимоотношения между нейронами связано, прежде всего, с его способностью выступать в качестве объемного пространственного сигнала, облегчающего высвобождение различных нейромедиаторов. К настоящему времени представлено большое количество доказательств тесного функционального взаимодействия NO и адренергических нейронов: с одной стороны, NO облегчает высвобождение катехоламинов из нервных клеток, с другой - катехоламин-содержащие нейроны способны экспрессировать NOS с последующей модуляцией адренергической активности в стволе мозга [93, 122, 136, 196]. NO-позитивные клетки были идентифицированы нами как в типичных катехола-минергических ядрах ретикулярной формации, так и в ЯСТ и ДЯБН, включающего в себя холинергические нейроны.

Современными исследователями в качестве одного из важнейших участников этого процесса рассматривается серотонин [11, 57]. Предполагается, что гемодинамические эффекты NO-нейронов во многом зависят от его взаимодействия в мозге с серотонином, поскольку оксид азота обладает способностью регулировать выделение различных медиаторов, включая серотонин [3, 12, 47]. Участие NO в пространственных отношениях между нейронами различной медиаторной принадлежности обеспечивает им широкие возможности для взаимодействия во внутри- и межклеточной сигнализации, создавая необходимые предпосылки для успешного выполнения разнообразных функций мозга. Нервные клетки, продуцирующие оксид азота, по сути, представляют собой интернейроны, экспрессирующие разные нейротранс-миттеры и нейромодуляторы, что позволяет им выполнять интегративную функцию в отношении клеток и нервных волокон различной функциональной принадлежности. NO в них может быть сокализован не только с серотонином или норадреналином, но и с ГАМК, глицином, вазоинтестинальным пептидом и другими вазоактивными веществами [40, 47, 82].

Таким образом, в отличие от большинства нейромедиаторов, которые функционируют в плоскости своего синаптического действия, NO как объемный нейропередатчик охватывает целые группы нейронов и синапсов разной медиаторной принадлежности, обеспечивая их функциональное единство. Это качество позволяет ему выступать универсальным мессенджером во многих сложных процессах ЦНС, в том числе в центральных механизмах регуляции артериального давления.

При окраске препаратов метиленовым синим процентное соотношение мелких, средних и крупных нейронов в исследованных ядрах существенно не отличается. Численная плотность первых колеблется в пределах 43-57%, вторых - 35-49%, в ЯСТ относительно много мелких нейронов (56,3%), поэтому и средняя площадь клеток в нем наименьшая, в РЛЯ и РГЯ около 9-12% составляют крупные клетки, за счет которых значения показателя становятся выше, чем в других ядрах.

Клетки, содержащие NOS, отличаются не только размерами и формой, но и структурой и плотностью выпавшего осадка, в результате чего их цитоплазма окрашивается в различные оттенки синего - от голубого до фиолетового. В нейронах с низкой интенсивностью реакции преципитат маркирует лишь контуры клетки, оставляя свободным большую часть цитоплазмы. Такие клетки встречаются чаще среди нейронов небольшого размера. Поэтому там, где мелких клеток больше (ЯСТ, ДЯБН, РЛЯ) средний показатель оптической плотности меньше, чем в ядрах с более высоким содержанием крупных клеток. В нейронах со средней и высокой интенсивностью реакции преципитат заполняет, соответственно, меньшую или большую часть цитоплазмы, распространяясь, нередко, и на отростки клеток. Таких клеток много в РГЯ и РМЯ. В крупных клетках обычно наблюдается умеренная активность.

В ЯСТ, РЛЯ и ДЯБН нейроны с низкой активностью фермента составляют не менее трети от общего количества нервных клеток. Клетки со средней активностью NOS формируют более грубый цитоплазматический осадок, сливающийся иногда в сплошное околоядерное кольцо. Над ядром и частью цитоплазмы выявляется фиолетовое, почти гомогенное пятно преципитата в виде дугообразного скопления около ядра, а в остальной цитоплазме определяется мелкая россыпь гранул. Такие клетки преобладают в ЯСТ и РЛЯ (55,6 и 47,9% соответственно), но их особенно много (более 60%) в ДЯБН.

В большинстве ретикулярных ядер продолговатого мозга крысы преобладают нейроны с высокой активностью фермента. В нейронах III типа сине-фиолетовые гранулы диформазана равномерно заполняют всю цитоплазму клеток, оставляя свободным лишь ядро. Осадок выпадает также в длинных отростках клеток, распространяющихся в дорсомедиальном направлении. Этих клеток больше всего в РГЯ и РМЯ, где их количество составляет более половины всех клеток. Меньше всего (6-8%) нейронов III типа в ЯСТ и РЛЯ (10-14%).

При исследовании ЯСТ было выявлено, что центральная область, между медиальным подъядром и дорсальным ядром вагуса, характеризуется высокой плотностью NO-позитивных нейронов. Клетки среднего размера (14-18 мкм) округлой формы с длинными тонкими отростками располагаются здесь очень компактно, составляя около 68-71% от общего числа нейронов. В кау-дальном отделе ядра на уровне средней трети нижней оливы, кроме того можно встретить небольшие группы с умеренной активностью фермента. NO активностью обладают в основном мелкие клетки (56,7%), крупные нейроны относительно реже окрашиваются на NOS. Активность NOS в ядре уменьшается в ростральном направлении. В РГЯ NO-позитивные клетки локализуются главным образом в вентральном отделе (по границе с медиальной петлей, вестибулоспинальным трактом и ядром лицевого нерва). Нейроны с высокой активностью фермента составляют 58% от общего их количества. В каудаль-ном отделе ядра, на уровне средней трети нижней оливы, преобладают группы нейронов с умеренной активностью фермента. Нейроны с высокой активностью NOS практически не встречаются. Интенсивно окрашенные поля встречаются по границе с мелкоклеточным ядром и в медиальной части ги-гантоклеточного ядра. В РГЯ количество NO-позитивных мелких клеток немного по сравнению с их общим количеством; преимущественно это клетки треугольной и полигональной формы. Число клеток, обладающих NO-активностью, в этом ядре увеличивается в ростральном направлении. Среди крупных нейронов наиболее часто встречаются треугольные клетки, в более ростральных отделах ядра выявляются нейроны и звездчатой формы.

Количество крупных нейронов в разных частях исследованных ядер неодинаково: в ЯСТ максимальное количество локализовано в центральной и каудальной области ядра, в ДЯБН — в центральной части, в РГЯ и РЛЯ — увеличивается в ростральном направлении, в РМЯ — концентрируются в каудальной части ядра. Локализация крупных нейронов на разных уровнях поперечного сечении ядер, неодинакова: нейроны образуют группы из 2-3-х крупных или мелких клеток.

В РМЯ наибольшее количество NO-нейронов определяются в дорсальной и вентральной части, по границе с ядром спинального тракта тройничного нерва и на уровне средней трети нижней оливы, по границе с ядром соли-тарного тракта, причем наиболее часто окрашиваются клетки треугольной и овальной формы. Мелкие клетки, составляющие большую часть ядра, при реакции на NADPH-d, выявляются в относительно меньших количествах.

РЛЯ включает небольшие участки интенсивно окрашенных клеток, лежащие главным образом дорсомедиально от нижней оливы. Но основную часть ядра составляют клетки с низкой и умеренной активностью NOS. Количество NO-позитивных клеток увеличивается в ростральном направлении.

В ДЯБН большое количество NO-позитивных клеток расположено по границе с ядром солитарного тракта и вентрально с ядром подъязычного нерва. По мере продвижения к ростральному полюсу наблюдается более интенсивное окрашивание нейропиля. Многочисленные округлые клетки, лежащие в его петлях, также же приобретают более интенсивную окраску. В заднем ядре блуждающего нерва преобладают нейроны с низкой 23% и средней активностью NOS (около 60%). Крайне редко здесь встречаются нервные клетки с высокой активностью NOS.

В РОЦ NO-позитивные нейроны с высокой активностью фермента составляют около 50%, а клетки с низкой активностью NOS встречаются редко, составляя около 11%, и концентрируются преимущественно в центральной части ядра.

Отличаются ядра плотностью расположения и числом клеток, определяемых в проекции среза. Однако, во всех случаях значения абсолютного количества нейронов и плотность их расположения на единице площади, при выявлении клеток метиленовым синим, в несколько раз выше, чем при использовании для их визуализации метода на МА1)РН-диафоразу. При этом количество МО-нейронов в ядрах не всегда пропорционально общему числу нейронов, которое определяется при обработке препаратов метиленовым синим. Так, в ЯСТ количество нейронов, окрашенных по Нисслю, достаточно велико, а МО-нейронов — минимально. Вместе с тем, в РГЯ, РМЯ и РЛЯ установлены высокие значения, как общего количества клеток, так и МО-позитивных. Большое количество нейронов при небольших средних размерах клеток, выявляемых в проекции ЯСТ при окраске по Нисслю, приводит к тому, что цифры относительной плотности нейронов нем выше, чем в других ядрах

Значения относительной плотности нейронов зависит не только от абсолютного количества клеток в ядрах, но и от их размеров. Большое количество нейронов, при небольших средних размерах клеток, выявляемых в проекции ЯСТ, при окраске препаратов метиленовым синим, приводит к тому, что относительная плотность нейронов в нем выше, чем в других ядрах. В РГЯ высокое абсолютное количество клеток и большое число нейронов крупного размера приводит к снижению относительной плотности.

Заметим, что качественные и количественные особенности организации МО-нейронов в ядрах продолговатого мозга, отмеченные нами у крысы, во многом соответствуют их распределению в ядрах головного мозга у человека [30, 64]. Хотя, как отмечают авторы, количество МО-позитивных клеток в соответствующих центрах мозга человека на 3-5% меньше, чем у крыс.

Экспериментальные работы последних лет свидетельствуют, что молекулярные регуляторы, синтезируемые в нервной ткани, в том числе оксид азота, принимают активное участие в центральных механизмах формирования артериальной гипертензии [3, 19, 116]. N0 на центральном уровне оказывает ингибирующее влияние на симпатическую активность и способствует снижению артериального давления [3, 122, 156]. При сокращении синтеза N0 наблюдается противоположный эффект — повышение сосудистого тонуса [48,

58]. Реализация симпатоингибиторных влияний происходит в ядрах так называемого «бульбарного вазомоторного центра». И хотя участие NO в этом процессе признается многими исследователями [109, 116, 120], морфологические иследования, выполненные в этом направлении, единичны и противоречивы.

Как показали наши наблюдения, в процессе развития реноваскулярной гипертензии у животных во всех исследованных ядрах, имеющих отношение к бульбарному вазомоторному центру», наблюдаются изменение количественных показателей, характеризующих состояние нитроксидергической системы. Величина количественных показателей, характеризующих состояние NO-нейронов, существенно отличается в различных ядрах продолговатого мозга и в разные временные отрезки формирования артериальной гипертензии, что предполагает неодинаковое участие каждого из них в регуляции гемодинамики. Наиболее ранние изменения величины показателей, по сравнению с другими ядрами, выявлены в ЯСТ, являющегося областью переключения на вторые афферентные нейроны рецепторной дуги [71].Эти изменения могут быть связаны с серьезными нарушениями механизмов синтеза NO в афферентном звене рефлекторной дуги, наблюдающимися при артериальной гипертензии [30, 64]. Разрушение ЯСТ, где происходит переключение баро-рецепторного рефлекса с афферентных нейронов, идущих от дуги аорты, на эфферентные нейроны ретикулярных ядер, вызывает тяжелую гипертензию [48, 58, 160]. Аналогичный эффект оказывает введение ингибиторов синтеза NO в область ядра [117].

На первых этапах формирования артериальной гипертензии происходит компенсаторная активация нитроксидергической системы, приводящая к временной нормализации артериального давления. Как показали наши наблюдения, на 2-й неделе развития гипертензии, когда повышения артериального давления еще не наблюдается, отмечено существенное увеличение активности NOS в большинстве ядер вазомоторного центра. При этом сопутствующего повышения количественного содержания NO-нейронов не отмечается. Указанные изменения более выражены в чувствительных ядрах продолговатого мозга, чем в РГЯ, клетки которого имеют прямые связи с промежуточно-латеральным ядром спинного мозга [14, 40].

Однако если в начальном периоде развития гипертензии блокировать синтез N0, то уже через несколько минут артериальное давление достигнет значительных цифр, тогда как введение L-аргинина — донатора окида азота, вызывает противоположную реакцию [89].

На 4-й неделе развития гипертензии установлено умеренное повышение артериального давления, сопровождающееся снижением активности NOS, хотя относительное содержание NO-нейронов в большинстве ядер существенно не меняется. У человека соответствующие изменения артериального давления и количественных показателей, характеризующих N0-нейроны, наблюдаются при артериальной гипертензии I стадии [30]. Приведенные материалы свидетельствуют о том, что до появления первых клинических принаков гипертонии нитроксидергическая система вазомоторного центра проходит большой путь структурных преобразований. При этом, как у человека, так и экспериментальных животных, в ЯСТ отмечаются более глубокие изменения величины показателей, чем в ядрах ретикулярной формации. Известно, что в физиологических условиях NO, облегчая процессы передачи сенсорной информации внутри этого ядра, усиливает барорецептор-ное торможение симпатической вазомоторной активности, направленное на снижение кровяного давления [79, 156, 200]. Следовательно, в этот период формирования гипертензии еще имеется возможность для восстановления исходного тонуса сосудов в случае своевременной коррекции функций симпатической нервной системы. Положительная динамика изменений гемо-динамических показателей в этих случаях отмечена, в частности, при магнитолазеротерапии [7, 28].

Достоверное снижение доли NO-нейронов наблюдается на 6 и 8 неделях развития гипертензии. На 6-й неделе установлено выраженное сокращение активности NOS в клетках, при умеренном снижении доли NO-нейронов.

В ЯСТ величина количественных показателей уменьшается больше чем в других ядрах и почти вдвое по сравнению с таковыми у нормотензивных крыс. Среди ретикулярных ядер наибольшие изменения, как доли NO-нейронов, так и активности NOS установлены в РЛЯ и РГЯ. В этих ядрах относительное содержание нейронов по сравнению с контрольными цифрами сокращается более чем на 30%, а средний показатель активности фермента -на 40% и на 18-20% - с предыдущим периодом. В РМЯ и РОЯ изменения не столь значительны. Через 8 недель развития гипертензии активность NOS в исследуемых ядрах остается на прежнем уровне или незначительно снижается. Уменьшение значений среднего показателя активности фермента объясняется увеличением доли нейронов I и II типов почти на треть по сравнению с предыдущим периодом.

В ДЯБН изменения активности NOS и относительного содержания NO-нейронов при артериальной гипертензии, по сравнению с другими ядрами, носит во многом противонаправленный характер. Это может быть связано с тем, что ДЯБН, в отличие от остальных исследованных ядер, является холи-нергическим, а ацетилхолин - медиатор его аксонов - агонист NOS, экспрессия которого осуществляется через никотиновые рецепторы путем стимуля

Л I ции Ca -зависимой протеинкиназы [26, 48]. При холинергическом механизме активации NOS включается депрессорный контур регуляции сосудистого тонуса, основным элементом которого, безусловно, является оксид азота, провоцирующий снижение артериального давления. Соответствующие сигналы к нейронам дорсального ядра блуждающего нерва могут поступать из ЯСТ, в котором большинство NO-позитивных афферентов вагусного происхождения [18].

Выявленные изменения качественных и количественных показателей, характеризующих состояние NO-позитивных нейронов в исследованных ядрах в различные временные отрезки развития реноваскулярной гипертензии, позволяют установить следующую последовательность изменений. В первые две недели после операции происходят компенсаторные изменил, сопровождающиеся повышением активности фермента. В ЯСТ и РЛЯ увеличение интенсивности гистохимической реакции в NO-позитивных нейронах выражено в наибольшей степени, а на 4-й неделе в этих ядрах установлено сокращение и доли клеток. В ретикулярных ядрах на 4-й неделе гипер-тензии выявлено повышение активности NOS, но относительное содержание NO-нейронов достоверно не меняется. Между 6-8-й неделями экспериментальной гипертензии в большинстве исследованных нами ядер наблюдается выраженное снижение активности NOS и доли NO-нейронов. Снижение активности нитроксидергической системы связывают в настоящее время с нарушением синтеза NO, сопутствующей гиперактивацией симпатической нервной системы, и, как следствие, повышением артериального давления [48, 58]. Отмеченные изменения, в свою очередь, провоцируют ремоде-лирование сосудистой стенки и закрепление стабильной артериальной гипертензии [11, 67].

В настоящее время известно несколько потенциальных механизмов нарушения синтеза NO и его действия, как естественного регулятора сосудистого тонуса [121]: 1) нарушение экспрессии и образование аномальной NO-синтазы; 2) нарушение функции NO-синтазы; 3) нарушение процесса дегидратации NO. Одной из возможных причин снижения синтеза NO является также повышенное образование эндогенных ингибиторов NOS, в частности N-монометиларгинина и ассиметричного деметиларгинина. Во всяком случае, применение в этих условиях экзогенного L-аргинина нормализует синтез N0 и величину артериального давления [89].

Важно отметить, что в различные периоды развития гипертензии изменение активности NOS в клетках, а затем и количественного содержания нейронов происходит не равномерно по всему ядру, а преимущественно в местах наибольшей концентрации NO-нейронов. В РЛЯ это вентральная часть ядра, на уровне верхнего полюса нижней оливы и центральная часть ядра на уровне средней трети нижней оливы. В РГЯ - наибольшее количество NO-позитивных клеток локализуются по границе с медиальной петлей, вестибулоспинальным трактом и ядром лицевого нерва, а также ростральная область на границе с РМЯ.

В результате этого процесса на 6-й и особенно 8-й неделях развития ги-пертензии происходит перераспределение МО-нейронов в направлении от концентрации в определенных участках того или иного ядра, т.е. «очаговой» локализации клеток, к более или менее равномерному («диффузному») их распределению. Изменение топохимических характеристик нейронов не может не сказываться на характере межнейронных взаимоотношений, как внутри отдельных ядер, так и в целом в нервном центре. Известно, что от способа нейропередачи - синаптической или диффузной, зависят точность и специфичность нервного сигнала [154, 166]. Как мы уже отмечали, в отличие от большинства других нейротрансмиттеров, действующих в плоскости синап-тического сигнала, N0 оказывает свое влияние как объемный нейропередат-чик, создавая вокруг себя диффузное «поле воздействия».

Впрочем, известные «синаптические» медиаторы в определенных условиях, к которым чаще всего относят циркуляторную гипоксию, также могут функционировать как диффузные нейротрансмиттеры [116]. Компьютерное моделирование высвобождения и связывания глутамата, основанное на реальных анатомических и физиологических данных, показало, что он может также диффундировать за пределы синаптической щели и активировать ЫМОА-рецепторы на относительно большой территории от места своего высвобождения. Диффузное высвобождение глутамата посредством его спило-вера, в отличие от синаптического способа передачи нейросигнала, может преодолевать в гиппокампе дистанции сравнимые, по меньшей мере, с расстоянием между двумя соседними синапсами [89, 110]. Теоретически это создает предпосылки для активации большого количества внесинаптических рецепторов за пределами синаптической щели даже в районе высокой плотности синаптических контактов. При таком способе нейропередачи изменяется, прежде всего, качество регуляторного сигнала нейрона, а, следовательно, и направленность его воздействия на большие группы нейронов различной медиаторной специфичности.

По мере развития гипертензии, изменения локализации нейронов в ядрах, а также характера их межклеточного взаимодействия, приводят к ремоделированию бульбарного отдела сердечнососудистого центра, в котором структурно-функциональная организация NO-нейронов все больше напоминает пространственное расположение нервных клеток при диффузном типе строения нервной системы. В этом случае, как известно, все составляющие эту сеть нейроны равноценны, и каждый из них способен передавать возникшее возбуждение всем другим нервным клеткам, вызывая в ядре генерализованную реакцию. Такой вид перераспределения клеток, несомненно, имеет приспособительный характер, поскольку позволяет снижающемуся числу нейронов контролировать относительно равные участки ядра. Вместе с тем, такая форма управления, при котором любая рядовая нервная клетка, имеющая ограниченную информацию, способна изменить поведение всего нервного центра, малоэффективна, а, зачастую, и вредна, приводя к тем или иным неблагоприятным последствиям [4]. Поэтому изменения пространственного расположения нейронов по «диффузному» типу, наблюдающееся в ядрах сердечнососудистого центра при длительном течении гипертензии, может быть еще одним фактором, способствующим нарушению центральных механизмов регуляции гемодинамики при различной сосудистой патологии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бабич, Елена Валентиновна, 2010 год

1. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия : руководство / Г.Г. Автандилов. — М.: Медицина, 1990. 383 с.

2. Агеев, Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии // Ф.Т. Агеев, А.Г. Овчинников, В.Ю. Мареев // Consilium medicum. 2001. - №2. - С. 61-65.

3. Адашева, Т.В. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / Т.В. Адашева, B.C. Задионченко, А.П. Сан-домирская // Рос. мед. журнал. 2002. - №1. - С. 11-16.

4. Анохин, П.К. Теория функциональной системы / П.К. Анохин // Успехи физиол. наук. 1974. - Т. 5. - №2. - С. 5-92.

5. Артюков, Г.П. Лечение артериальной гипертонии на рубеже веков. Формирование новых воззрений: обзор / Г.П. Артюков // Сердце. 2002. — №4.-С. 187-190.

6. Афанасьев, A.A. Система для автоматизированного анализа изображений микро-и макроструктур ALLEGRO — MC / A.A. Афанасьев, А.Е. Коцюба, В.М. Черток // Тихоокеанский мед. журн. — 2002. — №3. — С. 65-68.

7. Бабич, Е.В. Изменение показателей гемодинамики под действием магнитолазеротерапии у больных артериальной гипертензией / Е.В. Бабич, А.Е. Коцюба // Фундаментальные исследования. 2008. — №1. — С. 98.

8. Белоусов, Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеро-склеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю.Б. Белоусов, Ж.Н. Намсараев // Фарматека. 2004. - №6. - С. 41-49.

9. Блинков, С.М. Мозг человека в цифрах и таблицах / С.М. Блинков, И.И. Глейзер. -М. : Медицина, 1964. 471 с.

10. Бокерия, Л.А. Математическая модель регуляции сердечнососудистой системы, ориентированная на интенсивную терапию в кардиохирургии /

11. JI.A. Бокерия, В.А. Лищук, Д.Ш. Газизова // Клиническая физиология кровообращения. 2008. - №1. - С. 24-54.

12. Бойцов, С.А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии? / С.А. Бойцов // Артериальная гипертензия. — 2004. — Т. 10. №5. - С. 1-10.

13. Бойцов, С.А. Изучение патогенеза гипертонической болезни продолжается / С.А. Бойцов // Терапевт. Архив. 2006. - №9. - С. 5-8.

14. Бондарев М.Г. О топографии прессорных идепрессорных сосудистых зон ретикулярной формации ствола мозга : монография / М.Г. Бондарев Л. : Медицина, 1961. - 245 с.

15. Бродал, А. Ретикулярная формация мозгового ствола : монография / А. Бродал. пер. с англ., - М. : Медицина, 1960. - 377 с.

16. Бувальцев, В.И. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечнососудистой системы / В.И.Бувальцев. // Рос. кардиол. журн. 2002. - №5. - С. 1723.

17. Бэр, Ф.М. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции // Журн. топ. мед. -2000. -№3. С. 13-17.

18. Вальдман, A.B. Нейрофармакология центральной регуляции сосудистого тонуса : монография / A.B. Вальдман. Л. : Медицина, 1976. - 326 с.

19. Гарцман, Т.Ю. Нитроксидергические нейроны солитарного тракта человека / Т.Ю. Гарцман, И.В. Дюйзен // «Медикобиологические и экологические аспекты жизни человека на Севере» Сб. статей конференции 2002. -С. 48-52.

20. Гельцер, Б.И. Особенности вазомоторной функции сосудов церебрального бассейна при артериальной гипертензии / Б.И. Гельцер, В.Н. Котельников, И.Г. Агафонова // Бюл. эксперим. биол. и мед. — 2007. — №7. С. 6-38.

21. Еремеев, В.Г., Цырлин В.А. Нейрогенная гипертензия : история и современное состояние проблемы, обзор / В.Г. Еремеев, В.А. Цырлин // Артериальная гипертензия. 1995. -№1. - С. 50-56.

22. Задиодченко, B.C., Адашева Т.В. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония : терапевтические возможности / B.C. Задиодченко, Т.В. Адашева // Рос. мед. журн. 2002. - Т. 10. - №1. - С. 15-19.

23. Задионченко, B.C. Состояние эндотелия и оксида азота при сердечной недостаточности / B.C. Задионченко, И.В. Погонченкова, О.И. Нестерен-ко // Рос. кардиол. журн. 2005. - Т. 51. - №1. - С. 80-87.

24. Зенков, Н.К. NO-синтаза в норме и при патологии различного гене-за / Н.К. Зенков, Е.Б. Менщикова, В.П. Реутов // Вестник РАМН. 2000. -№4. - С. 30-34.

25. Капелько, В.И. Биофизика кровообращения : монография / В.И. Ка-пелько. М. : Медицина, 2007. - 72 с.

26. Ковалев, Г.В. Роль оксида азота в регуляции электрической и сократительной активности гладких мышц / И.В. Ковалев, М.Б. Баскаков, JI.B. Капилевич // Бюл. сиб. мед. 2004. - Т. 1. - №1. - С. 7-26.

27. Конради, Г.П. О механизмах регуляции сосудистого тонуса : монография / Г.П. Конради. JI. : Наука, 1973. - 325 с.

28. Коцюба, А.Е. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на активность NADPH-диафоразы сосудисто-капиллярной сети головного мозга / А.Е. Коцюба, Е.В. Бабич, Е.В. Беспалова, // Успехи современного естествознания. 2008. - №2. - С. 101.

29. Коцюба, А.Е. Модель реноваскулярной гипертензии: Удостоверение на рационализаторское предложение №2758 / А.Е. Коцюба, A.A. Григо-рюк, Е.В. Бабич // ВГМУ. Владивосток. - 2010. - 5 с.

30. Коцюба, А.Е. Нитроксидергические нейроны бульбарного вазомоторного центра человека при артериальной гипертензии / А.Е. Коцюба, В.М. Черток // Журн. неврологии и психиатрии. 2010. - №2. - С. 57-63.

31. Кутырина, И.М. Нефрология : руководство для врачей / И.М. Куты-рина, A.A. Михайлов М. : Медицина, 2000. - 378 с.

32. Лебедев, В.П. Бульбоспинальный уровень нервной регуляции сосудов./ В.П.Лебедев // В кн. Физиология кровообращения. — Л. : Наука, 1986. -271 с.

33. Малкоч, A.B. Физиологическая роль оксида азота в организме (Часть 1) / A.B. Малкоч, В.Г. Майданник, Э.Г. Курбанова // Ж. Нефрология и диализ. 2000. - Т. 2. - №3. - С. 67-75.

34. Манухина, Е.Б. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Долотовская // Кардиология. 2002. - №11. - С. 73-84.

35. Моисеева, С.Ю. Роль оксида азота и его метаболитов в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни / С.Ю. Моисеева // Артериальная гипертензия. 2003. - Т. 9. - №6. - С. 202-205.

36. Моисеев, C.B. Симпатическая нервная система и артериальная гипертония: новые подходы к лечению / C.B. Моисеев // Клинич. фармокология и терапия. 2002. - №3. - С. 55-60.

37. Мотавкин, П.А. Введение в нейробиологию : учеб. пособие / П.А. Мотавкин Владивосток : Медицина ДВ, 2003. - 252 с.

38. Мотавкин, П.А. Гистофизиология кровообращения в спинном мозге: монография / П.А. Мотавкин, Ю.И. Пиголкин, Ю.М. Каминский. М. : Наука, 1994.-233 с.

39. Овсянников, Ф.В. Тонические и рефлекторные центры сосудистых нервов : изб. произведения / Ф.В. Овсянников. М. : Медицина, 1955. - 257 с.

40. Оленев, С.Н. Конструкция мозга : монография / С.Н. Оленев Л. : Медицина, 1987.-208 с.

41. Охотин, В.Е. Гистохимическое исследование холинацетилтрансфе-разы в ядрах ствола мозга человека : Автореф. дис. канд. мед. наук : 19.05.87 / ВГМИ. Владивосток, 1987. - 26 с.

42. Петренко, Ю.М. Новые источники оксида азота, их возможная физиологическая роль и значение / Ю.М. Петренко, Д.А. Шашурин, В.Ю. Титов // Эксперим. и клинич. фармакология. — 2006. Т. 64. — №2. — С. 72-80.

43. Покровский, В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства : обзор / В.И. Покровский, H.A. Виноградов // Терапевт. Архив. 2005.-№1.-С. 82-87.

44. Пшенников, М.Г. Оксид азота как фактор генетической детермени-рованной устойчивости к стрессорным повреждениям и адаптационной защиты / М.Г. Пшенников, H.A. Бондаренко, М.В. Шимкович // Бюл. Эксперим. биол. и мед. 2001. - № 11. - С. 510-513.

45. Райгородская, Т.Г. Нейрофармакология процессов центрального регулирования. Сборник трудов кафедры фармакологии / Т.Г. Райгородская под ред. A.B. Вальдмана. JI. : Наука, 1969. - 596 с.

46. Райгородская, Т.Г. Активность ацетилхолинэстеразы в каудальных отделах продолговатого мозга / Т.Г. Райгородская // Бюл. Эксперим. биол. и мед. 1970. - №6. - С. 102-106.

47. Скворцова, А.Ю. Артериальная гипертония и головной мозг / А.Ю.Скворцова, А.Ю. Боцина, К.В. Кольцова и др. // Журн. неврологии и психиатрии. 2006. - №10. - С. 68-78.

48. Сосунов, А. А. Оксид азота как межклеточный посредник / A.A. Сосунов // Соросовский образовательный журн. 2000. - Т. 6. - №12. - С. 2734.

49. Титов, В.Н. Анатомические и функциональные основы эндотелий-зависимой вазодилятации, оксид азота и эндотелии / В.Н Титов // Рос. кардиолог. журн. 2008. - №1. - С. 71-85.

50. Тихонов, П.П. Особенности регуляторных механизмов автономной нервной системы у больных с артериальной гипертензией и нарушением суточного профиля артериального давления / П.П. Тихонов, JI.A. Соколова // Кардиология. 2007. - №1. - С. 16-22.

51. Тищенко, О.В. Значение оксида азота в развитии гипертрофии сердца в условиях экспериментальной почечной гипертензии /О.В. Тищенко, Е.В. Елисеева, П.А. Мотавкин // Цитология. 2002. - Т. 44. - №3. - С. 263269.

52. Трифонова, О.Ю. Нейрогуморальные механизмы инициации становления и прогрессирования артериальной гипертонии : Автореф. дис. д-ра мед. наук. Томск. - 2003. - 24с.

53. Фолков, Б. Эмоциональный стресс и его значение для развития сердечнососудистых заболеваний / Б. Фолков // Кардиология. 2007. - №10. - Т. 5.-С. 4-12.

54. Фурсов, А.И. Артериальная гипертония : современная стратегия лечения /А.И. Фурсов, С.А. Чернов // Клинич. мед. 2006. -№8. - С. 65-66.

55. Харин, С.Н. Методика сужения почечной артерии для моделирования реноваскулярной гипертензии у крыс / С.Н. Харин, В.В. Крандычева // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2004. - Т. 138. - №7. - С. 6-38.

56. Хаютин, В.М. Основные принципы организации системы управления кровообращеием : монография / В.М. Хаютин. — М. : Медицина, 1992. -271 с.

57. Хрулев, C.B. Солокализация серотонина и нитрооксидсинтазы в нейронах подкоркового белого вещества мозга человека / C.B. Хрулев, И.В. Дюйзен // Тихоокеанский мед. журн. 2004. - №2. - С. 23-26.

58. Цырлин, В.А. Бульбарный вазомоторный центр — морфофункцио-нальная и нейрохимическая организация / В.А. Цырлин // Артериальная ги-пертензия. 2003. - Т. 9. - №3. - С. 77-81.

59. Цырлин, В.А. Роль адренергических механизмов мозгового ствола и спинного мозга в центральной регуляции кровообращения / В.А. Цырлин, P.C. Хрусталева // Вестник аритмологии. 2001. - №2. - С. 75-80.

60. Чазов, Е.И. Дизрегуляция и гиперреактивность организмов как факторы формирования болезни / Е.И. Чазов // Кардиолог, вестник. 2006. - Т. 13. -№1,- С. 35-38.

61. Чазова, И.Е. Артериальная гипертония. Стандарты сегодняшнего дня и переменные проблемы / И.Е. Чазова // Сердце. 2002. - №5. - С. 217220.

62. Чазова, И.Е. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы: новые возможности в лечении сердечнососудистых заболеваний / И.Е. Чазова // Артериальная гипертония. 2007. — Т. 9. — №5. — С. 175-187.

63. Черток, В.М. Применение автоматизированной системы анализа изображений ALLEGRO МС для морфологических исследований / В.М. Черток, А.А. Афанасьев, А.Е. Коцюба // Морфология. — 2003. — Т. 124. - С. 88-93.

64. Черток, В.М. Нитроксидергические нейроны в некоторых ядрах продолговатого мозга человека и крысы / В.М. Черток, А.Е. Коцюба, Е.В. Бабич // Цитология. 2009. - Т. 52. - №7. - С. 612-616.

65. Черток, В.М. Нитроксидергические нейроны в ядрах продолговатого мозга у нормо- и гипертензивных крыс / В.М. Черток, А.Е. Коцюба // Бюл.экспер. биологии и медицины. 2009. - Т. 147. - №8. - С. 157-160.

66. Шляхто, Е.В. Конради А.О. Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии / Е.В. Шляхто, А.О. Конради // Артериальная гипертензия. 2003. - №3. - С. 1-20.

67. Шляхто, Е.В. Патогенез гипертонической болезни. / Е.В. Шляхто, О.М. Моисеева // Сердечная недостаточность. 2002. - Т.З. - №1 - С. 43-45.

68. Alexander R.S. Tonic and reflex function of medullary sympathetic cardiovascular centers / R.S. Alexander // J. Neurophysiol. 1946. - V. 54, №9. - P. 205-217.

69. Anderson E.A. Elevated sympathetic nerve activity in borderline hypertension: evidence from direct interaneural recordings / E.A. Anderson, C.A. Sin-key, W.J. Lawton // Hypertension. 1989. - V. 14, №3. - P. 177-183.

70. Araujo G.C. Hypotension induced by clonidine, moxonidine and sarthran into the rostral ventrolateral medulla in conscious rats / G.C. Araujo, A.A. Santos, O.U. Lopes. // Hypertension. 2001. -. V. 37, №3. - P. 87-95.

71. Arevalo R. NADPH-diaphorase in the central nervous / R. Arevalo, J.R. Alonso, E. Garcia-Ojeda // Hypertension. 1995. - V. 35, №5. - P. 398-420.

72. Baezner H. Subcortical vascular encephalopathy / H. Baezner, M. Daf-fertshofer // Pharmacol, and exp. Ther. 2003. - V. 60. - P. 541-552.

73. Bai C.X. Role of nitric oxide in Ca2+ sensitivity of the slowly activating delayed rectifier K+ current in cardiac myocytes / C.X. Bai, I. Namekata, J. Kuro-kawa // Circ Res 2005. - V. 96. - P. 64-72.

74. Barouch, L. Nitric oxide regulates the heart by spatial confinement of nitric oxide synthase isoforms.nature / L. Barouch, P. Huang, A. Lima // Neurosci. -2004.-V. 416.-P. 337-339.

75. Baumann M. Functional and structural postglomerular alterations in the kidney of prehypertensive spontaneously hypertensive rats / M. Baumann, J.R. Hermans, M. Smits // Clin, and exp. Hypertens. 2004. - V. 26, №7. - P. 663-672.

76. Bergstrom G. / Mechanisms underlying the antihypertensive functions of the renal medulla / G. Bergstrom, K.G. Evans // Act. physiol. 2004. - V. 181, №4 p. 475-486.

77. Bergamaschi C.T. / Rostral ventrolateral medulla: A source of sympathetic activation in rats subjected to long-term treatment with L-Name / C.T. Bergamaschi, R. Campos, O. Lopes // Hypertension. 1999. - №4. - P. 744-747.

78. Bernard D.C. Cardiorespiratory responses to glutamate injections in the medullary raphe of rats / D.C. Bernard, S. Smatresk // Exp. Biol. 1997. - V. 11, №3. - P. 206.

79. Bredt D.S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and patophysiology / D.S. Bredt // Free Radic. Res. 1999. - V. 31. - P. 577-596.

80. Buys E.S. Cardiomyocyte-restricted restoration of nitric oxide synthase 3 attenuates left ventricular remodeling after chronic pressure overload / E.S. Buys,

81. M.J. Raher, S.L. Blake / Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007. - V 293. - P. 620-627.

82. Campion H.C. Modulation of in vivo cardiac function by myocyte-specific nitric oxide synthase-3 / H.C. Campion, Y. Wang, D.A. Kass // Circ. Res. 2004. - V. 94. - P. 657-663.

83. Carlsson A. Celluaar localization of brain monoamines / A. Carlsson, B. Falck, N.A Hillarp // Acta. Phesiol.Scand. 1962. - V. 56. - P. 1-28.

84. Cai H. NADPH oxides-dependent self-propagation of hydrogen peroxide and vascular diseas / H. Cai // Circ. Res. 2005. - V. 96, №8. - P. 818-822.

85. Cai H. The vascular NADPH oxidases as therapeutic targets in cardiovascular diseases / H. Cai, K. Griendling, D. Harrison // Trends Pharmacol. Sci -2003.-V. 24.-P. 471-478.

86. Chan J.Y. Augmented upregulation by c-fos of angiotensin subtype 1 re-ceptorin nucleus tractus solitarii of spontaneously hypertensive rats / J.Y. Chan, L. Wang, H. Lee // Hypertension. 2002. - V. 40, №3. - P. 335-341.

87. Chen X. Ca2+ influx-induced sarcoplasmic reticulum Ca2+ overload causes mitochondrial-dependent apoptosis in ventricular myocytes / X. Chen, X. Zhang, H. Kubo et al. // Circ. Res. 2005. -V 97. - P. 1009-1017.

88. Chen H. Endogenous nitric oxide on arterial hemodynamics: A comparison between normotensive and hypertensive rats / H. Chen, T. Chengi. // Amer. J. Physiol. Heart and Circ. Physiol. 1997. - V. 42, №4. - P. 1816-1823.

89. Chokwa S.C. Influence of elevated renin substrate on angiotensin II and arterial blood pressure in conscious mice / S.C. Chokwa, D.L. Malison // Exp. Physiol. 2005. - V. 90, №4. - P. 607-612.

90. Creager M.A. L-Aginine improves endothelium-dependent vasodilation in hypercholesterolemic humans / M.A. Creager, S.J. Gallagher, X.J. Girerd et al. // J. Clin. Invest. 1992. -V. 90. - P. 1248-1253.

91. Dan L. Noradrenergic Cell Specific Gene Transfer With Neuronal Nitric Oxide Synthase reduces Cardiac Sympathetic Neurotransmission in Hypertensive Rats / L. Dan, L. Wang, L. Che-Wan // Hypertension. 2007. - V. 50. - P. 69-74.

92. Damy T. Increased neuronal nitric oxide synthase-derived NO production in the failing human heart / T. Damy, P. Dawson, A.M. Shah // Lancet. -2004. V. 363. - P. 1365-1367.

93. Egberongbe Y.I. The distribution of nitric oxide synthase immunoreac-tivity in the human brain / Y.I. Egberongbe // Neuroscince. 1994. - V. 59. - P. 561-578.

94. Eshima K. Angiotensin in the nucleus tractus solitarii contributes to neurogenic hypertension caused by chronic nitric syntase inhibition / K. Eshima, Y. Hirooka, H. Shigematsu at al. // Hypertension. 2000. - V. 36. - P. 259-263.

95. Fazan V.P. The cardiovascular nucleus tractus solitarii project to the superior salivatory nucleus in rats / V.P. Fazan, M.D. Casseu, W.T. Talman // Hypertension. 1999. -V. 33, №5. - P. 1279.

96. Feron O. Modulation of the endothelial nitric-oxide synthase-caveolin interaction in cardiac myocytes. Implications for the autonomic regulation of heart rate / O. Feron, C. Dessy, D. Opel // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273 - P. 249-254.

97. Fiedler B. Inhibition of calcineurin-NFAT hypertrophy signaling by cGMP-dependent protein kinase type I in cardiac myocytes/ B. Fiedler, S.M. Lohmann, A. Smolenski .// Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2002. - V. 99. - P. 13631368.

98. Gai W.P. Nitric oxide synthesising neurons in the central subnucleus of the nucleus tractus solitarius in humans / W. Gai, B. Blessing // Neurocience Letters. 1996. -V. 204, №3. - P. 189-192.

99. Gao L. Effects of angiotensin type 2 receptor overexpression in the rostral ventrolateral medulla on blood pressure and urine excretion in normal rats / L. Gao, W. Wang // Hypertension. 2008. - V. 51, №2. - P. 521-527.

100. Gerzanich V. Localization of eNOS and upiegulation of cerebral vascular Ca channel activity in angiotensin-hypertension / V. Gerzanich, S. Ivanova, H. Zhou // Hypertension. 2003. - V. 41, №5. - P. 1124-1130.

101. Godecke A. Inotropic response to beta-adrenergic receptor stimulation and anti-adrenergic effect of ACh in endothelial NO synthase-deficient mousehearts / A. Godecke, T. Heinicke, A. Kamkin // J. Physiol. 2001. - V. 532. - P. 195-204.

102. Goo L. Effects of angiotensin type 2 receptor overexpression in the rostral ventrolateral medulla on blood pressure and urine excretion in normal rats / L. Goo, W. Wang. // Hypertension. 2008. - V. 51, №2. - P. 521-527.

103. Granata A.R. Intracellular analisis in vivo different barosenstive bulbospinal neurones in the rat rostral ventrolateral medulla/ A.R. Granata, S. Kitai //.J. Neuroscience. 1992. - V. 12. - P. 1-20.

104. Gyurko R. Modulation of mouse cardiac function in vivo by eNOS and ANP./ R. Gyurko, M.C. Fishman, P.L. Huang // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2000. - V. 278. - P. 971-981.

105. Haibara A.S. Sympathoexcitatory neurotransmission of the chemoreflex in the NTS of awake rats / A.S. Haibara, L.G. Bonagamba, B.H. Machado // Amer. J. Physiol. 1999. - V. 276, №1. - P. 69-80.

106. Han X. Muscarinic cholinergic regulation of cardiac myocyte ICa-L is absent in mice with targeted disruption of endothelial nitric oxide synthase/ X. Han, I. Kubota, O. Feron at all. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - V 95. - P. 510-515.

107. Ho S. Excitatory amino acid: in the rostral ventrolateral medulla support blood pressure in spontaneously hypertensive rats / S. Ho, K. Komatsu, K. Tsuka-moto // Hypertension. 2000. - V. 35, №1. - p. 413-417.

108. Ho K. Effects of hydroxyfasudil administered to the nucleus tractus soli-tarii on blood pressure and heart rate in spontaneously hypertensive rats / K. Ho, Y. Hirooka, K. Yoshikwu // Clin, and exp. Hypertens. 2005. - V 27, №2. - P. 269277.

109. Hope B.T. Histochemical characterization of neuronal NADPH-diaphorase / B.T. Hope, S.R. Vincent // J. Neurochem Cytochem. 1989. - V. 37. -P. 653-661.

110. Huang C.-C. 3-Morpholini sydnonimine inhibits glutamatergic transmission in rat rostral ventrolateral medulla via peroxynitrite formation and adenosine release. / C.-C. Huang, S.H. Chan, K.-S. Hsu // Molecular Pharmacol. 2004. - V. 66.-P. 492-501.

111. Ito H. ATI receptor antagonist prevents brain edema without lowering blood pressure / H. Ito, K. Takemori, T. Suzuki // Acta Neurochir. 2000. - V. 76. -P. 141-145.

112. Ito S. Influence of GABA in the nucleus of the solitary tract on blood pressure in baroreceptor-denervated rats / S. Ito, A.F. Sved // Amer. J. Physiol. -1997. V. 273, №5. - P. 657-662.

113. Ito S. Ventrolateral medulla ATPi receptors support arterial pressure in Dahl salt-sentive rats / S. Ito, K. Komatsu // Hypertension. 2003. - V. 41, №3. -P. 744-750.

114. Isaacson J.S. Local and diffuse synaptic actions of GABA in the hippocampus / J.S. Isaacson, J.M. Solis, R.A. Nicoll. // Neuron. 1993. - №10. - P. 165-175.

115. Jendekovd L. The time-dependent effect of Provinols™ on brain NO synthase activity in L-NAME-induced hypertension / L. Jendekovd, A. Kojsova // Physiol. Res. 2006. - V. 551. - P. 31-37.

116. Kagiyama S. Enhanced depressor response to nitric oxide in the rostral ventrolateral medulla of spontaneously hypertension rats / S. Kagiyama, T. Tsu-chihashi, M. Fujishima // Hypertension. 1998. - V. 31. - P. 1030-1034.

117. Karine L. NO produced by endothelial NO synthace is a mediator of delayed precitioning- induced endothelialprotection / L. Karine, F. Julie, R. Vincent // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - V. 75. - P. 2053-2060.

118. Kishi T. Overexpression of eNOS in RVLM causes hypertension and bradycardia via GABA release / T. Kishi, Y. Hirooka, K. Sakai et al. // Hypertension. 2003.-V. 38.-P. 896-901.

119. Klein G. Protein kinase G reverses all isoproterenol induced changes of cardiac single L-type calcium channel gating / G. Klein, H. Drexler, F. Schroder // Cardiovasc. Res. -2000. V. 48. - P. 367-374.

120. Kuang F. Extravasation of blood-borne immunoglobulin G through blood-brain barrier during adrenaline-induced transient hypertension in the rat / F. Kuang, B. Wang, P. Zgang et al // Neurosci. 2004 - V. 114 - P. 575-591.

121. Kubo T. Mechanisms of Hypertension in the Central Nervous System / T. Kubo // J. Yakugaku Zasshi. 2006. - V. 126, №9. - P. 695-709.

122. Kubota I. Increased susceptibility to development of triggered activity in myocytes from mice with targeted disruption of endothelial nitric oxide synthase/ I. Kubota, X. Han, D.J. Opel // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - V. 32 - P. 12391248.

123. Kullmann D. M. Spillover and synaptic cross talk mediated by glutamat and GABA in the mammalian brain. / D.M. Kullmann. // Prog. Res. Brain Rev. -2000.-№125.-P. 339-351.

124. Kuwaki T. Blood pressure regulation by rostral ventrolateral medulla. Contribution of endothelin / T. Kuwaki, M. Kumada // Clin, and exp. Hypertens.2003. -V. 25, №5.-P. 293-294.

125. Lee J. Reciprocal regulation of angiotensin convtrting enzyme and neutral endopeptidase in rats with experimental hypertension /J. Lee // Physiol. Res.2004. -V. 53, №4. P. 365-368.

126. Li D.-P. Imidazoline receptors : Clinical Prevalence in Hypertensive Patients american / D.-P. Li // Journal of Hypertension. 2000. - V. 13, №6. - P. 126-127.

127. Li D.-P. Angiotensin II attenuates synaptic GABA release and excites paraventricular-rostral ventrolateral medulla output neurons / D.-P. Li, H.J. Pan // Pharmac. and exp. Ther. 2005. - V. 313, №3. - P. 1035-1045.

128. Lin Y. Ghrelin acts at the nucleus of the solitary tract to decrease arterial pressure in rats / Y. Lin, K. Matsumura, M. Fukuhara // Hypertension. 2004. - V. 43, №5.-P. 977-982.

129. Li P. Inhibitory effect of GABA on firing activity of rostral ventrolateral medullary neurons of rat in vitro/ P. Li, N. Xu // Acta, physiol. sin. 1998. - V. 50, №5.-P. 483-489.

130. Lo W.-C. Cardiovascular effects of nitric oxide and adenosine in the nucleus tractus solitarii of rats / W.-C. Lo, C.J. Jan, S.N. Wu // Hypertension. -1998.-V. 32, №6.-P. 1034-1038.

131. Lo W.-C. Cardiovascular effects of nitric oxide and N-methyl-D-aspartate receptors in the nucleus tractus solitarii of rats / W.-C. Lo, H.C. Lin, L.P. Ger // Hypertension. 1997. - V.30, №6. - P. 1499-1503.

132. Ma S.X. Cardiovasoliscular regulation and expressions of NO synthase-tyrosine hydroxylase in nucleus tractus solitaries of ovine fetus / S.X. Ma, Q. Fang, M. Ross // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - V. 284. - P. 1057-1063.

133. Ma S.X. Effects of L-arginine-derived nitric oxide synthesis on neuronal activity in nucleus tractus solitary / S.X. Ma, F.M. Abboud, R.B. Felder // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. - V. 97. - P. 1032-1039.

134. Matsumura K. Angiotensin II acts at ATi receptors in the nucleus of the solitary tract to attenuate the baroreceptor reflex/ K. Matsumura, D.B. Averiil, C.M. Ferrario //Amer. J. Physiol. 1998. -V. 275, №5. - P. 1611-1619.

135. Martin S.R. Are myocardial eNOS and nNOS involved in the beta-adrenergic and muscarinic regulation of inotropy? A systematic investigation / S.R. Martin, K. Emanuel // Cardiovasc. 2006 - V. 70. - P. 97-106.

136. Massion P.B. Modulation of cardiac contraction, relaxation and rate by the endothelial nitric oxide synthase (eNOS): lessons from genetically modified mice / P.B. Massion, J.L. Balligand // J. Physiol. 2003. - V. 546. - P. 63-75.

137. Massion P.B. Relevance of nitric oxide for myocardial remodeling / P.B. Massion, J.L. Balligand // Curr. Heart Fail Rep. 2007. - V. 4. - P. 18-25.

138. Matsumoto S. Effects of N(G)-monomethyl-L-arginine on Ca(2+) current and nitric-oxide synthase in rat ventricular myocytes / S. Matsumoto, T. Taka-hashi, M. Ikeda // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - V. 294 - P. 216-223.

139. Mayer D. Tempol attenuates excitatory actions of angiotensin II in the rostral ventrolateral medulla during emotional stress / D. Mayer, H. Geoffrey. R.D. Matteo // Hypertension. 2004. - V. 44, №1. -P. 101-106.

140. McMullan S. Circulating angiotensm II attenuates the sympathetic baro-reflex bu reducing the barosensitivity of medullary cardiovascular neurones in the rate/ S. McMullan, A.K. Goodchild, P.M. Puowsky // J. Physiol. 2007. - V. 582. -P. 711-722.

141. Moncada S. The biology of nitric oxide / S. Moncada, O. Rossi // J. Funct. Neurol. 1999. - V. 12, №3. - P. 135-140.

142. Morrison S.F. Glutamate in the spinal sympathetic intermediolateral nucleus: localization by light and electron microscopy / S.F. Morrison, J. Callaway, T.A. Milner // Brain Res. 1989. - V. 50. - P. 5-15.

143. Morrison S.F. Rostral ventrolateral medulla: a source of the glutamatergi innervations of the sympathetic intermediolateral nucleus / S.F. Morrison, T.A. Milner, D.J. Reis // Brain Res. 2001. - V. 56. - P. 126-135.

144. Milner T.A. Adrenergic neurones in the rostral ventrolateral medulla: ultrastructure synaptic relations with other transmitter-identified neurons // T.A. Milner, V.M. Pickel, S.F. Morrison //Prog. Brain Res. 1989. - V. 81. - P. 29-47.

145. Miyamae T. Dopaergjc components in the caudal ventrolatera medulla in baroreflex neurotransmission / T. Miyamae, Y. Goshima, Y. Misu // Neuroscience.- 1999.-V. 92, №1.-P. 137-149.

146. Mitchell J.A. Role of nitric oxide and prostacyclin as vasoactive hormones released by the endothelium / J.A. Mitchell, A.U. Ferhana, L. Bauey // Exp. Physiol. 2008. - V. 93, №1. - P. 141-147.

147. Nerbonne J.M. Molecular basis of functional voltage-gated K+ channel diversity in the mammalian myocardium / J.M. Nerbonne // J. Physiol. — 2000. — V. 525.-P. 285-298.

148. Nishihama M. An L-dopaergic relay from the posterior hypothalamic nucleus to the, rostral ventrolateral medulla and cardiovascular function in anesthetized rats / M. Nishihama, T. Miyamae, F. Okumura // Hypertension. 2005. - V. 57.-P. 178-185.

149. Oliet S. H. Control of glutamate clearance and synaptic efficacy by glial coverage of neurons. / S.H. Oliet, R. Piet, D.A. Poulain // Science. 2001. - V. 292.-P. 231-239.

150. Palmer K. Stressor specificity of central neuroendocrine responses: implication for stressor-related disordes / K. Palmer, M. Palkovits // Endocrine Rew.- 2001. V. 22. - P. 502-548.

151. Patel K.P. Role of nitric oxide in central sympathetic outflow / K.P. Pa-tel, Y.F. Li, Y. Hirooca // Experimental Biol, and Med. 2001. - V. 226. - P. 814824.

152. Paton J.F. Nucleus tractus solitarii: Integrating structures / J.F. Paton // Exp. Physiol. 1999. -V. 84, №5. - P. 815-833.

153. Paxinos G. The rat brain in stereotaxic coordinates / G. Paxinos, C. Watson. Orlando Acad. Press. - 1986 - 136 p.

154. Pinho M.D. Lesion c the caudal ventrolateral medulla prevents the induction c hypertension by adenosine receptor blockade in rats / M.D. Pinho, K. Morato // Brain Res. 2006. - V. 107. - P.374-382.

155. Pilowski P.M. Baroreceptor reflex pathways and nturotransmitters: 10 years on / P.M. Pilowski //J. Hipertetsion. 2002. - V. 20. - P. 1675-1688.

156. Pladys P. Role of brain and peripheral angiotensin II in hypertension and arterisl baroreflex programmed during fetal life in rat / P. Pladys et al. // Pediatric. Research. 2004. - V. 55, №6. - P. 1042-1049.

157. Poison J.W. Automation of analysis of cardiovascular autonomic function from chronic measurements of arterial pressure in conscious rats / J.W. Poison, D. Murphy, J.F. Paton // Exp. Physiol. 2006. - V. 91, №1. - P. 201-213.

158. Ruetten H. Concentric left ventricular remodeling in endothelial nitric oxide synthase knockout mice by chronic pressure overload / H. Ruetten, S. Dim-meler, D. Gehring // Cardiovasc. Res. 2005. - V. 66. - P. 444-453.

159. Russakov D.A. Extrasinaptic glutamate diffusion in the hipppcampus: ultrastrucural constraints, uptake and receptor activation / D.A. Russakov, D.M. Kullman // J. Neurosci. 1998. - №18. - P. 3158-3170.

160. Rupp H. No-induced neuroprotection in ischemic preconditioning stimulates mitochondrial Mn-SOD activity and expression via RAS/ERK 1/2 pathway / H. Rupp, M. Santillo, A. Adometto // J. Neurochem. 2007. - V. 103, №4. - P. 1472-1480.

161. Saxon D.W. Induction of NADPH-Diaphorase / Nitric Oxide Synthase in the brainstem trigeminal system resulting from cerebellar lesions / D.W. Saxon. A.J. Beitz//J. comparat. neurol. 1996. -V. 371. - P. 41-71.

162. Scrogin K.E. Chronic nitric oxide inhibition with L-NAME: Effects on autonomic control of the cardiovascular system / K.E. Scrogin, D.C. Hatton, C.Y. Chi // J. Physiol. 1998. - V. 274, №2. - P. 367-374.

163. Smith A.M. Microinjection of orexin into the rate nucleus tractus solita-rius causes increases in blood pressure / A.M. Smith, B.C. Connouy, A.V. Ferguson // Brain Res. 2002. - V. 95, №1. - P. 261-267.

164. Ster M. NO inhibits supraoptic oxytocin and vasopressin neurons via activation of GABAergic synaptic inputs / M. Ster, J.E. Ludwig // Am. J. Physiol. -2001.-V. 280, №6.-P. 1815-1822.

165. Sun J. Hypercontractile female hearts exhibit increased S-nitrosylation of the L-type Ca2+ channel alphal subunit and reduced ischemia/reperfusion injury / J. Sun, E. Picht, K.S. Ginsburg // Circ. Res. 2006. - V. 98. - P. 403-411.

166. Talman W.T. NO and Central Cardiovascular Control. / W. Talman // Hypertension. 2006. -V. 48. - P. 552-554.

167. Torok J. Participation of nitric oxide in different models of experimental hypertension / J. Torok // Physiol. Res. 2008. - V. 57, №6. - P. 813-825.

168. Togashi H. A Central nervous system action of nitric oxide in blood pressure regulation / H. Togashi, I. Sakuma, F. Yoshioka // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992. - V. 262. - P. 343-347.

169. Tsukamoto K. Pressor responses to serotonin injected into the nucleus tractus solitanus of sprague-dawley rats and spontaneously hypertensive rats / K. Tsukamoto, T. Kurihara, N. Nakayama // Qin and Exp. Hypertens. 2000. - V. 22, №1. - P. 63-73.

170. Tea M.-H. Role of nitric oxide in a melanocyte-stimulating hormone-induced hypotension in the nucleus tractus solitarii of the spontaneously hypertensive rats/ M.-H. Tea, W.T. Weng, W.C. Lo // Pharmacol, and exp. Ther. 2007. -V. 321, №2.-P. 455-161.

171. Takemura Y. Fas signaling induces akt activation and upregulation of endothelial nitric oxide synthase expression / Y. Takemura, K. Fukuo, O. Yasuda // Hypertension. 2004. - V. 43, №4. - P. 880-884.

172. Tweedie D. Sarcoplasmic reticulum Ca content, sarcolemmal Ca influx and the genesis of arrhythmias in isolated guinea-pig cardiomyocytes / D .Tweedie, S.E. Harding, K.T. MacLeod // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - V. 32. - P. 261272.

173. Varghese P. Betta-adrenoceptor deficiency blocks nitric oxide-dependent inhibition of myocardial contractility / P. Varghese, R.W. Harrison, R.A. Loft-house // J. Clin. Invest. 2000. - V. 106. - P. 697-703.

174. Vallance P. Nitric oxide in human hypertension-up, down or unaffected? / P. Vallance // Clin, science. 1999. - V. 97. - P. 343-344.

175. Van I.R. Regulatory functions of the vascular endothelium / I.R. Van, E.E. Anggard, R.M. Botting // Engl. J. Med. 1990. - V. 323. - P. 27-36.

176. Vinsent S.R. Nitric oxide: a radical neurotransmitter in the central neur-vous system / S.R. Vinsent // Progr. Neurobiol. 1994. - V. 42. - P. 129-160.

177. Viard E. Cardiovascular responses to acivation of metabotropic glutamate receptors in the nTS of the rats / E.Viard, H.N. Sapru // Brain Res. 2002. -V. 952, №2.-P. 308-321.

178. Yamagami K. Nitre oxide reduces astrocytic lactate production and induces neuronal vulnerability in stroke-prone spontaneously hypertensive rats / K. Yamagami, M. Tagami, Y. Yamori // Glia. 2008. - V. 56, №4. - P. 387-393.

179. Yang-Yong, K.Z. Dynamics of nitric oxide and peroxynitrite during global brain ischemia/reperfusion in rat hippocampus: NO-sensor measurement and modeling study / K.Z. Yang-Yong, G.M. Ning, M.L. Wang // Neurochem. Res. 2008. - V. 33, №1. - P. 73-80.

180. Yang L. Protein kinase G phosphorylates Cavl.2 alphalc and beta2 sub-units / L. Yang, G. Liu, A. Bellinger // Circ. Res. 2007. - V. 101. - P. 465-474.

181. Xu Y. Decrease in arterial pressure induced by adremo,edullin in the hypothalamic paraventricular nucleus is mediated by nitric oxide and GABA / Y. Xu, L. Krukoff// Regul. pept. 2004. - V. 119. - P. 21-30.

182. Wang W.Z. Non-NMDA receptors within caudal ventrolateral medulla are involved in transmission of baroreflex of rats / W.Z. Wang, W.J. Yuan, Y.J. Pan // Acta Pharmacol. Sin. 2003. - V. 24, №8. - P. 783-789.

183. Wangensteen S. Role of neuronal nitric oxide synthase in response to hypertonic saline loading in rats I S. Wangensteen, G. Rodriguez, J. Moreno // Acta physiol. scand. 2004. - V. 182, №4. - P. 389-396.

184. Wattanpitayakul S.K. Endothelial dysfunction and peroxynitrite formation are early events in angiotensis-indiced cardiovascular disorders / S.K. Wattanpitayakul, D.M. Weinstein, B J. Holycross // J. FASEB. 2000. - V. 14, №2. - P. 271-278.

185. Wegener J.W. cGMP-dependent protein kinase I mediates the negative inotropic effect of cGMP in the murine myocardium / J.W. Wegener, H. Nawrath, W. Wolfsgruber // Circ. Res. 2002. - V. 90. - P. 18-20.

186. Wenzel R.R. II-imodasoline agonist moxonidine decreases sympathetic nerve activity and blood pressure in hypertensives / R.R. Wenzel, L. Spicker, S. Qui // Hypertension. 1998. - V. 32. - P. 1022-1027.

187. Whitworth J.A. Nitric oxide donation lowers blood pressure in adrenc-corticorrophic hormone-induced hypertensive rats / J.A. Whitworth // Clin, and Exp. Hypertens. 2004. - V. 26, №6. - P. 499-509.

188. Wu W.C. Nitric oxide reduces blood pressure in the nucleus tractus solitaries: A real time electrochemical study / W.C. Wu, Y. Wang, L.S. Kao et al. // Brain Research Bulletin. 2002. - V. 57, №2. - P. 171-177.

189. Wyss J.M. The Role of the Nervous System in Hypertension / J.M. Wyss, S.H. Carlson // Current Hypertension Reports. 2001. - V. 77. - P. 255262.

190. Zanzinger J. Role of nitric oxide in the neural control of cardiovascular function / J. Zanzinger // Cardiovasc. Res. 1999. V. 43. - P. 639-649.

191. Zhang Z.S. Enhanced inhibition of L-type Ca2+ current by beta3-adrenergic stimulation in failing rat heart / Z.S. Zhang, H.J .Cheng, K. Onishi // J. Pharmacol. Exp Ther. 2005. - V. 315. - P. 1203-1211.

192. Zhao J. Electrophysiological effects of nitric oxide on spontaneous activity of rabbit atrioventricular node cells / J. Zhao, H. Ma, X. Teng // Exp. physiol. -2004. -V. 56, №3. P. 369-373.

193. Ziolo M.T. Inhibition of cyclic GMP hydrolysis with zaprinast reduces basal and cyclic AMP-elevated L-type calcium current in guinea-pig ventricular myocytes / M.T. Ziolo, G.M. Wahler, J.M. Smith // Br. J. Pharmacol. 2003. - V. 138.-P. 986-994.

194. Ziolo M.T. The real estate of NOS signaling: location, location, location / M.T. Ziolo, D.M. Bers // Circ. Res. 2003. - V. 92. - P. 1279-1281.