NO-зависимые механизмы фармакологической регуляции артериального давления в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Тыртышникова, Анна Владимировна

• Тыртышникова, Анна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тыртышникова, Анна Владимировна

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о патогенезе 10 артериальной гипертензии

1.1.1 Роль N0 в нейрогенном механизме регуляции 13 артериального давления

1.1.2 Значение N0 в гуморальном механизме регуляции 19 артериального давления

1.1.3 МО-зависимые сосудистые механизмы регуляции 25 артериального давления

1.2 Подходы к фармакотерапии артериальной 31 гипертензии

Глава 2. ОБЪЕМ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Экспериментальная модель нефрогенной гипертензии

2.2 Протокол экспериментального исследования

2.3 Общеморфологические методы исследования

2.4 Метод гистохимического выявления МАОРН - 44 диафоразы

2.5 Морфометрическая обработка данных

2.6 Статистическая обработка данных

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ 48 НЕФРОГЕННОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Глава 4. ХАРАКТЕРИСТИКА NO-ЕРГИЧЕСКИХ

СИСТЕМ В НОРМЕ И ПРИ РАЗВИТИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ

ГИПЕРТЕНЗИИ

4.1 NO-ергическая функция гипоталамуса

4.2 Состояние NO-ергической функции продолговатого 62 мозга. Ядро солитарного тракта, дорсальное ядро и п. ambiguous.

4.3 Изменение NADPH - диафоразы в эндотелии сосудов 68 мышечного типа (внутренней сонной и базиллярной артерий) и эластического (аорты) типа

4.4 Динамика NO-ергической функции нейронов 70 мозгового вещества надпочечников

Глава 5. NO - ПРОДУЦИРУЮЩАЯ ФУНКЦИЯ 75 ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ ЖИВОТНЫХ ПРИ КОРРЕКЦИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ

ГИПЕРТЕНЗИИ ПРЕПАРАТАМИ РАЗЛИЧНЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ГРУПП

5.1 Изменение NO - ергической функции гипоталамуса 76 при коррекции артериальной гипертензии иАПФ (эналаприлат), |3-блокатором (пропранолол) и блокатором кальциевых каналов (верапамил)

5.2 Коррекция NO - ергической функции нейронов 85 продолговатого мозга при коррекции артериальной гипертензии гипотензивными препаратами

Динамика активности NADPH - диафоразы в эндотелии сосудов мышечного и эластического типа при коррекции артериальной гипертензии иАПФ (эналаприлат), (3-блокатором (пропранолол) и блокатором кальциевых каналов (верапамил)

Изменение активности Ж)-ергической функции нейронов мозгового вещества надпочечников при коррекции артериальной гипертензии иАПФ (эналаприлат), (3-блокатором (пропранолол) и блокатором кальциевых каналов (верапамил)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «NO-зависимые механизмы фармакологической регуляции артериального давления в эксперименте»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Важнейшими патогенетическими звеньями в развитии артериальной гипертензии (АГ) традиционно считается увеличение активности симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем, а также дисбаланс эндотелиозависимых механизмов [119, 191, 197]. Избыточная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РАСС) приводит не только к задержке натрия и воды в организме, но и к изменениям органов-мишеней - сердца, почек, мозга и периферических сосудов [60, 61, 149, 178].

Открытие молекулы оксида азота (NO) позволило по-новому взглянуть на механизмы патогенеза АГ и наметить новые мишени фармакологического действия гипотензивных препаратов [35]. Выявление роли NO в нейрогенной, гуморальной и эндотелиальной регуляции артериального давления (АД) открыло широкие перспективы для разработки новых подходов к фармакологической коррекции гипертензивного синдрома [31, 69, 84, 203, 215]. Известно, что взаимодействие симпатоадреналовой и NO-ергической систем на разных уровнях нейроэндокринного контроля АД имеет специфические черты и может проявляться развитием как антагонистических, так и синергических модулирующих эффектов [203]. Взаимомодулирующие отношения между РААС и системой синтеза N0 имеют свои особенности в зависимости уровня их реализации, стадии развития гипертонической болезни и характера проводимой лекарственной терапии.

Изучение влияния на активность NO-синтазы (NOS) гипотензивных препаратов различных групп позволит установить значение центральных и периферических NO-ергических механизмов в патогенезе нефрогенной гипертензии и фундаментально обосновать новые подходы к ее коррекции. Изученные к настоящему времени эффекты NO-зависимой модуляции АД и фармакологического действия антигипертензивных средств ограничиваются изучением регулирующего влияния N0 на эндотелиальные механизмы регуляции сосудистого тонуса [24, 92]. Кроме того, в доступных источниках представлены данные об МО-зависимых механизмах действия лишь некоторых гипотензивных препаратов [24]. В этой связи детальное исследование Ж)-ергических процессов, протекающих на различных уровнях функциональной системы регуляции АД при его эндогенных и фармакологически индуцированных сдвигах, считается весьма актуальным, поскольку позволит выявить новые патогенетические механизмы формирования гипертензивного синдрома и возможные мишени его лекарственной терапии. Кроме того, выявление ИО-модулирующего компонента в спектре фармакологических эффектов известных антигипертензивных препаратов позволит объяснить некоторые особенности реализации их основных и побочных эффектов, а также наметить пути усовершенствования их химического состава путем включения селективных ЫО-модулирующих компонентов. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: определить значение нитроксидергического механизма в реализации фармакологических эффектов ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), р-адреноблокатора и блокатора кальциевых каналов при экспериментальной нефрогенной гипертензии. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Установить гистохимическую локализацию МАОРН - диафоразы (ЫАОРН-с1) в ядрах гипоталамуса и продолговатого мозга, эндотелии сосудах мышечного (внутренней сонной и базиллярной артерий) и эластического (аорты) типа, нейронах мозгового вещества надпочечников в условиях физиологической нормы и при экспериментальной нефрогенной гипертензии.

2. Изучить характер изменений Ж)-ергической активности в указанных клеточных элементах животных с экспериментальной нефрогенной гипертензией под действием Р-адреноблокатора.

3. Определить активность КАБРН-ё в указанных структурах экспериментальных животных под действием ингибитора АПФ.

4. Установить динамику Ж)-ергической активности в ядрах гипоталамуса и продолговатого мозга, сосудах мышечного и эластического типа, нейронах мозгового вещества надпочечников под влиянием блокатора кальциевых каналов.

5. Обосновать значение центральных и периферических МО-ергических механизмов в реализации фармакологических эффектов гипотензивных препаратов при экспериментальной нефрогенной гипертензии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В условиях моделирования экспериментальной нефрогенной гипертензии у лабораторных животных установлена гистохимическая локализация КАБРН-ё и проведено гистохимическое исследование динамики активности фермента синтеза N0 в центральных и периферических структурах, причастных к регуляции сердечно-сосудистой системы. Показано, что формирование АГ, инициированное химической деструкцией части почечной паренхимы, сопровождается динамическими и селективными изменениями Ж)-ергической активности нейронов гипоталамуса, продолговатого мозга, мозгового вещества надпочечников, эндотелиальных клеток сосудов. Установлено >Ю-модулирующее действие антигипертензивных препаратов из группы ингибиторов АПФ, Р-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов. Полученные данные позволяют уточнить роль центральных и периферических МЭ-ергических механизмов в патогенезе нефрогенной гипертензии и значение N0 в реализации фармакологических эффектов гипотензивных препаратов указанных групп. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

В ходе работы получены новые факты, расширяющие представление о нейрохимических механизмах регуляции артериального давления. Показано значение центральных и периферических Ж)-зависимых механизмов в динамике развития экспериментального гипертензивного синдрома. Полученные в эксперименте данные о влиянии ингибиторов АПФ, Р-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов на Ж)-ергическую активность нейронов вазомоторных центров головного мозга, эндотелиальных клеток сосудов мышечного и эластического типа, нейронов мозгового вещества надпочечников позволяют обосновать значение Ж)-ергического механизма в реализации центральных и периферических эффектов гипотензивных препаратов, а также разработать более совершенные и рациональные подходы к фармакологической регуляции АД.

Полученные в ходе работы данные используются в лекционном курсе и в материалах практических занятий на кафедрах общей и клинической фармакологии, гистологии, патологической физиологии, при базовой и последипломной подготовке врачей. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Регуляция артериального давления в условиях нефрогенной экспериментальной гипертензии обеспечивается центральными и периферическими Ж)-ергическими механизмами.

2. Фармакодинамические эффекты пропранолола, эналаприлата и верапамила в условиях экспериментальной артериальной гипертензии являются МО-зависимыми и реализуются как на уровне периферической, так и центральной регуляции.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на Тихоокеанской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2007, 2008, 2009); Дальневосточном региональном конгрессе с международным участием «Человек и лекарство» (Владивосток, сентябрь 2007, 2008, 2009); XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2009); обществе Специалистов по клинической фармакологии Приморского края (Владивосток, ноябрь 2010).

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Тыртышникова, Анна Владимировна

ВЫВОДЫ:

1. Центральное звено >Ю-ергической регуляции артериального давления включает нейроны гипоталамуса (паравентрикулярного, супраоптического ядер, срединного возвышения) и продолговатого мозга (ядро солитарного тракта, дорсальном и двойном ядрах). Периферическое звено представлено N0-продуцирующими эндотелиоцитами сосудов и нейронами мозгового вещества надпочечников.

2. Развитие артериальной гипертензии сопровождается специфическими изменениями активности М>ергических нейронов головного мозга, участвующих в регуляции артериального давления: уменьшением числа и активности КАБРН-ё-позитивных нейронов мелкоклеточной зоны паравентрикулярного ядра, волокон срединного возвышения гипоталамуса, нейронов ядра солитарного тракта; увеличением числа и активности ЫАВРН-с!-позитивных нейроцитов в эндокринных ядрах гипоталамуса, дорсальном и двойном ядрах продолговатого мозга.

3. Системное повышение АД при нефрогенной гипертензии ведет к угнетению ЖЗ-продуцирующей функции эндотелия сосудов мышечного и эластического типов; в нейронах мозгового вещества надпочечников изменение N0-ергической активности имеет динамический характер.

4. В условиях экспериментальной нефрогенной гипертензии пропранолол повышает активность фермента и количество ЫАОРН-ё-позитивных нейронов в дорсальном и ядре одиночного пучка продолговатого мозга, восстанавливает ЫО-продуцирующую активность эндотелиоцитов сосудов.

5. №>модулирующие эффекты эналаприлата и верапамила реализуются как на центральном, так и на периферическом уровне. В нейронах гипоталамуса и продолговатого мозга под влиянием препаратов регистрируется увеличение числа NADPH-d-позитивных нейронов и восстановление активности фермента в тканевых элементах срединного возвышения. Антигипертензивное действие препаратов сопровождается увеличением NO-ергической активности эндотелиальных клеток сосудов мышечного и эластического типа и восстановлением синтеза NO в нейронах мозгового вещества надпочечников.

6. Полученные данные свидетельствуют об участии центральных и периферических NO-ергических механизмов в реализации фармакологических эффектов пропранолола, эналаприлата и верапамила при экспериментальной нефрогенной гипертензии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Конец XX века ознаменовался не только интенсивным развитием фундаментальных понятий патогенеза АГ, но и критическим пересмотром многих представлений о причинах, механизмах развития и лечении этого заболевания. Артериальная гипертензия — наиболее значимое по эпидемиологическим масштабам, социальным и экономическим последствиям заболевание в мире. В настоящее время АГ рассматривается как сложнейший комплекс нейрогуморальных, гемодинамических и метаболических факторов [46]. Важнейшими патогенетическими звеньями в развитии АГ является увеличение тонуса симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем [119, 191], а также дисбаланс эндотелиозависимых механизмов. Избыточная активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) приводит не только к задержке натрия и воды в организме, но и к изменениям органов-мишеней — сердца, почек, мозга и периферических сосудов [63]. При выборе антигипертензивных препаратов патогенетически обоснованным представляется применение ЛС, подавляющих активность РААС и СНС [6, 28, 72, 74, 75, 86, 89, 109].

Выявление роли N0 в нейрогенной, гуморальной и эндотелиальной регуляции АД открыло широкие перспективы для разработки новых подходов к фармакологической коррекции гипертензивного синдрома. [31, 69, 84, 203, 215]. В настоящее время на фармацевтическом рынке появляются новые препараты, включающие в свой состав Ж)-ергические компоненты, улучшающие свойства препарата-предшественника (небиволол). Известно, что взаимодействие симпатоадреналовой и М>ергической систем на разных уровнях нейро-эндокринного контроля АД имеет специфические черты и может проявляться развитием как антагонистических, так и синергических модулирующих эффектов [203]. Взаимомодулирующие отношения между РААС и системой синтеза N0 также имеют свои особенности в зависимости от уровня их реализации, стадии развития гипертонической болезни и характера проводимой лекарственной терапии.

Известные к настоящему времени эффекты МО-зависимой модуляции АД и фармакологического действия антигипертензивных средств ограничиваются изучением регулирующего влияния N0 на эндотелиальные механизмы регуляции сосудистого тонуса. При этом в доступных источниках представлены данные об ТЧО-зависимых механизмах действия лишь некоторых гипотензивных препаратов [24, 29]. В этой связи детальное исследование N0-ергических процессов, протекающих на различных уровнях функциональной системы регуляции АД при его эндогенных и фармакологически индуцированных сдвигах, позволит выявить новые патогенетические механизмы формирования гипертензивного синдрома и возможные мишени его лекарственной терапии. Кроме того, выявление Ж)-модулирующего компонента в спектре фармакологических эффектов известных антигипертензивных препаратов позволит объяснить некоторые особенности реализации их основных и побочных эффектов, а также наметить пути усовершенствования их химического состава путем включения селективных Ж)-модулирующих компонентов.

Для изучения патогенеза АГ используются различные экспериментальные модели. Самыми распространенными являются модели, воспроизводимые на крысах путем стеноза почечной артерии, субтотальной нефроэктомии, минералкортикоидной нагрузки. Большинство из предложенных моделей ренопривной и реноваскулярной гипертензии нуждаются в проведении тяжелых полостных операций, что может значительно искажать получаемые результаты [62]. В настоящее время предпочтение отдается моделям, позволяющим приблизить результаты исследования к клинике и затрагивающим ключевые звенья патогенеза нефрогенной гипертензии, в частности, такие как активация прессорной и снижение депрессорной гормональной активности почечного эндокринного аппарата. В нашем исследовании мы использовали модель экспериментальной нефрогенной гипертензии путем химического разрушения части почечной паренхимы инъекцией в нижний полюс правой и левой почки 0,1 мл 10% раствора формалина. В предложенной модели наличие АГ подтверждено высокими показателями систолического АД, типичными изменениями стенки аорты (гиперплазией и расслоением ее эластических мембран), активацией прессорной РААС, а также развитием гипертрофии миокарда, что, в свою очередь, было доказано на основании увеличения массы сердца, сердечного индекса и диаметра кардиомиоцитов на 69,5% через 6 месяцев от начала эксперимента [97, 98].

Нитроксидергическая регуляция АД имеет многоуровневую организацию и состоит из центральных и периферических звеньев. Результаты проведенного в настоящем исследовании гистохимического мониторинга активности КАОРН-диафоразы в ядрах гипоталамуса и продолговатого мозга, эндотелии сосудов мышечного (внутренней сонной и базиллярной артерий) и эластического типа (аорты), нейронах мозгового вещества надпочечников позволили уточнить гистохимическую локализацию КАБРН-с! и динамику ее активности при экспериментальной нефрогенной гипертензии.

Экспериментальные работы последних лет свидетельствуют о том, что молекулярные регуляторы, синтезируемые в нервной ткани, в том числе N0, принимают активное участие в нейрогенных механизмах формирования АГ [36, 77]. Центральные МЭ-ергические системы регуляции сердечно-сосудистой системы представлены ядрами гипоталамуса и продолговатого мозга. В гипоталамическом центре регуляции АД мы рассматривали ядра, обеспечивающие нейрогенный и гуморальный контроль вазомоторных реакций.

Мелкоклеточная зона паравентрикулярного ядра, синтезирующая кортикотропин-релизинг-гормон, и структуры срединного возвышения включены в обмен гормонов коркового вещества надпочечников и участвуют в регуляции АД за счет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В исследованных ядрах гипоталамуса человека [140], крысы [125] и других млекопитающих [154] ЫАОРН-с1-реактивные нейроны имеют однотипную локализацию, полностью совпадающую с местами синтеза N0-синтазы [139]. Можно считать поэтому, что изучение динамики нитроксидергических процессов в мозге экспериментальных животных при АГ в определенной мере отражали, соответствующие процессы, протекающие у человека при формировании данного патологического состояния.

Известно, что в мелкоклеточной зоне гипоталамуса NO локализуется в нейронах, секретирующих кортикотропин-релизинг-гормон [224] и обладает стимулирующим влиянием на биосинтез КРФ и его высвобождение в портальную систему гипофиза [214]. Поэтому активность NO-ергических процессов в мелкоклеточных нейронах паравентрикулярного ядра гипоталамуса и тканевых элементах срединного возвышения может в определенной мере отражать уровень кортикотропной активности.

При формировании экспериментальной нефрогенной гипертензии у животных мы наблюдали изменения количества и нитроксидергической активности нейронов ч мелкоклеточной зоны и их нейросекреторных волокон, которые распределяются в области срединного возвышения дна III желудочка и являются местом высвобождения нейросекрета в портальную систему гипофиза. По мере развития нефрогенной гипертензии число и гистохимическая активность в этих структурах постепенно изменялась. Число NADPH-d-продуцирующих нейронов мелкоклеточной зоны гипоталамуса сокращалось в 1.5-2 раза по сравнению с контрольной группой. Незначительный прирост популяции NADPH-d-позитивных клеток наблюдался лишь к 6 неделе развития гипертензии.

Сходную динамику ферментативной активности имели структуры срединного возвышения на фоне развития нефрогенной гипертензии. Здесь основная доля ферментативной активности приходилась на NADPH-d-позитивные волокна внутреннего слоя срединного возвышения III желудочка. Исходя из тех соображений, что единственным типом гипофизотропных клеток гипоталамуса, солокализующих NO-синтазу, являются КРФ-синтезирующие нейроны мелкоклеточной зоны параветрикулярного ядра гипоталамуса [224], можно считать NADPH-d-позитивные волокна срединного возвышения аксонами именно этих клеток.

Таким образом, при формировании экспериментальной нефрогенной гипертензии не только уменьшалась совокупная нитроксидергическая активность мелкоклеточных образований паравентрикулярного ядра, но и создавались менее благоприятные условия для высвобождения их нейросекреторных продуктов в портальную систему гипофиза.

Крупноклеточные нейроны паравентрикулярного и супраоптического ядер за счет секреции гормона вазопрессина обеспечивают комплексное регулирующее влияние сосудистого тонуса. Изменения в эндокринной части гипоталамуса при развитии экспериментальной гипертензии касались как собственно числа NADPH-d-продуцирующих нейроцитов, так и их нитроксидергической активности. Общая тенденция динамики NO-ергической активности нейроцитов супраоптического и крупноклеточной зоны паравентрикулярного ядра имела нарастающий характер. В большей мере этот процесс был присущ нейронам паравентрикулярного ядра, где двукратное нарастание гистохимической активности сопровождалось увеличением числа их популяции примерно в 3.5 раза. В супраоптическом ядре увеличение числа NADPH-d-продуцирующих нейронов (в 2.5 раза), напротив, протекало на фоне снижения их гистохимической активности. Этот факт, очевидно, связан с разным химическим фенотипом NO-ергических эндокриноцитов гипоталамуса, так в супраоптическом ядре вырабатывают, преимущественно, окситоцин, а в паравентрикулярном ядре — вазопрессин [158, 222, 224].

Вазопрессин и окситоцин, вырабатываемые крупноклеточными ядрами гипоталамуса, помимо участия в водно-солевом гомеостазе, регуляции уровня кровяного давления и контроля репродуктивной функции, интегрируют работу стрессовой оси за счет влияния на ее кортикотропную активность. В условиях физиологической нормы и при стрессовых ситуациях окситоцин воздействовал на КРФ-синтезирующие нейроны, тормозил их метаболическую активность. Вазопрессин, высвобождаемый гипоталамическими крупноклеточными структурами, напротив, стимулировал уровень продукции кортикотропинов в гипофизе, воздействовал на специфические рецепторы железистых клеток передней доли [121].

Большинство исследователей демонстрировали ингибиторную природу влияний NO на гормональную функцию гипоталамуса. У крыс контрольной группы и у человека предшественники N0 снижали уровень продукции гормонов, угнетали электрофизиологическую активность нейронов in vivo и in vitro, а вещества, нейтрализующие активность NOS, напротив, ее усиливали.

Известно, что в эндокринных ядрах гипоталамуса NO выступает в звене тормозной обратной связи. Его синтез находится под стимулирующим контролем со стороны вазопрессина и окситоцина, а связанная с этим гипернаработка NO вела к торможению их последующего выброса [205]. В основе этого действия лежала способность газа регулировать процессы локальной тормозной нейротрансмиссии [200].

Продолговатый мозг, ядра которого составляют бульбарный вазомоторный центр, играет важную роль в регуляции сердечной деятельности и функционировании барорефлекса. Деятельность сосудодвигательного центра определяется активностью нейронов моторного ядра блуждающего нерва — двойного ядра (nucí, ambiguus), специфическиех вазомоторных зон ядра солитарного тракта (вентро-медиальное и комиссуральное подъядра), а также нейронами дорсального ядра блуждающего нерва.

Рефлекторные влияния на нейроны сосудодвигательного центра осуществляются при возбуждении хемо — и механорецепторов, локализованных в сосудистой стенке [34]. Возбуждение механорецепторов дуги аорты, каротидного синуса при повышении АД вызывает торможение активности сосудодвигательного центра и, как следствие, рефлекторное снижение сосудистого тонуса. Напротив, при повышении давления в системе полых вен наблюдается усиление активности сосудистого центра и вазоконстрикторный эффект. Следует отметить, что деятельность сосудодвигательного центра сочетается с функцией моторного ядра блуждающего нерва — двойного ядра, снижающего в норме частоту сердечных сокращений. Известно, что N0, солокализованный в данных нейронах с нейромедиатором ацетилхолином, обеспечивает прямое модулирующее влияние на его синтез и высвобождение, и, соответственно, изменяет параметры сердечной деятельности - частоту сердечных сокращений [104, 105].

В физиологических условиях NO облегчает процессы передачи сенсорной информации внутри ядра солитарного тракта, усиливается барорецепторное торможение симпатической вазомоторной активности, способствуя тем самым снижению АД [27, 51, 163, 190]. При сокращении синтеза NO наблюдается противоположный эффект — повышение сосудистого тонуса [93, 104]. Реализация симпатоингибиторных влияний происходит в ядрах так называемого бульбарного вазомоторного центра.

У крыс при экспериментальном повышении АД в указанных ядрах бульбарного вазомоторного центра можно выделить 2 фазы изменений нитроксидергической активности. В течение недели после операции происходило снижение как количества NADPH-d-позитивных нейронов, так и их активности в кардиоваскулярных отделах ядра солитарного тракта и дорсальном ядре. Данное морфо-химическое состояние чувствительных и двигательных нейронов, формирующих блуждающий нерв, обуславливает снижение парасимпатического тонуса и является одной из причин гиперактивации симпатической нервной системы и повышения АД [5, 51, 93, 104]. Снижение синтеза NO и гиперактивация симпатической нервной системы провоцируют, кроме того, ремоделирование сосудистой стенки и способствуют закреплению АГ [120].

Начиная со 2-й недели эксперимента наблюдается активация NADPH-диафоразы в nucí, tractus solitarius, что свидетельствует о развитии компенсаторных парасимпатических реакций в ответ на стойкое повышение АД [104, 105, 163].

В дорсальном и двойном ядре, начиная со 2-ой недели развития АГ, изменения активности nNOS и количества NADPH-d-позитивных нейронов носили нарастающий характер. На 6 неделе АГ число нейронов и активность КАБРН-диафоразы в них превышали в 1,5 раза исходные показатели.

При АГ, по-видимому, происходит компенсаторная активация нитроксидергической системы, приводящая в итоге к дисбалансу внутри самой регуляторной системы, способствуя закреплению стабильной АГ. Соответствующие сигналы к его нейронам могут поступать из ядра солитарного тракта, в котором большинство ЫО-позитивных афферентов вагусного происхождения [26].

Динамический рисунок 1чЮ-ергической активности в тканевых структурах периферического звена модуляции АГ (эндотелии сосудов и мозговом веществе надпочечников) имеет собственные характеристики, отражающие степень вовлеченности данных структур в патологический процесс и выраженность их компенсаторных возможностей.

В эндотелии сосудов мышечного типа (внутренней сонной и базиллярной артериях) и эластического типа (аорты) нарастание АД сопровождалось последовательным угнетением их ЫО-продуцирующей функции в 1,5 раза по сравнению с крысами контрольной группы. Данное обстоятельство позволяет считать, что механизмы нарастания артериального давления при моделировании нефрогенной гипертензии обеспечиваются не только структурно-функциональным повреждением почек, но и выраженным дисбалансом эндотелиально-зависимых систем регуляции сосудистого тонуса.

N0 является локальным тканевым гормоном, поддерживающим вазодилатацию, и одним из основных факторов, регулирующих кровоток и контролирующих АД [21, 76]. Большое значение N0 имеет в регуляции мозгового кровообращения. Как известно, гладкие мышцы этих артерий иннервируются главным образом нервами, электрическая стимуляция которых вызывает расслабление сосудистой стенки, не опосредуемое адренергическими или холинэргическими нейромедиаторами [134]. Многие из этих неадренергических и нехолинергических нервов способны синтезировать и выделять N0. Иммуногистохимическими исследованиями было установлено наличие конститутивной NOS в этих нейронах. NO является главным регулятором локального кровотока в головном мозге [63, 131].

Важную роль как основное звено симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систем в развитии АГ играют надпочечники. Мозговое вещество надпочечников представляет собой нервный ганглий, в котором локализовались хромаффиноциты и локальные интернейроны. Хромаффинные клетки мозгового вещества синтезировали катехоламины -адреналин, норадреналин и дофамин, которые депонировали и выделяли в кровоток. Медуллярные интернейроны имели различный химический фенотип и выполняли в ганглии модулирующую роль в отношении секреторной активности хромаффинных клеток и параметров внутриорганного кровотока [128].

До настоящего времени в литературе нет единого мнения относительно направленности эффектов NO на синтез и высвобождение катехоламинов. Ряд исследователей обосновывали стимулирующее влияние самого NO, его доноров или предшественников на уровень продукции биогенных моноаминов в мозге [164], симпатических ганглиях [187] и надпочечниках [183]. Другие подтверждали симпатоингибирующее действие NO [177, 192], либо вообще отрицали участие N0 в модуляции хромаффинной ткани [185]. Такая неоднозначная ситуация, очевидно, определяется разными условиями проведения эксперимента, сроками наблюдения и выбором экспериментальной модели. Не исключено также, что ингибирующие эффекты NO реализовались при солокализации NOS и тирозингидроксилазы в одном нейроне [177] или под влиянием эндотелиальной NOS [128], в то время как симпатоактивирующее действие N0 проявлялось при его ретроградном или антероградном влиянии на мишень [183].

Установлено, что развитие экспериментальной гипертензии сопровождалось динамическими изменениями NO-ергической активности нейронов мозгового вещества надпочечников. Известно, что в мозговом веществе надпочечников NADPH-d-позитивными (NO-ергическими) являются собственные медуллярные интернейроны и пресинаптические вегетативные волокна [122, 179].

NO-ергические нервные элементы на наших препаратах богато иннервировали мозговое вещество надпочечников, формировали многочисленные варикозные утолщения на телах NADPH-d-негативных хромаффинных клеток [122, 185]. Это позволяло предполагать, что высвобождаемый ими NO принимал участие в модуляции секреторной активности катехоламинергических клеток в норме, при патологии и ее фармакологической коррекции.

В развитии изменений NO-ергической активности можно выделить три периода. Первая фаза повышения активности фермента, очевидно, определялась региональной травмой и сопровождалась как увеличением числа NADPH-d-позитивных нейронов, так и достоверным повышением показателей их гистохимической активности. Второй период, длящийся до конца 4 недели, когда происходило последовательное уменьшение обоих этих показателей, мы склонны относить за счет развития компенсаторной реакции со стороны нейромедиаторных систем мозгового вещества надпочечников. В течение последующих 4 недель развитие гипертензивого синдрома сопровождалось активацией NO-ергической популяции медуллярных нейронов, хотя их гистохимическая активность сохраняла тенденцию к снижению.

Таким образом, в нашем исследовании при использовании модели экспериментальной нефрогенной гипертензии можно предполагать, что в развитии АГ участвуют не только нефрогенные механизмы, но и формируется дисбаланс эндотелиально-зависимых механизмов регуляции сосудистого тонуса. Данное обстоятельство необходимо учитывать в клинической практике при подборе стратегии терапии больных с нефрогенной артериальной гипертензией.

Требования к современной антигипертензивной терапии предусматривают эффективное воздействие не только на функциональные параметры гемодинамики - уровень АД, ЧСС, периферическое сопротивление сосудов, но и тормозящее влияние на процессы структурной перестройки (ремоделирование) сердца и сосудов. Раскрытие роли локальных регуляторных факторов эндотелия - эндотелина, N0 - позволяют по-новому оценить возможности антигипертензивной терапии. Так, депрессия синтеза эндотелиального N0, мощного вазодилатирующего и вазопротекторного агента, как правило, наблюдающаяся у больных с развившейся АГ, может вносить вклад в прогрессирование АГ и ускорение ремоделирования сердечнососудистой системы. Поэтому теоретически обоснованным представляется применение воздействий и лекарственных препаратов, стимулирующих синтез N0 в эндотелии сосудов [14]. В работе были использованы препараты из разных фармакологических групп, обладающие разной способностью проникать через ГЭБ, и, соотвестсвенно проявлять различную степень выраженности центральных эффектов. Используемые в работе БКК верапамил и р-адреноблокатор пропранолол хорошо проникают через ГЭБ, хотя механизмы и способы реализации их мозговых эффектов изучены к настоящему времени достаточно фрагментарно. Ингибитор АПФ эналаприлат, по сравнению с другими препаратами данного класса (каптоприл, фозиноприл, лизиноприл, рамиприл), обладая высокой липофильностью и проходимостью через гистогематические барьеры, обладает невысокой способностью к преодолению ГЭБ. Однако описанные к настоящему времени "мозговые" побочные эффекты препарата (слабость, головокружение, головная боль), а также полученные в настоящем исследовании сведения о его N0-модулирующих эффектах в гипоталамусе и структурах продолговатого мозга, заставляют пересмотреть данные о фармакокинетике препарата или его основных метаболитов. Эксперименты, выполненные с использованием известных и широко применяемых в клинике антигипертензивных препаратов с разными механизмами действия (пропранолола, эналаприлата, верапамила), приводили не только к снижению повышенного АД у экспериментальных животных, но и сопровождались изменением нитроксидергической активности во всех изучаемых структурах, что позволило получить новые сведения о специфике их КЮ-модулирующей активности.

При применении ЛС во всех исследуемых групп с АГ в ядрах гипоталамуса, мы отмечали статистически достоверное изменение, как количества КАОРН-ё-позитивных нейронов, так и их нитроксидергической активности. При этом сроки реализации и направленность Ж)-модулирующих эффектов у препаратов разных групп имели свои особенности.

Введение верапамила и эналаприлата сопровождалось резким увеличением количества NADPH-d-пoзитивныx нейронов в мелкоклеточной зоне паравентрикулярного ядра гипоталамуса, хотя показатели из гистохимической активности оставались на уровне контрольных значений.

Аналогичный эффект наблюдался в отношении крупноклеточных образований гипоталамуса на всем протяжении введения верапамила и эналаприлата животным с экспериментальной нефрогенной гипертензией. Пропранолол, несмотря на развитие гипотензивного эффекта, активность КАЭРН-диафоразы в нейронах гипоталамуса не изменял. Известно, что большая популяция Ж>ергических нейронов в крупноклеточных образованиях гипоталамуса является вазопрессин-ергическими клетками [125]. Этот нейропептид оказывает стимулирующее влияние на продукцию оксида азота, находясь при этом под тормозным контролем с его стороны [171, 190]. Поэтому изменение эндогенных Ж)-ергических процессов в нейроэндокриноцитах гипоталамуса, по нашим данным, создает дополнительные возможности для развития гипотензивных эффектов препаратов, максимально выраженные у верапамила и эналаприлата.

При фармакологической коррекции все используемые в эксперименте препараты в отношении ЫО-ергической активности нейронов сосудодвигательного центра продолговатого мозга демонстрировали сходную активность. Их введение животным с АГ сопровождалось увеличением количества нейронов, положительно реагирующих на КАБРН-диафоразу, по сравнению с группой с экспериментальной АГ и возрастанием их активности в ядре солитарного тракта, а в дорсальном и двойном ядре вагуса увеличение КАБРН-ё-позитивной популяции нейронов сопровождалось снижением их гистохимической активности. Описанные изменения выявлялись уже на 1 неделе использования препаратов. К 6 неделе введения препаратов, измененные показатели нитроксидергической активности вагусных центров приближались к показателям интактного контроля. Оксид азота и ацетилхолин в ядрах вагуса солокализованы и имеют однонаправленную динамику при изменении АД. Наблюдаемая нами при фармакологической коррекции нормализация N0-ергической активности в ядрах бульбарного вазомоторного центра может служить косвенным признаком восстановления парасимпатических влияний исследуемых препаратов и обеспечивать развитие ваготонических эффектов пропранолола, эналаприлата и верапамила.

Многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что использованные в нашей работе препараты не только эффективно снижают и контролируют уровень АД, но и оказывают благоприятное воздействие на состояние органов-мишеней: миокард, сосуды, почки [36, 62, 72, 80, 81]. В основе этого эффекта лежит способность препаратов восстанавливать баланс между двумя вазоактивными системами — ангиотензина II и N0.

В нашем исследовании показано, что в разной степени модулирующее влияние на сниженную при гипертензии ЫО-ергическую функцию эндотелия присуще всем изученным препаратам. При коррекции экспериментальной АГ максимальный эффект в отношении ЫО-продуцирующей активности эндотелия сосудов мышечного типа (внутренней сонной и базиллярной артерих) был отмечен у эналаприлата и верапамила. Нормализация МЭ-ергической функции эндотелия аорты успешно протекала при использовании всех препаратов.

До настоящего времени считалось, что способность иАПФ усиливать вазодилатирующие свойства сосудов связывают с их влиянием на функцию эндотелия, опосредованое брадикинином. Другим механизмом воздействия иАПФ на эндотелиальную функцию является блокада образования ангиотензина II (АТ И), который рассматривается как индуктор оксидантного стресса. Экспериментально продемонстрировано увеличение образования активных форм кислорода (супероксид анион) под действием АТ II. Механизмы действия АТ II на продукцию супероксид аниона связаны со стимуляцией НАДФН/НАДН оксидаз. Таким образом, снижение АТ II приводит к уменьшению оксидантного стресса, продукты которого снижают активность N0. Ангиотензин II во многом обладает противоположным действием по отношению к N0 и в настоящее время признается практически его антагонистом. Ингибирование ангиотензинпревращающего фермента может восстанавливать баланс между двумя вазоактивнами системами -ангиотензина II и N0 [36]. В нашем исследовании показано, что дополнительным эффектом иАПФ является нормализация ИО-ергической функции эндотелия аорты и сосудов мышечного типа.

В экспериментальных и клинических исследованиях перспективными в коррекции дисфункции эндотелия оказались БКК, которые ограничивают сосудосуживающее влияние ангиотензин II и эндотелина - 1 путем уменьшения пула внутриклеточного Са2+' Были получены данные о том, что БКК дигидропиридинового ряда, такие как амлодипин, фелодипин улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию за счет экспрессии N0 [38, 67, 165, 219]. Считается, что основным механизмом увеличения N0 на фоне применения БКК является их антиоксидантное действие, активности супероксиддисмутазы, уменьшение разрушения N0 [38]. Полученные в нашей работе данные позволяют предположить, что верапамил, так же как БКК дигидропиридинового (амлодипин) ряда предотвращает реализацию феномена эндотелиальной дисфункции в эксперименте за счет нормализации синтеза N0 эндотелиальными клеками.

Большое значение при патологии сердечнососудистой системы имеют изменения метаболической активности клубочковой и пучковой зон коры надпочечников, а также клеток хромаффинной ткани мозгового вещества. В совокупности эти элементы, а также модулирующие их нейроэндокринные механизмы формировали сложную разветвленную систему регуляции АД.

В настоящей работе мы анализировали нитроксидергическую активность мозгового вещества надпочечников. Деятельность мозгового вещества надпочечников, секретирующего основное количество адреналина, находится под нейрогенным контролем со стороны центральной нервной системы и локальных интернейронов [128]. В нашем исследовании показано, что небольшая популяция NO-ергических медуллярных интернейронов достаточно активно реагируют на повышение АД и на проведение антигипертензивной терапии. Механизмы влияния NO на ткань мозгового вещества надпочечников при гипертензии и проведении гипотензивной терапии до настоящего времени остаются малоизученным и противоречивыми и касаются, в основном, анализа его ингибиторных [213], либо активирующих эффектов в моделях in vitro.

Наиболее выраженное торможение NO-ергической активности медуллярных интернейронов зафиксировано нами в мозговом веществе надпочечников. Введение экспериментальным животным лекарственных препаратов, сопровождаясь развитием гипотензивного эффекта, изменяло динамику биохимической реакции NO-ергических нейронов мозгового вещества надпочечников на развитие АГ. При этом NO-ергический "ответ" нейронов при использовании препаратов различных групп имел специфические черты, приводя к уменьшению числа NADPH-d-позитивных нейронов, их гистохимической активности или сочетанной реализацией обоих этих изменений. Все использованные в эксперименте средства из различных фармакологических групп ([3-адреноблокаторы, иАПФ и БКК) развивали антигипертензивное действие на фоне динамического, дифференцированого и селективного угнетения активности синтеза NO в этих клетках. Данные эффекты могут быть обусловлены спецификой функционирования внутриклеточных сигнальных каскадов в нервной ткани мозгового вещества надпочечников, или возникают вторично за счет изменения нейромедиаторного баланса в пресинаптических нервных цепях.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об участии центральных и периферических МЭ-ергических механизмов в реализации фармакологических эффектов пропранолола, эналаприлата и верапамила при эксперименальной нефрогенной гипертензии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тыртышникова, Анна Владимировна, 2011 год

1. Агеев Ф.Т., Овчинников А. Г., Мареев В. Ю. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Consilium medicum. -2001.-№3(2).-С. 61-65.

2. Арабидзе Г.Г. Артериальная гипертензия: применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Рус. Мед. Журн: РМЖ. 2007. - С. 702.

3. Артериальная гипертензия: проблемы и решения. Симпатическая нервная система и патология почек. Возможности медикаментозной коррекции: обзор // Рус. Мед. Журн: РМЖ. 2002. - Т. 10, №15. - С. 646-648.

4. Арутюнов Г.П. Лечение артериальной гипертонии на рубеже веков. Формирование новых воззрений: обзор // Сердце,- 2002 №4 - С. 187-190.

5. Бабич Е.В., Черток В.М., Коцюба А.Е. Нитроксидергические нейроны в ядрах продолговатого мозга у нормотензивных и гипертензивных крыс // Бюл. эксперимент, биологии и медицины. 2009. - Т. 148, №8. - С. 157-160.

6. Бакумов П.А. Нейрогуморальная активация при артериальной гипертонии: возможен ли надежный контроль? // Рус. Мед. Журн: РМЖ. 2001. - № 9 (10). - С. 401-404.

7. Баранова Е.И. Роль (3-адреноблокаторов с сосудорасширяющими свойствами в лечении сердечно-сосудистой патологии у женщин // Кардиология. 2005. - Т.З, № - С.102-106.

8. Барсукова А.В., Горячева А.А. Клинико-патогенетические аспекты вариабельности артериального давления при артериальной гипертонии // Кардиология.- 2003. №2 - С.82-88.

9. Башкатова В.Г., Раевский К.С. Оксид азота в механизмах повреждения мозга, обусловленных нейротоксическим действием глутамата // Биохимия. -1998. Т.63, №7.- С. 1020-1028.

10. Ю.Беленков Ю.К., Чазова И.Е. Первое российское национальное исследование РОСА (Российское исследование Оптимального снижения Артериального давления) // Артериальная гипертензия. 2003.-Т.9, №5 - С.151-155.

11. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции // Фарматека. 2004. - № 6. - С.41-49.

12. Бойцов С.А. Изучение патогенеза гипертонической болезни продолжается // Терапевт, архив. 2006.- №9 - С.5-8.

13. Бувальцев В. И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Международный мед. журнал. 2001. -№ 3. - С.202-209.

14. Бувальцев В.И., Машина С.Ю., Покидышев Д.А. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы // Рос. кардиол. журнал. -2002. №5. - С. 74-82.

15. Бэр Ф.М. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции // Журнал Топ Медицина. 2000. - № 3. - С.13-17.

16. Вандер А. Физиология почек. СПб.: Питер, 2000. 288с.

17. Ванин А. Ф. Оксид азота в биологии: история, состояние и перспективы исследований // Биохимия. — 1998. — Т.63, №7. С.867-869.

18. Ванин А.Ф. Оксид азота и его обнаружение в биосистемах методом электронного парамагнитного резонанса // Успехи физиол. наук.- 2000.- № 4.-С.455-458.

19. Верещагин К.В., Суслина З.А., Максимова М.Ю. Артериальная гипертония и цереброваскулярная патология: современный взгляд на проблему // Кардиология.- 2004. №3 - С.4-8.

20. Взаимодействие симпатической нервной системы с другими прессорными системами при антигипертензивной терапии / R. Wenzel, Н. Bruck, А. Mitchell //J Clin Cardiol 2001. T.4 - С. 185-192.

21. Визир В.А., Березин А.Е. Роль эндотелиалыюй дисфункции в формировании и прогрессировании артериальной гипертензии. Прогностическое значение и перспективы лечения // Украинский мед. журн. 2000.- Т. 18, №4. - С. 23-33.

22. Виноградов H.A. Антимикробные свойства окиси азота и регуляция ее биосинтеза в макроорганизме // Антимикробная химиотерапия. 1998. Т.43, № 2. - С. 24-29.

23. Галанова A.C., Осина А.О., Шилов A.M. Патофизиологические аспекты блокаторов кальциевых каналов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Рус. мед. журн.: РМЖ: Кардиология 2007. - Т. 15, №20 - С. 1494.

24. Галявич A.C. Бета-адреноблокаторы в лечении артериальной гипертонии: возможности небиволола // Consilium medicum. — 2007 .-Т.9, -№5. С. 33-36.

25. Галявич A.C. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении артериальной гипертонии // Consilium medicum. 2006. -приложение №2 .- С. 46-50.

26. Гарцман Т.Ю. Нитроксидергические нейроны ядер черепных нервов продолговатого мозга позвоночных: дис. канд. мед. наук.- Владивосток, 2002. 99 с.

27. Гельцер Б.И., Котельников В.Н., Агафонова И.Г. Особенности вазомоторной функции сосудов церебрального бассейна при артериальной гипертензии // Бюл. Эксперим. биологии и мед. — 2007. № 7 — С. 36—38.

28. Гипертензия и ее последствия: состояние проблемы в мире/ Claude Lenfant // Артериальная гипертензия. 2005. - Т. 11, №2 - С.86-90.

29. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты ß-блокаторов нового поколения / Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Шумилина М.В. и др. // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2001. - Т. 9, № 18. - С. 754757.

30. Драпкина О.М. Чем лучше осуществить блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы // Кардиология Системные гипертензии. 2008. -№2.-С. 34-37.

31. Дупляков Д. В., Емельяненко В. М. Современные возможности изучения минимального атеросклеротического поражения сосудов с помощью ультразвука высокого разрешения (обзор) // Терапевт, архив. 2001. - № 8. -С. 13-16.

32. Дюйзен И.В. Значение оксида азота в механизмах развития боли: дис. д-ра мед. наук Владивосток, 2004.- 275 с.

33. Дюйзен И.В. Центральные нитроксидзависимые механизмы аналгезии и проноцицепции // Тихоокеанский мед. журн. 2004. - №4. — С. 5-10.

34. Елисеева Е.В. Нитроксидергическая регуляция легких — Владивосток: Медицина ДВ 2001. 176 с.

35. Елисеева Е.В. Центральные и периферические нитроксидергические механизмы в реализации эффектов фармакологических препаратов // Тихоокеанский мед. журн. — 2003. №3. - С. 18-20.

36. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2002.- Т. 10, № 1.- С. 11-16.

37. Задионченко B.C., Погонченкова И.В., Нестеренко О.И. Состояние эндотелия и оксида азота при сердечной недостаточности // Рос. кардиол. журн. -2005. Т.51, №1 - С.80-87.

38. Захарчук Н.В. Функционально-метаболическая характеристика сосудистого эндотелия и церебрального кровотока при гипертонической болезни: дис. канд. мед. наук.- Владивосток, 2008. 132с.

39. Зенков Н.К., Менщикова Е.Б., Реутов В.П. NO синтаза в норме и при патологии различного генеза // Вестн. РАМН. - 2000. - №4. - С. 30-34.

40. Ивашкин В.Т., Кузнецов Е.К. Современные принципы антигипертензивной терапии // Терапевт, архив. 2001. - №1 - С.59-61.

41. Карпов Ю.А. Ингибиторы АПФ: от снижения артериального давления до профилактики осложнений и улучшения прогноза // Сердце.-2004.- Т.1, № 4.

42. Карпов Ю.А., Шубина А.Т Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на состояние органов-мишеней при артериальной гипертонии // Рус. Мед. Журн: РМЖ. 2003. - Т. 11, №9. - С. 522-524.

43. Карпов Ю.А., Шубина А.Т. Применение ß-блокаторов в лечении больных артериальной гипертензией: новые возможности и перспективы // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2005.- Т. 13, №19 - С. 1265-1268.

44. Карпов. Ю.А., Талацкий К.А. Клинические исследования и их влияние на современную стратегию лечения артериальной гипертонии // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2005. - Т. 13, № 19. - С. 1232-1237.

45. Кобалава Ж.Д., Гудков K.M. Эволюция представлений о стресс-индуцированной артериальной гипертонии и применение антагонистов рецепторов ангиотензина II // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2002.-№1.-С.4-15.

46. Конради А.О. Рациональный выбор ингибитора АПФ с позиций нефропротекции: обзор // Артериальная гипертензия. 2004. - Т. 10, №4. — С. 177-180.

47. Конради А.О. Эндотелиальная дисфункция и антигипертензивная терапия // Артериальная гипертензия. 2001. - Т.7, №2 — С.7-11.

48. Конради А.О., Беригари Э.Р., Смирнова E.H. ß-адреноблокаторы при артериальной гипертензии взгляд третьего тысячелетия // Артериальная гипертензия. 2005. - Т.11, №1 - С. 13-17.

49. Коцюба А.Е., Бабич Е.В., Черток В.М. Вазомоторная иннервация артерий мягкой оболочки головного мозга человека при артериальной гипертензии // Журнал неврологии и психиатрии 2009. №9 С. 56-62.

50. Коцюба А.Е., Черток В.М., Бабич Е.В. Нитроксидергические нейроны бульбарного вазомоторного центра при артериальной гипертензии // Журнал неврологии и психиатрии. 2010. - №2. - С. 61-65.

51. Кузьмин Г.Б., Пугаева М.О., Бучнева Н.В. Почечные механизмы нефрогенной артериальной гипертонии // Нефрология. 2008. - №2. - С. 3947.

52. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Стародубцев А.К. Антагонисты кальция: современные аспекты применения в кардиологии // Consilium medicum. -2006. -T.8,№ll.-C. 113-117.

53. Курбанов Р.Д., Елисеева М.Р., Турсунов P.P. Гуморальные маркеры дисфункции эндотелия при эссенциальной гипертонии // Кардиология. -2003.-№7.-С. 61-64.

54. Кутырина И.М., Михайлов А.А. Почки и артериальная гипертензия // Нефрология (руководство для врачей) / под ред. И.Е. Тареевой.- М.: Медицина, 2000. С. 164-187.

55. Лучанинова В.Н., Агапов Е.Г. Механизмы формирования артериальной гипертензии при хроническом пиелонефрите у детей и подростков — Владивосток: Дальнаука 2003. 220 с.

56. Лямина Н.П., Сенчихин В.Н., Покидышев Д.А. Нарушение продукции оксида азота у мужчин молодого возраста с артериальной гипертензией и немедикаментозный метод ее коррекции // Кардиология. — 2001. № 9. - С. 17-21.

57. Майчук Е.Ю., Воеводина И.В. Современные представления об использовании ингибиторов ангиотензинпревращвющего фермента для лечения артериальной гипертензии // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2005. - Т. 13, № 19.-С. 1287-1292.

58. Маколкин В.И. Остаются ли ß-адреноблокаторы препаратами выбора при лечении артериальной гипертензии // Клинич. медицина. 2007. - №3 - С. 7376.

59. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота // Биохимия. 1998. -Т.63, вып.7 - С.992-1006.

60. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии // Кардиология. 2002. - №11 - С. 73-84.

61. Мареев В.Ю. Новый век-эра применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в кардиологии // Сердечная недостаточность. 2001. -Т.2., №4. - С. 149-151.

62. Марков Х.М. Окись азота в физиологии и патологии почек // Вестн. РАМН. -1996.-№7. С.73-78.

63. Марцевич С. Ю. Антагонисты кальция: выбор терапии при артериальной гипертонии // Артериальная гипертензия. 2004. - Т. 10, №4. - С. 173-176.

64. Маянская С.Д., Антонов А.Р., Попова A.A. Ранние маркеры дисфункции эндотелия в динамике развития артериальной гипертонии у лиц молодого возраста // Казан, мед. журн. 2009. — Т. 90, №1-С.32-37.

65. Меныцикова Е.Б., Зенкова Н.К., Реутов В.П. Оксид азота и NO-синтазы в организме млекопитающих при различных физиологических состояний // Биохимия. 2000. Т.65, №4. - С. 485-503.

66. Митченко Е.И., Гулая Н.М., Викторов А.П. Применение антагонистов кальция и изменение состояния NO-системы у больных с артериальной гипертензией // Укр. мед. журнал. — 2000. № 1-2. - С. 52-55.

67. Моисеев C.B. Симпатическая нервная система и артериальная гипертония: новые подходы к лечению // Клинич. фармакология и терапия. 2002. - №3 -С. 55-60.

68. Моисеева О.М. Роль оксида азота и его метаболитов в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни // Артериальная гипертензия.- 2003. Т.9, №6 - С. 202-205.

69. Мотавкин П.А., Черток В.М. Иннервация мозга // Тихоокеанский мед. журн. -2008. -№3.-С. 11-23.

70. Небиеридзе Д.В. Антагонисты кальция в клинической практике: современный взгляд на проблему // Consilium medicum. — 2007.- Т.9., №5. -С. 82 84.

71. Небиеридзе Д.В. Дисфункция эндотелия и ее коррекция при артериальной гипертонии // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2006. - Т. 14, № 2. - С. 127-132.

72. Небиеридзе Д.В. Ингибиторы АПФ: метаболические и сосудистые эффекты // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2005. - Т. 13, № 15. - С. 992-996.

73. Небиеридзе Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии // Consilium medicum. — 2005. — №1. — С. 3-6.

74. Небиеридзе Д.В., Спасская М.Б. Антигипертензивная эффективность и влияние на метаболические факторы веро-эналаприла у больных легкой и умеренной артериальной гипертонией // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2001. - Т. 9,№ 18.-С. 770-772.

75. Невзорова В.А., Зуга М.В., Гельцер Б.И. Роль окиси азота в регуляции легочных функций // Терапевт, архив. 1997. - № 3. - С. 68-73.

76. Нефрология в терапевтической практике. / А.С. Чиж, С.А. Петров, А. Г. Ящиковская и др.; Под общ. ред. проф. А.С. Чижа. — 3-е изд., доп. Мн.: 1998. - 557 с.

77. Орлова Я.А. Применение блокатора кальциевых каналов фелодипина у больных артериальной гипертензией клинические и сосудистые эффекты // Сердце.- 2007. №3 - С. 146-148.

78. Остроумова О.Д., Гусева Т.Ф. Антагонисты кальция: современные аспекты применения в кардиологии // Справочник поликлинического врача. 2008. -№3.- С. 20-23.

79. Остроумова О.Д., Гусева Т.Ф., Смолярчук Е.А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента // Consilium medicum. 2007.-приложение №1. - С. 36-40.

80. Остроумова О.Д., Дубинская Р.Э., Жукова О.В. Коррекция дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии: фокус на бета-блокаторы // Consilium medicum. 2006.- Т. 8.- приложение №2. - С. 58-61.

81. Пальцева Е.М. Экспериментальные модели хронических заболеваний почек // Клиническая нефрология. 2009. - №2. - С. 37-42.

82. Паршина С.С. Современные представления о биологических эффектах оксида азота и его роли в развитии кардиоавскулярной патологии: обзор // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006.-Т.5, №1 - С.88-93.

83. Покровский В.И., Виноградов Н.А. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства: обзор // Терапевт, архив. -2005.- №1.- С. 8287.

84. Пущина Е.В. Нитроксидергическая организация ядер краниальных нервов продолговатого мозга костистых рыб // Цитология. — 2007.- Т.49, №6. -С.471-483.

85. Ребров А.П., Зелепукина Н.Ю. Дисфункция эндотелия у больных хроническим гломерулонефритом в различных стадиях почечной недостаточности // Нефрология и диализ.- 2001. Т.З, № 4.-С.

86. Ремоделирование сердца и сосудов / W.H. van Gilst II Consilium medicum.-2007.- Т. 9., №5 С. 26-27.

87. Садовникова И.И. Возможности антагонистов кальция при вазоспастической терапии: взгляд кардиолога и эндокринолога // Рус. мед. журн.: РМЖ.- 2005. Т. 13, №6.-С. 357-361.

88. Сиканян А.С. Влияние антигипертензивной терапии эпросартаном на сосудистое ремоделирование у больных артериальной гипертонией // Болезни сердца и сосудов. 2008. - №1 - С.40-44.

89. Скворцова В.И. Артериальная гипертония и церебральные нарушения // Consilium medicum. — 2005.- Т.7, приложение №2. С. 3-10.

90. Скворцова В.И. Артериальная гипертония и головной мозг / В.И. Скворцова, А.Ю. Боцина, К.В. Кольцова, И.А. Платонова, К.И. Почигаева, К.В. Соколов,

91. Т.В. Творогова // Журнал неврологии и психиатрии. 2006. - № 10. - С. 6878.

92. Соболева Г.Н., Рогоза А.Н., Карпов Ю.А. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертонии: вазопротективные эффекты p-блокаторов нового поколения // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2001. - № 9 (18). - С. 754-757.

93. Сосунов А.А. Оксид азота как межклеточный посредник // Соросовский образовательный журн. -2000.-Т.6, №12 С. 27-34.

94. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Все ли ВЕТА-блокаторы одинаково полезны для лечения артериальной гипертонии (по Британским рекомендациям по лечению артериальной гипертонии) // Consilium medicum.- 2007.- Т.9., №1. -С. 55-58.

95. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Место ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении кардиоренального синдрома // Consilium medicum. 2007. - Т. 9., №5. - С. 28-33.

96. Титов В.Н. Анатомические и функциональные основы эндотелий -зависимой вазодилятации, оксид азота и эндотелии // Рос. кардиолог, журн. -2008.-№1.-С. 71-85.

97. Тищенко О.В. Образование оксида азота в гипертрофированном-сердце: автореф. дис. канд. мед. наук. Владивосток, 2002. - 28 с.

98. Тищенко О.В., Елисеева Е.В., Мотавкин П.А. Значение оксида азота в развитии гипертрофии сердца в условиях экспериментальной почечной гипертензии // Цитология. 2002. - Т.44, №3 - С. 263-269.

99. Трифонова О.Ю. Нейрогуморальные механизмы инициации становления и прогрессирования артериальной гипертонии: автореф. дис. д-ра мед. наук.-Томск, 2003. 54 с.

100. Филлипс П.А., Джонстон С.И. Гормоны и почки. Руководство по нефрологии. Под ред. Дж. А. Витворт, Дж. Р. Лоренса. М. Медицина, 2000.-С. 45-58.

101. Фолков Б. Эмоциональный стресс и его значение для развития сердечнососудистых заболеваний // Кардиология. 2007. - №10 - С.4-12.

102. Фомин И.В. Артериальная гипертония в Российской Федерации последние десять лет. Что дальше?: обзор // Сердце.- 2007.-№3 С .120-122.

103. Фурсов А.И., Чернов С.А. Артериальная гипертония: современная стратегия лечения // Клинич. Медицина. -2006.- №8 С.65-66.

104. Цырлин В.А. Бульбарный вазомоторный центр — морфофункциональная и нейрохимическая организация // Артериальная гипертензия.- 2003.- Т.9, №3. С. 77-81.

105. Цырлин В.А., Хрусталев Р.С. Роль адренергических механизмов мозгового ствола и спинного мозга в центральной регуляции кровообращения //Вестн. аритмологии. -2001. №22. С. 75-80.

106. Чазов Е.И. Дизрегуляция и гиперреактивность организма как факторы формирования болезни // Кардиологический вестн. 2006.- Т. 13, №1.-С. 5-9.

107. Чазова И.Е. Артериальная гипертония. Стандарты сегодняшнего дня и переменные проблемы // Сердце. 2002. - №5 - С.217-220.

108. Чазова И.Е. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы: новые возможности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний // Consilium medicum. 2007.- Т. 9., №5. - С. 10-12.

109. Чазова И.Е. Лечение артериальной гипертонии современное представление // Терапевт, архив. - 2008. - №9. - С.5-9.

110. Чазова И.Е. Применение ингибиторов АПФ в лечении артериальной гипертонии // Рус. мед. журн.: РМЖ. 2000. - № 8 (15-16). - С. 610-613.

111. Чазова И.Е. Роль антагонистов кальция в лечении артериальной гипертонии // Терапевт, архив. — 2001. № 8. - С. 80-83.

112. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии (исследование ЭТНА) // Consilium medicum.- 2005.- Т.7., №1

113. Черток В.М., Коцюба А.Е. Нитроксидергические элементы чувствительной иннервации артерий головного мозга // Тихоокеанский мед. журн. 2009. - №2. - С. 69-72.

114. Черток В.М., Коцюба А.Е., Бабич Е.В. Нитроксидергические нейроны в некоторых ядрах продолговатого мозга человека и крысы // Цитология. — 2009.-Т. 51, №7. -С. 612-615.

115. Шабалин А.В., Гуляева Е.Н., Мышкин С.В. Роль психологического стресса в развитии эссенциальной артериальной гипертензии // Бюллетень СО РАМН. 2004.-Т. 114, №4 - С. 6-11.

116. Шестакова М.В., Дедов И.И. Диабетическая нефропатия: механизмы развития, клиника, диагностика, лечение: пособие для врачей — М., 2003. — 73 с.

117. Шестакова М.В., Северина А.С. Эндотелиальная дисфункция, система ангиогенеза и система гемостаза — М., 2005. 26 с.

118. Шляхто Е.В. Патогенез гипертонической болезни // Сердечная недостаточность. 2002. - Т.З, №1. - С. 12-14.

119. Шляхто Е.В., Конради А.О. Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. 2003. - Т.9, №3 - С.81-88.

120. Шляхто Е.В., Моисеева О.М. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии. // Артериальная гипертензия. — 2002.- Т.8, №2. С. 45—49.

121. Aguilera G., Rabadan-Diehl С. Vasopressinergic regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: implications for stress adaptation // Regul. Pept. 2000. -Vol. 96, N. 1-2. - P. 23-29.

122. Angiotensin II formation in human vasculature after chronic ASE inhibition: a prospective, randomized, placebo-controlled study / M. Oosterga, A.A. Voors, H. Buikema et al. // Cardiovasc. Drugs Ther. 2000. - Vol. 14. - P. 55-60.

123. Arevalo R., Sanchez F., Alonso J.R. NADPH-diaphorase activity in the hypothalamic magnocellular neurosecretory nuclei of the rat // Brain Res. Bull. -1992. Vol. 28, N. 4. - P. 599-603.

124. Astrup A., MacDonald I.A. Sympathoadrenal system and metabolism // James WRT Handbook of obesity Marul Dekker : N. Y. 1998. P. 491-511.

125. Bachmann S., Mundel P. Nitric oxide in the kidney: synthesis, localization and function // Amer. J. Kidney Dis. 1994. - Vol. 24, N.l. - P. 112 - 129.

126. Barnes R.D., Ward L.E, Frank K.P. et al Nitric oxide modulates evoked catecholamine release from canine adrenal medulla // Neuroscience. 2001. -Vol.104, N. 4.-P. 1165-1173.

127. Bosch J., Yusuf S., Pogue J. Use of ramipril in preventing stroke : double blind randomized trial // BMJ. 2002. - Vol. 324. - P. 1-5.

128. Bredt D.S., Hwang P.M., Snyder S.H. Localization of nitric oxide synthase indicating a neural role for nitric oxide // Nature. 1990. - Vol.347.- P.768-770.

129. Briones A.M., Alonso M. J., Marin J. Role of iNOS in the vasodilatator responses induced by L-arginine in the middle cerebral artery from normotensive and hypertensive rats // Br. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 126. - P. 111-120.

130. Campbell D.J. Circulating and tissue angiotensin system // Clin. Investigation. — 1987.-Vol. 79.-P. 1-6.

131. Carey R.M., Siragy H.M. Newly Recognized Components of the Renin-Angiotensin System: potential Roles in Cardiovascular and Renal Regul // Endocrin Rev. 2003. - Vol. 24. - P. 261-271.

132. Dahlef B., Sever PS, Poulter NR. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as rquired, in the Anglo-Scandinavian

133. Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial // Lancet.- 2005. Vol.366. P.895-906.

134. Dampney R.A.L., Horiuchi J. Functional organization of central cardiovascular pathways: studies using c-fos gene expression // Progress in Neurobiology.-2003.-Vol.71.-P. 359-384.

135. Dawson T.M, Bredt D.S., Fotuhi M. Nitric oxide synthase and neuronal NADPH diaphorase are identical in brain and peripheral tissues // Neurobiology.-1991. -Vol. 88.-P. 7797-7801.

136. Dibona G.F. Neural control of renal function : cardiovascular // Hypertension. -1989.-Vol. 13.-P. 539-548.

137. Dostal D.E. The cardiac renin-angiotensin system : novel signaling mechanisms related to cardiac growth and function // Regul. Pept. 2000. - Vol. 91.-P. 1-11.

138. Egberongbe Y.I., Gentleman S.M., Falkai P. The distribution of nitric oxide synthase immunoreactivity in the human brain // Neuroscience. 1994. -,Vol. 59, N. 3.-P. 561-578.

139. Engeli S., Negrel R., Sharma A.M. Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system // Hypertension. 2000. — Vol. 35. - P. 1270-1277.

140. Friedman A., Brewer T., Feld L. Nitric oxide: from molecular biology to clinical nephrology // Pediatr. Nephrol. 1998. - Vol. 12, N.6. - P. 504-511.

141. Gaiane S., Nugzar T.5 Irina A. Endothelial function in cardiovascular diseases: Perspectives of clinical implication // Ann. Biomedic. research educat.- 2001.- P. 1464-1468.

142. Galderis M., Cicala S., Derrico A. et al. Nebivolol improves coronary flow reserve in hypertensive patients without coronary artery diseas // J Hypertension. -2004. Vol.22. - P. 2201-2209.

143. Garvin J.L. Angiotensin stimulates bicarbonate transport and Na+ / K+ ATPase in rat proximal straight tubules // Am. Soc. Nephrol. 1991. — Vol. 1. — P. 11461152.

144. Grassi G., Esler M. How to assess sympathetic activity in humans // Hypertension. 1999. - Vol. 17. - P. 719-734.

145. Guo Z.L., Moazzami A.R., Longhurst J.C. Stimulation of cardiac sympathetic afferents activates glutamatergic neurons in the parabrachial nucleus: Relation to neurons containing nNOS // Brain Research 2005 .- Vol. 1053. P.97-107.

146. Guyenet G. Patrice The sympathetic control of blood pressure // Neuroscience. -2006,-Vol. 7.-P. 335-346.

147. Honglan Wang, Mark J., Kohr. Endothelial nitric oxide synthase decreases b-adrenergic responsiveness via inhibition of the L-type Ca2 current // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008.-Vol. 294.- P. 1473-1480.

148. Hope B.T., Michael G.J., Knigge K.M. et al Neuronal NADPH diaphorase is a nitric oxide synthase // Neurobiology.-1991.-Vol. 88. P. 2811-2814.

149. Huang C.-C., Chan S.H.H., Hsu K.-S. 3-Morpholinylsydnonimine inhibits glutamatergic transmission in rat rostral ventrolateral medulla via peroxynitrite formation and adenosine release // Mol. Pharmacol. 2004. - Vol. 66. - P. 492501.

150. Huang C.-C., Chan S.H.H., Hsu K.-S. cGmp/protein kinase G-dependent potentiation of glutamatergic transmission induced by nitric oxide in immature rat rostral ventrolateral medulla neurons in vitro // Mol. Pharmacol. — 2003. Vol. 64. -P. 521-532.

151. Isayama H., Nakamura H., Kanemaru H. Distribution and co-localization of nitric oxide synthase and argininosuccinate synthetase in the cat hypothalamus // Arch. Histol. Cytol. 1997. - Vol. 60, N. 5. - P. 477-492.

152. Jonston C.I. Renin angiotensin system: a dual tissue and hormonal system for cardiovascular control // Hypertension suppl. - 1992. — Vol. 10. — P. 513-526.

153. Julins S. Sympathetic hyperactivity and coronary risk in hypertension // Hypertension. 1993. - Vol. 21. - P. 886-893.

154. Kadekaro M., Lui H., Terrel M.L. Role of NO on vasopressin and oxytocin release and blood pressure responses during osmotic stimulatin in rats // Am. J. Physiol.- 1997.- Vol. 273.- P.1024-1030.

155. Karine L., Julie F., Christian T. NO produced by endothelial NO synthase is a mediator of delayed preconditioning- induced endothelial protection // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.-2002. P.2053-2060.

156. Keymel Stefanie, Malte Kelm, Petra Kleinbongard Nitric Oxide in the Vascular System: Meet a Challenge // Gerhard M. Artmann, Shu Chien (Eds.), Bioengineering in Cell and Tissue Research. Springer. - 2008. Ch.18. - P.451-468.

157. Kimura Y. Over expression of inducible nitric oxide synthase in rostral ventrolateral medulla caused hypertension and sympathoexcitation via an increase in oxidative stress // Circulation Res. 2005. - Vol. 96. - P. 252-260.

158. Kingwell B.A. Nitric oxide-mediated metabolic regulation during exercise: effects of training in health and cardiovascular disease // FASEB J. 2000. - № 14 (12).-P. 1685 -1696.

159. Kishi T. Over expression of eNOSin RVLM improves impaired baroreflex control of heart rate in SHRSP // Hypertension. 2003. - Vol. 41. - P. 255-260.

160. Kiss. Janos P. Role of nitric oxide in the regulation of monoaminergic neurotransmission //Brain Res. Bull. 2000.- Vol. 52,- N. 6.- P. 459-466.

161. Kobayashi N., Yanaka H., Tojo A. et al. Effects, of amlodipine on nitric oxide syntase mRNK expression and coronary microcirculation in prolonged nitric oxide blockade-induced hypertensive rats // J. Cardiovasc. Pharmocol. 1999. - N.34. -P. 173-181.

162. Kuo T.B., Yang C.C., Altered freguency characteristic of central vasomotor control in SHR //Am. J. Physiol. 2000. - Vol. 278, - P.H201-H207.

163. Latchford K.J., Fergusson A.V. Angiotensin II activates a nitric oxide driven inhibitory feddback in the rat paraventricular nucleus // J. Neurophysiol.- 2003.-Vol. 89.-P. 1238-1244.

164. Lefrandi J.D., Heitmann J., Seure K. et al. The effect of digydropyridine and phenylalkylamine calcium antagonist classes on autonomic function in hypertension: the VAMPHYRE study // Am J Hypertens. 2001. - Vol.14. - P. 1083-1089.

165. Li D.P., Chen S.R., Pan H.L. Nitric oxide inhibits spinally projecting paraventricular neurons through potentiation of presynaptic GABA release // J. Neurophysiol.- 2002.- Vol. 88, N. 5.- P. 2664-2674. ■■

166. Li Dan, Wang Lijun, Lee Chee-Wan Noradrenergic Cell Specific Gene Transfer With Neuronal Nitric Oxide Synthase Reduces Cardiac Sympathetic Neurotransmission in Hypertensive Rats // Hypertension. 2007. Vol. 50. - P. 6974.

167. Li Y.F., Patel K.P. Paraventricular nucleus of the hypothalamus and elevated sympathetic activity in heart failure: the altered inhibitory mechanisms // Acta Physiol. Scand. 2003. - Vol. 177, N. 1. - P. 17-26.

168. Lin L.H. Direct evidence for nitric oxide synthase in vagal afferents to the nucleus tractus solitarii // Neuroscience. 1998. - Vol.84, N. 2. - P. 549-558.

169. Lin L.H. The distribution of neuronal nitric oxide synthase in the nucleus tractus solitarii of the squirrel monkey // Brain research. 2000. Vol. 856. - P. 84-92.

170. Lopez L.M., Thorman A.D., Mehta J.L. Effects of amlodipine on blood pressure, heart rate, catecholamines, lipids and response to adrenergic stimulus // Am J Cardiol.-1990.Vol.66. P. 1269-1271.

171. Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messengers // Ann. Intern. Med. 1994. -Vol.120. - P. 227-237.

172. Ma S.X. Cardiovascular regulation and expressions of NO synthase-tyrosine hydroxylase in nucleus tractus solitarius of ovine fetus // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. 1057-1063.

173. Mac Mabon NB., Cauman S. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials // BPLTCT. Lancet. 2004. - Vol. 345.P.1076-1078.

174. Mahmud A., Feely J. Arterial stiffness and the renin-angiotensin-aldosterone system // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2004. Vol.5, N 3. - P. 102-108.

175. Marley P.D., McLeod J., Anderson C. Nerves containing nitric oxide synthase and their possible function in the control of catecholamine secretion in the bovine adrenal medulla // J.Auton. Nerve System. 1995. - Vol.54. - P. 184-194.

176. Mccarron R.M., Chen Y., Tomori T. et al. Endothelial-mediated regulation of cerebral microcirculation // J. physiol. pharmacol.- 2006. Vol. 57, Suppl 11. - P. 133-144.

177. Mitchell K.D., Braam B, Navar L.G. Hypertension mechanisms mediated by the renal actions of the renin-angiotensin system // Hypertension. — 1992. Vol.19, №.I. - P. 1-18-1-27.

178. Moncada S., R. M. J. Palmer, E.A. Higgs Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991.-Vol.43. - P. 109142.

179. Moro A. Activation of adrenal medullary L-arginine: nitric oxide pathway by stimuli which induce the release of catecholamines / M.A. Moro, P.MichelenaSanchez-Garcia, R. Palmer, S.Moncada, A.G. Garcia // Eur. J. Pharmacol.- 1993.-Vol.246.-P. 213-218.

180. Muller D.N., Bohlender J., Hilgers K.F. Vascular angiotensin converting enzyme expression regulates local angiotensin II // Hypertension. -1997. Vol. 29. - P. 98-104.

181. Murray C.J.L., Lopez A.D. The global burden of disease. Cambridge, MA: Harward University Press, 1996.

182. Navar L.G., Harrison-Bernard L.M., Nishiyama A. Regulation of intrarenal angiotensin II in hypertension // Hypertension. 2002. - Vol. 39. - P. 316-322.

183. Nishiyama A., Seth D. M., Navar G. Renal interstitial fluid concentrations of angiotensins I and II in anesthetized rats // Hypertension. 2002. - Vol. 39. -P.129-134.

184. Pacak K., Palkovits M. Stressor specificity of central neuroendocrine responses: implication for stressor-related disorders // Edocrine Rew. 2001. -Vol. 22. - P. 502-548.

185. Patel K.P., Li Y.-F., Hirooka Y. Role of nitric oxide in central sympathetic outflow // Exp. Biol. Med. 2005. - Vol. 226. - P. 814-824.

186. Paul. L Huang. Mouse Models of Nitric Oxide Synthase Deficiency // Am. Society Nephrol. 2000. - P. 120-123.

187. Pelligrino A., Baughman L., Koenig M. Nitric oxide and the brain // Int. Anesthesiol. Clin. 1996.-Vol. 34, N. 4. - P. 113-132.

188. Persson A.E. Gutierrez A., Pittner J. Renal NO production and development of hypertension // Acta. Physiol. Scand. 2000. - Vol. 168, N.l. - P. 169-174.

189. Persson A.E., Bachmann S. Constitutive nitric oxide synthesis in the kidney functions at the juxtaglomerular apparatus // Acta. Physiol. Scand. 2000. - Vol. 169,N.4.-P. 317-324.

190. Quan A., Baun M. The renal nerve is required for regulation of proximal tubule transport by intraluminally produced ANG II // Am J Physiol Renal Physiol. -2001. Vol. 280.- P. 524-529.

191. Rahn K. Y., Barenbrock M., Hausberg M. The sympathetic nervous system in the pathogenesis of hypertension // J. Hypertens. 2000. - Vol. 17. - P. SI 1-S14.

192. Reiter MJ. Cardiovascular drug class specificity: beta-blockers // Prog Cardiovasc Dis. 2004. - Vol. 47, N.l. - P.l 1-33.

193. Ruggeri P., Battaglia A., Ermirio R. et al. Role of nitric oxide in the control of the heart rare within nucleus ambiguus of rats // Neuroreport. 2000. - Vol. 11, N.3.-P. 481-485.

194. Segovia G., Mora F. Role of nitric oxide in modulating the release of dopamine, glutamate, and GABA in striatum of the freely moving rat // Brain Res. Bull. -1998. Vol. 45, N. 3. - P. 275-279.

195. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // Hypertension. 2003 Vol. 42. - P. 1206-1252.

196. Shaohua Ye., Nosrati Said, Campese Vito M. Nitric Oxide (NO) Modulates the Neurogenic Control of Blood Pressure in Rats with Chronic Renal Failure (CRF) // J. Clin. Invest. 1997. - Vol.99. - P. 540-548.

197. Simonian S.X., Herbison A.E. Localization of neuronal nitric-oxide synthase -immunoreactivity within subpopulayions of noradrenergic A (1) and A (2) neurons in the rats Brain // Res. 1996. - Vol. 732. - P. 247-252.

198. Stern J.E., Ludwig M. NO inhibits supraoptic oxytocin and vasopressin neurons via activation of GABAergic synaptic inputs // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001. - Vol. 280, N. 6. - P.1815-1822.

199. Stoos B.A., Carretero O.A., Garvin J. L. Endothelial-derived nitric oxide sodium transport by affecting apical membrane channels in cultured collecting duct cells // J. Am. Soc. Nephrol. 1994. - Vol.4. - P. 1855-1860.

200. Talman William T. NO and Central Cardiovascular Control: A Simple Molecule With a Complex Story // Hypertension. 2006. - Vol.48. - P.552-554.

201. Tanaka Y., Nagai M., Date T. et al. Effects of bradykinin on cardiovascular remodeling in renovascular hypertensive rats // Hypertens Res. 2004. - Vol.27, N. 11.-P. 865-875.

202. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin — converting — enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients // N Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 145-153.

203. The Task Force on Beta-Blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on b-adrenergic receptor blockers // Eur Heart J. -2004. Vol.25.- P. 1341-62

204. Tianlong Wang, Driss Kebir. Inhaled nitric oxide in 2003: a review of its mechanisms of action // Canad. J. Anesthes. 2003 (June).-P.839-846.

205. Togashi H. Sakuma I. Yoshioka M. A central nervous system action of nitric oxide in blood pressure regulation // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992.- Vol. 262. -P. 343-347.

206. Torres Magdalena, Ceballos Guillermo, Rubio Rafael Possible Role of Nitric Oxide in Catecholamine Secretion by Chromaffin Cells in the Presence and Absence of Cultured Endothelial Cells // J. Neurochem.-1994.-Vol. 63.- P. 988996.

207. Vallance P. Nitric oxide in human hypertension — up, down or unaffected? // Clin.' science.-1999. Vol.97. - P. 343-344.

208. Vane I.R., Anggard E.E., Botting R.M. Regulatory functions of the vascular endothelium // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 27-36.

209. Wallin BG., Morlin C, Hjemdahl P. Muscle sympathetic activity and venous plasma noradrenaline concentrations during static exercise in normotensive and hypertensive subjects // Acta Physiol Scand. 1987.-Vol. 129. - P. 489-497.

210. Wattanpitayakul S.K., Weinstein D.M., Holycross B.J. Endothelial dysfunction and peroxynitrite formation are early events in angiotensin indiced cardiovascular disorders // FASEB J. - 2000.- Vol. 14, N. 2. - P. 271-278.

211. Wenzel R.R., Allegranza G., Binggeli C. Differential activation of cardiac and peripheral sympathetic nervous system by nifedipine: role of pharmacokinetics // J Am Coll Cardiol. 1997.-Vol. 29. - P. 1607-1614.

212. Wenzel RR, Czyborra P, Fischer TF L. Endothelin in cardiovascular control: The role of endothelin antagonists // Curr Hypertension Rep. 1999.- №.1.-P. 7987.

213. Wu W.C., Wang Y., Kao L.S. et al. Nitric oxide reduces blood pressure in the nucleus tractus solitarius: A real time electrochemical study // Brain Research Bulletin.-2002. Vol. 57, N. 2. - P. 171-177.

214. Xu Y., Krukoff, Teresa L. Decrease in arterial pressure induced by adrenomedullin in the hypothalamic paraventricular nucleus is mediated by nitric oxide and GABA // Regul. pept. 2004. - Vol. 119. - P. 21-30.

215. Yajima Y., Hayashi Y.GABA (A) receptor mediated inhibition in the nucleus ambiguous motoneuron //Neurosieance. 1997. Vol. 79, N. 4. - P. 1079 - 1088.

216. Yamada K., Emson P., Hokfelt T. Immunohistochemical mapping of nitric oxide synthase in the rat hypothalamus and colocalization with neuropeptides // J. Chem. Neuroanat. 1996. - Vol. 10, N. 3-4. - P. 295-316.

217. Yamada Y., Age-related changes in muscle sympathetic nerve activity in essential hypertension / Y.Yamada, E. Miyajima, O. Tochikubo, T. Matsukawa, M. Ishii // Hypertension. 1989. Vol. 13. P. 870-877.