Некоторые аспекты нейроиммунных нарушений при алкогольном делирии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Цыбикова, Елена Александровна

• Цыбикова, Елена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Цыбикова, Елена Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Роль иммунных механизмов в формировании алкоголизма (обзор литературы).

1.1. Иммунные нарушения при алкоголизме и алкогольном делирии.

1.2. Роль мозгоспецифического белка S-100B и аутоантител к белку S-100B в психонейропатологии.

1.3. Некоторые механизмы возникновения гипергомоцистеинемии при алкоголизме и связанные с этим нейротоксические эффекты.

1.4. Эффекты цитокинов в центральной нервной системе, их дисбаланс при алкоголизме.

ГЛАВА II.

Материалы и методы.

2.1. Клиническая характеристика обследованных групп.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА III.

Нейроиммунные нарушения при алкогольном делирии (результаты собственных исследований).

3.1. Динамика содержания белка S-100В и аутоантител к белку S-100В классов IgM и IgG в сыворотке крови и ликворе при алкогольном делирии.

3.2. Динамика показателей цитокинов в сыворотке крови и ликворе при алкогольном делирии.

3.3. Динамика уровня ИНФ-у, ИНФ-а и аутоантител классов IgM и IgG к ним в сыворотке крови и ликворе при алкогольном делирии.

3.4. Динамика уровня гомоцистеина в сыворотке крови и ликворе при алкогольном делирии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Некоторые аспекты нейроиммунных нарушений при алкогольном делирии»

Актуальность проблемы. Алкоголизм представляет собой одну из важнейших проблем современности, что обусловлено как его высокой распространенностью, так и социально-медицинскими последствиями. Объективным критерием, отражающим тяжесть алкоголизации населения, являются алкогольные психозы, которые составляют значительную часть неотложных состояний в наркологии и психиатрии. За последние четыре года частота возникновения алкогольных психозов возросла в Российской Федерации более чем на 70%, а в Читинской области на - 360% (Говорин Н.В., 2007). Подавляющее большинство (более 80%) острых алкогольных психозов представлено алкогольным делирием (Иванец Н.Н., 2002; Кузьминов В.Н., 2002). При этом отмечается неблагоприятная тенденция увеличения числа тяжелых и атипичных форм психозов. Значимость медико-социальной проблемы металкогольных психозов определяется не только относительно высокой летальностью, но и возрастанием числа неблагоприятных исходов: формирование энцефалопатии с тяжелыми и даже необратимыми когнитивными нарушениями, приводящей к стойкой утрате трудоспособности.

Установлено, что патогенез алкогольного делирия (АД) складывается из нескольких звеньев. Наиболее хорошо изученным из них является токсический механизм, основанный на действии этанола и ацетальдегида. Последний легко проникает через клеточные мембраны, модифицирует цитоплазматические ферменты, нарушает метаболизм клеток, вызывает в них энергетический дефицит, дисионию, дисгидрию (Афанасьев В.В., 2002; Иванец Н.Н., 2002). Вместе с тем, в последние годы появились сведения о возможном участии иммунных механизмов в формировании хронического алкоголизма (ХА) и алкогольных психозов (Анохина И.П., Иванец Н.Н., Дробышева В .Я., 1998; Алиев Н.А., 1998; Семке В .Я. и соавт., 2003). На сегодняшний день известно, что у больных алкогольными психозами возникает иммунодефект (Ветлугина Т.П. и др., 1997; Земсков A.M., Алексеева Д.Н., 2004). Так, в исследованиях С.И. Михайленко (1996) показано, что у больных АД возникает выраженная Т-лимфопения, снижается количество циркулирующих лимфоцитов с фенотипами CD4+ и CD8+ с преимущественным уменьшением показателя CD4/CD8, повышается общий уровень циркулирующих иммунных комплексов за счет наиболее патогенных среднемолекулярных пептидов. Более того, отмечено снижение фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов периферической крови.

В настоящее время, исходя из концепции единой нейроиммуноэндокринной системы регуляции гомеостаза (Кузник Б.И., Васильев Н.Н., Цыбиков Н.Н., 1989), можно говорить о том, что при АД происходит формирование «нейрогенного» иммунодефицита, так как головной мозг - один из главных и первых органов-мишеней этанольной интоксикации (Шорманов С.В., Шорманова Н.С., 2006). В этом плане перспективными выглядят исследования, связанные с изучением цитокинового профиля, который может отражать нарушения со стороны иммунной системы. Кроме того, одним из активно разрабатываемых в настоящее время аспектов психонейроиммунологии является изучение мозгоспецифических белков при нервно-психических заболеваний (Жирков Ю.А. и соавт., 2000; Ветлугина Т.П. и соавт., 2002; Btittner Т. и соавт., 1997; Nooijen Р.Т. и соавт., 1997; Raabe А. и соавт., 1999; Rothermundt М. и соавт., 2003).

В последнее время большое внимание в развитии нейродегенеративных процессов отводится нейротоксическому действию гипергомоцистеинемии, которая является обязательной при хронической алкогольной интоксикации (Hultberg G. и соавт., 1993; Halsted С.Н. и соавт., 1996; Bleich S. и соавт., 2005).

Исходя из вышеизложенного, представления о нейроиммунных механизмах в патогенезе алкогольного делирия вызывают не только теоретический интерес, но весьма важны для клинической практики.

Цель исследования: установить некоторые механизмы развития нейроиммунных нарушений при алкогольном делирии.

Для достижения поставленной цели последовательно решались следующие задачи:

1. Определить уровень белка S-100B и аутоантител различных классов к данному протеину в сыворотке крови и ликворе больных алкогольным делирием в период острого психоза и после психотических расстройств.

2. Изучить динамику содержания некоторых цитокинов (IL-1(3, IL-4, IL-6, IL-8, ИНФ-а, ИНФ-у) в сыворотке крови и ликворе больных алкогольным делирием.

3. Определить уровень аутоантител различных классов к ИНФ-а и ИНФ-у в сыворотке крови и ликворе больных алкогольным делирием в период психоза и после его купирования.

4. Исследовать в динамике концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови и ликворе больных алкогольным делирием.

Научная новизна: Впервые определено содержание мозгоспецифического белка S-100B и аутоантител различных классов к данному протеину в сыворотке крови и ликворе больных алкогольным делирием в период психоза и после его окончания. Установлено, что во время острого алкогольного делирия уровень белка S-100B в сыворотке крови возрастает на 79% по сравнению с референтными пределами и остается высоким после купирования астенических явлений.

Обнаружено, что во время делириозного помрачения сознания происходит повышение концентрации аутоантител к белку S-100B классов IgM и IgG, и отмечается дальнейший их рост после устранения болезненных расстройств.

Показано, что в ликворе на высоте алкогольного делирия резко повышается уровень белка S-100B и появляются аутоантитела к нему.

Установлено, что психотический период сопровождается повышением в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-6, IL-8, ИНФ-у), в то время как уровень антивоспалительного цитокина — IL-4 не изменяется. После купирования психотических расстройств, в большинстве случаев, содержание провоспалительных цитокинов уменьшается, но не достигало референтных пределов. В ликворе отмечается появление только провоспалительных цитокинов, причем, особенно резко возрастает уровень IL-8.

Представлены данные о соотношении концентраций ИНФ-а, ИНФ-у и аутоантител к ним классов IgM и IgG в сыворотке крови и ликворе больных алкогольным делирием.

Впервые установлено, что на момент делириозного помрачения сознания уровень гомоцистеина возрастает, а после купирования симптомов психоза достигает референтных значений.

Определена концентрация гомоцистеина на высоте алкогольного делирия в спинномозговой жидкости.

Теоретическая и практическая значимость.

В результате проведенных исследований установлено, что важнейшей патогенетической основой алкогольного делирия являются сложные нейроиммунные нарушения. Показано, что во время психоза происходит повышение уровня мозгоспецифического белка S-100B в сыворотке крови и ликворе, параллельно нарастает концентрация аутоантител к данному протеину, увеличивается содержание провоспалительных цитокинов и аутоантител к интерферонам. При этом аутоантитела и нейроспецифические антигены могут служить уникальными маркерами деструкции ткани мозга при алкогольном делирии. Увеличение содержания белка S-100B, антител к указанному протеину и интерферонам в сыворотке крови больных алкогольным делирием, после купирования психотической симптоматики, свидетельствует о прогредиентном развитии деструктивных изменений, которые при отсутствии соответствующей терапии могут привести к формированию энцефалопатии с тяжелыми и даже необратимыми когнитивными нарушениями.

Установлено, что алкогольный делирий сопровождается развитием гипергомоцистеинемии, усиливает деструкцию ткани мозга, что в свою очередь, влечет высвобождение нейроспецифических антигенов и запуск аутоиммунных реакций, замыкающих порочный круг.

Внедрение в практику.

Материалы работы внедрены в учебный процесс на кафедрах патологической физиологии, психиатрии, наркологии и медицинской психологии ЧГМА.

Апробация диссертации.

Основные положения и результаты исследований доложены и обсуждены на межведомственной научно-практической конференции «Актуальные проблемы реабилитации прикрепленного контингента» (Чита,

2007), на VIII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке; концепции болезней цивилизации» (Москва, 2007), на XII международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Паттайя, Тайланд, 2007), на научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Вчеш майбутнього» (Одесса, 2007), на совместном заседании кафедр психиатрии, наркологии и медицинской психологии, патологической физиологии, нормальной физиологии и биохимии ЧГМА (Чита, 2008).

Положения, выносимые на защиту: 1. При остром алкогольном делирии в сыворотке крови и ликворе увеличивается содержание белка S-100B, которое продолжает оставаться высоким и после купирования психоза. Во время острого алкогольного делирия также появляются аутоантитела классов IgM и IgG к белку S-100B, уровень которых значительно возрастает после устранения болезненных расстройств и постпсихотической астении. Содержание белка S-100B и аутоантител классов IgM и IgG к нему в сыворотке крови больных острым алкогольным делирием увеличивается по мере утяжеления клинической картины психоза.

2. Во время острого алкогольного делирия в сыворотке крови и ликворе увеличивается концентрация провоспалительных цитокинов, а после купирования психоза и устранения постпсихотической астении в сыворотке крови возрастает уровень аутоантител классов IgM и IgG к ним.

3. При остром алкогольном делирии в сыворотке крови и ликворе возрастает концентрация гомоцистеина, содержание которого увеличивается по мере утяжеления клинической картины психоза.

Объем и структура работы Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов; иллюстрирована 26 таблицами и 2 рисунками. Указатель литературы включает 197 работ, из которых 67 отечественных и 130 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Цыбикова, Елена Александровна

ВЫВОДЫ

1. Во время острого алкогольного делирия возрастает уровень белка S-100B в сыворотке крови и особенно резко в ликворе, причем содержание белка S-100В увеличивается с утяжелением клинической картины психоза. После купирования делирия и устранения постпсихотической астении уровень белка S-100B в сыворотке крови продолжает оставаться высоким.

2. Уровень аАТ классов IgM и IgG к белку S-100B в сыворотке крови и ликворе увеличивается в период алкогольного делирия и возрастает еще в большей степени после устранения психотических расстройств и постпсихотической астении. Максимальная концентрация аАТ обоих классов зарегистрирована в постпсихотический период при средней степени тяжести алкогольного делирия.

3. Во время острого алкогольного делирия в сыворотке крови увеличивается уровень провоспалительных цитокинов - ИЛ-1(3, ИЛ-8, ИНФ-у и, особенно, ИЛ-6 и не изменяется уровень ИЛ-4 и ИНФ-а. После психоза и купирования постпсихотической астении содержание ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-у снижается и, как правило, не достигает референтных значений. В ликворе на высоте психоза концентрация провоспалительных цитокинов повышается, особенно. резко ИЛ-8. По мере утяжеления клинической картины острого алкогольного делирия происходит увеличение содержания ИЛ-6 в сыворотке крови.

4. В сыворотке крови и ликворе больных острым алкогольным делирием выявлены аАТ классов IgM и IgG к ИНФ-а и ИНФ-у, содержание которых значительно возрастает после алкогольного делирия и окончания постпсихотической астении, что может свидетельствовать в пользу аутоиммунных реакций при развитии острого алкогольного делирия.

5. Во время острого алкогольного делирия в сыворотке крови и ликворе повышается уровень гомоцистеина, содержание которого снижается после купирования психоза и окончания постпсихотической астении, достигая референтных пределов. Концентрация гомоцистеина увеличивается по мере утяжеления клинической картины психоза

ГЛАВА IV ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время выявлено множество маркеров повреждения мозговой ткани - основной белок миелина (ОБМ), нейронспецифическая енолаза (NSE), глиальный фибриллярный кислый белок (GF АР), сиалогликопротеид GP-350, 14-3-2, а2- гликопротеид, мембранный белок 65 (MP 65) и др. (Штарк М.Б., 1985; Жирков Ю.А. и др., 2000). Однако белок S-100В занимает среди них особое место, так как был первым претендентом для оценки степени повреждения ткани мозга. Впервые его выделили в 1965 г. В. Moore и D. Мс Gregor . Позднее пытались определить функцию белка S-100 в физиологии ЦНС, главным образом, описывая его участие в интегративной деятельности мозга (механизмы обучения, памяти, эмоционально-мотивационные реакции) (Donato R., 2001; Heizmann C.W., 2002). В многочисленных исследованиях показано, что уровень белка S-100 увеличивается при шизофрении, ЧМТ, острых нарушениях мозгового кровообращения, эпилепсии, болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе (Dimopoulou M.D. и др., 2003; Kleine Т.О. и др., 2003; Mark А. и др., 2003; Tuan Lim Е. и др., 2004; Kleindienst A., Ross Bullock М., 2006). Однако до настоящего времени не исследовалась динамика этого мозгоспецифического белка в сыворотке крови и ликворе больных АД. Вместе с тем, имеются указания на специфический патоморфоз головного мозга у лиц, погибших во время алкогольного делирия (Тиганов А.С., 1999). Описанные морфологические сдвиги, несомненно, свидетельствуют в пользу повреждения различных компонентов ЦНС.

Нами показано, что у больных, находящихся в состоянии алкогольного психоза, значительно увеличивается содержание белка S-100B в сыворотке крови, причем такая высокая концентрация сохраняется и после купирования симптомов астении (12-14 день после окончания психоза). Следует сразу указать, что у здоровых людей в сыворотке крови также регистрируется определенный уровень белка S-100B. Возникает вопрос, почему у лиц, входящих в контрольную группу, определяется этот мозгоспецифический белок в сыворотке крови? Известно, что 85-90% белка S-100B сосредоточено в нейроглии, в нейронах его не более 10-15% (Fano G. и др., 1995; Zimmer D.B. и др., 1995). Исходя из сказанного, становится очевидным, что в норме в ткани мозга протекает физиологическая деструкция и регенерация микроглии, что сопровождается появлением белка S -100В в сыворотке крови. Вместе с тем, увеличение этого протеина при АД, на наш взгляд, может быть связано со следующими механизмами. Мы не исключаем прямого повреждения этанолом структур мозга. Последний легко проникает через ГЭБ уже через 80 секунд от момента приема, а значит и через мембраны нейроцитов и глиоцитов. Этанол непосредственно способен ингибировать ферменты окислительного цикла с одной стороны, а с другой — потенцировать перекисное окисление липидов (ПОЛ). На последнее указывает ряд авторов (Прокопьева В.Д., Тюлина О.В., 2004; Grattagliano I., 1996; Mantle D., Preedy V.R., 1999). Однако, на наш взгляд, наибольший интерес вызывают аллергические механизмы, запускаемые этанолом. Алкоголизм, как правило, сопровождается аллергическими реакциями в виде сосудистых изменений со стороны кожи и слизистых, приступами бронхиальной астмы, нарушениями со стороны ЖКТ (Эдмонс Х.Л., Гуревич З.П., Никитин З.С., 1985). Казалось бы, маловероятным является образование стабильных комплексов «этанол-белок», способных вызывать образование аАТ. Однако, установлено, что этанол в концентрации 10~5 М, то есть близкой к реальной при приеме алкоголя вызывает конформационные сдвиги в молекуле альбумина, вплоть до разворачивания глобулы, что является достаточным для образования аллергических аАТ. С другой стороны, метаболит этанола — ацетальдегид, либо ацетальдегидные аддукты модифицируют ряд белков организма. Аддукты представляют собой N-этил-лизиновые коньюгаты ацетальдегида и с различными белками организма, в том числе мембранными и цитоплазменными (Гамалея Н.Б. и др., 2000), поэтому не удивительно, что хроническая алкогольная интоксикация сопровождается накоплением аАТ к разным белкам сыворотки крови и к антигенам ряда органов. Не исключено, что аддуктовой модификации подвергаются и мембранные белки нейроцитов и глиоцитов, что делает их «клетками -мишенями» для действия аАТ и возможного киллинга сенсибилизированными лимфоцитами.'Таким образом, процесс деструкции мозга при АД, по крайней мере, представлен следующими механизмами:

1). Прямое действие этанола на нейроны и глиоциты.

2). Этанольная индукция аАТ к клеткам мозга.

3). Действие ацетальдегида и его аддуктов, также с последующим образованием аАТ.

4). Индукция ПОЛ.

В результате описанных событий, тригерром которых выступает этанол, происходит деструкция нейроцитов и глиоцитов с закономерным накоплением белка S-100B в сыворотке крови больных АД. Этот момент, на наш взгляд, запускает новые звенья патогенеза. Головной мозг является «иммунологически привилегированным» органом, находящимся вне контакта с компонентами иммунной системы, что обеспечивает его естественную толерантность. При АД появляется белок S-100B, который, обладая небольшой молекулярной массой (20 кД), легко проникает через ГЭБ в кровь и активирует Т-лимфоциты. Результатом этого процесса является появление аАТ классов IgM и IgG и сенсибилизация лимфоцитов. Вместе с тем, недавно установлено, что на эндотелии мозговых капилляров, представляющих компонент ГЭБ, имеются Fc рецепторы (Pardridge W.M., 2005). Наличие последних обеспечивает быстрый переход антител к мозговым антигенам в направлении кровь-мозг. Этот процесс является энергозависимым и может совершаться против градиента концентрации (Лебедев С.В. и др., 2007). Учитывая сказанное, можно предположить, что образованные аАТ к белку S-100B активно проникают через ГЭБ в направлении кровь-мозг, где усиливают процесс деструкции и активно в виде комплексов выносят белок S-100B в кровь, где он вновь усиливает антителогенез. При этом, следует учесть, что физиологическая функция ГЭБ уже нарушена и часть белка S-100B способна переходить из мозга в кровь по концентрационному градиенту. Таким образом, формируется «порочный круг», ведущий к постоянному образованию аАТ, деструкции мозга, накоплению белка S-100В.

При исследовании СМЖ здоровых людей обнаружены следовые количества белка S-100B. Однако при развитии АД уровень данного протеина в ликворе резко увеличивается и составляет 519,90 + 125,5 нг/л. Полученный факт требует объяснений. Во первых, содержание белка S-100B в норме в СМЖ 0 - 0,54 нг/л, а в сыворотке крови 53,84 + 5,8 нг/л. Возникает вопрос, почему так низка концентрация данного протеина в ликворе? На наш взгляд, эта разница в содержании белка S-100B в СМЖ и сыворотке крови объясняется, по крайней мере, двумя обстоятельствами:

1). Общее содержание белка в СМЖ составляет всего 1% от пула сывороточных белков.

2). Существование механизма активного переноса белка S-100B в направлении мозг-кровь аутоантителами.

Вместе с тем, при АД наблюдается 500 кратное увеличение белка S-100В в ликворе на высоте психоза. Обнаруженный факт, несомненно, свидетельствует в пользу массового разрушения глиальных клеток и нейроцитов, а описанный нами активный перенос посредством аутоантител не справляется с большим количеством белка S-100B. К сожалению, мы не смогли определить белок S-100B в ликворе после купирования астенических расстройств, либо вследствие летального исхода, либо отсутствия показаний для пунктирования. Следует указать, что на высоте психоза в ликворе регистрируются аАТ классов IgM и IgG к белку S-100B. Этот факт требует специального обсуждения. На наш взгляд, источник образования таких аутоантител может находиться как за пределами ГЭБ, то есть в лимфоидной системе организма, так и непосредственно в ткани мозга. По крайней мере, по утверждению ряда авторов непосредственно в ЦНС имеются все компоненты иммунной системы, способные реализовывать полноценный иммунный ответ (Старченко А.А. и др., 2002; Кривенцов М.А., Ткач В.В., 2006; Лебедев С.В. и др., 2007). С другой стороны, аАТ могут «перебрасываться» в направлении кровь-мозг через поврежденный ГЭБ.

Возможность образования ЦИК, состоящих их белка S-100B и аАТ классов IgM и IgG, в ликворе больных АД очевидна. Возникает вопрос, как элиминируются иммунные комплексы из СМЖ? Вероятно, их выведение происходит традиционным путем через взаимодействие с Fc" рецепторами базальной мембраны эндотелиоцитов с последующим эндоцитозом и транслокацией в кровь. В момент фиксации иммунного комплекса на эндотелиоциты, несомненно, возникает их дополнительное повреждение, которое ведет к увеличению проницаемости ГЭБ.

Выше мы указывали, что «этанольная атака» сопровождается появлением сенсибилизированных лимфоцитов, которые могут легко проникать через патологически проницаемый ГЭБ и реализовывать в ткани мозга свои киллинговые эффекты, направленные на клетки-мишени: глиоциты, нейроциты. По крайней мере, об этом может косвенно свидетельствовать лимфоцитоз в СМЖ при ряде экзогенных повреждений головного мозга (Денисов И.Н., Шевченко Ю.Л., 2003).

В последние годы накоплено достаточно много сведений о роли цитокинов в физиологических и патологических реакциях организма (Кузник Б.И., 2004; Хаитов P.M., 2006). Известно, что цитокины моделируют течение воспаления, контролируют регенерацию клеток, оптимизируют иммунный ответ, являясь мощными регуляторами гомеостаза в организме (Кузник Б.И., Васильев Н.Н., Цыбиков Н.Н., 1989). Цитокины реализуют короткодистантную регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий. Последнее осуществляется посредством высокоспецифичных и высокоафинных рецепторов, расположенных на мембране клеток-мишеней. Наряду со сказанным, в последние годы стали накапливаться факты, свидетельствующие о действии цитокинов в ЦНС. В частности, показано, что цитокины способны моделировать нейрональную активность (Учакин П.Н., 2007). По крайней мере, хорошо известно, что 1L-1(3, образованный на периферии, легко проникает через ГЭБ и вызывает разнообразные эффекты в ЦНС: индукция термогенеза, сна, потенцирование анорексии и т.д. (Tweardy D.T., Mott P.L., Glaiser E.W., 1990; Aloisi F. и др., 1992; Bethea J.R. и др., 1992; Legoux P. и др., 1992). Сегодня в многочисленных исследованиях показано, что практически ко всем цитокинам, а их более 200, существуют рецепторы в различных отделах ЦНС (Повещенко А.Ф., Абрамов В.В., Козлов В.А.; Sawada М. и др., 1993; Schobitz В., De' Kloet E.R., Holsboer F., 1994). Так, цитокиновые рецепторы определены в гипокампе, мозжечке, обонятельной луковице, астроцитах, цереброваскулярном эндотелии, сосудистом сплетении, бороздах, нейронах, полосатом теле, неокортексе и т.д. Сказанное является прямым свидетельством «заинтересованности» различных отделов мозга к цитокиновым эффектам. Естественно, возникает вопрос, каким образом цитокины оказываются в тканях мозга и ликворе? На наш взгляд, существует два источника цитокинов в ЦНС: первый - проникновение цитокинов с периферии в мозг через ГЭБ; второй - непосредственный синтез цитокинов в ткани мозга. В большинстве своем цитокины обладают молекулярной массой меньше 40 кД, и, следовательно, могут легко проходить через интактный ГЭБ в направлении кровь — мозг. Безусловно, количество цитокинов увеличивается при патологической проницаемости ГЭБ, что наблюдается при многих патологических процессах в ЦНС (Сумная Д.Б., 2003; Жданов Г.Н., 2006; Kostulas N. и др., 1999). Наряду со сказанным, существует целый перечень цитокинов, для которых определен источник медиаторов в ЦНС. Это IL-1-15; LIF, CNTF, TNF-a и т.д., в общем количестве 39.

Исходя из сказанного, становится понятным интерес к изучению цитокинового профиля у больных АД. Как следует из данных, представленных нами, на высоте психоза значительно повышается уровень IL-ip, IL-6, IL-8, ИНФ-у в сыворотке крови. Особенно резко увеличивается концентрация IL-6 и IL-8. В то же время, содержание IL-4 и а-ИНФ практически не изменяется. После купирования симптомов астении, в большинстве случаев, уровень провоспалительных цитокинов снижался, хотя не достигал референтных пределов. Как могут быть объяснены данные сдвиги? На наш взгляд, тригерром вышеописанных изменений является белок S-100B. Последний в силу своей иммунной привилегированности запускает иммунный ответ, который завершается образование аАТ и, вероятно, появлением сенсибилизированных лимфоцитов. В ходе иммунного ответа, безусловно, происходит активация клеток, синтезирующих цитокины. Не исключены и альтернативные механизмы. Как ранее нами указывалось, этанол, ацетальдегид и его аддукты способны выступать в качестве гаптенов и модифицировать различные белки организма, придавая им аутоантигенные свойства. Последнее сопровождается массивной активацией иммунокомпетентных клеток, а, следовательно, гиперпродукцией цитокинов. С другой стороны, деструкция ткани мозга при АД сопровождается обязательной активацией микроглии и продукцией глиальными клетками цитокинов, которые переходят в СМЖ и через ГЭБ в кровь. Кроме того, нами было показано, что у больных, находящихся в состоянии АД, значительно увеличивается содержание цитокинов в СМЖ. Особенно резко возрастала концентрация IL-8. Последнее может быть объяснено чрезвычайно низкой молекулярной массой IL-8 - 8 кД. Таким образом, нами неоспоримо доказано, что при АД происходит увеличение концентрации провоспалительных цитокинов в ткани головного мозга. К каким центральным эффектам приводят эти сдвиги? Выше нами было сказано, что IL - 1(3 в ЦНС приводит к индукции термогенеза, сна, анорексии, стимулирует продукцию нейропептидов, ПГЕ2, цАМФ, цГМФ, а также приводит к гиперпродукции таких цитокинов как ФНО-а, IL-6, IL-8, трансформирующего ростового фактора (ТРФ-|31), гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Установлено, что IL-6 индуцирует секрецию астроцитами фактора роста нервов и участвует в нейрональной дифференцировке, а также повышает резистентность нейронов к гипоксии (Maeda Y. и др., 1994). Известны центральные эффекты у-ИНФ: индукция экспрессии HLAI и HLAII, индукция синтеза ФНО-а и IL-6 (Otero G.C., Merril J.E., 1994). Установлено, что ИНФ-у принимает активное участие в киллинге олигодендроцитов и, тем самым, вероятно, участвует в процессе демиелинизации (Balabanova R. и др., 2006). Мы далеки от мысли, что изучаемые нами цитокины запускают алкогольный психоз у больных, страдающих хроническим алкоголизмом. Однако мы предполагаем, что такие резкие изменения цитокинового профиля привносят свою лепту в сложнейший патогенез АД.

Нами показано, что по окончании постпсихотической астении уровень провоспалительных цитокинов снижается, хотя и превышает референтные значения. С чем это связано? На наш взгляд, к этому сроку активируются процессы, направленные на элиминацию цитокинов. Вероятно, самым эффективным механизмом удаления регуляторных пептидов является ' гиперпродукция активированными клетками мишенями низкоаффинных рецепторов, способных перекрестно взаимодействовать' с различными цитокинами. Учитывая, что период полужизни большинства из них не достигает 30 минут и даже при сохраненной скорости синтеза этих медиаторов, их «потребление» вышеприведенным механизмом является, на наш взгляд, чрезвычайно эффективным. Не исключен и другой механизм элиминации цитокинов. Известно, что существуют так называемые фиксированные рецепторы к цитокинам и растворимые рецепторы. Последние представляют часть пула рецепторов «оторванных» от мембраны клетки-мишени. Учитывая то, что при нарастании уровня цитокинов клетки мишени гиперпродуцируют рецепторы, то, вероятно, увеличивается количество растворимых рецепторов, которые в жидких средах организма эффективно захватывают цитокины. В дальнейшем комплексы «рецептор-цитокин» элиминируются из организма обычным путем: эндоцитоз, фагоцитоз, частичный протеолиз и т.д. На наш взгляд, имеется и третий механизм выведения цитокинов. Вероятно, к этим медиаторам появляются аАТ, которые связывают цитокины и элиминируют их из кровотока. По крайней мере, к двум цитокинам (ИНФ-а и ИНФ-у) нами обнаружены аАТ классов IgM и IgG в сыворотке крови и ликворе больных АД. Совершенно не исключается и четвертый механизм выведения цитокинов из организма — протеолиз. При гиперпродукции цитокинов, безусловно, увеличивается и количество ферментов, способных атаковать цитокины и, тем самым, уменьшать их концентрацию в кровотоке. И, наконец, не исключен вариант, при котором уменьшается активность цитокин-продуцирующих клеток, вследствие уменьшения активирующего стимула. В нашем варианте — этанол и его производные. Далее нами показано, что не существует достаточно четкой зависимости от клинической степени тяжести АД и уровня большинства цитокинов. Исключение представляет лишь IL-6. Уровень последнего резко возрастает на высоте психоза тяжелой степени. Вне зависимости от степени тяжести делирия, в постпсихотический период содержание провоспалительных цитокинов закономерно уменьшается. Однако у больных с отсутствием органической недостаточности ЦНС в состоянии психоза резко увеличивается содержание IL-6. Аналогичная картина наблюдается и при разделении больных по возрастному критерию. Оказалось, что у лиц в возрасте от 41-60 лет во время психоза резко возрастает уровень IL-6. Складывается впечатление, что концентрация IL — 6 является прогностически и диагностически значимым критерием. Интересно отметить,' что в группе больных с наличием психозов в анамнезе, постпсихотический период протекал с более резким снижением уровня цитокинов. Это факт, на наш взгляд, является свидетельством развития чрезвычайно мощных механизмов элиминации цитокинов. Другими словами, происходит своеобразная «тренировка» организма к супердозам этанола.

Представляется интересным обсудить механизм выработки аАТ к цитокинам вообще и, в частности, к ИНФ-а- и ИНФ-у, выявленных нами в крови и СМЖ. На наш взгляд, цитокины при взаимодействии с растворимыми рецепторами подвергаются конформационным изменениям, вследствие чего обнажаются ранее скрытые структуры белка и экспрессируются новые участки — неоантигены. Появление последних приводит к запуску классического иммунного ответа с образованием аАТ. В свою очередь, синтезированные аАТ, безусловно, регулируют уровень цитокинов, о чем было сказано выше. Несомненно, аАТ к цитокинам входят в режим идиотип-антиидиотипической регулировки, что в целом укладывается в концепцию Б.И. Кузника и соавт. (1989) об иммунологическом контроле гомеостаза организма.

В последние годы накоплено достаточно много сведений о роли Нсу в развитии цереброваскулярных и нейродегенеративных расстройств при различных психических и неврологических заболеваниях, в том числе и при хроническом алкоголизме (Seshadri S. и др., 2002; Smith A.D., 2002; Bleich S., Kornhuber J., 2003; Sachdev P.S. и др., 2003; Bleich S. и др., 2005). Известно,- что у больных алкоголизмом уровень гомоциетеина коррелирует с содержанием этанола в крови, атрофическими процессами в головном мозге (Blaih S. и др., 2003; Wilhelm J. и др., 2006). Кроме того, повышенный уровень гомоциетеина на фоне синдрома отмены алкоголя может быть предиктором развития эпилептиформных припадков, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных расстройств, слабоумия (Bleich S. и др., 2003; Bayerleina К. и др., 2005). Из сказанного становится понятным интерес к изучению гомоциетеина у больных АД.

Нами показано, что у больных, находящихся в состоянии АД, значительно увеличивается содержание Нсу в сыворотке крови. На наш взгляд, данные сдвиги можно объяснить тем, что во время запойного состояния развивается алиментарный дефицит фолатов, витаминов Вб и В12. Кроме того, синдром отмены, на фоне которого развивается алкогольный психоз, как правило, сопровождается нарушением процессов пищеварения, в том числе нормального всасывания витаминов в кишечнике. Подтверждением вышеизложенного является снижение концентрации Нсу в сыворотке крови до референтных значений после купирования постпсихотической астении, на фоне проведенной витаминотерапии. Мы не исключаем и другой механизм формирования гипергомоцистеинемии при АД. Ранее нами было показано, что во время психоза активируются процессы нейродеструкции, о чем свидетельствует рост уровня нейроспецифического белка S-100B как в сыворотке крови, так и в ликворе. Следовательно, происходит повышенное высвобождение Нсу из разрушенных клеток головного мозга. Подтверждением последнего является появление Нсу в СМЖ на высоте алкогольного психоза.

К чему же может привести гипергомоцистеинемия при АД? Наиболее признанным является повреждение стенки сосудов в условиях гипергомоцистеинемии. Вместе с тем, в настоящее время известно, что избыток Нсу является нейротоксичным (Sachdev P.S. и др., 2002; Bleich S. и др., 2004). С одной стороны, Нсу является агонистом NMDA рецепторов, вызывает их повышенную стимуляцию и, тем самым, приводит к дегенерации нейронов. С другой стороны, Нсу инициирует процессы ПОЛ. за счет образовавшихся в процессе аутоокисления перекисных радикалов (Хубутия М.Ш., Шевченко О.П., 2004).

Далее нами показано, что гепергомоцистеинемия прогрессирует с утяжелением клинической картины АД. Данный факт объясняется тем, что более тяжелая степень алкогольного психоза развивается преимущественно после продолжительных запоев, когда усиливается алиментарный дефицит фолатов, витаминов Вб и В]2. Кроме того, длительное и массивное поступление этанола в организм ингибирует активность метионинсинтазы в печени. Установлено, что во время психоза уровень Нсу выше у больных с II-III, III стадией хронического алкоголизма. Вероятно, гипергомоцистенемия и ее нейротоксические эффекты играют не последнюю роль в формировании алкогольной деменции, когда в клинической картине имеется снижение интеллектуально-мнестических функций и другие признаки алкогольной деградации. Однако, мы не выявили какой-либо закономерности между уровнем гомоцистеина в сыворотке крови и наличием органического поражения головного мозга неалкогольной этиологии и алкогольного психоза в анамнезе. Это еще раз подтверждает предполагаемые нами механизмы формирования гипергомоцистеинемии при АД.

Таким образом, алкогольный делирий сопровождается повреждением и гибелью нейронов, астроцитов, олигодендроцитов и микроглии. Тригерром этих нарушений выступает этанол, ацетальдегид и его аддукты. Возникает развернутая цепь взаимосвязанных патологических процессов . — высвобождение нейроспецифического белка S-100B, которое влечет за собой утрату толерантности иммунной системы к антигену мозга и развитие аутоиммунных реакций. Об этом свидетельствует повышение концентрации аутоантител классов IgM и IgG к белку S-100B в сыворотке крови и ликворе. Аутоантитела могут проникать в мозг через нарушенный ГЭБ и дополнительно повреждать клетки головного мозга. Параллельно в сыворотке крови и СМЖ обследуемых в состоянии алкогольного делирия отмечалось и повышение уровня провоспалительных цитокинов (IL -1(3, IL-6, IL-8), в то время как противоспалительный цитокин IL-4 не претерпел значимых изменений. Выявленный сдвиг, вероятно, свидетельствует об остроте аутоиммунного ответа на появление нейроспецифического антигена - белка S-100B. Увеличение содержания цитокинов приводит к запуску классического иммунного ответа с образованием аАТ к ним, которые участвуют в осуществлении иммунологического контроля гомеостаза организма. Происходит повышенное высвобождение Нсу из разрушенных клеток головного мозга и формирование гипергомоцистеинемии, которая приводит к эндотелиальной дисфункции, повреждению стенки сосудов мозга, усилению тромбообразования. Нарушается микроциркуляция, возникает ишемия с развитием энергетического дефицита, дисионией и дисгидрией. Кроме того, в результате взаимодействия Нсу с NMDA-рецепторами происходит «кальциевая перегрузка» нейронов и активация Са2+ -зависимых процессов (повышение активности протеаз, киназ, эндонуклеаз, фосфолипазы А2 и др. ферментов), которая ведет к значительным изменениям в метаболизме и генетическом аппарате клетки, неконтролируемому действию свободных радикалов и приводит к необратимой клеточной гибели. Последняя в свою очередь сопровождается высвобождением мозгоспецифических белков, то есть формируется порочный круг.

91

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Цыбикова, Елена Александровна, 2008 год

1. Абрамов В.В. Асимметрия нервной, эндокринной и иммунной систем /

2. B.В. Абрамов, Т.Я. Абрамова. Новосибирск: «Наука» Сибирская издательская фирма РАН, 1996. - 97 с.

3. Абрамов В.В. Интеграция иммунной и нервной систем / В.В. Абрамов. — Новосибирск: Наука. Сиб. отд-ние, 1991. 168 с.

4. Алиев Н.А. Иммунопатология алкоголизма // Азер. мед. ж. 1998. - N11.1. C. 7-11.

5. Анксиолитический эффект «Пропротена» в условиях наказуемого и ненаказуемого поведения / Т.А. Воронина и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2003. - Прил. 1. - С. 31-32.

6. Анохина И.П. Антитела к морфину и нейромедиаторам в сыворотке крови больных хроническим алкоголизмом / И.П. Анохина, Н.Б. Гамалея, Т.П. Небаракова // Бюлл. экспер.биол.и мед. 1987. - N10. - С. 460-461.

7. Анохина И.П. Нарушения различных звеньев регуляции катехоламиновой нейромедиации при алкоголизме / И.П. Анохина, Б.М. Коган // Вопросы наркологии. 1988. - №3. - С.3-6.

8. Анохина И.П. Основные достижения в области наркологии, токсикомании, алкоголизма / И.П. Анохина, Н.Н. Иванец, В.Я. Дробышева // Вестник РАМН. 1998. - №7. - С. 29-37.

9. Антидепрессивные свойства пропротена и амитриптилина: сравнительное эксперементальное исследование / О.И. Эпштейн и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2003. - Прил. 1. - С. 34-36.

10. Афанасьев В.В. Алкогольный абстинентный синдром / Под ред. В.В. Афанасьева. — СПб.: «Интермедика», 2002. — 336 с.

11. Быкова А.А. иммунные и аутоиммунные эффекты этанола / А.А. Быкова, Н.С. Сединина // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2002. Т. 65, №6. - С. 60-63.

12. П.Бохан Н.А. Молекулярные механизмы влияния этанола и его метаболитов на эритроциты in vitro и in vivo / Н.А. Бохан, В.Д.

13. Прокопьева. — Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004. — 166 с.

14. Ветлугина Т.П. Иммунная система при шизофрении / Т.П. Ветлугина. Томск: МГП «РАСКО», 2000. - 112 с.

15. Ветлугина Т.П. Клиническая иммунология в психиатрии и наркологии / Т.П. Ветлугина, С.А. Иванова, Т. И. Невидимова. Томск: Изд-во «РАСКО», 2001.-92 с.

16. Влияние активной иммунизации крыс конъюгированным антигеном серотонин-белок на содержание биогенных аминов в мозге и поведенческие реакции / JI.A. Башарова и др. // Физиол. ж. СССР. — 1988. -№10. -С. 1361-1371.

17. Говорин Н.В. Алкогольный фактор в депопуляции и деградации населения России и Забайкалья / Н.В. Говорин. Чита: Экспресс-издательство, 2007. - 24 с.

18. Говорин Н.В. Психопатологические и нейровегетативные взаимоотношения в клинике алкогольного делирия : автореф. дис. канд. мед. наук: 084.41.01 / Н.В.Говорин. -М., 1983.-25.

19. Давыдова Т.В. Антитела к катехоламинам и серотонину при алкогольной интоксикации у животных с различной предрасположенностью к развитию экспериментального алкоголизма / Т.В. Давыдова, В.Г. Фомина // Бюл. экспер. биол. и мед. 1987.-N12.-С. 673.

20. Денисов И.Н. Справочник путеводитель практикующего врача. 2000 болзней от А до Я / Под ред. И.Н. Денисова, Ю.Л. Шевченко. - 2-е изд. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. - 1344 с.

21. Евсеев В.А. Иммунологические парадоксы алкоголизма —перспективы иммунотерапии // Иммунология. 1990. - №2. — С. 4-8.

22. Евсеев В.А. Новые данные о взаимосвязи нарушений механизмов неспецифической резистентности с развитием сенсибилизации к этанолу/В.А. Евсеев, Т.И. Тологонов, В.Г. Фомина //Иммунология. -1984.-N1.-С. 56-59.

23. Естественные нейротропные аутоантитела и патология нервной системы / А.Б. Полетаева и др. // Нейроиммунология. — 2003. №1. — С. 11-17.

24. Ефимова Е.Э. Особенности гуморального иммунного ответа к эндогенному интерферону при хронических гепатитах и циррозах печени: автореф. дис. канд. мед. наук : 14.00.05 / Е.Э. Ефимова. -Астрахань, 2007. 21 с.

25. Жданова Г.Н. О связи течения ишемического инсульта головного мозга с содержанием интерлейкина-10 в сыворотке крови больных // Иммунология. 2006. - №1. - С. 26.

26. Закс А.С. Об участии аутоиммунных механизмов в регуляции химического гомеостаза в реакциях на стрессовые воздействия /А.С. Закс, А.А. Быкова // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1979. - №4. - С. 23-28.

27. Земсков A.M. Иммунологические расстройства и их коррекция у больных алкоголизмом в абстинентном состоянии / A.M. Земсков, Д.Н. Алексеева // Журнал теоритической и практической медицины. 2004. -Т. 2, №1. - С. 19-22.

28. Иванец Н.Н. Руководство по наркологии: в 2 т. / Под ред. Н.Н. Иванца. М.: Медпрактика-М, 2002. - Т. 1. - 444 с.

29. Изменения физико-химических свойств биологических мембран при развитии толерантности к этанолу / С.А. Сторожок и др. // Вопросы медицинской химии. 2001. - Т. 47, №2. - С. 198-208.

30. Иммунная система головного мозга и цереброспинальной жидкости при нейрохирургической патологии / А.А. Старченко и др. //

31. Иммунология. 2002. - №4. - С. 250-255.

32. Иммунохимическое изучение состояния гемато-энцефалического барьера в наркологической клинике / Л.Ф. Панченко и др. // Вопросы наркологии. 1994. -N3. - С. 45-48.

33. Интерферон и другие цитокины при основной неврно-психической патологии / Н.Н. Найденова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2001. — Прил.1. С. 85-87.

34. Клиническая психонейроиммунология / В.Я. Семке и др.. Томск: Изд-во «РАСКО», 2003.-300с.

35. Количественно-кинетические параметры элиминации нейроспецифических антигенов и антител к ним из крови при некоторых нервно-психических заболеваниях / Ю.А. Жирков и др. // Российский психиатрический журнал. 2000. - №4. - С. 4-8.

36. Кривенцов М.А. Регуляторная функция спинномозговой жидкости: иммунологический аспект / М.А. Кривенцов, В.В. Ткач // Таврический медико-биологический вестник. 2006. - Т. 9, №3, ч. I. - С. 179-185.

37. Крыжановский Г.Н. Патология нервной регуляции в генезе иммунных расстройств при заболеваниях центральной нервной системы / Г.Н. Крыжановский, С.В. Магаева // Журнал неврологии и психиатрии. -1998. №5.-С. 60-64.

38. Кузник Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, Н.Н. Цыбиков. М: Медицина, 1989. - 320 с.

39. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови / Б.И. Кузник. -4-е изд. Чита: ООО «Типография газеты «Ваша реклама», 2004. — 336 с.

40. Кузьминов В.Н. Диагностические и терапевтические проблемы при острых психозах у лиц с алкогольной зависимостью / В.Н. Кузьминов, Н.П. Юрченко. А.Н. Юрченко // Международный медицинский журнал.-2003.-Т. 9,№3.-С. 31-33.

41. Кузьминов В.Н. Некоторые аспекты патогенеза, клиники и лечения алкогольного делирия // Международный медицинский журнал. — 2002. Т. 8, №1-2. - С. 75-78.

42. Лебедев С.П. Морфология и некоторые вопросы патогенеза алкогольной микроангиопатии / С. П. Лебедев, Т.Н. Ковтун, Г.К. Сухова // Арх.пат. 1986. - N10. - С. 26-33.

43. Мемебранотропные эффекты малых доз антител к белку S100 / В.В. Андрианов и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2003. - Прил. 1. - С. 2427.

44. Мозгоспецифические белки в сыворотке крови больных опийной наркоманией / Т.П. Ветлугина и др. // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2002. - № 1. - С. 110-111.

45. Нейроэндокринная регуляция иммунитета / П.Н. Учакин и др. // Вестник РАМН. 2007. - №9. - С. 26-31.

46. Особенности гуморального иммунитета у женщин с невротическими депрессиями / Г.В. Морозов и др: // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. - №9. - С. 39-44.

47. Плецитый К.Д. Алкоголь и иммунитет, 1997 -1999 // Алкогольная болезнь. 2001. - N2. - С. 1-7.

48. Повещенко А.Ф. Цитокины- факторы нейроэндокринной регуляции / А.Ф. Повещенко, В.В. Абрамов, В.А. Козлов // Успехи физиологических наук. 2007. - Т. 38, №3. - С. 40-46.

49. Препарат «Пропротен-100» в купировании алкогольного абстинентного синдрома / А.Г. Гофман и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2003. - Прил. 1. - С. 86-90.

50. Прокопьева В.Д. Окислительный стресс при алкоголизме / В,Д. Прокопьева, О.В. Тюлина // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2004. - №2 (32). - С. 61-66.

51. Протекторный эффект антител к белку S-100 в малых дозах на формирование долговременной синситизации у виноградной улитки / О.И. Эпштейн и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2007. - Т. 143, №5. — С. 490-493.

52. Сверхмалые дозы психоактивных соединений и антител к ним: влияние на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса у морфинизированных крыс / О.И. Эпштейн и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2003. - Прил. 1. - С. 45-47.

53. Сиволап Ю.П. Алкогольная болезнь мозга (к вопросу систематики металкогольных психозов) // Журнал неврологии и психиатрии. 2006. -Т. 106,№5.-С. 4-8.

54. Система иммунитета при алкоголизме (состояние отмены с делирием) / Т. П. Ветлугина и др. // Актуальные вопросы психиатрии: материалы VIII научной отчетной сессии НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН (Ред. акад. РАМН В.Я. Семке). -Томск, 1997. Вып. 8. - С. 93 - 94.

55. Современные представления о патогенезе алкогольной энцефалопатии / Ю.П. Сиволап и др. // Журнал неврологии и психиатрии. 2003. -№4.-С. 62-65.

56. Содержание интерферона-гамма, фактора некроза опухоли альфа и аутоантител к ним в сыворотке крови при болезни Паркинсона / И.Е. Грибова и др. // Российский журнал вопросы медицинской химии. — 2003. Т. 49, Вып. 2. - С. - 208-213.

57. Сравнительная эффективность препарата «Пропротен — 100» при лечении больных алкоголизмом на этапе формированиятерапевтической ремиссии / Н.А. Бохан и др. // Бюлл. экспер. биол. и мед.-2003.-Прил. 1.-С. 91-96.

58. Сумная Д.Б. Способ прогнозирования возникновения воспалительных осложнений в остром периоде черепно-мозговой травмы // Известия Челябинского научного центра. 2003. - Вып. 3 (20). - С. 118-120.

59. Транслокация макромолекул через гематоэнцефалический барьер / С.В. Лебедев и др. // Вестник Российской АМН. 2007. - №6. - С. 3749.

60. Хаитов P.M. Иммунология: учебник для студентов медицинских вузов / P.M. Хаитов М. : ГЭОТАР - Медиа, 2006. - 320 с.

61. Хубутия М.Ш. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантанта / М.Ш. Хубутия, О.П. Шевченко. — М.: Рефарм, 2004. 272 с.

62. Цитокиновый статус при хроническом панкреатите алкогольной и билиарной этиологии / Л. В. Винокурова и др. // Терапевтический архив: ежемесячный научно-практический журнал. — 2006. — Т. 78, №2. -С. 57-60.

63. Цыбиков Н.Н. Роль гомоцистениана в патологии человека / Н.Н. Цыбиков, Н.М. Цыбикова // Успехи современной биологии. — 2007. — Т. 127, №5.-С. 471-482.

64. Шерстнев В.В. Мозгоспецифические белки в системной деятельности нейрона // Вестник АМН СССР. 1982. - №2. - С. 47-53.

65. Шорманов С.В. Структурные изменения головного мозга человека при хронической алкогольной интоксикации / С.В. Шорманов, Н.С. Шорманова // Судебно-медицинская экспертиза. 2006. - №4. - С. 3-6.

66. Штарк М.Б. Мозгоспецифические белки (антигены) и функциинейрона / М.Б. Штарк. М.: Медицина, 1985. - 320 с.

67. Эдмонс X.JI. Биологические аспекты иммунологии хронической алкогольной интоксикации / X.JI. Эдмонс X.JL, З.П. Гуревич, З.С. Никитин // Успехи совр. биол. 1985. - Т. 99, N3.' - С. 435-449.

68. Activated lymphocytes (CD25+, CD 69+ cells) and decreases CD 19+ in well-nourished chronic alcoholics without ethanol-related diseases / E. Sacanella. et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998. - Vol. 22. - P. 897-901.

69. Alcoholism-Associated Hyperhomocysteinemia and Previous Withdrawal Seizures / K. Bayerlein et al. // Biological Psychiatry. — 2005. — Vol. 57, №12.-P. 1590-1593.

70. Aroor A.R. Ethanol-induced apoptosis in human HL-60 cells / A.R. Aroor, R.C. Baker//Life Sci. 1997. - Vol. 61. - P. 2345-2350.

71. Barger S.W. SI00(3 stimulates calcium fluxes in glial and neuronal cell / S.W. Barger, L.J. Van Eldik // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267. - P. 96899694.

72. Bleich S. Relationship between plasma homocysteine levels and brain atrophy in healthy elderly individuals / S. Bleich, J. Komhuber // Neurology. 2003. - Vol. 60. - P. 1220.

73. Breder C.D. Interleukin 1 immunoreactive innervation of the human hypothalamus / C.D. Breder, C.A. Dinarello, C.B. Saper // Science. - 1988. -Vol. 240.-P. 321-324.

74. Broadhust C. Neuroendocrine markers in delirium // Conference Old Age Psychiatrist. 2001. - Suppl. 23. - P. 3.

75. Budec V. Naltrexone prevents ethanol- induced changes in rat thymus / V. Budec, G. Leposavic, B. Karapetroyic // Alcohol. 1996. - Vol. 13. - P. 593-597.

76. Buttini M. Peripheral lipopolysaccharide stimulation induces interleukin-1 beta messenger RNA in rat brain microglial cell / M. Buttini, H. Boddeke // Neuroscience. 1995. - Vol. 65, №2. - P. 523-530.

77. Cerebrospinal neuron-specific enolase, S-100 and myelin basic protein in neurological disorders / KJB. Lamers et al. // Acta Neurol Scand. 1995. — Vol. 92.-P. 247-251.

78. Chang M.P. Ethanol impairs major histocompatibility complex ( MHC) class II molecule-mediated T-cell response in alcohol consuming mice / M.P. Chang, D.C. Nonnan // Immunopharmacol. Immunotoxicol. 1999. -Vol. 21. - P. 65-87.

79. Charles R. Mechanisms of Alcohol-Induced Damage to the Developing Nervous System / R. Charles, Ph.D. Goodlett, К. H. Horn // Alcohol Research & Health. 2001. - Vol. 25, №3. - P. 175-184.

80. Chronic alcohol accentuates nutritional, metabolic, and immune alterations during asymptomatic simian immunodeficiency virus infection / P.E. Molina et al. // Alcohol. Clun. Exp. Res. 2006. - Vol. 30, №12. - P. 2065-2078.

81. Clinically relevant concentration of ethanol attenuate primed neutrophil bactericidal activity / D.J. Tamura et al. // J.Trauma. 1998. - Vol. 44. - P. 320-324.

82. Collier S.D. Endogenous glucocorticoids induced by a chemical stressor (ethanol) in the spleen in B6C3F1 mice / S.D. Collier, W.J. Wu, S.B. Pruett // Toxicol. Appl. Pharmacol. 1998. - Vol. 148. - P. 176-182.

83. Cook R.T. Alcohol abuse, alcoholism, and damage to the immune system -A review // Alcohol Clin. Exp. Res. 1998. - Vol. 22. - P. 1927-1942.

84. Cytokines and acute phase response in delirium / S. De Rooij et al. // J. Psychosomres. 2007. -Vol. 62, №5.-P. 521-517.

85. Cytokines and alcohol / F.T. Crews et al. // Alcohol Clin. Exp. Res. 2006. -Vol. 30, №4. - P. 720-730.

86. Dafny N. Immune response products alter CNS activity: interferon modulates central opioid function / N. Dafny, J.R. Lee, P.M. Dougherty // J. Neurosci. Res.- 1988.-Vol. 19, №1.-P. 130-139.

87. De Vito W.J. Low concentrations of ethanol inhibits prolactin induced mitogenesis and cytokine expression in cultured astrocytes / W.J. De Vito, S. Stone, K. Mori //Endocrinology. 1997. - Vol. 138. - P. 922-928.

88. Determinants of plasma total homocysteine concentration in the Fragmingham Offspring cohort / P.F. Jacques et al. // Am J Clin Nutr. -2001.-Vol. 73.-P. 613-621.

89. Determination of S-100 and gliai fibrillary acidic protein concentrations in cerebrospinal fluid after drain infarction / A. Aurell et al. // Stroke. 1991. -Vol. 22.-P. 1254-1258.

90. Donato R. Functional roles of SI00 proteins, calcium-binding proteins of the EF-hand type // Biochim Biophys Acta. 1999. - Vol.1450, №3. - P. 191-231.

91. Donato R. SI00: a multigenic family of calcium-modulated proteins of the EF-hand type with intracellular and extracellular functional roles // Int J Biochem Cell Biol. 2001.-Vol. 33.-P. 637-668.

92. Early biomarkers of stroke / A. Mark et al. // Clinical Chemistry. 2003. -Vol. 49, №10. - P. 1733-1739.

93. Elevated homocycteine levels in alcohol withdrawal / S. Bleich et al. // Alcohol and Alcoholism.-2000.-Vol. 35, №4.-P. 351-354.

94. Elevated serum homocysteine as a predictor for vitamin B!2 or folate deficiency / D. Curtis et al. // European Journal of Haematology. — 1994. -Vol. 52.-P. 227-232.

95. Elevated plasma homocysteine in alcoholics / B. Hultberg et al. // Alcohol Clin Exp Res. 1993. - Vol. 17. - P. 687-689.

96. Elevation of pulmonary neutrophils and prolonged production of pulmonary macrophage inflammatory protein-2 after burn injuru with prior alcohol exposure / P.J. Patel et al. // Amer. J. Respir. Sell. Mol. Biol.1999. Vol. 20. - P. 1229-1237.

97. Effect of chronic alcohol consumption on total plasma homocysteine level in rats / F. Stickel et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2000. - Vol. 24, №3. -P. 259-264.

98. Epigenetic DNA hypermethylation of the HERP gene promoter induces down-regulation of its mRNA expression in patients with alcohol dependence / S. Bleich et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2006. - Vol. 30, №4.-P. 587-591.

99. Ethanol feeding of micropigs alters methionine metabolism and increases hepatocellular apoptosis and proliferation / C.H. Halsted et al. // Hepatology. 1996. - Vol. 23. - P. 497-505.

100. Evidence of increased homocysteine levels in alcoholism: The Franconian Alcoholism Research Studies (FARS) / S. Bleich et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2005. - Vol. 29, №3. - P. 334-336.

101. Expression of Cytokine receptors in cultured neuronal and glial cell / M. Sawada et al. //Neurosci. Lett. 1993. - Vol. 160. - P. 131-134.

102. Faunce D.E. Acute ethanol exposure prior to thermal injury results in decreases T-cell responses mediated in part by increased production of IL-6 / D.E. Faunce, M.S.Gregory, E.J. Kovacz // Shock. 1998. - Vol. 30. - P. 135-140.

103. Free radicals and not acetaldehyde influence the circulating levels of GSH after acute or chronic alcohol abuse: in vivo studies / C. Loguercio et al. // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 29. - P. 168-173.

104. Granulocyte colony-stimulating factor modulates the pulmonary host response to endotoxin in absence and presence of acute alcohol intoxication / P. Zhang et al. // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 179. - P. 1441-1448.

105. Gonzalez-Quintera A. Serum cytokines and increased total serum Ig E in alcoholics / A. Gonzalez-Quintera, C. Vidal, S. Lojo // Ann Allergy Astma Immunol. 1999. - Vol. 83,№1. - P. 61-67.

106. Heizmann C.W. SI00 proteins: structure, functions and pathology / C.W. Heizmann, G. Fritz, B.W. Schafer // Front Biosci. 2002. - Vol. 7. -P. 1356-1368.

107. High prevalence of hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: the importance of the thermolabile form of the enzyme methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) / M.J. De la Vega et al. // Alcohol. 2001. - Vol. 25 - P. 59-67.

108. Homocysteine as a neurotoxin in chronic alcoholism / S. Bleich et al. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2004. - Vol. 28, №3. -P. 453-464.

109. Homocysteine as a risk factor for cognitive impairment in stroke patients / P.S. Sachdev et al. // Dement Geriatr Cogn Disord. 2003. - Vol. 15.-P. 155-162.

110. Homocysteine elicits a DNA damage response in neurons that promotes apoptosis and hypersensitivity to excitotoxicity / I.I. Kruman et al. // J Neuroscience. 2000. - Vol. 20, №18. - P. 6920-6926.

111. Hyperhomocysteinemia as a new risk factor for brain shrinkage in patients with alcoholism / S. Bleich et al. // Neuroscience Letters. 2003. — Vol. 335, №3.-P. 179-182.

112. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: correlation with folate, vitamin В12, and vitamin B6 status / M.L. Gravo et al. // Am J Clin Nutr.1996. Vol. 63. - P. 220-224.

113. Hu J. SI00 beta induces apoptotic cell death in cultured astrocytes via a nitric oxide-dependent pathway / J. Hu, L.J. Van Eldik // Biochim Biophys Acta. 1996. - Vol. 1313, №3. - P. 239-245.

114. Hu J. S1 OObeta induces neuronal cell death through nitric oxide release from astrocytes / J. Hu, A. Ferreira, L.J. Van Eldik // J. Neurochem. -.1997.-Vol. 69, №6.-P. 2294-2301.

115. Increased IL-lbeta, IL-8, and IL-17 mRNA expression in blood mononuclear cells observed in a prospective ischemic stroke study / N. Kostulas et al. // Stroke. 1999. - Vol. 30, №10. - P. 2174-2179.

116. Increased interleukin-12 serum levels in chronic alcoholism / F.J. Laso et al. // J. Hepatol. 1998. - Vol. 28. - P. 771-777.

117. Incresed serum concentration of Ig A2 subclass and IgA2/IgAl ratio: specific markers of chronic alcoholic abuser / D. Meillet et al. // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1997.- Vol. 35 P. 275-279.

118. Induction and regulation of interleukin-6 gene expression in rat astrocytes / E.N. Benveniste et al. // J. Neuroimmunol. 1990. — Vol. 30. -P. 201-212.

119. Influence of acute alcohol intake and alcohol withdrawal on circulating levels of IL-6, IL-8, IL-10 and IL-12 / A. Gonzalez-Quintera et al. // Cytokine. 2000. - Vol. 12, №9. - P. 1437-1440.

120. Interleukin-1 beta induction of tumor necrosis factor-alfa gene expression in human astroglioma cells / J.R. Bethea et al. // J. Neuroimmunol. 1992. - Vol. 36. - P. 179-191.

121. Jerrels T.R. Serum cytokine concentration in alcohol-dependent individuals without liver disease // Alcohol. 2004. - Vol. 32, №3. - P. 243-247.

122. Kang S. S. Genetic and nongenetic factors for moderate hyperhomocyst(e)inemia / S.S. Kang, P.W.K. Wong // Atherosclerosis. -1996.-Vol. 119.-P. 135-138.

123. Kenyon S. H. The effect of ethanol and its metabolites upon methionine synthase activity in vitro / S.H. Kenyon, A. Nicolaou, W.A. Gibbons // Alcohol. 1998. - Vol. 15. - P. 305-309.

124. Kishimoto T. Cytokine signal transduction / T. Kishimoto, T. Taga, S. Akira // Cell. 1994. - Vol. 76. - P. 253-262.

125. Klahr S. Angiotensin II an gene expression in the kidney / S. Klahr, J. Morrissey // Am. J. Kidney. 1998. - Vol. 31, №1. - P. 171-176.

126. Kleindienst A. A Critical Analysis of the Role of the Neurotrophic Protein S100B in Acute Brain Injury / A. Kleindienst, M. Ross Bullock // J. Neurotrauma. 2006. - Vol. 23, №8. - P. 1185-1200.

127. L-homocysteic acid but not 1-glutamate is an endogenous N-methyl-d-aspartic acid receptor preferring agonist in rat neocortical neurons in vitro / T. Knopfel et al. // Neuroscience Letters. 1987. - Vol. 81. - P. 188-192.

128. Licinio J. Cytokines and brain function: relevance to interferon-alpha-induced mood and cognitive changes / J. Licinio, M.A. Kling, P. Hauser // Semin Oncol. 1998. - Vol. 25 (1 Suppl.). - P. 30-38.

129. Localization and release of homocysteic acid, an excitatory sulfur-containing amino acid / M. Cuenod et al. // Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 1990. - Vol. 38. - P. 1713-1715.

130. Mantle D. Free radicals as mediators of alcohol toxicity / D. Mantle, V.R. Preedy // Adverse Drug React. Toxicol. Rev. 1999. - Vol. 18, №4. -P. 235-252.

131. Marenholz I. SI00 protein in mouse and man: from evolution to function and pathology (including an update of the nomenclature) / I. Marenholz, C.W. Heizmann, G. Fritz // Biochem Biophys Res Commun. — 2004. Vol. 322, №4. - P. 1111-1122.

132. Marshak D.R. S 100f3 as a neurotrophic factor // Prog. Brain Res. -1990.-Vol. 86.-P. 169-181.

133. Mechanism of glial activation by S100B: involvement of the transcription factor NFkappaB / A.G. Lam et al. // Neurobiol. Aging. 2001. -Vol. 22, №5.-P. 765-772.

134. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T-polymorphism and its association with alcohol withdrawal seizure / U. C. Lutz et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 2006. - Vol. 30, №12. - P. 1966-1971.

135. Moore B.W. A soluble protein characteristic of the nervous system // Biochem Biophys Res Commun. 1965. - Vol. 19. - P. 739-744.

136. Myelin basic protein and S-100 antigen in cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis in the acute phase / A.R. Massaro et al. // J. Neurol Sci. 1985. - Vol. 6. - P. 53-56.

137. National Academy of Sciences of the USA. 1997. - Vol. 94. - P. 59235928.

138. Otero G.C. Cytokine receptors on glial cells / G.C. Otero, J.E. Merril //Glia.-1994.-Vol. 11.-P. 117-128.

139. Oxidation of circulating proteins in alcoholics /1. Grattagliano et al. // J. Hepatol. 1996. - Vol. 25, №1. - P. 28-36.

140. Oxidative stress and an altered methionine metabolism in alcoholism / S. Bleich et al. // Neuroscience Letters. 2000. - Vol. 293, №3. - P. 171174.

141. Pardridge W.M. The blood-brain barrier: Bottleneck in brain drug development // Neurology. 2005. - Vol. 2, №1. - P. 3-14.

142. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease / S. Seshadri et al. // N Engl J Med. 2002. - Vol. 346. - P. 476483.

143. Plasma homocysteine concentrations do not influence craving in alcohol withdrawal / T. Hillemacher et al. // Alcohol. 2004. - Vol. 34, №2-3.-P. 211-215.

144. Petrova T.V. Modulation of glial activation by astrocyte-derived protein S100B: differential responses of astrocyte and microglial cultures / T.V. Petrova, J. Hu, L.J. Van Eldik // Brain Res. 2000. - Vol. 853, №1. -P. 74-80.

145. Production of chemotactic factor, interleukin-8, from hepatocytes exposed to ethanol / Y. Shiratori et al. // Hepatology. 1993. - Vol. 18. - P. 1477-1482.

146. Production of hemolymphopoietic cytokines (IL-6, IL-8, colony-stimulating factors) by normal human astrocytes in response to IL-ip and tumor necrosis factor-alfa / F. Aloisi et al. // J. Immunol. 1992. - Vol. 149. -P. 2358-2366.

147. Production of tumor necrosis factor and other cytokines by astrocytes stimulated with lipopolysaccharide or neurotropic virus / A.P. Liberman et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 86. - P. 6348-6352.

148. Protein S-lOOb serum levels in trauma-induced brain death / M.D. Dimopoulou et al. // J. Neurology. 2003. - Vol. 60. - P. 947-951.

149. Relationship between plasma homocysteine levels and brain atrophy in healthy elderly individuals / P.S. Sachdev et al. // Neurology. — 2002. — Vol. 58.-P. 1539-1541.

150. Reutens S. Homocysteine in neuropsychiatric disorders of the elderly / S. Reutens, P. Sachdey // Int J Geriatr Psychiatry. 2002. - Vol. 17, №9. -P. 859-864.

151. Rice T.L. Folic acid in alcohol-withdrawal delirium / T.L. Rice, K.M. Grafengreed, B. Lobo // Am J Health-System Pharmacy. 2005. - Vol. 62, №4.-P. 355-356.

152. River C. Effect of acute ethanol treatment on the release of ACTH, corticosterone, and proinflammatory cytokines in response to endotoxin // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1999. - Vol. 23.- P. 673-682.

153. River C. Effect of pretreatment with alcohol on subsequent endocrine and immune responses in the aduit male rat // Alcohol. Clin. Exp. Res. -1997.-Vol. 21.-P. 1690-1694.

154. Rothwel N. J. Cytokines and the nervious system 2: actions and mechanisms of action / N. J. Rothwel, S. Hopkins // Trends neurosci. -1995.-Vol. 18.-P. 130-136.

155. S100B binding to RAGE in microglia stimulates COX-2 expression / R. Bianchi et al. // J. leukoc Biol. 2007. - Vol. 81№1. - P. 108-118.

156. S100B in brain damage and neurodegeneration / M. Rothermundt et al. // Microsc Res Tech. 2003. - Vol. 60. - P. 614-632.

157. S100B expression in and effects on microglia / C. Adami et al. // J. Glia. 2001. - Vol. 33, №2. - P. 131-142.

158. S 100(3 iduction of the proinflammatory cytokine interleukin — 6 in neurons / L. Yuekui et al. // J. Neurochem. 2000. - Vol. 74, №1. - P. 143150.

159. S100B induced microglial and neuronal IL-1 expression is mediated by cell type — specific transcription factors / Y. Li et al. // J. Neurochem. — 2005.-Vol. 92.-P. 546-553.

160. S100B levels in the cerebrospinal fluid of rats are sex and anaesthetic dependent / E. Vicente et al. // Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2007. — Vol. 34, №11. -P. 1126-1130.

161. S-100 protein and neuron-specific enolase concentrations in blood as indicators of infarction volume and prognosis in acute ischemic stroke / U. Missler et al. // Stroke. 1997. - Vol. 28. - P. 1956-1960.

162. S-100 protein and neuron-specific enolase in cerebrospinal fluid and serum: Markers of cell damage in human central nervous tissue / L. Persson et al. // Stroke. 1987. - Vol. 18. - P. 911-918.

163. S-100 protein: serum marker of focal brain damage after ischemic territorial MCA infarction / T. Buttner et al. // Stroke. 1997. - Vol. 28. - P. 1961-1965.

164. S100B protein that lack one or both cysteine residues can induce inflammatory responses in astrocytes and microglia / T. Koppal et al. // Neurochem Int. 2001. - Vol. 39, №5-6. - P. 401-407.

165. Shellito J.E. Alcohol and host defense against pulmobary infection with Pntumocystis carinii // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998. - Vol. 22 (5. Suppl.). - P. S208-S211.

166. Schobitz B. Gene expression and function of interleukin 1, interleukin 6 and tumor necrosis factor in the brain / B. Schobitz, E.R. De Kloet, F. Holsboer // Prog. Neurobiol. 1994. - Vol. 44, №4. - P. 397-432.

167. Short-term cognition deficits during early alcohol withdrawal are associated with elevated plasma homocysteine levels in patients withalcoholism / J. Wilhelm et al. // Journal of Neural Transmission. 2006. -Vol. 113, №3. - P. 357.

168. Serial measurement of interleukin — 6 transforming growth factor — beta and S-100 protein in patients with acute stroke / J.S. Kim et al. // Stroke. 1996. - Vol. 27. - P. 1553-1557.

169. Serum IgA, IgG and IgM antibodies directed against acetaldehyde-derived epitopes: relationship to liver disease severity and alcohol consumption / K. Viitala et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 14181421.

170. Serum S 100B in primary progressive multiple sclerosis patients treated with interferon-beta-la / E. Tuan Lim et al. // J. Negat Results Biomed. 2004. - Vol. 3. - P. 4.

171. Serum S-100B protein in severe head injury / A. Raabe et al. // Neurosurgery. 1999. - Vol. 45, №3. - P. 477-483.

172. Smith A.D. Homocysteine, В vitamins and cognitive deficits in the elderly // Am J Clin Nutr. 2002. - Vol. 75. - P. 785-786.

173. Smith Q.R. Transport of glutamate and other amino acids at the blood-brain barrier // J. Nutr. 2000. - Vol. 130 ( 4S, suppl.). - P. 1016S-1022S.

174. Spatiotemporal induction patterns of cytokine and related immune signal molecule m RNAs in response to intrastriatal injection of lipopolysaccharide / E.L. Stem et al. // J. Neuroimmunol. 2000. - Vol. 109, №2.-P. 245-260.

175. Splenic function and alcohol addiction / G.R. Corazza et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1997. - Vol. 21. - P. 197-200.

176. Suppressor of cytokine signaling 1 expression protects oligodendrocytes from the deleterious effects of interferon gamma / R. Balabanov et al. // Neuroscience. - 2006. - Vol. 26, №19. - P. 5143-5152.

177. The effect of ethanol and its metabolites upon methionine synthase activity in vitro / S. Kenyon et al. // Alcohol. 1998. - Vol. 15. - P. 305309.

178. The S-100 antigen in cerebrospinal fluid as a possible index of cell injury in the nervous system / F. Michetti et al. // J. Neurol Sci. 1980. -Vol. 44.-P. 259-263.

179. The SI00: a protein family in search of a function / G. Fano et al. // Prog Neurobiol. 1995. - Vol. 46, №1. - P. 71-82.

180. The S 100 protein family, function and expression / D.B. Zimmer et al. // Brain Res Bull. 1995. - Vol. 37. - P. 417-429.

181. Tumour necrosis factor, interleukin-1 and interleukin-6 in alcoholic cirrhosis / A. Diez Ruiz et al. // Alcohol and Alcoholism. 1993. - Vol. 28, №3.-P. 319-323.

182. Tweardy D.T. Monokine modulation of human astroglioma cell production of granulocyte colony stimulating factors. I: Effects of IL-la and IL-ip / D.T. Tweardy, P.L. Mott, E.W. Glaiser // J. Immunol. 1990. - Vol. 144.-P. 2233-2244.

183. Waltenbaugh C. Alcohol consumption alters antigen-specific Thl responses: mechanisms of deficit and repair / C. Waltenbaugh, K. Vasquez, J.D. Peterson // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998. - Vol. 22 (5.Suppl.). - P.220S 223S.

184. Wang J.F. Alcohol-induced thymocyte apoptosis is accompanied by impaired mitochondrial function / J.F. Wang, J.J. Spitzer // Alcohol. 1977. -Vol. 14.-P. 99-105.

185. Zisman D.A. Ethanol feeding impairs innate immunity and alters the expression Thl and Th2-phenotype cytokines in murine Klebsiella pneumoniae / D.A. Zisman, R.M. Strieter, S.L. Kunkel // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1998. - Vol. 22. - P. 621-627.