Нейробиологические характеристики нейротоксичности у детей с лимфоидными опухолями при программной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, доктор биологических наук Кузнецова, Елена Ивановна

• Кузнецова, Елена Ивановна
• доктор биологических наук
• 2014

Оглавление диссертации доктор биологических наук Кузнецова, Елена Ивановна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА

ЗНАЧЕНИЕ НЕЙРОБИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОЦЕНКЕ НЕЙРОТОКСИЧНОСТИ У ДЕТЕЙ С ЛИМФОИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ

(Обзор литературы)

1.1. Биологическая гипотеза о работе головного мозга и применение метода электроэнцефалографии в оценке функциональной

активности мозга

1.2. Биоэлектрическая активность головного мозга детей и подростков

в норме

1.3. Механизмы адаптации головного мозга к токсическим воздействиям

1.4. Общие вопросы заболеваемости детей с лимфоидными опухолями

1.5. Влияние опухолевого процесса на функции ЦНС у больных

с лимфоидными опухолями

1.6. Методы лечения детей с лимфоидными опухолями

1.7. Влияние химиотерапии на функции ЦНС

1.8. Влияние лучевой терапии с целью профилактики

поражения ЦНС

1.9. Особенности психологического статуса детей и подростков с опухолевыми заболеваниями. Отдаленные последствия химиотерапиии и химиолучевой профилактики поражения ЦНС

1.10. Биохимические маркеры нейротоксичности у больных с опухолевыми заболеваниями

ГЛАВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика материала

2.2. Методы исследования

ГЛАВА

БИОЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СОСУДОВ МОЗГА У ДЕТЕЙ С ЛИМФОИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ПРИ ПРОГРАММНОЙ ТЕРАПИИ

3.1. Биоэлектрическая активность головного мозга у детей с лимфоидными опухолями до начала лечения

3.2. Функциональное состояние сосудов головного мозга у детей

с лимфоидными опухолями до начала лечения

3.3. Биоэлектрическая активность головного мозга у детей с лимфоидными опухолями в процессе программной химиотерапии

3.3.1.Клинические проявления нейротоксичности и ЭЭГ-корреляты

3.3.2. Поиск предиктров нейротоксичности

3.3.3. Биоэлектрическая активность головного мозга у детей с лимфоидными опухолями после химиолучевой профилактики поражения ЦНС

3.4. Функциональное состояние сосудов головного мозга при программной терапии, химиолучевой профилактики поражения

ЦНС, после окончания лечения и через 2-12 мес

3.4.1. Взаимосвязи между РЭГ- показателями в процессе

лечения

3.4.2. Исследование механизмов снижения кровоснабжения

головного мозга в процессе химиотерапии

ГЛАВА

БИОЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГОЛОВНОГО МОЗГА И НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯТЫ НЕЙРОТОКСИЧНОСТИ

4.1. Уровни нейрохимических показателей у детей с лимфоидными опухолями до начала лечения и в процессе химиотерапии

4.2. СвязиЭЭГ-и нейрохимических показателей

ГЛАВА

БИОЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГОЛОВНОГО МОЗГА И ПСИХОЛОГИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯТЫ НЕЙРОТОКСИЧНОСТИ У

ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ (11-16 ЛЕТ) С ЛИМФОИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ПРИ ПРОГРАММНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ

5.1. Уровни «тревожности» и ЭЭГ-корреляты нейротоксичности

5.2. ЭЭГ-характеристики и «выбор стратегии поведения»

5.3. Характер «агрессивного поведения» и ЭЭГ-корреляты

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ

РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В

ДИССЕРТАЦИИ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Нейробиологические характеристики нейротоксичности у детей с лимфоидными опухолями при программной терапии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Лимфоидные опухоли (ЛО) встречаются с высокой частотой в детской популяции и составляют 42% всех онкологических заболеваний у детей. Из них острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) встречается в 78-80% случаев [Г.Л.Менткевич,2009].

У детей с лимфоидными опухолями (ЛО) основным методом лечения являются интенсивные курсы полихимиотерапии. Вместе с эффективным противоопухолевым действием, увеличением выживаемости и продолжительности ремиссии (до 80% более 5 лет) в результате лечения [Kamps W.A., 2010], многие препараты оказывают токсическое влияние на ЦНС. Так в ряде исследований показано, что программная терапия с интенсивными курсами оказывает побочное влияние на центральную и периферическую нервную систему [Sioka С.,2009]. Она приводит к развитию транзиторной энцефалопатии [Rubnitz J.E., 1998] и возникновению нейротоксических синдромов от нейроваскулярных осложнений до неврологических повреждений, со значительными структурными изменениями головного мозга, атрофией коры и поражением белого вещества мозга [Rollins N., 2004; Dietrich J., 2010], особенно при эндолюмбальном введении химиопрепаратов (метотрексат, цитозар) [Shuper А., 2002, Kuker W., 2005]. Проявления центральной нейротоксичности чаще всего встречаются в виде нарушений внимания, памяти, эмоциональных расстройств, снижения общего тонуса [Вейн A.M., 1991]. В некоторых случаях в результате терапии могут возникать существенные когнитивные нарушения [Zeltzer L.K., 2009] со снижением уровня интеллекта, особенно после облучения головного мозга, направленного на профилактику поражения ЦНС [Ochs J., 1991]. Когнитивные дефициты у детей и подростков с ОЛЛ возникают в различные периоды лечения: на фоне XT [Lofstad G.E., 2009], после химиотерапевтической и лучевой профилактики

поражения ЦНС [Espy К.А., 2001; Waber D.P., 2007], и в отдаленные сроки ремиссии (4-12 лет) [Langer Т., 2002]. Опухолевый процесс и химиотерапия оказывают побочное влияние на психические функции детей с JIO [Podbielska M., 2007].

Показано, что предикторами повышенного риска развития нейрокогнитивной дисфункции под влиянием лечения у детей с OJIJI могут быть биомаркеры tau-протеин и гомоцистеин СМЖ. [Cole PD, 2009]. При этом изменения функциональной активности мозга могут быть обусловлены как токсическим влиянием опухоли в связи с патологическим процессом, так и влиянием противоопухолевого лечения на ЦНС.

В работах, посвященных изучению функционирования ЦНС у детей с JIO, показаны нейрофизиологические, биохимические и психологические корреляты нарушений, рассматриваются пути их профилактики [Moore BD , 1992; Uberall MA, 1996; Langer T, 2002; Valik D, 2005; Carón J.E. 2009; Huisman J, 2008; Vagace JM, 2011], однако комплексная их оценка на разных этапах противоопухолевого лечения не проводилась.

Исследования изменений функционального состояния головного мозга детей с JIO в результате эндогенных и экзогенных влияний представляет значительный интерес для онкологов к клинических физиологов. Основным наиболее доступным биологическим методом оценки функционального состояния мозга может быть количественная электроэнцефалография (ЭЭГ) [Niedermeher E.,et.al.,1998]. Поиск корреляций между количественными нейрофизиологическими параметрами и биохимическими показателями, характеризующими определенные метаболические изменения, позволяют глубже понять нейробиологические механизмы патологических состояний. Такие исследования широко используются в психофармакологии. В серии работ отечественных исследователей [Бочкарев В.К., Панюшкина C.B., 1998, 2000; Челяпина М.В.,2012] было показано, что суммарная ЭЭГ отражает уровень активации различных нейромедиаторных систем, что позволило ав-

торам выявить нейрохимические механизмы некоторых патологических состояний у больных с психическими заболеваниями.

Для изучения влияния опухолевого процесса на ЦНС детей с OJIJI Korinthenberg R., et. al., (2002) применяли метод ЭЭГ с одновременным определением уровней аминокислот в спинномозговой жидкости (СМЖ). У большинства пациентов при установлении диагноза в ЭЭГ уже имелось замедление ритмов. Обнаружена связь между уровнем медленной активности в ЭЭГ и снижением концентрации глютамина в СМЖ. Данная связь сохранялась во время первых дней лечения по протоколу BFM-ALL 90/95, включающего препараты преднизолон, винкристин, даунорубицин и ЭЛ введение MTX. В этот период отмечалась значительная отрицательная динамика в ЭЭГ.

У больных со злокачественными новообразованиями обнаружены однонаправленные диффузные изменения биоэлектрической активности головного мозга, которые свидетельствуют об активации гипоталамических, т.е. диэнцефальных структур, как проявление неспецифической адаптационной реакции организма с включением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [Шапот B.C., 1983; Давыдова И.Г.,1984].

Сосудистые нарушения в процессе химиотерапии у детей с ЛО возникают довольно часто, более чем в 85% наблюдений [Бондаренко Л.В., 1993]. Оценить динамику функционального состояния сосудов головного мозга в процессе лечения можно с помощью реоэнцефалографии (РЭГ) [Соколова И.В., 1987; Зенков Л.Р., Ронкин М.А., 2004], которая является неинвазивным методом исследования, что особенно важно в детском возрасте. Анализ нескольких отведений РЭГ в условиях фармакологических тестов дает возможность сравнительного изучения характера кровоснабжения различных сосудистых зон с диагностикой степени церебральной недостаточности, а также прогностической оценкой результатов. Изучение гемодинамики мозга у детей с ЛО в процессе

программного лечения или некоторых ее аспектов может способствовать определению коррекции отклонений.

В диагностике гидроцефалии используется метод эхоэнцефалографии, основанный на отражении ультразвука от различных сред [Kazner Е., ,1978].

Поиску биохимических маркеров нейротоксичности в процессе полихимиотерапии посвящен ряд исследований, однако сведения носят противоречивый характер. Исследование биохимических показателей токсического влияния на ЦНС опухолевого процесса и химиотерапии на разных этапах лечения детей с JIO не нашло достаточного отражения в литературе. Несомненно, что нейротоксическое влияние химиотерапии отражается на состоянии нейромедиаторного обмена, который нарушается у детей с JIO. Нейромедиаторы концентрируются в ядрах ЦНС и регулируют процессы внимания, памяти, изучения, т.е. когнитивные функции [Пашошкина C.B. 2000].

Для изучения метаболических процессов используются биохимические тесты для определения в сыворотке крови уровней нейрохимических показателей: интоксикации- молекул средних масс [Габриэлян Н.И, 1983], перекисного окисления липидов-малонового диальдегида [Байкова В.Н., 1998], свободно-радикального окисления- каталазы [Ерин А.Н., Гуляева Н.В., 1994], системы антиоксидантной защиты -ретинола и токоферола. Известно, что при эмоциональном напряжении происходит интенсивный выброс катехоламинов.

Вопрос о связи нейрофизиологических показателей и биохимических характеристик метаболических нарушений у больных с опухолевыми заболеваниями до настоящего времени мало освещен в литературе. Нет данных о проведении ЭЭГ- и РЭГ-исследований до начала лечения и в период программной терапии у детей с JIO, не проводились комплексные сопоставления количественных нейрофизиологических показателей с биохимическими показателями нейромедиаторного обмена,

I

психологическими тестами и клиническими проявлениями.

Опухолевый процесс сопровождается выраженной эндогенной интоксикацией, которая непосредственно действует, как нейротоксический компонент, и приводит к нарушению нормального функционирования мозга [Кузнецова Е.И.,2001]. Основным, наиболее доступным биологическим методом оценки изменения функционального состояния мозга может быть электроэнцефалография (ЭЭГ)-

Таким образом, актуальность настоящей работы определяется отсутствием системы комплексной оценки проявлений нейротоксичности и определенного протокола своевременной коррекции этих нарушений у детей с ЛО при программной терапии. Все эти исследования необходимы для своевременной коррекции и определения прогноза нейротоксичности.

В связи с этим большое значение имеет поиск нейрофизиологических, нейрохимических, а также психофизиологических коррелятов нейротоксичности для выявления механизмов влияния опухолевого процесса и химиотерапии на функции ЦНС.

Цель и задачи исследования ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: поиск нейрофизиологических, нейрохимических, а также психофизиологических коррелятов нейротоксичности у детей с ЛО и разработка научно-обоснованных методов ее оценки при программной химиотерапии. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Исследовать особенности биоэлектрической активности коры головного мозга у детей с лимфоидными опухолями до начала лечения и в процессе полихимиотерапии.

2. Изучить функциональное состояние сосудов головного мозга у детей с лимфоидными опухолями до начала лечения, и в процессе полихимиотерапии.

3. Исследовать нейрохимические показатели интоксикации; нейротоксичности, перекисного окисления липидов, свободно-радикального

окисления, катехоламинов, витаминов в сыворотке крови у детей с ЛО до начала лечения и процессе полихимиотерапии.

4. Выявить корреляции между параметрами ЭЭГ и нейрохимическими показателями у детей с ЛО.

5. Оценить ЭЭГ-корреляты поведения детей и подростков (11-16 лет) с лимфоидными опухолями по фактору тревожности, стратегии поведения, агрессивности.

6. Оценить индивидуальные нейрофизиологические критерии нейротоксичности и ее предикторы в процессе полихимиотерапии

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Научная новизна

Впервые на большом материале проведено комплексное изучение электроэнцефалографических (ЭЭГ), реоэнцефалографических (РЭГ), эхоэнцефалографических (ЭХО-ЭГ), нейрохимических, и поведенческих характеристик у детей и подростков с лимфоидными опухолями в процессе программной терапии и разработаны критерии оценки нарушения деятельности ЦНС и факторы прогноза нейротоксичности. Выявлены ЭЭГ -корреляты клинических проявлений и индивидуальные ЭЭГ- предикторы развития нейротоксичности.

1. Установлено влияние опухолевого процесса на биоэлектрическую активность коры головного мозга и функциональное состояние мозгового кровообращения у детей с лимфоидными опухолями. ЭЭГ пациентов до начала лечения отличаются от возрастной нормы за счет увеличения значений относительной мощности дельта- и тета-активности при дефиците относительной мощности альфа- и бета-диапазона частот.

2. Определено влияние полихимиотерапии и химиолучевой профилактики поражения ЦНС на биоэлектрическую активность мозга и мозговое кровообращение. Выявлено повышение, по сравнению с данными до начала

лечения, мощности тета-диапазона в лобно-центральных зонах коры и бета1,2 - составляющих в центрально-теменных областях.

3. Выявлены ЭЭГ- и нейрохимические корреляты нейротоксичности: повышение уровня нейротоксичности (Ы-ацетилнейраминовой кислоты) и стресса (ванилминдальной кислоты) коррелировало с увеличением, по сравнению с данными, полученными до начала лечения, мощности бета1 и бета2 - активности в центрально-теменных областях, и обратно коррелировало со снижением альфа2 - активности.

4. Выявлены ЭЭГ -корреляты психологических изменений у детей и подростков (11-16 лет) с ЛО. Увеличение, по сравнению с данными до начала лечения, относительной мощности дельта- и тета-диапазонов в лобно-центральных зонах коры, уменьшение альфа-диапазона и повышение относительной мощности бета1 и бета2 диапазонов частот в центральных областях в ЭЭГ сопровождалось повышением уровня «тревожности», снижением «агрессивности», выбором «стратегий поведения», не свойственных здоровым ровесникам.

5. Выявлены индивидуальные нейрохимические, ЭЭГ-, и психологические критерии нейротоксичности и ее предикторы у детей с ЛО.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Внедрение в практическую деятельность результатов настоящего исследования позволит оценивать состояние ЦНС у детей и подростков с ЛО на всех этапах противоопухолевого лечения. На основании знаний о нейрофизиологическом состоянии ребенка с ЛО до начала лечения, с учетом индивидуальных особенностей можно прогнозировать возможные осложнения со стороны ЦНС на этапах программного лечения. Предложенный алгоритм обследования дает возможность ориентировать клинициста на выявление ранних признаков нейротоксичности в период

программной химиотерапии для проведения адекватной своевременной коррекции.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Биоэлектрическая активность коры головного мозга детей с лимфоидными опухолями до начала лечения отличается от таковой здоровых детей. Применение данных ЭЭГ-картирования позволило обнаружить новые стороны этого нарушения в виде дефицита альфа- и бета-активности при увеличении значений спектральной мощности в полосе 4-6 Гц в передних отделах полушарий.

2. До начала лечения, у большинства детей с лимфоидными опухолями, имелись гемодинамические изменения по данным РЭГ, в виде замедления венозного оттока и признаки внутричерепной гипертензии.

3. Токсическое влияние химиотерапии на ЦНС отражалось в ЭЭГ. В процессе химиотерапии обнаружено значимое увеличение относительной мощности бета-частот в группе пациентов с проявлениями нейротоксичности, что расценивается в качестве ЭЭГ-коррелята нейротоксичности.

4. По данным РЭГ, у детей с лимфоидными опухолями, в период программной терапии и облучения головного мозга с целью профилактики поражения ЦНС, выявлены определенные нарушения гемодинамики: нарастали признаки замедления венозного оттока, и повышалось периферическое сосудистое сопротивление. При ЭХО-ЭГ исследовании у половины пациентов обнаружены признаки внутричерепной гипертезии.

5. Нейрохимическими маркерами нейротоксичности в период программной терапии являются повышение уровня К-ацетилнейраминовой кислоты (Ы-АНК), и ванилминдальной кислоты (ВМК).

6. Индивидуальный динамический сравнительный анализ ЭЭГ детей с лимфоидными опухолями (до начала лечения, в процессе лечения, по сравнению с нормой) позволил выявить ЭЭГ-предикторы развития

нейротоксичности в виде снижения мощности альфа- и бета-диапазонов, наряду с увеличением мощности дельта- и тета- составляющих.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Апробация работы проведена 25 октября 2013 г. на совместной научной конференции отделений нейрохирургического, химиотерапии гемобластозов, химиотерапии, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, клинической фармакологии и химиотерапии, экспресс-лаборатории централизованного клинико-лабораторного отдела НИИ Клинической онкологии, отделений химиотерапии гемобластозов, трансплантации костного мозга и интенсивной химиотерапии, радиологического, научно-консультативного НИИ Детской онкологии и гематологии ФГЪУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН, кафедры детской онкологии РМАПО МЗ РФ.

Результаты диссертационной работы были представлены на Российском конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002, 2004, 2005), на 3-ем Съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Беларусь, Минск, 2004г), 19-ом съезде физиологов им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004 ), Съезде психиатров (Киров, 2004), Ученом Совете НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (2006), на 4 съезде Российского психологического общества (Ростов- на- Дону, 2007), на Международных конференциях "Новые информационные технологии в медицине, биологии и экологии" (Украина, Ялта-Гурзуф, 2002, 2003, 2004, 2009, 2013), на конференции «Нейрофизиологические и ультразвуковые исследования в неврологии и нейрохирургии» (Москва, 2014).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликованы 43 печатные работы, из них 12 — в журналах, рекомендованных ВАК.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа изложена на 237 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 68 рисунками. Указатель литературы содержит 72 работы отечественных и 177 работ зарубежных авторов.

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» РАМН (Директор - академик РАН, профессор М.И. Давыдов).

ГЛАВА 1

ЗНАЧЕНИЕ НЕЙРОБИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОЦЕНКЕ НЕЙРОТОКСИЧНОСТИ У ДЕТЕЙ С ЛИМФОИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ПРИ ПРОГРАММНОМ ЛЕЧЕНИИ (Обзор литературы)

1.1.Биологическая гипотеза работы головного мозга и применение метода

электроэнцефалографии в оценке функциональной активности мозга

Известно, что электроэнцефалография (ЭЭГ) является разделом электрофизиологии, направленным на изучение функционального состояния мозга человека в норме и при нарушениях центральной нервной системы. Метод ЭЭГ используется для изучения динамики созревания мозга, для раскрытия корково-подкорковых взаимодействий, изучения ориентировочных и условных рефлексов, механизмов кратковременной и долговременной памяти, анализа сложных интегративных процессов.

В работе Новиковой Л. А. (1987) было показано, что электроэнцефалограмма отражает функциональную активность мозга. Регуляция уровня функциональной активности мозга определяется неспецифическими структурами, расположенными на разных уровнях ствола мозга и в преоптической зоне, активация которых приводит к изменению уровня функциональной активности всего мозга. Выделяют восходящие активирующие системы, расположенные на уровне ретикулярной формации среднего мозга в преоптических ядрах переднего мозга, и тормозящие сомногенные системы, расположенные в таламических ядрах, в нижних отделах моста и в продолговатом мозге. Общей для обеих систем является ретикулярная организация их подкорковых механизмов и диффузные двусторонние корковые проекции. Общая организация способствует тому,

что локальная активация неспецифической подкорковой системы, благодаря сетевидному строению, приводит к вовлечению в процесс всей системы и одновременному распространению ее влияний на весь мозг [43].

По данным Зенкова Л.Р. (1991), «высокий уровень функциональной активности мозга, соответствующий эмоциональному напряжению, вниманию, характеризуется повышением объема информации. Для этого необходима большая автономия нейронов в осуществлении их функций, что соответствует большей информационной содержательности процессов. Повышение свободы и автономности активности отдельных нейронов во времени проявляется десинхронизацией суммарной электрической активности. Снижение уровня функциональной активности сопровождается сокращением афферентного притока и большей зависимостью организации нейронной активности мозга от эндогенных механизмов. Такая синхронизированная активность, отражающаяся на ЭЭГ регулярными высокоамплитудными, но медленными колебаниями, соответствует меньшей информационной содержательности, что совпадает с низким уровнем функциональной активности мозга, характерными для сна, наркоза или комы. Непрерывные колебания уровня функциональной активности мозга в зависимости от внутренних потребностей организма и от изменений окружающей среды обусловливают сложный спектральный состав ЭЭГ и существенные изменения в зависимости от конкретных условий. Тесная связь ЭЭГ с системами, определяющими уровень функциональной активности, позволяет понять характер ЭЭГ - изменений в зависимости от возраста, патологических воздействий и влияния фармакологических факторов» [26].

Исследования изменений функционального состояния головного мозга в результате эндогенных и экзогенных воздействий представляют значительный интерес для клинической нейрофизиологии и патологической физиологии. Особый интерес представляет поиск корреляций между

количественными нейрофизиологическими параметрами и нейрохимическими показателями, характеризующими определенные метаболические изменения. Такие исследования широко используются в клинической психофармакотерапии, позволяя глубже понять нейробиологические механизмы патологических состояний. В работах отечественных исследователей [10; 46; 47;68] показано, что суммарная ЭЭГ отражает уровень активации различных нейромедиаторных систем, что позволило авторам выявить нейрохимические механизмы некоторых патологических состояний.

У больных с онкологическими заболеваниями, изменения функциональной активности мозга могут быть обусловлены токсическим влиянием опухолевого процесса и сопутствующими расстройствами нейромедиаторного обмена, а также влиянием программной XT на ЦНС.

1.2. Биоэлектрическая активность головного мозга детей и подростков в норме.

Биоэлектрическая активность головного мозга детей и подростков имеет возрастные особенности.

Об особенностях формирования ЭЭГ у детей и подростков в возрасте от 1 до 21 года сообщают OlofFson О., Petersen I. (1971). Авторы указывают, что с 3-х летнего возраста на ЭЭГ преобладают альфа-волны частотой 8 Гц, амплитуда которых достигает 100 мкВ и преобладает в недоминантной гемисфере. Альфа-активность дезорганизована медленными волнами 1,5 — 4 Гц, регистрируется с максимальной выраженностью в затылочных областях. Реакции усвоения ритма в этом возрасте отмечаются на низкие частоты до 8 Гц. Авторы указвают, что у ребенка в 9 - 10 лет происходят значительные изменения функционального состояния головного мозга. С 9-летнего возраста на ЭЭГ появляются изменения, связанные с процессами

полового созревания. Средняя частота альфа-ритма у детей в возрасте до 12 лет составляет 9,3 Гц, а у подростков 13-19 лет — 10,2 Гц, причем у девочек частота может быть выше. Минимальная амплитуда основного ритма у детей составляет 56 мкВ. Амплитуда альфа-ритма преобладает в теменно-затылочных отведениях, выше в недоминантной гемисфере. Бета-ритм у детей до 12 лет и у подростков встречается в 25% записи. У подростков бета-ритм лучше выражен в лобных областях, а у детей более раннего возраста - в передне-центральных областях. Преобладание бета-активности встречается у 5% подростков, что, по-видимому, определяется генетическими факторами. Роландический ритм в ЭЭГ имеет частоту альфа-ритма и регистрируется при открытых глазах в центральных областях мозга. Наибольшая встречаемость роландического ритма наблюдается в возрасте от 11 до 15 лет. Индекс медленноволновой активности уменьшается к 9-10 годам и встречается у детей до 12 лет в 25% наблюдений, а у подростков 13-19 лет -в 0,5%. Авторы приходят к выводу, что с увеличением возраста уменьшается количество медленных волн, чаще всего, после 9-10 лет. По данным тех же авторов, встречаемость полиритмичной медленной активности составляет у детей 14%, а у подростков — 4,9%. Пароксизмальные эффекты, к которым относятся психомоторные варианты паттерна, комплексы «пик-волна», спайки 14-16 Гц, составляют у 15% детей, и у 4,9%.подростков. В качестве функциональных нагрузок при проведении ЭЭГ являются ритмическая фотостимуляция и произвольная 3-х минутная гипервентиляция. Имеются особенности ответов на ритмическую фотостимуляцию. В норме, во время подачи импульсов от 6 до 16 Гц, происходит перестройка ритмов на частоту подачи импульсов в затылочных отведениях. В детском и подростковом возрасте частота усвоения ритмической фотостимуляции является показателем функциональной зрелости мозга. У 6,8% детей и у 4,9% подростков ритмическая фотостимуляция не вызывает перестройку ритма. Гипервентиляция вызывает в 22% наблюдений появление билатерально-синхронных вспышек дельта-волн, и наибольшее число ответных реакций

наблюдается в возрасте 9-11 лет. Авторы указывают, что с увеличением возраста уменьшается число случаев ответа на гипервентиляцию. В целом, «идеальная» норма ЭЭГ без патологических знаков встречается у 68% здоровых детей в возрасте до 12 лет и у 77% здоровых подростков [182].

По данным Благосклоновой Н.К., имеются различия ЭЭГ мальчиков и девочек. ЭЭГ девочек «созревает» на 1-2 года быстрее, чем ЭЭГ мальчиков. У девочек на ЭЭГ отмечается более высокая амплитуда альфа-ритма, больший его индекс, лучшая выраженность мю-ритма, полифазных потенциалов, а также низкоамплитудных тета-ритмов в центральных областях коры. Девочки проявляют большую чувствительность к гипервентиляции, чем мальчики. При фотостимуляции у них чаще, чем у мальчиков, возникают пароксизмальные разряды. Таким образом, ЭЭГ девочек характеризуется большей степенью выраженности всех видов медленных волн, в том числе пароксизмальных. Наиболее отчетливо различия ЭЭГ выявляются во время пубертатного периода [7].

Горбачевская Н.Л. (2000) показала, что «у детей и подростков в возрасте 11-16 лет в затылочных зонах коры преобладает альфа-ритм частотой 10-11 Гц. В центральных зонах коры в этом возрасте отмечено возрастание роландического мю-ритма. В 13-15 лет отмечено появление тета-активности в передних отведениях в виде ритмических колебаний частотой 6-7 Гц с частотой от 4% до 24%» [16].

В исследовании Фарбер Д.А., и др.(1972) сообщает, что «ЭЭГ достигает дефинитивного уровня к 21 году, однако, может содержать некоторое количество дельта- и тета- волн в затылочных зонах коры, которые полностью исчезают только к 30 годам. Выделяют 4 типа ЭЭГ. Организованный тип ЭЭГ характеризуется доминированием альфа-ритма в затылочных зонах коры и невысоким уровнем медленноволновой активности. Десинхронный тип - ЭЭГ со сниженной амплитудой колебаний, и отдельными группами полиритмической активности. Дезорганизованный тип с наличием альфа-ритма: к этому типу относятся ЭЭГ, содержащие

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Кузнецова, Елена Ивановна, 2014 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аршавский И.А. Биологические и медицинские аспекты проблемы адаптации и стресса в свете данных физиологии онтогенеза/ Актуальные вопросы современной физиологии. М.: Наука,1976.-С.100-145.

2. Астапов В.М. Тревожность у детей. - СПб.: Питер. 2004. -224 с.

3. Бадалян Л.О. Невропатология. 5-е изд.,стер.- М.:Изд.центр «Академия». -2008.-400с.

4. Байкова В.Н Нарушения метаболизма тирозина и процессов свободнорадикального перекисного окисления липидов при опухолях у детей и пути их коррекции: Автореф. дис...д-ра. биол. наук. М.: РОНЦ РАМН.— 1998. -49 с.

5. Безруких М.М., Фарбер Д. А. Теоретические аспекты изучения физиологического развития ребенка// Физиология развития ребенка: теоретические и прикладные аспекты. М., 2000.

6. Бердичевский М. Я. Венозная дисциркуляторная патология головного мозга. — М., 1989. — 224 с.

7. Благосклонова Н.К., Новикова Л.А. Детская клиническая электроэнцефалография.—М.: Медицина — 1994.

8. Божович Л.И. Избранные психологические труды: Психология формирования личности. /Под ред. Д.И.Фельдштейна - М.: Международная педагогическая академия, -1995.

9. Бондаренко Л.В., Неврологические синдромы при остром лимфобластном лейкозе и лимфосаркоме у детей/ Дис...докт. мед.наук. М.-1993-229с.

10. Бочкарев В.К., Панюшкина C.B. Количественная фармакоэлектроэнцефалография: возможности и достижения (обзор литературы) // Рос. психиатр. журн.-1998. -№ 6.- С. 57-61.

И. Вейн А.М., Вознесенская Т.Г., Голубев В.А. Заболевания вегетативной нервной системы //.М., Медицина. —1991.— 624с.

12. Воронина Г. А. Оценка и развитие адаптационных резервов организма в норме и при патологии / Матер.конф. с международным участием «Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды», посвященная к 85-летию ин-та физиологии им. И. П. Павлова РАН. Санкт-Петербург-Колтуши,- 2010. - С.55-56.

13. Выготский Л.С. Собрание сочинений. — Т. 4-5, М., 1983

14. Габриэлян Н.И., Левицкий Э.Р., Щербанева О.И. и др. Гипотеза средних молекул в практике клинической нефрологии // Тер.Арх. - 1983.-№ 6.-С.76-78.

15. Глуханюк Н.С. Практикум по общей психологии: Учеб. Пособие / Глуханюк Н.С. Дьяченко Е.В., Семенова С.Л. — 2-е изд., перераб. и доп. -Москва - Воронеж, 2003. — 467 с.

16. Горбачевская Н.Л. Особенности формирования ЭЭГ у детей в норме и при разных типах общих (первазивных) расстройств развития: Дис...д-ра биол. наук. М.: 2000.

17. Гришина Н.В. Если возникает конфликт // Психология в управлении: Сб. сост. А.М. Зимичев - Л.: Лениздат, 1983. - С.37-55.

18. Давыдова И.Г.,Серегин Г.И.,Смирнова К.Д., и др. Биоэлектрическая активность головного мозга и продукция глюкокортикостероидов у больных опухолями системы крови // Вопросы онкологии - Т.ХХХ, №1.-1984.

19. Долгих Г.Б. Цереброваскулярные дистонии у детей. /Г.Б. Долгих.-Казань: Мед. литература. - 2007 - 256с.

20. Дробжиев М.Ю., Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность — новая мишень в терапии депрессии. М - 2003.

21. Дубровская. О.Ф. (ред.). Руководство по использованию восьмицветного теста Люшера - М.: «Когито - Центр». 2001. — 64 с.

22. Ерин А.Н., Гуляева Н.В., Никушкин Е.В. // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. -1994. -№ 10. - С.343-348.

23. Животова В.А. Сравнительный анализ реоэнцефалографических показателей детей в норме и при минимальных мозговых дисфункциях. Автореф. дис... канд. биол. наук. -2011-Ростов-на- Дону-24с.

24. Жирмунская Е.А. Клиническая электроэнцефалография (Обзор литературы и перспективы использования метода) .М.: Мэйби.- 1991.- 77с.

25. Жирмурская Е.А. В поисках объяснения феноменов ЭЭГ. М -1996 — 117с.

26. Зенков Л.Р., Ронкин М.П. Функциональная диагностика нервных болезней. - М.: Медицина - 1991. — 640с.

27. Исаев Д.Н., Шац И.К. Внутренняя картина болезни детей с острым лейкозом //Педиатрия - 1985.-№7.-С.42-44.

28. Исследование тревожности (Ч.Д.Спилбергер, адаптация Ю.Л.Ханин) / Диагностика эмоционально-нравственного развития. Ред. и сост. Дерманова И.Б.-СПб., 2002.- С. 124-126.

29. Киян И.Г. Психологические последствия острого лейкоза у детей. // Психол. журн. -2001.— №2;

30. Кузнецова Е.И. Функциональное состояние головного мозга онкологических больных после химиолучевой терапии. Электрофизиологическое исследование./ Дисс...канд.биол.наук.-М.,-1999-105с.

31. Крыжановский Г. Н. Общая патофизиология нервной системы. — М.: Медицина, 1997. — 352 с.

32. Лангмайер И., Матейчек 3. Психическая депривация в детском возрасте. -Прага: Авиценум. 1984. -334 с.

33.Лурия Л.Р. Высшие психические функции человека. М.,МГУ,- 1962.—463с.

34. Марк Нюер. Количественный анализ и топографическое картирование ЭЭГ: методики, проблемы, клиническое применение //Успехи

физиологических наук. Калифорнийский университет. Лос-Анжелес, Калифорния,—1992—Том.23, №1. С.20-39.

35. Махонова Л.А., Маякова С.А., Попа A.B., и др. Современные подходы к диагностике и терапии лимфоидных опухолей у детей// Педиатрия- 2009-Том 87, №4 —С. 15-19.

36. Менткевич Г.Л., Маякова С.А. (Под ред. ) Лейкозы у детей. — М.: Практическая медицина. - 2009. — 381с.

37. Митрофанов A.A. Компьютерная система анализа и топографического картирования электрической активности мозга «Brainsys» для Windows ((с)1993-2006.

38. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований - М.: Медицина.— 2002.-134с.

39. Непомнящая Н.И. О психологическом аспекте онкологических заболеваний.// Психологический журн. - 1998. - Т.19. №4. - С. 59-63.

40. Николаева В.В., Арина Г,А. Тяжело больной ребенок, штрихи к психологическому портрету // Школа здоровья. -1994 - Т.2, №2.

41. Николаева В.В. Влияние хронической болезни на психику. Психологическое исследование. - М.: МГУ, 1987. - 65 с.

42. Новик A.A.,Рыков И.В., Калядина С.А. и др. Стратификация популяции больных гемобластозами с использованием интегрального показателя качества жизни.// Вестник НМХЦ.-2008.-Уо1.3,№1.-Р.84-88.

43. Новикова Л.А. Электроэнцефалография и ее использование для изучения функционального состояния мозга // Естественнонаучные основы психологии / Под. ред. A.A. Смирнова, А.Р. Лурия, В.Д. Небылицына. - М.: Педагогика, 1978. С. 155-177

44. Одинак М. М., Михайленко А. А., Иванов Ю. С. и др. Сосудистые заболевания головного мозга. — СПб.: Изд-во Гиппократ, 1998.— 160 с.

45. Панюшкина C.B. Электроэнцефалографические закономерности динамики нейромедиаторных процессов у больных с невротическими расстройствами: Дис.... д-ра мед. наук. М.: 2000. -307с.

46. Панюшкина C.B., Курова Н.С., Коган Б.М. и др. Корреляции характеристик спектральной плотности ЭЭГ с показателями катехоламинового и серотонинового обмена// Журн. физиол. человека. —1995. -Т.21.-№ 2.— С.5-14.

47. Панюшкина C.B., Курова Н.С., Коган Б.М. и др. Холинолитическое и холиномиметическое воздействие на некоторые нейро- и психофизиологические и биохимические показатели.// Рос. психиатр, журн. -1998.- № 3. - С.42-48.

48. Патобиохимия / Под ред. Е.А. Строева, В.Г.Макаровой, Д.Д.Пескова— М.: ГОУ ВУНМЦ - 2002.- 233с.

49. Переводчикова Н.И./ Под.ред. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний -М.,-2011-511с.

50. Прихожан А.М. Тревожность у детей и подростков: психологическая природа и возрастная динамика. - М.: Московский психолого-социальный институт; Воронеж: НПО «МОДЭК».— 2000.

51. Ребенок и семья. Хрестоматия. Фигдор Г. «Детская агрессивность». Самара,-2002.

52. Ронкин М.А., Максименко И.М. О состоянии церебральной гемодинамики у здоровых людей //Педиатрия -1971.- №11.- С.83-86.

53. Румянцев А.Г.,Масчан A.A., Самочатова Е.В. Сопроводительная терапия и контроль инфекции при гематологических и онкологических заболеваниях» М.: МЕДПРАКТИКА— 2006—503с.

54. Рыбаков В.К. Некоторые клинико-реоэнцефалографические сопоставления при хронических сосудистых гипотониях //Ж. невропатол. и психиатр.— 1973. -№1—С.25-30.

55. Саркисов С.Д., Аруни Л.И., Туманов В.П. Морфология компенсаторно-приспособительных процессов -M-1983.

56. Сафонова Т.Я., Цымбал Е.И. и др. Жестокое обращение с детьми. М., -1993.

57. Селье Г. Стресс без дистресса.М.:Мед.,1967

58. Семенюк Л.М. Психологические особенности агрессивного поведения и условия его коррекции. М.: МПСИ, -1998.

59. Соколова Е.Т., Николаева H.H. Особенности личности при пограничных расстройствах и соматических заболеваниях.- M.:SvR-Аргус—1995.-359с.

60. Соколова И.В., и др. Оценка функционального состояния сосудов головного мозга методом двухкомпонентного анализа реоэнцефалограммы: Методические рекомендации/-М.-1987.-24с.

61. Сорокина Е.Г, Джаныбекова И.А., Курмашов В.И. и др. Оценка проницаемости гематоэнцефалического барьера и содержание N-ацетилнейраминовой кислоты и аминоазота в спинномозговой жидкости в диагностике нейротоксичности у детей // Детская онкология. -1993.-№ 2.— С. 11-14.

62. Спилбергер Ч.Д. Концептуальные и методологические проблемы исследования тревоги // Стресс и тревога в спорте. - М.: Физкультура и спорт. 1983.- С. 12-24.

63. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике в 2-х томах / Под ред. B.C. Камышникова - Минск: Беларусь.- 2000. -Т.1. - С. 344 -351.

64. Справочник по психологии и психиатрии детского и подросткового возраста. СПб, 1999.

65. Ткаченко И.В. Состояние здоровья детей и подростков излеченных от онкогематологических заболеваний./ Дисс.д-ра мед.наук. М—2009.

66. Фарбер Д.А., Алферова В.В. Электроэнцефалограмма детей и подростков. М.: Педагогика.- 1972.

67. Фромм Э. Злокачественная агрессия: жестокость и деструктивность// Гуманистический психоанализ/Сост. и общ. ред. Лейбина. Питер,— 2002.

68. Челяпина М.В. Нейрофизиологический анализ клинических синдромов дофаминергической и холинергической недостаточности в процессе восстановления сознания после тяжелой травмы мозга. / Автореф. дисс. канд. мед.наук. М.- 2012.-24с.

69. Черняускене Р.Ч., Варшеявичене 3.3., Грибаускас П.С. // Лаб. дело — 1984.—№ 6-С. 362-365.

70. Шапот B.C., Давыдова И.Г., Каретников Ю.П.,и др. Гипогликемическое давление опухоли и биоэлектрическая активность головного мозга у онкологических больных// Вопросы онкологии. М: Медицина-1983-T.XXIX, №12.

71. Шихлярова А. И., Протасова Т. П., Марьяновская Г. Я., и др. К механизму участия разных уровней центральной нервной системы в формировании адаптационных реакций / Матер.конф. с международным участием «Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды», посвященная 85-летию ин-та физиологии им. И. П. Павлова РАН. Санкт-Петербург-2010. - С.314.

72. Яруллин Х.Х. Клиническая реоэнцефалографияЛ. Мед.,1967.-276 с.

73. Amen DG, Carmichael BD.High-resolution brain SPECT imaging in ADHD.Ann Clin Psychiatry. 1997.- Vol.9,№2.-P.81-86.

74. Armstrong GT, Sklar CA, Hudson MM, et al. Long-term health status among survivors of childhood cancer: does sex matter?// J Clin Oncol. -2007. - Vol 25,№28.-P.4477-4489.

75. Ashford J, Schoffstall C, Reddick WE, et al. Attention and working memory abilities in children treated for acute lymphoblastic leukemia.// Cancer.- 2010-Vol.22.

76. Atra A., Imeson J.D., Hobson R., et.al. Improved outcome in children with advanced stage B-cell non-Hodgkin's lymphoma (B-NHL): results of the United

Kingdom Children Cancer Study Group (UKCCSG) 9002 protocol.// Br J Cancer. -2000.- Vol.82,№8.-P.1396-1402.

77. Atra A., Pinkerton C.R., Bouffet E.,et.al. Acute neurotoxicity in children with advanced stage B-non-Hodgkin's lymphoma and B-acute lymphoblastic leukaemia treated with the United Kingdom children cancer study group 9002/9003 protocols/ZEuropean Journal of Cancer -2004 - 40 -P.1346-1350.

78. Ayta? S, Yetgin S, Tavil BAcute and long-term neurologic complications in children with acute lymphoblastic leukemia.// Turk. J. Pediatr. -2006. —Vol.48, №l.-P.l-7.

79. Bay A, Yilmaz C, Yilmaz N, et al. Vincristine induced cranial polyneuropathy // Indian J. Pediatr. -2006. -Vol.73, №6. - P.531-533.

80. Benignus V.A. EEG as across species indicator of neurotoxicity/ZNeurobehav. Toxicol. Teratol. .-1984.-6(6).-P.473-483.

81. Benignus V.A., Otto D.A., Muller K.E., Seipe K.J. Effects of age and body lead burden on CNS function in young children. II.EEG Spectra.Electroencephalogr. Clin Neurophysiol.-l981.-52 -P.240-248

82. Bota DA, Dafer RM. Acute methotrexate neurotoxicity with choreiform movements and focal neurological deficits: a case report. //South Med J - 2009 — Vol.102,№10.-P.1071-1074.

83. Brock S, Jennings HR. Fatal acute encephalomyelitis after a single dose of intrathecal methotrexate. //Pharmacotherapy - 2004. -Vol. 24, №5 - P.673-676.

84. Brugnoletti F, Morris EB, Laningham FH, et.al. Recurrent intrathecal methotrexate induced neurotoxicity in an adolescent with acute lymphoblastic leukemia: Serial clinical and radiologic findings.// Pediatr Blood Cancer. — 2009.-Vol.52,№2.-P.293-295.

85. Buizer AI, De Sonneville LM, van den Heuvel-Eibrink MM, et.al.. Visuomotor control in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated

with chemotherapy only.// J. Int. Neuropsychol. Soc.- 2005.-Vol. 11,№5.-P.554-565.

86. Buizer A.I., de Sonneville L.M., van den Heuvel-Eibrink M.M., et al. Chemotherapy and attentional dysfunction in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: effect of treatment intensity // Pediatr Blood Cancer. -2005 -Vol.45,№3.-P.281-290.

87. Butler RW, Haser JK. Neurocognitive effects of treatment for childhood cancer.//Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. -2006-Vol. 12,№3 -P. 184-191.

88. Butler RW, Mulhern RK. Neurocognitive interventions for children and adolescents surviving cancer.//J Pediatr Psychol. -2005-Vol.30,№l.-P.65-78

89. Campbell LK, Scaduto M, Van Slyke D, et.al. Executive function, coping, and behavior in survivors of childhood acute lymphocytic leukemia.// J. Pediatr. Psychol. -2009 -Vol.34,№ 3.-P.317-327.

90. Carey M.E., Haut M.W., Reminger S.L., et al. Reduced frontal white matter volume in long-term childhood leukemia survivors: a voxel-based morphometry study // AJNR Am J. Neuroradiol. -2008. -№4.-P.792-797.

91. Carey ME, Hockenberry MJ, Moore IM, et al. Brief report: effect of intravenous methotrexate dose and infusion rate on neuropsychological function one year after diagnosis of acute lymphoblastic leukemia.// J Pediatr Psychol. -2007 -Vol.32.№2.-P. 189-193.

92. Caron J.E., Krull K.R., Hockenberry M., et al. Oxidative stress and executive function in children receiving chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia. //Pediatr. Blood. Cancer.-2009. -Vol.53. №4.-P.551-556.

93. Cohen IJ. Methotrexate-associated alterations of the folate and methyl-transfer pathway in the CSF of ALL patients with and without symptoms of neurotoxicity// Pediatr Blood Cancer. -2009.- Vol.53,№l-P.127- 128.

94. Cole P.D., Kamen B.A. Delayed neurotoxicity associated with therapy for children with acute lymphoblastic leukemia // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. -2006-Vol. 12,№3 -P. 174-183.

95. Cole P.D., Beckwith K.A., Vijayanathan V., et al. Folate homeostasis in cerebrospinal fluid during therapy for acute lymphoblastic leukemia // Pediatr. Neurol.- 2009—Vol.40,№l.-P.34-41.

96. Crago BR, Gray MR, Nelson LA, et.al. Psychological, neuropsychological, and electrocortical effects of mixed mold exposure // Arch Environ Health. -2003-Vol.58,№8. -P.452-463.

97. D'Angelo P, Farruggia P, Lo Bello A, et al. Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome: report of 2 simultaneous cases in children//J. Pediatr. Hematol. Oncol. -2006.-Vol.28,№3.-P. 177-181

98. De Laat P., Te Winkel M.L., Devos A.S., et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in childhood cancer // Ann. Oncol. -2011.-Vol. 22,№2.-P.472-478.

99. Di Cataldo A., Astuto M., Rizzo G., et al. Neurotoxicity during ifosfamide treatment in children // Med. Sci. Monit. -2009.-Vol.15,№l.-P.22-25.

100. Dicuonzo F, Salvati A, Palma M, Posterior reversible encephalopathy syndrome associated with methotrexate neurotoxicity: conventional magnetic resonance and diffusion-weighted imaging findings.// J. Child. Neurol. -2009-Vol.24,№ 8—P. 1013—1018.

101.Dietrich J. Chemotherapy associated central nervous system damage.// Adv. Exp. Med. Biol.- 2010.—Vol.678.— P.77—85.

102. Diezi M., Garcia E., Weid N., et al. No role for cerebrospinal fluid myelin basic protein levels in patients treated for childhood acute lymphoblastic leukemia // J. Pediatr. Hematol. Oncol.- 2009. -Vol.31 ,№6.-P.393-397.

103. Duffner P.K. Long-term effects of radiation therapy on cognitive and endocrine function in children with leukemia and brain tumors.// Neurologist. -2004.— Vol. 10,№6.-P.293-310.

104. Dufour C., Grill J., Sabouraud P., et al. Ifosfamide induced encephalopathy: 15 observations// Arch. Pediatr.-2006. -Vol.13,№2.-P.140-145.

105. Dufourg MN, Landman-Parker J, Auclerc MF, et.al. Age and high-dose methotrexate are associated to clinical acute encephalopathy in FRALLE 93 trial for acute lymphoblastic leukemia in children// Leukemia. -2007 - Vol.21,№2-P.238-247.

106. Eccles C.U. EEG Correlates of neurotoxicity/ZNeurotoxicology and Teratology.- 1998.-Vol. 10,P. 423-428.

107. Eiser C., Davies H., Jenney M., et.al.HRQOL implications of treatment with dexamethasone for children with acute lymphoblastic leukemia (ALL).// Pediatr. Blood. Cancer. -2006.-Vol.46,№l.-P.35-39.

108. Edelstein K, D'agostino N, Bernstein LJ., et al. Long-term neurocognitive outcomes in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia// J. Pediatr Hematol Oncol. -2011. - Vol.33,№6-P.450-458.

109. Electroencephalography: Basic principles, Clinical Applications and Related Fields / Ed.4. Niedermeher E., Lopes da Silva. Baltimore.: Williams & Wilkins. USA. -1998. -1258 p.

110. Epstein CM, Humphries LL, Alvarado CS. Et.al.Sequential quantitative EEG analysis in acute lymphocytic leukemia of children. Clin Electroencephalogr. — 1985.- Vol.l6,№ 4.-208-212.

111. Espy KA, Moore IM, Kaufinann PM, et al. Chemotherapeutic CNS prophylaxis and neuropsychologic change in children with acute lymphoblastic leukemia: a prospective study.// Pediatr Psychol. -2001. -Vol.26,№1. -P. 1-9.

112. Evans S, Tsao JC, Lu Q, et al. Parent-Child Pain Relationships from a Psychosocial Perspective: A Review of the Literature// J. Pain Manag. -2008.-Vol.l, №3.-237-246.

113. Fasano R.E., Bergen D.C. Intractable epilepsy in patients treated for childhood acute lymphocytic leukemia // Seizure.- 2009.-Vol.l8,№4.-P.298-302.

114. Felder-Puig R, Scherzer C, Baumgartner M, et al. Glucocorticoids in the treatment of children with acute lymphoblastic leukemia and hodgkin's disease: a pilot study on the adverse psychological reactions and possible associations with neurobiological, endocrine, and genetic markers. //Clin. Cancer Res. —2007— Vol. 13 ,№23 — P.7093-7100.

115. Forster MJ, Dubey A, Dawson KM, et al. Age-related losses of cognitive function and motor skills in mice are associated with oxidative protein damage in the brain/ Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996.- Vol.93,№10.-P.4765-4769.

116. Francis DJ, Copeland DR, Moore BD//Neuropsychological changes in children with cancer: the treatment of missing data in longitudinal studies. //Neuropsychol. Rev - 1994.-Vol.4, №3-P. 199-222.

117(114. Friguet B. Bulteau AL, Chondrogianni N, et al. Protein degradation by the proteasome and its implications in aging// Ann. N Y Acad. Sci. -2000. -P. 143154.

118. Fujii Y, Hongo T, Horikoshi Y, Mizuno Y, Ichimura M, Sugie Y, Sugie H, Igarashi Y. Spectral EEG analysis in children treated with high-dose methotrexate//Gan To Kagaku Ryoho. -1987 - 14(3 Pt l)-P.659-667.

119. Fujii Y, Mizuno Y, Hongo T, et.al. Serial spectral EEG analysis in a patient with non-Hodgkin's lymphoma complicated by leukoencephalopathy induced by high-dose methotrexate. // Gan To Kagaku Ryoho.-1988.-15(4 Pt 1)P.713-717.

120. Gamis A.S., Nesbit M.E. Neuropsychologic (cognitive) disabilities in long-term survivors of childhood cancer. //Pediatrician. -1991- Vol.18. №1.-P.l 1-19.

121. Gandal M.J., Ehrlichman R.S., Rudnik N.D., et.al. A novel electrophysiologcal model of chemotherapy-induced cognitive impairments in mice// Neuroscience - 2008. -157 -P.95-104.

122. Goldberg-Stern H, Cohen R, Pollak L, et.al. The mystery of electroencephalography in acute lymphoblastic leukemia //Seizure. -2011.-Vol.20.№ 3 .-P.194-196.

123. Gursel O, Sari E, Altun D, et.al. Vincristine-induced unilateral ptosis in a child. //Pediatr Neurol.- 2009.- Vol.4 1,№6.-P.461-463.

124. Hamamoto K, Oriuchi N, Kanazawa T, et.al. Mesial temporal sclerosis associated with methotrexate-induced leukoencephalopathy. //Pediatr Neurol. — 2009.- Vol.40,№4.-P.306-309.

125. Harder H, Duivenvoorden HJ, van Gool AR, et.al. Neurocognitive functions and quality of life in haematological patients receiving haematopoietic stem cell grafts: a one-year follow-up pilot study //J. Clin. Exp. Neuropsychol. —2006 — Vol.28,№3.-P.283-293.

126. Harila M.J., Winqvist S., Lanning M., et al. Progressive neurocognitive impairment in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia // Pediatr. Blood. Cancer. - 2009. - Vol. 53,№.2 - P.156-161.

127. Hockenberry M, Krull K, Moore K, et al. Longitudinal evaluation of fine motor skills in children with leukemia.// J Pediatr Hematol Oncol- 2007 -Vol.29,№8.-P.535-539.

128. Holmqvist A.S., Wiebe T., Hjorth L., et al. Young age at diagnosis is a risk factor for negative late socio-economic effects after acute lymphoblastic leukemia in childhood // Pediatr. Blood. Cancer.-2010. -Vol. 55,№4- P.698-707.

129. Huisman J., Aukema E.J., Deijen J.B., et al. The usefulness of growth hormone treatment for psychological status in young adult survivors of childhood leukaemia: an open-label study. //BMC Pediatr. -2008 - Vol.20.-P.8-25.

130. Inaba H., Khan R.B., Laningham F.H., et al. Clinical and radiological characteristics of methotrexate-induced acute encephalopathy in pediatric patients with cancer //Ann. Oncol.- 2008.-Vol.l9,№l.-P.178-184.

131. Jacobs J.E., Hastings C. Isolated Extramedullary Relapse in Childhood Acute Lymphocytic Leukemia //Division of Hematology/Oncology, Children's HospitCurr Hematol Malig Rep.- 2010. Vol. 5,№4 -P.185-191 (Review).

132. Jansen NC, Kingma A, Schuitema A, et.al. Post-treatment intellectual functioning in children treated for acute lymphoblastic leukaemia (ALL) with

chemotherapy-only: a prospective, sibling-controlled study.// Eur. J. Cancer.-2006.- Vol.42,№16.-P.2765-2772.

133. Jansen N.C., Kingma A., Tellegen P., et al. Feasibility of neuropsychological assessment in leukaemia patients shortly after diagnosis: directions for future prospective research // Arch. Dis. Child - 2005.- Vol.90,№3-P.301-304.

134. Janzen L.A., Spiegler B.J. Neurodevelopmental sequelae of pediatric acute lymphoblastic leukemia and its treatment // Dev. Disabil. Res. Rev— 2008.— Vol.14,№3.-P.185-195.

135. Jarvela LS, Hurme S, Holopainen IE, et al. Auditory event related potentials as tools to reveal cognitive late effects in childhood cancer patients// Clin Neurophysiol. -2011- Vol.122,№l.-P.62-72.

136. Kadan-Lottick N., Neglia J.P. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: redefining outcomes.// J. Pediatr. Hematol. 0ncol.-2002. -Vol.24. №2.-P.88.

137. Kadan-Lottick N.S., Brouwers P., Breiger D., et al. Comparison of neurocognitive functioning in children previously randomly assigned to intrathecal methotrexate compared with triple intrathecal therapy for the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia // J. Clin. Oncol - 2009 - Vol. 10,№35-P.5986-5992.

138. Kadan-Lottick N.S., Brouwers P., Breiger D., et.al. A comparison of neurocognitive functioning in children previously randomized to dexamethasone or prednisone in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia.// Blood. -2009.- Vol.114.№9.-P.1746-1752.

139. Kadan-Lottick N.S., Zeltzer L.K., Liu Q., et.al. Neurocognitive functioning in adult survivors of childhood non-central nervous system cancers. //J. Natl. Cancer Inst. -2010. -Vol.102, №12.-P.881-893.

140. Kamps W.A., van der Pal-de Bruin K.M., Veerman A.J., et al. Long-term results of Dutch Childhood Oncology Group studies for children with acute lymphoblastic leukemia from 1984 to 2004 // Leukemia. -2010. -Vol.24, №2.-P.309-319.

141. Katsumata R., Sagawa R., Akechi T., et.al. A case with Hodgkin lymphoma and fronto-temporal lobular degeneration (FTLD)-like dementia facilitated by chemotherapy.//Jpn. J. Clin. Oncol.- 2010.- Vol.40,№4-P.365-368.

142. Kazner E.,Gramme Th., de Vlieger M. Echoencephalography in infantile hydrocephales and other neuropediatric diseases// M.De Vlieger, H.Holmes. Handbook of clinical ultrasound -New York Wiley J.&Sons. - 1978.-P.701-706.

143. Kieslich M., Porto L., Lanfermann H., et. al. Cerebrovascular complications of L-asparaginase in the therapy of acute lymphoblastic leukemia // J. Pediatr. Hematol. Oncol.-2003.-Vol.25, №6. -P.484-487.

144. Kingma A., van Dommelen R.I., Mooyaart E.L., etal. Slight cognitive impairment and magnetic resonance imaging abnormalities but normal school levels in children treated for acute lymphoblastic leukemia with chemotherapy only.// J. Pediatr. -2001.-Vol. 139, №3.-P.413-420.

145. Komatsu, K., Takada, G., Uemura, K., et.al. Decrease in cerebral metabolic rate of glucose after high-dose methotrexate in childhood acute lymphocytic leukemia. //Pediatric Neurology, -1990-№6. P.303-306.

146. Korinthenberg R, Palm D, Rubig A, Schellong G.EEG-changes during intensified induction-therapy of acute lymphoblastic leukemia// Neuropadiatrie. -1979.- Vol.10,№ 4.-P.332-347.

147. Korinthenberg R, Ullrich K, Ritter J, et.al. Electrolytes, amino acids and proteins in lumbar CSF during the treatment of acute leukemia in childhood // Acta Paediatr. Scand. -1990.- Vol. 79, №3.- P. 335-342.

148. Korinthenberg R., Schneider A., Niemeyer C. Central nervous system prophylaxis with high-dose methotrexate does not give rise to significant electroencephalographic changes in children with acute lymphoblastic leukemia // J. Child. Neurol.- 2002. - Vol.17, №6.- P.409-412.

149. Korinthenberg R., Scheming B., Boos J., et al. On the origin of EEG-slowing and encephalopathy during induction treatment of acute lymphoblastic leukemia // Med. Pediatr. Oncol. - 2002.- Vol.6.-P.566-572.

150. Kostic G, Jovancic D, Saranac L, et al. Neurotoxicity during induction treatment of childhood acute lymphoblastic leukaemia—two case reports //Srp Arh Celok Lek. -2009.- Vol. 137, №5-6.- P.266-270.

151. Krappmann P, Paulides M, Stohr W, et al. Almost normal cognitive function in patients during therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation according to ALL-BFM 95 and COALL 06-97 protocols: results of an Austrian-German multicenter longitudinal study and implications for follow-up. //Pediatr Hematol Oncol. -2007.- Vol.24,№2.-P. 101-109.

152. Kroczka S, Steczkowska-Klucznik M, Kacinski M, et al. Assessment of congitive functions in patients post acute lymphoblastic leukemia treatment used P300 event related potential// Przegl Lek. -2006.-Vol.63, Suppl 1.-P.4-7.

153. Kunin-Batson A, Kadan-Lottick N, Zhu L, et al. Predictors of independ independent living status in adult survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. //Pediatr Blood Cancer. -2011.

154. Kiiker W, Bader P, Herrlinger U, et.al. Transient encephalopathy after intrathekal methotrexate chemotherapy: diffusion-weighted MRI.//J. Neurooncol. -2005.- Vol.73 ,№ 1 -P.47-49.

155. La Morgia C, Mondini S, Guarino M,et.al. Busulfan neurotoxicity and EEG abnormalities: a case report//Neurol Sci. -2004 -Vol.25.№2.-P.95-97.

156. Laningham F.H., Crews K.R., Pui C.H., et al. Clinical and radiological characteristics of methotrexate-induced acute encephalopathy in pediatric patients with cancer//Ann. Oncol. -2008.-Vol.19, №1.-P. 178-184.

157. Langer T, Martus P, Ottensmeier H, etal. CNS late-effects after ALL therapy in childhood. Part III: neuropsychological performance in long-term survivors of childhood ALL: impairments of concentration, attention, and memory. //Med. Pediatr Oncol. -2002.- Vol.38,№5.-P.320-328.

158. Li Y., Vijayanathan V., Gulinello M. Intrathecal methotrexate induces focal cognitive deficits and increases cerebrospinal fluid homocysteine// Pharmacol. Biochem. Behav. -2010.-Vol.95,4.-P.428-433.

159. Lichter-Konecki U, Benninger C, Brandeis WE, et.al.//Changes in the EEG background activity of children with acute lymphoblastic leukemia during cytotoxic therapy//. Pediatr Hematol Oncol. 1987.- Vol.4(№l) .-P.77-85.

160. Lofstad GE, Reinfjell T, Hestad K, et.al. Cognitive outcome in children and adolescents treated for acute lymphoblastic leukaemia with chemotherapy only.// Acta Paediatr. -2009.- Vol.98,№1.-P. 180-186

161. Lo Nigro L, Di Cataldo A, Schiliro G.Acute neurotoxicity in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia (B-ALL) treated with intermediate risk protocols.// Med Pediatr Oncol. -2000.-Vol.35,№5.-P.449-455

162. McAlanon G. White matter anisotropy in post-treatment childhood cancer survivors: preliminary evidence of association with neurocognitive function. // J. Clin Oncol. -2010.-Vol.10,№28.-P.4868.

163. Mahadeo K.M., Dhall G., Panigrahy A., et al. Subacute methotrexate neurotoxicity and cerebral venous sinus thrombosis in a 12-year-old with acute lymphoblastic leukemia and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: homocysteine-mediated methotrexate neurotoxicity via direct endothelial injury // Pediatr. Hematol. Oncol. - 2010 - Vol.27, №1.-P.46-52.

164. Malhotra A., Welte FJ. Methotrexate-related neurotoxicity // Pediatr. Radiol. -2010.-Vol. 40.Suppl. 1— P. 174.

165. Massimo L, Zarri D, Caprino D. Psychosocial aspects of survivors of childhood cancer or leukemia// Minerva Pediatr. -2005.- Vol.6, №57. -P.389-397.

166. Massimo LM, Wiley TJ, Bonassi S, et.al. Longitudinal psychosocial outcomes in two cohorts of adult survivors from childhood acute leukemia treated with or without cranial radiation. //Minerva Pediatr. -2006 - Vol.58,№1.-P. 1-7.

167. Masterson K, Merlini L, L6vblad KO.Coexistence of reversible cerebral neurotoxicity and irreversible cerebellar atrophy following an intrathecal methotrexate chemotherapy: two case reports.// J Neuroradiol- 2009 — Vol.36,№2.—P.l 12-114.

168. Mennes M., Stiers P., Vandenbussche E., et. al. Attention and information processing in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated with chemotherapy only // Pediatr. Blood. Cancer. -2005. -Vol.44, №5.-P.478-486.

169. Mihara M., Uchiyama M., Fukuzawa K.. // Biochem. Med. -1980. -Vol. 23. P. 302-311.

170. Miketova P, Kaemingk K, Hockenberry M., et. al. Oxidative changes in cerebral spinal fluid phosphatidylcholine during treatment for acute lymphoblastic leukemia// Biol Res Nurs. -2005.- Vol.6, №3.P.-187-195.

171. Mizusawa S., Kondoh Y., Murakami M., et. al. Effect of methotrexate on local cerebral blood flow in conscious rats// Japanese Journal of Pharmacology — 1988 - 48.-P.499-501.

172. Mokhtar G.M., Shaaban S.Y., Elbarbary N.S., et. al. A trial to assess the efficacy of glutamic acid in prevention of vincristine-induced neurotoxicity in pediatric malignancies: a pilot study// J. Pediatr. Hematol. Oncol - 2010.-Vol.32, № 8.-P.594-600.

173. Moleski M. Neuropsychological, Neuroanatomical, and Neurophysiological Consequences of CNS Chemotherapy for Acute Lymphoblastic Leukemia //Archives of Clinical Neuropsychology. -2000-Vol. 15, No. 7,-P. 603-630.

174. Montour-Proulx I, Kuehn SM, Keene DL, et. al. Cognitive changes in children treated for acute lymphoblastic leukemia with chemotherapy only according to the Pediatric Oncology Group 9605 protocol. // J. Child Neurol. -2005-Vol.20.No2.-P. 129-133

175. Moore B.D., Copeland D.R., Ried H., et. al. Neurophysiological basis of cognitive deficits in long-term survivors of childhood cancer // Arch. Neurol. -1992. -Vol.49,№ 8.-P.809-817.

176. Moore I.M., Challinor J., Pasvogel A, et. al. Online exclusive: behavioral adjustment of children and adolescents with cancer: teacher, parent, and self-report.// Oncol Nurs Forum. -2003 - Vol.№>5-P. 84-91

177. Mulhern R.K., Palmer S.L. Neurocognitive late effects in pediatric cancer.// Curr. Probl. Cancer. -2003.-Vol.27. №4-P. 177-197;

178. Niedermeher E., Lopes da Silva. Electroencephalography: Basic principles, Clinical Applications and Related Fields / Ed.4. Baltimore.: Williams & Wilkins. USA.,-1998. -1258 p.

179. Naithani R, Dolai TK, Kumar R. Bilateral vocal cord paralysis following treatment with vincristine.// Indian Pediatr- 2009.-Vol.46,№ 1 -P.68-69.

180. Ochs J.J. Neurotoxicity due to central nervous system therapy for childhood leukemia.// Am J.Pediatr.Hematol.oncol.-1989 - Spring 11,№1.- P.93-105.

181. Ochs J., Mulhern R., Fairclough D., et.al. Comparison of neuropsychologic functioning and clinical indicators of neurotoxicity in long -term survivirs of childhood leukemia given cranial radiation or parenteral methotrexate a prospective study.//J.Clin.oncol.-l991.-Vol. 9,№1.-P. 145-151.

182. Oloffson O., Petersen I. The development of the electroencephalogram in normal children and adolescents from the age of 1 throuth 21 years // Acta Pediatrica candinavica. Goteborg,Sweden. Suppl.208.-1971.

183. Orbach D., Brisse H., Doz F. Central neurological manifestations during chemotherapy in children // Arch Pediatr - 2003.- Vol.10,№6 - P.533-539

184. O'Reilly MA, Huang Y, Hynynen K. The impact of standing wave effects on transcranial focused ultrasound disruption of the blood-brain barrier in a rat model//. Phys Med Biol. -2010.- Vol. 21,№55.- P.5251-5267.

185. Paakko E., Harila-Saari A., Vanionpaa L., et al. White matter changes on MRI during treatment in children with acute lymphoblastic leukemia: correlation with neuropsychological findings // Med. Pediatr. Oncol.- 2000 - Vol.35, №5.— P.456-461.

186. Pakakasama S, Veerakul G, Sosothikul D, et.al. Late effects in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: a study from Thai Pediatric Oncology Group//Int. J. Hematol - 2010-Vol.91,№ 5.-P.850-854.

187. Parasole R., Petruzziello F., Menna G., et al. Central nervous system complications during treatment of acute lymphoblastic leukemia in a single pediatric institution // Leuk. Lymphoma. -2010.- Vol.51,№ 6. -P. 1063-1071.

188. Patel S.K., Katz E.R., Richardson R., et al. Cognitive and problem solving training in children with cancer: a pilot project.// J.Pediatr. Hematol. Oncol -2009.- Vol.31,№ 9.-P.670-677.

189. Paxton RJ, Jones LW, Rosoff PM, et al. Associations between leisure-time physical activity and health-related quality of life among adolescent and adult survivors of childhood cancers.// Psychooncology- 2010.-Vol.l9.№ 9.-P.997-1003.

190. Peterson C.C., Johnson C.E., Ramirez L.Y., et al. A meta-analysis of the neuropsychological sequelae of chemotherapy-only treatment for pediatric acute lymphoblastic leukemia // Pediatr. Blood. Cancer.- 2008.-Vol.51, №1.-P.99-104.

191. Phillips, P. C., Moeller, J. R., Sidtis, J. J., et.al. Abnormal cerebral glucose metabolism in long-term survivors of childhood acute lymphocytic leukemia// Annals of Neurology - 1991-№29.-P.263-271.

192. Pia H.W. Geletny C.L. Echoencephalographie. Stuttgart. -1968.

193. Podbielska M., Jabloñski M., Kamieñska E. The influence of acute limphoblastic leukaemia and its treatment on the patient's mental functioning-a literature review // Psychiatr. Pol. -2007.- Vol. 1, №41. -P. 121-128.

194. Porto L, Kieslich M, Schwabe D, Zanella FE, et.al. Central nervous system imaging in childhood leukaemia//Eur J. Cancer. -2004 - Vol.40, № 14.-P.2082-2090.

195. Précourt S, Robaey P, Lamothe I, et.al. Verbal cognitive functioning and learning in girls treated for acute lymphoblastic leukemia by chemotherapy with or without cranial irradiation. Dev Neuropsychol. 2002.-Vol.21,№2.-P. 173-195.

196. Primavera A., Audenino D., Cocito L. Ifosfamide encephalopathy and nonconvulsive status epilepticus //Can. J. Neurol. Sci.- 2002. -Vol.29, №2.-P. 180-183.

197. Protas P.T., Muszynska-Roslan K., Holownia A., et al. Negative correlation between cerebrospinal fluid tau protein and cognitive functioning in children with acute lymphoblastic leukemia // Pediatr. Blood. Cancer. -2009- Vol.53, №1-P. 105—108.

198. Ramchandren S., Leonard M., Mody R.J., et al. Peripheral neuropathy in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia // J. Peripher. Nerv. Syst-2009. -Vol.14, №3 .-P. 184-189.

199. Raymond-Speden E, Tripp G, et.al. Intellectual, neuropsychological, and academic functioning in long-term survivors of leukemia.// J. Pediatr. Psychol. -2000. -Vol.25. №2.-P.59-68.

200. Reeves CB, Palmer S, Gross AM, et al. Brief report: sluggish cognitive tempo among pediatric survivors of acute lymphoblastic leukemia.// J Pediatr Psychol.-2007.-Vol.32,№9.-P.1050-1054.

201. Reinders-Messelink H.A., Schoemaker M.M., Snijders T.A., et al. Analysis of handwriting of children during treatment for acute lymphoblastic leukemia // Med. Pediatr Oncol.- 2001.- Vol.37, №4.-P.393-399.

202. Reinfjell T., Lofstad G.E., Veenstra M., et al. Health-related quality of life and intellectual functioning in children in remission from acute lymphoblastic leukaemia //Acta Paediatr.- 2007 - Vol.96, №9.-P. 1280-1285.

203. Renbarger JL, McCammack KC, Rouse CE, et al. Effect of race on vincristine-associated neurotoxicity in pediatric acute lymphoblastic leukemia patients/ZPediatr Blood Cancer. -2008 - Vol.50,№4.-P.769-771.

204. Riga M., Psarommatis I., Korres S., et al. Neurotoxicity of vincristine on the medial olivocochlear bundle // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. -2007.- Vol.71, №l.-P.63-69.

205. Robinson K.E., Livesay K.L., Campbell L.K., etal. Working memory in survivors of childhood acute lymphocytic leukemia: functional neuroimaging analyses// Pediatr. Blood Cancer - 2010.-Vol. 54,№4.-P.585-590

206. Rolf N., Boehm H., Kaindl A.M., et al. Acute ascending motoric paraplegia following intrathecal chemotherapy for treatment of acute lymphoblastic leukemia in children: case reports and review of the literature // Klin. Padiatr.- 2006 — Vol.218, №6.-P.350-354.

207. Rollins N., Winick N., Bash R., et al. Acute methotrexate neurotoxicity: findings on diffusion-weighted imaging and correlation with clinical outcome.// Neuroradiol — 2004.-Vol.25, №10.-P.1688-1695.

208. Rubnitz JE, Relling MV, Harrison PL, et al. Transient encephalopathy following high-dose methotrexate treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia//Leukemia.- 1998.-Vol. 12.-P. 1176-1181

209. Sainio K, Rautonen J, Siimes MA. Value of EEG in childhood acute lymphoblastic leukemia //Neuropediatrics. -1989-Vol.20.№2.-P.82-3.

210. Schatz J., Kramer J.H., Ablin A., et al. Processing speed, working memory, and IQ: a developmental model of cognitive deficits following cranial radiation therapy. //Neuropsychology. -2000 - Vol. 14,№2-P. 189-200.

211. Schatz J., Kramer J.H., Ablin A.R., et al. Visual attention in long-term survivors of leukemia receiving cranial radiation therapy.//J. Int. Neuropsychol. Soc.- 2004. -Vol.10,№2.-P.211-220.

212. Schaffler L. Imbach P. Rudeberg A.et. al. Conventional and spectral EEG analysis in children treated with cytotoxic agents //European Journal of Cancer and Clinical Oncology-1982 -Vol. 18, № 9.- P. 827-832.

213. Schultz K.A., Ness K.K., Whitton J., et al. Behavioral and social outcomes in adolescent survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study // J. Clin. Oncol - 2007.- Vol.25,№24.-P.3649-3656.

214. Schultz KA, Chen L, Chen Z, et al. Health and risk behaviors in survivors of childhood acute myeloid leukemia: a report from the Children's Oncology Group// Pediatr. Blood. Cancer. -2010.-Vol.55,№l.-P.157-164.

215. Shuper A., Stark B., Kornreich L., et al. Methotrexate treatment protocols and the central nervous system: significant cure with significant neurotoxicity.// J. Child. Neurol.- 2000.- Vol.l5,№9.-P.573-580

216. Shuper A,Stark B,Kornreich L, et al. Methotrexate-related neurotoxicity in the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Isr Med Assoc J 2002; 4: 1050-1053.

217. Sideri G, Bollea A, Prencipe M et.al.A longitudinal electroencephalographic study in acute leukaemia// Ital. J. Neurol. Sci. 1981. -2(2)-P.-147-151.

218. Siegal T. Goldsmidt N. CNS prophylaxis in diffuse large B-cell lymphoma:If, when,how and for whom?//Blood Rev.-2012.-P.178.

219. Sioka C., Kyritsis A.P. Central and peripheral nervous system toxicity of common chemotherapeutic agents // Cancer Chemother Pharmacol. - 2009. -Vol.63, №5.-P.761-767.

220. Spear L.P. The adolescent brain and age-related behavioral manifestations // Neuroscience and Biobehavioral Reviews - 2000. -Vol.24, №4. -P. 417-463.

221. Steven Y.Swerdlov, Elias K. Campo, Nansy Lee Harris et.al. WHO Classification of tumors of haematopoetic and lymphoid tissues// International Agency for Research on Cancer. - Lyon- 2008.-439p.

222. Stuber ML, Meeske KA, Krull KR, et.al. Prevalence and predictors of posttraumatic stress disorder in adult survivors of childhood cancer //Pediatrics. -2010.-Vol.125, №5.-1124-1134

223. Suzuki, K., Takemura,T., Okeda,R.,& Hatakeyama,S. Vascular changes of methotrexate-related disseminated necrotizing leukoencephalopaty // Acta neuropatologica.-1984-Vol. 65,-P.145-149

224. Tabone MD, Leverger G. Outcome of children cured of acute lymphoblastic leukemia// Bull Acad Natl Med.- 2009.- Vol.l93,№7-P.1519-1528.

225. Thornton K.E.,Carmody D.P. Electroencephalogram biofeedback for reading Disability and traumatic brain injury// Child. Adolesc.Psychiatr.Clin.N.Am — 2005 —Vol. 14—P. 137-162.

226. Tufekci O, Yilmaz S, Karapinar TH. A rare complication of intrathecal methotrexate in a child with acute lymphoblastic leukemia// Pediatr Hematol Oncol. -2011. - Vol.28,№6.-P.517-522.

227. Uberall M.A., Haupt K., Hertzberg.H., et al. Quantitative EEG in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia// Pediatric Neurology.— 1996.— Vol. 15,—P.293-298.

228. Uberall M.A., Haupt K., Meier W., et al. P300 abnormalities in long-time survivors of acute lymphoblastic leukemia in childhood-side effects of CNS prophylaxis?// Neuropediatrics. -1996. -Vol.27, №3-P. 130-135.

229. Uberall MA, Wenzel D, Hertzberg H, et.al. CNS late effects after ALL therapy in childhood. Part II: Conventional EEG recordings in asymptomatic long-term survivors of childhood ALL - an evaluation of the interferences between neurophysiology, neurology, psychology, and CNS morphology. German Late Effects Working Group// Med Pediatr Oncol. 1997 - Vol.29,№2. -P.121-131.

230. Vagace J.M., Caceres-Marzal C., Jimenez M., et al. Methotrexate-induced subacute neurotoxicity in a child with acute lymphoblastic leukemia carrying genetic polymorphisms related to folate homeostasis // Am. J. Hematol.— 2011. -Vol. 86, №1.-P.98-101.

231. Vainionpää L, Saukkonen AL, Laiming M. Initial electroencephalographic findings in children with acute lymphoblastic leukaemia.// Acta Paediatr Scand-1991- Vol.80.№ 3.-P.349-354.

232. Vainionpää L. Clinical neurological findings of children with acute lymphoblastic leukaemia at diagnosis and during treatment// Eur. J. Pediatr — 1993,- Vol.l52.№2.-P.l 15-119.

233. Valik D, Sterba J, Bajciova V, et.al. Severe encephalopathy induced by the first but not the second course of high-dose methotrexate mirrored by plasma homocysteine elevations and preceded by extreme differences in pretreatment plasma folate. //Oncology. -2005.-Vol.69^№3 -P.269-272.

234. Van Gool S.W., Van Kerschaver E., Brock P., et al. Disease- and treatment-related elevation of the neurodegenerative marker tau in children with hematological malignancies // Leukemia. -2000. -Vol.14, №12.-P.2076-2084.

235.VanderwerkerLC, Laff RE, Kadan-Lottick NS, et al. Psychiatric disorders and mental health service use among caregivers of advanced cancer patients// J. Clin Oncol. -2005.- Vol.23,№28.-P.6899-6907.

236. Vezmar S., Becker A., Bode U., et al. Biochemical and clinical aspects of methotrexate neurotoxicity // Chemotherapy - 2003- Vol.49, № 1-2.-P.92-104.

237. Von der Weid N., Mosimann I., Hirt A., et al. Intellectual outcome in children and adolescents with acute lymphoblastic leukaemia treated with chemotherapy alone: age- and sex-related differences. //J. Cancer. —2003.— Vol.39.№3.-P.359-365.

238. Waber D.P. More good news about neuropsychological late effects in long-term survivors of acute lymphoblastic leukemia // J. Pediatr. Hematol. Oncol.-2002.-Vol.24, №2.-P.86-87.

239. Waber D.P., Silverman L.B., Catania L., et. al. Outcomes of a randomized trial of hyperfractionated cranial radiation therapy for treatment of high-risk acute lymphoblastic leukemia: therapeutic efficacy and neurotoxicity // J. Clin. Oncol. -2004. -Vol.22, №13 -P.2701-2707.

240. Waber D.P., Tarbell N. J. Toxicity of CNS prophylaxis for childhood leukemia// Oncology.- 1997.-Vol.l l-P.259-265.

241. Waber D.P., Turek .J, Catania L., et. al. Neuropsychological outcomes from a randomized trial of triple intrathecal chemotherapy compared with 18 Gy cranial radiation as CNS treatment in acute lymphoblastic leukemia: findings from Dana-Farber Cancer Institute LL Consortium Protocol 95-01// J. Clin. Oncol - 2007-Vol.25, №31.—P.4914-4921.

242. Walker RW, Allen JC, Rosen G, et.al. Transient cerebral dysfunction secondary to high-dose methotrexate// J. Clin. Oncol. -1986. - Vol.4,№12-P. 1845-50.

243. Westmoreland B. Stockard J. The EEG in infants and children Normal Patterns/Mmer J.EEG Technol.1977 Vol. 17.-P. 187-206

244. Williamson H, Harcourt D, Halliwell E, et. al. Adolescents' and parents' experiences of managing the psychosocial impact of appearance change during cancer treatment.// J. Pediatr. Oncol. Nurs. - 2010 - Vol.27,№ 3.-P. 168-175.

245. Winick N. Neurocognitive outcome in survivors of pediatric cancer//Curr Opin Pediatr. -2011.- Vol.23,№l.-P.27-33.

246. Wright M.J., Galea V., Barr R.D. Proficiency of balance in children and youth who have had acute lymphoblastic leukemia// Phys. Ther.- 2005. -Vol.85, №8.-P.782-790.

247. Yang MW, Chin CC. Assisting a hospitalized preschool child's stress from acute lymphocyte leukemia through play// Hu Li Za Zhi. -2004.- Vol.51,№5.-P.95-100.

248. Zeltzer L.K., Recklitis C., Buchbinder D., et. al. Psychological status in childhood cancer survivors: a report from the Childhood Cancer Survivor Study //J. Clin. Oncol.- 2009. - Vol.10, № 27. - P.2396-2404.

249. Ziereisen F, Dan B, Azzi N, et. al. Reversible acute methotrexate leukoencephalopathy: atypical brain MR imaging features/ZPediatr Radiol.- 2006. -Vol.36, №3—P.205-212.